EA028149B1 - Парентеральное введение тапентадола - Google Patents
Парентеральное введение тапентадола Download PDFInfo
- Publication number
- EA028149B1 EA028149B1 EA201600088A EA201600088A EA028149B1 EA 028149 B1 EA028149 B1 EA 028149B1 EA 201600088 A EA201600088 A EA 201600088A EA 201600088 A EA201600088 A EA 201600088A EA 028149 B1 EA028149 B1 EA 028149B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- composition
- tapentadol
- pain
- accordance
- administration
- Prior art date
Links
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 title claims abstract description 144
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 title claims abstract description 144
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 145
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 69
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims abstract description 36
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 58
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 39
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 26
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 25
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 21
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 20
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 8
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 8
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 6
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004855 amber Substances 0.000 claims 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 33
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 18
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 16
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 16
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 16
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 15
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 15
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 15
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 14
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 13
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 description 12
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 12
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 10
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 acid-base reactions Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 8
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 8
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 8
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 8
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 8
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 8
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 5
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 5
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000008534 mechanical pain sensitivity Effects 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylpropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 3
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 3
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVLHGZIXTRYOKT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,3-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC=CC(Cl)=C1C NVLHGZIXTRYOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N Articaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC=1C(C)=CSC=1C(=O)OC QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- MOZDKDIOPSPTBH-UHFFFAOYSA-N Benzyl parahydroxybenzoate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MOZDKDIOPSPTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N Bronopol Chemical compound OCC(Br)(CO)[N+]([O-])=O LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100348341 Caenorhabditis elegans gas-1 gene Proteins 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPJVKCRENWUEJH-UHFFFAOYSA-N Isobutylparaben Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 XPJVKCRENWUEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100447658 Mus musculus Gas1 gene Proteins 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 2
- 102100034937 Poly(A) RNA polymerase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229960003831 articaine Drugs 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940034794 benzylparaben Drugs 0.000 description 2
- 229960003168 bronopol Drugs 0.000 description 2
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 2
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 2
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- YXOGSLZKOVPUMH-UHFFFAOYSA-N ethene;phenol Chemical group C=C.OC1=CC=CC=C1 YXOGSLZKOVPUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 2
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 description 2
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 2
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 2
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYRGSDXYMNTMML-UHFFFAOYSA-N propyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCOS(O)(=O)=O TYRGSDXYMNTMML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 2
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N (S)-ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1[C@@]1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methyl-1,3-diazinan-5-amine Chemical compound CCCCC(CC)CN1CN(CC(CC)CCCC)CC(C)(N)C1 DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxymethyl)-2-hydroxysuccinate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2-(carboxymethyl)-2-hydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 3-hydroxy-(3-α,5-α)-Pregnane-11,20-dione Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1=O DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N Metohexital Chemical compound CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 238000010669 acid-base reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003305 alfaxalone Drugs 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N anhydrous gallic acid Natural products OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 description 1
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 1
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- DPYMFVXJLLWWEU-UHFFFAOYSA-N desflurane Chemical compound FC(F)OC(F)C(F)(F)F DPYMFVXJLLWWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003537 desflurane Drugs 0.000 description 1
- 201000002342 diabetic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- HBQZAPKPUKTMID-UHFFFAOYSA-L disodium 3-carboxy-3,5-dihydroxy-5-oxopentanoate chloride dihydrate Chemical compound O.O.C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)[O-].[Na+].[Cl-].[Na+] HBQZAPKPUKTMID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N enflurane Chemical compound FC(F)OC(F)(F)C(F)Cl JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000305 enflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960000450 esketamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001690 etomidate Drugs 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004867 hexetidine Drugs 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical compound O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113174 imidurea Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N levobupivacaine Chemical compound CCCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960004288 levobupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002683 methohexital Drugs 0.000 description 1
- RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N methoxyflurane Chemical compound COC(F)(F)C(Cl)Cl RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002455 methoxyflurane Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N phenoperidine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(O)C1=CC=CC=C1 IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004315 phenoperidine Drugs 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229960004948 propanidid Drugs 0.000 description 1
- KEJXLQUPYHWCNM-UHFFFAOYSA-N propanidid Chemical compound CCCOC(=O)CC1=CC=C(OCC(=O)N(CC)CC)C(OC)=C1 KEJXLQUPYHWCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 description 1
- DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N sevoflurane Chemical compound FCOC(C(F)(F)F)C(F)(F)F DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002078 sevoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Cl-] XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CEHCOJSZSZWUIG-UHFFFAOYSA-M sodium;propyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCOS([O-])(=O)=O CEHCOJSZSZWUIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960000834 vinyl ether Drugs 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической композиции на водной основе для парентерального введения тапентадола или его физиологически приемлемой соли, имеющей значение pH, составляющее по меньшей мере 4,0. Указанная композиция дополнительно содержит буферный раствор, где буферный раствор получен из уксусной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты или фосфорной кислоты. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической лекарственной форме, содержащей указанную фармацевтическую композицию. Настоящее изобретение обеспечивает такую фармацевтическую лекарственную форму тапентадола, которая имеет преимущества над фармацевтическими лекарственными формами предшествующего уровня техники.
Description
Изобретение относится к фармацевтической композиции на водной основе, подходящей для парентерального введения тапентадола или его физиологически приемлемой соли, имеющей значение рН, составляющее по меньшей мере 4,0, предпочтительно составляющее по меньшей мере 5,4.
Тапентадол представляет собой анальгетик центрального действия с двойным механизмом действия в качестве агониста μ-опиоидного рецептора и в качестве ингибитора обратного захвата норэпинефрина (см. Т.М. Т/5сйеп1ке и др. Итидк о£ 1йе ГШиге. 2006, 12, 1053-1061). У людей аффинность тапентадола к рекомбинантно выработанному μ-опиоидному рецептору является в 18 раз меньше, чем аффинность морфина. Однако клинические испытания показали облегчающее боль действие тапентадола, которое является только в два-три раза меньше, чем облегчающее боль действие морфина. Только немного уменьшенное анальгезирующее действие одновременно со сниженной в 18 раз аффинностью к рекомбинантному μ-опиоидному рецептору показывает, что свойство тапентадола ингибировать перенос норадреналина также способствует его анальгетическому действию. Вследствие этого, можно предположить, что тапентадол обладает анальгетическим действием, подобным анальгетическому действию чистых агонистов μ-опиоидных рецепторов, но при этом имеет меньше побочных эффектов, связанных с μопиоидным рецептором. Соединение может быть применено в виде его свободного основания или в качестве соли или сольвата. Изготовление свободного основания является известным, например, из ЕР-А 693 475. Лекарственные формы тапентадола являются известными из предшествующего уровня техники, например, \\'О 02/67651, \\'О 03/035053, \\'О 2006/002886, \\'О 2007/128412, \\'О 2007/128413, \\'О 2008/110323, \\'О 2009/067703, \\'О 2009/092601, а также И8 2010-272815.
Однако указанные известные лекарственные формы, содержащие тапентадол, не являются удовлетворительными во всех отношениях и при этом существует потребность в фармацевтических лекарственных формах, которые имеют преимущества в сравнении с известными лекарственными формами. В частности, существует потребность в фармацевтических композициях, подходящих для парентерального введения тапентадола.
Устойчивость действующего вещества в конечном продукте является главной задачей для составителя рецептур лекарственных средств. Как правило, действующие вещества являются менее устойчивыми в водной среде, чем твердые лекарственные формы, и при этом является важным надлежащим образом стабилизировать и сохранить жидкие лекарственные формы на водной основе в качестве растворов, суспензий, а также эмульсий. В указанных продуктах могут возникать кислотно-основные реакции, кислотный или основный катализ, реакции окисления, а также реакции восстановления. Указанные реакции могут происходить по причине взаимодействий между действующим веществом и ингредиентами, взаимодействий между ингредиентами или взаимодействий между емкостью и продуктом. Для соединений, чувствительных к рН, любое из указанных взаимодействий может изменить значение рН и может стать причиной образования осадка.
Окислительные нестабильные действующие вещества или витамины, эфирные масла, а также почти все жиры и масла могут быть окислены в результате самоокисления. Такие реакции могут быть вызваны теплом, светом, пероксидами, или другими нестабильными соединениями или тяжелыми металлами, такими как медь или железо.
Действие следов металлов может быть минимизировано с помощью применения хелатообразующих агентов, таких как ЭДТК или его натриевых или кальциевых солей. Противоокислители могут замедлить или задержать окисление посредством быстрого вступления в реакцию со свободными радикалами, как только они образуются (подавление). Распространенные противоокислители включают пропил, октил и сложные додециловые эфиры галлиевой кислоты, бутилированный гидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, монотиоглицерин, метабисульфит калия или натрия, пропионовую кислоту, пропилгаллат, бисульфит натрия, сульфит натрия, а также токоферолы или витамин Е.
В дополнение к стабилизации фармацевтических препаратов против химического и физического разложения, жидкие и мягкие препараты, в особенности стандартные лекарственные препараты для многократного применения, обычно должны быть защищены от микробного заражения. В отличие от твердых препаратов, растворы, сиропы, эмульсии, а также суспензии на водной основе часто обеспечивают отличную среду для роста микроорганизмов, таких как плесенные грибы, дрожжи, а также бактерии (например, Ркеийошопак Аетидшока, Е. Сой, §а1шоие11а 8рр. 81арйу1ососси8 аитеик, СапйДа а1Ысаик, Акретдй1и5 ищет). Заражения указанными микроорганизмами может возникать во время изготовления или когда из стандартной лекарственной формы для многократного применения берут дозу. Рост микроорганизмов возникает тогда, когда в лекарственной форме присутствует достаточное количество воды.
Офтальмологические препараты и препараты для инъекционного применения традиционно стерилизуют с помощью обработки в автоклаве или фильтрации.
Однако многие из них требуют присутствия антимикробного консерванта для того, чтобы поддерживать стерильные условия на всем протяжении их указанного срока годности, в особенности в случае стандартных лекарственных препаратов для многократного применения.
Когда необходим консервант, то при его выборе учитывают несколько факторов, в частности учи- 1 028149 тывают способ применения, будь то внутреннее, внешнее или офтальмологическое применение (для получения дополнительной информации можно сослаться, например, на КсттдЮп. ТЬе 8с1спес апб РгасЬсе о£ РЬагтасу, 21-е издание, Ырршсой ^ПЬатз & 2005).
Многие жидкие и мягкие лекарственные формы, в особенности стандартные лекарственные формы для многократного применения, в качестве консервантов содержат парабены, например метилпарабен (метил-4-гидроксибензоат) и пропилпарабен (пропил-4-гидроксибензоат).
По причине многих вспомогательных веществ и добавок в фармацевтических лекарственных формах, рекомендуют, чтобы все ингредиенты были перечислены на емкости для того, чтобы снизить риски, с которыми сталкиваются гиперчувствительные пациенты, когда применяют указанные продукты.
Другие запущенные в серийное производство фармацевтические лекарственные формы содержат в качестве консерванта сорбиновую кислоту или ее калиевую соль (например, МоЪйа!®) или бензалкония хлорид. В последнее время, были отмечены побочные эффекты, возникающие в результате повреждения слизистой, вызванные бензалконием хлорида и сорбатом калия (см. С.У. Но и др. Ат 1. КЬшо1. 2008, 22(2), 125-9). Поскольку описаны гиперчувствительные реакции консервантов при местной офтальмологической терапии, то четвертичные аммонии (бензалкония хлорид) в основном связаны с раздражающими токсическими реакциями, в то время как ртутьорганические соединения (тимеросал) и спирты (хлоробутанол) имеют высокую связь, соответственно, с аллергическими реакциями (см. 1. Нопд и др. Сигг Орш А11етду С1ш 1ттипо1. 2009, 9(5), 447-53). Парабены вовлечены во многие случаи контактной чувствительности, связанной с контактом кожи (см. М.С. 8ош и др. Роой СЬет Тох1со1. 2001, 39(6), 513-32), а также было отмечено, что они вызывают слабое эстрогенное действие (см. 8. ОМи, Роой СЬет Тохсо1. 2002, 40(12), 1807-13 и М.С. 8ош и др. Роой СЬет ТоХсо1. 2005, 43(7), 985-015).
По причине указанных нежелательных побочных эффектов известных консервантов, является желательным обеспечить фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения тапентадола, которые демонстрируют надлежащий срок годности при отсутствии консервантов или, по меньшей мере, в присутствии сравнительно низкого их количества.
Задачей изобретения является обеспечение фармацевтических лекарственных форм тапентадола, которые имеют преимущества над фармацевтическими лекарственными формами предшествующего уровня техники. Фармацевтические лекарственные формы не должны иметь приведенных выше побочных эффектов от консервантов, таких как аллергические реакции, как это традиционно наблюдается в случае фармацевтических лекарственных форм, содержащих консерванты, и должны быть походящими для парентерального введения тапентадола.
Указанная задача была достигнута с помощью объекта, выраженного в формуле изобретения.
Неожиданно было выявлено, что тапентадол как таковой демонстрирует консервирующие свойства и, таким образом, когда составляют сравнительно нестабильные композиции, в особенности жидкие или мягкие композиции на водной основе, то от консервантов можно полностью отказаться или, по меньшей мере, необходимо их присутствие в сравнительно низких количества для того, чтобы достичь указанного срока годности.
Неожиданно было выявлено, что антимикробная активность тапентадола зависит от значения рН.
Кроме того, неожиданно было выявлено, что комбинация интрацеребровентикулярного введения и интратекального введения демонстрирует синергическое действие в случае лечения боли.
Первый аспект изобретения относится к фармацевтической композиции на водной основе, подходящей для парентерального введения тапентадола или его физиологически приемлемой соли, имеющей значение рН, составляющее по меньшей мере 4,0, предпочтительно составляющее по меньшей мере 4,5, более предпочтительно составляющее по меньшей мере 5,0, еще более предпочтительно составляющее по меньшей мере 5,4.
Для целей описания термин тапентадол включает свободное основание ((1К,2К)-3-(3диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола), так же как и любую его физиологически приемлемую соль, в особенности гидрохлорид ((1К,2К)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол гидрохлорид).
Таким образом, пока однозначно не указано иначе, термин тапентадол относится не только к свободному основанию, но также к любой его физиологически приемлемой соли. Кроме того, пока однозначно не указано иначе, все количества, состав и концентрации являются эквивалентами, которые относятся к тапентадолу в виде свободного основания.
Предпочтительно содержание тапентадола находится в пределах 0,0001-20,0 мас.%, более предпочтительно 0,001-15,0 мас.%, еще более предпочтительно 0,005-10 мас.%, еще дополнительно более предпочтительно 0,01-5,0 мас.%, наиболее предпочтительно 0,05-3,0 мас.% и, в частности, 0,1-2,0 мас.%, из расчета общей массы композиции.
В предпочтительном варианте осуществления содержание тапентадола находится в пределах 0,05-5 мас.%, более предпочтительно 0,1-4 мас.%, еще более предпочтительно 0,5-3,0 мас.%, еще дополнительно более предпочтительно 1,0-2,5 мас.%, наиболее предпочтительно 1,25-2,25 мас.% и, в частности, 1,5-2,0 мас.%, из расчета общей массы композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления содержание тапентадола находится в преде- 2 028149 лах 0,001-2,5 мас.%, более предпочтительно 0,005-1,0 мас.%, еще более предпочтительно 0,01-0,75 мас.%, еще дополнительно более предпочтительно 0,025-0,5 мас.%, наиболее предпочтительно 0,05-0,25 мас.% и, в частности, 0,075-0,15 мас.%, из расчета общей массы композиции. В предпочтительном варианте осуществления содержание тапентадола находится в пределах 0,01-3,0 мас.%, более предпочтительно 0,05-2,8 мас.%, еще более предпочтительно 0,1-2,6 мас.%, еще дополнительно более предпочтительно 0,2-2,4 мас.%, наиболее предпочтительно 0,3-2,2 мас.% и, в частности, 0,4-2,0 мас.%, из расчета общей массы композиции.
Было выявлено, что антимикробное действие тапентадола, его консервирующее действие, зависит от значения рН. Таким образом, при заданном значении рН определенная минимальная концентрация тапентадола уже является достаточной для того, чтобы достичь желательного консервирующего действия, в то время как при другом значении рН уже другая минимальная концентрация тапентадола является необходимой для того, чтобы достичь того же консервирующего действия. Указанная минимальная концентрация для заданного значения рН может быть определена с помощью обычных опытов.
Предпочтительно концентрация тапентадола равняется или ниже 100 мг/мл, более предпочтительно равняется или ниже 75 мг/мл, еще более предпочтительно равняется или ниже 50 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно равняется или ниже 40 мг/мл, а также наиболее предпочтительно равняется или ниже 35 мг/мл, а также, в частности, равняется или ниже 30 мг/мл, из расчета общего объема композиции.
Предпочтительно концентрация тапентадола находится в пределах от 0,01 до 100 мг/мл, более предпочтительно в пределах диапазона, составляющего от 0,05 до 75 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах диапазона, составляющего от 0,1 до 50 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно в пределах диапазона, составляющего от 0,25 до 30 мг/мл, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, составляющего от 0,4 до 25 мг/мл, а также, в частности, в пределах диапазона, составляющего от 0,5 до 20 мг/мл, из расчета общего объема композиции.
В предпочтительном варианте осуществления концентрация тапентадола составляет ниже 25 мг/мл, более предпочтительно ниже 20 мг/мл, еще более предпочтительно не более 19 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно не более 18 мг/мл, наиболее предпочтительно не более 17 мг/мл, а также, в частности, не более 16 мг/мл из расчета общего объема композиции.
В предпочтительном варианте осуществления концентрация тапентадола находится в пределах, составляющих 17,5±6 мг/мл, более предпочтительно 17,5±5 мг/мл, еще более предпочтительно 17,5±4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 17,5±3 мг/мл, наиболее предпочтительно 17,5±2 мг/мл, а также, в частности, 17,5±1 мг/мл, из расчета общего объема композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления концентрация тапентадола находится в пределах, составляющих 15±6 мг/мл, более предпочтительно 15±5 мг/мл, еще более предпочтительно 15±4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 15±3 мг/мл, наиболее предпочтительно 15±2 мг/мл, а также, в частности, 15±1 мг/мл, из расчета общего объема композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления концентрация тапентадола находится в пределах, составляющих 12,5±6 мг/мл, более предпочтительно 12,5±5 мг/мл, еще более предпочтительно 12,5±4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 12,5±3 мг/мл, наиболее предпочтительно 12,5±2 мг/мл, а также, в частности, 12,5±1 мг/мл, из расчета общего объема композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления концентрация тапентадола находится в пределах, составляющих 10±6 мг/мл, более предпочтительно 10±5 мг/мл, еще более предпочтительно 10±4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 10±3 мг/мл, наиболее предпочтительно 10±2 мг/мл, а также, в частности, 10±1 мг/мл, из расчета общего объема композиции.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления концентрация тапентадола находится в пределах, составляющих 5±4 мг/мл, более предпочтительно 5±3 мг/мл, еще более предпочтительно 5±2 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 5±1,5 мг/мл, наиболее предпочтительно 5±1 мг/мл, а также, в частности, 5±0,5 мг/мл, из расчета общего объема композиции.
В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления концентрация тапентадола находится в пределах 0,01-10 мг/мл, более предпочтительно 0,025-7,5 мг/мл, еще более предпочтительно 0,055,0 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 0,1-3,0 мг/мл, наиболее предпочтительно 0,25-2,0 мг/мл, а также, в частности, 0,5-1,5 мг/мл, из расчета общего объема композиции.
В предпочтительном варианте осуществления содержание тапентадола находится в пределах, составляющих 1,0±0,9 мг/мл, более предпочтительно 1,0±0,8 мг/мл, еще более предпочтительно 1,0±0,7 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 1,0±0,6 мг/мл, даже более предпочтительно 1,0±0,5 мг/мл, наиболее предпочтительно 1,0±0,4 мг/мл, а также, в частности, 1,0±0,3 мг/мл, из расчета общей массы композиции.
В предпочтительном варианте осуществления содержание тапентадола находится в пределах, составляющих 5,0±4,5 мг/мл, более предпочтительно 5,0±4,0 мг/мл, еще более предпочтительно 5,0±3,5 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 5,0±3,0 мг/мл, даже более предпочтительно 5,0±2,5
- 3 028149 мг/мл, наиболее предпочтительно 5,0±2,0 мг/мл, а также, в частности, 5,0±1,5 мг/мл, из расчета общей массы композиции.
В предпочтительном варианте осуществления содержание тапентадола находится в пределах, составляющих 10±9 мг/мл, более предпочтительно 10±8 мг/мл, еще более предпочтительно 10±7 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 10±6 мг/мл, даже более предпочтительно 10±5 мг/мл, наиболее предпочтительно 10±4 мг/мл, а также, в частности, 10±3 мг/мл, из расчета общей массы композиции.
В предпочтительном варианте осуществления содержание тапентадола находится в пределах, составляющих 15±14 мг/мл, более предпочтительно 15±12 мг/мл, еще более предпочтительно 15±10 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 15±8 мг/мл, даже более предпочтительно 15±6 мг/мл, наиболее предпочтительно 15±4 мг/мл, а также, в частности, 15±2 мг/мл, из расчета общей массы композиции.
Термин фармацевтическая композиция включает любой фармацевтический препарат или лекарственную форму, которые являются подходящими для применения человеком или животным. Предпочтительно композиция представляет собой водный раствор.
Предпочтительно содержание воды в композиции составляет по меньшей мере 50 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 60 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70 мас.%, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 80 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 85 мас.% и, в частности, по меньшей мере 90 мас.%, из расчета общей массы композиции.
В предпочтительном варианте осуществления содержание воды в композиции составляет по меньшей мере 90 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 92 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 95 мас.%, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 96 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 98 мас.% и, в частности, по меньшей мере 99 мас.%, из расчета общей массы композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления содержание воды в композиции находится в пределах, составляющих 90±9 мас.%, более предпочтительно 90±8 мас.%, еще более предпочтительно 90±7 мас.%, еще дополнительно более предпочтительно 90±6 мас.%, наиболее предпочтительно 90±5 мас.% и, в частности, 90±2,5 мас.%, из расчета общей массы композиции.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления содержание воды в композиции находится в пределах, составляющих 95±4,5 мас.%, более предпочтительно 95±4 мас.%, еще более предпочтительно 95±3,5 мас.%, еще дополнительно более предпочтительно 95±3 мас.%, наиболее предпочтительно 95±2 мас.% и, в частности, 95±1 мас.%, из расчета общей массы композиции.
В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления содержание воды в композиции находится в пределах, составляющих 98±1,9 мас.%, более предпочтительно 98±1,5 мас.%, еще более предпочтительно 98±1,25 мас.%, еще дополнительно более предпочтительно 98±1,0 мас.%, наиболее предпочтительно 98±0,75 мас.% и, в частности, 98±0.5 мас.%, из расчета общей массы композиции.
Кроме воды, композиция в соответствии с изобретением может содержать дополнительные растворители.
Дополнительные походящие растворители включают все типы физиологически приемлемых гидрофильных растворителей, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из этанола, глицерина, пропиленгликоля, 1,3-бутандиола и макрогола 300.
В предпочтительном варианте осуществления композиция в соответствии с изобретением является подходящей для локального применения. В этом отношении, локальное применение включает любое применение композиции к месту, которое является местом болезненного нарушения и/или, по меньшей мере, расположено рядом. В частности, локальное применение имеет своей целью доставить тапентадол непосредственно к желательному месту воздействия, предотвратив, таким образом, системные побочные эффекты.
Предпочтительно системную концентрацию тапентадола поддерживают в субтерапевтической концентрации; т.е. во время лечения, системная концентрация тапентадола никогда не достигает уровня, который необходим для проявления терапевтического действия, когда лекарственное средство применяют только системно.
В другом предпочтительном варианте осуществления композиция в соответствии с изобретением является подходящей для системного применения. В указанном варианте осуществления, применение композиции предпочтительно имеет своей целью вызывать системное действие тапентадола.
Композиция в соответствии с изобретением является подходящей для парентерального введения, предпочтительно посредством инфузии или инъекции.
Для того чтобы соответствовать высоким требованиям качества, предъявляемым к растворам для инфузии и инъекции, соответственно, композиция должна демонстрировать физиологически приемлемую осмолярность и физиологически приемлемое значение рН.
Изотонический раствор хлорида натрия (солевой), например, содержит 0,9 мас.% хлорида натрия и демонстрирует осмолярность, составляющую 0,308 осмоль/л, которая близка к осмолярности крови.
Предпочтительно композиция имеет осмолярность, которая составляет по меньшей мере 0,22 осмоль/л, более предпочтительно по меньшей мере 0,23 осмоль/л, еще более предпочтительно по
- 4 028149 меньшей мере 0,24 осмоль/л, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 0,25 осмоль/л, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,26 осмоль/л, а также, в частности, которая составляет по меньшей мере 0,27 осмоль/л.
В предпочтительном варианте осуществления композиция имеет осмолярность, которая составляет самое большое 0,36 осмоль/л, более предпочтительно самое большое 0,34 осмоль/л, еще более предпочтительно самое большое 0,32 осмоль/л, еще дополнительно более предпочтительно самое большое 0,31 осмоль/л, наиболее предпочтительно самое большое 0,30 осмоль/л и, в частности, которая составляет самое большое 0,29 осмоль/л.
В другом предпочтительном варианте осуществления композиция имеет осмолярность, составляющую 0,28±0,08 осмоль/л, более предпочтительно составляющую 0,28±0,06 осмоль/л, еще более предпочтительно составляющую 0,28±0,04 осмоль/л, еще дополнительно более предпочтительно составляющую 0,28±0,03 осмоль/л, наиболее предпочтительно составляющую 0,28±0,02 осмоль/л, а также, в частности, составляющую 0,28±0,01 осмоль/л.
Осмолярность композиции зависит от содержания тапентадола и необязательно буферного раствора и ее предпочтительно регулируют во время изготовления композиции с помощью добавления соответствующего количества хлорида натрия. Другие изотонирующие агенты, такие как маннитол или сорбитол, также могут быть добавлены в качестве альтернативы или дополнительно.
Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением дополнительно содержит хлорид натрия.
Предпочтительно содержание хлорида натрия составляет не более 2,0 мас.%, более предпочтительно не более 1,75 мас.%, еще более предпочтительно не более 1,5 мас.%, еще дополнительно более предпочтительно не более 1,3 мас.%, наиболее предпочтительно не более 1,1 мас.%, а также, в частности, не более 1,0 мас.%, из расчета общей массы композиции.
Предпочтительно хлорид натрия имеет концентрацию в пределах диапазона, составляющего от 0,5 до 25 мг/мл, более предпочтительно от 1,0 до 20 мг/мл, еще более предпочтительно от 2,0 до 15 мг/мл, наиболее предпочтительно от 2,5 до 12 мг/мл, а также, в частности, от 3 до 10 мг/мл, из расчета общего объема композиции.
В предпочтительном варианте осуществления хлорид натрия имеет концентрацию в пределах диапазона, составляющего 9,0±8,0 мг/мл, более предпочтительно 9,0±5,0 мг/мл, еще более предпочтительно 9,0±3,0 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 9,0±2,0 мг/мл, наиболее предпочтительно 9,0± 1,0 мг/мл, а также, в частности, 9,0±0,5 мг/мл, из расчета общего объема композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления хлорид натрия имеет концентрацию в пределах диапазона, составляющего 8,0±7,0 мг/мл, более предпочтительно 8,0±5,0 мг/мл, еще более предпочтительно 8,0±3,0 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 8,0±2,0 мг/мл, наиболее предпочтительно 8,0±1,0 мг/мл, а также, в частности, 8,0±0,5 мг/мл, из расчета общего объема композиции.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления хлорид натрия имеет концентрацию в пределах диапазона, составляющего 6,0±5,0 мг/мл, более предпочтительно 6,0±4,0 мг/мл, еще более предпочтительно 6,0±3,0 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 6,0±2,0 мг/мл, наиболее предпочтительно 6,0±1,0 мг/мл, а также, в частности, 6,0±0,5 мг/мл, из расчета общего объема композиции.
В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления хлорид натрия имеет концентрацию в пределах диапазона, составляющего 5,0±4,5 мг/мл, более предпочтительно 5,0±4,0 мг/мл, еще более предпочтительно 5,0±3,5 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 5,0±2,0 мг/мл, наиболее предпочтительно 5,0±1,0 мг/мл, а также, в частности, 5,0±0,5 мг/мл, из расчета общего объема композиции.
В предпочтительном варианте осуществления композиция имеет значение рН, составляющее по меньшей мере 4,00, составляющее по меньшей мере 4,25, составляющее по меньшей мере 4,50, составляющее по меньшей мере 4,75, составляющее по меньшей мере 5,00, составляющее по меньшей мере 5,25, или, составляющее по меньшей мере 5,50; более предпочтительно составляющее по меньшей мере 5,75, еще более предпочтительно составляющее по меньшей мере 6,00, еще дополнительно более предпочтительно составляющее по меньшей мере 6,25, даже более предпочтительно составляющее по меньшей мере 6,50, наиболее предпочтительно составляющее по меньшей мере 6,75, а также, в частности, составляющее по меньшей мере 7,00.
В другом предпочтительном варианте осуществления композиция имеет значение рН, составляющее самое большое 7,00, более предпочтительно составляющее самое большое 6,75, еще более предпочтительно составляющее самое большое 6,50, еще дополнительно более предпочтительно составляющее самое большое 6,25, а также даже более предпочтительно составляющее самое большое 6,00.
Предпочтительно композиция имеет значение рН в пределах диапазона, составляющего 5,4-6,5, более предпочтительно 5,5-6,3, еще более предпочтительно 5,4-6,0.
В предпочтительном варианте осуществления композиция имеет значение рН в пределах диапазона, составляющего 5,0±1,0, более предпочтительно 5,0±0,9, еще более предпочтительно 5,0±0,8, еще допол- 5 028149 нительно более предпочтительно 5,0±0,7, даже более предпочтительно 5,0±0,6 или 5,0±0,5, наиболее предпочтительно 5,0±0,4 или 5,0±0,3, а также, в частности, 5,0±0,2 или 5,0±0,1.
В предпочтительном варианте осуществления композиция имеет значение рН в пределах диапазона, составляющего 5,5±1,0, более предпочтительно 5,5±0,9, еще более предпочтительно 5,5±0,8, еще дополнительно более предпочтительно 5,5±0,7, даже более предпочтительно 5,5±0,6 или 5,5±0,5, наиболее предпочтительно 5,5±0,4 или 5,5±0,3, а также, в частности, 5,5±0,2 или 5,5±0,1.
В предпочтительном варианте осуществления композиция имеет значение рН в пределах диапазона, составляющего 5,7±0,3, более предпочтительно 5,7±0,25, еще более предпочтительно 5,7±0,2, наиболее предпочтительно 5,7±0,15, а также, в частности, 5,7±0,1.
В предпочтительном варианте осуществления композиция имеет значение рН в пределах диапазона, составляющего 6,0±0,6, более предпочтительно 6,0±0,5, еще более предпочтительно 6,0±0,4, даже более предпочтительно 6,0±0,3, наиболее предпочтительно 6,0±0,2, а также, в частности, 6,0±0,1.
В предпочтительном варианте осуществления композиция имеет значение рН в пределах диапазона, составляющего 6,5±1,0, более предпочтительно 6,5±0,9, еще более предпочтительно 6,5±0,8, еще дополнительно более предпочтительно 6,5±0,7, даже более предпочтительно 6,5±0,6 или 6,5±0,5, наиболее предпочтительно 6,5±0,4 или 6,5±0,3, а также, в частности, 6,5±0,2 или 6,5±0,1.
В предпочтительном варианте осуществления композиция имеет значение рН в пределах диапазона, составляющего 7,0±1,4 или 7,0±1,3, более предпочтительно 7,0±1,2 или 7,0±1,1, еще более предпочтительно 7,0±1,0 или 7,0±0,9, еще дополнительно более предпочтительно 7,0±0,8 или 7,0±0,7, даже более предпочтительно 7,0±0,6 или 7,0±0,5, наиболее предпочтительно 7,0±0,4 или 7,0±0,3, а также, в частности, 7,0±0,2 или 7,0±0,1.
В предпочтительном варианте осуществления композиция имеет значение рН в пределах диапазона, составляющего 7,5±1,4 или 7,5±1,3, более предпочтительно 7,5±1,2 или 7,5±1,1, еще более предпочтительно 7,5±1,0 или 7,5±0,9, еще дополнительно более предпочтительно 7,5±0,8 или 7,5±07, даже более предпочтительно 7,5±0,6 или 7,5±0,5, наиболее предпочтительно 7,5±0,4 или 7,5±0,3, а также, в частности, 7,5±0,2 или 7,5±0,1.
В предпочтительном варианте осуществления композиция имеет значение рН в пределах диапазона, составляющего 8,0±1,4 или 8,0±1,3, более предпочтительно 8,0±1,2 или 8,0±1,1, еще более предпочтительно 8,0±1,0 или 8,0±0,9, еще дополнительно более предпочтительно 8,0±0,8 или 8,0±0,7, даже более предпочтительно 8,0±0,6 или 8,0±0,5, наиболее предпочтительно 8,0±0,4 или 8,0±0,3, а также, в частности, 8,0±0,2 или 8,0±0,1.
В предпочтительном варианте осуществления композиция имеет значение рН в пределах диапазона, составляющего 8,5±1,4 или 8,5±1,3, более предпочтительно 8,5±1,2 или 8,5±1,1, еще более предпочтительно 8,5±1,0 или 8,5±0,9, еще дополнительно более предпочтительно 8,5±0,8 или 8,5±0,7, даже более предпочтительно 8,5±0,6 или 8,5±0,5, наиболее предпочтительно 8,5±0,4 или 8,5±0,3, а также, в частности, 8,5±0,2 или 8,5±0,1.
Неожиданно было выявлено, что тапентадол демонстрирует зависящее от значения рН антимикробное действие. Таким образом, значение рН композиции в соответствии с изобретением предпочтительно доводят до значения, находящегося в физиологически приемлемом пределе, где антимикробное действие тапентадола является максимальным.
Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением является забуференной, т.е. содержит один или более буферных растворов и буферных систем (т.е. сопряженные пары кислота-основание), соответственно. Предпочтительные буферные системы получают из следующих кислот: органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, малеиновая, фумаровая, молочная, малоновая, яблочная, миндальная, лимонная, винная, янтарная кислоты; или неорганических кислот, таких как фосфорная кислота. Когда буферные системы получают из любой из приведенных выше кислот, то буферная система состоит из указанной кислоты и ее сопряженного основания. Буферные системы, полученные из уксусной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты или фосфорной кислоты являются особенно предпочтительными.
Специалист прекрасно осведомлен, что многопротонные кислоты могут образовывать более чем одну буферную систему. Например, лимонная кислота представляет собой трехпротонную кислоту, так что она образует сопряженные пары кислота-основание, такие как лимонная кислота - дигидрогенцитрат, дигидрогенцитрат - гидрогенцитрат и гидрогенцитрат - цитрат. Другими словами, любое из лимонной кислоты, дигидрогенцитрата и гидрогенцитрата может быть кислотой буферной системы с сопряженным основанием. Для целей описания выражение буферный раствор и буферная система, соответственно предпочтительно относится к количеству как кислоты, так и его сопряженного основания. Кроме того, специалист прекрасно знает, что буферная система, например, сопряженная система лимонная кислота/дигидрогенцитрат натрия может быть создана либо посредством добавления лимонной кислоты и соответствующего количества гидроксида натрия, либо цитрата натрия и соответствующего количества соляной кислоты, или лимонной кислоты и дигидрогенцитрата натрия как такового.
- 6 028149
Соответственно, в случае, когда композиция содержит соответствующее количество тапентадола в виде его гидрохлорида, буферная система может быть создана посредством добавления цитрата натрия или его дигидрата.
Предпочтительно концентрацию буферного раствора и буферной системы, соответственно, предпочтительно цитрата натрия или его дигидрата или ацетата натрия регулируют для того, чтобы обеспечить достаточную буферность.
В предпочтительном варианте осуществления содержание буферного раствора и буферной системы, соответственно, предпочтительно цитрата натрия или его дигидрата или ацетата натрия находится в пределах 0,0001-5,0 мас.%, более предпочтительно в пределах 0,0002-2,5 мас.%, еще более предпочтительно 0,0005-1,0 мас.%, еще дополнительно более предпочтительно 0,001-0,5 мас.%, наиболее предпочтительно 0,005-0,25 мас.% и, в частности, в пределах 0,01-0,1 мас.%, из расчета общей массы композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления содержание буферного раствора и буферной системы, соответственно, предпочтительно цитрата натрия или его дигидрата или ацетата натрия находится в пределах 0,0001-5,0 мас.%, более предпочтительно в пределах 0,0002-4,0 мас.%, еще более предпочтительно 0,0005-3,0 мас.%, еще дополнительно более предпочтительно 0,001-2,0 мас.%, наиболее предпочтительно 0,005-1,0 мас.% и, в частности, в пределах 0,05-0,55 мас.%, из расчета общей массы композиции.
В предпочтительном варианте осуществления буферный раствор и буферная система, соответственно, предпочтительно цитрат натрия или его дигидрат или ацетат натрия имеют концентрацию в пределах диапазона, составляющего 1,0±0,6 мг/мл, более предпочтительно 1,0±0,5 мг/мл, еще более предпочтительно 1,0±0,4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 1,0±0,3 мг/мл, наиболее предпочтительно 1,0±0,2 мг/мл, а также, в частности, 1,0±0,1 мг/мл, из расчета общего объема композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления буферный раствор и буферная система, соответственно, предпочтительно цитрат натрия или его дигидрат или ацетат натрия имеют концентрацию в пределах диапазона, составляющего 0,8±0,6 мг/мл, более предпочтительно 0,8±0,5 мг/мл, еще более предпочтительно 0,8±0,4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 0,8±0,3 мг/мл, наиболее предпочтительно 0,8±0,2 мг/мл, а также, в частности, 0,8±0,1 мг/мл, из расчета общего объема композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления буферный раствор и буферная система, соответственно, предпочтительно цитрат натрия или его дигидрат или ацетат натрия имеют концентрацию в пределах диапазона, составляющего 0,6±0,55 мг/мл, более предпочтительно 0,6±0,5 мг/мл, еще более предпочтительно 0,6±0,4 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 0,6±0,3 мг/мл, наиболее предпочтительно 0,6±0,2 мг/мл, а также, в частности, 0,6±0,1 мг/мл, из расчета общего объема композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления буферный раствор и буферная система, соответственно, предпочтительно цитрат натрия или его дигидрат или ацетат натрия имеют концентрацию в пределах диапазона, составляющего 0,5±0,45 мг/мл, более предпочтительно 0,5±0,4 мг/мл, еще более предпочтительно 0,5±0,35 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 0,5±0,3 мг/мл, наиболее предпочтительно 0,5±0,25 мг/мл, а также, в частности, 0,5±0,1 мг/мл, из расчета общего объема композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления буферный раствор и буферная система, соответственно, предпочтительно цитрат натрия или его дигидрат или ацетат натрия имеют концентрацию в пределах диапазона, составляющего 0,4±0,35 мг/мл, более предпочтительно 0,4±0,3 мг/мл, еще более предпочтительно 0,4±0,25 мг/мл, еще дополнительно более предпочтительно 0,4±0,2 мг/мл, наиболее предпочтительно 0,4±0,15 мг/мл, а также, в частности, 0,4±0,1 мг/мл, из расчета общего объема композиции.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления буферный раствор и буферная система, соответственно, предпочтительно цитрат натрия или его дигидрат или ацетат натрия имеют концентрацию в пределах диапазона, составляющего 0,3±0,25 мг/мл, более предпочтительно 0,3±0,2 мг/мл, еще более предпочтительно 0,3±0,15 мг/мл, наиболее предпочтительно 0,3±0,1 мг/мл, а также, в частности, 0,3±0,05 мг/мл, из расчета общего объема композиции.
В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления буферный раствор и буферная система, соответственно, предпочтительно цитрат натрия или его дигидрат или ацетат натрия имеют концентрацию в пределах диапазона, составляющего 0,15±0,14 мг/мл, более предпочтительно 0,15±0,13 мг/мл, еще более предпочтительно 0,15±0,12 мг/мл, наиболее предпочтительно 0,15±0,10 мг/мл, а также, в частности, 0,15±0,05 мг/мл, из расчета общего объема композиции.
Предпочтительно композиция не содержит какого-либо консерванта. Для целей описания консервант предпочтительно относится к любому веществу, которое обычно добавляют к фармацевтической композиции для того, чтобы сохранить ее против микробного разложения или микробного роста. В этом
- 7 028149 отношении, микробный рост традиционно играет существенную роль, т.е. консервант служит основной цели предотвращения микробного заражения. В качестве сопутствующего аспекта, также может быть желательным предотвратить любое воздействие микробов на действующие вещества и вспомогательные вещества, соответственно, т.е. предотвратить микробное разложение.
Типичные примеры консервантов включают бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензойную кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, бронопол, цетримид, хлорид цетилпиридиния, хлоргексидин, хлорбутанол, хлорокрезол, хлороксиленол, крезол, этиловый спирт, глицерин, гексетидин, имидмочевину, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути, пропиленгликоль, пропионат натрия, тимеросал, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, изобутилпарабен, бензилпарабен, сорбиновую кислоту, а также сорбат калия.
Неожиданно было выявлено, что тапентадол как таковой демонстрирует консервирующие свойства и, что антимикробное действие тапентадола зависит от значения рН композиции.
Полное отсутствие консервантов в композиции является предпочтительным, когда содержание тапентадола является достаточно высоким и композиция имеет соответствующее значение рН, так вследствие консервирующих свойств тапентадола может быть достигнут желательный срок годности или устойчивость при применении присутствием лекарственного средства самого по себе. Как уже упоминалось выше, консервирующее свойство тапентадола зависит от значения рН и, таким образом, при одном значении рН добавление другого консерванта должно быть необходимым, в то время как при другом значении рН от него можно полностью отказаться. Предпочтительно при указанных условиях, концентрация тапентадола составляет по меньшей мере 1,0 мг/мл или по меньшей мере 5,0 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 10 мг/мл, по меньшей мере 12 мг/мл или по меньшей мере 14 мг/мл, из расчета общего объема композиции.
Для целей описания предпочтительно делают различие между сроком годности и устойчивостью во время применения. Срок годности предпочтительно относится к устойчивости фармацевтической композиции во время хранения в закрытой емкости. Устойчивость во время применения предпочтительно относится к стандартному лекарственному препарату для многократного применения, содержащемуся в емкости для хранения, который был использован впервые. Традиционно, срок годности стандартного лекарственного препарата для многократного применения является намного длиннее, чем его устойчивость во время применения.
В другом предпочтительном варианте осуществления композиция дополнительно содержит консервант, который предпочтительно выбирают из группы, состоящей из бензалкония хлорида, бензетония хлорида, бензойной кислоты, бензоата натрия, бензилового спирта, бронопола, цетримида, хлорида цетилпиридиния, хлоргексидина, хлорбутанола, хлорокрезола, хлороксиленола, крезола, этилового спирта, глицерина, гексетидина, имидмочевины, фенола, феноксиэтанола, фенилэтилового спирта, нитрата фенилртути, пропиленгликоля, пропионата натрия, тимеросала, метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена, бутилпарабена, изобутилпарабена, бензилпарабена, сорбиновой кислоты, а также сорбата калия.
Неожиданно было выявлено, что композиции тапентадола на водной основе, содержащая бензоат натрия, показывают меньше общего разложения продуктов, по сравнению с композициями тапентадола на водной основе, содержащими парабены.
Таким образом, бензоат натрия является особенно предпочтительным консервантом в соответствии с изобретением.
Предпочтительно содержание консерванта, предпочтительно бензойной кислоты или ее натриевой соли, составляет не более 5,0 мас.%, более предпочтительно не более 4,0 мас.%, еще более предпочтительно не более 3,0 мас.%, еще дополнительно более предпочтительно не более 2,0 мас.%, наиболее предпочтительно не более 1,0 мас.% и, в частности, не более 0,5 мас.%, из расчета общей массы композиции. Содержание консерванта может зависеть от значения рН композиции.
В предпочтительном варианте осуществления содержание консерванта составляет не более 90%, более предпочтительно не более 80%, еще более предпочтительно не более 70%, еще дополнительно более предпочтительно не более 60%, наиболее предпочтительно не более 50% и, в частности, не более 40% от содержания, которое необходимо в соответствии с Европейской Фармакопеей. Для того чтобы надлежащим образом хранить фармацевтическую композицию при отсутствии тапентадола, либо заботятся о ее сроке годности, либо, в случае стандартного лекарственного препарата для многократного применения, необязательно заботятся о его устойчивости во время применения. Критерии надлежащей сохранности в соответствии с Европейской Фармакопеей считаются выполненными, если (а) концентрации жизнеспособных бактерий снижаются не более чем на 0,1% от начальной концентрации на седьмой день; и (Ь) концентрация каждого протестированного микроорганизма остается на или ниже указанных достигнутых уровней во время остального 28-и дневного периода тестирования. Указанные критерии более точно определены в экспериментальном разделе.
Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением демонстрирует антимикробную устойчивость, которая соответствует требованиям Европейской Фармакопеи, предпочтительно ее версии 2010 года. Предпочтительно антимикробная устойчивость достигается против 8. аитеик, Р§. Аегидшока, 8. 8рр. С. а1Ысап8, и/или А. шдет, предпочтительно удовлетворяется требование логарифмического умень- 8 028149 шения, равное 1, предпочтительно 3, по истечении 7 дней и отсутствует повышение по истечении 28 дней. В особенно предпочтительном варианте осуществления достигается антимикробная устойчивость против бактерий, удовлетворяющая требованию логарифмического уменьшения, равного 3, по истечении 14 дней и при этом против плесенных грибов и дрожжей логарифмическое уменьшение составляет 1 по истечении 14 дней.
Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением демонстрирует срок годности в условиях ускоренного старения, который составляет по меньшей мере 1 месяц, более предпочтительно по меньшей мере 2 месяца, еще более предпочтительно по меньшей мере 3 месяца, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 4 месяца, наиболее предпочтительно по меньшей мере 5 месяцев и, в частности, по меньшей мере 6 месяцев. Предпочтительно срок годности определяют в соответствии с Европейской Фармакопеей, в частности, как описано в экспериментальном разделе. Условия ускоренного старения предпочтительно означают 40±2°С/75% ОВ.
Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением демонстрирует срок годности в условиях окружающей среды, который составляет по меньшей мере 6 месяцев, более предпочтительно по меньшей мере 12 месяцев, еще более предпочтительно по меньшей мере 15 месяцев, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 18 месяцев, наиболее предпочтительно по меньшей мере 21 месяц и, в частности, по меньшей мере 24 месяца.
Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением представляет собой стандартный лекарственный препарат для многократного применения, который демонстрирует устойчивость во время применения в условиях окружающей среды, которая составляет по меньшей мере 1 неделю, более предпочтительно по меньшей мере 2 недели, еще более предпочтительно по меньшей мере 3 недели, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 4 недели, наиболее предпочтительно по меньшей мере 5 недель и, в частности, по меньшей мере 6 недель.
Особенно предпочтительные варианты осуществления Е1-Е8 в отношении композиции в соответствии с изобретением подытожены в приведенной ниже таблице.
| Е1 | Т2 | Ίξ3 | Е4 | |
| тапентадол | <100 мг/мл | < 50 мг/мл | < 30 мг/мл | < 30 мг/мл |
| буферный раствор | необязательный | 0.0001 5 мае. % | 0,00051 мае. % | 0,001 0,5 мае. % |
| хлорид натрия | 0,5 - 25 мг/мл | 0,5 - 25 мг/мл | 1-20 мг/мл | 1 - 20 мг/мл |
| вода | > 90 мае. % | > 90 мае. % | > 95 мае. % | £ 95 мае. % |
| Ίξ5- | Еб | Εζ | ΐ8 | |
| тапентадол | < 20 мг/мл | 0,5 - 20 мг/мл | 0,5-5.0 мг/мл | 15±6 мг/мл |
| буферный раствор | 0,001 0,5 мае. % | 0,5±0,4 мг/мл цитрат натрия или его дегидрат | 0,15±0,1 мг/мл цитрат натрия или его ди гидрат | 0,5±0,2 мг/мл цитрат натрия или его ди гидрат |
| хлорид натрия | 3-10 мг/мл | 3-10 мг/мл | 9±2 мг/мл | 5±2 мг/мл |
| вода | > 95 мае. % | > 98 мае. % | > 98 мае. % | 2: 98 мае. % |
В предпочтительном варианте осуществления композиция в соответствии с изобретением является подходящей для применения в комбинации с анестезирующим средством.
Таким образом, дополнительный аспект изобретения относится к комбинации, содержащей в качестве компонентов (а) тапентадол, и (Ь) анестезирующее средство, предпочтительно лидокаин, независимо от того, представляет ли комбинация собой фармацевтическую композицию на водной основе, подходящую для парентерального введения и/или она имеет значение рН, составляющее по меньшей мере 5,4. Тем не менее, предпочтительно комбинация представляет собой фармацевтическую композицию на водной основе, подходящую для парентерального введения и/или имеет значение рН, составляющее по меньшей мере 5,4.
Было выявлено, что комбинация, содержащая (а) тапентадол и (Ь) лидокаин или его производное, демонстрирует анальгезирующее действие. Если указанные компоненты присутствуют в комбинации в таком массовом отношении, что после применения пациентами наблюдается синергическое действие, то все применяемые дозы могут быть уменьшены для того, чтобы возникало меньше нежелательных побочных эффектов.
Оба компонента (а) и (Ь) как часть комбинации в соответствии с изобретением могут применяться в их обычной суточной дозе.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения комбинация в соответствии с изобретением может содержать компоненты (а) и (Ь) в основном в равноэффективном соотношении.
В еще одном дополнительном варианте осуществления компоненты (а) и (Ь) комбинации в соответствии с изобретением присутствуют в таком массовом отношении, что полученная композиция будет вызывать синергическое действие после ее введения пациенту. Походящие массовые отношения могут быть определены с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, например, с помощью теста Рандалла-Селитто.
- 9 028149
Оба компонента (а) и (Ь) также могут присутствовать в комбинации в соответствии с изобретением в соотношениях, которые отклоняются от равноэффективного соотношения. Например, каждый из компонентов может присутствовать в диапазоне от 1/5 равноэффективного количества до 5 раз равноэффективного количества, предпочтительно 1/4-4, более предпочтительно 1/3-3, еще дополнительно более предпочтительно 1/2-2 равноэффективного количества.
В другом варианте осуществления компоненты (а) и (Ь) могут применяться в определенном режиме дозирования для лечения боли, например, диабетической невропатической боли, боли при раке, периоперационной и/или послеоперационной боли. Компоненты (а) и (Ь) могут применяться одновременно или последовательно один за другим, в каждом случае посредством тех же или разных способов применения. По этой причине, другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения боли, например, диабетической невропатической боль, боли при раке, периоперационной и/или послеоперационной боль, отличающийся тем, что компоненты (а) и (Ь) вводят одновременно или последовательно млекопитающему, причем компонент (а) может вводиться до или после компонента (Ь) и, причем компоненты (а) или (Ь) вводят млекопитающему либо посредством тех же, либо разных способов введения. Походящие способы введения включают, но не ограничиваются ими, пероральное, внутривенное, интраперитонеальное, трансдермальное, интратекальное, внутримышечное, интраназальное, чресслизистое, подкожное, или ректальное введение.
Комбинации в соответствии с изобретением являются токсически безопасными и по этой причине являются походящими для печения млекопитающих, в частности людей, включая детей младшего возраста, детей и взрослых.
Предпочтительно анестезирующее средство выбирают из группы, состоящей из простого диэтилового эфира, простого винилового эфира, галотана, хлороформа, метоксифлурана, энфлурана, трихлорэтилена, изофлурана, десфлурана, севофлурана, метогекситала, гексобарбитала, тиопентала, наркобарбитала, фентанила, альфентанила, суфентанила, феноперидина, анилеридина, ремифентанила, дроперидола, кетамина, пропанидида, альфаксалона, этомидата, пропофола, гидроксимасляной кислоты, оксида одновалентного азота, эскетамина, метабутетамина, прокаина, тетракаина, хлорпрокаина, бензокаина, бупивакаина, лидокаина, мепивакаина, прилокаина, бутаниликаина, цинхокаина, этидокаина, артикаина, ропивакаина, левобупивакаина, кокаина, этилхлорида, диклонина, фенола, а также капсаицина.
В предпочтительном варианте осуществления анестезирующее средство представляет собой локальное анестезирующее средство, выбранное из группы, состоящей из лидокаина, мепивакаина, прилокаина, артикаина, бупивакаина, ропивакаина, этидокаина, диклонина, прокаина, бензокаина, 2хлорпрокаина, тетракаина, а также формокаина. Особенно предпочтительным является лидокаин.
Предпочтительно доза тапентадола относительно дозы анестезирующего средства находится в пределах 100:1-1:100, более предпочтительно 80:1-1:80, еще более предпочтительно 60:1-1:60, еще дополнительно более предпочтительно 40:1-1:40, наиболее предпочтительно 20:1-1:20, а также, в частности, 10:11:10.
В предпочтительном варианте осуществления доза тапентадола относительно дозы анестезирующего средства находится в пределах, составляющих 100±80:1, более предпочтительно 100±60:1, еще более предпочтительно 100±40:1, еще дополнительно более предпочтительно 100±30:1, наиболее предпочтительно 100±20:1, а также, в частности, 100±10:1.
В другом предпочтительном варианте осуществления доза тапентадола относительно дозы анестезирующего средства находится в пределах, составляющих 75±60:1, более предпочтительно 75±50:1, еще более предпочтительно 75±40:1, еще дополнительно более предпочтительно 75±30:1, наиболее предпочтительно 75±20:1, а также, в частности, 75±10:1.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления доза тапентадола относительно дозы анестезирующего средства находится в пределах, составляющих 50±40:1, более предпочтительно 50±30:1, еще более предпочтительно 50±25:1, еще дополнительно более предпочтительно 50±20:1, наиболее предпочтительно 50±15:1, а также, в частности, 50±10:1.
В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления доза тапентадола относительно дозы анестезирующего средства находится в пределах, составляющих 25±20:1, более предпочтительно 25±15:1, еще более предпочтительно 25±12.5:1, еще дополнительно более предпочтительно 25±10:1, наиболее предпочтительно 25±7.5:1, а также, в частности, 25±5:1.
В предпочтительном варианте осуществления доза анестезирующего средства относительно дозы тапентадола находится в пределах, составляющих 100±80:1, более предпочтительно 100±60:1, еще более предпочтительно 100±40:1, еще дополнительно более предпочтительно 100±30:1, наиболее предпочтительно 100±20:1, а также, в частности, 100±10:1.
В другом предпочтительном варианте осуществления доза анестезирующего средства относительно дозы тапентадола находится в пределах, составляющих 75±60:1, более предпочтительно 75±50:1, еще более предпочтительно 75±40:1, еще дополнительно более предпочтительно 75±30:1, наиболее предпочтительно 75±20:1, а также, в частности, 75±10:1.
- 10 028149
В еще другом предпочтительном варианте осуществления доза анестезирующего средства относительно дозы тапентадола находится в пределах, составляющих 50±40:1, более предпочтительно 50±30:1, еще более предпочтительно 50±25:1, еще дополнительно более предпочтительно 50±20:1, наиболее предпочтительно 50±15:1, а также, в частности, 50±10:1.
В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления доза анестезирующего средства относительно дозы тапентадола находится в пределах, составляющих 25±20:1, более предпочтительно 25±15:1, еще более предпочтительно 25±12.5:1, еще дополнительно более предпочтительно 25±10:1, наиболее предпочтительно 25±7.5:1, а также, в частности, 25±5:1.
В предпочтительном варианте осуществления доза тапентадола относительно дозы анестезирующего средства находится в пределах 25:1-1:25, более предпочтительно 10:1-1:20, еще более предпочтительно 5:1-1:15, еще дополнительно более предпочтительно 1:1-1:10, наиболее предпочтительно 1:2 -1:8, а также, в частности, 1:3-1:6.
В предпочтительном варианте осуществления анестезирующее средство и тапентадол содержатся в одной композиции (для целей описания также упоминается как комбинированная композиция).
В другом предпочтительном варианте осуществления анестезирующее средство и тапентадол содержатся в двух отдельных фармацевтических композициях. Для целей описания указанные отдельные фармацевтические композиции также упоминаются как первая композиция (содержит компонент (а), т.е. тапентадол) и вторая композиция (содержит компонент (Ь), т.е. анестезирующее средство).
Предпочтительно комбинированная композиция и первая композиция, соответственно, включают фармацевтическую композицию на водной основе в соответствии с изобретением, т.е. все предпочтительные варианты осуществления, которые описаны выше в отношении композиции в соответствии с изобретением, также применяются к комбинированной композиции, так же как и к первой композиции, соответственно.
До тех пор пока однозначно не указано иначе, общие термины композиция и фармацевтическая композиция, соответственно, как упоминаются ниже, относятся ко всем вариантам осуществления в отношении композиции, содержащей тапентадол, т.е. к фармацевтической композиции на водной основе, комбинированной композиции, так же как и к первой композиции соответственно.
В предпочтительном варианте осуществления анестезирующее средство содержится во второй, отдельной композиции, которая предпочтительно является подходящей для парентерального введения.
Первая композиция в соответствии с изобретением может применяться до, одновременно с и/или последовательно со второй композицией в соответствии с изобретением. Является также возможным разделять первую и вторую композицию на субъединицы и применять несколько субъединиц до, одновременно с и/или последовательно с другими субъединицами. Например, первая композиция может быть поделена на две субъединицы и первую субъединицу применяют в начале. Далее, применяют вторую композицию. Затем вторую субъединицу первой композиции могут либо применять одновременно с, либо последовательно со второй композицией.
Настоящее изобретение также включает схемы применения, которые комбинируют применение комбинированной композиции в соответствии с изобретением до, одновременно с и/или последовательно с применением первой и/или второй фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно.
Независимо от порядка применения, длительность периода между применением обеих, т.е. первой и второй фармацевтических композиций, предпочтительно составляет не более 60 мин, более предпочтительно составляет самое большое 45 мин, еще более предпочтительно составляет самое большое 30 мин, еще дополнительно более предпочтительно составляет самое большое 15 мин, наиболее предпочтительно составляет самое большое 10 мин, а также, в частности, составляет самое большое 5 мин.
В предпочтительном варианте осуществления первая композиция, содержащая тапентадол, и вторая, отдельная композиция, содержащая анестезирующее средство, помещены в набор.
Предпочтительно первая композиция и вторая композиция представляют собой два раствора для инъекций или раствора для инфузий.
Дополнительный аспект изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме, содержащей фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением, предпочтительно фармацевтическую композицию на водной основе, комбинированную композицию или первую композицию в соответствии с изобретением. Все предпочтительные варианты осуществления, которые описаны выше в связи с композицией в соответствии с изобретением, также применяются к лекарственной форме в соответствии с изобретением.
Предпочтительно лекарственную форму выбирают из группы, состоящей из растворов для инъекций, суспензий для инъекций, растворов для инфузий, суспензий для инфузий, а также лекарственных форм пролонгированного действия, таких как растворы для инъекций пролонгированного действия, суспензии для инъекций пролонгированного действия, имплантаты и инфузионные помпы.
По сравнению с пероральными лекарственными формами, парентеральные лекарственные формы имеют некоторые преимущества, особенно когда пациент является молодым или имеет проблемы с за- 11 028149 глатыванием. Парентеральные лекарственные формы могут быть точно дозированы, например, в соответствии с массой тела пациентов, что может быть особенно важным в случае педиатрических пациентов. Кроме того, они могут применяться посредством инфузии непрерывно в течение длительного периода времени (например, 24 ч), например, с помощью средств инфузионной помпы.
В предпочтительном варианте осуществления лекарственная форма представляет собой стандартную лекарственную форму для многократного применения, т.е. подходящую для более чем одного применения, предпочтительно с помощью инъекции.
Для целей описания для многократного применения предпочтительно означает, что лекарственная форма включает более чем одну единицу дозирования.
Например, когда лекарственная форма представляет собой раствор для инъекции для многократного применения, то весь его объем является большим, чем объем, который должен быть традиционно применен за один раз. Вместо этого, раствор для инъекции для многократного применения приспособлен для того, чтобы быть разделенным на несколько дозированных единиц, которые необходимо применять на протяжении периода лечения, который обычно включает несколько дней. Отдельные единицы дозирования могут предпочтительно быть отделены от стандартных лекарственных форм для многократного применения с помощью шприца. Типичный пример лекарственной формы для многократного применения в соответствии с изобретением представляет собой необязательно стерилизованную стеклянную емкость, запечатанную с помощью мембраны. Указанная стеклянная емкость содержит объем фармацевтической комбинации, который значительно превышает отдельный объем индивидуальной единицы дозирования, которая предназначена для введения пациенту за один раз. Например, когда лекарственная форма для многократного применения, содержащаяся в емкости для хранения, имеет общий объем, составляющий 250 мл, и при этом предписанная единица дозирования составляет 25 мл один раз в день, то на 1-й день периода лечения пациент берет 25 мл, так что в емкости для хранения остается 225 мл; на 2-й день периода лечения пациент берет следующие 25 мл, так что в емкости для хранения остается 200 мл; и так далее, пока на 10-й день пациент возьмет все количество.
Предпочтительно стандартные лекарственные формы для многократного применения содержат по меньшей мере 2, более предпочтительно по меньшей мере 3, даже более предпочтительно по меньшей мере 5, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 10, наиболее предпочтительно по меньшей мере 12, а также, в частности, по меньшей мере 15 отдельных единиц дозирования.
Предпочтительно отдельные единицы дозирования имеют объем, составляющий 0,25-3,0 мл, более предпочтительно составляющий 0,5-2,75 мл, еще более предпочтительно составляющий 0,75-2,5 мл, а также наиболее предпочтительно составляющий 1,0-2,0 мл.
В предпочтительном варианте осуществления отдельные единицы дозирования имеют объем, составляющий 1,0±0,9 мл, более предпочтительно составляющий 1,0±0,75 мл, еще более предпочтительно 1,0±0,5 мл, еще дополнительно более предпочтительно составляющий 1,0±0,4 мл, даже более предпочтительно составляющий 1,0±0,2 мл, наиболее предпочтительно составляющий 1,0±0,15 мл, а также, в частности, составляющий 1,0±0,1 мл.
В предпочтительном варианте осуществления отдельные единицы дозирования имеют объем, составляющий 2,0±0,9 мл, более предпочтительно составляющий 2,0±0,75 мл, еще более предпочтительно 2,0±0,5 мл, еще дополнительно более предпочтительно составляющий 2,0±0,4 мл, даже более предпочтительно составляющий 2,0±0,2 мл, наиболее предпочтительно составляющий 2,0±0,15 мл, а также, в частности, составляющий 2,0±0,1 мл.
Отдельные единицы дозирования могут применяться один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз, шесть раз или даже более часто, необязательно через одинаковые периоды времени.
Стандартные лекарственные формы для многократного применения также могут быть подходящими для непрерывного введения, предпочтительно с помощью инфузии. Предпочтительно лекарственная форма является подходящей для непрерывного введения на протяжении по меньшей мере 30 или 45 мин, более предпочтительно на протяжении по меньшей мере 1 или 2 ч, еще более предпочтительно на протяжении по меньшей мере 3 или 4 ч, еще дополнительно более предпочтительно на протяжении по меньшей мере 6 или 8 ч, наиболее предпочтительно на протяжении по меньшей мере 10 ч, а также, в частности, на протяжении по меньшей мере 12 ч.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления лекарственная форма обеспечивает одну, отдельную единицу дозирования, которую применяют как таковую (единичная стандартная лекарственная форма).
Тапентадол применяют в терапевтически эффективном количестве. Количество, которое составляет терапевтически эффективное количество, варьируется в зависимости от состояния, которое подлежит лечению, серьезности указанного состояния и пациента, который подлежит лечению.
Количество тапентадола, которое включает отдельная единица дозирования, предпочтительно находится в пределах диапазона, составляющего от 10 до 250 мг, более предпочтительно в пределах диапазона, составляющего от 15 до 200 мг, еще более предпочтительно в пределах диапазона, составляющего от 20 до 150 мг, еще дополнительно более предпочтительно в пределах диапазона, составляющего от 30
- 12 028149 до 130 мг, а также наиболее предпочтительно в пределах диапазона, составляющего от 40 до 115 мг, а также, в частности, в пределах диапазона, составляющего от 50 до 100 мг.
Предпочтительно суточная доза тапентадола составляет не более 250 мг, более предпочтительно не более 225 мг, еще дополнительно более предпочтительно не более 200 мг, еще более предпочтительно не более 175 мг, а также, в частности, не более 150 мг.
Предпочтительно суточная доза тапентадола составляет по меньшей мере 15 мг, более предпочтительно по меньшей мере 20 мг, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 25 мг, еще более предпочтительно по меньшей мере 30 мг, наиболее предпочтительно по меньшей мере 30 мг, а также, в частности, по меньшей мере 40 мг.
В предпочтительном варианте осуществления лекарственная форма представляет собой раствор для инфузии или суспензию для инфузии.
В другом предпочтительном варианте осуществления лекарственная форма представляет собой раствор для инъекции или суспензию для инъекции, которые предпочтительно представляют собой единичную стандартную лекарственную форму или стандартную лекарственную форму для многократного применения. Стандартные растворы для инъекций для многократного применения предпочтительно содержатся во флаконе для инъекции, в то время как единичные стандартные лекарственные формы предпочтительно содержатся в шприце для одноразового использования.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления лекарственная форма представляет собой имплантируемое устройство, такое как имплантируемая инфузионная помпа.
В предпочтительном варианте осуществления лекарственная форма в соответствии с изобретением представляет собой лекарственную форму пролонгированного действия (лекарственная форма с замедленным высвобождением).
Предпочтительно лекарственная форма пролонгированного действия представляет собой раствор для инфузии или суспензию для инфузии, предпочтительно подходящие для внутримышечного или подкожного введения.
Предпочтительно лекарственная форма пролонгированного действия дополнительно содержит повышающие вязкость вспомогательные вещества, такие как метилцеллюлоза, желатина, а также поливидон (поливинилпирролидон) предпочтительно, имеющие молекулярную массу, которая составляет самое большое 40000 г/моль. Выбирая соответствующий тип и соответствующее количество повышающего вязкость вспомогательного вещества, можно влиять на эффект пролонгированного действия лекарственной формы пролонгированного действия.
Предпочтительно лекарственная форма пролонгированного действия в состоянии высвобождать лекарственное вещество в течение периода времени, который составляет по меньшей мере 12 или 14 ч, более предпочтительно по меньшей мере 16 или 18 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 20 ч, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 24 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 36 ч, а также, в частности, по меньшей мере 48 ч.
Лекарственную форму пролонгированного действия предпочтительно применяют для введения при лечении послеоперационной боли.
В предпочтительном варианте осуществления лекарственная форма в соответствии с изобретением является подходящей для введения педиатрическим пациентам. Для целей описания педиатрические пациенты предпочтительно включают недоношенных детей, детей младшего возраста, детей, а также подростков.
Предпочтительно верхний возрастной предел педиатрических пациентов составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16 или 17 лет.
Предпочтительно нижний предел массы тела педиатрических пациентов составляет 30 или 25 кг, более предпочтительно 20 или 15 кг, еще более предпочтительно 10 или 7,5 кг, еще дополнительно более предпочтительно 5 или 3 кг, наиболее предпочтительно 2 или 1 кг, а также, в частности, 500 г.
В предпочтительном варианте осуществления лекарственная форма адаптирована для введения детям, имеющим массу тела, составляющую 10-15 кг, 16-20 кг, 21-25 кг, 26-30 кг, 31-35 кг, 36-40 кг и/или 41-45 кг.
В другом предпочтительном варианте осуществления лекарственная форма адаптирована для введения детям младшего возраста или детям, имеющим массу тела, составляющую ниже 0,5 кг, 0,6-0,9 кг, 1,0 кг -1,9 кг, 2,0-2,9 кг, 3,0-3,9 кг, 4,0-4,9 кг, 5,0-5,9 кг, 6,0-8,0 кг и/или 8,1-9,9 кг.
В этом отношении, неожиданные консервирующие свойства тапентадола являются даже более полезными, так как орган, одобряющий лекарственные препараты, установил более строгие стандарты в отношении присутствия консерванта в лекарственных препаратах для педиатрических пациентов. Кроме того, поскольку тапентадол является походящим для лечения боли у пациентов, страдающих от серьезных заболеваний, например, для лечения боли при раке, то таких пациентов, включая педиатрических пациентов, обычно одновременно лечат с помощью использования других лекарственных препаратов, например, химиотерапевтических препаратов, которые имеют серьезные побочные эффекты. При указанных условиях, является даже более желательным не подвергать таких педиатрических пациентов воздействию консервантов, если этого можно избежать.
- 13 028149
В этом отношении, локальное или региональное лечение является особенно полезным, так как системная концентрация тапентадола может быть поддержана на субтерапевтическом уровне и при этом можно избежать системных побочных эффектов, которые нагружают весь организм. Сохранение системной концентрации лекарственного средства на низком уровне является особенно решающим при лечении педиатрических пациентов.
Дополнительный аспект изобретения относится к лекарственной форме, содержащей анестезирующее средство, как определено выше или ниже, в комбинации с тапентадолом, предпочтительно в комбинации с фармацевтической композицией на водной основе, как описано выше или ниже.
В предпочтительном варианте осуществления лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит фармацевтическую композицию на водной основе в соответствии с изобретением.
В предпочтительном варианте осуществления лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит комбинированную фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением. В указанном варианте осуществления, комбинированная фармацевтическая композиция предпочтительно содержит фармацевтическую композицию на водной основе в соответствии с изобретением.
Предпочтительно фармацевтическая композиция на водной основе в соответствии с изобретением, комбинация в соответствии с изобретением и лекарственная форма в соответствии с изобретением, соответственно, предназначены для применения в лечении боли. Боль может быть либо хронической болью, либо острой болью.
Предпочтительно боль выбирают из группы, состоящей из боли при воспалении, невропатической боли, висцеральной боли, родовых схваток, боли при раке, периоперационной и послеоперационной боль.
В предпочтительном варианте осуществления боль представляет собой боль при раке, предпочтительно невропатическую боль, вызванную раком, которая включает невропатическую боль в качестве непосредственного результата рака на периферийных нервах, или в качестве побочного действия химиотерапии, оперативного вмешательства или радиационного облучения.
В другом предпочтительном варианте осуществления боль представляет собой невропатическую боль, связанную с сахарным диабетом (диабетическая полинейропатия).
В другом предпочтительном варианте осуществления боль представляет собой периоперационную или послеоперационную (после оперативного вмешательства) боль, которая включает боль после бурсэктомии.
В другом предпочтительном варианте осуществления боль представляет собой родовые схватки.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция на водной основе в соответствии с изобретением, комбинация в соответствии с изобретением и лекарственная форма в соответствии с изобретением, соответственно, предназначены для применения в купировании боли при неотложной помощи.
В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция на водной основе в соответствии с изобретением, комбинация в соответствии с изобретением и лекарственная форма в соответствии с изобретением, соответственно, предназначены для применения в лечении острой боли у новорожденных. Предпочтительно новорожденные могут иметь массу тела с нижним пределом, составляющим 2,500 г, более предпочтительно с нижним пределом, составляющим 2,000 г, еще более предпочтительно с нижним пределом, составляющим 1,500 г, все еще более предпочтительно с нижним пределом, составляющим 1,000 г, наиболее предпочтительно с нижним пределом, составляющим 750 г, а также, в частности, с нижним пределом, составляющим 500 г.
Композиция на водной основе в соответствии с изобретением и лекарственная форма, содержащая композицию на водной основе в соответствии с изобретением, соответственно, являются подходящими для парентерального введения тапентадола.
Введение может осуществляться посредством инфузии или инъекции.
Растворы или суспензии для инфузий могут применяться непрерывно, с перерывами или под контролем пациента. Для введения, могут применяться устройства для инфузии, такие как имплантируемая инфузионная помпа, неимплантируемая инфузионная помпа и спинномозговые помпы.
Введение тапентадола может осуществляться внутримышечно, внутривенно, подкожно, эпидурально, интратекально, интраспинально и/или интрацеребровентикулярно.
В предпочтительном варианте осуществления введение осуществляется интраспинально, либо интратекально либо эпидурально, предпочтительно посредством инфузии. Интраспинальное введение является особенно походящим для лечения боли, выбранной из периоперационной боли, послеоперационной боли, родовых схваток и боли при раке. Доза интраспинального введения может контролироваться с помощью инфузионной помпы, либо пациентом либо с помощью выбора соответствующей постоянной или изменяющейся скорости инфузии.
В другом предпочтительном варианте осуществления введение осуществляется внутримышечно, внутривенно или подкожно. Указанный тип введения является особенно предпочтительным для локального или регионального лечения боли в дистальных отделах конечностей.
Лекарственные формы пролонгированного действия предпочтительно вводят внутримышечно или
- 14 028149 подкожно.
В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления введение осуществляют интратекально и/или интрацеребровентикулярно. Указанный тип введения является особенно предпочтительным для лечения невропатической боли, которая включает невропатическую боль, связанную с раком или сахарным диабетом.
В предпочтительном варианте осуществления введение тапентадола осуществляется с помощью комбинации интрацеребровентикулярного и интратекального введения.
Предпочтительно доза интратекального введения превышает дозу интрацеребровентикулярного введения.
В предпочтительном варианте осуществления соотношение между дозой тапентадола при интратекальном введении и дозой тапентадола при интрацеребровентикулярном введении составляет по меньшей мере 1:1, более предпочтительно по меньшей мере 1,1:1, еще более предпочтительно по меньшей мере 1,2:1, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 1,4:1, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1,6:1, а также, в частности, по меньшей мере 1,8:1.
Предпочтительно комбинированное интрацеребровентикулярное и интратекальное введение демонстрирует синергическое действие для лечения боли.
Специалист прекрасно осведомлен о методах оценки того, демонстрирует ли указанное комбинированное введение синергическое действие для лечения боли. Например, специалист может определить значения 50%-ной эффективной дозы для единичного интратекального введения, единичного интрацеребровентикулярного введения, а также комбинированного введения, и сравнить значение 50%-ной эффективной дозы комбинированного введения с теоретическим аддитивным значением 50%-ной эффективной дозы. Дальнейшие детали относительно указанного метода определения находятся в экспериментальном разделе.
Предпочтительно эффективность композиции, содержащей тапентадол в соответствии с изобретением, является выше, чем эффективность сравнительных композиций, содержащих ту же дозу либо морфина, либо оксикодона соответственно.
В предпочтительном варианте осуществления боль, предпочтительно невропатическая боль, успокаивается быстрее после введения композиции, содержащей тапентадол в соответствии с изобретением, чем после введения сравнительной композиции, содержащей вместо тапентадола ту же дозу оксикодона.
Предпочтительно период времени до того, как боль эффективно успокоится, уменьшается по меньшей мере на 5%, более предпочтительно по меньшей мере на 10%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 15%, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере на 20%, наиболее предпочтительно по меньшей на мере 25%.
В предпочтительном варианте осуществления боль, предпочтительно невропатическая боль, успокаивается быстрее после введения композиции, содержащей тапентадол в соответствии с изобретением, чем после введения сравнительной композиции, содержащей вместо тапентадола ту же дозу морфина.
Предпочтительно период времени до того, как боль эффективно успокоится, уменьшается по меньшей мере на 5%, более предпочтительно по меньшей мере на 10%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 15%, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере на 20%, наиболее предпочтительно по меньшей мере на 25%.
Еще дополнительный аспект изобретения относится к применению тапентадола для изготовления фармацевтической композиции на водной основе в соответствии с изобретением, как описано выше, или фармацевтической лекарственной формы, содержащей фармацевтическую композицию на водной основе в соответствии с изобретением, как описано выше, которая является подходящей для парентерального введения.
Еще один дополнительный аспект изобретения относится к способу печения боли, содержащему парентеральное введение пациенту, который в этом нуждается, фармацевтической композиции на водной основе в соответствии с изобретением, как описано выше, или фармацевтической лекарственной формы, содержащей фармацевтическую композицию на водной основе в соответствии с изобретением, как описано выше.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение, но не должны рассматриваться как ограничивающие его объем.
Пример 1.
a) Раствор тапентадола НС1 был приготовлен с помощью растворения 20 г тапентадола НС1 в 1 л воды для инъекций и изотонические условия были отрегулированы посредством добавления хлорида натрия. Раствор имел значение рН, являющееся ниже 5,4. Таким образом, тапентадол НС1 имеет некоторые кислотные свойства, когда растворен в воде.
b) Растворы тапентадола НС1 для инъекций, содержащие 15 мг/мл тапентадола в виде свободного основания, были составлены в соответствии со следующей таблицей.
- 15 028149
Таблица 1
| Ингредиент | Содержание [мг / мл] |
| Тапентадол НС1 Ди гидрат цитрата натрия Хлорид натрия Вода для инъекций | 17,47 0,50 5,0 До 1,003 г (1 мл) |
В лекарственные формы вводили 81арйу1ососси§ аигеиз (81арй. аигеиз), Рзеийошопаз аегидтоза (Ρδ. аегоидтоза), ЛзрегдШиз тдег (Азр. тдег) и СапФйа а1Ысап§ и их эффективность антимикробной защиты оценивали в соответствии с опытом эффективность антимикробной защиты, как рекомендовано Европейской Фармакопеей.
Критерии приемлемости опыта для парентеральных препаратов в соответствии с Европейской Фармакопеей приведены в табл. 2.
Критерии А показывают рекомендованную эффективность, которая должна быть достигнута. В оправданных случаях, когда критерии А не могут быть достигнуты, например, по причине повышенного риска неблагоприятной реакции, должны удовлетворяться критерии В.
Таблица 2
Критерии приемлемости для парентеральных препаратов (Опыт эффективность антимикробной защиты, Евр. Фарм.)
| Критерии опыта | Логарифмическое уменьшение | ||
| 6 ч 24 ч | 7 Д 14 д 28 д | ||
| Бактерии | А | 2 3 | - - ОЕЗ |
| В | - 1 | 3 - ОГ1 | |
| Г рибы | А | - - | 2 - ОГ1 |
| В | - - | - 1 ОП |
ОП = отсутствие повышения, ОВ = отсутствие восстановления.
Опыты эффективность антимикробной защиты выявили, что Азр. тдег представляется более устойчивой к тапентадолу, по сравнению с тремя другими протестированными бактериями/грибами. Критерии А опыта в соответствии с Европейской Фармакопеей не были достигнуты, в то время как: критерии В были удовлетворены.
Пример 2.
Затем было изучено действие композиции в соответствии с изобретением на полиневропатическую боль следующим образом.
Диабетическая гипералгезия была вызвана у самцов мышей С577ВЬ/6 с помощью одной интраперитонеальной инъекции забуференного лимонно-кислого раствора, содержащего стрептозотоцин (доза: 200 мг/кг; первый раствор для инъекций). Через 1-2 недели интратекально вводили 5 мкл второго раствора для инъекций, содержащего тапентадол или плацебо, интрацеребровентикулярно вводили 5 мкл третьей инъекции, содержащей плацебо, и мышь помещали на горячую чашку Петри, где поддерживалась температура 50°С, и при этом фиксировался ряд ноцицептивных реакций (облизывание/отряхивание задних конечностей, облизывание гениталий, прыжки). Время окончания было установлено через 2 мин.
Пороговые величины термической гипералгезии (латентный период снятия) были установлены через короткие периоды времени непосредственно после инъекции (через 15, 30, 45 и 60 мин). Численность группы составляла 10. Антигипералгезивное действие протестированной фармацевтической композиции выражено в процентах от максимально возможного действия (% МВД).
С помощью указанного опыта, было изучено антигипералгезивное действие композиции в соответствии с изобретением в случае трех разных доз (0,316, 1,00 и 3,16 мкг). Для сравнения, также было проведено два сравнительных эксперимента.
Разные условия подытожены в следующей таблице.
Таблица 3
| И-1 | И-2 | и-з | С-1 | С-2 | |
| 1. раствор для инъекций: лимоннокислый раствор, содержащий | СТЗ | СТЗ | СТЗ | СТЗ | - |
| 2. раствор для инъекций: доза тапентадола [мкг] | 0,316 | 1,00 | 3,16 | - | - |
| 3. раствор для инъекций: плацебо раствор | - | - | - | - | - |
СТ3: стрептозотоцин.
Результаты в отношении антигипералгезивного действия изображены на фиг. 1. Конкретную величину снятий боли изображено на фиг. 2 для каждого эксперимента.
Из фиг. 1 и 2 становится очевидным, что тапентадол демонстрирует дозозависимое подавление диабетической тепловой гипералгезии. Применяя значения пороговой величины термической гипералгезии по истечении 15 мин, было рассчитано значение ЭД-50 (50%-ная эффективная доза) как 0,42 (0,26-0,58) мг/животное для интратекального введения.
- 16 028149
Пример 3.
В соответствии с примером 2, но с тем отличием, что второй раствор для инъекций вводили интрацеребровентикулярно и третий раствор для инъекций, содержащий плацебо, вводили интратекально, было изучено действие композиции в соответствии с изобретением на полиневропатическую боль, применяя следующие растворы для инъекций.
Таблица 4
| И-2 | И-4 | И-5 | С-1 | С-2 | |
| 1. раствор для инъекций: лимоннокислый раствор, содержащий | СТЗ | СТЗ | СТЗ | СТЗ | - |
| 2. раствор для инъекций: доза тапентадола [мкг] | 1,00 | 0,3 | 0,1 | - | - |
| 3. раствор для инъекций: плацебо | - | - | - | - | - |
СТ3: стрептозотоцин.
Результаты в отношении антигипералгезивного действия изображены на фиг. 3. Конкретное количество снятий боли изображено на фиг. 4 для каждого эксперимента.
Из фиг. 3 и 4 становится очевидным, что тапентадол демонстрирует дозозависимое подавление диабетической тепловой гипералгезии. Применяя значения пороговой величины термической гипералгезии после 15 мин, было рассчитано значение ЭД-50, которое составляло 0,18 (0,14-0,22) мг/животное для интрацеребровентикулярного введения.
Пример 4.
В соответствии с примером 1 было изучено действие композиции в соответствии с изобретением на полиневропатическую боль, но с тем отличием, что два раствора для инъекций, содержащих тапентадол или плацебо, применяли одновременно: один интратекально (раствор для инъекций 2) и другой интрацеребровентикулярно (раствор для инъекций 3). Были введены следующие растворы для инъекций.
Таблица 5
| И-6 | И-7 | И-8 | С-3 | С-4 | |
| 1. раствор для инъекций: лимоннокислый | СТЗ | СТЗ | СТЗ | СТЗ | |
| раствор, содержащий | |||||
| дозу тапентадола [мкг] 2. раствор для инъекций | 0,2 | 0,06 | 0,02 | ||
| 3. раствор для инъекций | 0,1 | 0,03 | 0,01 | - | - |
СТ3: стрептозотоцин.
Результаты в отношении антигипералгезивного действия изображены на фиг. 5. Конкретное количество снятий боли изображено на фиг. 6 для каждого эксперимента.
Из фиг. 5 и 6 становится очевидным, что тапентадол демонстрирует дозозависимое подавление диабетической тепловой гипералгезии. Применяя значения пороговой величины термической гипералгезии после 15 мин, было рассчитано значение ЭД-50, которое составляло 0,053 (0,032-0,074) мг/животное для комбинации интратекального и интрацеребровентикулярного введения.
На фиг. 7 вычисленное значение 50%-ной эффективной дозы комбинированного интратекального и интрацеребровентикулярного введения выражено в сравнении с теоретическим аддитивным действием, как вычислено на основании значений ЭД-50 для интратекального введения и для интрацеребровентикулярного введения. Становится очевидным, что комбинация интратекального и интрацеребровентикулярного введения является лучше синергически (р < 0,001).
Пример 5.
Фармакологические методы.
Массовые соотношения компонентов (а) и (Ь), которые приводят к сверхаддитивному действию (синергическому действию) фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, могут быть определены с помощью опыта Рандалла и Селитто давления на лапы, как описано в Агсй. ΙηΙ. Рйагшасобуп. 1957, 111: 409 1о 419, который представляет собой модель боли при воспалении. Таким образом, соответствующая часть литературы включена посредством ссылки и составляет часть настоящего раскрытия.
Соответственно, массовые соотношения компонентов (а) и (Ь), которые приводят к сверхаддитивному действию (синергическому действию) фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, были определены на модели острой боли (А) и на модели хронической боли (В).
А) Индуцированная каррагинаном острая боль при воспалении (опыт давления на лапы) у крыс.
Острое воспаление было вызвано с помощью инъекции подкожно 0,1 мл раствора каррагинана (0,5% в дистиллированной воде) в подошвенную поверхность правой задней лапы крысы. Пороговая величина механической болевой чувствительности была установлена с помощью применения алгезиметра (компания И§о Вазйе, Италия). Устройство производит механическую силу с линейным повышением с течением времени. Сила была применена к дорсальной поверхности воспаленной задней лапы с помощью конусообразного наконечника с закругленным кончиком (3 мм2). Пороговая величина болевой чувствительности (Τν) была определена как сила, при которой крыса кричит (граничная сила 450 г). Соединения или плацебо были введены через 3 ч после инъекции каррагинана. Пороговая величина механической болевой чувствительности была установлена на разное время после введения лекарственного сред- 17 028149 ства или плацебо. Действия лекарственного вещества выражают в процентах от максимально возможного действия (МВД) на основании следующей формулы:
% МВД = (Τν лекарственного вещества “ Τν контроля) / (граничная - Τν контроля) X 100.
Численность группы составляет η = 12.
В) Хроническая боль при воспалении (опыт давления на лапы) у крыс, вызванная полным адъювантом Фрейнда (ПАФ).
Хроническое воспаление было вызвано с помощью интраподошвенной инъекции 0,05 мл раствора ПАФ (микобактерии туберкулеза, Н37 Ка, компания ϋίίοο ЬаЪогаФпез, Детройт, штат Мичиган, США; 1мг/мл в минеральном масле) в одну заднюю лапу. Пороговую величину механической болевой чувствительности устанавливают до (предварительное значение) и через один день после инъекции ПАФ с помощью применения алгезиметра (компания Ц§о ВазПе, Италия). Устройство производит механическую силу с линейным повышением с течением времени. Силу применяют к дорсальной поверхности воспаленной задней лапы крысы с помощью конусообразного наконечника с закругленным кончиком (диаметр кончика 2 мм). Пороговую величину болевой чувствительности определяют как силу (в граммах), при которой крыса кричит (граничная сила 450 г). Пороговую величину механической болевой чувствительности устанавливают на разные временные точки после введения лекарственного вещества или плацебо. Антиноцицептивное и антигипералгезивное действие протестированного вещества выражают в процентах от максимально возможного действия (% МВД). Максимально возможное действие определяют как процент предварительного значения порога снятия до инъекции ПАФ. Численность группы составляет η = 10.
Анализ результатов при индуцированной каррагинаном (острой) и ПАФ (хронической) боли при воспалении.
Анализ результатов в отношении сверхаддитивного действия фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, содержащей компоненты (а) и (Ъ), был проведен с помощью статистического сравнения теоретического аддитивного значения ЭД-50 с определенным опытным путем значением ЭД50 так называемой равновесной комбинации (изоболографический анализ в соответствии с Та11апба Ι.Τ., Роггеса Р., и Со\уап А. 51аИз11са1 апа1уз1з о£ бгц§-бгц§ апб зИе-зИе т!егас1юпз ννϊΐΐτ 1зоЪо1о§гашз. РП'е δοΐ 1989; 45:947-961).
Испытания лекарственного взаимодействия, представленные здесь, были выполнены с помощью применения равноэффективных доз двух компонентов, вычисленных из соотношения соответствующего значения ЭД-50 компонентов в случае их применения по отдельности.
Результаты.
Способ введения был внутривенным (в.в.) и интраперитонеальным (и.п.) для тапентадола (А) ((-)-(1К,2К)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол) при индуцированной каррагинаном и ПАФ боли при воспалении, соответственно, а также интраперитонеальным (и.п.) для лидокаина (лидокаин гидрохлорид) на двух экспериментальных моделях на животных. Пик действия тапентадола (А) в модели индуцированной каррагинаном (острой) боли при воспалении был достигнут через 15 мин после применения (временная точка первого измерения)] и при этом было рассчитано значение ЭД-50, составляющее 1,75 (1,69-1,81) мг/кг в.в.. Пик действия тапентадола (А) в модели индуцированной ПАФ (хронической) боли при воспалении был достигнут через 15 мин после применения (временная точка первого измерения)] и при этом было рассчитано значение ЭД-50, которое составляло 6,34 (4,42-8,08) мг/кг и.п.. Вызванное лидокаином дозозависимое анальгезирующее действие со значением ЭД-50, составляющим 32,4 (30,0-34,6) мг/кг и.п., в модели индуцированной каррагинаном (острой) боли при воспалении, а также со значением ЭД-50, составляющим 26,8 (25,2-29,0) мг/кг и.п., в модели индуцированной ПАФ (хронической) боли при воспалении, достигает пика действия через 15 мин после применения в обеих моделях. В соответствии с их соответствующей временной точкой пика действия, тапентадол (А) применяли за 15 мин и лидокаин применяли за 15 мин до временной точки измерения в испытаниях лекарственного взаимодействия (т.е. оба компонента применяли одновременно) в обеих экспериментальных моделях на животных.
Таким образом, момент времени расчета ЭД-50 комбинации А с лидокаином соответствует временной точке пика действия соответствующего соединения. Изоболографический анализ выявил, что экспериментальные значения ЭД-50 комбинаций в модели индуцированной каррагинаном (фиг. 8), так же как и в модели индуцированной ПАФ боли при воспалении (фиг. 9), были значительно ниже, чем соответствующие теоретические значения ЭД-50. Таким образом, комбинация испытаний демонстрирует синергическое взаимодействие тапентадола (А) с лидокаином в экспериментальной модели острой и хронической боли при воспалении на животных.
Результаты изоболографического анализа подытожены в следующей таблице.
- 18 028149
Таблица 6
Экспериментальные значения ЭД-50 тапентадола (А) и лидокаина и изоболографический анализ взаимодействия тапентадола (А) и лидокаина
| Модель боли | Вещество/ ЭД 50 [мг/кг] | Тапентадол (А) | Лидокаин | Теоретическое ЭД 50 комбинации | Экспериментальное ЭД50 комбинации | Взаимодействие |
| Острая боль | тапентадол (А) + лидокаин | 1,75(1,69- 1,81) | 32,4 (30,0 34,6) | 17,1 (16,4-17,6) | 11,7(10,5-12,7) | сверх- аддитивное (р<0,001) |
| Хроническая боль | тапентадол (А) + лидокаин | 6,34 (4,428,08) | 26,8 (25,229,0) | 16,6(14,2-19,0) | 13,6(12,2-15,2) | СЕерх- аддитивное (р<0,01) |
р: уровень статистической значимости сверхаддитивного взаимодействия.
Соотношения тапентадола и лидокаина, применяемые в упомянутых выше экспериментах, подытожены в приведенной ниже таблице.
Таблица 7
| Модель боли на животном | Комбинация тапентадола (А) с | Соотношение |
| острая боль | Лидокаином | 1:18,56 |
| хроническая боль | Лидокаином | 1:4,23 |
Пример 6.
Антимикробное действие тапентадола при значении рН 3 и 8.
Был приготовлен раствор тапентадола с концентрацией, составляющей 15 мг/мл тапентадола (в виде свободного основания). Значение рН доводили до заданного значения, составляющего 3 или 8, с помощью использования лимонной кислоты и 1Ν раствора ΝαΟΙ I, соответственно. Без добавления дополнительной буферной системы. Для того чтобы гарантировать то, чтобы плацебо раствор сама по себе не демонстрировал антимикробного действия, был приготовлен плацебо раствор со значением рН 8, с акцентом на том же значении рН, даже если применяли разное количество 1Ν раствора ΝαΟΗ для регулирования рН.
Были изготовлены лекарственные формы, наполнены в стеклянные бутылки и стерилизованы в автоклаве на протяжении 30 мин при температуре 121°С и давлении 2 бар. В стерилизованные стеклянные бутылки вводили 31арйу1ососсиз аигеиз (31арй. аигеиз), Рзеийошопаз аегидшоза (Ρδ. аегоидтоза), АзрегдйΙιΐδ тдег (Азр. тдег) и СапйМа а1Ысапз для проведения опыта Эффективность антимикробной защиты в соответствии с фармакопейной статьей 5.1.3 Европейской Фармакопеи 6.6.
Критерии приемлемости парентеральных препаратов в соответствии с опытом согласно Европейской Фармакопеи приведены в таблице (ОП = отсутствие повышения, ОВ = отсутствие восстановления). Критерии А показывают, что рекомендованная эффективность достигнута. В оправданных случаях, где критерии А не могут быть достигнуты, например, по причине повышенного риска возникновения неблагоприятной реакции, должны удовлетворяться критерии В. Для того чтобы снизить количество опытов для этой первой серии экспериментов со значением рН, контрольные моменты времени через 6 и 24 ч были заменены на контрольный момент времени через 30 мин (табл. 8).
Таблица 8
Критерии приемлемости для парентеральных препаратов в отношении Эффективности антимикробной защиты (Евр. Фарм.)
| Логарифмическое уменьшение | ||||||
| Критерии опыта | 6ч | 24 ч | 7Д | 14 д | 28 д | |
| Бактерии | А | 2 | 3 | - | - | ОВ |
| В | - | 1 | 3 | - | ОП | |
| Грибы | А | - | - | 2 | - | ОП |
| В | - | - | - | 1 | ОП |
Результаты микробного тестирования растворов для каждых бактерий/грибов приведены в табл. 912.
Т аблица 9
Микробный рост 31арй. аигеиз
| Микробное число | Плацебо рН 8 | Тапентадол рН 8 | Тапентадол рН 3 |
| Введенное количество бактерий/грибов | 7,4 х 105 | 1,7 χ 106 | 1,6 χ 106 |
| 30 мин | 8,3 х 10ь | 8х 10ь | 2,5 х 106 |
| 7 дней | 2,8 х 105 | < х 102 | 2,3 х 103 |
| 14 дней | не проверяли | <х102 | < χ 107 |
| 28 дней | не проверяли | <х102 | <х10т |
| Критерии опыта А | не удовлетворяет | удовлетворяет | удовлетворяет |
| Критерии опыта В | не удовлетворяет | удовлетворяет | удовлетворяет |
- 19 028149
Таблица 10
Микробный рост Ρδ. аегидтоза
| Микробное число | Плацебо рН 8 | Тапентадол рН 8 | Тапентадол рН 3 |
| Введенное количество бактерий/грибов | 1,4 х 106 | 1,7 х 106 | 1,6 х 106 |
| 30 мин | 1,6χ“Ϊ0® | ’^хйб4 | 4,5 х 10й |
| 7 дней | 8,8x10б | <х102 | 2хФ¥ |
| 14 дней | не проверяли | <х10' | <х 102 |
| 28 дней | не проверяли | <х102 | <х7о2 |
| Критерии опыта А | не удовлетворяет | удовлетворяет | удовлетворяет |
| Критерии опыта В | не удовлетворяет | удовлетворяет | удовлетворяет |
Таблица 11
Микробный рост Азр. шдег
| Микробное число | Плацебо рН 8 | Тапентадол рН 8 | Тапентадол рН 3 |
| Введенное количество бактерий/грибов | 4,2 х 105 | 5,4 х 105 | 3,9 х 10й |
| 30 мин | 4,3 x10й | 6х 10й | 4,5 х 10й |
| 7 дней | 6,3 x10й | 4,5 хЮ2 | 8x10^ |
| 14 дней | не проверяли | 0,3 х 102 | 4,1 х 10й |
| 28 дней | не проверяли | 1,8x10' | 4,5 х Тб* |
| Критерии опыта А | не удовлетворяет | удовлетворяет | не удовлетворяет |
| Критерии опыта В | не удовлетворяет | удовлетворяет | не удовлетворяет |
Таблица 12
Микробный рост Сапб1ба а1Ысапз
| Микробное число | Плацебо рН 8 | Тапентадол рН 8 | Тапентадол рН 3 |
| Введенное количество бактерий/грибов | 2х105 | 1.7 х 105 | 2.4 х 10й |
| 30 мин | 2,5 х 10й | <х104 | 2 x10й- |
| 7 дней | 3,4 х 10й | <х 102 | 1,3 х 103 |
| 14 дней | не проверяли | < х 102 | 1,8 х 10л |
| 28 дней | не проверяли | <х 102 | 2,5 х 103 |
| Критерии опыта А | не удовлетворяет | удовлетворяет | не удовлетворяет |
| Критерии опыта В | не удовлетворяет | удовлетворяет | не удовлетворяет |
При отсутствии дополнительных консервантов, раствор тапентадола со значением рН 3 не достаточно сохраняется в соответствии с Европейской Фармакопеей (критерии А и В) в случае Азр. шдег и СапФ а1Ысапз, в то время как раствор тапентадола со значением рН 8 удовлетворяет критериям А и В для всех протестированных бактерий и грибов. Плацебо раствор со значением рН 8 не демонстрирует консервирующего действия раствора как такового, так что антимикробное действие лекарственной формы, содержащей тапентадол НС1, является следствием добавленного количества тапентадола НС1. Принимая во внимание указанные результаты, может быть продемонстрировано отчетливое влияние значения рН на консервирующее действие раствора тапентадола НС1.
Раствор тапентадол НС1 с более высоким значением рН, составляющим 8, имеет улучшенное антимикробное действие, в сравнении с раствором со значение рН, составляющим 3, таким образом, было установлено отчетливое влияние значения рН раствора на консервирующее действие тапентадола.
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция на водной основе для парентерального введения тапентадола или его физиологически приемлемой соли, имеющая значение рН, составляющее по меньшей мере 4,0, причем указанная композиция дополнительно содержит буферный раствор, где буферный раствор получен из уксусной, лимонной, молочной, янтарной или фосфорной кислот.
- 2. Композиция в соответствии с п.1, предназначенная для локального и/или системного введения.
- 3. Композиция в соответствии с п.1 или 2, предназначенная для введения посредством инъекции или инфузии.
- 4. Композиция в соответствии с любым из предшествующих пунктов, где концентрация тапентадола составляет ниже 50 мг/мл из расчета общего объема композиции.
- 5. Композиция в соответствии с любым из предшествующих пунктов, которая не содержит какоголибо консерванта.- 20 028149
- 6. Композиция в соответствии с любым из предшествующих пунктов, которая имеет осмолярность, составляющую по меньшей мере 0,25 осмоль/л.
- 7. Композиция в соответствии с любым из предшествующих пунктов, предназначенная для введения в комбинации с анестезирующим средством.
- 8. Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая фармацевтическую композицию в соответствии с любым из предшествующих пунктов.
- 9. Лекарственная форма в соответствии с п.8, предназначенная для введения педиатрическим пациентам.
- 10. Лекарственная форма в соответствии с п.8 или 9, которая представляет собой лекарственную форму пролонгированного действия.
- 11. Композиция в соответствии с любым из пп.1-7 или лекарственная форма в соответствии с любым из пп.8-10 для лечения боли.
- 12. Композиция в соответствии с п.11, где боль выбирают из группы, состоящей из диабетической невропатической боли, боли при раке, периоперационной и/или послеоперационной боли.
- 13. Композиция в соответствии с п.11 или 12, где введение осуществляют внутримышечно, внутривенно, подкожно, эпидурально, интратекально, интраспинально и/или интрацеребровентикулярно.
- 14. Композиция в соответствии с любым из пп.11-13, где доза тапентадола, подлежащая введению, регулируется пациентом.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161449317P | 2011-03-04 | 2011-03-04 | |
| US61/449,317 | 2011-03-04 | ||
| EP11003602.7 | 2011-05-03 | ||
| EP11003602 | 2011-05-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201600088A1 EA201600088A1 (ru) | 2016-07-29 |
| EA028149B1 true EA028149B1 (ru) | 2017-10-31 |
Family
ID=44653043
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201300990A EA024193B1 (ru) | 2011-03-04 | 2012-03-02 | Фармацевтическая композиция на водной основе, предназначенная для парентерального введения тапентадола |
| EA201600088A EA028149B1 (ru) | 2011-03-04 | 2012-03-02 | Парентеральное введение тапентадола |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201300990A EA024193B1 (ru) | 2011-03-04 | 2012-03-02 | Фармацевтическая композиция на водной основе, предназначенная для парентерального введения тапентадола |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20120225951A1 (ru) |
| EP (2) | EP2680833B1 (ru) |
| JP (4) | JP2014510067A (ru) |
| KR (2) | KR101970468B1 (ru) |
| CN (2) | CN107088226A (ru) |
| AU (2) | AU2012224953C1 (ru) |
| BR (1) | BR112013022213A2 (ru) |
| CA (1) | CA2828635C (ru) |
| CY (1) | CY1117426T1 (ru) |
| DK (1) | DK2680833T3 (ru) |
| EA (2) | EA024193B1 (ru) |
| ES (1) | ES2573414T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20160400T1 (ru) |
| HU (1) | HUE027514T2 (ru) |
| IL (1) | IL227825A (ru) |
| MX (1) | MX348831B (ru) |
| PL (1) | PL2680833T3 (ru) |
| PT (1) | PT2680833E (ru) |
| RS (1) | RS54711B1 (ru) |
| SI (1) | SI2680833T1 (ru) |
| WO (1) | WO2012119728A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201306479B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI2582366T1 (sl) | 2010-06-15 | 2016-02-29 | Gruenenthal Gmbh | Farmacevtska kombinacija za zdravljenje bolečine |
| KR101946790B1 (ko) | 2011-03-04 | 2019-02-13 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 경구 투여를 위한 타펜타돌의 수성 약제학적 제형 |
| EP2736501B1 (en) * | 2011-07-29 | 2017-12-20 | Grünenthal GmbH | Intrathecal or epidural administration of 3-[(1s,2s)-3-(dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol |
| BR112015009839A2 (pt) * | 2012-11-01 | 2017-07-11 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | composição farmacêutica de tapentadol para administração parenteral |
| EP2808319A1 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-03 | Arevipharma GmbH | 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex |
| EP2845625A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-11 | Grünenthal GmbH | Tapentadol for use in the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| CN103735500B (zh) * | 2014-01-28 | 2016-01-20 | 江苏华泽医药科技有限公司 | 盐酸他喷他多注射液及其制备方法 |
| EP3273953B1 (en) | 2015-03-27 | 2019-01-02 | Grünenthal GmbH | Stable formulation for parenteral administration of tapentadol |
| CN109996533A (zh) * | 2016-09-23 | 2019-07-09 | 格吕伦塔尔有限公司 | 用于肠胃外施用他喷他多的稳定制剂 |
| WO2018153947A1 (en) | 2017-02-23 | 2018-08-30 | Grünenthal GmbH | Tapentadol as local anesthetic |
| JP2022532657A (ja) * | 2019-05-16 | 2022-07-15 | ネクサス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | エフェドリンまたはエフェドリン塩を含む組成物ならびにその組成物を作製する方法および使用する方法 |
| EP4011369A1 (en) * | 2020-12-14 | 2022-06-15 | G.L. Pharma GmbH | Aqueous pharmaceutical composition comprising tapentadol tartrate |
| CN114788814B (zh) * | 2021-01-26 | 2023-10-13 | 浙江创新生物有限公司 | 一种高稳定性的注射用达托霉素组合物及其制备方法和其应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002067651A2 (de) * | 2001-02-28 | 2002-09-06 | Grünenthal GmbH | Pharmazeutisch salze |
| WO2007128412A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-15 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical combination comprising 3- (3-dimethylamin0-1-ethyl-2-methyl-pr0pyl) -phenol and an nsaid |
| WO2008110323A1 (de) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 1-phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur therapie des neuropathieschmerzes |
| US20100272815A1 (en) * | 2009-04-28 | 2010-10-28 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous form of tapentadol hydrochloride |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8334422D0 (en) * | 1983-12-23 | 1984-02-01 | Sterwin Ag | Composition |
| DE4426245A1 (de) | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
| CA2407448A1 (en) * | 2000-04-27 | 2001-11-01 | Pfizer Products Inc. | The use of azalide antibiotic compositions for treating or preventing a bacterial or protozoal infection in mammals |
| EP1282416A2 (en) * | 2000-05-19 | 2003-02-12 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Dehydroascorbic acid formulations and uses thereof |
| US6399087B1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-06-04 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | Propofol formulation with enhanced microbial inhibition |
| JP4905616B2 (ja) * | 2001-04-19 | 2012-03-28 | ライオン株式会社 | ソフトコンタクトレンズ用点眼剤 |
| PE20030527A1 (es) | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
| US20030191187A1 (en) * | 2002-04-01 | 2003-10-09 | Lee Fang Yu | Injectable pharmaceutical composition containing a non-steroidal anti-inflammatory drug and method for preparing the same |
| US20040180915A1 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-16 | Xanodyne Pharmacal, Inc. | Methadone-containing compositions for parenteral administration and method of use thereof |
| WO2007065156A2 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Pharmaceutical formulation for increased epithelial permeability of glucose-regulating peptide |
| DE602004007905T2 (de) * | 2004-06-28 | 2008-05-08 | Grünenthal GmbH | Kristalline Formen von (-)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochlorid |
| BRPI0513300B1 (pt) | 2004-07-01 | 2018-11-06 | Gruenenthal Gmbh | forma farmacêutica oral, protegida frente ao abuso, contendo (1r, 2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2- metil-lpropil)-fenol |
| CN101208081A (zh) * | 2005-04-28 | 2008-06-25 | 谢拉奎斯特生物科学有限公司 | 治疗疼痛的方法和组合物 |
| RU2442576C2 (ru) * | 2006-04-28 | 2012-02-20 | Грюненталь Гмбх | Фармацевтическая комбинация, содержащая 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол и парацетамол |
| WO2008012283A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Preparation of (2r,3r)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpentanamine |
| EP1905440A1 (de) * | 2006-09-06 | 2008-04-02 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend ein Anticholinergikum zur Abtötung von Mikroorganismen und zur Behandlung von Atemwegsinfektionen |
| TWI394564B (zh) * | 2006-09-21 | 2013-05-01 | Alcon Res Ltd | 自行保存型水性藥學組成物 |
| JP2008266168A (ja) * | 2007-04-18 | 2008-11-06 | Teika Seiyaku Kk | 眼科用剤 |
| EP1985292A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-29 | Grünenthal GmbH | Titration of tapentadol |
| CN102908339A (zh) | 2007-11-23 | 2013-02-06 | 格吕伦塔尔有限公司 | 他喷他多组合物 |
| KR101616246B1 (ko) | 2008-01-25 | 2016-05-02 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 약제학적 투여형 |
| SI2735338T1 (sl) * | 2008-09-05 | 2019-04-30 | Grunenthal Gmbh | Farmacevtska kombinacija 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol in pregabalina ali gabapentina |
| EP2246044A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-11-03 | Pierre Fabre Dermo-Cosmétique | Paediatric solutions comprising a beta-blocker |
| CN101961315B (zh) * | 2010-09-10 | 2012-09-05 | 海南美兰史克制药有限公司 | 一种门冬氨酸鸟氨酸脂质体注射液 |
-
2012
- 2012-03-02 CA CA2828635A patent/CA2828635C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-02 PL PL12709792T patent/PL2680833T3/pl unknown
- 2012-03-02 RS RS20160287A patent/RS54711B1/sr unknown
- 2012-03-02 WO PCT/EP2012/000905 patent/WO2012119728A1/en not_active Ceased
- 2012-03-02 KR KR1020187015692A patent/KR101970468B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-02 ES ES12709792.1T patent/ES2573414T3/es active Active
- 2012-03-02 DK DK12709792.1T patent/DK2680833T3/en active
- 2012-03-02 KR KR1020137026184A patent/KR101903351B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-02 PT PT127097921T patent/PT2680833E/pt unknown
- 2012-03-02 BR BR112013022213A patent/BR112013022213A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-03-02 EP EP12709792.1A patent/EP2680833B1/en active Active
- 2012-03-02 EA EA201300990A patent/EA024193B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-02 SI SI201230554A patent/SI2680833T1/sl unknown
- 2012-03-02 US US13/410,945 patent/US20120225951A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-02 EA EA201600088A patent/EA028149B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-02 CN CN201710217173.2A patent/CN107088226A/zh active Pending
- 2012-03-02 CN CN201280011685.9A patent/CN103501775A/zh active Pending
- 2012-03-02 MX MX2013010046A patent/MX348831B/es active IP Right Grant
- 2012-03-02 HU HUE12709792A patent/HUE027514T2/en unknown
- 2012-03-02 EP EP15200814.0A patent/EP3025710A1/en not_active Withdrawn
- 2012-03-02 HR HRP20160400TT patent/HRP20160400T1/hr unknown
- 2012-03-02 AU AU2012224953A patent/AU2012224953C1/en not_active Ceased
- 2012-03-02 JP JP2013555797A patent/JP2014510067A/ja active Pending
-
2013
- 2013-08-06 IL IL227825A patent/IL227825A/en active IP Right Grant
- 2013-08-28 ZA ZA2013/06479A patent/ZA201306479B/en unknown
-
2015
- 2015-12-28 US US14/981,223 patent/US20160106688A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-04-11 CY CY20161100291T patent/CY1117426T1/el unknown
-
2017
- 2017-04-04 AU AU2017202214A patent/AU2017202214B2/en not_active Ceased
- 2017-08-21 JP JP2017158324A patent/JP6837944B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2020
- 2020-03-13 US US16/818,275 patent/US20200215003A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-12-01 JP JP2021195330A patent/JP2022033863A/ja active Pending
-
2023
- 2023-03-10 JP JP2023037505A patent/JP2023075244A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002067651A2 (de) * | 2001-02-28 | 2002-09-06 | Grünenthal GmbH | Pharmazeutisch salze |
| WO2007128412A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-15 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical combination comprising 3- (3-dimethylamin0-1-ethyl-2-methyl-pr0pyl) -phenol and an nsaid |
| WO2008110323A1 (de) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 1-phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur therapie des neuropathieschmerzes |
| US20100272815A1 (en) * | 2009-04-28 | 2010-10-28 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous form of tapentadol hydrochloride |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TZSCHENTKE T M, ET AL: "Tapentadol hydrochloride. Analgesic, Mu-opioid receptor agonist, noradrenaline reuptake inhibitor.", DRUGS OF THE FUTURE, PROUS SCIENCE, ES, vol. 31, no. 12, 1 December 2006 (2006-12-01), ES, pages 1053 - 1061, XP002660111, ISSN: 0377-8282 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA028149B1 (ru) | Парентеральное введение тапентадола | |
| KR20150132381A (ko) | S-케타민 하이드로클로라이드의 약제학적 조성물 | |
| KR20150129023A (ko) | S-케타민 하이드로클로라이드의 약제학적 조성물 | |
| US20230076626A1 (en) | Injectable epinephrine formulations demonstrating stability over time | |
| JP6923447B2 (ja) | タペンタドールの非経口投与のための安定な製剤 | |
| EP2804597B1 (en) | Aqueous paracetamol composition for injection | |
| JP2019142972A (ja) | タペンタドールの非経口的投与 | |
| HK1240495A1 (en) | Parenteral administration of tapentadol | |
| HK1224568A1 (en) | Parenteral administration of tapentadol | |
| HK1194964B (en) | Parenteral administration of tapentadol | |
| HK1248107B (en) | Stable formulation for parenteral administration of tapentadol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |