EA020067B1 - Полиморфная форма iii n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамида и способ её получения - Google Patents
Полиморфная форма iii n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамида и способ её получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA020067B1 EA020067B1 EA201001243A EA201001243A EA020067B1 EA 020067 B1 EA020067 B1 EA 020067B1 EA 201001243 A EA201001243 A EA 201001243A EA 201001243 A EA201001243 A EA 201001243A EA 020067 B1 EA020067 B1 EA 020067B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- sunitinib
- polymorphic form
- form iii
- solution
- polymorphic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- -1 5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene Chemical group 0.000 title description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 claims abstract description 75
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 claims abstract description 74
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 claims abstract description 74
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 4
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 claims description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Abstract
В патенте описана новая полиморфная форма III Сунитиниба и способ её получения.
Description
Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме Сунитиниба, обладающего химическим названием Н-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид, и к способу её получения.
Уровень техники и предпосылки создания изобретения
Сунитиниб, продающийся под торговым названием Сутент® фирмой Рй/ег Рйагша, является ингибитором рецепторной тирозинкиназы, который используют для лечения нарушений, таких как почечноклеточная карцинома (КСС) и желудочно-кишечная стромальная опухоль (ΟΙ8Τ). Его активность основана на ингибировании клеточных сигналов путем направленного воздействия на множество рецепторных тирозинкиназ, включая рецепторы тромбоцитарного фактора роста и рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста. Поскольку оба типа рецепторов участвуют в ангиогенезе опухолей и пролиферации опухолевых клеток, одновременное ингибирование этих мишеней приводит к уменьшению васкуляризации опухолей и к гибели раковых клеток. Эти эффекты приводят к наблюдающемуся в результате такого воздействия уменьшению величины почечноклеточной карциномы и желудочно-кишечной стромальной опухоли соответственно.
Сунитиниб и его фармацевтическое воздействие на нарушения, такие как рак, описаны в ЕР 1255752. Другие случаи применения Сунитиниба и его солей в медицине, в частности, описаны в ЕР 1255536 и \\Ό 03/035009.
В ЕР 1255752 раскрыт Сунитиниб и два способа его получения. По приведенным данным Сунитиниб получают в виде желто-зеленого твердого вещества и в виде оранжевого твердого вещества соответственно. Однако при повторении этих способов оказалось невозможным получение желто-зеленого твердого вещества. Соответственно, Сунитиниб может быть получен только вторым способом.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новой полиморфной форме Н-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(5фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида (Сунитиниб) и к способу её получения. Сунитиниб обладает следующей химической структурой:
Настоящее изобретение относится к полиморфной форме ΙΙΙ Сунитиниба, которая не гигроскопична и не обладает недостатками других полиморфных форм (I, II) Сунитиниба и тем самым объединяет их преимущества.
Аббревиатуры:
А - ангстрем
О8С - дифференциальная сканирующая калориметрия;
ΌΜ8Ο - методика динамического сорбционного гравиметрического определения влажности;
ИК - инфракрасный;
КН - относительная влажность;
КТ - комнатная температура;
8СХКО - рентгенография монокристалла;
ΧΚΡΌ - порошковая рентгенография.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - диаграмма ΧΚΡΌ Сунитиниба в полиморфной форме III;
фиг. 2 - диаграмма О8С Сунитиниба в полиморфной форме III;
фиг. 3 - фотографии Сунитиниба в полиморфных формах I, II и III;
фиг. 4 - Спектры комбинационного рассеяния Сунитиниба в полиморфных формах I, II и III; фиг. 5 - ИК-спектры Сунитиниба в полиморфных формах I, II и III.
Подробное описание изобретения
Полиморфная форма III Сунитиниба.
Настоящее изобретение относится к полиморфной форме III Сунитиниба.
Эта кристаллическая форма обладает следующими характеристиками: кристаллографическая система: моноклинная;
пространственная группа: Р 2ι/η;
параметры элементарной ячейки:
а = 4,97560(10) А;
Ь = 28,1365(6) А;
с= 14,5880(3) А;
β = 93,5130(10)°;
объем ячейки V: 2038,42(7) А3;
количество молекул в элементарной ячейке: 4.
Полиморфная форма III Сунитиниба характеризуется диаграммой ΧΚΡΌ, содержащей характери
- 1 020067 стический пик при 6,3±0,2 градусах 2-тета, в частности пики при 6,3±0,2; 22,2±0,2 и 26,4±0,2 градусах 2тета.
Кроме того, полиморфную форму III Сунитиниба можно охарактеризовать диаграммой ΧΚΡΌ с пиками при 6,3±0,2; 14,0±0,2; 15,4±0,2, 18,9±0,2, 19,3±0,2; 22,2± 0,2; 24,2±0,2 и 26,4±0,2 градусах 2-тета.
Диаграмма ΧΚΡΌ полиморфной формы III Сунитиниба приведена на фиг. 1.
Полиморфная форма III Сунитиниба характеризуется спектром комбинационного рассеяния, содержащим характеристические пики при 1674±2 см-1, 1569±2 см-1, 1414±2 см-1, 1327±2 см-1, 1297±2 см-1, 1259±2 см-1, 1030±2 см-1 и 666±2 см-1.
Спектр комбинационного рассеяния полиморфной формы III Сунитиниба приведен на фиг. 4.
Полиморфная форма III Сунитиниба характеризуется ИК-спектром, содержащим характеристические пики при 3435±2 см-1, 1670±2 см-1, 1473±2 см-1, 1294±2 см-1, 1194±2 см-1, 1146±2 см-1, 786±2 см-1, 663±2 см-1, 617±2-1 см.
ИК-спектр полиморфной формы III Сунитиниба приведен на фиг. 5.
Полиморфная форма III обладает очень низкой гигроскопичностью. По данным ΌΜ86 увеличение массы образца не происходит даже при относительной влажности равной 95%.
Полиморфная форма III предпочтительно дополнительно характеризуется отсутствием каких-либо молекул растворителя в кристалле.
Настоящее изобретение также относится к способу получения полиморфной формы III Сунитиниба, включающему стадии:
приготовления прозрачного насыщенного раствора Сунитиниба в подходящем инертном растворителе при нагревании;
охлаждения раствора и предоставления Сунитинибу возможности кристаллизоваться;
удаления полученного осадка;
выдерживания фильтрата при комнатной температуре, пока Сунитиниб не закристаллизуется в форме темно-оранжевых иголок;
или альтернативно:
приготовления прозрачного насыщенного раствора Сунитиниба в подходящем инертном растворителе при нагревании;
охлаждения раствора и внесения в него затравочных кристаллов полиморфной формы III Сунитиниба;
предоставления полиморфной форме III возможности кристаллизоваться из раствора, содержащего затравку, при комнатной температуре в форме темно-оранжевых иголок.
Способ предпочтительно включает стадии:
приготовления суспензии Сунитиниба путем суспендирования Сунитиниба, находящегося в любой полиморфной или аморфной форме или в виде их смесей, предпочтительно в своей полиморфной форме I или II, в подходящем инертном растворителе, предпочтительно в органическом растворителе или в смеси двух или более органических растворителей;
нагревания суспензии, предпочтительно до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, необязательно с добавлением дополнительного количества растворителя, до образования прозрачного и насыщенного раствора;
охлаждения раствора и предоставления Сунитинибу возможности осадиться;
удаления полученного осадка, предпочтительно фильтрованием; выдерживания фильтрата при комнатной температуре, пока Сунитиниб не закристаллизуется в форме темно-оранжевых иголок;
или альтернативно:
приготовления суспензии Сунитиниба путем суспендирования Сунитиниба, находящегося в любой полиморфной или аморфной форме или их смесей, предпочтительно в своей полиморфной форме I или II в подходящем инертном растворителе, предпочтительно в органическом растворителе или в смеси двух или более органических растворителей;
нагревания насыщенной суспензии, предпочтительно до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, необязательно путем добавления дополнительного количества растворителя, до образования прозрачного и насыщенного раствора;
охлаждения раствора и внесения в него затравочных кристаллов полиморфной формы III Сунитиниба;
предоставления полиморфной форме III Сунитиниба возможности кристаллизоваться из раствора, содержащего затравку, при комнатной температуре в форме темно-оранжевых иголок.
Описанные выше операции кристаллизации проводят в подходящих инертных растворителях или в смесях двух или более подходящих инертных растворителей. Примерами таких подходящих инертных растворителей являются вода, алифатические и ароматические углеводороды (предпочтительно гексан, бензол, толуол или ксилол), алифатические спирты (предпочтительно метанол, этанол, пропанол, изопропанол), простые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или диметокси
- 2 020067 этан), циклические простые эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или диоксан), кетоны (предпочтительно ацетон, метилизобутилкетон или метилэтилкетон), сложные эфиры (предпочтительно этилацетат), хлорированные углеводороды (предпочтительно дихлорметан или хлороформ) или азотсодержащие органические растворители (предпочтительно Ν-метилпирролидон, диметилформамид или ацетонитрил). Кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, а также толуол являются особенно предпочтительными.
В предпочтительном варианте осуществления способа получения полиморфной формы III Сунитиниба, предлагаемого в настоящем изобретении, внесение в раствор затравочных кристаллов полиморфной формы III Сунитиниба проводят при температуре раствора, равной от примерно 40 до примерно 60°С, предпочтительно примерно 50°С. В этом варианте осуществления предпочтительными инертными растворителями являются кетоны, в особенности метилэтилкетон.
Сравнительный анализ трех полиморфных форм.
На фиг. 1 показано, что полиморфную форму III Сунитиниба можно надежно идентифицировать по её диаграмме ΧΚΡΌ.
Термограмма Э8С. приведенная на фиг. 2, содержит эндотермический сигнал примерно при 180°С, указывающий на происходящее в твердом состоянии изменение состояния полиморфной формы III Сунитиниба. Образовавшаяся форма обладает температурой плавления, равной примерно 226°С, которая близка к значению, обнаруживаемому для полиморфной формы II. Это свидетельствует о том, что полиморфную форму III можно превратить в полиморфную форму II посредством эндотермического процесса. Использованный выше термин примерно указывает на тот факт, что при измерениях для построения термограмм Э8С имеется неопределенность, составляющая порядка± 4°С.
Фотографии трех полиморфных форм Сунитиниба приведены на фиг. 3. Полиморфная форма III Сунитиниба представляет собой темно-оранжевые кристаллы игольчатой формы, тогда как полиморфные формы I и II получаются в виде порошков.
Полиморфная форма III совсем не гигроскопична.
Полиморфная форма III сочетает преимущества полиморфных форм I и II и поэтому представляет собой настоящее изобретение.
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется приведенными ниже примерами, которые не предназначены для наложения ограничений.
Примеры
ΧΚΡΌ снимали на дифрактометре 8ΤΘΕ 8ΤΑΌΕ Р (2003-10) в режиме пропускания с использованием полосы Си Καί в качестве источника излучения.
8СХКЭ снимали при следующих условиях:
программное обеспечение, управляющее дифрактометром: Вгикег ЛХ8 ΑΡΕΧ 2;
измерительное устройство: дифрактометратрехосный гониометр 81ешеп8 8шаг1 с двумерным детектором ΑΡΕΧ;
методика проведения измерений с помощью дифрактометра: система накопления данных ΑΡΕΧ 2/СО8МО сЬ1± 5°;
компьютерная обработка данных: Вгикег ΑΧ8 ΑΡΕΧ 2;
эмпирическая поправка на поглощение: Вгикег ΑΧ8 ΑΡΕΧ 2; компьютерный расчет структуры: Вгикег ΑΧ8 8ΗΕΕΤΧΤΕ;
компьютерное уточнение структуры: Вгикег ΑΧ8.
Исследования спектров комбинационного рассеяния проводили на спектрометре комбинационного рассеяния Вгикег Ш866 (ЕКЛ 106).
Исследования с помощью Э8С проводили посредством калориметра Э8С 204 Рйоешх (ΝΕΤΖ8ί.Ή Сега1е1аЬог ОшЬН) с использованием алюминиевых тиглей в атмосфере Ν2 (0,45 бар) при скорости охлаждения/нагревания, равной 5°С/мин.
Исследования с помощью ИК-спектроскопии проводили с помощью инфракрасного Фурье-ИК спектрометра Уапап 3100 ΕΤ-IК-8ρесί^отеΐе^ (БхсакЬиг 8епе5) с использованием методики отбора проб ΑΤΚ.
Исследования с помощью ΌΜ8Ο проводили на приборе 8Р811-100п (Рго|ек( Мекйесйшк) при постоянной температуре, равной 25°С, и изменении КН, равной 5%/ч, включая условия постоянной влажности в течение 5 ч при 0% КН и в течение 2 ч при 50% КН.
Пример 1. Получение полиморфной формы II Сунитиниба.
Сунитиниб получали в соответствии с примером 35 (альтернативный синтез) в ЕР 1255752 В1. 0,25 г Сунитиниба смешивали с 50 мл ацетона и кипятили с обратным холодильником. Затем добавляли 5 мл толуола. Растворитель удаляли при 45°С при пониженном давлении, равном от 250 до 300 мм рт. ст., пока не происходило осаждение кристаллического твердого вещества. Продукт собирали фильтрованием, промывали с помощью 2 мл холодного толуола и сушили в течение 24 ч при комнатной температуре.
Пример 2. Получение полиморфной формы III Сунитиниба.
Сунитиниб получали в соответствии с примером 35 (альтернативный синтез) в ЕР 1255752 В1. Суспензию Сунитиниба готовили в смеси ацетона с толуолом (1:1 об./об.) при комнатной температуре (КТ).
- 3 020067
Суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, что приводило к полному растворению Сунитиниба. Раствору давали охладиться до температуры, меньшей температуры кипения, и затем дополнительно охлаждали снаружи смесью льда с хлоридом натрия в течение 24 ч. Баню со льдом не удаляли и смеси давали нагреться до КТ. Последующая кристаллизация при КТ в течение 48 ч приводила к образованию желтого осадка, который удаляли фильтрованием. Темно-оранжевый фильтрат выдерживали при КТ до образования темно-оранжевых иголок. Их отделяли и сушили в течение 24 ч при КТ.
Пример 3. Получение полиморфной формы III Сунитиниба.
Форму II Сунитиниба кипятили с обратным холодильником в ацетоне и получали насыщенный раствор. Нерастворившиеся твердые вещества отфильтровывали в горячем состоянии и в прозрачный раствор вносили затравку формы III. Растворитель частично выпаривали в вакууме на водяной бане при температуре 30-40°С и оставшийся раствор охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали, промывали ацетоном и сушили в вакууме и получали свободное основание Сунитиниба в виде кристаллической формы III.
Пример 4. Получение полиморфной формы III Сунитиниба.
Свободное основание Сунитиниба в форме II кипятили с обратным холодильником (80°С) в метилэтилкетоне и получали насыщенный раствор (примерно 6,5 г основания и 20 мл метилэтилкетона). Нерастворившиеся твердые вещества отфильтровывали в горячем состоянии и в прозрачный раствор вносили затравку формы III (примерно 50°С). Растворитель частично выпаривали в вакууме на водяной бане при температуре 30-40°С и оставшийся раствор охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали, промывали метилэтилкетоном и сушили в вакууме и получали свободное основание Сунитиниба в виде кристаллической формы III.
Claims (13)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Полиморфная форма III Сунитиниба, характеризующаяся пиками на ΧΚΡΌ диаграмме при 6,3±0,2; 22,2±0,2 и 26,4±0,2 градусах 2-тета.
- 2. Полиморфная форма III Сунитиниба по п.1, характеризующаяся следующими характеристиками: кристаллографическая система: моноклинная;пространственная группа: Р 21/п;параметры элементарной ячейки:а = 4,97560(10) А;Ь = 28,1365(6) А;с= 14,5880(3) А;β = 93,5130(10)°;объем ячейки V: 2038,42(7) А3;количество молекул в элементарной ячейке: 4.
- 3. Полиморфная форма III Сунитиниба по п.1, характеризующаяся диаграммой ΧΚΡΌ, приведенной на фиг. 3.
- 4. Полиморфная форма III Сунитиниба по п.1, характеризующаяся диаграммой ΧΚΡΌ, которая имеет характеристические пики при 6,3±0,2; 14,0±0,2; 15,4±0,2, 18,9±0,2, 19,3±0,2; 22,2±0,2; 24,2±0,2 и 26,4±0,2 градусах 2-тета.
- 5. Полиморфная форма III Сунитиниба по п.1, характеризующаяся спектром комбинационного рассеяния, содержащим характеристические пики при 1674±2 см-1, 1569±2 см-1, 1414±2 см-1, 1327±2 см-1, 1297±2 см-1, 1259±2 см-1, 1030±2 см-1 и 666±2 см-1.
- 6. Полиморфная форма III Сунитиниба по п.1, характеризующаяся спектром комбинационного рассеяния, приведенным на фиг. 4.
- 7. Полиморфная форма III Сунитиниба по п.1, характеризующаяся ИК-спектром, содержащим характеристические пики при 3435±2 см-1, 1670±2 см-1, 1473±2 см-1, 1294±2 см-1, 1194±2 см-1, 1146±2 см-1, 786±2 см-1, 663±2 см-1, 617±2 см-1.
- 8. Полиморфная форма III Сунитиниба по п.1, характеризующаяся ИК-спектром, приведенным на фиг. 5.
- 9. Способ получения полиморфной формы III Сунитиниба по п.1, включающий стадии: приготовления прозрачного насыщенного раствора Сунитиниба в подходящем инертном растворителе при нагревании;охлаждения раствора и предоставления Сунитинибу возможности кристаллизоваться;удаления полученного осадка;выдерживания фильтрата при комнатной температуре, пока Сунитиниб не закристаллизуется в форме темно-оранжевых иголок;или альтернативно:приготовления прозрачного насыщенного раствора Сунитиниба в подходящем инертном растворителе при нагревании;охлаждения раствора и внесения в него затравочных кристаллов полиморфной формы III Сунити- 4 020067 ниба;предоставления полиморфной форме III возможности кристаллизоваться из раствора, содержащего затравку, при комнатной температуре в форме темно-оранжевых иголок.
- 10. Способ по п.9, в котором инертным растворителем является кетон, предпочтительно метилэтилкетон.
- 11. Способ по п.9 или 10, в котором раствор охлаждают до температуры в диапазоне от примерно 40 до примерно 60°С и затем в него вносят затравочные кристаллы полиморфной формы III Сунитиниба.
- 12. Применение полиморфной формы III Сунитиниба по п.1 для приготовления фармацевтического препарата, ингибирующего рецепторную тирозинкиназу.
- 13. Фармацевтический препарат для ингибирования рецепторной тирозинкиназы, содержащий полиморфную форму III Сунитиниба по п.1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08004143A EP2098521A1 (en) | 2008-03-06 | 2008-03-06 | Crystal forms of N-[2-(diethylamino) ethyl]-5-[fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrolle-3-carboxamide and methods for their prepparation |
| PCT/EP2009/001568 WO2009109388A1 (en) | 2008-03-06 | 2009-03-05 | Crystal forms of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide and methods for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201001243A1 EA201001243A1 (ru) | 2011-04-29 |
| EA020067B1 true EA020067B1 (ru) | 2014-08-29 |
Family
ID=39590734
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201001243A EA020067B1 (ru) | 2008-03-06 | 2009-03-05 | Полиморфная форма iii n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамида и способ её получения |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110034703A1 (ru) |
| EP (3) | EP2098521A1 (ru) |
| JP (1) | JP2011513349A (ru) |
| KR (1) | KR101604501B1 (ru) |
| CN (1) | CN101965342B (ru) |
| AU (1) | AU2009221458A1 (ru) |
| CA (1) | CA2714441A1 (ru) |
| EA (1) | EA020067B1 (ru) |
| ES (1) | ES2478821T3 (ru) |
| IL (1) | IL207984A (ru) |
| PL (1) | PL2247585T3 (ru) |
| PT (1) | PT2247585E (ru) |
| SI (1) | SI2247585T1 (ru) |
| WO (1) | WO2009109388A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201005796B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2567535C1 (ru) * | 2014-10-01 | 2015-11-10 | Олег Ростиславович Михайлов | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ε-МОДИФИКАЦИЯ N-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛ]-5-[(Z)-(5-ФТОР-1,2-ДИГИДРО-2-ОКСО-3Н-ИНДОЛ-3-ИЛИДЕН)МЕТИЛ]-2,4-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОКСАМИД МАЛАТА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2220071A2 (en) * | 2007-11-21 | 2010-08-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sunitinib hemi-l-malate, polymorphs and preparation thereof, polymorphs of racemic sunitinib malate, compositins containing sunitinib base and malic acid and preparation thereof |
| KR20100135910A (ko) | 2008-04-16 | 2010-12-27 | 낫코 파마 리미티드 | 수니티닙 염기의 신규한 다형 형태 |
| WO2009150523A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Medichem, S.A. | Process for preparing a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt |
| CN102197035A (zh) * | 2008-08-25 | 2011-09-21 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 舒尼替尼的结晶形式及其制备方法 |
| CA2735084A1 (en) * | 2008-08-25 | 2010-03-04 | Generics [Uk] Limited | Novel polymorphs of sunitinib and processes for their preparation |
| WO2011092664A1 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline forms of l-malic acid salt of sunitinib |
| WO2011100325A2 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Sicor Inc. | Polymorphs of sunitinib salts |
| HK1204992A1 (en) * | 2012-06-25 | 2015-12-11 | Bayer Healthcare Llc | Topical ophthalmological pharmaceutical composition containing sunitinib |
| CN103833733B (zh) * | 2012-11-21 | 2017-08-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种替尼类药物新晶型 |
| PT3039424T (pt) | 2013-08-28 | 2020-09-03 | Crown Bioscience Inc Taicang | Assinaturas de expressão genética que permitem prever a resposta de um sujeito a um inibidor multiquinase e métodos de utilização do mesmo |
| CN106884206A (zh) * | 2017-03-17 | 2017-06-23 | 青岛大学 | 一种有机非线性光学晶体用籽晶的生长方法 |
| JP7009534B2 (ja) | 2020-03-12 | 2022-01-25 | 住友理工株式会社 | バッテリーパック用断熱材およびバッテリーパック |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001060814A2 (en) * | 2000-02-15 | 2001-08-23 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
| WO2003070725A2 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Process for preparing indolinone derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1255536B1 (en) | 1999-12-22 | 2006-06-28 | Sugen, Inc. | Indolinone derivatives for modulation of c-kit tyrosine protein kinase |
| GEP20063777B (en) * | 2001-08-15 | 2006-03-27 | Upjohn Co | Crystals Including Malic Acid Salt of N-[2-(Diethylamino) Ethyl]-5-[(5-Fluoro-2-Oxo-3h-Indole-3-Ylidene) Methyl]-2, 4-Dimethyl-1h-Pyrrole-3-Carboxamide, Processes for Its Preparation and Compositions Thereof |
| TWI259081B (en) | 2001-10-26 | 2006-08-01 | Sugen Inc | Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds |
-
2008
- 2008-03-06 EP EP08004143A patent/EP2098521A1/en not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-03-05 SI SI200930926T patent/SI2247585T1/sl unknown
- 2009-03-05 ES ES09717772.9T patent/ES2478821T3/es active Active
- 2009-03-05 PT PT97177729T patent/PT2247585E/pt unknown
- 2009-03-05 EP EP09717772.9A patent/EP2247585B1/en active Active
- 2009-03-05 PL PL09717772T patent/PL2247585T3/pl unknown
- 2009-03-05 CA CA2714441A patent/CA2714441A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-05 US US12/918,612 patent/US20110034703A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-05 AU AU2009221458A patent/AU2009221458A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-05 CN CN200980107316.8A patent/CN101965342B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-05 EA EA201001243A patent/EA020067B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-03-05 JP JP2010549060A patent/JP2011513349A/ja active Pending
- 2009-03-05 KR KR1020107019864A patent/KR101604501B1/ko active Active
- 2009-03-05 WO PCT/EP2009/001568 patent/WO2009109388A1/en not_active Ceased
- 2009-03-05 EP EP13158832.9A patent/EP2604603A1/en not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-08-13 ZA ZA2010/05796A patent/ZA201005796B/en unknown
- 2010-09-05 IL IL207984A patent/IL207984A/en active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001060814A2 (en) * | 2000-02-15 | 2001-08-23 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
| WO2003070725A2 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Process for preparing indolinone derivatives |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MANLEY JERAD M ET AL.: "Early amidation approach to 3-[(4-amido)pyrrol-2-yl]-2-indolinones." THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY 8 AUG 2003, vol. 68, no. 16, 8 August 2003 (2003-08-08), pages 6447-6450, XP007905198 ISSN: 0022-3263 * IR spectra * the whole document * |
| WANG ET AL.: "Synthesis of [F]SU11248, a new potential PET tracer for imaging cancer tyrosine kinase" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 15, no. 19, 1 October 2005 (2005-10-01), pages 4380-4384, XP005038914 ISSN: 0960-894X page 4383 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2567535C1 (ru) * | 2014-10-01 | 2015-11-10 | Олег Ростиславович Михайлов | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ε-МОДИФИКАЦИЯ N-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛ]-5-[(Z)-(5-ФТОР-1,2-ДИГИДРО-2-ОКСО-3Н-ИНДОЛ-3-ИЛИДЕН)МЕТИЛ]-2,4-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОКСАМИД МАЛАТА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009109388A1 (en) | 2009-09-11 |
| EP2604603A1 (en) | 2013-06-19 |
| JP2011513349A (ja) | 2011-04-28 |
| AU2009221458A1 (en) | 2009-09-11 |
| IL207984A (en) | 2016-07-31 |
| KR101604501B1 (ko) | 2016-03-17 |
| SI2247585T1 (sl) | 2014-08-29 |
| PL2247585T3 (pl) | 2014-09-30 |
| EA201001243A1 (ru) | 2011-04-29 |
| ZA201005796B (en) | 2011-04-28 |
| US20110034703A1 (en) | 2011-02-10 |
| CA2714441A1 (en) | 2009-09-11 |
| EP2247585B1 (en) | 2014-04-30 |
| CN101965342B (zh) | 2014-07-30 |
| CN101965342A (zh) | 2011-02-02 |
| WO2009109388A8 (en) | 2010-10-07 |
| EP2098521A1 (en) | 2009-09-09 |
| PT2247585E (pt) | 2014-07-17 |
| ES2478821T3 (es) | 2014-07-23 |
| IL207984A0 (en) | 2010-12-30 |
| EP2247585A1 (en) | 2010-11-10 |
| KR20100125300A (ko) | 2010-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA020067B1 (ru) | Полиморфная форма iii n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамида и способ её получения | |
| AU2009315614B2 (en) | New crystal form of sunitinib malate | |
| CN105263917A (zh) | 新abexinostate盐、相关的晶体形式、其制备方法以及含有其的药物组合物 | |
| US20090048327A1 (en) | Polymorphs of Pyrrole Substituted 2-Indolinone Protein Kinase Inhibitors | |
| US9884856B2 (en) | Crystal form of Dabrafenib mesylate and preparation method thereof | |
| EA016592B1 (ru) | Трициклические производные изохинолина для лечения ожирения | |
| EA028171B1 (ru) | Способ получения высокочистой калиевой соли азилсартана медоксомила | |
| CN102164913A (zh) | 一种3-吡咯替代的2-吲哚酮苹果酸盐的结晶体形式 | |
| AU2011210327A1 (en) | Crystalline forms of L-malic acid salt of sunitinib | |
| AU2004215407B2 (en) | Polymorphs of pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors | |
| US20150307484A1 (en) | Crystal Form of Dabrafenib and Preparation Method and Use Thereof | |
| CN108430987B (zh) | Pi3k抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用 | |
| EA031526B1 (ru) | Новая соль 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1h-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1h-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, ее получение и содержащие ее композиции |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |