JP5118029B2 - ピリミジン化合物 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
米国特許法第１１９条（ｅ）に従って、本願は、２００５年６月１４日に出願された米国仮出願第６０／６９０，２６７号、および２００６年５月８日に出願された米国仮出願第６０／７９８，５９６号の優先権を主張し、これらの出願の内容は参照により本明細書に引用される。
背景
ケモカインは、免疫反応または炎症反応中の白血球の接着および経内皮移動を制御する一連のサイトカインである（Ｍａｃｋａｙ Ｃ．Ｒ．， Ｎａｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， （２００１） ２：９５； Ｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｒｅｇｕｌ． Ｉｎｔｅｇｒ． Ｃｏｍｐ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， （２００２） ２８３：Ｒ７）。ケモカインはまた、Ｔ細胞およびＢ細胞のトラフィッキングおよびホーミングを制御し、リンパ系および造血系の発達に寄与している（Ａｊｕｅｂｏｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， （２００２） ６３：１１９１）。ヒトでは約５０種のケモカインが同定されている。これらのケモカインは、Ｎ末端における保存システイン残基の位置に応じて４つのサブファミリー（すなわち、ＣＸＣ、ＣＸ３Ｃ、ＣＣおよびＣケモカイン）に分類されうる（Ｏｎｕｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．， （２００２） ２３：４５９）。ケモカインの生物学的機能は、細胞表面上のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）にケモカインが結合してこれを活性化することにより媒介される。ＣＸＣＲ４受容体を例に挙げると、当該受容体はＣＸＣケモカインの１種であるストローマ細胞由来因子（ＳＤＦ−１）により活性化されうる。
ＳＤＦ−１は初め、骨髄のストローマ細胞系からクローニングされ、前駆Ｂ細胞の増殖因子として作用することが見出された（Ｎｉｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， （１９８８） １８：１７６７）。ＳＤＦ−１はまた、胚発生時の造血前駆細胞の骨髄への定着をも誘導する（Ｂｌｅｕｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， （１９９６） １８４：１１０１）。ＳＤＦ−１の生理的作用は、ＣＸＣＲ４受容体により媒介される。ＳＤＦ−１またはＣＸＣＲ４受容体を欠失しているマウスは、骨髄造血、Ｂ細胞産生および小脳の発達について致死的な異常を示す（Ｎａｇａｓａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， （１９９６） ３８２：６３５； Ｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， （１９９８） ９５：９４４８； Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ （１９９８） ３９３：５９５； Ｌｕ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． （２００２） ９９：７０９０）。ＣＸＣＲ４受容体は多くの組織、特に免疫系および中枢神経系の組織において広範に発現しており、Ｔリンパ球上のＨＩＶ−１／２の主要な共受容体として開示されている。ＣＸＣＲ４の拮抗に対する関心は当初、エイズ治療に対する潜在的な用途に焦点を当てたものであったが（Ｂｌｅｕｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ （１９９６） ３８２：８２９）、現在では、ＣＸＣＲ４受容体およびＳＤＦ−１が関節リウマチ、喘息および腫瘍転移といった他の病態にも関与していることが明らかとなりつつある（Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， （２０００） １６５：３４２３）。ＣＸＣＲ４受容体およびＳＤＦ−１はまた、胚発生時の多くの組織に広範に発現していることもわかっている。さらに、ＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１経路は各種の組織損傷モデルの再生に決定的に関与していることも示されている。具体的には、損傷部位においてはＳＤＦ−１レベルが上昇し、ＣＸＣＲ４陽性細胞が組織再生プロセスに積極的に関与することがわかっている。
概要
本発明は、ある種のピリミジン化合物が、ケモカイン受容体（例えば、ＣＸＣＲ３受容体またはＣＸＣＲ４受容体）に結合することで、炎症疾患および免疫疾患（例えば、網膜症）、発育異常疾患もしくは変性疾患、または組織損傷の治療に有効であるという発見に基づくものである。また、これらの化合物は、Ｇ−ＣＳＦ増殖因子と組み合わせて用いられると、幹細胞および内皮前駆細胞の動員に対して相乗効果を示した。一形態において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005118029
のピリミジン化合物およびその塩を特徴とする。
当該式において、Ｘは−Ｎ（Ｒａ）−もしくは−Ｏ−であり；または、ＸはＲ５と一緒になってＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり；または、ＸはＬ２およびＬ３と一緒になってＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり；Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０へテロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは欠失であり；あるいは、Ｌ１はＬ３、Ｒ４およびＲ４に結合した窒素と一緒になってＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり、または、Ｌ２はＬ３およびＸと一緒になってＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり；Ｌ３は−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｏ−、アリール、ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり；あるいは、Ｌ３はＬ１、Ｒ４およびＲ４に結合した窒素と一緒になってＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり、または、Ｌ３はＬ２およびＸと一緒になってＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｃ、ＣＯＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄまたはＮＲｃＲｄであり；Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ５はＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルもしくはＮ（ＲｅＲｆ）で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり；あるいは、Ｒ５はＸと一緒になってＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり；この際、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒであり；Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
式（Ｉ）を参照して、上述したピリミジン化合物のサブセットは、Ｘが−Ｎ（Ｒａ）−であってよく、Ｌ１およびＬ２がそれぞれ独立してＣ１−Ｃ１０アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−または欠失であってよく、Ｌ３が−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｏ−、アリールまたはＣ３−Ｃ２０シクロアルキルであってよいものである。一例として、あるピリミジン化合物では、Ｌ３が−Ｎ（Ｒｂ）−である。これらの化合物において、Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル：
Figure 0005118029
Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル：
Figure 0005118029
または、Ｃ１−Ｃ１０アルキルで置換されたＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル：
Figure 0005118029
であってよく；Ｒｂは、Ｎ（Ｒ’Ｒ”）で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであってよく、この際Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル：
Figure 0005118029
でありうる。他の例として、あるピリミジン化合物では、Ｌ３はアリール（例えば、フェニレン）でありうる。これらの化合物において、Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル：
Figure 0005118029
または、Ｎ（ＲｅＲｆ）で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル：
Figure 0005118029
であってもよいし；あるいは、Ｒ５は、Ｘと一緒になってＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル：
Figure 0005118029
であってもよい。Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ＯＲｃ、ＮＲｃＲｄ、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’Ｒ”）、ＳＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’Ｒ”）、ＯＳＯ３Ｒ’、もしくはＰＯ（ＯＲ’）２で置換されていてもよいＣ３−Ｃ２０へテロシクロアルキルであり、この際Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールでありうる。例えば、Ｒ３は、水素、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＰｈ、
Figure 0005118029
ＯＨで置換されていてもよい：
Figure 0005118029
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’Ｒ”）、ＳＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’Ｒ”）、ＯＳＯ３Ｒ’、もしくはＰＯ（ＯＲ’）２で置換されていてもよい：
Figure 0005118029
または、ＯＨもしくはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ”で置換されていてもよいＮＨ（Ｒ’）でありうる。他の例として、あるピリミジン化合物では、Ｌ３は、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル（例えば、シクロヘキシレン）であってもよい。これらの化合物において、Ｒ５は、Ｎ（ＲｅＲｆ）で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル：
Figure 0005118029
であってよく、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’Ｒ”）、ＳＯ２Ｒ’、またはＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’Ｒ”）で置換されたＣ３−Ｃ２０へテロシクロアルキルであってよく、この際Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
「アルキル」との語は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または分枝状−Ｃ３Ｈ７などの、飽和または不飽和の、直鎖状または分枝状の炭化水素部位を意味する。「アルキレン」との語は、−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−などの、２価の、飽和または不飽和の、直鎖状または分枝状の炭化水素部位を意味する。「ヘテロアルキレン」との語は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を有するアルキレン部位を意味する。「シクロアルキル」との語は、シクロヘキシルまたはシクロヘキセン−３−イルなどの、飽和または不飽和の、非芳香族の環状炭化水素部位を意味する。「ヘテロシクロアルキル」との語は、４−テトラヒドロピラニルまたは４−ピラニルなどの、少なくとも１つの環へテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を有する、飽和または不飽和の、非芳香族の環状部位を意味する。「アリール」との語は、１以上の芳香族環を有する炭化水素部位を意味する。アリール部位の例としては、フェニル（Ｐｈ）、フェニレン、ナフチル、ナフチレン、ピレニル、アントリルおよびフェナントリルが挙げられる。「ヘテロアリール」との語は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を含む１以上の芳香族環を有する部位を意味する。ヘテロアリール部位の例としては、フリル、フリレン、フルオレニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリルおよびインドリルが挙げられる。
特記しない限り、本明細書に記載のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換および非置換の双方の部位を含む。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール上の可能性のある置換基としては、以下に制限されないが、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０へテロシクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２０ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルボキシル、およびカルボキシルエステルが挙げられる。これに対し、アルキル、アルキレンまたはヘテロアルキレン上の可能性のある置換基としては、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルおよびＣ２−Ｃ１０アルキニルを除いた上記の全ての置換基が挙げられる。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはまた、互いに縮合していてもよい。
他の形態において、本発明は、Ｘが−Ｎ（Ｒａ）−もしくは−Ｏ−であり；Ｌ１およびＬ２がそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０へテロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは欠失であり；Ｌ３が−Ｎ（Ｒｂ）−、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または欠失であり；Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｃ、ＣＯＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄまたはＮＲｃＲｄであり；Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆまたはＮＲｅＲｆであり；Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；あるいは、Ｒ４およびＲ５が一緒になってＣ１−Ｃ１０アルキレンまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレンであり；この際、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、上記式（Ｉ）のピリミジン化合物またはその塩を特徴とする。
式（Ｉ）を参照して、当該ピリミジン化合物のサブセットは、Ｘが−Ｎ（Ｒａ）−であり；Ｌ１およびＬ２がそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキレンであり；Ｌ３が欠失であり；Ｒ１がＮＲｃＲｄであり；Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、またはＣ３−Ｃ２０シクロアルキルであり；Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、水素もしくはＣ３−Ｃ２０シクロアルキルであるか；またはＲ４およびＲ５が一緒になってＣ１−Ｃ１０アルキレンもしくはＣ１−Ｃ１０へテロアルキレンであるものである。これらの化合物において、Ｒ５は：
Figure 0005118029
であってもよいし、Ｒ４およびＲ５が一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−であってもよいし；ＲｃおよびＲｄの一方がＮ（ＲＲ’）もしくはアリールで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであってもよく、この際ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり：
Figure 0005118029
Ｒ３がＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルもしくはＯＲで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルで置換された：
Figure 0005118029
であってもよく、この際Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
さらに他の形態において、本発明は、炎症性疾患もしくは免疫疾患、発育異常疾患もしくは変性疾患、または組織損傷の治療方法を特徴とする。当該方法は、上述した式（Ｉ）のピリミジン化合物の１または２以上の有効量を、必要とする対象に投与することを含む。
「治療する」または「治療」との語は、治療効果を得る（例えば、上述した疾患、当該疾患の兆候または当該疾患の素因を治癒させる、緩和させる、変化させる、これに影響を与える、改善させる、または予防する）ことを目的として、１または２以上のピリミジン化合物を対象（この対象は上述した疾患、当該疾患の兆候または当該疾患の素因を有している）に投与することを意味する。
炎症性疾患は、局所または全身の、急性または慢性の炎症を特徴とする。その例としては、網膜症、炎症性皮膚疾患（例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、壊死性血管炎、皮膚血管炎、過敏性血管炎、好酸球性筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎および好酸球性筋膜炎）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、過敏性肺疾患（例えば、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺炎（ＩＬＤ）、特発性肺線維症および関節リウマチに関連したＩＬＤ）、喘息並びにアレルギー性鼻炎が挙げられる。
免疫疾患は、免疫系の過剰反応または過少反応を特徴とする。その例としては、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、強直性脊椎炎、全身性硬化症および多発性硬化症）、急性および慢性の炎症性疾患（例えば、全身性のアナフィラキシーまたは過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、拒絶反応（同種移植の拒絶反応や移植片対宿主病など））、シェーグレン症候群、ヒト免疫不全ウイルス感染、癌（例えば、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、結腸癌、腎臓癌、子宮癌、甲状腺癌、肺癌および血液の癌）並びに腫瘍転移が挙げられる。
発育異常疾患は、機能の喪失または獲得へとつながる、成長または分化に関連した障害である。変性疾患は一般的に、組織が機能が低下した形態に変化することを意味する。発育異常疾患または変性疾患の例としては、脊髄性筋萎縮症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、パーキンソン病およびアルツハイマー病が挙げられる。組織損傷は、酸化的ストレス（例えば、脳卒中または心筋梗塞における虚血再灌流）、補体活性化、拒絶反応、化学物質（例えば、アルコール誘導性肝損傷または癌治療中の粘膜組織障害）、ウイルス感染（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス感染に関連した糸球体障害）、並びに機械的圧力（例えば、スポーツ損傷）により引き起こされうる。組織損傷の例としては、脳損傷、心損傷、肝損傷、骨格筋損傷、腎損傷、膵損傷、肺損傷、皮膚損傷および消化管損傷が挙げられる。
上述した疾患の治療を必要とする対象には、上述したピリミジン化合物と１または２以上の他の治療剤とをともに投与してもよい。かような治療剤としては、Ｇ−ＣＳＦ増殖因子、ステロイド性または非ステロイド性の抗炎症薬、ＣＯＸ２阻害剤、ロイコトリエン受容体阻害剤、プロスタグランジン調節剤、ＴＮＦ調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンＡ）が挙げられる。「ともに投与する」という語は、ピリミジン化合物と１または２以上の他の治療剤とを、同時に、または治療期間の異なる時点で投与することを意味する。
さらに他の形態において、本発明は、骨髄由来細胞の血液への移行を増強する方法を特徴とする。当該方法は、上述した式（Ｉ）のピリミジン化合物の１または２以上の有効量を、必要とする対象に投与することを含む。「骨髄由来細胞」との語は、骨髄を由来とする細胞を意味する。骨髄由来細胞の例としては、以下に制限されないが、ＣＤ３４＋細胞およびＣＤ１３３＋細胞が挙げられる。好ましくは、骨髄由来細胞は幹細胞または内皮前駆細胞である。
さらに他の形態において、本発明は、化学合成方法を特徴とする。当該方法は、式：
Figure 0005118029
の化合物を、式：
Figure 0005118029
の化合物と反応させて、式（ＩＩ）：
Figure 0005118029
の化合物を得ることを含む。式中、Ａは、フェニレン、シクロヘキシレン、
Figure 0005118029
であり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ、ＣＯＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＮＲａＲｂであり；Ｒ６はハロゲンであり；Ｒ７はアミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、フェニルカルボニルまたはトリアルキルシリル）であり；この際、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｒであり；Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
当該方法は、式（ＩＩ）の化合物を脱保護して式（ＩＩＩ）：
Figure 0005118029
の化合物を得ることをさらに含んでもよい。式（ＩＩＩ）の化合物のサブセットにおいては、Ｒ１がＮ（ＲａＲｂ）であり、この際ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。これらの化合物において、ＲａおよびＲｂの一方が：
Figure 0005118029
であってもよい。式（ＩＩＩ）の化合物の他のサブセットにおいては、Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルまたはアリールで置換されている：
Figure 0005118029
である。
式（ＩＩ）を参照して、Ｒ３がハロゲンである場合には、式（ＩＩ）の化合物を式：
Figure 0005118029
の化合物とさらに反応させて、式（ＩＶ）：
Figure 0005118029
の化合物を得てもよい（式中、Ｙは−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（Ｒｃ）−であり、この際Ｒｃは水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはハロゲンである）。式（ＩＶ）の化合物は、脱保護されて式（Ｖ）：
Figure 0005118029
の化合物を与えうる。
式（ＩＶ）を参照して、ＹがＮＨである場合には、式（ＩＶ）の化合物を式：
Figure 0005118029
の化合物とさらに反応させて、式（ＶＩ）：
Figure 0005118029
の化合物を得てもよい（式中、Ｚは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり、ＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒｅはハロゲンである）。式（ＶＩ）の化合物は、脱保護されて式（ＶＩＩ：）
Figure 0005118029
の化合物を与えうる。他の例として、ＹがＮＨである場合には、式（ＩＶ）の化合物を式：
Figure 0005118029
の化合物とさらに反応させてイミン化合物を得て、次いで当該イミン化合物を還元して式（ＶＩ）の化合物を得てもよい。式：
Figure 0005118029
において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり、ＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒｅは水素である。他の例として、ＹがＮＨである場合には、式（ＩＶ）の化合物を式：
Figure 0005118029
の化合物とさらに反応させてエステル化合物を得て、次いで当該エステル化合物を加水分解して式（ＶＩＩＩ）：
Figure 0005118029
の化合物を得てもよい（式中、ＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、脱保護されて式（ＩＸ）：
Figure 0005118029
の化合物を与えうる。さらに他の例として、ＹがＮＨである場合には、式（ＩＶ）の化合物を式：
Figure 0005118029
の化合物とさらに反応させて、式（Ｘ）：
Figure 0005118029
の化合物を得てもよい（式中、ＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）。式（Ｘ）の化合物を脱保護して脱保護化合物を得て、次いで当該脱保護化合物を加水分解して式（ＸＩ）：
Figure 0005118029
の化合物を得てもよい。
式（ＩＩ）を参照して、Ｒ３がハロゲンである場合には、式（ＩＩ）の化合物を式ＲｃＯＨの化合物とさらに反応させて、式（ＸＩＩ）：
Figure 0005118029
の化合物を得てもよい（式中、ＲｃはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。）。式（ＸＩＩ）の化合物は、脱保護されて式（ＸＩＩＩ）：
Figure 0005118029
の化合物を与えうる。
式（ＩＩ）を参照して、Ｒ２がＣＮである場合には、式（ＩＩ）の化合物は還元されて式（ＸＩＶ）：
Figure 0005118029
の化合物を与えうる。式（ＸＩＶ）の化合物を式ＲｃＮＨ２の化合物とさらに反応させてイミン化合物を得て、次いで当該イミン化合物を還元して式（ＸＶ）：
Figure 0005118029
の化合物を得てもよい（式中、ＲｃはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。）。式（ＸＶ）の化合物は、脱保護されて式（ＸＶＩ）：
Figure 0005118029
の化合物を与えうる。
さらに他の形態において、本発明は、式：
Figure 0005118029
の化合物を式：
Figure 0005118029
の化合物と反応させて、式（ＸＶＩＩ）：
Figure 0005118029
の化合物を得ることを含む、化学合成方法を特徴とする。式（ＸＶＩＩ）において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ、ＣＯＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＮＲａＲｂであり；Ｒ３はハロゲンであり；Ｒ６はアミノ保護基であり；この際、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
当該方法は、式（ＸＸ）の化合物を保護し、次いで保護された式（ＸＶＩＩ）の化合物を式：
Figure 0005118029
の化合物と反応させて式（ＸＶＩＩＩ）：
Figure 0005118029
の化合物を得ることをさらに含みうる。式（ＸＶＩＩＩ）において、Ｒ７はアミノ保護基であり、Ｙは−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（Ｒｃ）−であり、この際Ｒｃは水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはハロゲンである。
式（ＸＶＩＩＩ）を参照して、ＹがＮＨである場合には、当該方法は、（１）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を式：
Figure 0005118029
の化合物と反応させてエステル化合物を得ること；（２）当該エステル化合物を加水分解して酸化合物を得ること；および（３）当該酸化合物を脱保護して式（ＸＩＸ）：
Figure 0005118029
の化合物を得ることをさらに含みうる（式中、ＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒｅはハロゲンである。）。
さらに、上述したピリミジン化合物の少なくとも１つの有効量、および製薬上許容されうる担体を含む薬剤組成物もまた、本発明に包含される。
上述したピリミジン化合物には、化合物自体に加えて、適用可能であればこれらの塩、プロドラッグおよび溶媒和物も含まれる。例えば、アニオンと、ピリミジン化合物上の正に荷電した基（例えば、アミノ基）との間で塩が形成されうる。適当なアニオンとしては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、酢酸イオン、リンゴ酸イオン、トシル酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、乳酸イオン、グルタル酸イオンおよびマレイン酸イオンが挙げられる。同様に、カチオンと、ピリミジン化合物上の負に荷電した基（例えば、カルボキシル基）との間でも塩が形成されうる。適当なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンおよび、テトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウムカチオンが挙げられる。ピリミジン化合物には、第４級窒素原子を含むこれらの塩もまた含まれる。プロドラッグとしては、エステルや他の製薬上許容されうる誘導体が挙げられ、対象への投与によってこれらは活性ピリミジン化合物を生成しうる。溶媒和物とは、活性ピリミジン化合物と製薬上許容されうる溶媒との間で形成される複合体を意味する。製薬上許容されうる溶媒としては、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。
上述したピリミジン化合物の１または２以上を含み、上述した疾患の治療に用いられる組成物や、上述した治療のための医薬の製造のためのかような組成物の使用もまた、本発明の技術的範囲に含まれる。
本発明の１または２以上の実施形態の詳細を、本明細書の以下に記載する。本発明の他の特徴、目的および利点は、以下の記載および特許請求の範囲の記載からあきらかであろう。
詳細な説明
本発明の化合物の例（化合物１〜２６８）を以下に記載する。
Figure 0005118029
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上述したピリミジン化合物は、本技術分野において周知の手法により調製されうる。本発明の化合物１〜２６８の調製についての詳細な説明は、後述する実施例１〜２６８に記載されている。
下記のスキームＩは、ある一例の化合物を合成するための典型的な合成経路を示す。当該スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、上記の「概要」の欄において定義された通りである。具体的には、ハロゲン基を含むピリミジン化合物を、保護された２つのアミノ基および保護されていない第１級アミノ基を含む化合物と反応させて式（２）の化合物を得て、次いでアミノ保護基を除去することにより当該化合物を脱保護して式（３）の化合物を得る。アミノ保護基の例としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、フェニルカルボニルおよびトリアルキルシリルが挙げられる。
Figure 0005118029
式（２）の化合物は、多様な方法で修飾されて本発明の他の化合物を与えうる。例えば、下記のスキームＩＩに示すように、Ｒ３がハロゲンである場合には、環窒素原子を含むヘテロ環化合物と式（２）の化合物とを反応させて式（４）の化合物を得て、次いでこれを脱保護して式（５）の化合物を得る。他の例として、Ｒ３がやはりハロゲンである場合には、式（２）の化合物をアルコールと反応させて式（８）の化合物を得て、次いでこれを脱保護して式（９）の化合物を得る。
Figure 0005118029
下記のスキームＩＩＩに示すように、Ｒ２がＣＮである場合には、式（２）の化合物をまず還元して式（１０）の化合物（アルデヒド基を含む）を得てもよい。次いで、式（１０）の化合物を第１級アミンと反応させて式（１１）の化合物を得て、次いでこれを脱保護して式（１２）の化合物を得てもよい。
Figure 0005118029
上記で得られた式（４）の化合物をさらに多様な方法で修飾して本発明の他の化合物を得てもよい。例えば、下記のスキームＩＶに示すように、ＹがＮＨである場合には、ハロゲン基、アルデヒド基または塩化アシル基を含む化合物と式（４）の化合物とを反応させて式（６）の化合物を得て、次いでこれを脱保護して式（７）の化合物を得る。他の例として、ＹがＮＨである場合には、式（４）の化合物をα，β−不飽和エステルと反応させて、次いで加水分解により式（１３）の化合物を得て、次いでこれを脱保護して式（１４）の化合物を得る。他の例として、ＹがＮＨである場合には、式（４）の化合物をビニルホスホネートと反応させて、式（１５）の化合物を得る。次いで、式（１５）の化合物を脱保護および加水分解して、式（１６）の化合物を得る。
Figure 0005118029
このようにして合成されたピリミジン化合物は、カラムクロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィまたは再結晶などの手法により精製されうる。
他のピリミジン化合物は、他の適当な出発物質を用いて、上記の合成経路および本技術分野において公知の他の合成経路によって調製されうる。上述した方法は、最終的に本発明のピリミジン化合物の合成を可能とすべく、適当な保護基を付加または除去するために、本明細書に明記した工程の前または後に、さらに工程を含んでもよい。また、所望の化合物を得るために、各種の合成工程は別の順序（順番）で行われてもよい。適用可能なピリミジン化合物を合成するのに有用な合成化学的変換や保護基の方法論（保護および脱保護）は本技術分野において公知であり、例えば、Ｒ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ （１９８９）；Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９１）；Ｌ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ． Ｆｉｅｓｅｒ， Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９４）；および、Ｌ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ， ｅｄ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９５）、並びにこれらの続版に記載のものが挙げられる。
本明細書に記載のピリミジン化合物は、非芳香族二重結合および１または２以上の非対称中心を含んでもよい。よって、当該ピリミジン化合物は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、並びにシスまたはトランスの異性体でありうる。かような異性体は全て本発明の技術的範囲に包含される。
上述したピリミジン化合物の少なくとも１つ、および製薬上許容されうる担体を含む薬剤組成物もまた、本発明の技術的範囲に包含されうる。さらに本発明は、上記の「概要」の欄に記載の疾患を有する患者に、１または２以上のピリミジン化合物の有効量を投与する方法をも含む。本発明はまた、骨髄由来細胞の血液への移行を増強する目的で、１または２以上のピリミジン化合物の有効量を投与する方法をも含む。「有効量」とは、治療された対象に対して治療効果が発現するのに必要な活性ピリミジン化合物の量を意味する。当業者には認識されているように、治療される疾患の種類、投与経路、賦形剤の使用、および他の療法の併用の可能性に応じて、有効量は変動するであろう。
本発明の方法を実施するにあたり、１または２以上のピリミジン化合物を含む組成物は、非経口で、経口で、経鼻で、経直腸で、局所に、または口腔に投与されうる。本明細書で用いられる場合、「非経口に」との語は、皮下の、皮内の、静脈内の、筋肉内の、関節内の、動脈内の、滑液嚢内の、胸骨内の、髄腔内の、病巣内の、または頭蓋内の注射、および任意の適当な注入技術を意味する。
注射可能な滅菌組成物は、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口で許容されうる希釈剤または溶媒中の溶液または懸濁液でありうる。用いられうるかような許容されうる媒体および溶媒としては、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。また、固定油（例えば、合成モノまたはジグリセリド）が溶媒または懸濁化媒体として従来用いられている。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油（特にポリオキシエチル化体）のような製薬上許容されうる天然油のように、注射剤の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、カルボキシメチルセルロース、または類似の分散剤を含みうる。トゥイーンもしくはスパンなどの一般的に用いられている他の界面活性剤または類似の乳化剤、あるいは製薬上許容されうる固体の、液体のまたは他の剤形の製造に一般的に用いられているバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で用いられうる。
経口投与用の組成物は、カプセル、錠剤、乳剤および水性懸濁剤、分散剤、並びに溶液などの、経口で許容されうる任意の剤形でありうる。錠剤の場合、一般的に用いられる担体としては乳糖およびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、一般的に添加される。カプセル形態での経口投与の目的で、有用な希釈剤としては乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁剤または乳剤を経口的に投与する場合には、乳化剤または懸濁化剤と組み合わされた油相中に活性成分を懸濁または溶解させればよい。所望により、ある種の甘味剤、矯味剤または着色剤を添加してもよい。
経鼻エアロゾルまたは吸入組成物は、医薬の製剤の分野において周知の技術に従って調製されうる。例えば、かような組成物は、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを改善するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または本技術分野において公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製されうる。
１または２以上の活性ピリミジン化合物を含む組成物はまた、直腸投与用に坐薬の形態で投与されうる。薬剤組成物中の担体は、組成物中の活性成分と適合し（好ましくは、当該活性成分を安定化でき）、治療される対象に対して有害でないという意味で「許容されうる」ものでなければならない。１または２以上の可溶化剤が、活性ピリミジン化合物を送達するための医薬の賦形剤として用いられうる。他の担体としては、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびディーアンドシーイエロー（Ｄ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ）♯１０が挙げられる。
上述したピリミジン化合物は、インビトロでのアッセイ（後述する実施例２６９および２７０を参照）により上述した疾患の治療における効果を予めスクリーニングされた後、動物実験および臨床試験によって確認されうる。他の方法は本技術分野における当業者には明らかであろう。
以下の具体例は単に例示のためのものであって、開示の残部をいかようにも制限するものではないと解釈されるべきである。さらに実験することなく、当業者であれば本明細書の記載に基づいて本発明をその全体にわたって実施可能であると考えられる。本明細書で引用されている全ての文献は、その全体が参照により本明細書に引用される。
実施例１：化合物１の調製：
Figure 0005118029
２，４−ジクロロピリミジン（１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ヘキサメチレンイミン（０．６７３ｇ）を０℃にてゆっくりと添加した。反応混合物を０℃にて２時間撹拌し、反応を一晩かけて室温まで上昇させた。次いでこの溶液を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５）により精製して、８６％の収率で中間体１−Ｉ（１．２３４ｇ）を得た。
中間体１−Ｉ（０．４６ｇ）およびトリス−（２−アミノエチル）−アミン（１．６ｇ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波により１２０℃にて８時間加熱した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで分液した。有機層を単離し、次いで濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１：３）により残渣を精製して、収率６５％で中間体１−ＩＩ（０．４５４ｇ）を得た。
中間体１−ＩＩ（２００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）撹拌溶液に、シクロヘキサノン（４８８ｍｇ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３２０ｍｇ）を室温にて短時間で添加した。得られた溶液を室温にて８時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてクエンチした。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を合わせ、次いで水を用いて洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して粗残渣を得て、シリカゲル上でのクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１：１０）により精製して、収率７２％で化合物１（２１７ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４８６．４）。
化合物１（２１７ｍｇ）に１Ｍ塩酸（６ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にて１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下で乾燥して、収率９５％で化合物１の塩酸塩（２６８ｍｇ）を得た。
実施例２：化合物２の調製：
Figure 0005118029
化合物１の調製時に中間体２−Ｉを得た。中間体２−Ｉ（２００ｍｇ）およびトリス−（２−アミノエチル）アミン（７０ｍｇ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液をマイクロ波により１２０℃にて８時間加熱した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで分液した。有機層を単離し、次いで濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１：５）により残渣を精製して、収率６３％で中間体２−ＩＩ（２９６ｍｇ）を得た。
中間体２−ＩＩ（２９６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）撹拌溶液に、シクロヘキサノン（２３４ｍｇ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０６ｍｇ）を室温にて短時間で添加した。得られた溶液を室温にて８時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてクエンチした。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を合わせ、次いで水を用いて洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して粗残渣を得て、シリカゲル上でのクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１：１５）により精製して、収率７７％で化合物２（２６６ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５７９．４）。
化合物２（２６６ｍｇ）に１Ｍ塩酸（６ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にて１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下で乾燥して、収率９１％で化合物２の塩酸塩（３０２ｍｇ）を得た。
実施例３：化合物３の調製：
化合物１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４７２．４）。
実施例４：化合物４の調製：
化合物１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１４．４）。
実施例５：化合物５の調製：
Figure 0005118029
トリス−（２−アミノエチル）−アミン（２．０ｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２８０ｍＬ）溶液を２５℃にて１５時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／１）により精製して、収率４３％で中間体５−Ｉ（２．０４ｇ）を得た。
中間体５−Ｉ（２．０ｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、１−ベンジル−４−ピペリドン（２．１７７ｇ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．６６５ｇ）を室温にて短時間で添加した。得られた溶液を室温にて８時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてクエンチした。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を合わせ、次いで水を用いて洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して粗残渣を得て、シリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９／１）により精製して、収率８３％で中間体５−ＩＩ（２．４８８ｇ）を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体５−ＩＩ（１．０ｇ）に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１／４）により精製して、収率８８％で中間体５−ＩＩＩ（０．５４ｇ）を得た。
中間体５−ＩＩＩ（５４０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）撹拌溶液に、シクロヘキサノン（１３２３ｍｇ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２２０ｍｇ）を室温にて短時間で添加した。得られた溶液を室温にて８時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてクエンチした。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を合わせ、次いで水を用いて洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して粗残渣を得て、シリカゲル上でのクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１／１０）により精製して、収率７１％で中間体５−ＩＶ（０．５８ｇ）を得た。
中間体５−ＩＶ（５８０ｍｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（８６３ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（４８５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液を２５℃にて１５時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／５）により精製して、収率９２％で中間体５−Ｖ（８６５ｍｇ）を得た。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体５−Ｖ（８６５ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（９０ｍｇ）の混合物を、２５℃にて１５時間、Ｈ２（バルーン）下で撹拌し、次いでセライトカラムを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、収率８９％で中間体５−ＶＩ（６８１ｍｇ）を得た。
５−ＶＩＩ（３０ｍｇ；化合物１の調製時に得た）および中間体５−ＶＩ（１００ｍｇ）の１−ペンタノール（２ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１４０℃にて一晩撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により精製して、収率６１％で中間体５−ＶＩＩＩ（７６ｍｇ）を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の中間体５−ＶＩＩＩ（７６ｍｇ）に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣に、１Ｍ塩酸（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にて１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下で乾燥して、収率８５％で化合物５の塩酸塩（８１ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６９．５）。
実施例６：化合物６の調製：
化合物１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５７２．５）。
実施例７：化合物７の調製：
化合物１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４５８．４）。
実施例８：化合物８の調製：
Figure 0005118029
４−シアノベンジルアルデヒド（５ｇ）およびＮ−シクロヘキシル−１，３−プロパン−ジアミン（６ｇ）のＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、６０℃にて６時間加熱した。室温まで冷却後、上記溶液にＮａＢＨ４（２．５ｇ）をゆっくりと添加した。この混合物をさらに３０分間撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）を用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ＝４／１）により精製して、収率７０％で中間体８−Ｉ（７．２ｇ）を得た。
中間体８−Ｉ（７．２ｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（１７．３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２８０ｍＬ）溶液を２５℃にて１５時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により精製して、中間体８−ＩＩを黄色の油として得た（１０．６ｇ、収率８５％）。
中間体８−ＩＩ（４．７ｇ）およびＮｉＣｌ２（６４ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、まず２５℃にて撹拌した。０℃まで冷却後、ＮａＢＨ４（１．８３ｇ）をゆっくりと添加し、混合物をさらに１５時間撹拌した。この溶液を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）を用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を合わせ、水を用いて洗浄し、濾過し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１／１９）により精製して、収率５０％で中間体８−ＩＩＩ（２．３６ｇ）を得た。
２−クロロ−６−メチル−４−ジメチルアミノピリミジン（１１０ｍｇ）および中間体８−ＩＩＩ（１５０ｍｇ）の１−ペンタノール（２ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１５０℃にて一晩撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により精製して、収率４７％で中間体８−ＩＶ（８８ｍｇ）を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の中間体８−ＩＶ（８８ｍｇ）に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣に、１Ｍ塩酸（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にて１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下で乾燥して、収率８０％で化合物８の塩酸塩（６０ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４１１．３）。
実施例９：化合物９の調製：
Figure 0005118029
Ｎ−シクロヘキシル−１，３−プロパンジアミン（２．６ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（３．８ｍＬ）および２，４，６−トリクロロピリミジン（１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、６０℃にて一晩撹拌し、減圧下で溶媒を除去することにより濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝５／９５）により精製して、収率７５％で化合物９（１．７ｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４２３．３）。
１Ｍ塩酸（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を化合物９（１００ｍｇ）に添加した。この混合物を室温にて１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下で乾燥して、収率９７％で化合物９の塩酸塩（１３０ｍｇ）を得た。
実施例１０：化合物１０の調製：
Figure 0005118029
２，４，６−トリクロロピリミジン（１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ−シクロヘキシル−１，３−プロパンジアミン（０．８０８ｇ）を室温にてゆっくりと添加した。反応混合物を０℃にて２時間撹拌し、反応を一晩かけて室温まで上昇させた。次いでこの溶液を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２）により精製して、６０％の収率で中間体１０−Ｉ（１．３８６ｇ）を得た。
中間体１０−Ｉ（５００ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（７７０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を、２５℃にて一晩撹拌した。次いでこの溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９）により精製して、収率８０％で中間体１０−ＩＩ（５９０ｍｇ）を得た。
中間体１０−ＩＩ（５９０ｍｇ）、実施例８で調製した中間体８−ＩＩＩ（７００ｍｇ）およびＮａＩ（２６０ｍｇ）の１−ペンタノール（２０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃にて２４時間撹拌し、次いで減圧下で溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により精製して、収率７０％で中間体１０−ＩＩＩ（８６５ｍｇ）を得た。
中間体１０−ＩＩＩ（１５０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。１Ｍ塩酸（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を残渣に添加した。この混合物を室温にてさらに１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下で乾燥して、収率８０％で化合物１０の塩酸塩（１０７ｍｇ）を得た（（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４２．４））。
実施例１１：化合物１１の調製：
Figure 0005118029
２，４，６−トリクロロピリミジン（１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ−シクロヘキシル−１，３−プロパンジアミン（０．８０８ｇ）を室温にてゆっくりと添加した。反応混合物を０℃にて２時間撹拌し、反応を一晩かけて室温まで上昇させた。次いでこの溶液を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）により精製して、２１％の収率で中間体１１−Ｉ（０．３４９ｇ）を得た。
中間体１１−Ｉ（３４９ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（５４０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を、２５℃にて一晩撹拌した。次いでこの溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１０）により精製して、収率８６％で中間体１１−ＩＩ（４００ｍｇ）を得た（（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４０３．４））。
中間体１１−ＩＩ（４００ｍｇ）、中間体８−ＩＩＩ（実施例８で調製）（４７５ｍｇ）およびＮａＩ（１７６ｍｇ）の１−ペンタノール（２０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃にて２４時間撹拌し、次いで減圧下で溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により精製して、収率５１％で中間体１１−ＩＩＩ（４２７ｍｇ）を得た。
中間体１１−ＩＩＩ（２００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。１Ｍ塩酸（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を残渣に添加した。この混合物を室温にてさらに１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下で乾燥して、収率９１％で化合物１１の塩酸塩（１１７ｍｇ）を得た（（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４２．４））。
実施例１２：化合物１２の調製：
化合物８を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４２２）。
実施例１３：化合物１３の調製：
化合物１０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５０８．４）。
実施例１４：化合物１４の調製：
化合物８を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３８７）。
実施例１５：化合物１５の調製：
化合物８を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４０３）。
実施例１６：化合物１６の調製：
化合物８を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３５４．３）。
実施例１７：化合物１７の調製：
化合物１１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２２．４）。
実施例１８：化合物１８の調製：
化合物１０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２２．４）。
実施例１９：化合物１９の調製：
化合物１１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２２．４）。
実施例２０：化合物２０の調製：
Figure 0005118029
化合物１５の調製時の中間体として、中間体２０−Ｉを得た。
中間体２０−Ｉ（２００ｍｇ）およびフェノール（２５０ｍｇ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を２５℃にて１時間撹拌した。次いでこの混合物を１２０℃にて８時間、マイクロ波により加熱し、室温まで冷却し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により精製して、収率３０％で中間体２０−ＩＩ（６５ｍｇ）を得た。
２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の中間体２０−ＩＩ（６５ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。残渣に１Ｍ塩酸（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を順に添加した。この混合物を室温にて１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下で乾燥して、収率８０％で化合物２０の塩酸塩（４５ｍｇ）を得た（（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４６１．３））。
実施例２１：化合物２１の調製：
Figure 0005118029
化合物２０の調製時の中間体として、中間体２１−Ｉを得た。
２１−Ｉ（２ｇ）およびピペラジン（１０ｇ）の１−ペンタノール（３ｍＬ）溶液を１２０℃にて４時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去することにより濃縮した。得られた混合物をＣＨＣｌ３に溶解させ、水を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１／９９）により精製して、収率６０％で中間体２１−ＩＩ（１．５ｇ）を得た。
中間体２０−ＩＩ（１３０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、次いで溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣に１Ｍ塩酸（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にてさらに１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下で乾燥して、収率８０％で化合物２１の塩酸塩（９０ｍｇ）を得た（（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４５３．３））。
実施例２２：化合物２２の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４９７．４）。
実施例２３：化合物２３の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４６７．４）。
実施例２４：化合物２４の調製：
化合物１０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２２．４）。
実施例２５：化合物２５の調製：
化合物１１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４６６．４）。
実施例２６：化合物２６の調製：
化合物８を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３９４．３）。
実施例２７：化合物２７の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４５４．３）。
実施例２８：化合物２８の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４５２．３）。
実施例２９：化合物２９の調製：
Figure 0005118029
化合物２６の調製時の中間体として、中間体２９−Ｉを得た。
中間体２９−Ｉ（１．２４ｇ）の乾燥トルエン（１００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ２（ｇ）下で−７０〜−７８℃にて１ＭのＤＩＢＡＬ／エーテル（８．３５ｍＬ）を添加した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。次いでこの溶液に、−６０〜−７０℃にて５％ＨＣｌ（ａｑ）（９ｍＬ）を添加し、反応温度が２５℃まで上昇した後にこの混合物をさらに０．５時間撹拌した。この溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏを添加した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いて水層を２回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２）により精製して、収率５０％で中間体２９−ＩＩ（６２０ｍｇ）を得た。
トリプタミン（９９ｍｇ）および中間体２９−ＩＩ（１７０ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（６ｍＬ）溶液を、６０℃にて６時間加熱した。室温まで冷却した後、この溶液にＮａＢＨ４（２０ｍｇ）をゆっくりと添加し、この混合物をさらに３０分間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）を用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。無水ＭｇＳＯ４を用いて有機層を乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９／１）により精製して、収率７０％で中間体２９−ＩＩＩ（１５０ｍｇ）を得た。
２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の中間体２９−ＩＩＩ（１５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。上記で得られた残渣に１Ｍ塩酸（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にてさらに１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下で乾燥して、収率７０％で化合物２９の塩酸塩（９２ｍｇ）を得た（（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４１．４））。
実施例３０：化合物３０の調製：
化合物２９を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物３０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２８．３）。
実施例３１：化合物３１の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物３１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４８１．４）。
実施例３２：化合物３２の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物３２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４７．４）。
実施例３３：化合物３３の調製：
Figure 0005118029
化合物２１の調製時の中間体として、中間体３３−Ｉを得た。
中間体３３−Ｉ（２００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）およびシクロヘキサンカルボニルクロリド（５５ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで溶媒を除去することにより濃縮した。得られた混合物をＣＨＣｌ３に溶解させ、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により精製して、収率６０％で中間体３３−ＩＩ（１４０ｍｇ）を得た。
中間体３３−ＩＩ（１４０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。この残渣に１Ｍ塩酸（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温にてさらに１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下にて乾燥して、収率８０％で化合物３３の塩酸塩（１００ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６３．４）。
実施例３４：化合物３４の調製：
Figure 0005118029
化合物２１の調製時の中間体として、中間体３４−Ｉを得た。中間体３４−Ｉ（１６６ｍｇ）をまずＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。次いでこの溶液に２−クロロメチルベンズイミダゾール（４２ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（７９ｍｇ）を添加した。混合物を室温にて４８時間撹拌した後、これを濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、収率３５％で中間体３４−ＩＩ（７０ｍｇ）を得た。
中間体３４−ＩＩ（７０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣に１Ｍ塩酸（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にてさらに１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下にて乾燥して、収率８０％で化合物３４の塩酸塩（５０ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５８３．４）。
実施例３５：化合物３５の調製：
Figure 0005118029
化合物２１の調製時の中間体として、中間体３５−Ｉを得た。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体３５−Ｉ（１６６ｍｇ）およびシクロヘキサンカルボアルデヒド（５７ｍｇ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１５ｍｇ）を添加した。次いで酢酸を数滴添加した。反応混合物を室温にて４８時間撹拌し、蒸留により溶媒を除去することで濃縮した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてクエンチした。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を合わせ、次いで水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／１）により精製して、収率６５％で中間体３５−ＩＩ（１２０ｍｇ）を得た。
中間体３５−ＩＩ（１２０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。この残渣に１Ｍ塩酸（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にてさらに１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下にて乾燥して、収率８０％で化合物３５の塩酸塩（８５ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４９．４）。
実施例３６：化合物３６の調製：
化合物３５を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物３６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４３．４）。
実施例３７：化合物３７の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物３７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６３．４）。
実施例３８：化合物３８の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物３８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６４．４）。
実施例３９：化合物３９の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物３９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６６．４）。
実施例４０：化合物４０の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物３０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５８７．４）。
実施例４１：化合物４１の調製：
化合物３３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物４１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２３．４）。
実施例４２：化合物４２の調製：
化合物３３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物４２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５７．４）。
実施例４３：化合物４３の調製：
Figure 0005118029
ベンジルアミン（６４５ｍｇ）を出発物質として用い、実施例１０の第１段落に記載したのと同様の方法で、収率４５％で中間体４３−Ｉを調製した。
中間体４３−Ｉ（６２５ｍｇ）、実施例８で調製した中間体８−ＩＩＩ（７４１ｍｇ）およびＮａＩ（２７５ｍｇ）の１−ペンタノール（２０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃にて２４時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去することにより濃縮した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３）により精製して、収率６５％で中間体４３−ＩＩ（１１００ｍｇ）を得た。
中間体４３−ＩＩ（２００ｍｇ）およびＮ−メチルピペラジン（２０００ｍｇ）の１−ペンタノール（１ｍＬ）溶液を１２０℃にて４時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去した。得られた混合物をＣＨＣｌ３に溶解し、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、収率７０％で中間体４３−ＩＩＩ（２１５ｍｇ）を得た。
中間体４３−ＩＩＩ（２１５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。この残渣に１Ｍ塩酸（４ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にてさらに１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下にて乾燥して、収率８０％で化合物４３の塩酸塩（１５０ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５７．４）。
実施例４４：化合物４４の調製：
Figure 0005118029
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１ｇ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、１−メチルピペラジン（０．７６ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで３時間以内に室温まで上昇させた。次いでこの溶液を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝６／１）により精製して、収率５５％で中間体４４−Ｉ（０．７６ｇ）を得た。
中間体４４−Ｉ（３００ｍｇ）、実施例８で調製した中間体８−ＩＩＩ（６８９ｍｇ）およびＮａＩ（２６０ｍｇ）の１−ペンタノール（２０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃にて２４時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去することにより濃縮した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５／１）により精製して、収率６０％で中間体４４−ＩＩ（５３０ｍｇ）を得た。
中間体４４−ＩＩ（１５０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。この残渣に１Ｍ塩酸（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にてさらに１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下にて乾燥して、収率８０％で化合物４４の塩酸塩（１００ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４６６．４）。
実施例４５：化合物４５の調製：
化合物４３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物４５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４９３．３）。
実施例４６：化合物４６の調製：
化合物４３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物４６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５８７．４）。
実施例４７：化合物４７の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物４７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４９．４）。
実施例４８：化合物４８の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物４８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２４．４）。
実施例４９：化合物４９の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物４９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２１．４）。
実施例５０：化合物５０の調製：
化合物４３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物５０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５０．４）。
実施例５１：化合物５１の調製：
化合物４３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物５１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５８０．４）。
実施例５２：化合物５２の調製：
化合物４３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物５２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６７．４）。
実施例５３：化合物５３の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物５３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４２．４）。
実施例５４：化合物５４の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物５４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４８．４）。
実施例５５：化合物５５の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物５５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２０．４）。
実施例５６：化合物５６の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物５６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６２．５）。
実施例５７：化合物５７の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物５７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５０８．４）。
実施例５８：化合物５８の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物５８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４９６．４）。
実施例５９：化合物５９の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物５９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３４．４）。
実施例６０：化合物６０の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物６０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５６．４）。
実施例６１：化合物６１の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物６１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６１８．４）。
実施例６２：化合物６２の調製：
Figure 0005118029
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（２．４３ｇ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、１−（ジフェニルメチル）ピペラジン（３．７８ｇ）およびＥｔ３Ｎ（２．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで１５時間以内に室温まで上昇させた。次いでこの溶液を濃縮して残渣を得て、当該残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／５）により精製して、収率７０％で中間体６２−Ｉ（４．０ｇ）を得た。
中間体９２−Ｉ（４．０ｇ）、実施例８で調製した中間体８−ＩＩＩ（５．２９ｇ）およびＮａＩ（２．３８ｇ）の１−ペンタノール（１０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．０９ｇ）を添加した。反応混合物を１４０℃にて１５時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去することにより濃縮した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により精製して、収率３１％で中間体６２−ＩＩ（２．７ｇ）を得た。
中間体６２−ＩＩ（２．７ｇ）およびＰｄ／Ｃ（２．０ｇ）のイソプロパノール（３０ｍＬ）溶液をＨ２（バルーン）下で６０℃にて３時間撹拌し、次いでセライトカラムを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、収率５０％で中間体６２−ＩＩＩ（１．１ｇ）を得た。
中間体６２−ＩＩＩ（２００ｍｇ）をまずＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。次いで当該溶液に２−クロロメチルベンズイミダゾール（５１ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（８６ｍｇ）を添加した。混合物を室温にて４８時間撹拌した後、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、収率４２％で中間体６２−ＩＶ（１００ｍｇ）を得た。
中間体６２−ＩＶ（１００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。残渣に１Ｍ塩酸（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にてさらに１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下にて乾燥して、収率８４％で化合物６２の塩酸塩（１００ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５８２．４）。
実施例６３：化合物６３の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物６３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５７２．４）。
実施例６４：化合物６４の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物６４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５７６．４）。
実施例６５：化合物６５の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物６５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２５．４）。
実施例６６：化合物６６の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物６６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３５．４）。
実施例６７：化合物６７の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物６７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６９．４）。
実施例６８：化合物６８の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物６８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２５．４）。
実施例６９：化合物６９の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物６９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４７．３）。
実施例７０：化合物７０の調製：
Figure 0005118029
化合物２１の調製時に中間体７０−Ｉを得た。
中間体７０−Ｉ（１５０ｍｇ）、３−フェノキシフェニルイソシアネート（４８ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（４６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を、２５℃にて一晩撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、収率８２％で中間体７０−ＩＩ（１６３ｍｇ）を得た。
中間体７０−ＩＩ（１６３ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。残渣に１Ｍ塩酸（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温にてさらに１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下にて乾燥して、収率８６％で化合物７０の塩酸塩（１６４ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６６４．４）。
実施例７１：化合物７１の調製
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物７１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５９７．４）。
実施例７２：化合物７２の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物７２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４６８．３）。
実施例７３：化合物７３の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物７３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３０．４）。
実施例７４：化合物７４の調製：
化合物３５を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物７４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２３．４）。
実施例７５：化合物７５の調製：
化合物３５を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物７５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３７．４）。
実施例７６：化合物７６の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物７６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６６．４）。
実施例７７：化合物７７の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物７７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３８６）。
実施例７８：化合物７８の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物７８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６５．４）。
実施例７９：化合物７９の調製：
化合物７０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物７９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６４０．４）。
実施例８０：化合物８０の調製：
化合物３３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物８０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３７．４）。
実施例８１：化合物８１の調製：
化合物３３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物８１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３７．４）。
実施例８２：化合物８２の調製：
化合物３３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物８２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２１．４）。
実施例８３：化合物８３の調製：
化合物３３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物８３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５８６．４）。
実施例８４：化合物８４の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物８４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２４．４）。
実施例８５：化合物８５の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物８５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４６．３）。
実施例８６：化合物８６の調製：
化合物７０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物８６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５２．４）。
実施例８７：化合物８７の調製：
化合物３５を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物８７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２３．４）。
実施例８８：化合物８８の調製：
化合物３５を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物８８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５０９．４）。
実施例８９：化合物８９の調製：
化合物４３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物８９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４７５．３）。
実施例９０：化合物９０の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物９０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４５３．４）。
実施例９１：化合物９１の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物９１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４９４．４）。
実施例９２：化合物９２の調製：
化合物３４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物９２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６０１．４）。
実施例９３：化合物９３の調製：
化合物３４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物９３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３５．４）。
実施例９４：化合物９４の調製：
化合物３３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物９４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５７７．４）。
実施例９５：化合物９５の調製：
Figure 0005118029
化合物２１の調製時に中間体９５−Ｉを得た。
中間体９５−Ｉ（１５０ｍｇ）、トリフルオロ酢酸無水物（２４０ｍｇ）、およびＥｔ３Ｎ（２３０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、２５℃にて一晩撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、収率７６％で中間体９５−ＩＩ（１４８ｍｇ）を得た。
化合物９５−ＩＩ（１４８ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。残渣に１Ｍ塩酸（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にてさらに１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下にて乾燥して、収率９２％で化合物９５の塩酸塩（１２７ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６４５．３）。
実施例９６：化合物９６の調製
化合物４３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物９６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１５．４）。
実施例９７：化合物９７の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物９７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１９．３）。
実施例９８：化合物９８の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物９８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１１．３）。
実施例９９：化合物９９の調製：
化合物７０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物９９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４５９．３）。
実施例１００：化合物１００の調製：
化合物４３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１００を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６３８．５）。
実施例１０１：化合物１０１の調製：
化合物４３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１０１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６０５．５）。
実施例１０２：化合物１０２の調製：
化合物４３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１０２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５３．４）。
実施例１０３：化合物１０３の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１０３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４９．４）。
実施例１０４：化合物１０４の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１０４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２３．４）。
実施例１０５：化合物１０５の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１０５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２４．４）。
実施例１０６：化合物１０６の調製：
化合物３３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１０６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５８０．４）。
実施例１０７：化合物１０７の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１０７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５８０．４）。
実施例１０８：化合物１０８の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１０８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６３．４）。
実施例１０９：化合物１０９の調製
Figure 0005118029
化合物２１の調製時に中間体１０９−Ｉを得た。
中間体１０９−Ｉ（１００ｍｇ）、イソプロピルスルホニルクロリド（３５ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（３０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｇ）溶液を、２５℃にて一晩撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、収率８６％で中間体１０９−ＩＩ（１００ｍｇ）を得た。
化合物１０９−ＩＩ（１００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。残渣に１Ｍ塩酸（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にてさらに１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下にて乾燥して、収率８７％で化合物１０９の塩酸塩（８０ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５９．３）。
実施例１１０：化合物１１０の調製：
化合物７０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１１０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６０２．４）。
実施例１１１：化合物１１１の調製：
化合物７０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１１１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５８２．４）。
実施例１１２：化合物１１２の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１１２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３７．４）。
実施例１１３：化合物１１３の調製：
化合物３３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１１３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６３．４）。
実施例１１４：化合物１１４の調製：
Figure 0005118029
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）安息香酸（１０００ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。当該溶液に、Ｎ−シクロヘキシル−１，３−プロパンジアミン（７４５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、６４５ｍｇ）、４−メチルモルフォリン（１６０７ｍｇ）および１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、７４０ｍｇ）を順に添加した。反応混合物を２５℃にて１８時間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で分液した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、収率６５％で中間体１１４−Ｉ（１０００ｍｇ）を得た。
１１４−Ｉ（１０００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのエーテル溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）を２５℃にて添加した。この混合物を室温にて１２時間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下にて乾燥して、収率７３％で中間体１１４−ＩＩの塩酸塩（７４３ｍｇ）を得た。
中間体１１４−ＩＩ（２５０ｍｇ）、実施例９０で調製した中間体９０−Ｉ（１８４ｍｇ）およびＮａＩ（２２ｍｇ）の１−ペンタノール（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１３４ｍｇ）を添加した。反応混合物を１４０℃にて１５時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去することにより濃縮した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１／１５）により精製して、収率５３％で化合物１１４（２１３ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）；４６７．３）。
実施例１１５：化合物１１５の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１１５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３６．４）。
実施例１１６：化合物１１６の調製：
Figure 0005118029
化合物６２の調製時に中間体１１６−Ｉを得た。
中間体１１６−Ｉ（２００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ）およびシクロプロピルカルボニルクロリド（９６ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで溶媒を除去することにより濃縮した。得られた混合物をＣＨＣｌ３に溶解させ、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により精製して、収率５７％で中間体１１６−ＩＩ（１２６ｍｇ）を得た。
中間体１１６−ＩＩ（１２６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。この残渣に１Ｍ塩酸（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温にてさらに１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下にて乾燥して、収率８０％で化合物１１６の塩酸塩（９３ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２０．４）。
実施例１１７：化合物１１７の調製：
Figure 0005118029
化合物６２の調製時に中間体１１７−Ｉを得た。
中間体１１７−Ｉ（２００ｍｇ）、シクロヘキシルイソシアネート（４２ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（６２ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｇ）溶液を、２５℃にて一晩撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、収率７２％で中間体１１７−ＩＩ（１７２ｍｇ）を得た。
中間体１１７−ＩＩ（１７２ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。この残渣に１Ｍ塩酸（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温にてさらに１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下にて乾燥して、収率９１％で化合物１１７の塩酸塩（１４５ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５７７．４）。
実施例１１８：化合物１１８の調製：
化合物１１７を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１１８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５１．４）。
実施例１１９：化合物１１９の調製：
化合物１１６を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１１９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６５．４）。
実施例１２０：化合物１２０の調製：
化合物１１７を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１２０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５１．４）。
実施例１２１：化合物１２１の調製：
Figure 0005118029
化合物６２の調製時に中間体１２１−Ｉを得た。
中間体１２１−Ｉ（２００ｍｇ）、無水トリフルオロ酢酸（２５７ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（１５５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、２５℃にて一晩撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、収率７１％で中間体１２１−ＩＩ（１６３ｍｇ）を得た。
中間体１２１−ＩＩ（１６３ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。この残渣に１Ｍ塩酸（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にてさらに１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下にて乾燥して、収率８４％で化合物１２１の塩酸塩（１２７ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４８．３）。
実施例１２２：化合物１２２の調製：
化合物６２を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１２２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６００．４）。
実施例１２３：化合物１２３の調製：
化合物６２を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１２３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２０．４）。
実施例１２４：化合物１２４の調製：
化合物１１７を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１２４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６７．４）。
実施例１２５：化合物１２５の調製：
化合物１１７を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１２５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５８３．４）。
実施例１２６：化合物１２６の調製：
化合物１１６を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１２６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２２．４）。
実施例１２７：化合物１２７の調製：
化合物１１６を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１２７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６２．３）。
実施例１２８：化合物１２８の調製：
化合物４３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１２８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１４．３）。
実施例１２９：化合物１２９の調製：
化合物４３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１２９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３０．３）。
実施例１３０：化合物１３０の調製：
化合物４３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１３０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２８．３）。
実施例１３１：化合物１３１の調製：
化合物４３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１３１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６０９．５）。
実施例１３２：化合物１３２の調製：
化合物４３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１３２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６１３．４）。
実施例１３３：化合物１３３の調製：
化合物４３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１３３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６２４．５）。
実施例１３４：化合物１３４の調製：
化合物４３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１３４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６２２．４）。
実施例１３５：化合物１３５の調製：
化合物１０９を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１３５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５７３．４）。
実施例１３６：化合物１３６の調製：
化合物１０９を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１３６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５９９．３）。
実施例１３７：化合物１３７の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１３７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４９６．４）。
実施例１３８：化合物１３８の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１３８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１１．４）。
実施例１３９：化合物１３９の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１３９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４１．４）。
実施例１４０：化合物１４０の調製：
化合物２１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１４０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１０．４）。
実施例１４１：化合物１４１の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１４１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４０．４）。
実施例１４２：化合物１４２の調製：
Figure 0005118029
化合物６５の調製時に中間体１４２−Ｉを得た。
中間体１４２−Ｉ（２００ｍｇ）、メトキシ酢酸クロリド（６０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（６０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、０℃にて１時間撹拌し、次いで３時間以内に室温まで上昇させた。次いで、この溶液を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により精製して、収率４８％で中間体１４２−ＩＩ（１０７ｍｇ）を得た。
中間体１４２−ＩＩ（１０７ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。この残渣に１Ｍ塩酸（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にてさらに１０分間撹拌した。上清を除去した後、固形分を減圧下にて乾燥して、収率９３％で化合物１４２の塩酸塩（９２ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５９７．４）。
実施例１４３：化合物１４３の調製：
化合物１４２を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１４３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６４１．４）。
実施例１４４：化合物１４４の調製：
Figure 0005118029
化合物１４２−Ｉ（２００ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃にて２時間かけてアセチルオキシアセチルクロリド（３０４ｍｇ）を滴下により添加して残渣を得た。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により精製して、収率９０％で中間体１４４−ＩＩ（２００ｍｇ）を得た。
１４４−ＩＩ（２００ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、２０％ＬｉＯＨ水溶液（４ｍＬ）を添加した。１２時間撹拌した後、２Ｍ ＨＣｌを用いて混合物を酸性にして、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、収率５１％で中間体１４４−ＩＩＩ（９８ｍｇ）を得た。
２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を用い、室温にて１２時間、化合物１４４−ＩＩＩ（９８ｍｇ）を処理し、次いで濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１／１９）により精製して、収率９０％で化合物１４４（６５ｍｇ）を得た。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を用いて化合物１４４を０．５時間処理した。溶媒を蒸発させ、エーテルで残渣を処理し、濾過して、化合物１４４の塩酸塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５８３．４）。
実施例１４５：化合物１４５の調製：
中間体１４４−ＩＩを調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１４５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６２５．５）。
実施例１４６：化合物１４６の調製：
化合物１４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１４６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６２５．５）。
実施例１４７：化合物１４７の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１４７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４４１．３）。
実施例１４８：化合物１４８の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１４８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６５４．０）。
実施例１４９：化合物１４９の調製：
化合物１１６を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１４９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５０９．８）。
実施例１５０：化合物１５０の調製：
化合物１１６を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１５０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６７．７）。
実施例１５１：化合物１５１の調製：
化合物１１６を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１５１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３７．７）。
実施例１５２：化合物１５２の調製：
化合物１１６を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１５２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６２０．３）。
実施例１５３：化合物１５３の調製：
化合物１１６を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１５３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５１．８）。
実施例１５４：化合物１５４の調製：
Figure 0005118029
化合物１４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物６２−ＩＩＩから化合物１５４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３８．４）。
実施例１５５：化合物１５５の調製：
化合物１４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物６２−ＩＩＩから化合物１５５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５２．４）。
実施例１５６：化合物１５６の調製：
化合物１４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物６２−ＩＩＩから化合物１５６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１０．３）。
実施例１５７：化合物１５７の調製：
化合物１０９を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１０９−Ｉから化合物１５７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６９．４）。
実施例１５８：化合物１５８の調製：
化合物１０９を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１０９−Ｉから化合物１５８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３９．４）。
実施例１５９：化合物１５９の調製：
化合物１０９を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１０９−Ｉから化合物１５９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２５．４）。
実施例１６０：化合物１６０の調製：
化合物１０９を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１０９−Ｉから化合物１６０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６７．４）。
実施例１６１：化合物１６１の調製：
Figure 0005118029
化合物３３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１６１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３９．３）。
実施例１６２：化合物１６２の調製：
化合物３３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１６２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１１．３）。
実施例１６３：化合物１６３の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１６３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１１．１）。
実施例１６４：化合物１６４の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１６４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１１．７）。
実施例１６５：化合物１６５の調製：
化合物７０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１６５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３９．４）。
実施例１６６：化合物１６６の調製：
化合物３５を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１６６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５９７．４）。
実施例１６７：化合物１６７の調製：
化合物３５を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１６７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６１３．４）。
実施例１６８：化合物１６８の調製：
化合物３３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１６８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５３．４）。
実施例１６９：化合物１６９の調製：
化合物３３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１６９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２０．４）。
実施例１７０：化合物１７０の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１７０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４９２．３）。
実施例１７１：化合物１７１の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１７１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５７０．３）。
実施例１７２：化合物１７２の調製：
化合物７０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１７２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３９．４）。
実施例１７３：化合物１７３の調製：
化合物３５を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１７３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５７４．３）。
実施例１７４：化合物１７４の調製：
化合物３５を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１７４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６８．３）。
実施例１７５：化合物１７５の調製：
化合物３３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１７５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５３．４）。
実施例１７６：化合物１７６の調製：
化合物３３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１７６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６８．３）。
実施例１７７：化合物１７７の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１７７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５２．２）。
実施例１７８：化合物１７８の調製：
化合物３３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１７８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５４．２）。
実施例１７９：化合物１７９の調製：
化合物３３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１７９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５８４．３）。
実施例１８０：化合物１８０の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１８０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５９８．５）。
実施例１８１：化合物１８１の調製：
化合物７０を調製するのに用いたのと同様の方法で、化合物７０−Ｉおよび対応するチオイソシアネートから化合物１８１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５３．４）。
実施例１８２：化合物１８２の調製：
化合物３３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１８２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６６．３）。
実施例１８３：化合物１８３の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１８３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２４．３）。
実施例１８４：化合物１８４の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１８４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６５．３）。
実施例１８５：化合物１８５の調製：
化合物７０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１８５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５０．３）。
実施例１８６：化合物１８６の調製：
化合物３５を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１８６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４７．４）。
実施例１８７：化合物１８７の調製：
化合物３５を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１８７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３３．４）。
実施例１８８：化合物１８８の調製：
化合物３３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１８８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３７．４）。
実施例１８９：化合物１８９の調製：
化合物３３を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１８９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５８３．４）。
実施例１９０：化合物１９０の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１９０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３７．４）。
実施例１９１：化合物１９１の調製：
化合物４４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１９１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４６３．２）。
実施例１９２：化合物１９２の調製：
Figure 0005118029
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（５ｇ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミン（５．４ｇ）を添加した。反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで３時間以内に室温まで上昇させた。次いで、溶液を濃縮し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）で処理した後、室温にてさらに８時間撹拌した。次いで、溶液を再度濃縮した。次いで、得られた残渣をＮＨ４ＯＨを用いて中和し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（溶離液としてＭｅＯＨ）により精製して、収率９０％で中間体１９２−ＩＩ（４．６ｇ）を得た。
１９２−ＩＩ（６８０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）溶液に、ブチリルクロリド（４３０ｍｇ）を添加した。室温にて１時間撹拌した後、溶液を濃縮し、１−ペンタノール（２ｍＬ）を添加した。この溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）、実施例８で調製した中間体８−ＩＩＩ（１５０ｍｇ）およびＮａＩ（１１０ｍｇ）をも添加し、次いでこれを１２０℃にて２４時間撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、蒸発させて、シリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５／１）による精製後に収率５０％で１９２−ＩＶを得た。
１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を用いて１９２−ＩＶ（９５０ｍｇ）を処理し、一晩撹拌した。上清を除去した後、濾過により化合物１９２を回収した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４９８．４）。
実施例１９３：化合物１９３の調製
化合物１９２を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１９３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４９３．４）。
実施例１９４：化合物１９４の調製
化合物１９２を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１９４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４２．４）。
実施例１９５：化合物１９５の調製
化合物１９２を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１９５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１０．４）。
実施例１９６：化合物１９６の調製
化合物１９２を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１９６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２６．４）。
実施例１９７：化合物１９７の調製
化合物１９２を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１９７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２４．４）。
実施例１９８：化合物１９８の調製：
Figure 0005118029
２，４−ジクロロ−６−アミノピリミジン（２．０ｇ）を１−ペンタノール（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、シクロヘキシルアミノプロピルアミン（１．９２ｇ）を添加した。反応混合物を１２０℃にて２４時間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３）により精製して、収率５２％で１９８−Ｉ（１．８ｍｇ）を得た。
中間体１９８−Ｉ（１．８ｇ）の溶液を、２５℃にて８時間、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させた。この溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９）により精製して、収率７０％で純粋な１９８−ＩＩ（１．０６ｇ）を得た。
Ｎ１−モルフォリン−Ｎ１−ピペラジンエタン（０．３ｇ）を、１９８−ＩＩ（１３０ｍｇ）に添加した。この混合物を１２０℃にて８時間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を回収し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、収率７２％で中間体１９８−ＩＩＩ（１００ｍｇ）を得た。
２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を用いて、化合物１９８−ＩＩＩ（１００ｍｇ）を８時間処理し、次いで濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１／１９）により精製して、収率８５％で化合物１９８（６９ｍｇ）を得た。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を用い、化合物１９８を０．５時間処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテルで処理し、濾過して、１９８の塩酸塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４４７．４）。
実施例１９９：化合物１９９の調製
化合物１９７を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物１９９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４０８．３）。
実施例２００：化合物２００の調製
化合物１９７を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２００を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４２２．２）。
実施例２０１：化合物２０１の調製：
Figure 0005118029
３−シアノベンジルアルデヒド（１．０ｇ）およびＮ−シクロヘキシル−１，３−プロパン−ジアミン（２．４ｇ）のＣＨ３ＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を、６０℃にて１８時間加熱した。室温まで冷却した後、上記溶液にＮａＢＨ４（１．５ｇ）をゆっくりと添加した。この混合物をさらに３０分間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）を用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ＝７／３）により精製して、収率８０％で中間体２０１−Ｉ（１．６ｇ）を得た。
中間体２０１−Ｉ（１．６ｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（３．５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）溶液を２５℃にて１５時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により精製して、収率８５％で中間体２０１−ＩＩを黄色の油（２．３６ｇ）として得た。
中間体２０１−ＩＩおよびＬｉＡｌＨ４（２．３ｇ）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）溶液を、０℃にて４時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加した後、溶液を室温にて０．５時間撹拌した。次いで、セライトパッドを通して溶液を濾過した。無水ＭｇＳＯ４により濾液を乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（溶離液としてＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率５０％で中間体２０１−ＩＩＩ（１．１ｇ）を得た。
２，４−ジクロロ−６−アミノピペリジン（０．４１ｇ）および中間体２０１−ＩＩＩ（１．１ｇ）の１−ペンタノール（１０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃にて一晩撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７）により精製して、収率６５％で中間体２０１−ＩＶ（１．０ｇ）を得た。
中間体２０１−ＩＶ（１．０ｇ）の１−ペンタノール（１ｍＬ）溶液に、Ｎ１−ヒドロキシエトキシエチルピペラジン（０．２５ｇ）を添加した。溶液を１２０℃にて８時間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４／１）により精製して、収率６０％で中間体２０１−Ｖ（７３０ｍｇ）を得た。
中間体２０１−Ｖ（０．７３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１／１９）により精製して、収率８５％で化合物２０１（４３４ｍｇ）を得た。次いで、１Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を用い、化合物２０１を０．５時間処理した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルで処理し、濾過して、化合物２０１の塩酸塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４１．３）。
実施例２０２：化合物２０２の調製
化合物２００を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２０２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６６．４）。
実施例２０３：化合物２０３の調製
化合物２００を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２０３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２５．４）。
実施例２０４：化合物２０４の調製：
Figure 0005118029
４−シアノベンズアルデヒド（３．０ｇ）およびｔｅｒｔ−ブトキシアミノプロピルアミン（３．９ｇ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を６０℃にて６時間加熱した。溶液を室温まで冷却した後、ＮａＢＨ４（２．５ｇ）をゆっくりと添加した。混合物を３０分間撹拌した後、濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）を用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を分離し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３）により精製して、収率８８％で中間体２０４−Ｉ（５．８ｇ）を得た。
中間体２０４−Ｉ（５．８ｇ）および１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、室温にて８時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、得られた残渣をＮＨ４ＯＨを用いて中和し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を分離し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（溶離液としてＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率９０％で中間体２０４−ＩＩ（３．４ｇ）を得た。
化合物２０４−ＩＩ（３．５ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２ｇ）を添加した。次いで、溶液を６０℃にて６時間加熱した。溶液を室温まで冷却した後、ＮａＢＨ４（１．８５ｇ）をゆっくりと添加した。混合物を３０分間撹拌した後、濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）を用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を分離し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／１）により精製して、収率７０％で中間体２０４−ＩＩＩ（３．５ｇ）を得た。
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の中間体２０４−ＩＩＩ（１２．９９ｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（２０．７６ｇ）の溶液を、室温にて１５時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３）により精製して、収率９５％で中間体２０４−ＩＶ（２１．５ｇ）を得た。
ＴＨＦ（５００ｍＬ）およびエーテル（５００ｍＬ）中の中間体２０４−ＩＶ（２１．５ｇ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（８．６ｇ）を添加した。溶液を０℃にて２時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（溶離液としてＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率６０％で中間体２０４−Ｖ（１３．０ｇ）を得た。
中間体２０４−Ｖ（７．６ｇ）の１−ペンタノール（５０ｍＬ）溶液を、１２０℃にて１２時間、２，４−ジクロロ−６−アミノピリミジン（３．１ｇ）と反応させた。次いで、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５／１）により精製して、収率７５％で中間体２０４−ＶＩ（７．２ｇ）を得た。
１−ペンタノール（１ｍＬ）中のＮ１−モルフォリン−Ｎ１−ピペラジンエタン（４７０ｍｇ）に、中間体２０４−ＶＩ（４００ｍｇ）を添加した。反応混合物を１２０℃にて１２時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下にて除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／１）により精製して、収率７６％で中間体２０４−ＶＩＩ（３８６ｍｇ）を得た。
中間体２０４−ＶＩ（３８６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて８時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１／１９）により精製して、収率８５％で化合物２０４（２５６ｍｇ）を得た。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を用いて、化合物２０４を０．５時間処理した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルで処理し、濾過して、２０４の塩酸塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６８．４）。
実施例２０５：化合物２０５の調製：
化合物２０４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２０５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２７．３）。
実施例２０６：化合物２０６の調製：
化合物２０４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２０６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４３．３）。
実施例２０７：化合物２０７の調製：
化合物２０４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２０７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５４．４）。
実施例２０８：化合物２０８の調製：
化合物２０４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２０８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２９．３）。
実施例２０９：化合物２０９の調製：
化合物２０４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２０９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１３．３）。
実施例２１０：化合物２１０の調製：
化合物２０４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２１０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３８．４）。
実施例２１１：化合物２１１の調製：
化合物２０４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２１１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１３．４）。
実施例２１２：化合物２１２の調製：
化合物２０４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２１２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４９７．３）。
実施例２１３：化合物２１３の調製：
化合物２０４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２１３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１２．４）。
実施例２１４：化合物２１４の調製：
化合物２０４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２１４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４７１．４）。
実施例２１５：化合物２１５の調製：
化合物２０４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２１５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５０１．４）。
実施例２１６：化合物２１６の調製：
化合物２０４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２１６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４８５．３）。
実施例２１７：化合物２１７の調製：
化合物２０４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２１７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５７８．４）。
実施例２１８：化合物２１８の調製：
化合物２０４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２１８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５３．４）。
実施例２１９：化合物２１９の調製：
化合物２０４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２１９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３７．４）。
実施例２２０：化合物２２０の調製：
化合物２０４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２２０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５３．３）。
実施例２２１：化合物２２１の調製：
化合物２０４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２２１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３７．４）。
実施例２２２：化合物２２２の調製：
Figure 0005118029
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のエチル（２−アミノメチル）アセテート（２５．５ｇ）およびシクロヘキサノン（２４．４５ｇ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２．６８ｇ）を添加した。混合物を室温にて６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した後、ＥｔＯＡｃを用いて混合物を抽出し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過した。次いで溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により精製して、収率７６％で中間体２２２−Ｉ（３２．９ｇ）を得た。
中間体２２２−Ｉ（３２．９ｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（３６．０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液を、２５℃にて一晩撹拌した。次いで溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９）により精製して、収率８０％で中間体２２２−ＩＩ（３９．５ｇ）を得た。
乾燥トルエン（５００ｍＬ）中の中間体２２２−ＩＩ（１５ｇ）の撹拌溶液に、−７０〜−７８℃にてＮ２（ｇ）下で１Ｍ ＤＩＢＡＬ／エーテル（８５ｍＬ）を添加した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。次いでこの溶液に−６０〜−７０℃にて５％ＨＣｌ（ａｑ）（８５ｍＬ）を添加した後、反応温度を２５℃まで上昇させてから混合物をさらに０．５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いて水層を２回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、溶媒を減圧下にて除去することにより濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／５）により精製して、収率６０％で中間体２２２−ＩＩＩ（７．７ｇ）を得た。
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（２．０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ジ−２−アミノエチルエーテル（１．０ｇ）を室温にてゆっくりと添加した。混合物を０℃にて２時間撹拌し、反応を一晩で室温まで上昇させた。次いで溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／１）により精製して、収率５３％で中間体２２２−ＩＶ（１．５ｇ）を得た。
中間体２２２−ＩＶ（０．７ｇ）および中間体２２２−ＩＩＩ（０．７７ｇ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、６０℃にて８時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（０．１７ｇ）を０℃にて溶液に添加した。溶液を０．５時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃを用いて混合物を抽出し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過した。次いで溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２／１）により精製して、収率２５％で中間体２２２−Ｖ（３５６ｍｇ）を得た。
中間体２２２−Ｖ（３５６ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（１８０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、２５℃にて一晩撹拌した。次いで溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／５）により精製して、収率９５％で中間体２２２−ＶＩ（４１０ｍｇ）を得た。
中間体２２２−ＶＩ（２１０ｍｇ）の１−ペンタノール（１ｍＬ）溶液に、Ｎ１−モルフォリン−Ｎ１−ピペラジンエタン（２２１ｍｇ）を添加した。混合物を１２０℃にて１２時間撹拌した。次いでこれを濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、収率３７％で中間体２２２−ＶＩＩ（１００ｍｇ）を得た。
中間体２２２−ＶＩＩ（１００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて８時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１／１９）により精製して、収率９０％で化合物２２２（６５ｍｇ）を得た。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を用いて、化合物２２２を０．５時間処理した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルで処理し、濾過して、２２２の塩酸塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３３．４）。
実施例２２３：化合物２２３の調製：
化合物２２２を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２２３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５２８．４）。
実施例２２４：化合物２２４の調製：
Figure 0005118029
２，４−ジクロロ−６−アミノピリミジン（５．７ｇ）の１−ペンタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル−４−メチルアミン（５．０ｇ）をゆっくりと添加した。この溶液を１２０℃にて１２時間撹拌した。次いで溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９）により精製して、収率４５％で中間体２２４−Ｉ（３．６ｇ）を得た。
次いで、中間体２２４−Ｉ（２．４ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解させ、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加した。この溶液を室温にて一晩撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１／１９）により精製して、収率９０％で中間体２２４−ＩＩ（１．５ｇ）を得た。
中間体２２４−ＩＩ（１．９ｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、実施例２２２で調製した中間体２２２−ＩＩＩ（３．３）を添加した。この混合物を６０℃にて１２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（０．３ｇ）を０℃にて添加した。この混合物を１時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０％、１０ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過した。次いで、得られた溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により精製して、収率４０％で中間体２２４−ＩＩＩ（１．５ｇ）を得た。
中間体２２４−ＩＩＩ（３００ｍｇ）の１−ペンタノール（１ｍＬ）溶液に、Ｎ１−モルフォリン−Ｎ１−ピペラジンエタン（３７０ｍｇ）を添加した。この混合物を１２０℃にて１２時間撹拌した。この溶液を濃縮した後、残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を分離し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９）により精製して、収率７０％で中間体２２４−ＩＶ（２８１ｍｇ）を得た。
中間体２２４−ＩＶ（２８１ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて８時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１／１９）により精製して、収率８５％で化合物２２４（２００ｍｇ）を得た。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）を用いて、化合物２２４を０．５時間処理した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルで処理し、濾過して、化合物２２４の塩酸塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４４．４）。
実施例２２５：化合物２２５の調製：
化合物２２４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２２５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５０３．４）。
実施例２２６：化合物２２６の調製：
化合物２２４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２２６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１９．４）。
実施例２２７：化合物２２７の調製：
Figure 0005118029
ピペリジニル−４−メチルアミン（３．６ｇ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミダゾール（５．３ｇ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液を、２５℃にて一晩撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２）により精製して、収率７０％で中間体２２７−Ｉ（４．７ｇ）を得た。
１−ペンタノール（２０ｍＬ）中の中間体２２７−Ｉ（４．７ｇ）およびＥｔ３Ｎ（２．７ｍＬ）を、１２０℃にて１２時間、２，４−ジクロロ−６−アミノピリミジン（５．４ｇ）と反応させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９）により精製して、収率７０％で中間体２２７−ＩＩ（５．２ｇ）を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理した中間体２２７−ＩＩ（１．０ｇ）を、室温にて８時間撹拌した。溶液を濃縮した後、得られた残渣をＮＨ４ＯＨを用いて中和し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を分離し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率９０％で中間体２２７−ＩＩＩ（６３６ｍｇ）を得た。
中間体２２７−ＩＩＩ（４５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、実施例２２２で調製した中間体２２２−ＩＩＩ（７９０ｍｇ）を添加した。この混合物を２５℃にて２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．０ｇ）を、２５℃にて１２時間で添加した。溶液を濃縮した後、得られた残渣にＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を分離し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率６０％で中間体２２７−ＩＶ（５３９ｍｇ）を得た。
中間体２２７−ＩＶ（１６０ｍｇ）の１−ペンタノール（１ｍＬ）溶液に、Ｎ１−モルフォリン−Ｎ１−ピペラジンエタン（２４０ｍｇ）を添加した。この混合物を１２０℃にて８時間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５／１）により精製して、収率４０％で中間体２２７−Ｖ（８５ｍｇ）を得た。
中間体２２７−Ｖ（８５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて８時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１／１９）により精製して、収率９０％で化合物２２７（６５ｍｇ）を得た。次いで、化合物２２７をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）により０．５時間処理した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルで処理し、濾過して、化合物２２７の塩酸塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４４．４）。
実施例２２８：化合物２２８の調製：
Figure 0005118029
２２−ＩＩ（５００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体（４５７ｍｇ）を添加した。この混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。この溶液を濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、収率１０％で中間体２２８−ＩＩ（８２ｍｇ）を得た。
中間体２２８−ＩＩ（８２ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて８時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１／１９）により精製して、収率９０％で化合物２２８（５４ｍｇ）を得た。次いで、化合物２２８をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）により０．５時間処理した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルで処理し、濾過して、化合物２２８の塩酸塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５７７．２）。
実施例２２９：化合物２２９の調製：
Figure 0005118029
実施例２１で調製した中間体２１−ＩＩ（５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ジエチルビニルホスフォネート（３７７ｍｇ）を添加した。この溶液を２５℃にて１２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝５／１）により精製して、収率７０％で中間体２２９−ＩＩ（４３８ｍｇ）を得た。
中間体２２９−ＩＩ（４３８ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて８時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１／１）により精製して、収率５０％で化合物２２９（１６５ｍｇ）を得た。（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６１７．４）。
実施例２３０：化合物２３０の調製：
Figure 0005118029
化合物２２９（６００ｍｇ）およびトリメチルシリルブロミド（１．１９ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を、２５℃にて７２時間撹拌した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮して黄橙色の泡を得て、これを水（５０ｍＬ）に再度溶解させた。この溶液をエーテル（３×３５ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮して、固形分を得た。この固形分を、カチオン交換樹脂カラム（Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０Ｘ８）により、当該カラムをまず水（約５００ｍＬ）を用い、次いで０．２Ｍアンモニア水を用いて溶出することにより精製して、収率１０％で化合物２３０のアンモニウム塩（５８ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６１．１）。
実施例２３１：化合物２３１の調製：
Figure 0005118029
ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサン（３ｇ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、中間体２２２−ＩＩＩ（４．５ｇ）を添加した。この混合物を６０℃にて８時間撹拌した。０℃にてＮａＢＨ４（０．７ｇ）を添加した後、混合物を０．５時間撹拌し、次いで溶媒を除去することにより濃縮した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０％、１０ｍＬ）を、得られた残渣に添加した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、無水ＭｇＳＯ４により乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率６５％で中間体２３１−Ｉ（６．０ｇ）を得た。
１−ペンタノール（３０ｍＬ）中の中間体２３１−Ｉ（６．０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（６．０ｍＬ）を、１２０℃にて１２時間、２，４−ジクロロ−６−アミノピリミジン（２．７ｇ）と反応させた。次いで溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により精製して、収率７０％で中間体２３１−ＩＩ（５．７ｇ）を得た。
１−ペンタノール（５ｍＬ）中の中間体２３１−ＩＩ（５００ｍｇ）に、Ｎ１−モルフォリン−Ｎ１−ピペラジンエタン（６２０ｍｇ）を添加した。混合物を１２０℃にて８時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、溶離液として２１％ＮＨ３（ａｑ）およびＭｅＯＨを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィにより精製して、収率７０％で中間体２３１−ＩＩＩ（４６８ｍｇ）を得た。
中間体２３１−ＩＩＩ（４６８ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて８時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１／１９）により精製して、収率９０％で化合物２３１（３５６ｍｇ）を得た。次いで、化合物２３１をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）で０．５時間処理した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルで処理し、濾過して、化合物２３１の塩酸塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４４．４）。
実施例２３２：化合物２３２の調製：
化合物２３１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２３２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５０３．４）。
実施例２３３：化合物２３３の調製：
化合物２３１を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２３３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１９．４）。
実施例２３４：化合物２３４の調製：
Figure 0005118029
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の実施例８で調製した化合物８−ＩＩＩ（１．０ｇ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の存在下、５０ｐｓｉ、室温にて１８時間、水素化した。次いで、この混合物を濾過し、濃縮して、さらに精製することなく中間体２３４−ＩＩ（５００ｍｇ）を得た。
１−ペンタノール（３ｍＬ）中の粗中間体２３４−ＩＩ（０．５ｇ）を、１２０℃にて１５時間、２，４−ジクロロ−６−アミノピリミジン（０．２ｇ）と反応させた。次いで、溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７）により精製して、収率６５％で中間体２３４−ＩＩＩ（０．３ｇ）を得た。
１−ペンタノール（１ｍＬ）中の中間体２３４−ＩＩＩ（０．５ｇ）に、Ｎ１−モルフォリン−Ｎ１−ピペラジンエタン（０．３ｇ）を添加した。この混合物を１２０℃にて１８時間撹拌した。この溶液を濃縮して残渣を得て、次いでこれにＳｉＯ２をまぶし、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝７／３）により精製して、収率６０％で中間体２３４−ＩＶ（０．２３ｇ）を得た。
中間体２３４−ＩＶ（２３０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて８時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１／１９）により精製して、収率８５％で化合物２３４（１９２ｍｇ）を得た。次いで、化合物２３４をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）で０．５時間処理した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルで処理し、濾過して、化合物２３４の塩酸塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５７２．５）。
実施例２３５：化合物２３５の調製：
化合物２３４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２３５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３１．４）。
実施例２３６：化合物２３６の調製：
化合物２３４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２３６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４７．４）。
実施例２３７：化合物２３７の調製：
化合物２３４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２３７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５５．５）。
実施例２３８：化合物２３８の調製：
化合物２３４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２３８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４９．４）。
実施例２３９：化合物２３９の調製：
化合物２３４を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２３９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５０３．４）。
実施例２４０：化合物２４０の調製：
Figure 0005118029
ピペラジン（０．３６ｇ）の１−ペンタノール（１．０ｍＬ）撹拌溶液に、実施例３で調製した中間体２３４−ＩＩＩ（１．０ｇ）を添加した。この溶液を１２０℃にて１８時間撹拌した。これを濃縮して残渣を得て、これにＳｉＯ２をまぶし、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９／１）により精製して、収率７５％で中間体２４０−Ｉ（０．８２ｇ）を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の中間体２４０−Ｉ（０．８２ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．３ｇ）の溶液に、０℃にてメトキシカルボニルアセチルクロリド（０．２ｇ）を添加した。この混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を分離し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ＝９／１）により精製して、収率８０％で中間体２４０−ＩＩ（０．７３ｇ）を得た。
ＬｉＯＨの０．５Ｍ水溶液（１０ｍＬ）に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した中間体２４０−ＩＩ（０．５ｇ）を添加した。この混合物を室温にて２時間撹拌した。次いで、２Ｍ ＨＣｌを用いてこれを酸性として粗生成物を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、収率３５％で中間体２４０−ＩＩＩ（１７０ｍｇ）を得た。中間体２４０−ＩＩＩ（１７０ｍｇ）を、室温にて１２時間、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で処理し、次いで濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１／１９）により精製して、収率８５％で化合物２４０（１００ｍｇ）を得た。次いで、化合物２４０をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）で０．５時間処理した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルで処理し、濾過して、化合物２４０の塩酸塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４５．４）。
実施例２４１：化合物２４１の調製：
化合物２４０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２４１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５８．５）。
実施例２４２：化合物２４２の調製：
化合物２４０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２４２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５６０．４）。
実施例２４３：化合物２４３の調製：
化合物２４０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２４３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５７６．４）。
実施例２４４：化合物２４４の調製：
化合物２４０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２４４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５５９．４）。
実施例２４５：化合物２４５の調製：
化合物２４０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２４５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３１．４）。
実施例２４６：化合物２４６の調製：
化合物２４０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２４６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１７．４）。
実施例２４７：化合物２４７の調製：
化合物２４０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２４７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１５．４）。
実施例２４８：化合物２４８の調製：
化合物２４０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２４８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３１．４）。
実施例２４９：化合物２４９の調製：
Figure 0005118029
２−アミノエチルアニリン（２．９２ｇ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、中間体２２２−ＩＩＩ（４．５６ｇ）を添加した。この混合物を６０℃にて８時間撹拌した。ついで、ＮａＢＨ４（０．６８ｇ）を０℃にて０．５時間で添加し、溶媒を除去することにより混合物を濃縮した。得られた残渣に、ＮＨ４Ｃｌの水溶液（１０％、１０ｍＬ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いてこの混合物を抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／１）により精製して、収率６３％で中間体２４９−Ｉ（４．２ｇ）を得た。
中間体２４９−Ｉ（４．２ｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．８ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍＬ）に２５℃にて一晩添加した。次いで、溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／５）により精製して、収率７５％で中間体２４９−ＩＩ（４ｇ）を得た。
１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）および５％Ｒｈ／Ｃ（４００ｍｇ）の存在下、５０ｐｓｉで室温にて１８時間、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体２４９−ＩＩ（４．０ｇ）を水素化した。次いで、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率６９％で中間体２４９−ＩＩＩ（２．８ｇ）を得た。
１−ペンタノール（５ｍＬ）中の中間体２４９−ＩＩＩ（９００ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ）を、１２０℃にて２４時間、２，４−ジクロロ−６−アミノピリミジン（３６５ｍｇ）と反応させた。次いで溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により精製して、収率７４％で中間体２４９−ＩＶ（８４２ｍｇ）を得た。
１−ペンタノール（１ｍＬ）中の中間体２４９−ＩＶ（３００ｍｇ）に、Ｎ１−モルフォリン−Ｎ１−ピペラジンエタン（３００ｍｇ）を添加した。この混合物を１２０℃にて１８時間撹拌した。この溶液を濃縮して残渣を得て、次いでこれにＳｉＯ２をまぶし、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝７／３）により精製して、収率６４％で中間体２４９−Ｖ（２４３ｍｇ）を得た。
中間体２４９−Ｖ（２４３ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて８時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１／１９）により精製して、収率８４％で化合物２４９（１５１ｍｇ）を得た。次いで、化合物２４９をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）で０．５時間処理した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルで処理し、濾過して、化合物２４９の塩酸塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５７２．５）。
実施例２５０：化合物２５０の調製：
化合物２４９を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２５０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３１．４）。
実施例２５１：化合物２５１の調製：
化合物２４９を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２５１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４７．４）。
実施例２５２：化合物２５２の調製：
Figure 0005118029
２−アミノエチルアニリン（５．０ｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（６．８ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を、２５℃にて一晩撹拌した。次いで溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）により精製して、収率８３％で中間体２５２−Ｉ（６．８ｇ）を得た。中間体２５２−Ｉ（６．８ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に、実施例２２２で調製した２２２−ＩＩＩ（７．３ｇ）を添加した。この混合物を２５℃にて１．５時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．０ｇ）および少量のＭｅＯＨを、０℃にて添加した。この混合物を室温にて一晩撹拌した。この溶液を濃縮した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２５０ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗中間体２５２−ＩＩ（６．０ｇ）を得た。
５％Ｒｈ／Ｃ（３００ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の存在下、５０ｐｓｉで室温にて７２時間、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の粗中間体２５２−ＩＩ（３．０ｇ）を水素化した。次いで混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１：１）により精製して、収率８７％で中間体２５２−ＩＩＩ（２．６ｇ）を得た。
エーテル（５２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌで処理した中間体２５２−ＩＩＩ（１．５ｇ）の溶液を、室温にて８時間撹拌した。エーテルをさらに添加した後、溶液を濾過した。得られた固形分を減圧下で乾燥した。ＣＨ３ＣＮ中の当該固形分の懸濁液に、室温にて１０分間でＫ２ＣＯ３を添加した。水を添加した後、反応混合物を室温にて２時間撹拌し、濾過し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗中間体２５２−ＩＶ（１．５ｇ）を得た。
１−ペンタノール（１４ｍＬ）中の中間体２５２−ＩＶ（１．５ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を、１２０℃にて一晩、２，４−ジクロロ−６−アミノピリミジン（１．０ｇ）と反応させた。次いで溶媒を除去して、中間体２５２−Ｖ（２．０ｇ）を得た。
Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ）に、中間体２５２−Ｖ（２．０ｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液を２５℃にて一晩で添加した。次いで溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）により精製して、収率５６％で中間体２５２−ＶＩ（１．７ｇ）を得た。
１−ペンタノール（１ｍＬ）中の中間体２５２−ＶＩ（３００ｍｇ）に、Ｎ１−モルフォリン−Ｎ１−ピペラジンエタン（３００ｍｇ）を添加した。この混合物を１２０℃にて一晩撹拌し、次いで濃縮した。次いで、得られた残渣にシリカゲルをまぶし、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／１）により精製して、収率７０％で中間体２５２−ＶＩＩ（２６０ｍｇ）を得た。
中間体２５２−ＶＩＩ（２６０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて８時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１／１９）により精製して、収率９１％で化合物２５２（１７５ｍｇ）を得た。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）で化合物２５２を０．５時間処理した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルで処理し、濾過して、化合物２５２の塩酸塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５７２．５）。
実施例２５３：化合物２５３の調製：
化合物２５２を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２５３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３１．４）。
実施例２５４：化合物２５４の調製：
化合物２５２を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２５４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４７．４）。
実施例２５５：化合物２５５の調製：
Figure 0005118029
中間体２５２−ＶＩ（１．０ｇ）およびピペラジン（０．４２ｇ）の１−ペンタノール（８ｍＬ）溶液を、１２０℃にて一晩撹拌した。溶媒を濃縮した後、残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を分離し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２／１）により精製して、収率８４％で中間体２５５−Ｉ（０．９ｇ）を得た。
中間体２５５−Ｉ（０．４ｇ）のＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸エチル（１００ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（４００ｍｇ）を添加した。この混合物を６０℃にて３時間撹拌した。溶液を濾過して濃縮した後、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４／１）により精製して、収率３８％で中間体２５５−ＩＩ（０．１７ｇ）を得た。
０．５ＭＬｉＯＨ水溶液（２ｍＬ）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した中間体２５５−ＩＩ（０．１７ｇ）を添加した。この混合物を室温にて１５時間撹拌した。２．５Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ＝９）を用いてこれを酸性とし、濾過して、黄色の固形分を得た。この黄色の固形分をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／５）により精製して、収率６１％で中間体２５５−ＩＩＩ（０．１ｇ）を得た。
中間体２５５−ＩＩＩ（１００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を添加した。この溶液を室温にて２時間撹拌し、次いで濃縮した。アセトン（３ｍＬ）中の残渣を室温にてＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｍ、１ｍＬ）に添加し、この混合物を３０分間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルで処理し、濾過して、化合物２５５の塩酸塩（６２ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１７．４）。
実施例２５６：化合物２５６の調製：
化合物２５５を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２５６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３１．７）。
実施例２５７：化合物２５７の調製：
Figure 0005118029
ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２０ｇ）のジオキサン（１１２ｍＬ）溶液に、０℃にてＫＯＨ（１４ｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（３３．３ｇ）を添加した。反応を２５℃にて一晩撹拌した。溶液を減圧下でもとの体積の半分まで濃縮し、２．５Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＝３）を用いて酸性とし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体２５７−Ｉ（３１．９ｇ）の白色固体を得た。
上記固体のトルエン（１５０ｍＬ）中の懸濁液に、ホスホルアジド酸ジフェニルエステル（３２．４ｇ）およびＥｔ３Ｎ（１１．９ｇ）を２５℃にて１．０時間で添加した。反応混合物を３．０時間８０℃に加温し、次いで２５℃まで冷却した。ベンジルアルコール（２０ｇ）を添加した後、反応混合物を８０℃にてさらに３．０時間撹拌し、次いで１２０℃に一晩加温した。次いでこれを濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに再度溶解させた。次いで、有機層を回収した。ＥｔＯＡｃを用いて水層を抽出した。有機層を合わせて２．５Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２）により精製して、収率７９％で中間体２５７−ＩＩ（３５ｇ）を得た。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体２５７−ＩＩ（１．９ｇ）の懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１９０ｍｇ）を添加した。この混合物を水素雰囲気下、室温にて４．０時間撹拌し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率６０％で中間体２５７−ＩＩＩ（７５０ｍｇ）を得た。
中間体２５７−ＩＩＩ（７５０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、実施例２２２で調製した２２２−ＩＩＩ（１１９８ｍｇ）を添加した。この混合物を２５℃にて２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０４６ｍｇ）を２５℃にて１２時間で添加した。溶液を濃縮した後、得られた残渣にＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を回収し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率７８％で中間体２５７−ＩＶ（１２００ｍｇ）を得た。
中間体２５７−ＩＶ（５．２ｇ）のＭｅＯＨ（５２ｍＬ）溶液を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３９ｍＬ）で処理し、室温にて８時間撹拌した。エーテル（１０４ｍＬ）を添加した後、溶液を濾過した。得られた固形分を減圧下で乾燥した。この固形分のＣＨ３ＣＮ（２３０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（２１ｇ）を室温にて１０分間で添加した。水（９ｍＬ）を添加した後、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗中間体２５７−Ｖ（２．８ｇ）を得た。
１−ペンタノール（１１．３ｍＬ）中の粗中間体２５７−Ｖ（２．８ｇ）およびＥｔ３Ｎ（１．３ｍＬ）を、１００℃にて１２時間、２，４−ジクロロ−６−アミノピリミジン（１６３３ｍｇ）と反応させた。次いで溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１／１９）により精製して、収率７５％で中間体２５７−ＶＩ（３．３ｇ）を得た。
Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ）に、中間体２５２−ＶＩ（３．３ｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（４．１８９ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液を、２５℃にて一晩で添加した。次いで溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを用いた）により精製して、収率６４％で中間体２５７−ＶＩＩ（３．２ｇ）を得た。
Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）に、１−ペンタノール（５．２ｍＬ）中の中間体２５７−ＶＩＩ（２．６ｇ）およびピペラジン（１．１２７ｇ）を１２０℃にて１８時間で添加した。溶液を濃縮した後、残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を回収し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨを溶離液として用いた）により精製して、収率６４％で中間体２５７−ＶＩＩＩ（１．８ｇ）を得た。
中間体２５７−ＶＩＩＩ（２００ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸エチル（５２ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（１２８ｍｇ）を添加した。この混合物を６０℃にて２時間撹拌した。この溶液を濾過し、濃縮した。この混合物を６０℃にて２時間撹拌した。この溶液を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率６２％で中間体２５７−ＩＸ（１４０ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した中間体２５７−ＩＸ（５００ｍｇ）に、０．５ＭのＬｉＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にて１５時間撹拌した。次いで２．５Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ＝９）を用いてこれを酸性とし、濾過して、黄色の固形分を得た。この黄色の固形分をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨを溶離液として用いた）により精製して、収率７０％で中間体２５７−Ｘ（３３７ｍｇ）を得た。
中間体２５７−Ｘ（４００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加した。この溶液を室温にて２時間撹拌し、次いで濃縮した。アセトン（７ｍＬ）中の残渣に、ＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｍ、１．３ｍＬ）を室温にて３０分間で添加した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルで処理し、濾過して、化合物２５７の塩酸塩（２５７ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５０３．４）。
実施例２５８：化合物２５８の調製：
化合物２５７を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２５８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３１．４）。
実施例２５９：化合物２５９の調製：
化合物２５７を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２５９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１７．４）。
実施例２６０：化合物２６０の調製：
Figure 0005118029
中間体２５７−ＩＩ（３５ｇ）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）溶液を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２１０ｍＬ）で処理し、室温にて一晩撹拌した。エーテル（７００ｍＬ）を添加した後、溶液を濾過した。得られた固形分を減圧下で乾燥した。ＣＨ３ＣＮおよびイソプロパノール中の当該固形分の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３を室温にて１０分間で添加した。水を添加した後、反応混合物を室温にて２時間撹拌し、濾過し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率７６％で中間体２６０−Ｉ（１９ｇ）を得た。
中間体２６０−Ｉ（１９ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５７０ｍＬ）溶液に、実施例２２２で調製した２２２−ＩＩＩ（２１ｇ）を添加した。この混合物を２５℃にて２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３ｇ）を２５℃にて一晩で添加した。溶液を濃縮した後、得られた残渣にＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。この溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率６６％で中間体２６０−ＩＩ（２３．９ｇ）を得た。
Ｅｔ３Ｎ（５．８ｍＬ）に、中間体２６０−ＩＩ（２３．９ｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（１１．４ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を、２５℃にて一晩で添加した。次いで溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを用いた）により精製して、収率７７％で中間体２６０−ＩＩＩ（２２ｇ）を得た。
ＭｅＯＨ（４４ｍＬ）中の中間体２６０−ＩＩＩ（２２ｇ）の懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．２ｇ）を添加した。この混合物を、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率９７％で中間体２６０−ＩＶ（１６．５ｇ）を得た。
１−ペンタノール（７５ｍＬ）中の中間体２６０−ＩＶ（１６．５ｇ）およびＥｔ３Ｎ（４．４ｍＬ）を、１２０℃にて一晩で、２，４−ジクロロ−６−アミノピリミジン（２１ｇ）と反応させた。次いで溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを用いた）により精製して、収率７７％で中間体２６０−Ｖ（１６．２ｇ）を得た。
Ｅｔ３Ｎ（３．３ｍＬ）に、１２０℃にて一晩で、１−ペンタノール（３２ｍＬ）中の中間体２６０−Ｖ（１６．２ｇ）およびピペラジン（１１．７ｇ）を添加した。溶液を濃縮した後、残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を回収し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから２１％ＮＨ３（ａｑ）／ＭｅＯＨを溶離液として用いた）により精製して、収率７５％で中間体２６０−ＶＩ（１３．２ｇ）を得た。
中間体２６０−ＶＩ（４ｇ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、アクリル酸メチル（５３２ｍｇ）を２５℃にて５時間で添加した。次いで溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率６６％で中間体２６０−ＶＩＩ（３ｇ）を得た。
０．５ＭのＬｉＯＨ水溶液（６０ｍＬ）に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した中間体２６０−ＶＩＩ（３ｇ）を添加した。この混合物を室温にて１５時間撹拌した。次いで２．５Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ＝８）を用いてこれを酸性とし、濾過して、黄色の固形分を得た。この黄色の固形分をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率４８％で中間体２６０−ＶＩＩＩ（１．４ｇ）を得た。
中間体２６０−ＶＩＩＩ（１．４ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３４ｍＬ）を添加した。この溶液を室温にて５時間撹拌し、次いで濃縮した。アセトン（２０ｍＬ）中の残渣に、ＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｍ、４ｍＬ）を室温にて３０分間で添加した。溶媒を除去した後、残渣をエーテル（２０ｍＬ）で処理し、濾過して、化合物２６０の塩酸塩（１．４ｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１７．４）。
実施例２６１：化合物２６１の調製：
化合物２６０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２６１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３１．４）。
実施例２６２：化合物２６２の調製：
化合物２６０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２６２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５０３．４）。
実施例２６３：化合物２６３の調製：
化合物２６０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２６３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４５．４）。
実施例２６４：化合物２６４の調製：
化合物２６０を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２６４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５４５．４）。
実施例２６５：化合物２６５の調製：
Figure 0005118029
ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（２０ｇ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）懸濁液を、０℃まで冷却した。塩化チオニル（１２．２ｍＬ）を当該懸濁液に滴下により添加した。この混合物を室温にて一晩撹拌し、濃縮した。ＣＨ３ＣＮ中の残渣にＫ２ＣＯ３を室温にて１０分間で添加した。水を添加した後、混合物を室温にて２時間撹拌し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して白色固体の中間体２６５−Ｉ（２５ｇ）を得た。
粗中間体２６５−Ｉ（２５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）懸濁液に、０℃にて０．５時間でＢｏｃ２Ｏ（３１．８ｇ）を添加した。反応混合物を２５℃にて一晩撹拌し、水中に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２を用いて水層を抽出した。有機層を合わせて回収し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して粗中間体２６５−ＩＩ（３８ｇ）を得た。
ＬｉＡｌＨ４（６．７ｇ）のＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）懸濁液に、粗中間体２６５−ＩＩ（３８ｇ）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液を０℃未満で添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで混合物をクエンチし、セライトパッドを用いて濾過した。無水ＭｇＳＯ４を用いて濾液を乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率９０％で中間体２６５−ＩＩＩ（２８ｇ）を得た。
中間体２６５−ＩＩＩ（２８ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３０ｍＬ）、ＤＭＰＡ（０．７ｇ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（２５．８ｇ）を添加した。反応混合物を２５℃にて一晩撹拌した。得られた溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解させた。次いで、溶液を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を回収し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して、中間体２６５−ＩＶ（５０ｇ）を得た。
中間体２６５−ＩＶ（５０ｇ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（２４ｇ）を添加した。得られた混合物を６０℃にて一晩撹拌し、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中の残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を用いて洗浄した。有機溶液を回収し、乾燥し、濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＥｔＯＡｃを用いた）により精製して、収率９７％で中間体２６５−Ｖ（３０ｇ）を得た。
ＬｉＡｌＨ４（５．４ｇ）のＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）懸濁液に、粗中間体２６５−Ｖ（３０ｇ）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液を０℃未満で添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで反応をクエンチし、セライトパッドを用いて濾過した。無水ＭｇＳＯ４を用いて濾液を乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率９０％で中間体２６５−ＶＩ（２４．５ｇ）を得た。
２６５−ＶＩ（２４．５ｇ）およびＥｔ３Ｎ（１３ｍＬ）の１−ペンタノール（７５ｍＬ）溶液を、１２０℃にて一晩、２，４−ジクロロ−６−アミノピリミジン（１９．６ｇ）と反応させた。反応混合物を１５０℃にて３時間撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＥｔＯＡｃを用いた）により精製して、収率６８％で中間体２６５−ＶＩＩ（２６．２ｇ）を得た。
中間体２６５−ＶＩＩ（２６．２ｇ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１６０ｍＬ）で処理し、室温にて一晩撹拌した。エーテルを添加した後、溶液を濾過した。得られた固形分を減圧により乾燥した。ＣＨ３ＣＮおよびイソプロパノール中の当該固形分の懸濁液に、室温にて１０分間、Ｋ２ＣＯ３を添加した。室温にて２時間水を添加した後、反応混合物を濾過し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体２６５−ＶＩＩＩ（１５ｇ）を得た。
中間体２６５−ＶＩＩＩ（１５ｇ）のＣＨ２ｌ２（５００ｍＬ）溶液に、中間体２２２−ＩＩＩ（１８．６ｇ）を添加した。混合物を２５℃にて２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１．７ｇ）を２５℃にて添加し、混合物を一晩撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を回収し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率３９％で中間体２６５−ＩＸ（１４．１ｇ）を得た。
中間体２６５−ＩＸ（１４．１ｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（６．６ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．２ｍＬ）を２５℃にて添加した。この溶液を一晩撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＥｔＯＡｃを用いた）により精製して、収率７１％で中間体２６５−Ｘ（１２ｇ）を得た。
中間体２６５−Ｘ（１２ｇ）およびピペラジン（５．１ｇ）の１−ペンタノール（２４ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．４ｍＬ）を１２０℃にて添加した。この溶液を一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を回収し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率７４％で中間体２６５−ＸＩ（９．６ｇ）を得た。
中間体２６５−ＸＩ（５００ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸エチル（１２７ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（３１４ｍｇ）を添加した。混合物を６０℃にて２時間撹拌した。この溶液を濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＥｔＯＡｃを用いた）により精製して、収率４１％で中間体２６５−ＸＩＩ（２３０ｍｇ）を得た。
中間体２６５−ＸＩＩ（２３０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ ＬｉＯＨ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて１５時間撹拌した。次いで、２．５Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ＝８）を用いてこれを酸性とし、濾過して、黄色の固体を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率６８％で中間体２６５−ＸＩＩＩ（１５０ｍｇ）を得た。
中間体２６５−ＸＩＩＩ（１５０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を添加した。この溶液を室温にて５時間撹拌し、次いで濃縮した。アセトン中の残渣にＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｍ、２ｍＬ）を室温にて３０分間添加した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルで処理し、濾過して、化合物２６５の塩酸塩（９４ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１７．４）。
実施例２６６：化合物２６６の調製：
化合物２６５を調製するのに用いたのと同様の方法で化合物２６６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５３１．４）。
実施例２６７：化合物２６７の調製：
Figure 0005118029
ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（３０ｇ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）懸濁液を、０℃まで冷却した。塩化チオニル（３０．５ｍＬ）を滴下により添加した。この混合物を室温にて一晩撹拌し、濃縮して、白色固体の中間体２６７−Ｉ（３２．６ｇ）を得た。
上記で得られた中間体２６７−Ｉ（３２．６ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（１８ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（５０ｇ）を順に添加した。反応混合物を２５℃にて一晩撹拌し、水中に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２を用いて水層を抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して、粗中間体２６７−ＩＩ（５３．４ｇ）を得た。
０℃まで冷却したＬｉＡＬＨ４（１１ｇ）のＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）懸濁液に、粗中間体２６７−ＩＩ（５３．４ｇ）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液を０℃未満で添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、冷水でクエンチし、セライトパッドを用いて濾過した。無水ＭｇＳＯ４を用いて濾液を乾燥し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、粗中間体２６７−ＩＩＩ（４３．２１ｇ）を得た。
中間体２６７−ＩＩＩ（４３．２１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３２ｍＬ）、ＤＭＰＡ（４．６ｇ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（４０ｇ）を添加した。反応混合物を２５℃にて一晩撹拌した。得られた溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。この溶液を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）により精製して、収率７１％で中間体２６７−ＩＶ（５７．３４ｇ）を得た。
中間体２６７−ＩＶ（５７．３４ｇ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（２９ｇ）を添加した。得られた混合物を４０℃にて一晩撹拌し、濾過し、濃縮した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を用いて洗浄した。この溶液を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／６）により精製して、収率８０％で中間体２６７−Ｖ（３０．４８ｇ）を得た。
中間体２６７−Ｖ（１１．３７ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１２．９ｇ）およびＨ２Ｏ（０．９ｍＬ）を添加した。溶液を２５℃にて一晩撹拌した後、溶液を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、収率９３％で中間体２６７−ＶＩ（９．４４ｇ）を得た。
中間体２６７−ＶＩ（９．４４ｇ）およびＥｔ３Ｎ（４ｍＬ）の１−ペンタノール（４０ｍＬ）溶液を、２，４−ジクロロ−６−アミノピリミジン（７．５ｇ）と反応させた。この溶液を１２０℃にて一晩撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／２）により精製して、収率７１％で中間体２６７−ＶＩＩ（１０．５ｇ）を得た。
中間体２６７−ＶＩＩ（２．０ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）で処理し、室温にて一晩撹拌した。エーテルを添加した後、溶液を濾過した。固形分を減圧下で乾燥した。ＣＨ３ＣＮおよびイソプロパノール中の当該固形分の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３を室温にて添加し、１０分間撹拌した。反応混合物に水を室温にて添加した後、さらに２時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率７７％で中間体２６７−ＶＩＩＩ（１．１ｇ）を得た。
中間体２６７−ＶＩＩＩ（１．１０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、中間体２２２−ＩＩＩ（１．５８ｇ）を添加した。この混合物を２５℃にて２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９０７ｍｇ）を２５℃にて添加し、混合物を一晩撹拌した。次いで混合物を濃縮し、得られた残渣にＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を回収し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率６１％で中間体２６７−ＩＸ（１．３０ｇ）を得た。
中間体２６７−ＩＸ（１．３０ｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．６３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）を２５℃にて添加した。この溶液を一晩撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により精製して、収率８３％で中間体２６７−Ｘ（１．３０ｇ）を得た。
中間体２６７−Ｘ（８００ｍｇ）およびピペラジン（３４７ｍｇ）の１−ペンタノール（２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）を１２０℃にて添加した。この溶液を一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を回収し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／１）により精製して、収率８１％で中間体２６７−ＸＩ（７００ｍｇ）を得た。
中間体２６７−ＸＩ（７００ｍｇ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に、アクリル酸メチル（９３ｍｇ）を３０℃にて添加した。この溶液を５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲル（溶離液としてＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率５８％で中間体２６７−ＸＩＩ（４６０ｍｇ）を得た。
中間体２６７−ＸＩＩ（４６０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ ＬｉＯＨ（９．２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にて１５時間撹拌した。次いで２．５Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ＝８）を用いてこれを酸性とし、濾過して黄色の固体を得た。この固体をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨを用いた）により精製して、収率５９％で中間体２６７−ＸＩＩＩ（２６６ｍｇ）を得た。
中間体２６７−ＸＩＩＩ（２６６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加した。溶液を室温にて５時間撹拌した。この溶液を濃縮した。アセトン中の残渣にＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にて３０分間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルで処理し、濾過して、化合物２６７の塩酸塩（１５３ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１７．４）。
実施例２６８：化合物２６８の調製：
Figure 0005118029
ｃｉｓ−４−（アミノ）シクロヘキシルカルボン酸メチル（２６７−Ｉ、５．０ｇ）およびＰｈＣＨ２ＯＣＯＣｌ（６．５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（６４ｍＬ）溶液を、０℃にて１時間撹拌した。溶液を室温まで上昇させ、さらに１２時間撹拌した。次いでこれを濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）により精製して、収率６０％で中間体２６８−Ｉ（５．５６ｇ）を得た。
中間体２６８−Ｉ（５．０ｇ）の乾燥トルエン（１７０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ２（ｇ）下、−７０〜−７８℃にてＤＩＢＡＬ（ヘキサン中、１．０Ｍ、３４ｍＬ）を添加した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。次いで、この溶液に５％ＨＣｌ（ａｑ）（３４ｍＬ）を−６０〜−７０℃にて添加し、反応温度が２５℃まで上昇した後に混合物をさらに０．５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いて水層を２回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で溶媒を除去することにより濃縮して、２６８−ＩＩのカード（３．１４ｇ）を得た。
次いで、中間体２６８−ＩＩ（３．０ｇ）を室温にてＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のシクロヘキシルアミノプロピルアミン（１．８ｇ）と反応させた。混合物を６０℃にて１２時間撹拌した。ＮａＢＨ４（０．４３ｇ）を０℃にて添加した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０％、２０ｍＬ）を、０．５時間撹拌した後に添加し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて混合物を抽出した。有機層を回収し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４／１）により精製して、収率５５％で中間体２６８−ＩＩＩ（２．５４ｇ）を得た。
中間体２６８−ＩＩＩ（２．５ｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（３．０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）溶液を、２５℃にて一晩撹拌した。次いで、この溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９）により精製して、収率８５％で中間体２６８−ＩＶ（３．２ｇ）を得た。
中間体２６８−ＩＶ（３．２ｇ）のＥｔＯＨ（１８ｍＬ）懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５７０ｍＬ）を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温にて２．０時間撹拌し、濾過し、濃縮して、粗中間体２６８−Ｖ（２．４ｇ）を得た。
中間体２６８−Ｖ（２．４ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．８５ｍＬ）の１−ペンタノール（１７ｍＬ）溶液を、１２０℃にて１５時間、２，４−ジクロロ−６−アミノピリミジン（１．０ｇ）と反応させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／１）により精製して、収率８０％で中間体２６８−ＶＩ（２．４ｇ）を得た。
１−ペンタノール（８ｍＬ）中の中間体２６８−ＶＩ（２．４ｇ）に、ピペラジン（１．０ｇ）を添加した。混合物を１２０℃にて１５時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を回収し、濃縮して、粗中間体２６８−ＶＩＩ（２．２ｇ）を得た。
粗中間体２６８−ＶＩＩ（７００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、アクリル酸メチル（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃にて１２時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を回収し、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４／１）により精製して、収率６７％で中間体２６８−ＶＩＩＩ（５３０ｍｇ）を得た。
中間体２６８−ＶＩＩＩ（５３０ｍｇ）のＴＨＦ（７．２ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ ＬｉＯＨ（７．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した。次いで、２Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ＝８）を用いてこれを酸性とし、濾過して黄色の固体を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／９）により精製して、収率９０％で中間体２６８−ＩＸ（４７０ｍｇ）を得た。
中間体２６８−ＩＸ（４７０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、溶液を室温にて一晩撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、アセトン（７ｍＬ）中の残渣にＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｍ、１．３ｍＬ）を室温にて３０分間添加した。溶媒を除去した後、残渣を水で処理し、濾過して、化合物２６８の塩酸塩（３９０ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５１７．４）。
実施例２６９：インビトロアッセイ
ＤＥＬＦＩＡ ＧＴＰ−結合キット（ワラック オイ、トゥルク、フィンランド）を用い、上述した化合物のうちの１４３個について、ＣＸＣＲ４受容体への結合効率を試験した。ＤＥＬＦＩＡ ＧＴＰ結合アッセイは、Ｇタンパク質サブユニット上でのＧＤＰ−ＧＴＰ交換およびこれに続くアゴニストによるＧタンパク質共役受容体の活性化に基づく時間分解蛍光アッセイである。このアッセイではワラック オイから入手したＥｕ−ＧＴＰを用い、アゴニスト依存性のＧタンパク質の活性化のモニタリングを可能とした。ＳＤＦ−１によるＣＸＣＲ４受容体の刺激により、Ｇタンパク質のαサブユニット上でＧＴＰによりＧＤＰを置換した。このＧＴＰ−Ｇα複合体は、Ｇタンパク質の活性化体である。ＧＴＰの加水分解できない類似体であるＥｕ−ＧＴＰは、活性化Ｇタンパク質の量を定量するのに用いられうる。（Ｐｅｌｔｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （１９９８） ３５５：２７５）。
ＣＸＣＲ４を発現しているＨＥＫ２９３細胞の原形質膜をアッセイバッファ（５０ｍＭ ＮａＣｌ、１００μｇ／ｍＬサポニン、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、３μＭ ＧＤＰ、５％ＢＳＡ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中に懸濁させた。アクロプレート（パル ライフ サイエンセズ、アナーバー、ミシガン州）の各ウェルにアリコート（４μｇタンパク質）を添加した。試験化合物（０．１％ＤＭＳＯ中に１０μＭ）およびストローマ細胞由来因子−１（アッセイバッファ中に４ｎＭ）を添加した後、アッセイプレートを室温にて暗所で、ゆっくり振盪しながら１０分間インキュベートした。各ウェルにＥｕ−ＧＴＰを添加し、プレートを再度６０分間インキュベートした。アッセイキット中の洗浄溶液を用いてプレートを２回洗浄することにより、アッセイを終了させた。ビクター２マルチラベルリーダーからの蛍光シグナルにより、Ｅｕ−ＧＴＰの結合を定量した。
予期せぬことに、試験化合物のうち１９６個が、０．００３μＭ〜０．１μＭの間のＩＣ５０値を示し、試験化合物のうち５６個が０．１μＭ〜１μＭの間のＩＣ５０値を示し、試験化合物のうち１６個が１μＭ〜５μＭの間のＩＣ５０値を示した。
実施例２７０：放射性リガンド結合アッセイ
グラスファイバー濾過プレート（ミリポア、ビレリア、マサチューセッツ州）を用い、試験化合物とストローマ細胞由来因子−１との間の競合結合アッセイを行った。９０μＬの０．２％ポリエチレンイミンでグラスファイバー濾過プレートを３分間プレコートし、１００μＬの蒸留水で４回リンスして、非特異的結合を減らした。７０μＬのアッセイバッファ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．５％ウシ血清アルブミン、９０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２）中のヒトＣＸＣＲ４をトランスフェクションしたＨＥＫ２９３細胞の膜（５〜１０μｇタンパク質／ウェル）を、丸底アッセイプレート（コーニング、コーニング、ニューヨーク州）中で、２０μＬの試験化合物溶液および１０μＬの［１２５Ｉ］−ＳＤＦ−１溶液（それぞれ１５０ｐＭの最終濃度を有する）とともにインキュベートした。上記膜を室温にて１２０分間インキュベートした後、各反応混合物の８０μＬをグラスファイバープレートの各ウェルに移すことによりインキュベーションを終了させ、減圧濾過（マルチスクリーン バキューム マニホールド、ミリポア）により濾過した。８０μＬ／ウェルの洗浄バッファ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および９０ｍＭ ＮａＣｌ）を用いて各プレートを４回洗浄し、次いで一晩空気乾燥した。３５μＬ／ウェルのスーパーミックスカクテルを各プレートに添加した後、プレート上に残存した放射能をトリラックス マイクロベータ（パーキンエルマー、ボストン、マサチューセッツ州）を用いて計数した。
ＧＴＰ結合アッセイにおける０．００３μＭ〜０．１μＭの間のＩＣ５０値を有する１９６個の化合物について、さらに放射性リガンド結合アッセイを行なった。その結果、これらの化合物は１０〜１２００ｎＭの範囲の阻害活性を示した。
他の実施形態
本明細書に開示された全ての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせられうる。本明細書に開示のそれぞれの特徴は、同一の、均等な、または類似の目的を達成する他の特徴により置換されうる。よって、特記しない限り、開示されたそれぞれの特徴は、広範な一連の均等なまたは類似の特徴の一例に過ぎない。
当業者であれば、上述した記載から本発明の本質的な特徴を容易に認識することができ、本発明の思想および範囲から逸脱することなく、発明に種々の変更および修飾を施し、種々の用途および条件に適合させることができる。よって、他の実施形態もまた、特許請求の範囲に包含される。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその塩：
    Figure 0005118029
    式中、
    Ｘは−Ｎ（Ｒａ）−であり；または、ＸはＬ２およびＬ３と一緒になってＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレンであり；
    Ｌ １ は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレンもしくは欠失であり；あるいは、Ｌ１はＬ３、Ｒ４およびＲ４に結合した窒素と一緒になってＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレンであり；
    Ｌ ２ は、Ｃ １ −Ｃ １０ アルキレンもしくは欠失であり；あるいは、Ｌ ２ はＬ ３ およびＸと一緒になってＣ ３ −Ｃ ２０ ヘテロシクロアルキレンであり；
    Ｌ３ は、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはＣ３−Ｃ２０ シクロアルキレンであり；あるいは、Ｌ３はＬ１、Ｒ４およびＲ４に結合した窒素と一緒になってＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレンであり、または、Ｌ３はＬ２およびＸと一緒になってＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキレンであり；
    Ｒ１はＮＨ２であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ はＣ ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルまたはＮＲｃＲｄであり；
    Ｒ４は水素であり；または、Ｒ ４ はＬ １ 、Ｌ ３ およびＲ ４ に結合した窒素と一緒になってＣ ３ −Ｃ ２０ ヘテロシクロアルキレンであり；
    Ｒ５はＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルもしくはＮ（ＲｅＲｆ）で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり；あるいは、Ｒ５はＸと一緒になってＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり；
    この際、Ｒａ 、Ｒ ｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒであり；Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
  2. Ｌ１ がＣ１−Ｃ１０アルキレン、または欠失であり；Ｌ ２ がＣ １ −Ｃ １０ アルキレン、または欠失であり；Ｌ３ がアリーレン、またはＣ３−Ｃ２０ シクロアルキレンである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. Ｘが−Ｎ（Ｒａ）−である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  4. Ｌ３がアリーレンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｌ３がフェニレンである、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ５がＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルまたはＮ（ＲｅＲｆ）で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであるか；Ｒ５がＸと一緒になってＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ５が、
    Figure 0005118029
    であるか；Ｒ５がＸと一緒になって：
    Figure 0005118029
    である、請求項６に記載の化合物またはその塩。
  8. 前記化合物が：
    Figure 0005118029
     である、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  9. Ｌ３がＣ３−Ｃ２０シクロアルキレンである、請求項３に記載の化合物またはその塩。
  10. Ｌ３がシクロヘキシレンである、請求項９に記載の化合物またはその塩。
  11. Ｒ５がＣ ３ −Ｃ ２０ ヘテロシクロアルキルまたはＮ（ＲｅＲｆ）で置換された、Ｃ１−Ｃ１０アルキルである、請求項９に記載の化合物またはその塩。
  12. Ｒ ５ が、
    Figure 0005118029
     である、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
  13. 前記化合物が：
    Figure 0005118029
    Figure 0005118029
     である、請求項９に記載の化合物またはその塩。
  14. 前記化合物が：
    Figure 0005118029
     である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  15. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、炎症性疾患もしくは免疫疾患、発育異常疾患もしくは変性疾患、または組織損傷の治療に用いられる薬剤組成物。
  16. 前記炎症性疾患または前記免疫疾患が、網膜症、自己免疫疾患、拒絶反応、ヒト免疫不全ウイルス感染または癌である、請求項１５に記載の薬剤組成物。
  17. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、骨髄由来細胞の血液への移行を増強させるのに用いられる薬剤組成物。
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