EA020090B1 - Способ получения и рекристаллизации кристаллического гемитартрата бензоимидазол-2-илпиримидинового производного - Google Patents
Способ получения и рекристаллизации кристаллического гемитартрата бензоимидазол-2-илпиримидинового производного Download PDFInfo
- Publication number
- EA020090B1 EA020090B1 EA201170114A EA201170114A EA020090B1 EA 020090 B1 EA020090 B1 EA 020090B1 EA 201170114 A EA201170114 A EA 201170114A EA 201170114 A EA201170114 A EA 201170114A EA 020090 B1 EA020090 B1 EA 020090B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mixture
- temperature
- compound
- formula
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 6
- WTZRQYJHRXQWTK-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-yl-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1C1=NC=CC=N1 WTZRQYJHRXQWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 147
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 134
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 26
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 24
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- -1 [5-(4 Chemical class 0.000 abstract description 16
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 abstract description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 31
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FCRFVPZAXGJLPW-UHFFFAOYSA-N 5-(4,6-dimethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-4-methyl-n-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1CCCNC(N=C1C)=NC=C1C1=NC2=C(C)C=C(C)C=C2N1 FCRFVPZAXGJLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- VJDMAOLNXUBITP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propylamino]pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound C1CN(C)CCC1CCCNC1=NC=C(C=O)C(C)=N1 VJDMAOLNXUBITP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 5
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004187 Histamine H4 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000796 Histamine H4 receptors Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- GFLAHZPWRMJBES-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propylamino]benzaldehyde Chemical compound C1CN(C)CCC1CCCNC1=CC=C(C=O)C(C)=C1 GFLAHZPWRMJBES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQLNKOSLNULWAO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propylamino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1CN(C)CCC1CCCNC1=NC=C(C#N)C(C)=N1 UQLNKOSLNULWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWONIZVBKXHWJP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2,3,5-trimethylbenzene Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C AWONIZVBKXHWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- QTYDGUVITZXAFN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propylamino]benzonitrile Chemical compound C1CN(C)CCC1CCCNC1=CC=C(C#N)C(C)=C1 QTYDGUVITZXAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMEPVFSJYHJGCD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC(C)=C(N)C(N)=C1 DMEPVFSJYHJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUWBEHSRDMALLO-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoro-4-methyl-1h-benzimidazol-2-yl)-4-methyl-n-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1CCCNC(N=C1C)=NC=C1C1=NC2=C(C)C(F)=CC=C2N1 AUWBEHSRDMALLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 208000018501 Lymphatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropalmatine Natural products C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 208000025368 adrenal gland disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004339 autoimmune neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006424 autoimmune oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxido sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]OS([O-])(=O)=O JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L potassium;sodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVIAPHVAGFEFFN-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=CN=C1 XVIAPHVAGFEFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение направлено на обеспечение и способы получения и рекристаллизации кристаллического гемитартрата бензоимидазол-2-илпиримидинового производного, такого как [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина, которое может найти применение в качестве модулятора гистаминового рецептора Н.
Description
Настоящее изобретение направлено на обеспечение и способы получения и рекристаллизации кристаллического гемитартрата бензоимидазол-2-илпиримидинового производного, которое может найти применение в качестве модулятора гистаминового рецептора Н4.
Краткое описание изобретения
В одном из аспектов настоящее изобретение обеспечивает кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-Α)
Кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-Α)
Характеризуется порошковой дифрактограммой, которая содержит следующие дифракционные пики:
| Положение [°2θ] | Межплоско стное расстояние [А] |
| 6,49 | 13,62 |
| 8,58 | 10,30 |
| 9,17 | 9, 64 |
| 10,35 | 8,55 |
| 10,75 | 8,23 |
| 16, 72 | 5,30 |
| 17,46 | 5,08 |
| 18,89 | 4,70 |
| 23,60 | 3,77 |
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения гемитартрата соединения формулы (Ι-Α)
который включает следующие стадии: растворение соединения формулы (Ι-Α) в органическом растворителе с получением раствора; нагревание полученного раствора до первой температуры в диапазоне от приблизительно 35°С до приблизительно точки кипения используемого растворителя;
добавление Ь-виннокаменной кислоты с образованием раствора тартрата и нагревание полученного раствора тартрата до второй температуры в диапазоне от приблизительно 50°С до приблизительно точки кипения используемого растворителя с получением горячей смеси.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу рекристаллизации гемитартрата соединения формулы (Ι-Α)
который включает следующие стадии:
растворение гемитартрата соединения формулы (Ι-Α) в смеси воды и органического растворителя или смеси органических растворителей и
- 1 020090 удаление из приготовленной смеси воды с получением смеси, имеющей точку кипения в диапазоне от приблизительно 78 до приблизительно 80°С.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения, его особенности и достоинства станут понятны из приведенного далее подробного описания и практического осуществления изобрете ния.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на обеспечение кристаллического гемитартрата соединения формулы (Ι-Α)
Кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-Α)
характеризуется порошковой дифрактограммой, которая содержит следующие дифракционные пики:
| Положение [°2θ] | Межплоско стное расстояние [А] |
| 6,49 | 13,62 |
| 8,58 | 10,30 |
| 9,17 | 9,64 |
| 10, 35 | 8,55 |
| 10,75 | 8,23 |
| 16,72 | 5,30 |
| 17,46 | 5,08 |
| 18,89 | 4,70 |
| 23,60 | 3,77 |
Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения гемитартрата соединения формулы (Ι-Α)
включающий следующие стадии:
растворение соединения формулы (Ι-Α) в органическом растворителе с получением раствора; нагревание полученного раствора до первой температуры в диапазоне от приблизительно 35°С до приблизительно точки кипения используемого растворителя;
добавление Ь-виннокаменной кислоты с образованием раствора тартрата и нагревание полученного раствора тартрата до второй температуры в диапазоне от приблизительно 50°С до приблизительно точки кипения используемого растворителя с получением горячей смеси.
В предпочтительном варианте осуществления первая температура нагревания составляет приблизительно 50°С.
В предпочтительном варианте осуществления Ь-виннокаменную кислоту добавляют в количестве приблизительно 0,5 мол.экв.
В предпочтительном варианте осуществления вторая температура представляет собой температуру в диапазоне от приблизительно 70 до приблизительно 75°С.
В предпочтительном варианте осуществления предложенный способ дополнительно включает стадию охлаждения полученной горячей смеси до температуры в диапазоне от приблизительно 0 до прибли
- 2 020090 зительно -5°С.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ рекристаллизации гемитартрата соединения формулы (Ι-А)
включающий следующие стадии:
растворение гемитартрата соединения формулы (Ι-А) в смеси воды и органического растворителя или смеси органических растворителей и удаление из приготовленной смеси воды с получением смеси, имеющей точку кипения в диапазоне от приблизительно 78 до приблизительно 80°С.
В предпочтительном варианте осуществления гемитартрат соединения формулы (Ι-А) растворяют в смеси одного из следующих составов: смесь воды и денатурированного этанола и смесь метанола и денатурированного этанола.
В предпочтительном варианте осуществления гемитартрат соединения формулы (Ι-А) растворяют в смеси воды и денатурированного этанола; причем вода в смеси присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 1,5 мас.%.
В предпочтительном варианте осуществления вода присутствует в количестве приблизительно 1,4 мас.%.
В предпочтительном варианте осуществления растворение проводят в смеси воды и органического растворителя и дополнительно включают стадию нагревания гемитартрата соединения формулы (Ι-А) в смеси воды и органического растворителя для азеотропного удаления воды.
Каждая из приведенных в настоящем изобретении формул представляет соединения со структурами, показанными данной структурной формулой, так и определенные вариации или формы подобных структур. В частности, соединения любой из приведенных в настоящем изобретении формул могут иметь асимметричные центры и поэтому существовать в различных энантиомерных формах. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений приведенной общей формулы, а также любые их смеси считаются представленными в рамках данной формулы. Таким образом, любая приводимая в настоящем изобретении формула представляет рацемат, одну или более энантиомерную форму, одну или более диастереомерную форму, одну или более атропизомерную форму указанного соединения, а также их смеси.
Кроме того, некоторые структуры могут существовать в форме геометрических изомеров (например, цис- и транс-изомеры), в форме таутомеров или в форме атропизомеров. Кроме того, каждая приведенная в настоящем изобретении формула, помимо собственно соединения, также покрывает его гидраты, сольваты и полиморфы, а также их смеси.
Упоминание химического соединения в настоящей заявке означает отсылку к любой из (а) буквально указанной форме данного химического соединения; и (б) любой форме упомянутого химического соединения в той среде, где данное соединение находится на момент упоминания. Например, упоминание в настоящем изобретении такого соединения, как В-СООН, включает отсылку к любой, например, из следующих форм: К-СООН(8), К-СООН(8О1) и В-СОО-(8о1). В приведенном примере В-СООН,,, относится к твердому соединению, например, в виде таблетки или иной твердой фармацевтической формы или композиции; В-СООН,,,1., относится к недиссоциированной форме соединения в растворителе; и В-СОО-(,о1) относится к диссоциированной форме соединения в растворителе, такой как диссоциированная форма соединения в водной среде, независимо от того, получена ли данная диссоциированная форма из ВСООН, из его соли или из любого другого соединения, которые дают В-СОО- при диссоциации в рассматриваемой среде. В другом примере такое выражение, как действие на химическое соединение соединением формулы В-СООН означает действие на упомянутое химическое соединение формой или формами соединения В-СООН, которая существует или которые существуют в той среде, где производится описываемое воздействие. В этой связи, если подобное химическое соединение находится, например, в водной среде, подразумевается, что упомянутое соединение В-СООН находится в той же среде, и поэтому на упомянутое химическое соединение действуют такие реагенты, как В-СООН(ач) и(или) ВСОО-(ач), где нижний индекс (ад) означает водный, в соответствии с его общепринятым значением в химии и биохимии. В приведенных примерах используемой номенклатуры была использована карбоксильная функциональная группа, однако этот выбор ни в коей мере не является ограничением и был сделан только для иллюстрации. Подразумевается, что аналогичные примеры могут быть приведены и для иных функциональных групп, включая без ограничений такие группы, как гидроксильная группа, азотная основная группа, например, в аминах, а также любые другие группы, которые известным образом взаимодействуют или перестраиваются в содержащей данное соединение среде. Подобные взаимодействия и перестройки включают, помимо прочего, диссоциацию, ассоциацию, таутомеризм, сольволиз, включая гидролиз, сольватацию, включая гидратацию, протонирование и депротонирование. В другом
- 3 020090 примере цвиттерионное соединение включается в сферу действия настоящего изобретения путем отсылки к соединению, которое может образовывать цвиттерион, даже если оно явно не называется в цвиттерионной форме. Термины цвиттерион, цвиттерионы, а также их синонимы цвиттерионное соединение и цвиттерионные соединения являются стандартными рекомендованными ГОРАС терминами, которые хорошо известны и входят в стандартный набор определенных научных терминов. В этой связи в Словаре химических объектов биологического интереса (С1ЕВ1) термину цвиттерион присвоен уникальный идентификатор СНЕВ1:27369 (см., например, онлайн-версию словаря на сайте
1Шр://\у\у\\\сЬгас.ик/с11сЫ/тЦ.бо). Как хорошо известно, цвиттерион или цвиттерионное соединение представляет собой, в целом, нейтральное соединение, имеющее формальные единичные заряды противоположных знаков. Иногда к подобным соединениям также применяется термин внутренние соли. В ряде источников такие соединения называются диполярными ионами, хотя в других источниках последний термин считается неадекватным. В качестве конкретного примера аминоэтановая кислота (аминокислота глицин) имеет формулу Н2ИСН2СООН и в ряде сред (в данном случае в нейтральной среде) существует в форме цвиттериона +Н3ИСН2СОО-. Цвиттерионы, цвиттерионные соединения, внутренние соли и диполярные ионы в известных и хорошо устоявшихся значениях перечисленных терминов попадают в сферу действия настоящего изобретения, как без труда определят специалисты в данной области. Поскольку нет необходимости называть каждое отдельное осуществление настоящего изобретения, которое может представить себе специалист в данной области, в настоящей заявке не приводятся явно структуры цвиттерионных соединений, родственных соединениям, составляющим предмет настоящего изобретения. Тем не менее, все такие структуры являются частью осуществлений настоящего изобретения, если упоминаемые в раскрытии изобретения соединения могут образовывать цвиттерионы. В настоящей заявке не приводится дальнейших примеров в этой связи, поскольку возможные взаимодействия и перестройки в каждой конкретной среде хорошо известны специалистам в данной области.
Каждая из приведенных в настоящей заявке формул также представляет как немеченые, так и изотопно-меченые формы соответствующих соединений. Изотопно-меченые соединения имеют структуры, соответствующие представленным в настоящем изобретении формулам, за исключением того, что один или более атомов в них заменены атомом, имеющим определенную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и иода, такие как 2Н, 3Н, С. 13С, 14С, Ν, О, О, Р, Р, 8, Р, С1, I соответственно. Подобные изотопно-меченые соединения полезны при изучении метаболизма (например, с использованием 14С), кинетики реакций (например, с использованием 2Н или 3Н), для способов детектирования или получения изображений [таких как позитронноэмиссионная томография (РЕТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (8РЕСТ)], включая анализ распределения лекарства или субстрата по тканям, или при радиотерапии пациентов. В частности, соединения, меченые 18Р или 11С, могут оказаться особенно предпочтительными для исследований способами РЕТ или 8РЕСТ. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н), может дать определенные терапевтические преимущества как следствие большей метаболической стабильности соединений, например повышенный период полувыведения ίη νίνο или снижение необходимой дозировки. Изотопно-меченые соединения настоящего изобретения и их пролекарства, как правило, могут быть получены путем осуществления процедур согласно схемам или примерам и способам получения, описанным ниже, путем замены не содержащего меченых атомов реагента на легкодоступный реагент с мечеными атомами.
Следующие сокращения использованы в спецификации, в частности в схемах и примерах:
- 4 020090
| ООО = | 2,3-дихлор-5,6-дицианобенвохинон |
| в1Ьа1-н, О1ВАЬ-н = | диизобутилалюмогидрид |
| ΏΜΑ = | диметилацетамид |
| ΏΜΕ = | 1,2-диметоксиэтан |
| ΏΜΕ = | Ν, Ν- диметилформамид |
| ЕСОН = | этанол |
| НРЬС = | высокоэффективная жидкостная |
| хроматография | |
| ΙΡΑ = | изопропиловый спирт |
| 2-Ме-ТНР = | 2-метилтетрагидрофуран |
| МТВЕ = | метил-т-бутиловый эфир |
| ΝΜΜ = | N-метилморфолин |
| ΝΜΡ = | 1-метил-2-пирролидинон |
| ΟΧΟΝΕ® = | тройная соль калия |
| пероксомоносульфата | |
| Никель Ренея® = | алюмоникелевый сплав |
| кеа-А1 = | бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид |
| натрия | |
| ТЕА = | триэтиламин |
| ТЕМРО® = | стабильный радикал 2,2, |
| тетраметил-1-пиперидинилоксил | |
| ТНР = | тетрагидрофуран |
| ХР.Б = | рентгеновская |
дифракция/дифрактометрия
Кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-А), составляющий предмет настоящего изобретения, может найти применение в качестве модулятора гистаминового рецептора Н4 в способах настоящего изобретения. Упомянутый агент может использоваться в способах для лечения или профилактики медицинских состояний, заболеваний или расстройств, опосредуемых модуляцией гистаминового рецептора Н4, в том числе описанных в настоящем изобретении. Таким образом, соединение в соответствии с настоящим изобретением может применяться в качестве противовоспалительного агента. Симптомы и болезненные состояния также включаются в круг упомянутых медицинских состояний, заболеваний или расстройств.
Соответственно, предложенное в настоящем изобретении соединение можно использовать для лечения пациентов, страдающих от или диагностированных заболеванием, расстройством или медицинским состоянием, опосредуемым активностью гистаминового рецептора Н4, таким как воспаление.
Соединение в соответствии с настоящим изобретением вводится пациенту для лечения воспаления. Воспаление может быть связано с различными заболеваниями, расстройствами и состояниями, такими как воспалительные расстройства, аллергические расстройства, дерматологические расстройства, аутоиммунные заболевания, лимфатические расстройства и иммунодефицитные расстройства, включая более конкретные состояния и заболевания, перечисленные ниже. В плане возникновения и развития воспаления к воспалительным или к опосредуемым воспалением заболеваниям и состояниям относятся, помимо прочего, острое воспаление, аллергическое воспаление и хроническое воспаление.
Типичные примеры воспалений, для лечения которых может применяться модулирующий гистаминовый рецептор Н4 агент в соответствии с настоящим изобретением, включают воспаления, связанные с одним или несколькими из таких состояний, как аллергия, астма, синдром сухого глаза, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ). атеросклероз, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (включая колит, болезнь Крона и язвенный колит), псориаз, прурит, чесотка, кожный зуд, атопический дерматит, аллергическая сыпь (крапивница), воспаление глаз, конъюнктивит, носовые полипы, аллергический ринит, носовой зуд, склеродермия, аутоиммунные тироидные заболевания, иммуно-опосредуемый сахарный диабет (также известный как диабет 1 типа) и волчанка, которые характеризуются избыточным или затянутым во времени воспалением на одной из стадий заболевания. Другие ведущие к воспалению аутоиммунные заболевания включают такие заболевания, как тяжелая псевдопаралитическая миастения (Муаййеша дтаущ), аутоиммунные нейропатии, синдром Гийана-Барре (Сш11аш-Ватге), аутоиммунный увеит, аутоиммунная гемолитическая анемия, злокачественная анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, височный артериит, антифосфолипидный синдром, васкулити
- 5 020090 ды, такие как грануломатоз Вегенера, болезнь Беце (Вейсе!), герпетиформный дерматит, пузырчатка обыкновенная, витилиго, первичный билиарный цирроз печени, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит и орхит, аутоиммунное заболевание надпочечников, полимиозит, дерматомиозит, спондилоартропатии, анкилозирующий спондилоартрит и синдром Съергена.
Зуд, для лечения которого может применяться модулирующий гистаминовый рецептор Н4 агент в соответствии с настоящим изобретением, включает зуд, который является симптомом аллергических кожных заболеваний (таких как атопический дерматит и крапивница), других расстройств метаболизма (таких как хроническая почечная недостаточность, гепатический холестаз и сахарный диабет).
Соединение в соответствии с настоящим изобретением вводится пациенту для лечения таких заболеваний, как аллергия, астма, аутоиммунные заболевания или зуд.
Используемый в настоящей заявке термин лечить или лечение относится к введению агента или композиции в соответствии с настоящим изобретением пациенту для получения желательного терапевтического или профилактического эффекта посредством модуляции активности гистаминового рецептора Н4. Лечение включает обращение течения, улучшение, облегчение, замедление прогрессирования, уменьшение чувствительности или предотвращение заболевания, расстройства или состояния, или одного или более симптомов такого заболевания, расстройства или состояния, обусловленного модуляцией активности гистаминового рецептора Н4. Используемый в настоящем изобретении термин пациент относится к представителю млекопитающих, нуждающихся в обсуждаемом лечении, например к человеку. Модуляторы включают одновременно ингибиторы и активаторы, причем термин ингибиторы относится к соединениям, которые снижают, блокируют, инактивируют, снижают чувствительность или понижают уровень экспрессии или активность гистаминового рецептора Н4, а активаторы представляют собой соединения, которые повышают, активируют, облегчают, повышают чувствительность или повышают уровень экспрессии или активность гистаминового рецептора Н4.
В способах лечения пациентам, страдающим от или диагностированным подобным заболеванием, расстройством или медицинским состоянием, вводится эффективное количество по меньшей мере одного фармацевтического агента в соответствии с настоящим изобретением. Эффективное количество означает количество или дозировку, достаточную для достижения в общем желательного терапевтического или профилактического эффекта для пациента, нуждающегося в таком лечении при указанном заболевании, расстройстве или состоянии. Эффективные количества или дозировки агентов в соответствии с настоящим изобретением могут быть определены стандартными способами, такими как моделирование, исследования с увеличением дозы или клинические испытания, а также путем принятия во внимания стандартных факторов, таких как способ или путь введения или доставки лекарства, фармакокинетика агента, степень тяжести и характер течения болезни, расстройства или состояния, текущая или предшествующая терапии пациента, состояние здоровья и реакция на лекарства пациента, а также здравый смысл лечащего врача.
Типичная доза может находиться в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 200 мг агента на 1 кг веса тела пациента в день или в любом входящем в указанный меньшем диапазоне; например от приблизительно 0,05 до приблизительно 100 мг/кг/день или в любом входящем в указанный меньшем диапазоне; или, например, от приблизительно 1 до приблизительно 35 мг/кг/день или в любом входящем в указанный меньшем диапазоне; в виде однократной дозировки или дробного введения (например, два, три или четыре раза в день). Для пациента весом 70 кг типичный диапазон соответствующих дозировок составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 7 г/день или любой входящий в указанный меньший диапазон; например от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,5 г/день или любой входящий в указанный меньший диапазон; например от приблизительно 0,2 до приблизительно 1,0 г/день или любой входящий в указанный меньший диапазон.
После улучшения состояния пациента, облегчения симптомов заболевания или расстройства дозировка может быть скорректирована для профилактического или поддерживающего лечения. Например, дозировка, частота введения или и то, и другое могут быть снижены в зависимости от симптомов до уровня, при котором поддерживается желательный терапевтический или профилактический эффект от приема препарата. Разумеется, если симптомы облегчены до приемлемого уровня, лечение можно прекратить. Однако при наличии рецидивов симптомов пациенту может потребоваться долговременное периодическое лечение.
Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут применяться в сочетании с дополнительными активными компонентами для лечения перечисленных выше состояний. Упомянутые дополнительные активные компоненты могут вводиться пациенту отдельно от активного агента формулы (I) или входить одновременно с подобным агентом в состав фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. В одном из примеров осуществления упомянутые дополнительные активные компоненты представляют собой компоненты, для которых известна либо обнаружена эффективность в лечении состояний, расстройств или болезней, опосредуемых активностью гистаминового рецептора Н4, такие как другой модулятор гистаминового рецептора Н4 или соединение с активностью против другой мишени, связанной с данным конкретным состоянием, расстройством или заболеванием. Упомянутое сочетание компонентов может служить для повышения эффективности (например, путем
- 6 020090 включения в состав данной комбинации соединения, повышающего эффективность или активность агента в соответствии с настоящим изобретением), ослабления одного или нескольких побочных эффектов или снижения требуемой дозировки агента в соответствии с настоящим изобретением.
Применительно к модулированию целевого рецептора «эффективное количество» означает количество, достаточное для воздействия на активность подобного рецептора. Измерение активности целевого рецептора может быть выполнено стандартными аналитическими способами. Модуляция целевого рецептора может быть полезна в ряде обстоятельств, включая проведение анализов.
Агенты настоящего изобретения используются самостоятельно или в сочетании с одним или более дополнительным активным компонентом для приготовления фармацевтических композиций, соответствующих целям настоящего изобретения. В состав соответствующей целям настоящего изобретения фармацевтической композиции входит эффективное количество по меньшей мере одного агента в соответствии с настоящим изобретением. Ряд осуществлений соответствующих целям настоящего изобретения фармацевтических композиций также имеют в своем составе фармацевтически приемлемый наполнитель.
Термин фармацевтически приемлемый наполнитель означает нетоксичное, биологически переносимое и по остальным параметрам биологически допустимое для введения пациенту вещество, такое как инертное вещество, добавляемое в фармакологическую композицию или иным образом используемое в качестве средства доставки, носителя или разбавителя для облегчения введения агента и совместимое с последним. Примеры наполнителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмалов, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.
Формы доставки фармацевтических композиций, содержащих одну или более единиц дозирования фармацевтических агентов, могут быть приготовлены с использованием соответствующих фармацевтических наполнителей и способов приготовления, известных специалистам сегодня или доступных в будущем. Описываемые композиции могут в соответствии с целями настоящего изобретения вводиться любым соответствующим путем, например перорально, парэнтерально, ректально, местно, в глаза либо через ингалятор.
Композиция может быть приготовлена в форме таблеток, капсул, саше, драже, порошков, гранул, пастилок, порошков для восстановления, жидких препаратов или суппозиториев. В одном из примеров композиции формулируются для внутривенного вливания, местного применения или перорального введения.
Для перорального введения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены в форме таблеток или капсул, а также в форме раствора, эмульсии или суспензии. Для приготовления композиций для перорального введения активные компоненты могут вводиться в композиции в количествах, обеспечивающих дозировки, например, в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 200 мг/кг/день или в любом входящем в него меньшем диапазоне; например в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 100 мг/кг/день или в любом входящем в него меньшем диапазоне; или, например, в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 50 мг/кг/день или в любом входящем в него меньшем диапазоне; или, например, в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 25 мг/кг/день или в любом входящем в него меньшем диапазоне; или, например, в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг/день или в любом входящем в него меньшем диапазоне.
Таблетки для перорального введения могут включать агент и иные активные компоненты, смешанные с совместимыми фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как разбавители, вещества для улучшения распадаемости таблеток, связывающие агенты, смазывающие вещества, подсластители, вкусовые добавки, красители и консерванты. Соответствующие инертные наполнители включают карбонаты натрия и кальция, фосфаты натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннитол, сорбитол и т.д. Примеры жидких наполнителей для перорального введения включают этанол, глицерин, воду и т.п. Примеры компонентов для улучшения распадаемости таблеток включают крахмал, поливинилпирролидон (РУР), крахмала натрия гликолят, микрокристаллическую целлюлозу и альгиновую кислоту. Связывающие агенты могут включать крахмал и желатин. Функции смазывающего агента, если он присутствует, может выполнять стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. При необходимости таблетки могут быть покрыты материалом, таким как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, для замедления всасывания в желудочно-кишечном тракте, или могут иметь энтеросолюбельную оболочку.
Капсулы для перорального применения включают твердые и мягкие желатиновые капсулы. Для приготовления твердых желатиновых капсул активные компоненты могут быть смешаны с твердым, полужидким или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы могут быть приготовлены путем смешивания активного компонента с водой, маслом, таким как арахисовое или оливковое масло, вазелиновым маслом, смесью моно- и диглицеридов короткоцепочечных жирных кислот, полиэтиленгликолем 400 или пропиленгликолем.
Возможные жидкости для перорального применения включают суспензии, растворы, эмульсии или сиропы либо могут быть лиофилизованы и поставляться в сухом виде для восстановления водой или иным соответствующим носителем перед использованием. В состав подобных жидких композиций могут
- 7 020090 входить следующие компоненты: фармацевтически приемлемые наполнители, такие как суспендирующие агенты (например, сорбитол, метилцеллюлоза, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гелеобразный стеарат алюминия и т.д.); неводные носители, например масла (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт или вода; консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота); смачивающие агенты, такие как лецитин; а также, при необходимости, ароматизаторы или красители.
Активные агенты, составляющие предмет настоящего изобретения, могут также вводиться пациенту непероральными путями. Например, соединения могут быть сформулированы для ректального применения в виде суппозиториев. В случае композиций для парэнтерального введения, включая внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное или подкожное введение, агенты в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены в форме стерильных водных растворов или суспензий, с добавлением соответствующих буферных растворов до получения требуемых значений рН и изотоничности, либо в виде парэнтерально приемлемого масла. Соответствующие жидкие носители включают раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Подобные лекарственные формы могут быть приготовлены в виде однодозовой формы, такой как ампула или одноразовое приспособление для инъекций, в виде многодозовой формы, такой как флаконы, из которых может быть отобрано требуемое количество препарата, или в твердой форме, или в форме первичного концентрата, который может быть использован для приготовления составов для инъекций. Характерные дозы для инъекций находятся в диапазоне от приблизительно 1 до 1000 мкг/кг/мин агента в виде смеси с фармацевтическим носителем в течение промежутка времени от нескольких минут до нескольких дней.
Для местного применения агенты могут быть смешаны с фармацевтическим носителем в концентрации от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% препарата в носителе. В соответствии с другим способом введения агентов, составляющих предмет настоящего изобретения, могут использоваться пластыри для трансдермальной доставки препарата.
В альтернативном варианте в целях настоящего изобретения агенты могут вводиться путем ингаляции, через нос или рот, например, в виде спрея, также содержащего соответствующий носитель.
Далее примеры агентов, которые могут применяться в способах, составляющих предмет настоящего изобретения, будут описаны со ссылкой на приведенные ниже типичные синтетические схемы для их общего получения и следующие за ними конкретные примеры. Как определят специалисты в данной области, для получения различных раскрываемых в настоящем изобретении соединений могут быть соответствующим образом выбраны исходные материалы так, чтобы требуемые в конечном соединении заместители могли быть проведены через схему реакции при наличии или в отсутствие защиты, в зависимости от ситуации, с образованием желаемого продукта. В качестве альтернативы может быть необходимо или желательно ввести на место желаемого заместителя соответствующую группу, которая может быть проведена через схему реакции и затем заменена соответствующим образом на требуемый заместитель. Если не указано иное, все переменные в формулах определяются согласно данному выше описанию формулы (Ι).
Многократно используемые в настоящем письменном изложении такие термины, как подвергать взаимодействию и подверженный взаимодействию, в целях настоящего изложения относятся к химическому соединению или форме, которые представляют собой: (а) указанное в тексте описания химическое соединение или форму и (б) любую из возможных форм данного химического соединения, в которых оно может присутствовать в среде, рассматриваемой при описании соединения.
Специалист в данной области определит, что, если иное не указано особо, все описываемые стадии химических превращений проводятся в соответствующих условиях и следуя известным методам для получения искомого продукта. Специалист в данной области также определит, что там, где в приводимых ниже спецификациях и пунктах формулы изобретения реагент или класс/тип реагентов (например, основание, растворитель и т.д.) упоминается более чем для одной стадии процесса, индивидуальные реагенты независимо выбираются для каждой реакционной стадии и могут быть одинаковыми либо отличаться друг от друга. Например, если органическое или неорганическое основание указывается в качестве реагента для двух стадий процесса, выбранное для первой стадии органическое или неорганическое основание может быть таким же либо отличаться от органического или неорганического основания, используемого во второй реакции. Далее специалист в данной области также определит, что если реакционная стадия в соответствии с настоящим изобретением может быть проведена в различных растворителях или системах растворителей, упомянутая реакционная стадия также может быть проведена в смесях соответствующих растворителей или систем растворителей.
Для большей краткости описания ряд приводимых в настоящей заявке количественных выражений дается без модификатора приблизительно. Подразумевается, что независимо от того, указывается ли модификатор приблизительно явным образом или нет, каждое приводимое в настоящей заявке численное значение относится к конкретному приведенному значению, а также к приближению к данному приведенному значению, которое может быть разумным образом оценено любым специалистом, включая приближения, связанные с условиями проведения эксперимента и(или) измерения для подобного приведенного значения. При указании выхода соединения в процентах приводимый выход относится к массе
- 8 020090 структурной единицы, для которой указывается выход, по отношению к максимально достижимому количеству данной структурной единицы в конкретных стехиометрических условиях. Если не указано иное, приводимые в процентах концентрации относятся к массовым соотношениям.
Для большей краткости описания ряд приводимых в настоящей заявке количественных выражений дается в виде диапазона от приблизительно количества X до приблизительно количества Υ. Подразумевается, что при указании диапазона значений упомянутый диапазон не ограничивается указанными верхней и нижней границами, но включает полный диапазон от приблизительно количества X до приблизительно количества Υ или любой входящий в него меньший диапазон.
Примеры соответствующих целям настоящего изобретения растворителей, оснований, температур и иных условий проведения реакции и используемых компонентов даются в приведенных ниже подробных описаниях. Специалист в данной области определит, что перечень упомянутых примеров ни в коей мере не призван ограничить настоящее изобретение, раскрытое в приводимых далее пунктах формулы изобретения.
Используемый в настоящем изобретении термин апротонный растворитель, если иное не оговорено особо, означает любой растворитель, не способный предоставить свободный протон. Соответствующие примеры включают, помимо прочего, такие растворители, как ΌΜΡ, 1,4-диоксан, ТНР, ацетонитрил, пиридин, дихлорэтан, дихлорметан, МТВЕ, толуол и ацетон.
Используемый в настоящем изобретении термин уходящая группа, если иное не оговорено особо, означает нейтральный или заряженный атом/группу атомов, которые покидают молекулу в ходе реакции замещения или вытеснения. Соответствующие целям настоящего изобретения примеры подобных групп включают, помимо прочего, Вг, С1, I, мезилат, тозилат, циано и трифлат.
Используемый в настоящей заявке термин защитная группа для азота, если иное не оговорено особо, означает группу, которая может быть присоединена к атому азота для защиты упомянутого атома азота от взаимодействия и которая может быть затем легко снята после проведения реакции. Типичные соответствующие целям настоящего изобретения примеры защитных групп для азота включают, помимо прочего, следующие группы: карбаматы (группы, содержащие фрагмент -С(О)О-В, где В представляет собой, например, метил, этил, т-бутил, бензил, фенилэтил, СН2=СН-СН2- и 2,2,2-трихлорэтил); амиды (группы, содержащие фрагмент -С(О)-В', где В' представляет собой, например, метил, фенил, трифторметил и т-бутил (пивалол)); Ν-сульфонильные производные (группы, содержащие фрагмент -8О2-В, где В представляет собой, например, метил, толил, фенил, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-или 2,3,6-триметил-4-метоксибензол). Другие соответствующие целям настоящего изобретения примеры защитных групп для азота описаны в стандартной справочной литературе, например в книгах Р.С.М. Аи1к & Т.А. Стеепе РтоГесЕуе Сгоирк ίη Отдашс 8упШек1к, ίοΐιη Абеу & 8опк, 2007, и РгоЮсОус Сгоирк ίη Отдашс Сйетщбу, еб. б.Е.А. МсОт1е, Р1епит Ргекк, 1973.
Специалист в данной области определит, что если реакционная стадия в соответствии с настоящим изобретением может быть проведена в различных растворителях или системах растворителей, упомянутая реакционная стадия также может быть проведена в смесях соответствующих растворителей или систем растворителей.
В тех случаях, когда способы получения соединений в соответствии с данным изобретением приводят к образованию смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть изолированы при помощи широкоизвестных способов, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в форме рацематов, либо индивидуальные энантиомеры могут быть получены в результате энантиоспецифического синтеза либо посредством разделения. Соединения могут, например, быть разделены на составляющие их энантиомеры при помощи стандартных способов, таких как формирование диастереомерных пар путем образования солей с оптически активными кислотами, такими как, например, (-)-ди-птолуоил-Э-виннокаменная кислота и (или) (+)-ди-п-толуоил-Ь-виннокаменная кислота с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания. Соединения могут также быть разделены с помощью образования диастереомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального партнера. В альтернативном осуществлении соединения могут быть разделены при помощи хиральной колонки для НРЬС.
В ходе процессов получения соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, может возникнуть необходимость в защите чувствительных или реакционных групп на любой из рассматриваемых молекул. Для этих целей могут использоваться соответствующие защитные группы, например описанные в книгах РгсИесОуе Сгоирк ίη Отдашс Сйетщбу, еб. б.Е.А. МсОт1е, Р1епит Ргекк, 1973; и Р.С.М. Аи1к & Т.А. Сгеепе РтоГесбуе Сгоирк т Отдашс 8уййек1к, 1оНп АПеу & 8опк, 2007. Защитные группы могут затем быть удалены на любой удобной для этого стадии с применением известных специалистам способов.
Приведенные в настоящем изобретении порошковые дифрактограммы получили с использованием дифрактометрической системы ХРЕВТ-РВО. Образец помещали в стандартный держатель образца для дифрактометра и анализировали при температуре 25°С. Образец сканировали от 4,01° 2Θ до 40,98° 2Θ с шагом 0,0170° 2Θ и временем на точку 17,44 с. Напряжение и ток прибора составляли 45 кВ и 40 мА со
- 9 020090 ответственно.
Настоящее изобретение далее направлено на получение кристаллического гемитартрата соединения формулы (ГЛ). Упомянутый кристаллический гемитартрат соединения формулы (ГЛ) может быть охарактеризован, например, его порошковой дифрактограммой.
В одном из осуществлений настоящего изобретения упомянутый кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-А) может быть охарактеризован его порошковой дифрактограммой, имеющей пики, перечисленные в приведенной ниже табл. 1.
Таблица 1
Дифрактометрические пики
| Положение [°2Θ] | Ширина на полувысоте [’2θ] | Межплоскостное расстояние [А] | Относительная интенсивность [%] |
| 6,49 | 0,15 | 13,62 | 100 |
| 8,58 | 0,17 | 10,30 | 48 |
| 9,17 | 0,20 | 9,64 | 5 |
| 10,35 | 0,13 | 8,55 | 10 |
| 10,75 | 0,20 | 8,23 | 23 |
| 12, 92 | 0,20 | 6,85 | 4 |
| 15,37 | 0,40 | 5,77 | 1 |
| 16,72 | 0,40 | 5,30 | 6 |
| 17,46 | 0,20 | 5,08 | 6 |
| 18,89 | 0,17 | 4,70 | 9 |
| 20,72 | 0,54 | 4,29 | 2 |
| 22,14 | 0,40 | 4,02 | 4 |
| 23,60 | 0,22 | 3,77 | 24 |
| 25,92 | 0,80 | 3,44 | 2 |
| 28,09 | 0,54 | 3,18 | 1 |
| 29,88 | 0,27 | 2,99 | 1 |
| 35,53 | 0,80 | 2,53 | 0,2 |
В одном из осуществлений настоящего изобретения упомянутый кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-А) характеризуется его порошковой дифрактограммой, имеющей пики с относительной интенсивностью, большей или равной приблизительно 5%, перечисленные в приведенной ниже табл. 2.
- 10 020090
Таблица 2
Дифрактометрические пики
| Положение [°20] | Ширина на полувысоте [β2θ] | Межплоскостное расстояние [А] | Относительная интенсивность [%] |
| 6,49 | 0,15 | 13,62 | 100 |
| 8,58 | 0/17 | 10,30 | 48 |
| 9/17 | 0,20 | 9/64 | 5 |
| 10,35 | 0, 13 | 8,55 | 10 |
| 10,75 | 0,20 | 8/23 | 23 |
| 16,72 | 0,40 | 5,30 | 6 |
| 17,46 | 0,20 | 5,08 | 6 |
| 18,89 | 0,17 | 4,70 | 9 |
| 23/60 | 0,22 | 3 / 77 | 24 |
В одном из осуществлений настоящего изобретения упомянутый кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-Α) характеризуется его порошковой дифрактограммой, имеющей пики с относительной интенсивностью, большей или равной приблизительно 10%, перечисленные в приведенной ниже табл. 3.
Таблица 3
Дифрактометрические пики
| Положение [°2θ] | Ширина на полувысоте [°2Θ] | Межплоскостное расстояние [А] | Относительная интенсивность [%] |
| 6/49 | 0,15 | 13,62 | 100 |
| 8, 58 | 0,17 | 10,30 | 48 |
| 10,35 | 0,13 | 8,55 | 10 |
| 10,75 | 0,20 | 8,23 | 23 |
| 23,60 | 0,22 | 3,77 | 24 |
В одном из осуществлений настоящего изобретения упомянутый кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-Α) характеризуется его порошковой дифрактограммой, имеющей пики с относительной интенсивностью, большей или равной приблизительно 20%, перечисленные в приведенной ниже табл. 4.
Таблица 4
Дифрактометрические пики
| Положение [’2Θ] | Ширина на полувысоте [β2θ] | Межплоскостное расстояние [А] | Относительная интенсивность [%] |
| 6,49 | 0,15 | 13,62 | 100 |
| 6,58 | 0,17 | 10,30 | 48 |
| 10,75 | 0,20 | 8,23 | 23 |
| 23,60 | 0,22 | 3,77 | 24 |
Настоящее изобретение далее направлено на способ получения гемитартрата соединения формулы (Ι-Α). Упомянутый гемитартрат соединения формулы (Ι-Α) может быть получен в соответствии со следующей процедурой.
Соединение формулы (Ι-Α) растворяют в органическом растворителе, таком как денатурированный этанол, метанол или ΙΡΑ. В ряде осуществлений для растворения используют денатурированный этанол. В других осуществлениях для растворения используют смесь денатурированного этанола и изопропанола.
Необязательно дополнительно из полученного раствора соединения формулы (Ι-Α) удаляют воду. В ряде осуществлений воду удаляют азеотропически, например путем добавления соответствующим образом выбранного органического растворителя, такого как циклогексан, к приготовленному раствору соединения формулы (Ι-Α) с последующей азеотропной перегонкой полученной смеси.
После удаления воды или без удаления воды приготовленный раствор соединения формулы (Ι-Α) нагревают до температуры в диапазоне от приблизительно 35°С до приблизительно точки кипения ис
- 11 020090 пользуемого растворителя, например до температуры приблизительно 50°С, и к нагретой смеси добавляют Ь-виннокаменную кислоту. Ь-виннокаменную кислоту добавляют в количестве в диапазоне от приблизительно 0,25 до приблизительно 1,0 мол.экв. В ряде осуществлений кислоту добавляют в количестве приблизительно 0,5 мол.экв.
Полученную смесь с добавленной Ь-виннокаменной кислотой нагревают до температуры в диапазоне от приблизительно 50°С до приблизительно точки кипения используемого растворителя. В ряде осуществлений смесь нагревают до температуры приблизительно 50°С. В других осуществлениях смесь нагревают до температуры в диапазоне от приблизительно 70 до приблизительно 75°С. В некоторых случаях полученную смесь дополнительно фильтруют. После фильтрования или без фильтрования получают раствор тартрата.
Осуществления настоящего изобретения в некоторых случаях дополнительно включают одну или две описанных ниже стадии для получения гемитартрата соединения формулы (Ι-А) в твердом виде.
Охлаждение полученного раствора тартрата.
В ряде осуществлений упомянутое охлаждение проводят до температуры ниже комнатной. В других осуществлениях упомянутое охлаждение проводят до температуры в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно -5°С. Гемитартрат соединения формулы (Ι-А) выпадает в осадок. Полученный осадок может дополнительно быть далее изолирован. Для этого полученный осадок промывают холодным органическим растворителем и затем возможно дополнительно высушивают осадок в соответствии с известными способами, например под вакуумом и(или) при повышенной температуре.
Настоящее изобретение далее направлено на способ рекристаллизации гемитартрата соединения формулы (Ι-А). В ряде осуществлений упомянутую рекристаллизацию проводят следующим образом.
Гемитартрат соединения формулы (Ι-А) растворяют в смеси воды и органического растворителя, такого как денатурированный этанол, и в некоторых случаях дополнительно фильтруют полученную смесь. Типичные примеры подобных смесей вода/органический растворитель даются смесью состава приблизительно 1% (об./об.) воды/денатурированный этанол; смесью воды и денатурированного этанола, в которой вода присутствует в количестве от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,5 мас.%; и смесью воды и денатурированного этанола, в которой вода присутствует в количестве приблизительно 1,4 мас.%. Из приготовленной таким образом смеси удаляют воду с получением смеси, имеющей точку кипения в диапазоне от приблизительно 70 до приблизительно 80°С. В ряде осуществлений упомянутая точка кипения находится в диапазоне от приблизительно 70 до приблизительно 75°С. В других осуществлениях упомянутая точка кипения находится в диапазоне от приблизительно 78 до приблизительно 80°С. Упомянутое удаление воды в ряде осуществлений проводят путем азеотропной перегонки. Полученную смесь затем в некоторых случаях дополнительно фильтруют.
Осуществления настоящего изобретения в некоторых случаях дополнительно включают одну или две описанных ниже стадии для получения гемитартрата соединения формулы (Ι-А) в рекристаллизованном виде. Охлаждение полученной смеси, при этом кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-А) выпадает в осадок. Например, упомянутое охлаждение проводят до температуры приблизительно 0°С. Последующая изоляция полученного осадка. Например, полученный осадок фильтруют и затем возможно дополнительно промывают холодным органическим растворителем. Промытый осадок затем в некоторых случаях дополнительно высушивают в соответствии с известными способами, например под вакуумом и(или) при повышенной температуре.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ рекристаллизации гемитартрата соединения формулы (Ι-А), проводимый следующим образом.
Г емитартрат соединения формулы (Ι-А) растворяют в такой смеси органических растворителей, как смесь метанола и денатурированного этанола. Полученную смесь необязательно дополнительно нагревают до температуры выше, чем приблизительно комнатная температура. Примеры подобных температур включают температуру, приблизительно равную точке кипения используемого растворителя, и температуру в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 60°С. Затем полученную смесь в некоторых случаях дополнительно фильтруют.
Затем приготовленную таким образом смесь охлаждают, при этом кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-А) выпадает в осадок. В ряде осуществлений упомянутое охлаждение проводят до температуры приблизительно 0°С. В ряде осуществлений упомянутое охлаждение проводят ступенчато. Затем полученный таким образом осадок изолируют. В ряде осуществлений упомянутую изоляцию проводят путем фильтрования, и изолированный таким образом осадок в некоторых случаях дополнительно промывают холодным органическим растворителем. Полученный остаток в некоторых случаях дополнительно высушивают в соответствии с известными способами, например, под вакуумом и(или) при повышенной температуре.
Следующие ниже примеры приводятся для облегчения понимания сути настоящего изобретения и ни в коей мере не призваны ограничить настоящее изобретение, раскрытое в приводимых далее пунктах формулы изобретения.
В приведенных ниже примерах некоторые продукты синтеза упоминаются как изолированные в виде остатка. Специалист в данной области определит, что термин остаток не ограничивает физическое
- 12 020090 состояние, в котором был выделен продукт, и может включать, например, твердый продукт, масло, пену, смолу или сироп.
В примере 1, стадиях Ά-Ό описаны протоколы/процедуры для синтеза искомого соединения. Следуя описанным ниже протоколам/процедурам, было получено несколько партий упомянутых соединений. Приведенные в конце раздела с описанием синтеза физические характеристики полученных соединений (например, МС+, 1Н ЯМР и т.д.) представляют собой перечень физических характеристик, измеренных для представительного образца полученного соединения.
Пример 1: [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4 -ил)пропил] амин
Стадия А.
В реактор объемом 100 л со стеклянной футеровкой поместили 2-метил-4-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропиламино]бензонитрил (5,41 кг, 19,8 моль) и толуол (47,13 кг). Полученную суспензию при перемешивании охладили до температуры в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно -5°С. Затем, используя избыточное давление азота, добавили 1,0М раствор диизобутилалюмогидрида (ОГВАЬ-Н) в толуоле (40,55 кг, 47,33 моль), поддерживая температуру смеси, равной <2°С. Затем полученную смесь подогрели до температуры приблизительно 5-10°С, контролируя ход реакции с помощью ВЭЖХ. После завершения реакции в течение 30 мин добавили холодный этилацетат (4,89 кг) и полученную смесь перемешали в течение 15-20 мин. Полученную смесь (содержащую 2-метил-4-[3-(1-метилпиперидин-4-ил) пропиламино]бензальдегид) перенесли в стеклянный сосуд объемом 100 л, смыв остатки толуолом (1,00 кг).
Стадия В.
В реактор из сплава НаЧсНоу объемом 100 л и в реактор объемом 100 л со стеклянной футеровкой поместили холодную смесь воды с серной кислотой (по 27,05 кг/2,26 кг в каждый сосуд). Полученные водные растворы кислоты при перемешивании охладили до температуры приблизительно 2-5°С. Постоянно поддерживая температуру смеси <30°С, в каждый из сосудов с водным раствором серной кислоты добавили по 50 об.% смеси, приготовленной на стадии А выше. У полученных суспензий проверили рН (целевая рН 4-5) и затем перемешивали их при температуре приблизительно 20-25°С в течение приблизительно 1,5-2 ч. Затем полученные суспензии охладили до температуры приблизительно 10-15°С и довели их рН до рН ~11-12, добавляя 6н. раствор гидроксида натрия (16,12 кг, 81,42 моль) в течение 20 мин. Полученные смеси перемешали в течение дополнительных 15-20 мин, затем перемешивание выключили и дали фазам расслоиться.
Верхние слои с органической фазой в каждом сосуде сняли с помощью пониженного давления и объединили. Водную фазу и средние маслянистые фазы в каждом из сосудов слили через кран на дне и утилизировали. Объединенные органические фазы сконцентрировали при температуре приблизительно 40°С и получили твердое вещество. Полученное твердое вещество перенесли в поддоны для сушки и высушили в течение ночи при давлении 8,0 кПа (60 торр) и температуре 30-35°С, получив твердый 2метил-4-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]бензальдегид.
Стадия С.
В реакторе объемом 100 л со стеклянной футеровкой растворили метабисульфит натрия (Иа282О5) (1,96 кг, 9,79 моль) в очищенной воде (54,63 кг) и затем добавили 3,5-диметил-1,2-бензолдиамин-2НС1 (2,07 кг, 9,86 моль), перемешав полученную смесь при температуре приблизительно 20-25°С до полного растворения. Затем последовательно добавили концентрированную соляную кислоту (1,65 кг, 16,79 моль) и 2-метил-4-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]бензальдегид, полученный на стадии В выше (2,74 кг, 9,79 моль), перемешав полученную смесь при температуре приблизительно 23-27°С до полного растворения.
Температуру полученной смеси довели до приблизительно 57-62°С и контролировали ход реакции с помощью ВЭЖХ.
По окончании реакции смесь охладили до температуры приблизительно 20-25°С, затем половину ее объема (~30 л) через насос с измерителем перенесли в стеклянный реактор объемом 50 л с мешалкой, содержащий раствор карбоната калия (3,9 кг, 28,2 моль) в очищенной воде (15 кг), что привело к выпадению осадка. Раствор с выпавшим осадком перемешивали в течение еще приблизительно 1 ч, затем дали ему отстояться. Из реактора объемом 50 л удалили верхний слой прозрачного супернатанта (~20 л) и добавили очищенную воду (~20 кг). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин, отфильтровали, промыли водой (13 кг) и высушили при температуре 35-40°С при пониженном давлении, получив твердый [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амин.
- 13 020090
МС: [М=Н]+ = 393.
Ή ЯМР (600 МГц, метанол-б6) δ рр, 1,38-1,43 (м, 2Н); 1,43-1,52 (м, 2Н); 1,53-1,61 (уш м, 1Н); 1,641,71 (м, 2Н); 1,90-1,96 (уш м, 2Н); 2,42 (с, 3Н); 2,53 (с, 3Н); 2,54 (с, 3Н); 2,74 (с, 3Н); 2,78-2,86 (уш м, 2Н); 3,15-3,36 (м, 2Н); 3,36-3,47 (м, 2Н) 4,35 (с, 1Н); 6,90 (с, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 8,44 (уш с, 1Н).
Стадия Ό.
Получение гемитартрата [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3 -(1 метилпиперидин-4-ил)пропил]амина.
В реакторе из сплава На§1е11оу объемом 100 л растворили полученный на стадии С выше [5-(4,6диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амин (6,58 кг, 15,56 моль) в денатурированном этаноле (31,00 кг, 95/5 этанол/2-пропанол) при температуре приблизительно 48-52°С. После перемешивания в течение 15 мин полученный мутный раствор охладили до температуры приблизительно 25-30°С. Затем добавили сульфат магния (0,60 кг) и перемешивали полученную смесь в течение дополнительных 30 мин. Сульфат магния отфильтровали на слое Целита® (0,30 кг), полученный прозрачный раствор (влажность КГ = 0,22%) перенесли в чистый реактор объемом 100 л со стеклянной футеровкой и нагрели до температуры приблизительно 48-52°С. В реактор в течение 20 мин добавляли раствор Ь-виннокаменной кислоты (1,16 кг, 7,73 моль) в денатурированном этаноле (10,0 кг). Полученную смесь нагрели до температуры приблизительно 70-75°С и выдержали в течение 1 ч. Полученную кашицу желтого цвета в течение 2 ч охлаждали до температуры приблизительно 0-5°С и выдержали 20 мин. Выпавший в осадок продукт отфильтровали, промыли холодным денатурированным этанолом (5,20 кг) и высушили при температуре приблизительно 75-80°С при пониженном давлении, получив [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил) пропил]амин в виде его соответствующей твердой гемитартратной соли.
Стадия Е. Рекристаллизация.
В реакторе из сплава На§1е11оу объемом 100 л растворили полученный на стадии Ό выше гемитартрат [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина (5,19 кг, 11,10 моль) в смеси денатурированного этанола (32,40 кг, 95/5 этанол/2-пропанол) и воды (2,62 кг) при температуре приблизительно 75-78°С. Полученный раствор охладили до температуры приблизительно 50-55°С и тонко отфильтровали (для удаления посторонних частиц) в чистый реактор объемом 100 л со стеклянной футеровкой, смыв остатки денатурированным этанолом (4,15 кг). Затем добавили денатурированный этанол (25,62 кг) и полученный раствор при перемешивании нагрели до температуры приблизительно 78-80°С, атмосферной перегонкой отогнав приблизительно 51 л растворителя. Полученный раствор охладили до температуры приблизительно 55-60°С, добавили еще одну порцию денатурированного этанола (27,63 кг) и снова довели температуру смеси до приблизительно 7880°С, атмосферной перегонкой отогнав приблизительно 27 л растворителя. Полученный раствор затем охладили до температуры приблизительно 50-55°С, внесли зародыши кристаллизации (2,0 г, 4,3 ммоль), охладили далее до температуры приблизительно 18-22°С и перемешали в течение 1 ч. Выпавший осадок отфильтровали, промыли денатурированным спиртом (5,00 кг) и высушили при температуре приблизительно 75-80°С при пониженном давлении, получив твердый гемитартрат [5-(4,6-диметил-1Нбензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина.
Т.пл. 179°С.
Спектр 'Н ЯМР образца гемитартрата [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина имел следующие линии:
Ή ЯМР (300 МГц, метанол-б4) δ ррт 1,34-1,75 (м, о, 7Н); 1,88-1,99 (уш м, 2Н); 2,42 (с, 3Н); 2,53 (с, 3Н); 2,54 (с, 3Н); 2,75 (с, 3Н); 2,76-2,89 (о, м, 2Н); 3,35-3,48 (м, 4Н); 4,35 (с, 1Н); 6,90 (с, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 8,44 (уш с, 1Н).
Пример 2: [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4 -ил)пропил] амин
В колбу объемом 4 мл поместили 3,5-диметилбензол-1,2-диамин-2НС1 (69 мг, 0,33 ммоль), 4-метил2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]-пиримидин-5-карбальдегид (92 мг, 0,33 ммоль), 2,3-дихлор5,6-дициано-п-бензохинон (75 мг, 0,33 ммоль) и ΌΜΕ (2 мл). После добавления триэтиламина (0,09 мл, 0,66 ммоль) полученную смесь в течение 5 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем полученную смесь разбавили 1Н раствором №ОН (7,5 мл) и дихлорметаном (7,5 мл). Отделенный органический слой сконцентрировали и очистили флэш-хроматографией, получив искомое соединение.
МС: [М=Н]+ = 393.
Ή ЯМР (600 МГц, метанол-б6) δ рр, 1,38-1,43 (м, 2Н); 1,43-1,52 (м, 2Н); 1,53-1,61 (уш м, 1Н); 1,641,71 (м, 2Н); 1,90-1,96 (уш м, 2Н); 2,42 (с, 3Н); 2,53 (с, 3Н); 2,54 (с, 3Н); 2,74 (с, 3Н); 2,78-2,86 (ушм, 2Н);
- 14 020090
3,15-3,36 (м, 2Н); 3,36-3,47 (м, 2Н); 4,35 (с, 1Н); 6,90 (с, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 8,44 (уш с, 1Н).
Пример 3: 4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбальдегид
В реактор объемом 5 л с рубашкой и установленными верхнеприводной механической мешалкой, вводом для подачи газообразного азота, термопарным датчиком температуры и поршневым насосом фирмы 1-Кет поместили раствор 4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5карбонитрила (160,0 г, 585 ммоль) в ТНЕ (1,6 л). Полученную смесь охладили до температуры 5°С и с помощью поршневого насоса в течение 2,33 ч добавили диизобутилалюмогидрид (ΌΙΒΆΕ-Н) (1М раствор в толуоле, 1,755 л, 1,755 моль), поддерживая температуру смеси <8°С. Затем полученную смесь в течение 40 мин прогревали до температуры 20°С и в течение дополнительных 3 ч выдерживали при комнатной температуре. Затем реакционную смесь погасили водным раствором Н2§О4 (110 мл серной кислоты в воде, полный объем 2 л). Гашение производили в течение 1 ч при температуре рубашки 0°С и внутренней температуре смеси 20-30°С, этот процесс шел со значительным выделением тепла (также была проверена возможность гашения солью Рошеля. Этот подход оказался успешным, но требовал продолжительного перемешивания (после гашения) для получения двух прозрачных слоев. Также использовали гашение НС1, результаты оказались аналогичными гашению серной кислотой). Полученную смесь перемешали в течение 45 мин и осторожно слили водный слой со взвешенными твердыми частицами. рН снятой водной фазы довели до рН ~10,6 с помощью 50% раствора ЫаОН (336 мл). Путем экстрагирования водной фазы (2x2 л дихлорметана) и концентрирования объединенных органических фаз получили масло, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н23^: 276,20; получено т/ζ: 277,1 [М+Н]+.
Пример 4: [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3 -(1 -метилпипе-
В коническую колбу объемом 2 л поместили 3,5-диметилбензол-1,2-диамин-2 НС1 (54,85 г, 262,3 ммоль) и №ь8205 (64,82 г, 341,0 ммоль), а также раствор 4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбальдегида (полученного в примере 3 выше) (72,5 г, 262,3 ммоль) в ΌΜΕ (725 мл). После добавления триэтиламина (73,1 мл, 524,6 ммоль) полученную смесь при перемешивании нагрели на плитке до температуры 90°С и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. Затем полученную смесь сконцентрировали практически досуха и разделили между дихлорметаном (0,7 л) и 1Н раствором ЫаОН (1 л). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем отфильтровали, отделив образовавшийся обильный твердый остаток. Отделенный твердый остаток высушили и затем разделили между хлороформом (700 мл) и насыщенным водным раствором ИаНСО3 (700 мл). Фазы отделили друг от друга, органическую фазу высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали, получив остаток. Остаток рекристаллизовали из горячей смеси гептан/этилацетат (1,8:1, полный объем 840 мл) с первичной горячей фильтрацией (отделили ~1 г маслянистого остатка) и конечной промывкой остатка на фильтре смесью гептан/этилацетат (3:1, полный объем 250 мл), получив искомое соединение в виде кристаллического твердого вещества.
Ή-ЯМР: (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ, 8,43 (с, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 6,89 (с, 1Н); 3,42 (т, 1 = 7,0, 2Н); 2,89-2,82 (м, 2Н); 2,54 (с, 3Н); 2,53 (с, 3Н); 2,42 (с, 3Н); 2,24 (с, 3Н); 2,03-1,94 (м, 2Н); 1,77-1,70 (м, 2Н); 1,69-1,61 (м, 2Н); 1,38-1,18 (м, 5Н).
МС (ЭРИ): рассчитано для С23Н32Ы6: 392,27; получено т/ζ: 393,2 [М+Н]+.
Элементный анализ для С23Н32Ы6-0,25Н2О: Рассчитано: С, 69,58; Н, 8,25; Ν, 21,17; Получено: С, 69,45; Н, 8,06; Ν, 21,30.
Пример 5: гемитартрат [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил]амина.
В реактор объемом 50 мл с установленной верхнеприводной механической мешалкой, капельной воронкой, обратным холодильником, термопарным датчиком температуры и динамическим вводом для подачи газообразного азота поместили [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2ил]- [3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амин (1,01 г, 2,58 ммоль) и Е1ОН (15 мл, абсолютный). Полученный гетерогенный раствор нагрели до температуры 50°С, при этом смесь превратилась в однородный
- 15 020090 раствор. Затем при температуре 50°С в течение 2 мин по каплям добавляли раствор Ь-виннокаменной кислоты (0,193 г, 1,29 ммоль) в Ε1ΘΗ (5,0 мл, абсолютный). В месте добавления кислоты наблюдали небольшое помутнение, однако постоянный осадок не образовывался. После добавления кислоты полученный однородный раствор выдерживали при температуре 50°С в течение 30 мин. Затем полученный раствор охладили до температуры приблизительно 20°С, и после выдержки в течение приблизительно 30 мин в растворе началась нуклеация осадка. Полученную смесь выдерживали при температуре приблизительно 20°С в течение 4,5 ч. Образовавшийся твердый осадок отфильтровали с отсасыванием и высушивали в вакуумной печи под стандартным вакуумом из магистрали при температуре 50°С в течение 2,5 дней. После полного удаления растворителя получили искомое соединение в виде кристаллического твердого вещества.
Пример 6: рекристаллизация гемитартрата [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4метилпиримидин-2-ил] -[3-(1 -метилпиперидин-4-ил)пропил] амина.
Представительный пример гемитартрата соединения формулы (Ι-А), приготовленного в примере 5 выше, рекристаллизовали следующим образом.
В круглодонную колбу объемом 500 мл с установленной верхнеприводной механической мешалкой, обратным холодильником и датчиком температуры поместили гемитартрат [5-(4,6-диметил-1Нбензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина (8,03 г, 17,2 ммоль) и Ε1ΘΗ (160 мл, абсолютный). Полученную неоднородную смесь нагрели до температуры кипения используемого растворителя (77,3°С). Поддерживая кипение через шприц по каплям добавили Н2О (1,6 мл) и получили однородный раствор. Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин и затем в течение 90 мин охладили до температуры приблизительно 21,3°С. После достижения указанной температуры и 30-минутной выдержки в растворе началась нуклеация осадка. Полученную смесь выдерживали при указанной температуре в течение дополнительных 4 ч. Образовавшийся твердый осадок отфильтровали с отсасыванием и высушивали при комнатной температуре под стандартным вакуумом из магистрали в течение 20 ч. Полученный остаток затем далее высушивали при температуре 50°С в вакуумной печи в течение 20 ч, получив искомое соединение в виде кристаллического твердого вещества.
Пример 8: [5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
В коническую колбу объемом 2 л поместили 4-фтор-3-метилбензол-1,2-диамин-НС1 (46,32 г, 262,3 ммоль), №282О5 (64,82 г, 341,0 ммоль) и 4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбальдегид (72,5 г, 262,3 ммоль) в ΌΜΓ (725 мл). Затем в полученную смесь добавили триэтиламин (36,6 мл, 262,3 ммоль), при перемешивании нагрели смесь на плитке до температуры 90°С и выдержали ее при этой температуре в течение 2 ч. Затем полученную смесь сконцентрировали практически досуха и разделили между дихлорметаном (1л) и 1Н раствором ЫаОН (1 л). После разделения слоев водную фазу повторно экстрагировали дихлорметаном (1 л). Затем объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором ЫаНСОз (1,6 л). После этого органические фазы экстрагировали 1М одно/двухосновным фосфатным буфером (рН 5,62, 1,23 л). Затем 50% раствором ЫаОН (80 мл) рН водной фазы довели до рН 10,8, полученный неоднородный слой экстрагировали дихлорметаном (1,5 л и 500 мл) и объединенные органические фазы сконцентрировали, получив искомое соединение.
Искомое соединение рекристаллизовали из горячей смеси гептан/этилацетат (2:1, полный объем 1,15 л) с первичной горячей фильтрацией и конечной промывкой остатка на фильтре смесью гептан/этилацетат (3:1, полный объем 250 мл), получив искомое соединение в виде кристаллического твердого вещества.
!Н-ЯМР: (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ, 8,45 (с, 1Н); 7,37 (дд, 1 = 8,8; 4,4, 1Н); 6,99 (дд, 1= 10,3; 8,8, 1Н); 3,42 (т, 1= 7,0, 2Н); 2,89-2,82 (м, 2Н); 2,54 (с, 3Н); 2,49 (д, 1 = 1,6, 3Н); 2,24 (с, 3Н); 2,03-1,94 (м, 2Н); 1,77-1,70 (м, 2Н); 1,69-1,61 (м, 2Н); 1,38-1,18 (м, 5Н).
МС (ЭРИ): рассчитано для С22Н29ЕЫ6: 396,2; получено т/ζ: 397,2 [М+Н]+.
Элементный анализ для С22Н29ГХ6: Рассчитано: С, 66,64; Н, 7,37; Ν, 21,19. Получено: С, 66,31; Н, 7,61; Ν, 21,19.
Пример 9: [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3 -(1 -метилпиперидин-4 -ил) пропил] амин
- 16 020090
Стадия А.
4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбонитрил (10,0 г, 36,6 ммоль) перемешали с сухим толуолом (80,7 г) в атмосфере азота. Затем при температуре 3-10°С в течение 80 мин добавляли диизобутилалюмогидрид (ΌΙΒΑΤ-Η) (20% раствор в толуоле) (62,6 г, 88,0 ммоль). Полученную смесь выдерживали при температуре 10-20°С в течение 65 мин и затем в течение 15 мин добавляли в нее этилацетат (9,0 г, 102,1 ммоль). После 30-минутного перемешивания при комнатной температуре получившийся желтый раствор в течение 60 мин по каплям добавляли к раствору 37% водной соляной кислоты (16,0 г, 162,4 ммоль) в воде (70,0 г) при температуре приблизительно 20°С (экзотермическая реакция, выделение газа). Полученную двухфазную смесь в течение ночи перемешивали при комнатной температуре и затем в течение 20 мин добавляли гидроксид натрия (30% раствор в воде) (34,1 г, 255,8 ммоль), что привело к образованию третьего слоя (оранжевое масло). Полученную смесь перемешивали при температуре 35-40°С в течение 30 мин, затем слоям дали разделиться и удалили водный слой и средний оранжевый слой. Оставшуюся толуольную органическую фазу экстрагировали смесью 37% водной соляной кислоты (3,60 г, 36,5 ммоль) и воды (60,4 г) при комнатной температуре. Полученный водный слой (содержащий 4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбальдегид) использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки или выделения продукта.
Стадия В.
В чистом реакторе размешали метабисульфит натрия (4,87 г, 25,6 ммоль) и 3,5-диметилбензол-1,2диамин -1,5 НС1 (4,87 г, 25,6 ммоль) в воде (64,9 г) и добавили 37% водную соляную кислоту (3,61 г, 36,5 ммоль). К полученной смеси при комнатной температуре в течение 9 мин добавляли водную фазу, полученную на стадии А выше (умеренно экзотермическая реакция). Затем полученную смесь нагрели до температуры 55-65°С и выдержали при указанной температуре в течение 2-3 ч (открытый реактор, О2 из воздуха). По завершении реакции (контролируемой с помощью ВЭЖХ) полученную смесь охладили до комнатной температуры и профильтровали для удаления выпавших в осадок нерастворимых солей.
Стадия С.
Карбонат калия (25,3 г, 183,0 ммоль) при комнатной температуре растворили в воде (100,0 г), добавили 2-метилтетрагидрофуран (9,0 г) и затем в течение 60 мин по каплям добавляли полученный на стадии В фильтрат, что привело к осаждению искомого продукта. Полученную суспензию в течение ночи перемешивали при комнатной температуре, осадок отделили фильтрованием и промыли водой (60,5 г), получив искомое соединение в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример 10: [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпипе-
Стадия А.
4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбальдегид (полученный из 4метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбонитрила восстановлением над Никелем Ренея) (20,0 г, 72,4 ммоль) при комнатной температуре размешали в воде (60,0 г). Затем по каплям добавили соляную кислоту (37% водный раствор) до полного растворения твердого осадка (10,0 г, 101,5 ммоль).
Стадия В.
В реактор объемом 1 л поместили сульфит натрия (9,15 г, 72,6 ммоль) и 3,5-диметилбензол-1,2диамин-2НС1 (15,2 г, 72,7 ммоль). Твердые вещества при комнатной температуре размешали в воде (120,0 г) и добавили соляную кислоту (37% водный раствор, 4,25 г, 4 3,1 ммоль) и затем воду (20,0 г). Полученную смесь перемешали в течение приблизительно 5 мин и затем нагрели до температуры 4550°С. В течение 40 мин двумя порциями добавляли приготовленный на стадии А раствор и полученную смесь перемешивали (открытый реактор, О2 из воздуха) в течение 2 ч 20 мин при температуре 55-62°С. Затем полученную смесь охладили до температуры 45°С и добавили гидроксид натрия (30% водный раствор) (11,5 г, 86,3 ммоль) и затем 2-метилтетрагидрофуран (200,0 г). После корректировки рН гидроксидом натрия (30% водный раствор) (27,3 г, 204,8 ммоль) полученную двухфазную смесь перемешивали при температуре 45-52°С в течение 25 мин. Образовавшиеся фазы разделили и водный слой слили. К
- 17 020090 органической фазе добавили воду (100,0 г) и полученную смесь перемешивали при температуре 45-52°С в течение 20 мин. Образовавшимся фазам снова дали расслоиться и слили водный слой. К оставшейся органической фазе в течение приблизительно 60 мин при температуре 50°С по каплям добавляли циклогексан (122,0 г). После добавления циклогексана полученную смесь медленно охладили до комнатной температуры, что привело к спонтанному началу кристаллизации. Полученную смесь выдержали при температуре 0°С в течение 2 ч, фильтрацией отделили твердый осадок, промыли его циклогексаном (61,0 г) и высушили при пониженном давлении при температуре 65°С, получив искомое соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Пример 11: [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4 -ил) пропил] амин
Стадия А.
4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбальдегид (полученный из 4метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбонитрила восстановлением над Никелем Ренея) (22,5 г, 81,4 ммоль) при комнатной температуре размешали в воде (67,7 г). Затем по каплям добавили соляную кислоту (37% водный раствор) (9,67 г, 98,1 ммоль) до полного растворения твердого осадка.
Стадия В.
В реактор объемом 500 мл поместили сульфит натрия (10,30 г, 81,8 ммоль) и 3,5-диметилбензол1,2-диамин-2НС1 (17,10 г, 81,7 ммоль). Твердые вещества при комнатной температуре размешали в воде (135,6 г) и добавили соляную кислоту (37% водный раствор) (6,40 г, 64,9 ммоль) в воде (21,6 г). Полученную смесь в течение 20 мин нагревали до температуры 45-50°С. В полученную смесь в течение 30 мин по каплям добавляли приготовленный на стадии А раствор. Затем полученную смесь выдерживали при температуре 60°С в течение 2,5 ч (открытый реактор, О2 воздуха). По завершении реакции (контролируемой с помощью ВЭЖХ) полученную смесь профильтровали для удаления выпавших в осадок нерастворимых солей.
Стадия С.
В чистом реакторе объемом 500 мл растворили карбонат калия (56,27 г, 407,2 ммоль) в воде (202,5 г) и при комнатной температуре добавили 2-метилтетрагидрофуран (20,3 г). Затем в течение 2 ч по каплям добавляли полученный на стадии В выше фильтрат. Полученную суспензию желтоватого цвета в течение ночи перемешивали при комнатной температуре, выпавший осадок отделили фильтрованием и промыли водой.
Затем в реактор поместили влажный продукт/осадок (49,26 г) и 2-метилтетрагидрофуран (200,0 г) и нагрели полученную смесь до температуры 50°С для растворения осадка. Полученный раствор дважды промыли смесью гидроксида натрия (30% водный раствор) (7,58 г, 60,6 ммоль и 7,56, 60,8 ммоль соответственно) с водой (40,0 г и 40,5 г соответственно) при температуре 45-55°С и затем один раз промыли водой (40,1 г). После удаления водной фазы в течение 50 мин при температуре 50°С по каплям добавляли циклогексан (135,0 г), что привело к спонтанному началу кристаллизации. Полученную смесь затем медленно охладили до температуры 0°С и выдержали при указанной температуре в течение 1 ч. Твердый осадок отделили фильтрацией, промыли его циклогексаном (60,0 г) и высушили при пониженном давлении при температуре 65°С, получив искомое соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Пример 12: гемитартрат [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил]амина.
В реактор объемом 2 л в атмосфере азота поместили [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амин (200,0 г, 486 ммоль). В реактор последовательно добавили денатурированный этанол (770,0 г), затем изопропанол (230 г) и нагрели полученную смесь до температуры 45°С, получив прозрачный желтый раствор. К полученному раствору в течение 70 мин при температуре 40-50°С добавляли раствор Ь-(+)-виннокаменной кислоты (36,5 г, 243 ммоль) в денатурированном этаноле (294,0 г). Полученный раствор выдержали при температуре 40-50°С в течение 75 мин, что привело к началу кристаллизации. Полученную суспензию медленно охладили до температуры 15°С, в течение ночи выдержали при указанной температуре и затем охладили далее до температуры 0°С. После выдержки при температуре 0°С в течение 3 ч 15 мин искомое соединение в виде осадка отделили фильтрованием, промыли холодным денатурированным этанолом (400 г) и высушили при пониженном давлении при температуре 45°С, получив искомое соединение в виде кристаллического твердого вещества желтоватого цвета.
Пример 13: гемитартрат [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1
- 18 020090 метилпиперидин-4-ил)пропил]амина.
[5-(4,6-Диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амин (4,6 г, 10,8 ммоль) растворили в денатурированном этаноле (24,3 г) при температуре 40-50°С. Затем добавили циклогексан (15,6 г) и полученную смесь нагрели до точки кипения при атмосферном давлении, чтобы отогнать растворитель. Азеотропную перегонку продолжали до тех пор, пока температура кипения смеси не достигла 75°С. После перегонки добавили денатурированный этанол (12,5 г) и полученный раствор при перемешивании нагрели до температуры 40-50°С. Затем в течение 45 мин добавили раствор Ь-(+)-виннокаменной кислоты (0,80 г, 5,4 ммоль) в денатурированном этаноле (6,7 г), выдержали полученную смесь при температуре 40-50°С в течение 40 мин и затем внесли кристаллызародыши искомого гемитартрата. Полученную суспензию выдержали при температуре 40-50°С в течение 4 ч, затем медленно охладили до комнатной температуры и в течение ночи выдержали при комнатной температуре. Полученную смесь затем в течение 30-60 мин охладили до температуры 0°С, выпавший осадок собрали фильтрованием, промыли денатурированным этанолом (10,0 г) в два приема и высушили при пониженном давлении при температуре 40-50°С, получив искомое соединение в виде кристаллического твердого вещества белого цвета.
Пример 14: рекристаллизация гемитартрата [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3 -(1 -метилпиперидин-4-ил)пропил]амина.
В реактор объемом 500 мл поместили гемитартрат [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина (24,0 г, 25,7 ммоль) и метанол (63,0 г). Полученную смесь выдерживали при температуре 50°С в течение 15 мин до полного растворения твердого осадка. Затем добавили денатурированный этанол (105,0 г) и полученную смесь профильтровали (при температуре 50°С) для удаления нерастворившихся частиц. Собранный фильтрат на короткое время нагрели до точки кипения, охладили до температуры приблизительно 60°С и затем внесли кристаллызародыши искомого гемитартрата. Для кристаллизации полученную смесь выдержали согласно следующему профилю температуры: 1 ч при температуре 60°С, охлаждение до температуры 40°С в течение 2 ч, нагрев до температуры 50°С в течение 1 ч, охлаждение до температуры 30°С в течение 2 ч, нагрев до температуры 40°С в течение 1 ч, охлаждение до температуры 20°С в течение 2 ч, нагрев до температуры 30°С в течение 1 ч, охлаждение до температуры 10°С в течение 2 ч, нагрев до температуры 20°С в течение 1 ч, затем охлаждение до температуры 0°С в течение 2 ч. Полученную суспензию выдерживали при температуре 0°С в течение 7 ч, затем выпавший твердый осадок отделили фильтрацией с отсасыванием, промыли денатурированным этанолом (3x30,0 г) и высушили ίη таено при температуре 40°С, получив искомое соединение в виде кристаллического твердого вещества белого цвета.
Пример 15: 4-метил-2-[3 -(1 -метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбальдегид
В приведенной ниже процедуре представлен протокол получения искомого соединения. Искомое соединение получили несколько раз, следуя приведенному ниже протоколу.
В сосуд при комнатной температуре поместили муравьиную кислоту (800 мл) и 4-метил-2-(3-(1метилпиперидин-4-ил)пропиламино)пиримидин-5-карбонитрил (100 г), полученную смесь перемешали до получения прозрачного раствора и затем охладили до температуры 10-15°С. Добавили воду (200 мл) и полученную смесь охладили до температуры в диапазоне от -2 до 0°С. Затем поддерживая температуру смеси в диапазоне от -2 до 0°С добавили никель Ренея® (160 г) и перемешивали полученную смесь при указанной температуре в течение 2-3 ч. Затем полученную смесь отфильтровали для отделения никеля Ренея® и промыли оставшийся на фильтре осадок водой (100 мл). Полученный фильтрат охладили до температуры 0-5°С и медленно обработали 50% раствором карбоната натрия в воде (3,0 л) до получения рН раствора в районе рН ~10. Затем добавили толуол (400 мл), полученную смесь перемешали при комнатной температуре в течение приблизительно 30 мин и затем дали ей отстояться в течение приблизительно 1 ч. Образовавшиеся слои разделили и водную фазу промыли толуолом (400 мл х2). Объединенные толуольную фазу и смыв перегнали при температуре 55-60°С для удаления толуола, получив искомое соединение в виде маслянистого остатка.
К полученному остатку добавили гексан (100 мл), полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем перегнали под вакуумом, получив остаток. К полученному остатку добавили гексан (200 мл), полученную смесь охладили до температуры 10-15°С и затем перемешивали при указанной температуре в течение 1 ч, что привело к выпадению осадка. Полученную смесь отфильтровали, оставшийся на фильтре осадок промыли гексаном (50 мл) и затем высушили сначала при пониженном давлении и потом в открытой печи при температуре 30-35°С, получив искомое соединение в виде твердого вещества беловато-светло-желтого цвета.
- 19 020090
Пример 16: композиция для перорального применения.
В качестве конкретного осуществления лекарственной формы для перорального применения 100 мг полученного в примере 1 соединения размешивают с достаточно тонко измельченной лактозой до получения общей массы в диапазоне от 580 до 590 мг для заполнения твердой желатиновой капсулы размера О.
Приведенное выше техническое описание содержит сведения о принципах, лежащих в основе настоящего изобретения, и иллюстрирующие его примеры, однако следует понимать, что практическое применение изобретения распространяется на все обычные вариации, адаптации и(или) модификации в соответствии с нижеприведенными пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-Α)
СНз Н3С Г~ / Ν—СН3 χΎ -Ν )= уч =Ν у--' ΝΗ Ν У Н —N (РА). - 2. Кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-Α) порошковая дифрактограмма которого содержит следующие дифракционные пики:
- 3. Способ получения гемитартрата соединения формулы (Ι-Α) включающий следующие стадии:растворение соединения формулы (Ι-Α) в органическом растворителе с получением раствора; нагревание полученного раствора до первой температуры в диапазоне от приблизительно 35°С до приблизительно точки кипения используемого растворителя;добавление Ь-виннокаменной кислоты с образованием раствора тартрата и нагревание полученного раствора тартрата до второй температуры в диапазоне от приблизительно 50°С до приблизительно точки кипения используемого растворителя с получением горячей смеси.
- 4. Способ по п.3, где первая температура нагревания составляет приблизительно 50°С.
- 5. Способ по п.3, где Ь-виннокаменную кислоту добавляют в количестве приблизительно 0,5 мол.экв.
- 6. Способ по п.3, где вторая температура представляет собой температуру в диапазоне от приблизительно 70 до приблизительно 75°С.
- 7. Способ по п.3, дополнительно включающий стадию охлаждения полученной горячей смеси до- 20 020090 температуры в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно -5°С.
- 8. Способ рекристаллизации гемитартрата соединения формулы (Ι-А) включающий следующие стадии:растворение гемитартрата соединения формулы (Ι-А) в смеси воды и органического растворителя или смеси органических растворителей и удаление из приготовленной смеси воды с получением смеси, имеющей точку кипения в диапазоне от приблизительно 78 до приблизительно 80°С.
- 9. Способ по п.8, где гемитартрат соединения формулы (Ι-А) растворяют в смеси одного из следующих составов: смесь воды и денатурированного этанола и смесь метанола и денатурированного этанола.
- 10. Способ по п.9, где гемитартрат соединения формулы (Ι-А) растворяют в смеси воды и денатурированного этанола; причем вода в смеси присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 1,5 мас.%.
- 11. Способ по п.10, где вода присутствует в количестве приблизительно 1,4 мас.%.
- 12. Способ по п.8, где растворение проводят в смеси воды и органического растворителя; дополнительно включающий стадию нагревания гемитартрата соединения формулы (Ι-А) в смеси воды и органического растворителя для азеотропного удаления воды.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7675908P | 2008-06-30 | 2008-06-30 | |
| PCT/US2009/049033 WO2010002777A2 (en) | 2008-06-30 | 2009-06-29 | Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201170114A1 EA201170114A1 (ru) | 2011-08-30 |
| EA020090B1 true EA020090B1 (ru) | 2014-08-29 |
Family
ID=41426846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201170114A EA020090B1 (ru) | 2008-06-30 | 2009-06-29 | Способ получения и рекристаллизации кристаллического гемитартрата бензоимидазол-2-илпиримидинового производного |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20100029942A1 (ru) |
| EP (2) | EP2865678A3 (ru) |
| JP (2) | JP2011526911A (ru) |
| KR (1) | KR20110022721A (ru) |
| CN (2) | CN103319459A (ru) |
| AR (1) | AR072397A1 (ru) |
| AU (1) | AU2009267159B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0913989A2 (ru) |
| CA (1) | CA2729703A1 (ru) |
| CL (1) | CL2010001639A1 (ru) |
| CO (1) | CO6341626A2 (ru) |
| CR (1) | CR20110057A (ru) |
| EA (1) | EA020090B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP11010744A (ru) |
| IL (1) | IL210213A (ru) |
| MX (1) | MX2011000081A (ru) |
| MY (1) | MY157197A (ru) |
| NI (1) | NI201000233A (ru) |
| NZ (2) | NZ599747A (ru) |
| PE (1) | PE20140592A1 (ru) |
| SG (1) | SG192446A1 (ru) |
| SV (1) | SV2011003789A (ru) |
| TW (2) | TWI485147B (ru) |
| UA (1) | UA102855C2 (ru) |
| UY (1) | UY31951A (ru) |
| WO (1) | WO2010002777A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201100760B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007117399A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine h4 receptor |
| US9371311B2 (en) | 2008-06-30 | 2016-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives |
| SG192446A1 (en) | 2008-06-30 | 2013-08-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives |
| CN102137672B (zh) * | 2008-06-30 | 2014-03-26 | 詹森药业有限公司 | 取代的嘧啶衍生物的制备方法 |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
| AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
| US9133123B2 (en) | 2010-04-23 | 2015-09-15 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
| PT2964229T (pt) | 2013-03-06 | 2020-03-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de piridina benzimidazol-2-ilo do recetor h4 de histamina |
| WO2017076888A1 (en) * | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)-propylamino]-pyrimidine-5-carboxylic acids and amides and methods of making the same |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5945422A (en) * | 1997-02-05 | 1999-08-31 | Warner-Lambert Company | N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines |
| WO2001080857A1 (en) * | 2000-04-24 | 2001-11-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Zolpidem hemitartrate |
| WO2005044807A2 (en) * | 2003-09-30 | 2005-05-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzoimidazole compounds |
| WO2006037043A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Synthesis of n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms |
| US20070244126A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Edwards James P | Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine H4 receptor |
| WO2007117400A2 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzoimidazol-2-yl pyridines as modulators of the histamine h4 receptor |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3005852A (en) | 1959-12-22 | 1961-10-24 | Gen Aniline & Film Corp | Production of sulfoxides and sulfones |
| GB1062357A (en) * | 1965-03-23 | 1967-03-22 | Pfizer & Co C | Quinazolone derivatives |
| US4337341A (en) * | 1976-11-02 | 1982-06-29 | Eli Lilly And Company | 4a-Aryl-octahydro-1H-2-pyrindines |
| GB9422391D0 (en) | 1994-11-05 | 1995-01-04 | Solvay Interox Ltd | Oxidation of organosulphur compounds |
| BR9908004A (pt) | 1998-02-17 | 2001-12-18 | Tularik Inc | Composto, composição e método para prevençãoou supressão de uma infecção viral |
| IL153662A0 (en) | 2000-07-21 | 2003-07-06 | Syngenta Participations Ag | Process for the preparation of 4,6-dimethoxy-2- (methylsulfonyl)-1,3-pyrimidine |
| AU2002258400A1 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-28 | Tularik Inc. | Methods of using pyrimidine-based antiviral agents |
| TWI270542B (en) | 2002-02-07 | 2007-01-11 | Sumitomo Chemical Co | Method for preparing sulfone or sulfoxide compound |
| EP1687452A4 (en) * | 2003-09-30 | 2008-08-06 | Centocor Inc | HUMAN HINGE-CORE MIMETICORPS, COMPOSITIONS, METHODS AND APPLICATIONS THEREOF |
| EA011242B1 (ru) | 2004-03-25 | 2009-02-27 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные имидазола |
| JP5118029B2 (ja) | 2005-06-14 | 2013-01-16 | タイゲン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド | ピリミジン化合物 |
| SG192446A1 (en) | 2008-06-30 | 2013-08-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives |
-
2009
- 2009-06-29 SG SG2013050083A patent/SG192446A1/en unknown
- 2009-06-29 CA CA2729703A patent/CA2729703A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-29 PE PE2013001866A patent/PE20140592A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-29 JP JP2011516759A patent/JP2011526911A/ja active Pending
- 2009-06-29 NZ NZ599747A patent/NZ599747A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-06-29 WO PCT/US2009/049033 patent/WO2010002777A2/en not_active Ceased
- 2009-06-29 CN CN2013102167565A patent/CN103319459A/zh active Pending
- 2009-06-29 AR ARP090102406A patent/AR072397A1/es unknown
- 2009-06-29 CN CN200980134920XA patent/CN102137857A/zh active Pending
- 2009-06-29 BR BRPI0913989A patent/BRPI0913989A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-06-29 EP EP14193725.0A patent/EP2865678A3/en not_active Withdrawn
- 2009-06-29 AU AU2009267159A patent/AU2009267159B2/en not_active Ceased
- 2009-06-29 NZ NZ590169A patent/NZ590169A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-06-29 KR KR1020117002003A patent/KR20110022721A/ko not_active Ceased
- 2009-06-29 EP EP09774228A patent/EP2303869A2/en not_active Withdrawn
- 2009-06-29 EA EA201170114A patent/EA020090B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-06-29 UA UAA201100982A patent/UA102855C2/ru unknown
- 2009-06-29 TW TW103105990A patent/TWI485147B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-06-29 US US12/459,224 patent/US20100029942A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-29 MX MX2011000081A patent/MX2011000081A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-29 MY MYPI2010006259A patent/MY157197A/en unknown
- 2009-06-29 TW TW098121914A patent/TW201018668A/zh unknown
- 2009-06-30 UY UY0001031951A patent/UY31951A/es unknown
-
2010
- 2010-12-23 IL IL210213A patent/IL210213A/en active IP Right Grant
- 2010-12-23 NI NI201000233A patent/NI201000233A/es unknown
- 2010-12-30 CL CL2010001639A patent/CL2010001639A1/es unknown
-
2011
- 2011-01-03 SV SV2011003789A patent/SV2011003789A/es unknown
- 2011-01-04 CO CO11000462A patent/CO6341626A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-01-05 EC EC2011010744A patent/ECSP11010744A/es unknown
- 2011-01-28 ZA ZA2011/00760A patent/ZA201100760B/en unknown
- 2011-01-31 CR CR20110057A patent/CR20110057A/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-03-22 US US13/427,767 patent/US8835633B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-22 US US13/427,798 patent/US8921550B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-09-09 JP JP2013186044A patent/JP2014040426A/ja active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5945422A (en) * | 1997-02-05 | 1999-08-31 | Warner-Lambert Company | N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines |
| WO2001080857A1 (en) * | 2000-04-24 | 2001-11-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Zolpidem hemitartrate |
| WO2005044807A2 (en) * | 2003-09-30 | 2005-05-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzoimidazole compounds |
| WO2006037043A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Synthesis of n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms |
| US20070244126A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Edwards James P | Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine H4 receptor |
| WO2007117400A2 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzoimidazol-2-yl pyridines as modulators of the histamine h4 receptor |
| WO2007117399A2 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine h4 receptor |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA020090B1 (ru) | Способ получения и рекристаллизации кристаллического гемитартрата бензоимидазол-2-илпиримидинового производного | |
| US20030229096A1 (en) | Substituted imidazol-pyridazine derivatives | |
| JPWO2003082808A1 (ja) | ベンズアミド誘導体 | |
| WO2014138368A1 (en) | Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor | |
| BR112021009443A2 (pt) | derivados de 7-fenóxi-n-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6,7-di-hidro-5h-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-amina e compostos relacionados como moduladores de gama-secretase para o tratamento da doença de alzheimer. | |
| EP3447045B1 (en) | 1-(1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-urea derivatives and related compounds kcnq 2-5 channel activators for treating dysuria | |
| CN105130884B (zh) | 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2017143011A1 (en) | Histone demethylase inhibitors | |
| CN106397408A (zh) | 5-甲基-2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP2022546958A (ja) | Ｍａｇｌ阻害剤とその製造方法および使用 | |
| CN105175326B (zh) | 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN118772107B (zh) | Hdac抑制剂及其用途 | |
| US9371311B2 (en) | Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives | |
| AU2013204436B2 (en) | Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives | |
| WO2017098733A1 (ja) | インドール酢酸誘導体 | |
| AU619943B2 (en) | Substituted-(3,4-dihydroxyphenyl) pyrrolidine compounds | |
| WO2021110135A1 (zh) | 作为acc1和acc2抑制剂的晶型及其制备方法和应用 | |
| BR112021001853A2 (pt) | derivado de benzeno | |
| WO2019154380A1 (zh) | 犬尿氨酸通路抑制剂 | |
| HK1143587A (en) | Compounds with a combination of cannabinoid-cb1 antagonism and acetylcholinesterase inhibition | |
| HK1162504A (en) | Novel bicyclic heterocyclic compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |