EA020094B1 - Фармацевтические препараты, содержащие легколетучие силиконы - Google Patents

Фармацевтические препараты, содержащие легколетучие силиконы Download PDF

Info

Publication number
EA020094B1
EA020094B1 EA201000158A EA201000158A EA020094B1 EA 020094 B1 EA020094 B1 EA 020094B1 EA 201000158 A EA201000158 A EA 201000158A EA 201000158 A EA201000158 A EA 201000158A EA 020094 B1 EA020094 B1 EA 020094B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
gel
mixture
silicone
particles
Prior art date
Application number
EA201000158A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000158A1 (ru
Inventor
Эндре Микулашик
Патрик Фазекаш
Original Assignee
Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкеде Ресвеньтаршашаг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкеде Ресвеньтаршашаг filed Critical Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкеде Ресвеньтаршашаг
Publication of EA201000158A1 publication Critical patent/EA201000158A1/ru
Publication of EA020094B1 publication Critical patent/EA020094B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Объектом настоящего изобретения является трансдермальный препарат, содержащий фармацевтически активный ингредиент, где частицы активного ингредиента покрыты легколетучими силиконами или их смесью и эти покрытые частицы диспергированы в гелевой или кремовой основе. Летучий силиконовый компонент представляет собой гексаметилдисилоксан и/или октаметилтрисилоксан, и/или декаметилпентациклосилоксан. Следующим объектом настоящего изобретения является способ получения таких фармацевтических композиций.

Description

Объектом настоящего изобретения является трансдермальный препарат, содержащий фармацевтически активный ингредиент, где частицы активного ингредиента покрыты легколетучими силиконами или их смесью, и эти покрытые частицы диспергированы в гелевой или кремовой основе. Летучий силиконовый компонент представляет собой гексаметилдисилоксан и/или октаметилтрисилоксан и/или декаметилпентациклосилоксан. Следующим объектом настоящего изобретения является способ получения таких фармацевтических композиций.
Применение производных силикона в медицине началось с 1930-х гг., и с тем пор их широко применяют.
Что касается группы производных силикона, применение силиконовых полимеров действительно широко распространено в области фармацевтики, поскольку они обладают несколькими выгодными характеристиками, такими как высокая гибкость, термоустойчивость, благоприятная химическая устойчивость, они являются индифферентными для человеческого организма, они не проявляют взаимодействия с ним при фармацевтическом применении.
Силиконовые полимеры - полиорганосилоксаны - представляют собой полимерные соединения, где органические химические группы присоединены к силоксановым цепям (-δί-0-δί-).
Путем гидролиза или конденсации хлорсилановых мономеров могут быть получены различные силиконовые полимеры. Эти полимеры составляют три основные группы в зависимости от их структуры: силиконовые масла и натуральные эластомеры с линейной структурой, силиконовые смолы с разветвленной структурой, силиконовые смолы с поперечно сшитой структурой (большинство силиконовых смол имеет сшитую структуру).
Из силиконовых полимеров могут быть получены не только силиконовые масла с различной степенью вязкости, но также жирные силиконы, противопенные средства, опалубочные смазки и агенты, придающие гидрофобность. Силиконовые резины получают из силиконовых каучуков с помощью различных способов вулканизации и сшивания.
Смолы можно применять в качестве формовочных порошков, формовочных смол, акриловых эмульсий, лаков (растворов с различными растворителями) и пигментных красителей или смол, модифицированных органическими компонентами.
Силиконовые полимеры являются важными базовыми материалами для самоклеющихся материалов (СКМ), медицинских и хирургических имплантатов, протезов, применяемых в терапии, и различных трансдермальных терапевтических системах (ТТС).
Из числа силиконовых масел чаще всего применяют в терапии диметилполисилоксаны. Эти силиконовые масла обладают очень сильными противопенными свойствами, которые являются следствием их низкого поверхностного натяжения (примерно 20 мН/м, по сравнению с поверхностным натяжением воды 85 мН/м). Эти преимущества используют при применении силиконового масла в спреях для лечения отека легких. В случае отека легких сильно пенистая слизь, выделяющаяся из легкого и создающая барьер для нормальной вентиляции и поглощения кислорода, может вызвать аноксию или асфиксию в отсутствие лечения. Гидрофобные характеристики силиконовых масел применяют в фармацевтических препаратах для лечения пролежней и язв у пациентов, которым приходится оставаться в одном и том же лежачем положении в течение длительного периода.
Одну из подгрупп силиконовых масел составляют легколетучие силиконы. Легколетучие силиконы являются фармацевтическими носителями, которые способны к полному испарению с поверхности кожи человека в течение шести часов. Фармацевтическое применение этих носителей не исчерпывается этой возможностью.
Объектом настоящего изобретения является трансдерамльный фармацевтический препарат, где частицы активного ингредиента покрыты гексаметилдисилоксаном, октаметилтрисилоксаном и декаметилпентациклосилоксаном. Эти легколетучие силиконовые масла широко применяют в косметической промышленности, и также известно их фармацевтическое применение.
В патентах США №№ υδ 4355046 и υδ 5336692 описано применение растворителей гексаметилдисилоксана, октаметилтрисилоксана и декаметилпентациклосилоксана в мазях, имеющих вазелиновую основу. Эти мази применяют в косметике и медицине. Согласно этим патентам легколетучие силоксаны служат исключительно для получения хорошего распределения на поверхности кожи человека, но не для достижения химической и микробиологической стабильности. Тип и композиция фармацевтических препаратов, а также мазевая основа, которые приведены в этих описаниях, отличаются от объекта настоящего изобретения. В патенте США № υδ 5210103 гексаметилсилоксан используют в качестве рабочего газа в пенках для кожи для наружного применения (например, вагинального).
Европейский патент № ЕР 914082 относится к антиперспирантной композиции, содержащей летучие силиконы. Эти силиконы обеспечивают подходящую консистенцию композиции и предотвращают протекание препарата из упаковки.
При получении крема Дипролен® (δοϊιοππβ Р1оидЬ) и Дексерил® (Рюгге ЕаЬге δαηΐο) декаметилпентациклосилоксан используют для обеспечения эстетических свойств препарата.
Во всех цитируемых выше документах описаны косметические композиции, где летучие силоксаны
- 1 020094 используют для обеспечения соответствующей консистенции композиций и эстетических свойств продуктов.
Летучие силоксаны редко применяют в фармацевтических композициях в качестве ингредиентов. Композиция фармацевтических препаратов, цитируемых в литературе, отличается от объекта настоящего изобретения, и в фармацевтических композициях предшествующего уровня техники, как и в косметических изделиях, летучие силоксаны служат для получения хорошего распределения на поверхности кожи.
В то же время согласно настоящему изобретению летучие силиконовые масла обеспечивают химическую и микробиологическую стабильность и хорошую биодоступность композиции.
Основными требованиями к фармацевтическим мазям и кремам, содержащим активный ингредиент, являются: хорошая стабильность, длительный срок хранения, подходящая проницаемость активного ингредиента из трансдермальной системы, хорошая консистенция и легкость нанесения на кожу.
Недостаток мазей, имеющих жирную или масляную основу, состоит в том, что проникновение активного ингредиента является медленным, а количество высвобождаемого активного ингредиента низким, поскольку в липофильной фазе растворимость мази является высокой, особенно в случае активных ингредиентов, обладающих низкой растворимостью в воде, и, следовательно, распределение является неравномерным, и мазевая основа содержит больше активного ингредиента. Примерами активных ингредиентов с низкой растворимостью в воде являются ацикловир, пироксикам, мелоксикам, ибупрофен, диклофенака натриевая и калиевая соли, клотримазол, бифоназол, метронидазол, нифедипин, нитроглицерин и цетиризин. Примерами кремов, содержащих приведенные выше активные ингредиенты, являются Зовиракс® (ацикловир), Фелден® (пироксикам), Хотемин® крем (пироксикам), Канестен® крем (клотримазол), Микоспор® крем (буфоназол) или Розекс® крем (метронидазол).
Из литературы известны гелевые композиции, содержащие активный ингредиент в суспендированной форме, где высвобождение активного ингредиента является адекватным, но в процессе хранения могут возникать проблемы со стабильностью. Эти проблемы вызваны химическими и микробиологическими реакциями в областях контакта на различных поверхностях, которые могут изменять химическое состояние активного ингредиента. Такого рода проблемы со стабильностью могут наблюдаться, например, при хранении крема Хотемин®, содержащего пироксикам, эмульсионного геля Вольтарен® (диклофенак) или геля Розекс®, содержащего метронидазол.
Целью настоящего изобретения является разработка фармацевтического препарата, обладающего лучшей биодоступностью, чем мази, имеющие жирные или масляные основы, и некоторые гели, а также позволяющего избежать проблем со стабильностью, наблюдающихся при хранении эмульсионных гелей или гелей, содержащих активный ингредиент в суспендированной форме.
Неожиданно обнаружено, что вышеописанные цели могут быть достигнуты за счет фармацевтического препарата, где в качестве адъювантов используют летучие силиконовые масла. Для улучшения свойств стабильности и проницаемости мазей и гелей, содержащих вышеупомянутые активные ингредиенты, авторы изобретения использовали смеси силиконовых масел с различной летучестью в соответствующим образом подобранных соотношениях.
Объектом настоящего изобретения является трансдермальный препарат, содержащий фармацевтически активный ингредиент, где частицы активного ингредиента покрыты легколетучими силиконами или их смесью, и эти покрытые частицы диспергированы в гелевой или кремовой основе.
Фармацевтический препарат по настоящему изобретению содержит ацикловир, пироксикам, мелоксикам, ибупрофен, диклофенака натриевую соль и диклофенака калиевую соль, клотримазол, буфоназол, метронидазол, нифедипин, нитроглицерин или цетиризин в качестве активных ингредиентов; гексаметилдисилоксан и/или октаметилтрисилоксан и/или декаметилпентациклосилоксан в качестве летучих силоксановых адъювантов; карбоксивиниловый полимер, гидроксипропилметилцеллюлозу или их смесь в качестве мазевых основ.
Следующим объектом настоящего изобретения является способ получения таких фармацевтических композиций путем покрытия частиц активного ингредиента легколетучими силиконами или их смесью и диспергирования полученной смеси в гелевой или кремовой основе таким образом, что частицы в гелевой или кремовой основе оказываются окруженными силиконовым покрытием.
Сущность изобретения состоит в том, что твердые частицы активного ингредиента, включенные в гель, покрыты летучими силиконовыми маслами, которые испаряются с поверхности кожи в ходе применения. Активный ингредиент и другие ингредиенты геля остаются на поверхности кожи и быстро адсорбируются посредством физиологических транспортных систем (диффузии, пенетрации, проницаемости) кожи.
Стабильность может быть повышена с помощью силиконового покрытия, которое образует так называемую третью фазу в гелях. Эта третья фаза не взаимодействует ни с активным ингредиентом, ни с другими адъювантами геля. Силиконовые масла образуют покрытие вокруг частиц активного ингредиента, которое защищает активный ингредиент от химических и микробиологических воздействий, обеспечивая фармацевтической композиции хорошую химическую и микробиологическую стабильность.
При нанесении геля на кожу силиконовое соединение испаряется, таким образом, оно не вступает
- 2 020094 ни в какое взаимодействие с человеческим организмом. Частицы активных ингредиентов остаются на поверхности кожи и высвобождаются в организме. После испарения адъюванта частицы активного ингредиента могут более легко и эффективно высвобождаться в слоях кожи.
Наиболее пригодными силиконовыми маслами для покрытия активного ингредиента трансдермальной композиции по настоящему изобретению являются гексаметилдисилоксан, октаметилтрисилоксан и декаметилпентациклосилоксан.
Преимущественные свойства фармацевтической композиции по настоящему изобретению продемонстрированы приведенными ниже экспериментами.
Описание графических материалов
На фиг. 1 продемонстрирована кинетика испарения из силансодержащей системы, которая изучена в экспериментах по снижению массы. Пять образцов хранили в эксикаторе со стандартной влажностью и измеряли на аналитических весах через определенные интервалы. Результаты пяти измерений продемонстрированы кривыми. Черными черточками обозначена кривая, демонстрирующая среднее значение.
На фиг. 2 продемонстрирована кинетика испарения из силансодержащей системы, которая изучена в экспериментах по снижению массы. Три образца хранили в эксикаторе со стандартной влажностью и измеряли на аналитических весах через определенные интервалы. Результаты трех измерений продемонстрированы кривыми. Черными черточками обозначена кривая, демонстрирующая среднее значение.
Фиг. 3 относится к высвобождению пироксикама из силановой композиции через липофильную мембрану. Здесь продемонстрированы результаты экспериментов по диффузии через неполярную мембрану. Черными черточками обозначена кривая, демонстрирующая среднее значение шести измерений.
Фиг. 4 относится к высвобождению пироксикама из мази Хотемин® через липофильную мембрану. Здесь продемонстрированы результаты экспериментов по диффузии через неполярную мембрану. Черными черточками обозначена кривая, демонстрирующая среднее значение трех измерений.
Фиг. 5 относится к сравнительному тесту, который демонстрирует высвобождение пироксикама из силановой системы и из крема Хотемин® через липофильную мембрану. На фиг. 5 показан процент высвобожденного активного ингредиента по сравнению с общим количеством в случае двух композиций.
Фиг. 6 относится к сравнительному тесту, который демонстрирует высвобождение пироксикама из силановой системы и из крема Хотемин® через липофильную мембрану. На фиг. 6 продемонстрировано высвобожденное количество активного ингредиента на определенной поверхности кожи в мг/см2 в случае двух композиций.
Фиг. 7 относится к высвобождению пироксикама из силановой композиции через полуполярную мембрану. Здесь продемонстрированы результаты экспериментов по диффузии через полуполярную мембрану. Черными черточками обозначена кривая, демонстрирующая среднее значение пяти измерений.
Фиг. 8 относится к высвобождению пироксикама из мази Хотемин® через полуполярную мембрану. Здесь продемонстрированы результаты экспериментов по диффузии через полуполярную мембрану. Черными черточками обозначена кривая, демонстрирующая среднее значение трех измерений.
Фиг. 9 относится к сравнительному эксперименту, который демонстрирует высвобождение пироксикама из силановой системы и композиции Хотемин® через полуполярную мембрану.
Фиг. 10 относится к сравнительному эксперименту, который демонстрирует высвобождение пироксикама из силановой системы и композиции Хотемин® через полуполярную мембрану. На фиг. 10 продемонстрировано количество высвобожденного активного ингредиента на определенной поверхности кожи в мг/см2 по отношению к половинному времени диффузии Ю корень (1)).
Фиг. 11 относится к сравнительному тесту, в котором исследовали высвобождение пироксикама из шести различных фармацевтических препаратов. Время диффузии составляло 6 ч.
Тест на химическую стабильность
Одна из проблем химической стабильности фармацевтических препаратов типа геля, содержащих активный ингредиент в диспергированной форме, вызвана взаимодействиями, имеющими место в точках контакта поверхностей, которые могут привести к изменению химического состояния активного ингредиента.
Полиморфная форма I пироксикама представляет собой белое вещество с кристаллической структурой, цвет которого становится ярко-желтым при растворении в воде или в других растворителях. В случае традиционных мазей и гелей, содержащих этот активный ингредиент, вышеописанные химические взаимодействия изменяют интенсивность цвета фармацевтического препарата.
Обнаружено, что, в противоположность препаратам в виде крема и геля согласно предшествующему уровню техники цвет водного геля по настоящему изобретению, содержащего активный ингредиент, покрытый летучими силиконовыми маслами (гексаметилдисилоксаном и/или октаметилтрисилоксаном, либо их смесью в соотношении 1:1), не меняется.
Фармацевтические препараты по настоящему изобретению были исследованы с помощью тестов на стабильность с соблюдением текущих правил 1СН (1п1сгпа1юпа1 СоиГсгсисс оГ ΗαηηοηίζαΙίοη - Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для
- 3 020094 человека), и белый цвет препаратов не менялся во время экспериментов.
Активный ингредиент покрывают летучими силиконовыми маслами таким способом, что другие ингредиенты гелевого препарата не приводятся в контакт с активным ингредиентом, вследствие чего препарат обладает хорошей химической стабильностью.
Эксперименты по снижению массы
Основное требование для хорошей биодоступности состоит в том, что активный ингредиент должен обладать хорошим высвобождением из фармацевтического препарата. Активный ингредиент композиции по настоящему изобретению высвобождается после испарения силиконовых масел, служащих в качестве покрытия. Этот процесс продемонстрирован снижением массы препарата. В качестве сравнения авторы изобретения использовали крем Хотемин®, который представляет собой крем на жировой основе.
Ингредиентами крема Хотемин® 1% являются: метил-пара-гидроксибензоат, макрогол целилстеариловый эфир, сорбитанстеарат, стеариновая кислота, цетилстеариловый спирт, белый вазелин, жидкий вазелин, дистиллированная вода.
Образцы хранили в эксикаторе стандартной влажности, и их измеряли на аналитических весах через определенные интервалы. На фиг. 1 и 2 продемонстрировано снижение массы и его отношение ко времени.
Результаты измерений показывают, что испарение происходит быстрее из системы, содержащей летучие силиконы, чем из сравнительного препарата. После двадцати четырех часов на весах остается только активный ингредиент и небольшое количество полимерного адъюванта. Сравнительная мазь обладает более низким снижением массы; только 60% всей массы испарилось.
Эксперименты, относящиеся к транспорту через биологические мембраны
Другим основным условием хорошей биодоступности является легкая диффузия активного ингредиента после высвобождения через биологическую мембрану посредством активного или пассивного транспорта.
Транспорт активного ингредиента через неполярную и полуполярную биологические мембраны (например, через кожу) исследовали с помощью аппарата, функционирующего по принципу ячейки вертикальной диффузии, разработанной Наикои Сотрапу (Наизои Мкгоейе ТМ Тор1са1 & Тгаизбегта1 ΩίΓΓυкои Се11 8уйет, Наикои Кекеагсй Согрогайои).
Сравнительной композицией в экспериментах является мазь Хотемин®.
Диффузия через неполярную мембрану
Исследовали диффузию через неполярную мембрану, поскольку верхний слой кожи (роговой слой) обладает липофильными неполярными свойствами благодаря химическим характеристикам его компонентов. Следовательно, в роговой слой способны проникать прежде всего лекарственные средства, обладающие способностью к растворению в нем, а также лекарственные средства, обладающие неполярными характеристиками.
На фиг. 3 показаны результаты экспериментов, проведенных с использованием мембраны, пропитанной изопропилмиристатом.
На фиг. 4 продемонстрировано высвобождение сравнительной композиции, а фиг. 5 и 6 представляют собой сравнительные примеры.
На фиг. 5 показан высвобожденный процент активного ингредиента по сравнению с общим количеством, а на фиг. 6 продемонстрировано количество активного ингредиента, высвобожденное на определенной поверхности кожи в мг/см2
Обычно процесс, происходящий во времени, описывают среднеквадратической функцией. Общая формула среднеквадратической функции представляет собой
где О представляет собой высвобожденное количество активного ингредиента за время I. О0 представляет собой высвобожденное количество активного ингредиента при != 0 (оно обычно равно 0), и т представляет собой градиент линеаризованной функции. Если т равно 1, количество высвобожденного активного ингредиента увеличивается линейно по времени, но обычно т имеет более низкое значение, чем 1. Когда т равно примерно 0,5, О выражается линейной функцией как функция ίο,5. Линейные градиенты (угловой коэффициент) зависят от константы скорости высвобождения.
При математической оценке функций можно установить, что среднеквадратичная функция уравнения (1) может быть точно приведена в соответствие с точками измерения. В табл. 1 показаны константы Оо, т и К2, представляющая собой степень регрессии.
- 4 020094
Таблица 1. Кинетика высвобождения пироксикама
Константы среднеквадратичной функции, приведенные в соответствие с точками измерения, и значения коэффициента корреляции
Эксперимент № 0« ПЛ К2
Система, содержащая силикон Измерение 1 0.061 0.754 0,982
Измерение 2 0,025 0,909 0,986
Измерение 3 0,039 0,791 0,973
Измерение 4 0,031 0,839 0,979
Измерение 5 0,069 0,752 0,994
Измерение 6 0,063 0,779 0,984
Среднее значение 0,047 0,798 0,988
Сравнительная композиция Измерение 1 0.0006 0,948 0.934
Измерение 2 0,0007 0,927 0,926
Измерение 3 0,0003 1,065 0,953
Среднее значение 0,0005 0,975 0,945
Значения табл. 1 показывают, что кинетика процесса точно описывается среднеквадратичной функцией. Значение О0 составляет около 0, значение т составляет от 0,5 до 1, следовательно, процесс является нелинейным по времени, и интенсивность процесса непрерывно снижается. Среднеквадратичное преобразование не проводили, поскольку значение т является отличным от 0,5.
В течение эксперимента продолжительностью шесть часов высвобождение активного ингредиента из образца, содержащего силиконовое масло, составляло примерно 5%. Из сравнительной композиции в ходе эксперимента высвобождалось менее 1% (максимальное высвобождение активного ингредиента составляло примерно 0,2%).
Что касается результатов экспериментов авторов изобретения, можно сделать вывод, что композиция, полученная в соответствии с настоящим изобретением, способна высвобождать значительно больше активного ингредиента, чем сравнительная композиция.
Диффузия через полуполярную мембрану
В экспериментах по транспорту через полуполярную мембрану создана модель поступления в живую клетку и прохождения через живую клетку, что является условием фармакологической эффективности.
Полуполярную мембрану получали путем пропитывания ее этиловым спиртом. Результаты экспериментов авторов изобретения продемонстрированы на фиг. 7-10.
Сравнение высвобождения активных ингредиентов из композиции по настоящему изобретению и из мази Хотемин®
При исследовании кинетики процесса обнаружили, что значение т равно ~ 0,5 в уравнении (1), и поэтому произвели среднеквадратичное преобразование. Результаты, продемонстрированные на фиг. 11, и значения В2 линии регрессии проявляют близкое соответствие. В табл. 2 показаны значения О0. т и В2.
Таблица 2. Высвобождение активного ингредиента через полуполярную мембрану
Эксперимент № Оо т В2
Система, содержащая силикон Измерение 1 0,932 0,449 0,945
Измерение 2 0,644 0,471 0,994
Измерение 3 0,843 0,435 0,894
Измерение 4 1,032 0,465 0,961
Измерение 5 1,369 0,343 0,949
Измерение 6 1,191 0,415 0,895
Среднее значение 0,990 0,429 0,962
Сравнительная композиция Измерение 1 0,024 0,340 0,923
Измерение 2 0,013 0,494 0,922
Измерение 3 0,031 0,249 0,903
Среднее значение 0,021 0,373 0,941
Отношение между композицией, содержащей силикон, и сравнительной композицией - мазью Хотемин® - составляет 50:1, то есть, высвобожденное количество активного ингредиента в пятьдесят раз больше, чем высвобожденное количество активного ингредиента из сравнительной композиции.
Сравнение высвобождения активных ингредиентов композиции по настоящему изобретению и других трансдермальных фармацевтических препаратов, содержащих пироксикам.
Диффузию композиции по настоящему изобретению через полуполярную мембрану сравнивали с приведенными ниже препаратами:
Эразон® 1% крем,
Эразон® 1% гель,
Фелден® 0,5% гель,
Рс1бспс-Юр Сгете®,
Хотемин® мазь.
- 5 020094
Приведенные выше композиции содержат пироксикам, но их носители и ингредиенты являются отличными от композиции по изобретению.
Сделано открытие, что высвобождение активного ингредиента из композиции, содержащей летучие силиконы, лучше, чем из исследованных выше кремов и гелей. (См. фиг. 11.).
Фармацевтическая композиция по изобретению дополнительно проиллюстрирована с помощью приведенных ниже примеров без ограничения объема настоящего изобретения этими примерами.
В примерах носители на основе силиконовой жидкости представляют собой метилсилоксаны, а именно гексаметилдисилоксан и/или октаметилтрисилоксан, либо их смеси в отношении 1:1. В примерах вязкость силоксановых растворов составляет 0,65 сСт или 100 сСт.
Примеры
Пример 1.
Г елевая композиция, содержащая пироксикам в качестве активного ингредиента:
Пироксикам 0,500 г
Силиконовая жидкость 0,65 сСт 0,500 г
Силиконовая жидкость 100 сСт 2,150 г
Карбопол 980ΝΕ 0,250 г
Триэтаноламин 0,200 г
Г идроксипропилметилцеллюлоза 1,000 г
Дистиллированная вода до 50,000 г
Согласно рецептуре из приведенного выше примера готовили партию геля массой 7 кг в аппарате Вгод1се11. пригодном для изготовления мазей.
1.1. Способ получения суспензии, содержащей активный ингредиент:
Порошок пироксикама, измельченный на микронной коллоидной мельнице (70,0 г), смешивают с силиконовой жидкостью 0,65 сСт (301,0 г) и силиконовой жидкостью 100 сСт (70,0 г) в химическом стакане на 800 мл и помещают смесь в аппарат ЦЦта-Титтах при 4000 об./мин в течение 5 мин. Полученную суспензию хранят без доступа воздуха до применения.
1.2. Способ получения гелевой основы:
Дистиллированную воду (6000 г) наливают в аппарат ВгоЩссП и температуру устанавливают равной 25°С. В смеситель с якорной мешалкой в положении 4 к смеси постепенно добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу (140,0 г) и перемешивают ее при такой же скорости в об./мин до полного растворения мазевой основы (примерно полтора часа). После растворения к реакционной смеси добавляют Карбопол 980 ΝΒ (35,0 г) и перемешивают ее в течение четырех часов. Смесь нейтрализуют раствором триэтаноламина (28,0 г) и дистиллированной воды (100,0 г) и перемешивают до тех пор, пока смесь не приобретает гелеобразную консистенцию.
1.3. Способ получения конечного продукта (композиции лекарственное средство-гель):
К гелевой основе, полученной в соответствии с п.1.2, постепенно добавляют суспензию лекарственного средства в соответствии с п.1.1, и гель дополняют до 7,00 кг дистиллированной водой. Полученный гель гомогенизируют в течение пяти минут во встроенном гомогенизаторе аппарата Вгод1се11 при 1200 об./мин при максимальном диаметре щелей (1,5 мм).
Пример 2.
Гелевая композиция, содержащая клотримазол в качестве активного ингредиента:
Клотримазол 0,200 г
Силиконовая жидкость 0,65 сСт 1,000 г
Силиконовая жидкость 100 сСт 0,200 г
Карбопол 980 ΝΕ 0,100 г
Триэтаноламин 0,200 г
Г идроксипропилметилцеллюлоза 0,400г
Дистиллированная вода до 20,000 г
Согласно рецептуре из приведенного выше примера готовили партию геля массой 7 кг в аппарате Втодесй, пригодном для изготовления мазей.
2.1. Способ получения суспензии, содержащей активный ингредиент:
Порошок клотримазола, измельченный в микронной коллоидной мельнице (70,0 г), смешивают с силиконовой жидкостью 0,65 сСт (350,0 г) и силиконовой жидкостью 100 сСт (70,0 г) в химическом стакане на 800 мл и смесь гомогенизируют в аппарате ИЙта-Тигтах при 4000 об./мин в течение 5 мин. Полученную суспензию хранят без доступа воздуха до использования.
2.2. Способ получения гелевой основы:
Дистиллированную воду (6000 г) помещают в аппарат Вгофссй и температуру устанавливают на 25°С. В смеситель с якорной мешалкой в положении 4 к смеси постепенно добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу (140,0 г), и перемешивают ее при такой же скорости в об./мин до полного растворения мазевой основы (примерно полтора часа). После растворения к реакционной смеси добавляют карбопол
- 6 020094
980 ΝΡ (35,0 г) и перемешивают ее в течение 4 ч. Смесь нейтрализуют раствором триэтаноламина (28,0 г) и дистиллированной воды (100,0 г), и перемешивают до тех пор, пока смесь не приобретает гелеобразную консистенцию.
2.3. Способ получения конечного продукта (гелевой композиции):
К гелевой основе, полученной в соответствии с п.2.2, постепенно добавляют суспензию лекарственного средства в соответствии с п.2.1, и гель дополняют до 7,00 кг дистиллированной водой. Полученный гель гомогенизируют в течение пяти минут во встроенном гомогенизаторе аппарата ВгоЩссН при 1200 об./мин при максимальном диаметре щелей (1,5 мм).
Пример 3.
Гелевая композиция, содержащая метронидазол в качестве активного ингредиента:
Метронидазол 1,000 г
Силиконовая жидкость 0,65 сСт 2,000 г
Силиконовая жидкость 100 сСт 0,200 г
Карболоя 980 ΝΕ 0,250 Г
Триэтаноламин 0,200 г
Г идроксипропилметилцеллюлоза 0,400г
Дистиллированная вода до 20,000 г
Согласно рецептуре из приведенного выше примера готовили партию геля массой 7 кг в аппарате ВгоЩссН. пригодном для изготовления мазей.
3.1. Способ получения суспензии, содержащей активный ингредиент:
Порошок метронидазола, измельченный в микронной коллоидной мельнице (350,0 г), смешивают с силиконовой жидкостью 0,65 сСт (700,0 г) и силиконовой жидкостью 100 сСт (70,0 г) в химическом стакане на 800 мл и смесь гомогенизируют в аппарате и11га-Тиггах при 4000 об./мин в течение 5 мин. Полученную суспензию хранят без доступа воздуха до использования.
3.2. Способ получения гелевой основы:
Дистиллированную воду (5500 г) помещают в аппарат ВгоЩссН и температуру устанавливают на 25°С. В смеситель с якорной мешалкой в положении 4 к смеси постепенно добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу (140,0 г), и перемешивают ее при такой же скорости в об./мин до полного растворения мазевой основы (примерно полтора часа). После растворения к реакционной смеси добавляют Карбопол 980 ΝΡ (35,0 г) и перемешивают ее в течение 4 ч. Смесь нейтрализуют раствором триэтаноламина (28,0 г) и дистиллированной воды (100,0 г) и перемешивают до тех пор, пока смесь не приобретает гелеобразную консистенцию.
3.3. Способ получения конечного продукта (гелевой композиции):
К гелевой основе, полученной в соответствии с п.3.2, постепенно добавляют суспензию лекарственного средства в соответствии с п.3.1 и гель дополняют до 7,00 кг дистиллированной водой. Полученный гель гомогенизируют в течение пяти минут во встроенном гомогенизаторе аппарата ВгоЩссН при 1200 об./мин при максимальном диаметре щелей (1,5 мм). Полученный гель хранят без доступа воздуха или помещают в воздухонепроницаемую упаковку (металлический тюбик).
Пример 4.
Г елевая композиция, содержащая цетиризин в качестве активного ингредиента:
Цетиризин 0,200 г
Ментол 0,200 г
Этиловый спирт 0,200 г
Силиконовая жидкость 0,65 сСт 1,000г
Силиконовая жидкость 100 сСт 0,200 г
Карбопол 980 ΝΡ 0,250 г
Триэтаноламин 0,200 г
Дистиллированная вода до 20,000 г
Согласно рецептуре из приведенного выше примера готовили партию геля массой 7 кг в аппарате ВгоЩссН, пригодном для изготовления мазей.
4.1. Способ получения суспензии, содержащей активный ингредиент:
Порошок цетиризина, измельченный в микронной коллоидной мельнице (70,0 г), смешивают с силиконовой жидкостью 0,65 сСт (350,0 г) и силиконовой жидкостью 100 сСт (70,0 г) в химическом стакане на 800 мл и смесь гомогенизируют в аппарате и11га-Тштах при 4000 об./мин в течение 5 мин. Полученную суспензию хранят без доступа воздуха до использования.
4.2. Способ получения раствора ментола:
Ментол (70,0 г) растворяют в этиловом спирте в химическом стакане на 300 мл. Его хранят без доступа воздуха до использования.
4.3. Способ получения гелевой основы
- 7 020094
Дистиллированную воду (6000 г) наливают в аппарат Вго§1еей и температуру устанавливают на 25°С. В смесителе с якорной мешалкой в положении 4 к смеси постепенно добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу (140,0 г) и перемешивают ее при такой же скорости в об./мин до полного растворения мазевой основы (примерно полтора часа). После растворения к реакционной смеси добавляют Карбопол 980 ΝΕ (35,0 г) и перемешивают ее в течение 4 ч. Смесь нейтрализуют раствором триэтаноламина (28,0 г) и дистиллированной воды (100,0 г) и перемешивают до тех пор, пока смесь не приобретает гелеобразную консистенцию.
4.4. Способ получения конечного продукта (гелевой композиции):
К гелевой основе, полученной в соответствии с п.4.2., постепенно добавляют суспензию лекарственного средства в соответствии с п.4.1 и гель дополняют до 7,00 кг дистиллированной водой. Полученный гель гомогенизируют в течение 5 мин во встроенном гомогенизаторе аппарата Вго§1еей при 1200 об./мин при максимальном диаметре щелей (1,5 мм). Полученный гель хранят без доступа воздуха или помещают в воздухонепроницаемую упаковку (металлический тюбик).

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Трансдермальный препарат, содержащий фармацевтически активный ингредиент, отличающийся тем, что частицы активного ингредиента покрыты легколетучим силиконом или смесью легколетучих силиконов, и эти покрытые частицы диспергированы в гелевой или кремовой основе.
  2. 2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой ацикловир, пироксикам, мелоксикам, ибупрофен, диклофенака натриевую или калиевую соль, клотримазол, бифоназол, метронидазол, нифедипин, нитроглицерин или цетиризин.
  3. 3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что летучий силикон представляет собой гексаметилдисилоксан и/или октаметилтрисилоксан, и/или декаметилпентациклосилоксан.
  4. 4. Препарат по п.1, отличающийся тем, что основа представляет собой карбоксивиниловый полимер, гидроксипропилметилцеллюлозу или их смесь.
  5. 5. Способ получения препарата по п.1, отличающийся тем, что частицы активного ингредиента покрывают легколетучим силиконом или смесью легколетучих силиконов и полученную смесь распределяют в гелевой или кремовой основе, в результате частицы в гелевой или в кремовой основе окружены силиконовым покрытием.
EA201000158A 2007-07-10 2008-07-10 Фармацевтические препараты, содержащие легколетучие силиконы EA020094B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0700473A HU227970B1 (en) 2007-07-10 2007-07-10 Pharmaceutical compositions containing silicones of high volatility
PCT/HU2008/000083 WO2009007764A2 (en) 2007-07-10 2008-07-10 Pharmaceutical preparations containing highly volatile silicones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000158A1 EA201000158A1 (ru) 2010-06-30
EA020094B1 true EA020094B1 (ru) 2014-08-29

Family

ID=89987637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000158A EA020094B1 (ru) 2007-07-10 2008-07-10 Фармацевтические препараты, содержащие легколетучие силиконы

Country Status (25)

Country Link
US (3) US9775908B2 (ru)
EP (1) EP2180887B1 (ru)
JP (1) JP5615173B2 (ru)
KR (2) KR101321775B1 (ru)
CN (1) CN101815510B (ru)
AU (1) AU2008273905B2 (ru)
BR (1) BRPI0813571A2 (ru)
CA (1) CA2692610C (ru)
DK (1) DK2180887T3 (ru)
EA (1) EA020094B1 (ru)
ES (1) ES2940898T3 (ru)
FI (1) FI2180887T3 (ru)
HR (1) HRP20230299T3 (ru)
HU (2) HU227970B1 (ru)
LT (1) LT2180887T (ru)
MX (1) MX2010000023A (ru)
MY (1) MY186507A (ru)
NZ (1) NZ582943A (ru)
PL (1) PL2180887T3 (ru)
PT (1) PT2180887T (ru)
RS (1) RS64076B1 (ru)
SI (1) SI2180887T1 (ru)
UA (1) UA101479C2 (ru)
WO (1) WO2009007764A2 (ru)
ZA (1) ZA201000224B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0900072A2 (hu) * 2009-02-06 2010-09-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Transzdermális gyógyszerkészítmények
HU227970B1 (en) 2007-07-10 2012-07-30 Egis Gyogyszergyar Nyrt Pharmaceutical compositions containing silicones of high volatility
DE102008053788A1 (de) * 2008-10-22 2010-04-29 Beiersdorf Ag Kosmetische Formulierung mit Siloxanelastomeren zur Verbesserung der mikrobiologischen Stabilität
WO2011160845A2 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Medirista Biotechnologies Ab Oxidized phospholipids and lipoproteins, and antibodies thereto, as biomarkers of inflammatory conditions and methods of treatment
AP3434A (en) * 2010-07-19 2015-10-31 Egis Semisolid pharmaceutical formulations
ITMI20121205A1 (it) 2012-07-11 2014-01-12 Glycores 2000 Srl Composizione con attivita' antinfiammatoria ed analgesica da somministrare per uso esterno mediante vaporizzazione
US10045935B2 (en) * 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US10045965B2 (en) * 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US11154535B2 (en) 2012-07-31 2021-10-26 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
CA2998483C (en) 2015-09-16 2022-09-06 Dfb Soria, Llc Delivery of drug nanoparticles and methods of use thereof
WO2018170196A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Dfb Soria, Llc Topical therapy for the treatment of skin malignancies using nanoparticles of taxanes
US11497726B2 (en) 2018-03-16 2022-11-15 Dfb Soria, Ll. Topical therapy for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) and cervical cancer using nanoparticles of taxanes
KR20220134969A (ko) 2021-03-29 2022-10-06 심용호 분자각인 고분자를 이용한 합성방법
EP4499036A1 (en) 2022-03-25 2025-02-05 Glycores 2000 srl Topical pharmaceutical composition with anti-inflammatory and analgesic activity and uses thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0639372A1 (fr) * 1993-08-18 1995-02-22 Laboratoires Cilag Dispositif de distribution d'une substance thérapeutique ou cosmétique dont le véhicule inerte est un polydiorganosiloxane volatil, et composition destinée à être utilisée dans le dispositif
US20030180281A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-25 Bott Richard R. Preparations for topical skin use and treatment
WO2004092283A2 (en) * 2003-04-18 2004-10-28 Merck Patent Gmbh Antimicrobial pigments
US20060159648A1 (en) * 2003-02-17 2006-07-20 Davis Adrian F Novel therapeutic method and compositions for topical administration
WO2006138035A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-28 Dow Corning Corporation Vehicle for the delivery of topical lipid soluble pharmaceutical agents
US20070036731A1 (en) * 2005-08-13 2007-02-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Topical Delivery with a Carrier Fluid

Family Cites Families (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3998973A (en) * 1975-04-07 1976-12-21 R. T. Vanderbilt Company, Inc. Thickening composition
FR2339392A1 (fr) 1976-02-02 1977-08-26 Oreal Compositions contenant des derives du silicium
GB2050160A (en) 1979-04-10 1981-01-07 Nottage H C Cosmetic protective cream
FR2471778A1 (fr) 1979-12-21 1981-06-26 Oreal Procede de traitement des cheveux en vue d'ameliorer leur aspect a l'aide d'une composition contenant un hydrolysat de lactalbumine
EP0126138A1 (en) 1982-11-04 1984-11-28 Redken Laboratories Inc. Cosmetic preparation
GB8320366D0 (en) 1983-07-28 1983-09-01 Gillette Co Hair relaxing compositions
GB8421112D0 (en) 1984-08-20 1984-09-26 Unilever Plc Pyroglutamic acid esters
GB8600568D0 (en) 1986-01-10 1986-02-19 Gillette Co Hair relaxing compositions
US4831023A (en) * 1986-06-27 1989-05-16 Thames Pharmacal Co., Inc. Water washable vehicles for topical use
US4837019A (en) * 1986-08-11 1989-06-06 Charles Of The Ritz Group Ltd. Skin treatment composition and method for treating burned skin
DE3805744C2 (de) 1987-03-04 1999-09-23 Novartis Ag Phenylcarbamate zur Hemmung der Acetylcholinesterase
DE3714140A1 (de) 1987-04-28 1988-11-10 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltiges pflaster zur kontrollierten verabreichung von wirkstoffen an die haut, seine verwendung sowie verfahren zur gesteuerten verabreichung von wirkstoffen an die haut
US4906475A (en) 1988-02-16 1990-03-06 Paco Pharmaceutical Services Estradiol transdermal delivery system
JPH02145512A (ja) 1988-11-26 1990-06-05 Shin Etsu Chem Co Ltd 被膜形成型外用剤
US5122519A (en) 1989-06-27 1992-06-16 American Cyanamid Company Stable, cosmetically acceptable topical gel formulation and method of treatment for acne
DE4131678A1 (de) 1991-04-13 1992-10-15 Beiersdorf Ag Stabile multiple emulsionen
JPH06509099A (ja) * 1991-07-03 1994-10-13 サノ・コーポレーシヨン ジクロフエナツクの経皮デリバリーに対する組成物及び方法
US5300286A (en) 1992-07-14 1994-04-05 Dow Corning Corporation Silicone emulsion for personal care application
US5210103A (en) * 1992-09-02 1993-05-11 Basf Corporation Volatile silicone oil-blown integral skin foam
US5698589A (en) * 1993-06-01 1997-12-16 International Medical Innovations, Inc. Water-based topical cream containing nitroglycerin and method of preparation and use thereof
GB9315755D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized formulation
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5620692A (en) 1993-12-23 1997-04-15 Nurture, Inc. Oat oil compositions with useful cosmetic and dermatological properties
GB9404248D0 (en) 1994-03-05 1994-04-20 Boots Co Plc Pharmaceutical formulations
US5451405A (en) * 1994-04-25 1995-09-19 Chesebrough-Pond's Usa Co. Skin treatment composition
IL116539A (en) 1995-01-06 2002-02-10 Noven Pharma Preparations given through the skin of unstable anti-acid drugs
FR2738565B1 (fr) 1995-09-13 1997-11-28 Dior Christian Parfums Produits extraits d'une plante du genre commiphora, en particulier de la plante commiphora mukul, et extraits en contenant et leurs applications notamment en cosmetique
US5846547A (en) 1996-01-22 1998-12-08 Regents Of The University Of Minnesota Streptococcal C5a peptidase vaccine
AUPN814496A0 (en) * 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
AU2456097A (en) 1996-05-21 1997-12-09 Dermasciences, Inc. Topical barrier composition containing silicone and bentonite
GB9611167D0 (en) 1996-05-29 1996-07-31 Glaxo Group Ltd Medicaments
ES2165614T3 (es) 1996-06-28 2002-03-16 Unilever Nv Composiciones fluidas desodorantes/antitranspirantes.
FR2751874B1 (fr) 1996-08-02 1998-08-28 Sederma Sa Nouvelles compositions cosmetiques pour embellir et eclaircir la peau
GB9618974D0 (en) 1996-09-11 1996-10-23 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5747051A (en) 1996-09-27 1998-05-05 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Skin care compositions containing an amide of a hydroxy fatty acid and a retinoid
US5756109A (en) * 1996-09-27 1998-05-26 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Skin care compositions containing geranyl geraniol and retinol or retinyl esters
US5955097A (en) * 1996-10-18 1999-09-21 Virotex Corporation Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
US6019997A (en) 1997-01-09 2000-02-01 Minnesota Mining And Manufacturing Hydroalcoholic compositions for transdermal penetration of pharmaceutical agents
DE19700913C2 (de) 1997-01-14 2001-01-04 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Hormonen
FR2763842B1 (fr) 1997-05-27 2000-09-15 Sederma Sa Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques contenant des derives de threonine ou de serine
FR2768335B1 (fr) 1997-09-12 2000-03-03 Sederma Sa Compositions a usage cosmetique ou dermopharmaceutique contenant une association d'extrait d'algue et d'exopolysaccharide
IL122084A (en) 1997-10-31 1999-09-22 Lurident Ltd Formulation for personal care with mucoadhesive properties
DE19750030A1 (de) 1997-11-12 1999-05-20 Merck Patent Gmbh Lichtstabile kosmetische Formulierung enthaltend Butylmethoxydibenzoylmethan
DE19750029A1 (de) 1997-11-12 1999-05-20 Merck Patent Gmbh Stabile kosmetische Formulierung enthaltend Butylmethoxydibenzoylmethan
US6187300B1 (en) 1997-12-17 2001-02-13 The Procter & Gamble Company Antiperspirant cream compositions having improved wash-off and antiperspirant efficacy
US5851544A (en) * 1997-12-18 1998-12-22 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Cosmetic skin or hair care compositions containing fluorocarbons infused with carbon dioxide
US20060015058A1 (en) * 1998-01-08 2006-01-19 Kellogg Scott C Agents and methods for enhancement of transdermal transport
CN1311665A (zh) 1998-08-03 2001-09-05 新生制药公司 一种新的止痛、抗炎和创伤治疗剂
US6284234B1 (en) 1998-08-04 2001-09-04 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical delivery systems for active agents
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
GB9828379D0 (en) 1998-12-22 1999-02-17 Unilever Plc Skin care composition
US6007829A (en) * 1998-12-17 1999-12-28 Cheesebrough-Pond's Usa Co. Cosmetic skin care compositions containing succinate compounds
FR2791887B1 (fr) 1999-04-06 2004-04-23 Sederma Sa Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques renfermant des extraits vegetaux de pinus lambertania contre la secheresse cutanee de toute origine
PL199123B1 (pl) 1999-04-23 2008-08-29 Leo Pharm Prod Ltd Niewodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania naskórnego i jej zastosowanie
US10179159B2 (en) 1999-10-22 2019-01-15 Scott Wepfer Topical anesthetic formulation
US20050074487A1 (en) * 1999-12-16 2005-04-07 Tsung-Min Hsu Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers
US6432415B1 (en) * 1999-12-17 2002-08-13 Axrix Laboratories, Inc. Pharmaceutical gel and aerosol formulations and methods to administer the same to skin and mucosal surfaces
DE10004790B4 (de) 2000-02-01 2004-09-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Zaleplon, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
US6361806B1 (en) * 2000-02-23 2002-03-26 Michael P. Allen Composition for and method of topical administration to effect changes in subcutaneous adipose tissue
DE60128673D1 (de) * 2000-03-17 2007-07-12 Avocet Polymer Technologies In Verfahren zur verbesserung der grösse und des aussehens einer wunde
US6589557B2 (en) * 2000-06-15 2003-07-08 Acusphere, Inc. Porous celecoxib matrices and methods of manufacture thereof
US6800297B2 (en) * 2000-06-15 2004-10-05 Acusphere, Inc. Porous COX-2 inhibitor matrices and methods of manufacture thereof
DE10032132A1 (de) 2000-07-01 2002-01-17 Lohmann Therapie Syst Lts Dermales Therapeutisches System enthaltend nichtsteroidale Antiphlogistika mit selektiver COX-2-Hemmung
IN191090B (ru) * 2000-08-29 2003-09-20 Ranbanx Lab Ltd
DE10042412B4 (de) 2000-08-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Venlafaxin, und seine Verwendung
DE10042411A1 (de) 2000-08-30 2002-03-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Exemestan
GB0027769D0 (en) 2000-11-14 2000-12-27 Unilever Plc Cosmetic method of treating skin
GB0028355D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Unilever Plc Cosmetic method of treating skin
GB0028706D0 (en) 2000-11-24 2001-01-10 Unilever Plc Cosmetic composition
US8449908B2 (en) * 2000-12-22 2013-05-28 Alltranz, Llc Transdermal delivery of cannabidiol
KR100378197B1 (ko) 2001-04-10 2003-03-29 삼성전자주식회사 열적 산화에 의한 금속층의 표면 모폴로지 특성 열화방지법 및 그러한 금속층을 갖는 반도체 장치의 제조 방법
KR20040033286A (ko) * 2001-05-31 2004-04-21 파마시아 코포레이션 선택적인 사이클로옥시게나제-2 억제제 및 1가 알콜을포함하는 피부-침투성 조성물
GB0119583D0 (en) 2001-08-10 2001-10-03 Unilever Plc Cosmetic composition and method of treating skin
US20050049291A1 (en) * 2001-10-23 2005-03-03 Mukesh Kumar Process for the preparation of pharmaceutical compositions for topical delivery of cyclooxygenase-2-enzyme inhibitors
US20030104019A1 (en) * 2001-11-01 2003-06-05 Mcculloch Laura Composition for reducing enzymatic irritation to skin
DE10164531A1 (de) 2001-12-31 2003-07-17 Pharmatech Gmbh Zubereitung zur Oberflächenanästhesie der Haut
US6838078B2 (en) 2002-01-16 2005-01-04 3M Innovative Properties Company Film-forming compositions and methods
EP1490030B2 (en) * 2002-03-20 2010-07-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20030199584A1 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Ahluwalia Gurpreet S. Reduction of hair growth
US20030199537A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-23 Cannon John B. Polymorph of a pharmaceutical
JP2004075592A (ja) 2002-08-14 2004-03-11 Masahiko Abe 非イオン性ベシクルおよびその利用
US7138394B2 (en) * 2002-09-27 2006-11-21 Alpharx Inc. Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds
US20060241175A1 (en) * 2002-09-27 2006-10-26 Joseph Schwarz Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds
ITRM20030204A1 (it) 2003-04-29 2004-10-30 Provincia Italiana Della Congregazi One Dei Figli Formulazione dermatologica.
FR2854897B1 (fr) 2003-05-12 2007-05-04 Sederma Sa Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques pour reduire les signes du vieillissement cutane.
JPWO2004112837A1 (ja) * 2003-05-23 2006-07-20 久光製薬株式会社 非ステロイド系消炎鎮痛剤含有外用経皮製剤およびインターロイキン−１α生成抑制剤
WO2005000248A2 (en) 2003-06-25 2005-01-06 Geron Corporation Compositions and methods for skin conditioning
WO2005007129A2 (en) 2003-07-17 2005-01-27 Angiotech International Ag Topical formulations with bioactive components
JP2007508243A (ja) * 2003-08-04 2007-04-05 フォーミックス エルティーディー． 両親媒性コポリマーゲル化剤を含む泡坦体
CN1832723A (zh) * 2003-08-07 2006-09-13 宝洁公司 香料油乳液
WO2005044227A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions
WO2005046600A2 (en) 2003-11-07 2005-05-26 Nexmed Holdings, Inc. Transdermal tulobuterol delivery
FR2862871B1 (fr) 2003-12-01 2008-05-30 Camet Anne Dupouy Composition cosmetique anti-pollution
US20050255131A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Mohan Vishnupad Clindamycin compositions and delivery system therefor
US20050255133A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Alpharx Inc. Topical composition for acne treatment
US7662855B2 (en) * 2004-05-11 2010-02-16 Imaginative Research Associates, Inc. Retinoid solutions and formulations made therefrom
US20070264319A1 (en) 2004-09-01 2007-11-15 Lebo David B Transdermal Antiemesis Delivery System, Method and Composition Therefor
US20070267035A1 (en) 2004-09-07 2007-11-22 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Composition and Method for the Smoothing of Fibres Containing Keratin
CA2580659C (en) 2004-09-15 2013-02-26 Ivx Animal Health, Inc. Corticosteroid having low systemic absorption
US8246976B2 (en) * 2004-10-08 2012-08-21 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery of drugs based on crystal size
WO2006091297A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 The Regents Of The University Of California Molecules to enhance percutaneous delivery and methods for discovery therefor
WO2007051596A1 (en) 2005-11-03 2007-05-10 Dsm Ip Assets B.V. Novel retinyl biotinates and use thereof
KR100658436B1 (ko) 2005-12-09 2006-12-27 한국화학연구원 아데노실코발라민 함유 피부질환 치료용 외용제 조성물
AU2006326870A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Apollo Life Sciences Transdermal delivery of pharmaceutical agents
ES2344439T3 (es) * 2006-10-24 2010-08-26 Whitford B.V. Composicion de revestimiento antiadherente.
EP2162120B1 (en) * 2007-06-04 2016-05-04 Bend Research, Inc Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
HU227970B1 (en) 2007-07-10 2012-07-30 Egis Gyogyszergyar Nyrt Pharmaceutical compositions containing silicones of high volatility
WO2009010837A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an anionic cellulosic polymer
JPWO2009031318A1 (ja) 2007-09-05 2010-12-09 興和株式会社 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
US20100233272A1 (en) * 2007-11-15 2010-09-16 Leah Elizabeth Appel Dosage forms comprising celecoxib providing both rapid and sustained pain relief
JP2009280509A (ja) 2008-05-20 2009-12-03 Kowa Co 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
US20100105750A1 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Nycomed Us Inc. Stable metronidazole gel formulations
WO2010103845A1 (ja) 2009-03-11 2010-09-16 興和株式会社 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
US20120004305A1 (en) * 2009-03-11 2012-01-05 Kowa Co., Ltd. External preparation containing analgesic/anti-inflammatory agent

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0639372A1 (fr) * 1993-08-18 1995-02-22 Laboratoires Cilag Dispositif de distribution d'une substance thérapeutique ou cosmétique dont le véhicule inerte est un polydiorganosiloxane volatil, et composition destinée à être utilisée dans le dispositif
US20030180281A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-25 Bott Richard R. Preparations for topical skin use and treatment
US20060159648A1 (en) * 2003-02-17 2006-07-20 Davis Adrian F Novel therapeutic method and compositions for topical administration
WO2004092283A2 (en) * 2003-04-18 2004-10-28 Merck Patent Gmbh Antimicrobial pigments
WO2006138035A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-28 Dow Corning Corporation Vehicle for the delivery of topical lipid soluble pharmaceutical agents
US20070036731A1 (en) * 2005-08-13 2007-02-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Topical Delivery with a Carrier Fluid

Also Published As

Publication number Publication date
CN101815510A (zh) 2010-08-25
DK2180887T3 (da) 2023-03-20
HUE061800T2 (hu) 2023-08-28
AU2008273905A1 (en) 2009-01-15
SI2180887T1 (sl) 2023-06-30
KR101321775B1 (ko) 2013-10-29
US9775908B2 (en) 2017-10-03
KR20100056456A (ko) 2010-05-27
WO2009007764A3 (en) 2009-08-06
EP2180887B1 (en) 2022-12-28
EP2180887A2 (en) 2010-05-05
BRPI0813571A2 (pt) 2015-06-16
MY186507A (en) 2021-07-23
JP2010533163A (ja) 2010-10-21
HK1146895A1 (en) 2011-07-22
JP5615173B2 (ja) 2014-10-29
ES2940898T3 (es) 2023-05-12
NZ582943A (en) 2011-07-29
EA201000158A1 (ru) 2010-06-30
AU2008273905B2 (en) 2014-02-20
CA2692610C (en) 2018-04-17
ZA201000224B (en) 2011-03-30
US10441660B2 (en) 2019-10-15
US20180071395A1 (en) 2018-03-15
FI2180887T3 (fi) 2023-03-31
HU227970B1 (en) 2012-07-30
CA2692610A1 (en) 2009-01-15
KR20130079666A (ko) 2013-07-10
HUP0700473A2 (en) 2009-10-28
PT2180887T (pt) 2023-03-27
HRP20230299T3 (hr) 2023-05-12
RS64076B1 (sr) 2023-04-28
MX2010000023A (es) 2010-06-01
WO2009007764A2 (en) 2009-01-15
CN101815510B (zh) 2013-01-16
LT2180887T (lt) 2023-04-11
US20100215756A1 (en) 2010-08-26
UA101479C2 (ru) 2013-04-10
PL2180887T3 (pl) 2023-05-22
US20140079791A1 (en) 2014-03-20
HU0700473D0 (en) 2007-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020094B1 (ru) Фармацевтические препараты, содержащие легколетучие силиконы
Coneac et al. Development and evaluation of new microemulsion-based hydrogel formulations for topical delivery of fluconazole
EP2191828B1 (en) Antifungal pharmaceutical composition
Khan et al. Formulation development of pharmaceutical nanoemulgel for transdermal delivery of feboxostat: physical characterization and in vivo evaluation
CN102573793A (zh) 透皮药物制剂
Bora et al. Recent advances in semisolid dosage form
Raju et al. Formulation and evaluation of ornidazole topical emulgel
Redkar et al. Emulgel: A modern tool for topical drug delivery
Evelyn et al. Development and evaluation of microemulsion based gel (MBGs) containing econazole nitrate for nail fungal infection
EP1982697A1 (en) Emulsion lotion
Aly Preparation and evaluation of novel topical gel preparations for wound healing in diabetics
Arora et al. Formulation and characterization of terbinafine emulgel for superficial fungal infections
Raut et al. Development and evaluation of non-ionic surfactant based organogels for transdermal delivery of zidovudine
Torabi et al. Designing Oral Films Based on Beeswax: Comparative Assessment of 3D Printing and Solvent Casting
HK1146895B (en) Pharmaceutical preparations containing highly volatile silicones
Nikitha et al. Comprehensive Review On Emulgel: A Recent Approach For Topical Drug Delivery System
SANJAY et al. Formulation and evaluation of cream for treatment of scabies.
SG177788A1 (en) Transdermal pharmaceutical formulations
TW201204409A (en) Semisolid pharmaceutical formulations