EA022500B1 - Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства - Google Patents
Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства Download PDFInfo
- Publication number
- EA022500B1 EA022500B1 EA201390336A EA201390336A EA022500B1 EA 022500 B1 EA022500 B1 EA 022500B1 EA 201390336 A EA201390336 A EA 201390336A EA 201390336 A EA201390336 A EA 201390336A EA 022500 B1 EA022500 B1 EA 022500B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- tert
- reaction
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 178
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 53
- -1 primary alcohol compound Chemical class 0.000 claims description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC=C DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N isocyanuric acid Chemical compound OC1=NC(O)=NC(O)=N1 ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101710091635 Probable diacyglycerol O-acyltransferase tgs1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100039146 Trimethylguanosine synthase Human genes 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229950002475 mesilate Drugs 0.000 claims 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 abstract description 5
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 8
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 4
- IYVFNTXFRYQLRP-VVSTWUKXSA-N 2-[3,4-bis(2-hydroxyethoxy)phenyl]-5-hydroxy-7-(2-hydroxyethoxy)-3-{[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-({[(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy}methyl)oxan-2-yl]oxy}-4h-chromen-4-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(OCCO)C=C3OC=2C=2C=C(OCCO)C(OCCO)=CC=2)=O)O1 IYVFNTXFRYQLRP-VVSTWUKXSA-N 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000889890 Homo sapiens Testis-expressed protein 11 Proteins 0.000 description 3
- 102100040172 Testis-expressed protein 11 Human genes 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229920006225 ethylene-methyl acrylate Polymers 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- JOUAUJPNGHBOFZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5,5-difluoro-2-oxopiperidin-1-yl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CN1CC(F)(F)CCC1=O JOUAUJPNGHBOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSLBDPPHINVUID-REOHCLBHSA-N (2s)-2-aminobutanediamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DSLBDPPHINVUID-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150072179 ATP1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100003366 Arabidopsis thaliana ATPA gene Proteins 0.000 description 2
- 101150108928 CCC1 gene Proteins 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021649 Elongator complex protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 101100065219 Homo sapiens ELP6 gene Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150105046 atpI gene Proteins 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005246 nonafluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-M 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IRFCLLARAUQTNK-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(Cl)(=O)=O IRFCLLARAUQTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CN1C(=O)CC(=O)N(C)C1=O VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYFSYIFADKELCR-UHFFFAOYSA-N 4-(5,5-difluoro-2-oxopiperidin-1-yl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CC(O)=O)CN1CC(F)(F)CCC1=O NYFSYIFADKELCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150043532 CISH gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 101150058910 RDS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100219167 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) BUL1 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- GGVOVPORYPQPCE-UHFFFAOYSA-M chloronickel Chemical compound [Ni]Cl GGVOVPORYPQPCE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005890 dearylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- YVPKMLFMDHSTKJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-difluoropentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCC(F)(F)C(=O)OCC YVPKMLFMDHSTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Br IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAURJAZOQMEKRP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4-difluoro-5-hydroxypentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(F)(F)CO IAURJAZOQMEKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- FCEOITLLXVHOSG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-4,4-difluoropentanoate Chemical compound COC(=O)CCC(F)(F)CN FCEOITLLXVHOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- RVZHUQPIBHMAEX-UHFFFAOYSA-N sodium;isocyanate Chemical compound [Na+].[N-]=C=O RVZHUQPIBHMAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новому способу получения соединения формулы (2)где P, R3-R6 имеют значения, указанные в формуле изобретения, которое можно эффективно использовать в качестве промежуточного соединения для получения соединения формулы (1), проявляющего хорошую ингибирующую активность по отношению к ферменту дипептидилпептидазе IV.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения соединения формулы (2) в качестве основного промежуточного соединения для синтеза соединения формулы (1), которое проявляет хорошую ингибирующую активность в отношении дипептидилпептидазы IV (ΌΡΡ-ΐν) и которое, таким образом, можно использовать в качестве лекарственного средства.
Предшествующий уровень техники
Соединение формулы (1) как соединение, которое описано в международной патентной публикации ΛΘ 06/104356, проявляет хорошую ингибирующую активность в отношении фермента дипептидилпептидазы IV и, таким образом, его можно эффективно использовать для лечения и предупреждения заболеваний, вызванных действием дипептидилпептидазы IV, включая диабет (в частности, диабет II типа), ожирение и т.д.
Способы получения соединения формулы (1) посредством соединения формулы (2) в качестве промежуточного соединения описаны в ΛΘ 06/104356. Касательно указанной выше ссылки, соединения формул (1) и (2) можно получать способами, например, такими, как раскрыто на следующей ниже реакционной схеме 1:
Реакционная схема 1
Однако при крупномасштабном получении указанным выше способом трудно получать соединение формулы (2) с высокой оптической чистотой вследствие рацемизации стереогенного центра, в котором находится аминогруппа в соединении формулы (2) до известной степени, и, таким образом, также трудно получать соединение формулы (1) с высокой оптической чистотой.
Описание изобретения Техническая задача
Целью настоящего изобретения является новый способ получения соединения формулы (2) с высокой оптической чистотой в качестве основного промежуточного соединения для получения соединения формулы (1), которое можно использовать в виде лекарственного средства в качестве средства для ингибирования ΩΡΡ-!ν.
Решение задачи
Таким образом, настоящее изобретение относится к новому способу получения соединения формулы (2) в качестве основного промежуточного соединения, которое можно эффективно использовать для получения соединения формулы (1) в качестве средства для ингибирования ΌΡΡΠν
Я1
В приведенной выше формуле
КТ представляет собой водород или СР3,
К2 выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-С10 алкила, замещенного или незамещенного С3-00 циклоалкила, замещенного или незамещенного С4-С8 арила и замещенного или незамещенного С3-С7 гетероарила; и каждый из К3, К4, К5 и К6 представляет собой независимо водород, галоген или замещенный или незамещенный С1 -С4 алкил.
В приведенной выше формуле К3, К4, К5 и К6 являются такими, как определено выше, и Ρ1 представляет собой аминозащитную группу. Предпочтительно Ρ1 представляет собой Вое (бутилоксикарбонил), С'Ь/ (бензилоксикарбонил) или Ртос (9-флуоренилметилоксикарбонил) и более предпочтительно
- 1 022500
Вос.
В приведенных выше формулах (1) и (2) если С1-С4 алкил замещен, то он может быть предпочтительно замещен галогеном и более предпочтительно фтором.
1. Получение соединения формулы (2)
Способ получения соединения формулы (2) по настоящему изобретению характеризуется тем, что соединение формулы (4) подвергают реакции с соединением формулы (5), и дополнительно включает стадию удаления защитной группы карбоновой кислоты, полученной от соединения формулы (4) после реакции указанных двух соединений
О МНР.
В приведенных выше формулах
Р1, КЗ, К4, К5 и Кб являются такими, как определено выше;
каждый из Р2 и Р3 представляет собой независимо бензильную группу, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу или трет-бутильную группу;
Οι выполняет функцию хорошо замещаемой группы совместно с кислородом. С]О представляет собой трифлат (трифторметансульфонат), мезилат, тозилат, безилат или нонафлат (нонафторбутансульфонат) и предпочтительно трифлат или нонафлат.
Способом по настоящему изобретению получают соединение формулы (2) из соединения формулы (4) и соединения формулы (5) при посредстве соединения формулы (2а), и он конкретно включает:
a) стадию реакции связывания добавлением основания к соединению формулы (4) и соединению формулы (5),
b) стадию циклизации добавлением кислоты для получения соединения формулы (2а) и
c) стадию удаления защитной группы карбоновой кислоты посредством гидролиза получаемого соединения формулы (2а) для получения соединения формулы (2).
Способ по настоящему изобретению можно представить в виде следующих ниже схем реакций 2 и З.
В приведенных выше схемах а представляет собой основание, такое как Εΐ3Ν, основание Хунига и т.д.;
Ь представляет собой кислоту, такую как АсОН и т.д., и органический растворитель, такой как СН2С12 и т.д.;
с изменяется в зависимости от защитной группы и, как правило, выбрано из условий (1) сильная кислота, такая как Н2§О4 и т.д., и СН2С12, водный ΝαΟΗ, Вос2О и (2) ΝαΟΗ, ЕЮН, Н2О, кипячение с обратным холодильником, где Р1 представляет собой Вос, и Р2 представляет собой трет-бутильную группу, или является условием гидролиза с использованием основания, указанного в описанном выше условии (2), где Р1 представляет собой Вос, и Р2 представляет собой бензильную группу, метильную группу, этильную группу и изопропильную группу. КЗ, К4, К5, Кб, Р1, Р2, Р3 и Οι являются такими, как определено выше.
Конкретно на стадии (а) незащищенный первичный амин соединения формулы (4) связывают с атомом углерода, содержащим замещаемую группу в соединении формулы (5), в основных условиях и удаляют -ОО]. В этой реакции в качестве основания используют С1-С4 триалкиламин, предпочтительно триэтиламин или диизопропилэтиламин. В качестве растворителя реакции можно использовать обычные органические растворители, такие как дихлорэтан или дихлорметан, или циклические простые эфиры (например, тетрагидрофуран (ТНР) или диоксан). Для облегчения реакции используемое основание альтернативно служит в качестве растворителя. Реакцию можно проводить при любой температуре от 0°С до температуры кипячения с обратным холодильником.
- 2 022500
На стадии (Ь) соединение формулы (2а) синтезируют путем циклизации вторичной аминогруппы соединения, полученного на указанной стадии (а), с внутренней сложноэфирной группой в кислых условиях. В этой реакции в качестве кислоты можно использовать неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д., или органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, винная кислота и т.д., где, в частности, уксусная кислота является предпочтительной. На этой стадии можно использовать растворитель и температурные условия такие, как описано в указанной выше стадии (а). Указанные стадии (а) и (Ь) проводят непрерывным образом.
На стадии (с) полученное на стадии (Ь) соединение формулы (2а) подвергают гидролизу для получения соединения формулы (2). Конкретно в случае соединения формулы (2а), где Р1 представляет собой Вос и Р2 представляет собой трет-бутильную группу, сначала можно использовать сильную кислоту, такую как серная кислота, хлористо-водородная кислота, фосфорная кислота, ТРА (трифторуксусная кислота) и т.д., для удаления защитных групп, а затем Вос-защитную группу можно снова присоединять к аминогруппе в основных условиях для получения желаемого соединения формулы (2). Альтернативно, гидролиз в основных условиях, а не в кислых условиях, может приводить к избирательному удалению только Р2 среди защитных групп Р1 и Р2, обеспечивая соединение формулы (2), и такой способ является более предпочтительным. Предпочтительно в качестве основания используют раствор гидроксида натрия. По завершении реакции соединение формулы (2) можно получать в виде твердого продукта путем подкисления с использованием кислоты.
В случае соединения, где Р1 представляет собой Вос и Р2 представляет собой бензильную группу, метильную группу, этильную группу или изопропильную группу, гидролиз можно проводить посредством основания. Реакцию удаления защитных групп проводят с использованием Н2/Рб-С, если Р1 представляет собой СЬ/. или с использованием ВщЫ+Р-, если Ρι представляет собой Ртос.
Предпочтительно соединение формулы (2) можно получать с высоким выходом продукта, когда Р2 представляет собой трет-бутильную группу или изопропильную группу, более предпочтительно третбутильную группу, и Р3 представляет собой метильную группу или этильную группу.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединений формул (4) и (5) в качестве исходных веществ, используемых для получения соединения формулы (2).
2. Получение соединения формулы (5)
Соединение формулы (5) в качестве одного из исходных веществ, используемых для получения соединения формулы (2), можно получать из известного соединения формулы (7), которое можно получать из соединения формулы (6) способом, показанным на следующей ниже реакционной схеме 4, как описано в АО 06/104356.
Способ получения соединения формулы (5) включает:
a) стадию восстановления соединения формулы (7) для получения первичного спиртового соединения и
b) стадию взаимодействия спиртового соединения, полученного на указанной выше стадии, с соединением С1, соответствующим доле С1О соединения формулы (2), для получения соединения формулы (5). Этот способ можно представить, как показано на следующей ниже реакционной схеме 5.
Реакционная схема 4
(в) й)
В приведенной выше схеме а представляет собой этилакрилат (где Р4 представляет собой этил), порошок Си, ТМЕЭА (тетраметилэтилендиамин) или ТНР;
X представляет собой галоген, такой как Вг, Р или С1 и т.д.;
Р4 представляет собой бензильную группу, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу или трет-бутильную группу;
КЗ, К4, К5, К6 и Р3 являются такими, как определено выше.
Реакционная схема 5
О ям. О МО
га <5>
В приведенной выше схеме а представляет собой ЫаВН4 и ЕЮН или МеОН, или изо-РгОН;
Ь представляет собой ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (ТТ2О), трифторметансульфонилхлорид (ТТС1), метансульфонилхлорид (М§С1), толуолсульфонилхлорид (Т§С1), бромбензолсульфонилхлорид (В§С1), (СР3(СР2)38О2)Р или (СР3(СР2)38О2)2О, пиридин или триалкиламин и СН2С12;
- 3 022500
КЗ, К4, К5, Кб, Р3, Р4 и Οι являются такими, как определено выше.
Конкретно на указанной выше стадии (а) добавляют боргидрид натрия (ХаВН4) для избирательного восстановления только сложноэфирной группы, Р4, защищающей карбоновую кислоту, для получения первичного спиртового соединения, которое затем на стадии (Ь) подвергают реакции с соединением Οι, соответствующим доле ΟιΘ соединения формулы (2), т.е. с соединением Οι, выбранным из группы, состоящей из ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (ТГ2О). трифторметансульфонилхлорида (ТГС1), метансульфонилхлорида (М§С1), толуолсульфонилхлорида (Т§С1), бромбензолсульфонилхлорида (ВкС1), (СР3(СР2)38О2)Р и (СР3(СР2)38О2)2О, в СН2С12 в качестве растворителя в присутствии пиридина или триалкиламина для получения соединения формулы (5). Например, когда О1О желаемого соединения формулы (2) представляет собой трифлат, реакцию проводят с использованием ангидрида трифторметансульфоновой кислоты для получения соединения формулы (5).
3. Получение соединения формулы (4)
Между тем соединение формулы (4) в качестве оставшегося одного из исходных веществ для получения соединения формулы (2) можно получать любым из следующих ниже способов.
Первый способ получения соединения формулы (4) включает:
a) стадию преобразования группы карбоновой кислоты соединения формулы (8) в сложноэфирную группу посредством введения группы Р2 для получения соединения формулы (9),
b) стадию избирательного восстановления сложноэфирной группы Р5, содержащейся в соединении формулы (9), для получения соединения формулы (10),
c) стадию введения замещаемой группы О2О в соединение формулы (10) для получения соединения формулы (11),
ά) стадию взаимодействия соединения формулы (11) с азидным соединением для получения соединения формулы (12) и
е) стадию гидрирования соединения формулы (12) для получения соединения формулы (4).
Первый способ получения соединения формулы (4), как описано выше, включает способы введения аминогруппы в атом углерода, к которому присоединена сложноэфирная группа в соединении формулы (8), и его можно представить, как показано на следующей ниже реакционной схеме б.
Реакционная схема б о о “ίτ/ό’. — νΛ»
О ΝΗΡ, О ΝΗΡ,
Р,0 ¥Υ'«
О ΝΗΡ, {«>
В приведенной выше схеме а представляет собой ΌΜΆΡ, Вос2О (где Р2 представляет собой трет-бутильную группу) и третВиОН ИЛИ ТНР;
Ь представляет собой №-1ВН4 и МеОН или ЕЮН;
с представляет собой ТГ2О, М§С1, Т§С1, (СР3(СР2)38О2)Р или (СР3(СР2)38О2)2О и т.д., пиридин или триалкиламин, СН2С12;
ά представляет собой ΝαΝ3, ΌΜΡ, или ΝΜΡ, или ЭМАс, или ПМАс/ЕЮАс, или ОМАс/Н2О, или ЭМАс/МеОК нагревание;
е выбрано из условий (1) Н2, Ρά/С, МеОН или ЕЮН, (2) ΝαΡ^, Ρά/С, МеОН, (3) РРй3, Н2О, ТНР и (4) триалкилфосфин или триалкилфосфит, Н2О, ТНР;
Р5 представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу или третбутильную группу;
Ο2 представляет собой совместно с кислородом хорошую замещаемую группу, включающую трифлат, мезилат, тозилат, безилат, нонафлат и т.д.;
Ρ1 и Р2 являются такими, как определено выше.
На стадии (а) указанной реакции группу карбоновой кислоты соединения формулы (8) преобразуют в сложноэфирную группу посредством введения Р2 для получения соединения формулы (9). В этой реакции в качестве растворителя используют трет-ВиОН ИЛИ ТНР и используют каталитическое количество (0,5~30 мол.%) 4-диметиламинопиридина (^ΜАΡ). Например, если вводят Р2, когда Р2 представляет собой трет-бутильную группу, используют эквивалент Вос2О и реакцию проводят в диапазоне от комнатной температуры приблизительно до 40°С для получения желаемого сложноэфирного соединения формулы (9).
На стадии (Ь) указанной реакции сложноэфирную группу, которая изначально содержится в соединении формулы (9), т.е. сложноэфирную группу, содержащуюся в положении Р5, избирательно восстанавливают боргидридом натрия (№-1ВН4) для получения соединения формулы (10) в качестве первичного спирта. В этой реакции в качестве растворителя используют метанол или этанол.
- 4 022500
На стадии (с) указанной реакции замещаемую группу С2О вводят посредством реакции с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты (ТГ2О). трифторметансульфонилхлоридом (ТГС1), метансульфонилхлоридом (М§С1), толуолсульфонилхлоридом (Т§С1), бромбензолсульфонилхлоридом (ВкС1), (СР3 (СР2)38О2)Р или (СР3(СР2)38О2)2О в СН2С12 в качестве растворителя в присутствии пиридина или триалкиламина для получения соединения формулы (11).
На стадии (б) указанной реакции соединение формулы (11) подвергают реакции с 1,0-2,0 эквивалентами азида натрия в условиях нагревания (от 60 до 80°С) для получения соединения формулы (12).
Полученную таким образом азидную группу соединения формулы (12) можно преобразовывать в аминогруппу посредством реакции гидрирования при различных условиях реакции (е) для получения соединения формулы (4).
В частности, когда Р1 представляет собой Вое, Р2 представляет собой изопропильную группу или трет-бутильную группу, и С2О представляет собой трифлат или нонафлат, соединение формулы (4) можно получать с высоким выходом продукта.
Второй способ получения соединения формулы (4) включает:
a) стадию преобразования соединения карбоновой кислоты формулы (13) в активированный сложный эфир, который затем подвергают реакции с соединением вторичного амина для получения амидного соединения формулы (14),
b) стадию восстановления амидной группы соединения формулы (14) для получения соединения третичного амина формулы (15) и
c) стадию подвергания соединения третичного амина формулы (15) реакции дебензилирования для получения соединения формулы (4). Этот способ можно представить, как показано на следующей ниже схеме 7.
Реакционная схема 7
В приведенной выше схеме а выбрано из условий (1) изо-ВиОСОС1, ΝΜΜ (Ν-метилморфолин), Βη2ΝΗ или ΒηΝΗ2, или диаллиламина, или аллиламина; и (2) изо-ВиОСОС1, ΝΜΜ, диаллиламин;
Ь выбрано из условий (1) О§(СО)12, Ки(СО)12, КиС12(СО)2(РРЬ3)2 или КиН2(СО)2(РРЬ3)2 в качестве катализатора реакции, Εΐ3δίΗ, толуол, кипячение с обратным холодильником, (2) КиН(СО)(РРЬ3)3, Ки3(СО)12 или КиС1(РРЬ3)3 в качестве катализатора реакции, РЬ2§1Н2, РМН§ (полидиметилсилоксан), ТНР или 2-Ме ТНР, 1,4-диоксан, сложный этиловый эфир, толуол, (3) 9-ΒΒΝ (9-борабицикло[3,3,1]нонан), ТНР, кипячение с обратным холодильником и (4) ВН3-ЭМ§ или ВН3-ТНР, толуол, нагревание;
Р6 представляет собой монобензиламин, или дибензиламин, или моноаллиламин, или диаллиламин;
Р1 и Р2 являются такими, как определено выше.
На стадии (а) указанной реакции амидное соединение формулы (14) можно получать подходящим способом посредством преобразования соединения карбоновой кислоты формулы (13) в активированный сложный эфир действием изобутилхлорформиата и основания, а затем взаимодействия с вторичным амином, таким как ВиШН, диаллиламин и т.д.
На стадии (Ь) указанной реакции амидную группу амидного соединения формулы (14) можно восстанавливать различными способами, известными в соответствующей области техники, для получения соединения третичного амина формулы (15) (например, способы преобразования амидной группы в амин известны, как следует ниже: способ Ь-1: см., например, Те1таЬубтоп ЬеИ. 2001, 42, 1945; способ Ь-2: см., например, ТейаЬубтоп Ьей. 1998, 39, 1017; способ Ь-3: см., например, Огд. Ье11. 1999, 1, 799 и ТейаЬубтоп Ьей. 1999, 40, 3673; способ Ь-3: см., например, Вюотд. Меб. СЬет. 2006, 14, 6586 и СЬет. Еиг. 1. 2006, 12, 6910, и §уп1Ье818 2005, 2281).
Например, в случае соединения формулы (14), где Р1 представляет собой Вос, и Р2 представляет собой трет-бутил, желаемое соединение формулы (15) можно получать при различных каталитических условиях указанного Ь-1. Кроме того, катализаторы и условия, описанные в указанном выше Ь-2, можно использовать для получения желаемого соединения формулы (15). В частности, когда РЬ2§1Н2 используют с катализатором Ки3(СО)12, реакцию можно проводить с использованием 0,5~30 мол.% Ки3(СО) и 5,0 эквивалентов РЬ2§1Н2 в присутствии растворителя ТНР при 80°С для получения желаемого соединения формулы (15). Скорость восстановления при условии Ь-3, как определено выше, несколько ниже (максимальная скорость 25%). При условии реакции Ь-4, как определено выше, можно получать наилучшие результаты в отношении выхода продукта, когда реакцию проводят с использованием 2,0 эквивалентов ВН3-ЭМ§ в толуольном растворителе при 50°С (14:15:15а=11,4:61,2:10,7). В том числе соединение формулы (15а) можно подвергать дебензилированию посредством гидрирования в присутствии катализаторов на основе Рб/С для получения соединения формулы (4), как определено выше.
1-ВиО
Ίΐ^Υ^Βη, О ΝΗΒοο (15а)
- 5 022500
На стадии реакции (с) соединение формулы (15) можно дебензилировать, например, посредством реакции дебензилирования с использованием Н2 и Р4/С для бензильной защитной группы или посредством реакции деарилирования с использованием РДС12/1,3-диметилбарбитуровой кислоты для получения соединения формулы (4).
Третий способ получения соединения формулы (4) включает:
a) стадию преобразования соединения карбоновой кислоты формулы (13) в активированный сложный эфир, который затем подвергают реакции с соединением, являющимся источником азота, для получения амидного соединения формулы (16),
b) стадию восстановления амидной группы амидного соединения формулы (16) для получения нитрильного соединения формулы (17) и
c) стадию подвергания нитрильного соединения формулы (17) реакции гидрирования для получения соединения формулы (4). Этот способ можно представить, как показано на следующей ниже реакционной схеме 8.
Реакционная схема 8 0 ί Р’°ГОТ°Н Ь) .
О ΝΗΡ, О ΝΗΡ, о МНР, (11) (17)
О и
О МНР, (4)
В приведенной выше схеме а выбрано из условий (1) ЕЮСОС1, ΝΜΜ, ΝΗ3 (г) и (2) Вос2О, НН4НСО3, пиридин, ΌΜΡ;
Ь выбрано из условий (1) (СР3СО)2О, Εΐ3Ν и (2) циануровая кислота, ΌΜΡ;
с выбрано из условий (1) Р4/С. Н2, АсОН, 45 фунт/дюйм2 (2) №С1-6Н2О, ΝαΒΗ4. (3) СР3СО2Н, ΝαΒΗ4, (4) РЮ2, Н2, АсОН, (5) РЮ2, Н2, ЕЮН, СНС13, (6) Рй(ОН), Н2, МеОН:АсОН (1:1) или АсОН:толуол (1:1) и (7) РД(ОН)2, Н2, АсОН;
Р1 и Р2 являются такими, как определено выше.
Конкретно на стадии (а) группу карбоновой кислоты исходного соединения формулы (13) преобразуют в активированную сложноэфирную группу с использованием хлорформиата или Вос2О в качестве активирующего средства при основных условиях, а затем подвергают реакции с соединениемисточником азота, таким как аммиачный газ или аммонийная соль (например, бикарбонат аммония или карбонат аммония и т.д.) для получения амидного соединения формулы (16). В этом случае, когда в соединении формулы (13) Р1 представляет собой Вос, и Р2 представляет собой изопропильную группу или трет-бутильную группу, результат реакции является предпочтительным в отношении выхода продукта.
На стадии (Ь) полученную таким образом амидную группу соединения формулы (16) подвергают реакции с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты/ΕτΝ или циануровой кислотой/ΌΜΡ для получения соединения формулы (17), содержащего нитрильную группу (-ΟΝ).
На стадии (с) гидрирование можно проводить с использованием металла, выбранного из палладия, хлорида никеля (I), оксида платины (IV) или гидроксида палладия, для получения соединения первичного амина формулы (4).
Настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано посредством следующих ниже примеров получений и примеров. Однако не следует понимать, что объем настоящего изобретения органичен каким-либо образом этими препаратами и примерами.
Полезные эффекты изобретения
Способом по настоящему изобретению можно получать соединение формулы (2) с высокой оптической чистотой в качестве промежуточного соединения для получения соединения формулы (1) с высокой оптической чистотой, которое можно использовать в качестве лекарственного средства для лечения или предотвращения заболеваний, включая диабет, вызванных активацией дипептидилпептидазы IV.
Способ осуществления изобретения
Получение 1. Синтез диэтил-2,2-дифторпентандиоата 0 ? р р
Для растворения этилбромдифторацетата (33,2 г) в тетрагидрофуране (94,0 г) добавляли этилакрилат (8,2 г) и порошок меди (10,9 г). После нагревания до 50°С капельно добавляли ΤΜΕΌΛ (9,5 г) и затем перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч при той же температуре. После исчезновения этилакрилата в качестве исходного вещества к реакционной смеси добавляли простой метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ, 73,7 г) с последующим капельным добавлением 10% водного раствора хлорида аммония (49,8 г) и затем перемешивали смесь в течение 30 мин. Оставшийся остаток меди удаляли фильтрацией через целит и добавляли простой метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ, 66,3 г) для разделения слоев. Выделенный органический слой последовательно промывали 10% водным раствором ПН4С1 (66,3 г) и 3н. водным
- 6 022500 раствором соляной кислоты (99,6 г) по порядку, а затем перегоняли при пониженном давлении до получения 55,0 г указанного в заголовке желаемого соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСТ,) δ: 1,26 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,37 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,37-2,49 (м, 2Н), 2,55 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,16 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,29 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н).
Получение 2. Синтез этил-4,4-дифтор-5-гидроксипентаноата
14,8 г Соединения, полученного из указанного выше получения 1, растворяли в этаноле (20,4 г) и тетрагидрофуране (69,1 г), а затем охлаждали до 0°С. К полученному раствору постепенно медленно добавляли боргидрид натрия (ΝαΒΗ4. 3,5 г) при поддержании внутренней температуры ниже 30°С. После подтверждения завершения реакции посредством 1Н ЯМР реакционный раствор охлаждали до температуры 10°С и медленно добавляли 10% водный раствор хлорида аммония (77,7 г). Оставшееся соединение бора фильтровали через целит и перегоняли фильтрат при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана. Затем добавляли этилацетат (105,2 г) для разделения слоев и перегоняли органический слой при пониженном давлении до получения 10,8 г указанного в заголовке желаемого соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ССС1;) δ: 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,15-2,29 (м, 2Н), 2,49 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,69 (т, 1=12,0 Гц, 2Н), 4,12 (к, 1=4,0 Гц, 2Н).
Пример 1. Синтез этил-4,4-дифтор-5-{[(трифторметил)сульфонил}окси]пентаноата
К раствору 10,8 г соединения, полученного из указанного выше получения 2, растворенного в дихлорметане (100,2 г), добавляли пиридин (7,0 г), а затем охлаждали смесь до -5,0°С. После охлаждения медленно капельно добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (20,1 г) при поддержании температуры реакционной смеси ниже 6,3°С. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин капельно добавляли 1,5н. раствор соляной кислоты при 0°С до разделения слоев. Выделенный водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном (33,4 г) и объединяли экстракты с органическим слоем, выделенным из указанного выше раствора, а затем перегоняли при пониженном давлении до получения
19,7 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
1Н ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ: 1,27 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,29-2,39 (м, 2Н), 2,59 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 4,18 (к, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,55 (т, 1=11,6 Гц, 2Н).
Пример 2-1. Синтез этил-4,4-дифтор-5-{[(нонафторбутил)сульфонил}окси]пентаноата
К раствору 100,0 г соединения, полученного из указанного выше получения 2, растворенного в дихлорметане (300,0 мл), добавляли пиридин (65,7 г), а затем охлаждали смесь до -10,0°С. После охлаждения медленно капельно добавляли нонафторбутансульфоновый ангидрид (477,4 г). После перемешивания реакционной смеси в течение 3 ч капельно добавляли 1,0н. раствор соляной кислоты (300,0 мл) до разделения слоев. Выделенный водный слой однократно экстрагировали дихлорметаном (500,0 мл) и объединяли экстракты с органическим слоем, выделенным из указанного выше раствора, а затем перегоняли при пониженном давлении до получения 177,5 г указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (500 МГц, ССС1;) δ: 1,26 (т, 3Н, 1=7,3 Гц), 2,30-2,36 (м, 2Н), 2,58 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 4,16 (кв, 2Н, 1=7,3 Гц), 4,57 (т, 2Н, 1=11 Гц).
Пример 2-2. Синтез этил-4,4-дифтор-5-{[(нонафторбутил)сульфонил}окси]пентаноата
К раствору 500,0 г соединения, полученного из указанного выше получения 2, растворенного в дихлорметане (1000,0 мл), добавляли триэтиламин (389,0 г), а затем охлаждали смесь до 0°С. После охлаждения медленно капельно добавляли перфторбутансульфонилхлорид (948,80 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, перегоняли при пониженном давлении, растворяли в простом метил-трет-бутиловом эфире (МТВЕ, 3000,0 мл), а затем промывали трижды водой. Полученный таким образом органический слой подвергали дегидратации сульфатом магния, фильтровали через целит, а затем перегоняли при пониженном давлении до получения 960,0 г указанного в заголовке соединения.
Пример 3. Синтез метил-(2§)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-оксопентаноата (-ВиО.^,^.СО2СН3 О ΝΗΒΜ
К 25,0 г исходного вещества (3§)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-оксопентановой кислоте добавляли трет-бутанол (96,9 г) с последующим добавлением Вос2О (25,4 г) и диметиламинопиридина (ΌΜΆΡ, 62,0 г, 0,5 мол.%) при комнатной температуре, а затем перемешивали реакционную смесь в течение 23 ч при 40°С. По завершении реакции добавляли этилендихлорид (62,3 г) в трет-бутаноле, а затем перегоняли смесь при пониженном давлении до получения 30,7 г указанного в заголовке соединения.
- 7 022500
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 1,45 (с, 9Н), 1,47 (с, 9Н), 2,71 (дд, 1=4,8, 16,4 Гц, 1Н), 2,88 (дд, 1=4,4,
16,4 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 4,53 (м, 1Н), 5,44 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н).
Пример 4. Синтез трет-бутил-(3§)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-гидроксибутаноата
1-ВиО2С''*'Д-'Л'0Н
МНВос
30,7 г Соединения, полученного из указанного выше примера 3, растворяли в этаноле (112,3 г) и после понижения внутренней температуры до 10,5°С медленно капельно добавляли боргидрид натрия (ΝαΒΗ.·|. 5,7 г). Полученную реакционную смесь перемешивали при поддержании температуры ниже 22°С. После подтверждения завершения реакции посредством 1Н ЯМР и ТЬС к реакционному раствору медленно капельно добавляли 3,0н. раствора соляной кислоты (30,7 г) при внутренней температуре 10°С с последующим добавлением разбавленного 0,2% раствора соляной кислоты (100,0 г). Реакционный раствор доводили до рН 3~4, добавляя 9,0% водный раствор соляной кислоты, а затем дважды экстрагировали этилацетатом (100,0 г) и толуолом (44,0 г). Полученный таким образом органический слой перегоняли при пониженном давлении до получения 25,1 г указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ: 1,44 (с, 9Н), 1,45 (с, 9Н), 2,48-2,57 (м, 2Н), 3,69 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 3,97 (м, 1Н), 5,22 (ушир.с, 1Н).
Пример 5. Синтез трет-бутил-(3§)-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-[(метилсульфонил)окси]бутаноата
1-ВиО.
γ^'γ^'ΌΜβ О ΝΗΒΟΟ
К 25,1 г соединения, полученного из указанного выше примера 4, добавляли дихлорметан (133,0 г) и триэтиламин (148,0 г), а затем охлаждали смесь до 0°С. К полученному реакционному раствору медленно капельно добавляли метансульфонилхлорид (11,8 г), разбавленный дихлорметаном (39,9 г) в течение 50 мин при поддержании внутренней температуры ниже 12°С. По завершении реакции реакционный раствор промывали 0,5н. водным раствором соляной кислоты (120,0 г) и водой (100,4 г), а затем перегоняли при пониженном давлении до получения 31,5 г указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ: 1,44 (с, 9Н), 1,46 (с, 9Н), 2,62 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 4,21 (м, 1Н), 4,30 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 5,16 (ушир.д, 1=7,2 Гц, 1Н).
Пример 6. Синтез трет-бутил-(3§)-4-азидо-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бутаноата '-‘““ΟγΎΧ
О ΝΗΒΟΟ
Азид натрия (ΝαΝ3,, 11,6 г) разбавляли диметилацетамидом (ЭМАс, 260,0 г). После повышения внутренней температуры до 80°С к нему добавляли раствор 31,5 г соединения, полученного из указанного выше примера 5, разбавленного диметилацетамидом (ЭМАс, 45,0 г). Реакцию проводили при 80°С в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли толуол (251,0 г) и воду (320,0 г) для разделения слоев. Полученный таким образом органический слой перегоняли при пониженном давлении до получения 24,0 г указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ: 1,47 (с, 9Н), 1,49 (с, 9Н), 2,49 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,44-3,55 (м, 2Н), 4,09 (ушир.с, 1Н), 5,14 (ушир.с, 1Н).
Пример 7. Синтез трет-бутил-(3§)-4-амино-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бутаноата ‘*ΒϋΟΊΓΥΝΚ3
О МНВОС
К 21,0 г соединения, полученного из указанного выше примера 6, добавляли тетрагидрофуран (93,3 г) с последующим добавлением трифенилфосфина (РРй3, 21,0 г) при 40°С, смесь перемешивали в течение 2 ч при той же температуре, а затем добавляли к ней воду (3,8 г). Реакционный раствор перегоняли при пониженном давлении и полученное твердое вещество оксида трифенилфосфина растворяли в толуоле (26,0 г) и н-гексане (41,0 г), а затем фильтровали. Фильтрат доводили до рН 2~3 1,0н. водным раствором соляной кислоты (110,0 г), а затем подвергали разделению слоев. Для удаления любого остаточного твердого вещества оксида трифенилфосфина полученный, как указано выше, водный слой промывали дихлорметаном (100,0 г), а затем доводили до рН 8~9 28% раствором водного аммиака (7,6 г). Полученный таким образом водный раствор экстрагировали дихлорметаном (100,0 г) и перегоняли при пониженном давлении до получения 8,5 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ: 1,44 (с, 9Н), 1,45 (с, 9Н), 2,45 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,77 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,87 (ушир.с, 1Н), 5,22 (ушир.с, 1Н).
Пример 8. Синтез сложного 4-трет-бутилового эфира Х^дибензил-Ь-^Вос)аспартамида о (Βϋ0',Γ·/'ΝΒη2 О ΝΒοο
Сложный 4-трет-бутиловый эфир Ν-Вос-Ь-аспарагиновой кислоты (29,0 г, 0,10 моль) добавляли к ТНГ (200 мл). После охлаждения до температуры ниже -5°С к реакционному раствору капельно добавля- 8 022500 ли изобутилхлорформиат (13,0 мл, 0,10 моль) с последующим добавлением Ν-метилморфолина (12,0 мл, 0,10 моль) и перемешивали реакционную смесь в течение З0 мин. К реакционной смеси капельно добавляли дибензиламин (21,1 мл, 0,11 моль), а затем перемешивали смесь в течение З ч и наблюдали за прохождением реакции посредством ТЬС (ЕЮЛс:гексан=1:4). По завершении реакции реакционный раствор перемешивали с добавлением этилацетата (300,0 мл) и 1н. соляной кислоты до разделения слоев и перегоняли при пониженном давлении до выпадения твердого осадка. Твердый осадок фильтровали и промывали этилацетатом (100 мл), а затем полученные при промывке осадки концентрировали, снова перегоняя при пониженном давлении. Остаточное вещество затем попускали через колонку с силикагелем для получения очищенного желаемого продукта (41,7 г, 0,89 моль).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,32 (м, 5Н), 7,20 (м, 5Н), 5,39 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,30 (м, 1Н), 4,87-4,77 (м, 2Н), 4,48-4,39 (м, 2Н), 2,72 (дд, 1=15,8 Гц, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,5б (дд, 1=15,8 Гц, .) б.4 Гц, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,37 (с, 9Н).
Масса (Ε8Ι, т/ζ): 491 (М+№), 4б9 (М+Н), 413 (М-55).
Пример 9. Синтез сложного 4-трет-бутилового эфира Х^диаллил-Ь-^Вос)аспартамида о (ВиО
МВос
Сложный 4-трет-бутиловый эфир Ь-^Вос)-аспарагиновой кислоты (5,00 г, 17,3 моль) добавляли к ТНР (50 мл). После охлаждения до температуры ниже -5°С к реакционному раствору капельно добавляли изобутилхлорформиат (2,2б мл, 17,3 моль) с последующим добавлением Ν-метилморфолина (1,90 мл, 17,3 моль) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. К реакционной смеси капельно добавляли диаллиламин (2,35 мл, 19,0 моль), а затем перемешивали смесь в течение 3 ч и наблюдали за прохождением реакции посредством ТЬС (ЕЮЛс:гексан=1:4). По завершении реакции реакционный раствор перемешивали с добавлением этилацетата (б0 мл) и 1н. соляной кислоты и после разделения слоев концентрировали, перегоняя при пониженном давлении. Затем остаточное вещество пропускали через колонку с силикагелем для получения очищенного желаемого продукта (б,0 г, 1б,3 моль).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 5,78 (м, 2Н), 5,30 (м, 1Н), 5,23-5,11 (м, 1Н), 5,30 (м, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,11-3,84 (м, 4Н), 2,б8 (дд, 1=15,8 Гц, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,51 (дд, 1=15,8 Гц, 1=8,0 Гц, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,42 (с, 9Н).
Масса (Ε8Ι, т/ζ): 391 (М+№), 3б9 (М+Н), 313 (М-55).
Пример 10. Синтез сложного 4-трет-бутилового эфира К^дибензин-4-амино-3(8)-ЖВос)аминобутановой кислоты 1Ви0 ΝΒΠ2
О ΝΒοε
10,0 г Соединения, полученного из указанного выше примера 8, Ки3(СО)12 (13б мг, 1 мол.%) и дифенилсилана (19,7 мл, 10б,7 ммоль) добавляли к тетрагидрофурану (50 мл) и перемешивали реакционную смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 40 ч. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (200 мл) и концентрировали, перегоняя при пониженном давлении. Затем остаточное вещество пропускали через колонку с силикагелем для получения очищенного желаемого продукта (4,7 г, 10,5 ммоль).
Ή ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ: 7,31-7,20 (м, 10Н), 5,12 (ушир.с, 1Н), 3,90 (ушир.с, 1Н), 3,б3 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 3,48 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 3,24 (м, 1Н), 3,1б (ушир.с, 1Н), 2,42 (м, 2Н), 1,81 (м, 1Н), 1,59 (м, 9Н), 1,4б (с, 9Н), 1,0б (с, 9Н).
Масса (Ε8Ι, т/ζ): 455 (М+Н), 441 (М-13).
Пример 11. Синтез трет-бутил-(38)-4-амино-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-оксобутаноата о
«тгЛч, о ЫНВОС
3б0,0 г Исходного вещества ^Вос-Л8р(О-1-Ви)ОН совместно с Вос2О (353,0 г) и бикарбонат аммония (NН4НСΟ3, 123,9 г) добавляли к диметилформамиду (1174,б г) и капельно добавляли пиридин (б1,0 г) к смеси при комнатной температуре, а затем перемешивали реакционную смесь приблизительно в течение 3 ч. По завершении реакции к реакционной смеси добавляли воду (1440 мл) и толуол (1800 мл) и перемешивали в течение 30 мин до разделения слоев. Полученный таким образом органический слой перегоняли при пониженном давлении для удаления трет-бутанола и толуола для получения указанного в заголовке соединения, которое непосредственно использовали в последующей реакции.
Пример 12. Синтез (8)-трет-бутил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-цианопропаноата ί-ΒυΟ^χ-χ^,ΟΝ
О ΝΗΒοο
К соединению, полученному из примера 11, капельно добавляли диметилформамид (1019,5 г) с последующим добавлением цианурхлорида (112,0 г) в течение 1,5 ч при температуре ниже 25°С. Реакцион- 9 022500 ный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем к нему добавляли 0,1н. водный раствор гидроксида натрия (1850,0 г) и толуол (1860 мл) для разделения слоев. Полученный таким образом органический слой снова однократно промывали водой (700 мл), а затем перегоняли при пониженном давлении до получения 318,3 г указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ: 1,44 (с, 9Н), 1,45 (с, 9Н), 2,45 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,77 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,87 (ушир.с, 1Н), 5,22 ушир.с, 1Н).
Пример 13. Синтез трет-бутил-(3§)-4-амино-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бутаноата
О ΝΗΒοο
К 212,1 г соединения, полученного из указанного выше примера 12, добавляли уксусную кислоту (4000 мл) с последующим добавлением 20 мас.% Ρά(ΟΗ)2 (1,1 г) при 40°С. Смесь перемешивали в течение 8 ч при поддержании внутренней температуры ниже 45°С и 3 атмосферных давлений водорода. По завершении реакции реакционный раствор перегоняли при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты, разбавляли толуолом (640 л), а затем фильтровали через целит. К фильтрату добавляли 0,25н. водный раствор соляной кислоты (1060 мл) для разделения слоев. Полученный таким образом водный слой ощелачивали водным раствором аммиака (543,1 г), а затем экстрагировали простым метил-третбутиловым эфиром (МТВЕ, 1000 мл). Полученный таким образом органический слой перегоняли при пониженном давлении до получения 185,0 г указанного в заголовке соединения.
Пример 14. Синтез сложного трет-бутилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-4-(5,5-дифтор2-оксопиперидин-1 -ил)масляной кислоты о
р Р
Триэтиламин (13,2 г) добавляли к 16,0 г соединения, полученного из указанного выше примера 1 или 2-1, или 2-2, и к 14,1 г соединения, полученного из указанного выше примера 7 или 13, а затем перемешивали смесь в течение 21 ч при 40°С. Затем добавляли дихлорметан (154,8 г) и уксусную кислоту (18,3 г) и перемешивали смесь в течение 5 ч при комнатной температуре. К полученному реакционному раствору добавляли 0,5н. водного раствора соляной кислоты (116,8 г), а затем перемешивали смесь в течение 30 мин до разделения слоев. Полученный таким образом органический слой перегоняли при пониженном давлении до получения 23,6 г указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ: 1,42 (с, 9Н), 1,46 (с, 9Н), 2,27 (м, 2Н), 2,40-2,64 (м, 4Н), 3,20 (дд, 1=4,3,
13,5 Гц, 1Н), 3,56-3,70 (м, 2Н), 3,76-3,91 (м, 2Н), 4,16 (м, 1Н), 5,20 (д, 1=8,6 Гц, 1Н).
Пример 15. Синтез 3-трет-бутоксикарбониламино-4-(5,5-дифтор-2-оксопиперидин-1-ил)масляной кислоты о
ρ ρ
23,6 г Соединения, полученного из указанного выше примера 14, добавляли к дихлорметану (20,0 г) с последующим добавлением Н3РО4 (30,0 г) и перемешивали смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. После подтверждения отделения всех трет-бутильных групп и трет-бутилоксикарбонильных групп реакционный раствор доводили до рН 7,0~8,0 10н. водным пероксидом водорода и добавляли к нему Вос2О (16,0 г). По завершении добавления 10н. водный пероксид водорода использовали для поддержания рН реакционного раствора при 8,0~9,0. После перемешивания в течение 3 ч полученный фосфат натрия фильтровали, а затем доводили фильтрат до рН 2,0~3,0 3,0н. водным раствором соляной кислоты. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили в атмосфере азота до получения 14,5 г указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ: 1,32 (с, 9Н), 2,20-2,43 (м, 6Н), 3,26-3,31 (м, 2Н), 3,61 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 6,73 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 12,16 (с, 1Н).
Для указанного в заголовке соединения, полученного из указанного выше примера, ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографией) измеряли его энантиомерные изомеры, т.е. δ-форму и Кформу, а затем рассчитывали избыток энантиомерных изомеров (δ-формы по сравнению с К-формой) (энантиомерный избыток, е.е.), где е.е.>99%. С другой стороны, в случае сравнительного примера, полученного указанным выше способом на основании ΛΟ 06/104356, как описано ниже, избыток (е.е.) энантиомерных изомеров (δ-формы по сравнению с К-формой) составлял 80%. На основании этого можно установить, что соединение формулы (2) с высокой оптической чистотой можно получать способом по настоящему изобретению.
Сравнительный пример 1. Синтез сложного трет-бутилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино4-(5,5-дифтор-2-оксопиперидин-1-ил)масляной кислоты
- 10 022500
Сравнительный пример 1-1. Синтез метил-5-амино-4,4-дифторпентаноата НС1 '2'
НС1
К 10,0 г соединения, полученного из примера 1, добавляли 40 мл безводного раствора аммиака (7М раствор в метаноле) и перемешивали смесь в течение 3 ч. Реакционный раствор перегоняли и капельно добавляли к нему 30 мл насыщенного метанолом раствора соляной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, а затем перегоняли до получения 7,2 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ) δ: 2,35 (м, 2Н), 2,59 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,49 (т, 1=15,3 Гц, 2Н), 3,68 (с, 3Н).
Сравнительный пример 1-2. Синтез сложного трет-бутилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-4-(5,5-дифтор-2-оксопиперидин-1-ил)масляной кислоты
К раствору соединения (1,93 г), полученного из указанного выше примера 4, растворенного в дихлорметане (20,0 г) и Н2О (4,0 г) добавляли ЫаВг (0,8 г) и ТЕМРО (11 мг, 1 мол.%). К полученному реакционному раствору медленно капельно добавляли раствор 5% ЫаОС1 (11,5 г) и ЫаНСО3 (1,7 г), растворенный в Н2О (12,0 г), приблизительно в течение 2 ч при поддержании температуры ниже 5°С. По завершении капельного добавления реакционный раствор перемешивании в течение 30 мин до разделения слоев. К полученному таким образом органическому слою добавляли соединение (1,6 г), полученное из указанного выше сравнительного примера 1-1. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре к реакционному раствору добавляли ИаВН(ОАс)3 (2,23 г). После перемешивания приблизительно в течение 19 ч к реакционному раствору капельно добавляли 10% водный раствор ЫаНСО3 (20,0 г) и 0,5н. водный раствор соляной кислоты (20,0 г) для разделения слоев. Полученный таким образом органический слой подвергали дегидратации в безводном М§8О4 до получения 2,0 г (выход продукта 73%) того же самого указанного в заголовке соединения, как в примере 14, в виде желтого твердого вещества. Для указанного в заголовке соединения, полученного из указанного выше примера, ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографией) измеряли его энантиомерные изомеры, т.е. δ-форму и Кформу, а затем рассчитывали избыток (е.е.) энантиомерных изомеров (δ-формы по сравнению с Кформой), где е.е.=80%.
Claims (20)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединения формулы (2), отличающийся тем, что соединение формулы (4) подвергают реакции с соединением формулы (5) где К3 и К4 независимо представляют собой водород или С1-С4 алкил, К5 и К6 независимо представляют собой галоген, Р1 представляет собой аминозащитную группу, каждый из Р2 и Р3 независимо представляет собой бензильную группу, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу или трет-бутильную группу и С]О представляет собой замещаемую группу, выбранную из группы, состоящей из трифлата, мезилата, тозилата, безилата и нонафлата.
- 2. Способ по п.1, который включает:a) стадию присоединения при добавлении основания к смеси соединений формулы (4) и (5),b) стадию циклизации добавлением кислоты для получения соединения формулы (2а) где К3, К4, К5, К6, Р1 и Р2 являются такими, как определено в п.1, ис) стадию гидролиза получаемого соединения формулы (2а) для получения соединения формулы (2).
- 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что Р2 представляет собой трет-бутильную группу и Р3 представляет собой метильную или этильную группу.
- 4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что К3 и К4 представляют собой водород и К5 и К6 представляют собой фтор.- 11 022500
- 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что на стадии (а) в качестве основания используют С1-С4 триалкиламин.
- 6. Способ по п.2, отличающийся тем, что на стадии (Ь) в качестве кислоты используют уксусную кислоту.
- 7. Способ по п.2, отличающийся тем, что в случае соединения формулы (2а), где Р1 представляет собой Вое и Р2 представляет собой трет-бутил, гидролиз на указанной стадии (с) проводят в основных условиях для избирательного удаления только Р2 из защитных групп Р1 и Р2, обеспечивая соединение формулы (2).
- 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве основания используют водный раствор гидроксида натрия.
- 9. Способ по п.1, где соединение формулы (5) получают способом, включающим:а) стадию восстановления соединения формулы (7)К4 ОАЛА' ке К5-ОРаКЗ (7) где КЗ, К4, К5, К6 и Р3 являются такими, как определено выше в п.1, и Р4 представляет собой бензильную группу, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу или трет-бутильную группу;для получения первичного спиртового соединения, иЬ) стадию взаимодействия спиртового соединения, полученного выше, с соединением С1, которое выбирают из группы, состоящей из ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (ТГ2О), трифторметансульфонилхлорида (ТГС1), метансульфонилхлорида (М§С1), толуолсульфонилхлорида (Т§С1), бромбензолсульфонилхлорида (В§С1), (СР3(СР2)38О2)Р и (СР3(СР2)38О2)2О, для получения соединения формулы (5).
- 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что на стадии (а) восстановление проводят с использованием ΝαΒΗ4.
- 11. Способ по п.1, где соединение формулы (4) получают способом, включающим:a) стадию преобразования группы карбоновой кислоты соединения формулы (8) в сложноэфирную группу посредством введения группы Р2 для получения соединения формулы (9),b) стадию избирательного восстановления сложноэфирной группы Р5, содержащейся в соединении формулы (9), для получения соединения формулы (10),c) стадию введения замещаемой группы С2О в соединение формулы (10) для получения соединения формулы (11),б) стадию взаимодействия соединения формулы (11) с азидным соединением для получения соединения формулы (12) ие) стадию гидрирования соединения формулы (12) для получения соединения формулы (4);где Ρι и Р2 являются такими, как определено в п.1, Р5 представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу или трет-бутильную группу и С2О представляет собой замещаемую группу.
- 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что Р1 представляет собой Вос, Р2 представляет собой изопропильную группу или трет-бутильную группу и С2О представляет собой трифлат или нонафлат.
- 13. Способ по п.1, где соединение формулы (4) получают способом, включающим:a) стадию преобразования соединения карбоновой кислоты формулы (13) в активированный сложный эфир, который затем подвергают реакции с соединением амина для получения амидного соединения формулы (14),b) стадию восстановления амидной группы соединения формулы (14) для получения соединения амина формулы (15) и- 12 022500с) стадию дебензилирования или деаллилирования соединения амина формулы (15) для получения соединения формулы (4);Ρ3°Ί<Ύ^ΟΗО ΝΗΡ,ОРгОΥΎ'Ρ. О ΝΗΡ, (15) где Р1 и Р2 являются такими, как определено в п.1, Р6 представляет собой монобензиламин, дибензиламин, моноаллиламин или диаллиламин.
- 14. Способ по п.1, где соединение формулы (4) получают способом, включающим:a) стадию преобразования соединения карбоновой кислоты формулы (13) в активированный сложный эфир, который затем подвергают реакции с соединением, являющимся источником азота, для получения амидного соединения формулы (16),b) стадию восстановления амидной группы соединения формулы (16) для получения нитрильного соединения формулы (17) иc) стадию гидрирования нитрильного соединения формулы (17) для получения соединения формулы (4);о Ρ’°Ίί^Τ онО ΝΗΡ,О МНР,Ρ,Ογ-γΟΝ О ΝΗΡ, (13) (16) (17) где Р1 и Р2 являются такими, как определено в п.1.
- 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что Р1 представляет собой Вос и Р2 представляет собой изопропил или трет-бутил.
- 16. Способ по п.14, отличающийся тем, что на стадии (а) в качестве активирующего средства используют хлороформиат или Вос2О.
- 17. Способ по п.14, отличающийся тем, что соединение-источник азота, используемое на стадии (а), представляет собой аммиачный газ или аммонийную соль.
- 18. Способ по п.14, отличающийся тем, что на стадии (Ь) восстановление проводят с использованием ангидрида трифторметансульфоновой кислоты и Εΐ3Ν или циануровой кислоты и ΌΜΡ.
- 19. Способ по п.14, отличающийся тем, что на стадии (с) гидрирование проводят с использованием металла, выбранного из палладия, хлорида никеля (I), оксида платины (IV) и гидроксида палладия.
- 20. Способ по п.14, отличающийся тем, что на стадии (с) гидрирование проводят с использованием гидроксида палладия, уксусной кислоты и водорода.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20100086619 | 2010-09-03 | ||
| PCT/KR2011/006260 WO2012030106A2 (en) | 2010-09-03 | 2011-08-25 | Production method of intermediate compound for synthesizing medicament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201390336A1 EA201390336A1 (ru) | 2013-07-30 |
| EA022500B1 true EA022500B1 (ru) | 2016-01-29 |
Family
ID=45023417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201390336A EA022500B1 (ru) | 2010-09-03 | 2011-08-25 | Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8741927B2 (ru) |
| EP (1) | EP2611776B1 (ru) |
| JP (1) | JP5705985B2 (ru) |
| KR (1) | KR101378984B1 (ru) |
| CN (1) | CN103080088B (ru) |
| AP (1) | AP3270A (ru) |
| AR (1) | AR082881A1 (ru) |
| AU (1) | AU2011296767B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013004988B1 (ru) |
| CA (1) | CA2810393C (ru) |
| CL (1) | CL2013000589A1 (ru) |
| CO (1) | CO6700826A2 (ru) |
| DK (1) | DK2611776T3 (ru) |
| EA (1) | EA022500B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP13012471A (ru) |
| ES (1) | ES2607089T3 (ru) |
| HU (1) | HUE032484T2 (ru) |
| IL (1) | IL224954B (ru) |
| MA (1) | MA34490B1 (ru) |
| MX (1) | MX2013002277A (ru) |
| MY (1) | MY157423A (ru) |
| NZ (1) | NZ607694A (ru) |
| PE (1) | PE20131128A1 (ru) |
| PH (1) | PH12013500343A1 (ru) |
| PL (1) | PL2611776T3 (ru) |
| PT (1) | PT2611776T (ru) |
| SG (1) | SG188329A1 (ru) |
| SI (1) | SI2611776T1 (ru) |
| TW (1) | TWI438188B (ru) |
| UA (1) | UA107721C2 (ru) |
| UY (1) | UY33589A (ru) |
| WO (1) | WO2012030106A2 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2995612A1 (en) * | 2014-09-12 | 2016-03-16 | Université de Strasbourg | Novel non-natural amino acids, their process of preparation and uses thereof |
| KR102068754B1 (ko) * | 2017-04-20 | 2020-01-21 | 주식회사 엘지화학 | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 |
| PE20201169A1 (es) * | 2017-09-28 | 2020-10-28 | Lg Chemical Ltd | Metodo de produccion de un compuesto intermedio para sintetizar un medicamento |
| WO2019066578A1 (ko) * | 2017-09-28 | 2019-04-04 | 주식회사 엘지화학 | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 |
| RU2741389C1 (ru) * | 2017-11-16 | 2021-01-25 | ЭлДжи КЕМ, ЛТД. | Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства |
| WO2019098551A1 (ko) * | 2017-11-16 | 2019-05-23 | 주식회사 엘지화학 | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 |
| CN113861061A (zh) * | 2021-10-25 | 2021-12-31 | 成都市科隆化学品有限公司 | 一种不含无机铵盐的氨基酸酰胺盐酸盐及其合成方法 |
| CN117682981A (zh) * | 2022-09-02 | 2024-03-12 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种吉格列汀药物前体的制备方法 |
| KR20250155700A (ko) | 2024-04-24 | 2025-10-31 | 주식회사 다산제약 | 제미글립틴 산부가염 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 dpp-4 저해용 조성물 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0279435A2 (de) * | 1987-02-19 | 1988-08-24 | BASF Aktiengesellschaft | Verfahren zur Reduktion von Mono- und Dicarbonsäuren |
| US5556982A (en) * | 1985-01-14 | 1996-09-17 | Neorx Corporation | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
| WO2006104356A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Lg Life Sciences, Ltd. | Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent |
| US20080039517A1 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Washburn David G | Pyrrolidinone anilines as progesterone receptor modulators |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4456768A (en) * | 1980-10-08 | 1984-06-26 | The University Of Chicago | Chemical synthesis |
| US5417023A (en) * | 1993-12-27 | 1995-05-23 | Mandish; Theodore O. | Building panel apparatus and method |
| AU2001250850A1 (en) * | 2000-03-17 | 2001-10-03 | Dupont Pharmaceuticals Company | Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha |
| KR20080071476A (ko) * | 2007-01-30 | 2008-08-04 | 주식회사 엘지생명과학 | 신규한 디펩티딜 펩티데이즈 ｉｖ(ｄｐｐ-ｉｖ) 저해제 |
| AU2008341352B2 (en) * | 2007-12-21 | 2013-08-01 | Lg Chem, Ltd. | Dipeptidyl peptidase-IV inhibiting compounds, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as active agent |
-
2011
- 2011-08-25 PT PT118220813T patent/PT2611776T/pt unknown
- 2011-08-25 JP JP2013527003A patent/JP5705985B2/ja active Active
- 2011-08-25 ES ES11822081.3T patent/ES2607089T3/es active Active
- 2011-08-25 PH PH1/2013/500343A patent/PH12013500343A1/en unknown
- 2011-08-25 AU AU2011296767A patent/AU2011296767B2/en active Active
- 2011-08-25 AP AP2013006763A patent/AP3270A/xx active
- 2011-08-25 EA EA201390336A patent/EA022500B1/ru unknown
- 2011-08-25 CN CN201180041893.9A patent/CN103080088B/zh active Active
- 2011-08-25 DK DK11822081.3T patent/DK2611776T3/en active
- 2011-08-25 NZ NZ607694A patent/NZ607694A/en unknown
- 2011-08-25 EP EP11822081.3A patent/EP2611776B1/en active Active
- 2011-08-25 SG SG2013014931A patent/SG188329A1/en unknown
- 2011-08-25 HU HUE11822081A patent/HUE032484T2/en unknown
- 2011-08-25 MA MA35699A patent/MA34490B1/fr unknown
- 2011-08-25 WO PCT/KR2011/006260 patent/WO2012030106A2/en not_active Ceased
- 2011-08-25 MX MX2013002277A patent/MX2013002277A/es active IP Right Grant
- 2011-08-25 PL PL11822081T patent/PL2611776T3/pl unknown
- 2011-08-25 US US13/820,197 patent/US8741927B2/en active Active
- 2011-08-25 CA CA2810393A patent/CA2810393C/en active Active
- 2011-08-25 UA UAA201302600A patent/UA107721C2/ru unknown
- 2011-08-25 BR BR112013004988-0A patent/BR112013004988B1/pt active IP Right Grant
- 2011-08-25 PE PE2013000351A patent/PE20131128A1/es active IP Right Grant
- 2011-08-25 MY MYPI2013000673A patent/MY157423A/en unknown
- 2011-08-25 SI SI201131045A patent/SI2611776T1/sl unknown
- 2011-09-02 UY UY0001033589A patent/UY33589A/es unknown
- 2011-09-02 KR KR1020110089110A patent/KR101378984B1/ko active Active
- 2011-09-02 TW TW100131640A patent/TWI438188B/zh active
- 2011-09-02 AR ARP110103214A patent/AR082881A1/es active IP Right Grant
-
2013
- 2013-02-27 IL IL224954A patent/IL224954B/en active IP Right Grant
- 2013-03-01 CL CL2013000589A patent/CL2013000589A1/es unknown
- 2013-03-01 CO CO13042032A patent/CO6700826A2/es unknown
- 2013-03-01 EC ECSP13012471 patent/ECSP13012471A/es unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5556982A (en) * | 1985-01-14 | 1996-09-17 | Neorx Corporation | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
| EP0279435A2 (de) * | 1987-02-19 | 1988-08-24 | BASF Aktiengesellschaft | Verfahren zur Reduktion von Mono- und Dicarbonsäuren |
| WO2006104356A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Lg Life Sciences, Ltd. | Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent |
| US20080039517A1 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Washburn David G | Pyrrolidinone anilines as progesterone receptor modulators |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DAVID G. WASHBURN; TRAM H. HONG et al. ''Discovery or orally active, pyrrolidinone-based progesterone receptor partial agonist'', Bioorganic & Medicinal chemistry Letters, 2009, vol. 19, No. 16, pp. 4664-4667, ISSN 4664-4668. See scheme 1; p. 4665 * |
| MONICA LOPEZ-GARCIA; IGANCIO ALFONSO et al. ''Synthesis of (R)-3,4-diaminobutanoic acid by desymmetrization of dimethyl 3-(benzylamino)-glutarate through enzymatic ammonolysis'', Journal of Organic Chemistry, 2003, vol. 68, No. 2, pp. 648-651, ISSN 0022-3263. See pp. 649 and 651; scheme 2 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2611776B1 (en) | Production method of intermediate compound for synthesizing medicament | |
| JP6180561B2 (ja) | チトクロームｐ４５０モノオキシゲナーゼの阻害剤およびそれに関わる中間体 | |
| JP2015143265A (ja) | ８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン化合物の合成のためのプロセスおよび中間体 | |
| AU2019202461B2 (en) | Processes for the preparation of pyrimidinylcyclopentane compounds | |
| CN111518110B (zh) | 一种海鞘素化合物及其中间体的制备方法 | |
| CN107216332B (zh) | 叔丁基-7-羟甲基-7,8-二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法 | |
| JP2020070296A (ja) | リナグリプチンの製造法 | |
| JP2012116775A (ja) | エクチナサイジンの製造方法 | |
| KR100743617B1 (ko) | 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법 | |
| KR100714197B1 (ko) | 보글리보스의 제조방법 | |
| WO2007024113A1 (en) | Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity | |
| KR101954281B1 (ko) | 광학적으로 활성인 3-하이드록시피페리딘 또는 이의 유도체의 입체선택적 제조방법 | |
| JP4187822B2 (ja) | 光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法 | |
| KR100532042B1 (ko) | 질소가 이중치환된 7-아미노-3,5-디하이드록시 헵탄산유도체의 제조방법 | |
| CN103755624A (zh) | 一种哌啶衍生物的合成方法 | |
| HK1184787B (en) | Production method of intermediate compound for synthesizing medicament | |
| ES2724725A1 (es) | Síntesis de ácido obeticólico e intermedio de síntesis | |
| JP2014227362A (ja) | 抗菌活性化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title |