ES2573414T3

ES2573414T3 - Administración parenteral de tapentadol

Info

Publication number: ES2573414T3
Application number: ES12709792.1T
Authority: ES
Inventors: Thomas Christoph; Sabine Karine Katrien INGHELBRECHT; Roger Carolus Augusta Embrechts; Ulrich Reinhold; Marc Schiller; Eva WULSTEN; Klaus Schiene; Petra Bloms-Funke; Ulrich Feil
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2011-03-04
Filing date: 2012-03-02
Publication date: 2016-06-07
Anticipated expiration: 2032-03-02
Also published as: EA201300990A1; AU2017202214A1; EA201600088A1; US20160106688A1; CN103501775A; JP2023075244A; EA028149B1; KR101903351B1; CN107088226A; US20120225951A1; WO2012119728A1; AU2012224953A1; EP2680833A1; HUE027514T2; CY1117426T1; EP2680833B1; HK1194964A1; AU2012224953C1; HRP20160400T1; CA2828635C

Abstract

Composición farmacéutica acuosa adaptada para la administración parenteral de tapentadol o de una sal fisiológicamente aceptable del mismo que tiene un pH de al menos 5,4.

Description

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Administracion parenteral de tapentadol.

La invencion se refiere a una composicion farmaceutica acuosa adaptada para la administracion parenteral de tapentadol o una sal fisiologicamente aceptable del mismo que tiene un pH de al menos 5,4.

El tapentadol es un analgesico de accion central con un modelo de accion dual como agonista del receptor opioide p y como inhibidor de la recaptacion de noradrenalina (vease T.M. Tzschentke y col., Drugs of the future, 2006, 12, 10531061). En humanos, la afinidad del tapentadol por el receptor opioide p producido por tecnicas de recombinacion es 18 veces menor que la de la morfina. Sin embargo, estudios clfnicos han demostrado que la accion de disminuir el dolor del tapentadol es solamente dos o tres veces menor que la de la morfina. Solo la ligera reduccion de la eficacia analgesica al mismo tiempo que una reduccion simultanea de 18 veces la afinidad por el receptor opioide p producido por tecnicas de recombinacion indica que la propiedad del tapentadol para inhibir el transportador de noradrenalina tambien contribuye a su eficacia analgesica. Por tanto, se puede asumir que el tapentadol tiene una eficacia analgesica similar a la de los agonistas puros del receptor opioide p, pero con menores efectos secundarios asociados al receptor opioide p. El compuesto se puede utilizar en la forma de su base libre o como una sal o un solvato. La produccion de la base libre es conocida por ejemplo del documento EP-A 693 475. Formas de dosificacion de tapentadol son conocidas del estado de la tecnica, por ejemplo WO 02/67651, WO 03/035053, WO 2006/002886, WO 2007/128412, WO 2007/128413, WO 2008/110323, WO 2009/067703, WO 2009/092601 y US2010-272815.

Sin embargo, estas formas de dosificacion conocidas de tapentadol no son satisfactorias en todos los aspectos y existe una demanda de formulaciones farmaceuticas que sean ventajosas comparadas con las formas de dosificacion conocidas. Particularmente, hay una demanda de composiciones farmaceuticas adaptadas a la administracion parenteral de tapentadol.

La estabilidad del ingrediente activo en el producto final es de principal interes para el formulador. En general, los medicamentos son menos estables en medios acuosos que en formas de dosificacion solidas, y es importante estabilizar y preservar adecuadamente las formulaciones liquidas acuosas, tales como disoluciones, suspensiones y emulsiones. En estos productos pueden producirse reacciones acido-base, catalisis acidas o basicas, oxidacion y reduccion. Estas reacciones pueden deberse a interacciones medicamento-ingredientes, interacciones ingredientes- ingredientes o interacciones envase-producto. Para compuestos sensibles al pH, todas estas interacciones pueden alterar el pH y pueden provocar la precipitacion.

Medicamentos labiles a la oxidacion o vitaminas, aceites esenciales y la mayorfa de grasas y aceites pueden ser oxidados por autooxidacion. Tales reacciones pueden ser iniciadas por calor, luz, peroxidos u otros compuestos labiles o metales pesados tales como cobre o hierro.

El efecto de trazas metalicas puede ser minimizado mediante el uso de agentes quelantes, como EDTA o sus sales de potasio o calcio. Los antioxidantes pueden retrasar o demorar la oxidacion por la rapida reaccion con los radicales libres cuando estos se han formado (quenching). Antioxidantes habituales son los esteres propflico, octflico y dodecflico de acido galico, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), acido ascorbico, ascorbato de sodio, monotioglicerol, metabisulfito de potasio o de sodio, acido propionico, galato de propilo, bisulfito de sodio, sulfito de sodio y tocoferoles o vitamina E.

Ademas de la estabilizacion de las preparaciones farmaceuticas contra la degradacion qufmica y ffsica, las preparaciones liquidas y semisolidas, particularmente las preparaciones de unidades multi dosis, habitualmente deben protegerse contra la contaminacion microbiana. Al contrario que las preparaciones solidas, las disoluciones acuosas, jarabes, emulsiones y suspensiones con frecuencia constituyen un medio de crecimiento excelente para microorganismos tales como mohos, hongos y bacterias (por ejemplo Pseudomonas Aeruginosa, E. Coli, Salmonella spp., Staphylococcus aureus, Candida albicans, Aspergillus niger). La contaminacion por estos microorganismos puede producirse durante la fabricacion o cuando se toma una dosis de una formulacion de dosificacion unitaria multiple. El crecimiento de los microorganismos se produce cuando en la formulacion existe una cantidad suficiente de agua.

Las preparaciones oftalmicas o inyectables se esterilizan tfpicamente en autoclave o por filtracion. Sin embargo, muchas requieren la presencia de un conservante antimicrobiano para mantener condiciones asepticas durante su vida util, especfficamente en las preparaciones de unidades multi-dosis.

Cuando se requiere un conservante, su seleccion esta basada en varias consideraciones, en particular, el sitio de uso, ya sea interno, externo u oftalmico (para mas detalles vease por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, lippincott Williams & Wilkins, 2005).

Muchas formulaciones liquidas y semisolidas, particularmente formulaciones de dosificacion unitaria multiple, contienen parabenos como conservantes, por ejemplo metilparabeno (p-hidroxibenzoato de metilo) y propilparabeno (4- hidroxibenzoato de propilo).

Debido al numero de excipientes y aditivos de las formulaciones farmaceuticas, se recomienda citar todos los 5 integrantes en el envase para reducir el riesgo al que se enfrentan pacientes hipersensibles cuando se les administran estos productos.

Otras formulaciones farmaceuticas comercializadas contienen acido sorbico o su sal potasica (por ejemplo Mobilat®) o cloruro de benzalconio como conservantes. Recientemente se han publicado los efectos secundarios resultantes del dano en la mucosa provocado por el cloruro de benzalconio y el sorbato de potasio (vease C.Y. Ho y col., Am J Rhinol. 10 2008, 22(2), 125-9). En lo que se refiere a reacciones de hipersensibilidad de los conservantes en las terapias

oftalmicas topicas, los amonios cuaternarios (cloruro de benzalconio) estan comunmente asociados a reacciones toxicas irritantes, mientras que los organomercuricos (thimerosal) y los alcoholes (clorobutanol) estan altamente asociados a respuestas alergicas (vease J. Hong y col., Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009, 9(5), 447-53). Los parabenos estan implicados en numerosos casos de sensibilidad de contacto asociados a la exposicion cutanea (vease M.G. Soni y col., 15 Food Chem Toxicol. 2001, 39(6), 513-32) y se ha documentado que ejercen una debil actividad estrogenica (vease S. Oishi, Food Chem Toxicol. 2002, 40(12), 1807-13 y M.G. Soni y col., Food Chem Toxicol. 2005, 43(7), 985-015).

Debido a estos efectos secundarios no deseados de los conservantes conocidos, es deseable proporcionar composiciones farmaceuticas adaptadas para la administracion parenteral de tapentadol que tengan una vida util suficiente en ausencia de conservantes o al menos en presencia de cantidades relativamente bajas de los mismos.

20 Un objeto de la invencion es proporcionar formulaciones farmaceuticas de tapentadol que presenten ventajas en comparacion con las formulaciones farmaceuticas del estado de la tecnica. Las formulaciones farmaceuticas no deberfan tener los efectos secundarios debidos a los conservantes mencionados, que tfpicamente se observan en las formulaciones farmaceuticas que contienen conservantes, como reacciones alergicas, y deberfan ser adecuadas para la administracion parenteral de tapentadol.

25 Este objetivo se alcanza por el contenido de las reivindicaciones de la patente.

Sorprendentemente se ha encontrado que el tapentadol como tal presenta propiedades conservantes y asf, cuando se formulan composiciones relativamente labiles, particularmente composiciones liquidas acuosas o composiciones semisolidas, los conservantes pueden ser completamente obviados o al menos su presencia es necesaria en cantidades relativamente pequenas para alcanzar la vida util indicada.

30 Sorprendentemente se ha comprobado que la actividad antimicrobiana del tapentadol depende del valor del pH.

Ademas, sorprendentemente se ha comprobado que una combinacion de administracion intracerebroventricular e intratecal tiene un efecto sinergico para el tratamiento del dolor

Un primer aspecto de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica acuosa adaptada para la administracion parenteral de tapentadol o de una sal fisiologicamente aceptable del mismo que tiene un pH de al menos 5,4.

35 Para el proposito de la descripcion, el termino “tapentadol” incluye la base libre (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2- metilpropil)fenol asf como cualquier sal fisiologicamente aceptable del mismo, particularmente su clorhidrato (clorhidrato de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol). Asf, excepto que se indique lo contrario, el termino “tapentadol” no solo se refiere a la base libre, sino tambien a cualquier sal fisiologicamente aceptable. Ademas, excepto que se indique lo contrario, todas las cantidades, contenidos y concentraciones son equivalentes referidos al tapentadol como 40 base libre.

Preferiblemente, el contenido de tapentadol esta dentro del intervalo de 0,0001 a 20,0% en peso, en especial de 0,001 a 15,0% en peso, de manera aun mas preferente de 0,005 a 10% en peso, de manera incluso aun mas preferente de 0,01 a 5,0% en peso, de manera especialmente preferente de 0,05 a 3,0% en peso y en particular de 0,1 a 2,0% en peso, con respecto al peso total de la composicion.

45 En una realizacion preferente, el contenido de tapentadol esta dentro del intervalo de 0,05 a 5% en peso, de manera mas preferida de 0,1 a 4% en peso, de manera aun mas preferida de 0,5 a 3,0% en peso, de manera incluso aun mas preferida de 1,0 a 2,5% en peso, de manera especialmente preferente de 1,25 a 2,25% en peso y en particular de 1,5 a 2.0% en peso, referido al peso total de la composicion.

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En otra realizacion preferente, el contenido de tapentadol esta dentro del intervalo de 0,001 a 2,5% en peso, de manera mas preferida de 0,005 a 1,0% en peso, de manera aun mas preferida de 0,01 a 0,75% en peso, de manera incluso aun mas preferida de 0,025 a 0,5% en peso, de especialmente preferente de 0,05 a 0,25% en peso y en particular de 0,075 a 0,15% en peso, referido al peso total de la composicion. En una realizacion preferente, el contenido de tapentadol esta dentro del intervalo de 0,01 a 3,0% en peso, de manera mas preferida de 0,05 a 2,8% en peso, de manera aun mas preferida de 0,1 a 2,6% en peso, de manera incluso aun mas preferida de 0,2 a 2,4% en peso, especialmente de 0,3 a 2,2% en peso y en particular de 0,4 a 2,0% en peso, referido al peso total de la composicion.

Se ha demostrado que el efecto antimicrobiano del tapentadol, su efecto conservante, es funcion del valor del pH. Asf, a un valor de pH determinado una cierta concentracion minima de tapentadol ya es suficiente para alcanzar el efecto conservante deseado, mientras que, a otro valor de pH, es necesaria otra concentracion minima de tapentadol para alcanzar el mismo efecto conservante. Esta concentracion minima para un valor de pH determinado puede determinarse mediante trabajo de experimentacion rutinario.

Preferentemente, la concentracion de tapentadol es igual o inferior a 100 mg/ml, de manera preferente igual o inferior a 75 mg/ml, de manera aun mas preferente igual o inferior a 50 mg/ml, de manera incluso aun mas preferida igual o inferior a 40 mg/ml, especialmente igual o inferior a 35 mg/ml y en particular igual o inferior a 30 mg/ml, referida al volumen total de la composicion.

Preferentemente, la concentracion de tapentadol esta dentro del intervalo de 0,01 a 100 mg/ml, de manera mas preferida dentro del intervalo de 0,05 a 75 mg/ml, de manera aun mas preferida de 0,1 a 50 mg/ml, de manera incluso aun mas preferida esta dentro del intervalo de 0,25 a 30 mg/ml, en especial dentro del intervalo de 0,4 a 25 mg/ml y en particular dentro del intervalo de 0,5 a 20 mg/ml, referida al volumen total de la composicion

En una realizacion preferente, la concentracion de tapentadol es inferior a 25 mg/ml, de manera mas preferida inferior a 20 mg/ml, de manera aun mas preferida es de como maximo 19 mg/ml, de manera incluso aun mas preferida de como maximo 18 mg/ml, en especial de como maximo 17 mg/ml y en particular de como maximo 16 mg/ml, referida al volumen total de la composicion.

En una realizacion preferida, la concentracion de tapentadol esta dentro del intervalo de 17,5±6 mg/ml, de manera mas preferida 17,5±5 mg/ml, de manera aun mas preferida 17,5±4 mg/ml, de manera incluso aun mas preferida 17,5±3 mg/ml, en especial 17,5±2 mg/ml y en particular 17,5±1 mg/ml, referida al volumen total de la composicion.

En otra realizacion preferida, la concentracion de tapentadol esta dentro del intervalo de 15±6 mg/ml, de manera mas preferida 15±5 mg/ml, de manera aun mas preferida 15±4 mg/ml, de manera incluso aun mas preferida 15±3 mg/ml, en especial 15±2 mg/ml y en particular 15±1 mg/ml, referida al volumen total de la composicion.

En otra realizacion preferida, la concentracion de tapentadol esta dentro del intervalo de 12,5±6 mg/ml, de manera mas preferida 12,5±5 mg/ml, de manera aun mas preferida 12,5±4 mg/ml, de manera incluso aun mas preferida 12,5±3 mg/ml, en especial 12,5±2 mg/ml y en particular 12,5±1 mg/ml, referida al volumen total de la composicion.

En otra realizacion preferida, la concentracion de tapentadol esta dentro del intervalo de 10±6 mg/ml, de manera mas preferida 10±5 mg/ml, de manera aun mas preferida 10±4 mg/ml, de manera incluso aun mas preferida 10±3 mg/ml, en especial 10±2 mg/ml y en particular 10±1 mg/ml, referida al volumen total de la composicion.

En otra realizacion preferida adicional, la concentracion de tapentadol esta dentro del intervalo de 5±4 mg/ml, de manera mas preferida 5±3 mg/ml, de manera aun mas preferida 5±2 mg/ml, de manera incluso aun mas preferida 5±1,5 mg/ml, en especial 5±1 mg/ml y en particular 5±0,5 mg/ml, referida al volumen total de la composicion.

En otra realizacion preferida adicional, la concentracion de tapentadol esta dentro del intervalo de 0,01 a 10 mg/ml, de manera mas preferida de 0,025 a 7,5 mg/ml, de manera aun mas preferida de 0,05 a 5,0 mg/ml, de manera incluso aun mas preferida de 0,1 a 3,0 mg/ml, en especial de 0,25 a 2,0 mg/ml y en particular de 0,5 a 1,5 mg/ml, referida al volumen total de la composicion.

En una realizacion preferida, el contenido de tapentadol esta dentro del intervalo de1,0±0,9 mg/ml, de manera mas preferida 1,0±0,8 mg/ml, de manera aun mas preferida 1,0±0,7 mg/ml, de manera incluso aun mas preferida 1,0±0,6 mg/ml, en especial 1,0±0.5 mg/ml, de manera especialmente preferente 1,0±0,4 mg/ml y en particular 1,0±0,3 mg/ml, referido al peso total de la composicion.

En una realizacion preferida, el contenido de tapentadol esta dentro del intervalo de5,0±4,5 mg/ml, de manera preferente 5,0±4,0 mg/ml, de forma mas preferente5,0±3,5 mg/ml, de forma aun mas preferente 5,0±3,0 mg/ml, de

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forma especialmente preferente 5,0±2,5 mg/ml, de forma totalmente preferente 5,0±2,0 mg/ml y en particular 5,0±1,5 mg/ml, referido al peso total de la composicion.

En una realizacion preferida, el contenido de tapentadol esta dentro del intervalo de10±9 mg/ml, de manera preferente 10±8 mg/ml, de forma mas preferente 10±7 mg/ml, de forma aun mas preferente 10±6 mg/ml, de forma especialmente preferente 10±5 mg/ml, de forma totalmente preferente 10±4 mg/ml y en particular 10±3 mg/ml, referido al peso total de la composicion.

En una realizacion preferida, el contenido de tapentadol esta dentro del intervalo de15±14 mg/ml, de manera preferente 15±12 mg/ml, de forma mas preferente 15±10 mg/ml, de forma aun mas preferente 15±8 mg/ml, de forma especialmente preferente 15±6 mg/ml, de forma totalmente preferente 15±4 mg/ml y en particular15±2 mg/ml, referido al peso total de la composicion.

El termino “composicion farmaceutica” incluye toda preparacion o formulacion que haya sido hecha para ser administrada a seres humanos o animales. Preferiblemente, la composicion es una disolucion acuosa.

Preferiblemente, el contenido en agua de la composicion es de al menos un 50% en peso, de manera preferente al menos 60% en peso, de forma mas preferente al menos 70% en peso, de forma aun mas preferente al menos 80% en peso, de forma totalmente preferente al menos 85% en peso y en particular al menos 90% en peso, referido al peso total de la composicion.

En una realizacion preferida, el contenido en agua de la composicion es de al menos un 90% en peso, de manera preferente al menos 92% en peso, de forma mas preferente al menos 95% en peso, de forma aun mas preferente al menos 96% en peso, de forma totalmente preferente al menos 98% en peso y en particular al menos 99% en peso, referido al peso total de la composicion.

En otra realizacion preferida, el contenido en agua de la composicion esta dentro del intervalo de 90±9% en peso, de manera preferente 90±8% en peso, de forma mas preferente 90±7% en peso, de forma aun mas preferente 90±6% en peso, de forma totalmente preferente 90±5% en peso y en particular 90±2,5% en peso, referido al peso total de la composicion.

En otra realizacion preferida adicional, el contenido en agua de la composicion esta dentro del intervalo de 95±4,5% en peso, de manera preferente 95±4% en peso, de forma mas preferente 95±3,5% en peso, de forma aun mas preferente 95±3% en peso, de forma totalmente preferente 95±2% en peso y en particular 95±1% en peso, referido al peso total de la composicion.

En otra realizacion preferida adicional, el contenido en agua de la composicion esta dentro del intervalo de 98±1,9% en peso, de manera preferente 98±1,5% en peso, de forma mas preferente 98±1,25% en peso, de forma aun mas preferente 98±1,0% en peso, de forma totalmente preferente 98±0,75% en peso y en particular 98±0,5% en peso, referido al peso total de la composicion.

Ademas de agua, la composicion segun la invencion puede contener disolventes adicionales.

Disolventes adicionales adecuados incluyen todos los tipos de disolventes hidrofflicos fisiologicamente aceptables, seleccionados preferentemente del grupo formado por etanol, glicerol, propilenglicol, 1,3-butanodiol y macrogol 300.

En una realizacion preferida, la composicion segun la invencion esta adaptada para la administracion local. En este sentido, la administracion local incluye toda administracion de la composicion a un sitio que es identico al sitio del trastorno y/o al menos esta proximo. En particular, la administracion local tiene por objetivo la liberacion de tapentadol directamente en el sitio deseado de accion, evitando asf efectos secundarios sistemicos.

Preferiblemente, la concentracion sistemica de tapentadol se mantiene a una concentracion subterapeutica, es decir, durante el tratamiento, la concentracion sistemica de tapentadol nunca alcanza el nivel requerido para desarrollar un efecto terapeutico cuando el farmaco solo se administra sistemicamente.

En otra forma de realizacion preferida, la composicion segun la invencion esta adaptada para la administracion sistemica. En esta realizacion, la administracion de la composicion tiene preferiblemente el proposito de inducir una accion sistemica del tapentadol.

La composicion de acuerdo con la invencion esta adaptada para la administracion parenteral, preferiblemente por infusion o inyeccion.

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Con el fin de satisfacer los requisitos de alta calidad para las soluciones de infusion e inyeccion, respectivamente, la composicion tiene que tener una osmolaridad fisiologicamente aceptable y un pH fisiologicamente aceptable.

Una disolucion isotonica de cloruro de sodio (salina), por ejemplo, contiene un 0,9% en peso de cloruro de sodio y tiene una osmolaridad de 0,308 osmol/l, cercana a la osmolaridad de la sangre.

Preferiblemente, la composicion tiene una osmolaridad de al menos 0,22 osmol/l, de manera preferente al menos 0,23 osmol/l, de forma mas preferente al menos0,24 osmol/l, de forma aun mas preferente al menos 0,25 osmol/l, de forma totalmente preferente al menos 0,26 osmol/l y en particular al menos 0,27 osmol/l.

En una realizacion preferida, la composicion tiene una osmolaridad de como maximo 0,36 osmol/l, de manera preferente como maximo 0,34 osmol/l, de forma mas preferente como maximo 0,32 osmol/l, de forma aun mas preferente como maximo 0,31 osmol/l, de forma totalmente preferente como maximo 0,30 osmol/l y en particular como maximo 0,29 osmol/l.

En otra realizacion preferida, la composicion tiene una osmolaridad de 0,28±0,08 osmol/l, de manera preferente de 0,28±0,06 osmol/l, de forma mas preferente de 0,28±0,04 osmol/l, de forma aun mas preferente de 0,28±0,03 osmol/l, de forma totalmente preferente de 0,28±0,02 osmol/l, y en particular de 0,28±0,01 osmol/l.

La osmolaridad de la composicion depende del contenido de tapentadol y opcionalmente del tampon y preferiblemente se ajusta durante la produccion de la composicion, mediante la adicion de una cantidad apropiada de cloruro sodico. Alternativa o adicionalmente tambien pueden anadirse otros agentes isotonizantes, tales como manitol o sorbitol.

Preferiblemente, la composicion segun la invencion contiene ademas cloruro sodico.

Preferiblemente, el contenido de cloruro sodico es de como maximo un 2,0% en peso, de manera preferente como maximo 1,75% en peso, de forma mas preferente como maximo 1,5% en peso, de forma aun mas preferente como maximo 1,3% en peso, de forma totalmente preferente como maximo 1,1% en peso, y en particular como maximo 1,0% en peso, referido al peso total de la composicion,

Preferiblemente, la concentracion de cloruro de sodio esta dentro del intervalo de 0,5 mg/ml a 25 mg/ml, de forma mas preferente de 1,0 mg/ml a 20 mg/m, de forma aun mas preferente de 2,0 mg/ml a 15 mg/ml, de forma totalmente preferente de 2,5 mg/ml to 12 mg/ml, y en particular 3 mg/ml a 10 mg/ml, referido al volumen total de la composicion.

En una realizacion preferente, la concentracion de cloruro de sodio esta dentro del intervalo de 9,0±8,0 mg/ml, de manera preferente 9,0±5,0 mg/ml, de forma mas preferente 9,0±3,0 mg/ml, de forma aun mas preferente 9,0±2,0 mg/ml, de forma totalmente preferente 9,0±1,0 mg/ml, y en particular 9,0±0,5 mg/ml, referido al volumen total de la composicion.

En otra realizacion preferente, la concentracion de cloruro de sodio esta dentro del intervalo de 8,0±7,0 mg/ml, de manera preferente 8,0±5,0 mg/ml, de forma mas preferente 8,0±3,0 mg/ml, de forma aun mas preferente 8,0±2,0 mg/ml, de forma totalmente preferente 8,0±1,0 mg/ml, y en particular 8,0±0,5 mg/ml, referido al volumen total de la composicion.

En otra realizacion preferida adicional, la concentracion de cloruro de sodio esta dentro del intervalo de 6,0±5,0 mg/ml, de manera preferente 6,0±4,0 mg/ml, de forma mas preferente 6,0±3,0 mg/ml, de forma aun mas preferente 6,0±2,0 mg/ml, de forma totalmente preferente 6,0±1,0 mg/ml, y en particular 6,0±0,5 mg/ml, referido al volumen total de la composicion.

En otra realizacion preferida adicional, la concentracion de cloruro de sodio esta dentro del intervalo de 5,0±4,5 mg/ml, de manera preferente 5,0±4,0 mg/ml, de forma mas preferente 5,0±3,5 mg/ml, de forma aun mas preferente 5,0±2,0 mg/ml, de forma totalmente preferente 5,0±1,0 mg/ml, y en particular 5,0±0,5 mg/ml, referido al volumen total de la composicion. En una realizacion preferente, la composicion tiene un pH de al menos 5,50, de manera preferente de al menos 5,75, de forma mas preferente de al menos 6,00, de forma aun mas preferente de al menos 6,25, de forma especialmente preferente de al menos 6,50, de forma totalmente preferente de al menos 6,75 y en particular de al menos 7,00.

En otra realizacion preferida, la composicion tiene un pH de como maximo 7,00, de manera preferente como maximo 6,75, de forma mas preferente como maximo 6,50, de forma aun mas preferente como maximo 6,25, de forma especialmente preferente como maximo 6,00.

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Preferiblemente, el pH de la composicion esta dentro del intervalo de 5,4 a 6,5, de manera preferente 5,5 a 6,3, de forma mas preferente 5,4 a 6,0. En una realizacion preferida, el pH de la composicion esta dentro del intervalo de 5,5±0,1.

En una realizacion preferida, el valor del pH de la composicion esta dentro del intervalo de 5,7±0,3, de forma mas preferente 5,7±0,25, de forma aun mas preferente 5,7±0,2, de forma totalmente preferente 5,7±0,15, y en particular 5,7±0,1.

En una realizacion preferida, el valor del pH de la composicion esta dentro del intervalo de 6,0±0,6, de manera preferente 6,0±0,5, de forma mas preferente 6,0±0,4, de forma especialmente preferente 6,0±0,3, de forma totalmente preferente 6,0±0,2, y en particular 6,0±0,1.

En una realizacion preferida, el valor del pH de la composicion esta dentro del intervalo de 6,5±1,0, de manera preferente 6,5±0,9, de forma mas preferente 6,5±0,8, de forma aun mas preferente 6,5±0,7, de forma especialmente preferente 6,5±0,6 o 6,5±0,5, de forma totalmente preferente 6,5±0,4 o 6,5±0,3, y en particular 6,5±0,2 o 6,5±0,1.

En una realizacion preferida, el valor del pH de la composicion esta dentro del intervalo de 7,0±1,4 o 7,0±1,3, de manera preferente 7,0±1,2 o 7,0±1,1, de forma mas preferente 7,0±1,0 o 7,0±0,9, de forma aun mas preferente 7,0±0,8 o 7,0±0,7, de forma especialmente preferente 7,0±0,6 o 7,0±0,5, de forma totalmente preferente 7,0±0,4 o 7,0±0,3, y en particular 7,0±0,2 o 7,0±0,1.

En una realizacion preferida, el valor del pH de la composicion esta dentro del intervalo de 7,5±1,4 o 7,5±1,3, de manera preferente 7,5±1,2 o 7,5±1,1, de forma mas preferente 7,5±1,0 o 7,5±0,9, de forma aun mas preferente 7,5±0,8 o 7,5±0,7, de forma especialmente preferente 7,5±0,6 o 7,5±0,5, de forma totalmente preferente 7,5±0,4 o 7,5±0,3, y en particular 7,5±0,2 o 7,5±0,1.

En una realizacion preferida, el valor del pH de la composicion esta dentro del intervalo de 8,0±1,4 o 8,0±1,3, de manera preferente 8,0±1,2 o 8,0±1,1, de forma mas preferente 8,0±1,0 o 8,0±0,9, de forma aun mas preferente 8,0±0,8 o 8,0±0,7, de forma especialmente preferente 8,0±0,6 o 8,0±0,5, de forma totalmente preferente 8,0±0,4 o 8,0±0,3, y en particular 8,0±0,2 o 8,0±0,1.

En una realizacion preferida, el valor del pH de la composicion esta dentro del intervalo de 8,5±1,4 o 8,5±1,3, de manera preferente 8,5±1,2 o 8,5±1,1, de forma mas preferente 8,5±1,0 o 8,5±0,9, de forma aun mas preferente 8,5±0,8 o 8,5±0,7, de forma especialmente preferente 8,5±0,6 o 8,5±0,5, de forma totalmente preferente 8,5±0,4 o 8,5±0,3, y en particular 8,5±0,2 o 8,5±0,1.

Se ha demostrado que sorprendentemente el tapentadol exhibe un efecto antimicrobiano dependiente del pH. Por tanto, el pH de la composicion segun la invencion se ajusta preferiblemente a un valor dentro del intervalo fisiologicamente aceptable en el cual se maximiza el efecto antimicrobiano del tapentadol.

Preferentemente, la composicion segun la invencion esta tamponada, es decir contiene uno o mas tampones o sistemas tampon (es decir, pares conjugados acido-base) respectivamente. Los sistemas tampon preferente son derivados de los siguientes acidos: acidos organicos tales como los acidos acetico, propionico, maleico, fumarico, malonico, malico, mandelico, cftrico, tartarico, succfnico, o acidos inorganicos tales como acido fosforico. Cuando los sistemas tampon son derivados de alguno de los acidos anteriormente mencionados, el sistema tampon esta constituido por dicho acido y su base conjugada. Los sistemas tampon derivados de los acidos acetico, cftrico, lactico, succfnico o fosforico son particularmente preferidos.

El experto en la materia es plenamente consciente de que los acidos multiprotonicos pueden formar mas de un unico sistema tampon. Por ejemplo, el acido cftrico es un acido triprotonico de manera que forma los pares acido-base conjugados acido cftrico-dihidrogenocitrato, dihidrogenocitrato - hidrogenocitrato e hidrogenocitrato - citrato. En otras palabras, tanto el acido cftrico como el dihidrogenocitrato como el hidrogenocitrato pueden ser el acido de un sistema tampon con la base conjugada. En el contexto de la invencion, la expresion “tampon y sistema tampon, respectivamente” hace referencia preferentemente a la cantidad de ambos, el acido y su base conjugada. Ademas, el experto en la materia es plenamente consciente de que un sistema tampon, por ejemplo el sistema conjugado acido cftrico/dihidrogenocitrato sodico puede establecerse bien anadiendo acido cftrico y una cantidad adecuada de hidroxido sodico o citrato de sodio y una cantidad apropiada de acido clorhfdrico, o bien acido cftrico y dihidrogenocitrato sodico como tal.

En consecuencia, en caso de que la composicion contenga una cantidad apropiada de tapentadol en forma de clorhidrato, se puede establecer un sistema tampon mediante la adicion de citrato de sodio o su dihidrato

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Preferentemente, la concentracion del tampon y del sistema tampon respectivamente, preferentemente citrato sodico o su dihidrato o acetato sodico, se ajusta para proporcionar una capacidad tampon suficiente.

En una realizacion preferida, el contenido del tampon y sistema tampon, respectivamente, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato o acetato de sodio, esta dentro del intervalo de 0,0001 a 5,0% en peso, de manera preferente 0,0002 a 2,5% en peso, de forma mas preferente 0,0005 a 1,0% en peso, de forma aun mas preferente 0,001 a 0,5% en peso, de forma totalmente preferente 0,005 a 0,25% en peso, y en particular 0,01 a 0,1% en peso, referido al peso total de la composicion.

En otra realizacion preferida, el contenido del tampon y sistema tampon, respectivamente, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato o acetato de sodio, esta dentro del intervalo de 0,0001 a 5,0% en peso, de manera preferente 0,0002 a 4,0% en peso, de forma mas preferente 0,0005 a 3,0% en peso, de forma aun mas preferente 0,001 a 2,0% en peso, de forma totalmente preferente 0,005 a 1,0% en peso, y en particular 0,05 a 0,55% en peso, referido al peso total de la composicion.

En una realizacion preferida, la concentracion del tampon y sistema tampon, respectivamente, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato o acetato de sodio, esta dentro del intervalo de 1,0±0,6 mg/ml, de manera preferente 1,0±0,5 mg/ml, de forma mas preferente 1,0±0,4 mg/ml, de forma aun mas preferente 1,0±0,3 mg/ml, de forma totalmente preferente 1,0±0,2 mg/ml, y en particular 1,0±0,1 mg/ml, referido al volumen total de la composicion.

En otra realizacion preferida, la concentracion del tampon y sistema tampon, respectivamente, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato o acetato de sodio, esta dentro del intervalo de 0,8±0,6 mg/ml, de manera preferente 0,8±0,5 mg/ml, de forma mas preferente 0,8±0,4 mg/ml, de forma aun mas preferente 0,8±0,3 mg/ml, de forma totalmente preferente 0,8±0,2 mg/ml, y en particular 0,8±0,1 mg/ml, referido al volumen total de la composicion.

En otra realizacion preferida, la concentracion del tampon y sistema tampon, respectivamente, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato o acetato de sodio, esta dentro del intervalo de 0,6±0,55 mg/ml, de manera preferente 0,6±0,5 mg/ml, de forma mas preferente 0,6±0,4 mg/ml, de forma aun mas preferente 0,6±0,3 mg/ml, de forma totalmente preferente 0,6±0,2 mg/ml, y en particular 0,6±0,1 mg/ml, referido al volumen total de la composicion.

En otra realizacion preferida, la concentracion del tampon y sistema tampon, respectivamente, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato o acetato de sodio, esta dentro del intervalo de 0,5±0,45 mg/ml, de manera preferente 0,5±0,4 mg/ml, de forma mas preferente 0,5±0,35 mg/ml, de forma aun mas preferente 0,5±0,3 mg/ml, de forma totalmente preferente 0,5±0,25 mg/ml, y en particular 0,5±0,1 mg/ml, referido al volumen total de la composicion.

En otra realizacion preferida, la concentracion del tampon y sistema tampon, respectivamente, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato o acetato de sodio, esta dentro del intervalo de 0,4±0,35 mg/ml, de manera preferente 0,4±0,3 mg/ml, de forma mas preferente 0,4±0,25 mg/ml, de forma aun mas preferente 0,4±0,2 mg/ml, de forma totalmente preferente 0,4±0,15 mg/ml, y en particular 0,4±0,1 mg/ml, referido al volumen total de la composicion.

En otra realizacion preferida adicional, la concentracion del tampon y sistema tampon, respectivamente, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato o acetato de sodio, esta dentro del intervalo de 0,3±0,25 mg/ml, de forma mas preferente 0,3±0,2 mg/ml, de forma aun mas preferente 0,3±0,15 mg/ml, de forma totalmente preferente 0,3±0,1 mg/ml, y en particular 0,3±0,05 mg/ml, referido al volumen total de la composicion.

En otra realizacion preferida adicional, la concentracion del tampon y sistema tampon, respectivamente, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato o acetato de sodio, esta dentro del intervalo de 0,15±0,14 mg/ml, de forma mas preferente 0,15±0,13 mg/ml, de forma aun mas preferente 0,15±0,12 mg/ml, de forma totalmente preferente 0,15±0,10 mg/ml, y en particular 0,15±0,05 mg/ml, referido al volumen total de la composicion.

Preferiblemente, la composicion no contiene ningun conservante. En el contexto de la invencion, un “conservante” se refiere preferentemente a toda sustancia que es anadida usualmente a una composicion farmaceutica con el fin de protegerla contra la degradacion microbiana o contra el crecimiento microbiano. En este sentido, el crecimiento microbiano juega un papel esencial, es decir el conservante tiene por objeto principal impedir la contaminacion microbiana. Como un aspecto secundario, puede ser ademas deseable impedir cualquier efecto de los microbios sobre el ingrediente activo y los excipientes respectivamente, es decir evitar la degradacion microbiana.

Ejemplos representativos de conservantes incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, acido benzoico, benzoato de sodio, alcohol bencflico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etflico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletflico, nitrato fenilmercurico, propilenglicol, propionato de sodio, timerosal, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, isobutilparabeno, bencilparabeno, acido sorbico y sorbato de potasio.

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Se ha demostrado sorprendentemente que el tapentadol como tal presenta propiedades conservantes y que la actividad antimicrobiana del tapentadol depende del pH de la composicion.

Se prefiere la ausencia total de conservantes en la composicion cuando el contenido de tapentadol es suficientemente elevado y la composicion tiene un valor apropiado de pH de manera que, debido a su propiedad conservante, la vida util o la estabilidad en-uso deseadas pueden alcanzarse por la sola presencia del medicamento. Como se ha mencionado anteriormente, la propiedad conservante del tapentadol es funcion del pH de modo que, a un pH puede ser necesaria la adicion de otro conservante, mientras que a otro valor de pH puede omitirse completamente. Preferiblemente, bajo estas circunstancias la concentracion de tapentadol es al menos 1,0 mg/ml o al menos 5,0 mg/ml, de forma mas preferente al menos 10 mg/ml, al menos 12 mg/ml, o al menos 14 mg/ml, referido al volumen total de la composicion.

Para el proposito de la descripcion, se distingue preferentemente entre la vida util o estabilidad en-uso. La vida util se refiere preferiblemente a la estabilidad de almacenamiento de una composicion farmaceutica en un envase cerrado. Estabilidad en-uso se refiere al envase para el almacenamiento que contiene una preparacion de unidad de multi-dosis que ha sido utilizada por primera vez. Tfpicamente, la vida util de una preparacion de unidad multi-dosis es mucho mayor que su estabilidad en-uso.

En otra realizacion preferida, la composicion adicionalmente contiene un conservante, seleccionado preferentemente del grupo formado por cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, acido benzoico, benzoato de sodio, alcohol bencflico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etflico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletflico, nitrato fenilmercurico, propilenglicol, propionato de sodio, timerosal, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, isobutilparabeno, bencilparabeno, acido sorbico y sorbato de potasio

Se ha demostrado sorprendentemente que las composiciones acuosas de tapentadol que contienen benzoato de sodio tienen menos productos de degradacion total comparadas con las composiciones acuosas de tapentadol que contienen parabenos.

Asf, el benzoato de sodio en un conservante especialmente preferente segun la invencion.

Preferentemente, el contenido del conservante, preferentemente acido benzoico a su sal sodica, es de como maximo un 5,0% en peso, de manera mas preferida como maximo 4,0% en peso, de manera aun mas preferida como maximo 3,0% en peso, de manera incluso aun mas preferida como maximo 2,0% en peso, de manera mucho mas preferida como maximo 1,0% en peso y en particular como maximo 0,5% en peso, referido al peso total de la composicion. El contenido puede depender del valor de pH de la composicion.

En una realizacion preferida, el contenido de conservante es como maximo el 90%, de manera mas preferente como maximo el 80%, de manera aun mas preferida como maximo el 70%, de manera aun mas preferida como maximo el 60%, en especial como maximo el 50% y en particular como maximo el 40% del contenido que serfa necesario segun la Ph. Eur. con el fin de conservar la composicion farmaceutica en ausencia de tapentadol, o bien referida a su vida util o, en caso de preparaciones de unidades multi-dosis, opcionalmente referida a su estabilidad en-uso. Los criterios para una suficiente conservacion segun Ph. Eur. se cumplen, si (a) las concentraciones de las bacterias vfables se redujeron a no mas de un 0,1% de las concentraciones iniciales al septimo dfa, y (b) la concentracion de cada microorganismo de ensayo se mantiene en o por debajo de estos niveles durante el resto del perfodo de prueba de 28 dfas. Estos criterios se definen mas especfficamente en la seccion experimental.

Preferiblemente, la composicion segun la invencion tiene una resistencia antimicrobiana que satisface los requerimientos de la Ph. Eur., preferentemente en su version del 2010. Preferiblemente, se consigue una resistencia antimicrobiana contra S. aureus, PS. Aeruginosa, S. spp., C. albicans y/o A. niger, preferentemente satisfaciendo el requerimiento de log reduccion de 1 preferiblemente 3 despues de 7 y no incremento despues de 28 dfas. En una realizacion preferida, se consigue una resistencia antimicrobiana contra la bacteria satisfaciendo el requerimiento de log reduccion de 3 despues de 14 dfas y contra mohos y hongos de log reduccion de 1 despues de 14 dfas.

Preferiblemente, la composicion segun la invencion tiene una vida util bajo condiciones de almacenamiento acelerado de al menos 1 mes, de manera mas preferente de al menos 2 meses, de manera aun mas preferida de al menos 3 meses, de manera aun mas preferida de al menos 4 meses, en especial de al menos 5 meses y en particular de al menos 6 meses. Preferiblemente la vida util es determinada segun la Ph. Eur., particularmente tal y como se describe en la seccion experimental. Condiciones de almacenamiento acelerado significan preferentemente 40±2°C/75% RH.

Preferiblemente, la composicion segun la invencion tiene una vida util bajo condiciones ambientales de al menos 6 meses, de manera mas preferente de al menos 12 meses, de manera aun mas preferida de al menos 15 meses, de

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manera aun mas preferida de al menos 18 meses, en especial de al menos 21 meses y en particular al menos 24 meses.

Preferiblemente, la composicion segun la invencion es una preparacion de unidad de multi-dosis que tiene una estabilidad en-uso bajo condiciones ambientales de al menos 1 semana, de manera mas preferente de al menos 2 semanas, de manera aun mas preferida de al menos 3 semanas, de manera aun mas preferida de al menos 4 semanas, en especial de al menos 5 semanas y en particular al menos 6 semanas.

Las realizaciones particularmente preferentes E1 a E8 con respecto a la composicion segun la invencion se resumen en la tabla siguiente:

: E1 E2 E3 E4

tapentadol: < 100 mg/ml < 50 mg/ml < 30 mg/ml < 30 mg/ml

tampon: opcional 0,0001-5% en peso 0,0005-1% en peso 0,001-0,5% en peso

cloruro sodico: 0,5-25 mg/ml 0,5-25 mg/ml 1-20 mg/ml 1-20 mg/ml

agua: > 90% en peso > 90% en peso > 95% en peso > 95% en peso

: E5 E6 E7 E8

tapentadol: < 20 mg/ml 0,5-20 mg/ml 0,5-5,0 mg/ml 15±6 mg/ml

tampon: 0,001-0,5% en peso 0,5±0,4 mg/ml citrato de sodio o su dihidrato 0,15±0,1 mg/ml citrato de sodio o su dihidrato 0,5±0,2 mg/ml citrato de sodio o su dihidrato

cloruro sodico: 3 - 10 mg/ml 3 - 10 mg/ml 9±2 mg/ml 5±2 mg/ml

agua: > 95% en peso > 98% en peso > 98% en peso > 98% en peso

En una realizacion preferida, la composicion segun la invencion esta adaptada para la administracion en combinacion con un anestesico.

Asf, un aspecto adicional de la invencion se refiere a una combinacion que comprende como componentes (a) tapentadol, y (b) un anestesico, preferentemente lidocafna, con independencia de si la combinacion es una composicion farmaceutica acuosa adaptada para la administracion parenteral y/o si tiene un pH de al menos 5,4. Preferiblemente, sin embargo, la combinacion es una composicion farmaceutica acuosa adaptada para la administracion parenteral y/o tiene un pH de al menos 5,4.

Se ha demostrado que una combinacion que comprende (a) tapentadol y (b) lidocafna o un derivado de la misma exhibe un efecto analgesico. Si estos componentes estan presentes en la combinacion en una relacion en peso tal que se observa un efecto sinergico despues de la administracion a los pacientes, la dosis total administrada puede reducirse, de modo que se produciran menos efectos secundarios indeseados.

Ambos componentes (a) y (b) como parte de la combinacion de la invencion pueden ser administrados en su dosificacion diaria usual.

En otra realizacion de la presente invencion, la combinacion de la invencion puede contener los componentes (a) y (b) esencialmente en una relacion equiefectiva.

En una realizacion adicional de la combinacion de la invencion los componentes (a) y (b) estan presentes en una relacion en peso tal que la composicion resultante ejercera un efecto sinergico despues de la administracion a un paciente. Las proporciones en peso adecuadas se pueden determinar por metodos bien conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, mediante el ensayo Randall-Selitto.

Ambos componentes (a) y (b) tambien pueden estar presentes en la combinacion de la invencion en proporciones que se desvfan de la relacion equiefectiva. Por, ejemplo, cada uno de los componentes puede estar presente en un intervalo desde 1/5 de la cantidad equiefectiva a 5 veces la cantidad equiefectiva, preferentemente 1/4 a 4, de forma mas preferente 1/3 a 3, de forma aun mas preferente 1/2 a 2 de la cantidad equiefectiva.

En otra forma de realizacion, los componentes (a) y (b) pueden ser administrados en un regimen de dosificacion especffica para tratar el dolor, por ejemplo dolor neuropatico diabetico, dolor por cancer, dolor perioperatorio y/o postoperatorio. Los componentes (a) y (b) pueden administrarse simultaneamente o secuencialmente el uno al otro, en cada caso por las mismas o diferentes vfas de administracion. Por tanto, otro aspecto de la presente invencion es un metodo de tratamiento del dolor, por ejemplo dolor neuropatico diabetico, dolor por cancer, dolor perioperatorio y/o postoperatorio, caracterizado porque los componentes (a) y (b) se administran simultanea o secuencialmente a un mamffero, pudiendo administrarse el componente (a) antes o despues del componente (b) y donde los componentes (a) o (b) se administran al mamffero bien por la misma via de administracion o por una via de administracion diferente. Vfas

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de administracion adecuadas incluyen, pero no se limitan a, la administracion oral, intravenosa, intraperitoneal, transdermica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosa, subcutanea o rectal.

Las combinaciones de la invencion son toxicologicamente seguras y, por tanto, son adecuadas para el tratamiento de mamfferos, particularmente seres humanos, incluyendo bebes, ninos y adultos.

Preferiblemente, el anestesico se selecciona del grupo formado por dietil eter, vinil eter, halotano, cloroformo, metoxiflurano, enflurano, tricloroetileno, isoflurano, desflurano, sevoflurano, metohexital, hexobarbital, tiopental, narcobarbital, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, fenoperidina, anileridina, remifentanilo, droperidol, ketamina, propanidid, alfaxalona, etomidato, propofol, acido hidroxibutfrico, oxido nitroso, esquetamina, metabutetamina, procafna, tetracafna, cloroprocafna, benzocafna, bupivacafna, lidocafna, mepivacafna, prilocafna, butanilicafna, cincocafna, etidocafna, articafna, ropivacafna, levobupivacafna, cocafna, cloruro de etilo, diclonina, fenol y capsaicina.

En una realizacion preferida, el anestesico es un anestesico total seleccionado del grupo formado por lidocafna, mepivacafna, prilocafna, articafna, bupivacafna, ropivacafna, etidocafna, diclonina, procafna, benzocafna, 2- cloroprocafna, tetracafna y formocafna. Especialmente preferente es la lidocafna.

Preferiblemente, la dosis de tapentadol en relacion a la dosis del anestesico esta dentro del intervalo de 100:1 a 1:100, de manera preferente 80:1 a 1:80, de forma mas preferente 60:1 a 1:60, de forma aun mas preferente 40:1 a 1:40, de forma totalmente preferente 20:1 a 1:20 y en particular 10:1 a 1:10.

En una realizacion preferida, la dosis de tapentadol en relacion a la dosis del anestesico esta dentro del intervalo de 100±80:1, de manera preferente 100±60:1, de forma mas preferente 100±40:1, de forma aun mas preferente 100±30:1, de forma totalmente preferente 100±20:1 y en particular 100±10:1.

En otra realizacion preferida, la dosis de tapentadol en relacion a la dosis del anestesico esta dentro del intervalo de

75±60:1, de manera preferente 75±50:1, de forma mas preferente 75±40:1, de forma aun mas preferente 75±30:1, de

forma totalmente preferente 75±20:1 y en particular 75±10:1.

En otra realizacion preferida adicional, la dosis de tapentadol en relacion a la dosis del anestesico esta dentro del intervalo de 50±40:1, de manera preferente 50±30:1, de forma mas preferente 50±25:1, de forma aun mas preferente 50±20:1, de forma totalmente preferente 50±15:1 y en particular 50±10:1.

En otra realizacion preferida adicional, la dosis de tapentadol en relacion a la dosis del anestesico esta dentro del intervalo de 25±20:1, de manera preferente 25±15:1, de forma mas preferente 25±12.5:1, de forma aun mas preferente 25±10:1, de forma totalmente preferente 25±7.5:1 y en particular 25±5:1.

En una realizacion preferida, la dosis del anestesico en relacion a la dosis de tapentadol esta dentro del intervalo de 100±80:1, de manera preferente 100±60:1, de forma mas preferente 100±40:1, de forma aun mas preferente 100±30:1, de forma totalmente preferente 100±20:1 y en particular 100±10:1.

En otra realizacion preferida, la dosis del anestesico en relacion a la dosis de tapentadol esta dentro del intervalo de

forma totalmente preferente 75±20:1 y en particular 75±10:1.

En otra realizacion preferida adicional, la dosis del anestesico en relacion a la dosis de tapentadol esta dentro del intervalo de 50±40:1, de manera preferente 50±30:1, de forma mas preferente 50±25:1, de forma aun mas preferente 50±20:1, de forma totalmente preferente 50±15:1 y en particular 50±10:1.

En otra realizacion preferida adicional, la dosis del anestesico en relacion a la dosis de tapentadol esta dentro del intervalo de 25±20:1, de manera preferente 25±15:1 de forma mas preferente 25±12.5:1, de forma aun mas preferente 25±10:1, de forma totalmente preferente 25±7.5:1 y en particular 25±5:1.

En una realizacion preferida, la dosis de tapentadol en relacion a la dosis del anestesico esta dentro del intervalo de 25:1 a 1:25, de manera preferente 10:1 a 1:20, de forma mas preferente 5:1 a 1:15, de forma aun mas preferente 1:1 a 1:10, de forma totalmente preferente 1:2 a 1:8 y en particular 1:3 a 1:6.

En una forma de realizacion preferida, el anestesico y el tapentadol estan contenidos en una unica composicion (en el contexto de la descripcion tambien referida como "composicion combinada").

En otra forma de realizacion preferida, el anestesico y el tapentadol se encuentran en dos composiciones farmaceuticas separadas. En el contexto de la descripcion, estas composiciones farmaceuticas separadas se denominan tambien

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"primera composicion" (contiene el componente (a), es decir tapentadol) y "segunda composicion" (contiene el componente (b), es decir el anestesico).

Preferiblemente, la composicion combinada y la primera composicion, respectivamente, contienen la composicion farmaceutica acuosa segun la invencion, es decir, todas las formas de realizacion preferidas que fueron descritas anteriormente en relacion con la composicion segun la invencion se aplican tambien a la composicion combinada, asf como a la primera composicion, respectivamente.

A no ser que se indique expresamente lo contrario, los terminos generales "composicion" y "composicion farmaceutica", respectivamente, como sera mencionado de aquf en adelante, se refieren a todas las realizaciones que se refieren a composiciones que contienen el tapentadol, es decir, a la composicion farmaceutica acuosa, a la composicion combinada, asf como a la primera composicion, respectivamente.

En una realizacion preferida, el anestesico esta contenido en una segunda composicion separada, la cual esta adaptada preferentemente para la administracion parenteral.

La primera composicion segun la invencion puede administrarse antes de, simultaneamente con y/o despues de la segunda composicion segun la invencion. Tambien es posible dividir la primera y la segunda composicion en subunidades y administrar algunas subunidades antes de, simultaneamente con y/o despues de otras subunidades. Por ejemplo, la primera composicion puede dividirse en dos subunidades y la primera subunidad se administra al comienzo. Despues, se administra la segunda composicion. La segunda subunidad de la primera composicion puede o bien administrarse simultaneamente con la segunda composicion o posteriormente.

La presente invencion incluye por tanto regfmenes de administracion que combinan la administracion de una composicion combinada segun la invencion antes de, simultaneamente con y/o despues de la administracion de una primera y/o de una segunda composicion farmaceutica segun la invencion, respectivamente.

Independientemente del orden de administracion, la duracion del periodo entre la administracion de ambas, es decir la primera y la segunda composicion farmaceutica es preferiblemente como maximo 60 minutos, de manera preferente como maximo 45 minutos, de forma mas preferente como maximo 30 minutos, de forma aun mas preferente como maximo 15 minutos, en especial como maximo 10 minutos y en particular como maximo 5 minutos.

En una forma de realizacion preferida, la primera composicion que comprende el tapentadol y la segunda composicion separada, que comprende el anestesico, estan contenidas en un kit.

Preferiblemente, la primera composicion y la segunda composicion son ambas soluciones de inyeccion o soluciones de infusion.

Un aspecto adicional de la invencion se refiere a una forma de dosificacion farmaceutica que comprende la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion, preferentemente la composicion farmaceutica acuosa, la composicion combinada o la primera composicion de acuerdo con la invencion. Todas las formas de realizacion preferidas descritas anteriormente en relacion con la composicion de segun la invencion se aplican tambien a la forma de dosificacion de acuerdo con la invencion

Preferiblemente, la forma de dosificacion se selecciona del grupo consistente en soluciones de inyeccion, suspensiones para inyeccion, soluciones de infusion, suspensiones de infusion y formulaciones en deposito, tales como soluciones de inyecciones en deposito, suspensiones de inyecciones en deposito, implantes y bombas de infusion.

En comparacion con las formas de dosificacion orales, las formas de dosificacion parenterales presentan varias ventajas, especialmente cuando el paciente es joven o tiene problemas para tragar. Pueden ser exactamente dosificadas, por ejemplo, de acuerdo con el peso corporal del paciente, algo particularmente importante en pacientes pediatricos. Ademas, se pueden administrar por infusion continuamente durante un periodo prolongado de tiempo (por ejemplo 24 h), por ejemplo mediante una bomba de infusion.

En una realizacion preferida, la forma de dosificacion es una forma de dosificacion unitaria multiple, es decir hecha a medida para mas de una sola administracion, preferiblemente por inyeccion.

Para el proposito de la descripcion, "dosificada multiple" significa preferiblemente que la forma de dosificacion comprende mas de una unica unidad de dosificacion.

Por ejemplo, cuando la forma de dosificacion es una solucion de inyeccion dosificada multiple, su volumen total es mayor que el volumen tfpicamente administrado de una sola vez. En su lugar, la solucion de inyeccion dosificada

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multiple esta adaptada para ser dividida en multiples unidades de dosificacion para ser administradas durante un intervalo de tratamiento que comprende tfpicamente varios dfas. Las unidades de dosificacion individuales pueden ser separadas preferentemente de la forma de dosificacion unitaria multiple por medio de una jeringa. Un ejemplo tfpico de una forma de dosificacion multiple segun la invencion es un recipiente de vidrio opcionalmente esterilizado sellado con un septum. Dicho recipiente de vidrio contiene un volumen de la combinacion farmaceutica que supera con creces el volumen individual de una unidad de dosificacion individual destinada a una unica administracion al paciente. Por ejemplo, cuando la forma de dosificacion dosificada multiple que esta contenida en un recipiente de almacenamiento tiene un volumen total de 250 ml y la unidad des dosis prescrita es de 25 ml una vez al dfa, el primer dfa del intervalo de tratamiento el paciente toma 25 ml, de manera que 225 ml permanecen en el recipiente de almacenamiento, al segundo dfa del intervalo de tratamiento el paciente tomas otros 25 ml de manera que 200 ml permanecen en recipiente de almacenamiento, y asf sucesivamente, hasta el decimo dfa en el paciente ha tomado la cantidad total.

Preferiblemente, la forma de dosificacion unitaria multiple contiene al menos 2, de manera preferente al menos 3, de forma mas preferente al menos 5, de forma aun mas preferente al menos 10, de forma totalmente preferente al menos 12 y en particular al menos 15 unidades de dosificacion individuales.

Preferiblemente, las unidades de dosificacion individuales tienen un volumen de 0,25 ml a 3,0 ml, de manera preferente de 0,5 ml a 2,75 ml, de forma aun mas preferente de 0,75 ml a 25 ml, y de forma totalmente preferente de 1,0 ml a 2,0 ml.

En una realizacion preferida, las unidades de dosificacion individuales tienen un volumen de 1,0±0,9 ml, de manera preferente de 1,0±0,75 ml, de forma mas preferente de 1,0±0,5 ml, de forma aun mas preferente de 1,0±0,4 ml, de forma especialmente preferente de 1,0±0,2 ml, de forma totalmente preferente de 1,0±0,15 ml y en particular de 1,0±0,1 ml.

En una realizacion preferida, las unidades de dosificacion individuales tienen un volumen de 2,0±0,9 ml, de manera preferente de 2,0±0,75 ml, de forma mas preferente de 2,0±0,5 ml, de forma aun mas preferente de 2,0±0,4 ml, de forma especialmente preferente de 2,0±0,2 ml, de forma totalmente preferente de 2,0±0,15 ml, y en particular de 2,0±0,1 ml.

Las unidades de dosificacion individuales se pueden administrar una vez, dos veces, tres, cuatro, cinco, seis veces o incluso mas frecuentemente, opcionalmente en intervalos de tiempo regulares

La forma de dosificacion unitaria multiple tambien puede ser personalizada para una administracion continua, preferiblemente por infusion. Preferiblemente, la forma de dosificacion esta adaptada para una administracion continua durante al menos 30 minutos o 45 minutos, de manera preferente durante al menos 1 h o 2 h, de forma mas preferente durante al menos 3 h o 4 h, de forma aun mas preferente durante al menos 6 h o 8 h, de forma totalmente preferente durante al menos 10 h, y en particular durante al menos 12 h.

En otra realizacion preferida adicional, la forma de dosificacion proporciona una unica unidad de dosificacion individual, que se administra como tal (forma de dosificacion unitaria unica).

El tapentadol es administrado en una cantidad terapeuticamente eficaz. la cantidad que constituye una cantidad terapeuticamente eficaz varfa de acuerdo con el trastorno que se esta tratando, la gravedad de dicho trastorno y el paciente a tratar.

La cantidad de tapentadol contenida en la unidad de dosificacion individual esta dentro del intervalo de 10 mg a 250 mg, de manera preferente esta dentro del intervalo de 15 mg a 200 mg, de forma mas preferente esta dentro del intervalo de 20 mg a 150 mg, de forma aun mas preferente esta dentro del intervalo de 30 mg a 130 mg, de forma totalmente preferente esta dentro del intervalo de 40 mg a 115 mg y en particular esta dentro del intervalo de 50 mg a 100 mg.

Preferiblemente, la dosis diaria de tapentadol es a lo sumo 250 mg, de manera preferente a lo sumo 225 mg, de forma mas preferente a lo sumo 200 mg, de forma aun mas preferente a lo sumo 175 mg y en particular a lo sumo 150 mg.

Preferiblemente, la dosis diaria de tapentadol es de al menos 15 mg, de manera preferente de al menos 20 mg, de forma mas preferente de al menos 25 mg, de forma aun mas preferente de al menos 30 mg, de forma totalmente preferente de al menos 35 mg y en particular al menos 40 mg.

En una realizacion preferida, la forma de dosificacion es una solucion de infusion o una suspension de infusion.

En otra forma de realizacion preferida, la forma de dosificacion es una solucion de inyeccion o suspension para inyeccion, que preferiblemente es una forma de dosificacion unitaria unica o una forma de dosificacion unitaria multiple.

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Las soluciones de inyeccion de unidades de dosificacion multiples estan contenidas preferiblemente en un vial de inyeccion, mientras que las formas de dosificacion unitaria unica estan contenidas preferiblemente en una jeringa de un solo uso.

En otra realizacion preferida adicional, la forma de dosificacion es un dispositivo implantable, tal como una bomba de infusion implantable.

En una realizacion preferida, la forma de dosificacion segun la invencion es una formulacion en deposito (formulacion retardada).

Preferiblemente, la formulacion en deposito es una solucion de infusion o suspension para infusion, preferentemente adaptada para una administracion intramuscular o subcutanea.

Preferiblemente, la formulacion en deposito contiene ademas excipientes que aumentan la viscosidad, tales como metilcelulosa, gelatina y polividona (polivinilpirrolidona), preferentemente con un peso molecular maximo de 40.000 g/mol. Eligiendo el tipo apropiado y la cantidad apropiada del excipiente que aumenta la viscosidad, el efecto deposito de la formulacion en deposito puede verse influenciado.

Preferentemente, la formulacion de deposito es capaz de liberar el medicamento por un periodo de tiempo de al menos 12 h o 14 h, de manera preferente por lo menos 16 h o 18 h, de forma mas preferente por lo menos 20 h, de forma aun mas preferente por lo menos 24 h, de forma totalmente preferente por lo menos 36 h y en particular por lo menos 48 h.

La formulacion en deposito se administra preferiblemente para uso en el tratamiento del dolor postoperatorio.

En una realizacion preferida, la forma de dosificacion segun la invencion esta adaptada para la administracion a pacientes pediatricos. En el contexto de la especificacion, los pacientes pediatricos incluyen preferiblemente bebes prematuros, lactantes, ninos y adolescentes.

Preferiblemente, el lfmite superior de edad de los pacientes pediatricos es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16 o 17.

Preferiblemente, el lfmite inferior del peso corporal de los pacientes pediatricos es 30 kg o 25 kg, de manera preferente 20 kg o 15 kg, de forma mas preferente 10 kg o 7.5 kg, de forma aun mas preferente 5 kg o 3 kg, en especial 2 kg o 1 kg y en particular 500 g.

En una realizacion preferida, la forma de dosificacion esta adaptada para la administracion a ninos con un peso corporal

de 10 a 15 kg, de 16 a 20 kg, 21 a 25 kg, 26 a 30 kg, 31 a 35 kg, 36 a 40 kg y/o de 41 a 45 kg.

En otra realizacion preferida, la forma de dosificacion esta adaptada para la administracion a bebes o ninos con un peso

corporal inferior a 0,5 kg, 0,6 kg a 0,9 kg, 1,0 kg a 1,9 kg, 2,0 kg a 2,9 kg, 3,0 kg a 3,9 kg, 4,0 kg a 4,9 kg, 5,0 kg a 5,9

kg, 9,0 kg y 8,0 kg y/o de 8,1 kg a 9,9 kg.

En este sentido, las sorprendentes propiedades conservantes de tapentadol son aun mas beneficiosas, ya que las autoridades de homologacion de medicamentos han establecido normas mas estrictas en relacion a la presencia de conservantes en medicamentos para pacientes pediatricos. Ademas, como el tapentadol es adecuado para el tratamiento del dolor en pacientes que sufren enfermedades graves, por ejemplo para el tratamiento del dolor del cancer, pacientes que, incluyendo pacientes pediatricos generalmente se tratan simultaneamente con otros medicamentos, por ejemplo, quimioterapeuticos, que tienen efectos secundarios graves. Bajo estas circunstancias, es incluso aun mas deseable para no exponer a estos pacientes pediatricos a conservantes, si es posible evitarlo.

En este sentido, el tratamiento local o regional es especialmente beneficioso, ya que la concentracion sistemica de tapentadol se puede mantener a un nivel subterapeutico y pueden evitarse efectos secundarios sistemicos que soporta todo el organismo. Mantener la concentracion sistemica de un farmaco a un nivel bajo es especialmente crucial en el tratamiento de los pacientes pediatricos.

Un aspecto adicional de la invencion se refiere a una forma de dosificacion que comprende un anestesico tal como se definio anteriormente o se definira de aquf en adelante en combinacion con tapentadol, preferiblemente en combinacion con una composicion farmaceutica acuosa tal como se definio anteriormente o se definira de aquf en adelante.

En una realizacion preferida, la forma de dosificacion segun la invencion comprende la composicion farmaceutica acuosa segun la invencion.

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En una realizacion preferida, la forma de dosificacion segun la invencion comprende la composicion farmaceutica combinada de acuerdo con la invencion. En esta forma de realizacion, la composicion farmaceutica combinada comprende preferiblemente la composicion farmaceutica acuosa de acuerdo con la invencion.

Preferiblemente, la composicion farmaceutica acuosa segun la invencion, la combinacion segun la invencion y la forma de dosificacion segun la invencion, respectivamente, son para uso en el tratamiento del dolor.

El dolor puede ser dolor cronico o dolor agudo.

Preferiblemente, el dolor se selecciona del grupo formado por dolor inflamatorio, dolor neuropatico, dolor visceral, dolor de parto, dolor por cancer, dolor perioperatorio y dolor postoperatorio.

En una realizacion preferida, el dolor es el dolor de cancer, preferiblemente dolor neuropatico inducido por cancer, incluyendo dolor neuropatico como resultado directo del cancer en los nervios perifericos o como efecto secundario de la quimioterapia, la cirugfa o la lesion por radiacion.

En otra realizacion preferida, el dolor es dolor neuropatico asociado a diabetes mellitus (polineuropatfa diabetica).

En otra realizacion preferida, el dolor es dolor perioperatorio o postoperatorio (postoperatorio), incluyendo el dolor de bunionectomfa.

En otra realizacion preferida, el dolor es el dolor del parto.

En otra realizacion preferida adicional, la composicion farmaceutica acuosa segun la invencion, la combinacion segun la invencion y la forma de dosificacion segun la invencion respectivamente son para el uso para la gestion urgente de dolor.

En otra realizacion preferida adicional, la composicion farmaceutica acuosa segun la invencion, la combinacion segun la invencion y la forma de dosificacion segun la invencion respectivamente son para el uso en el tratamiento de dolor agudo en ninos recien nacidos. Preferiblemente, los ninos recien nacidos tienen un peso corporal con un lfmite inferior de 2.500 g, de manera preferente con un lfmite inferior de 2.000 g, de forma mas preferente con un lfmite inferior de 1.500 g, de forma aun mas preferente con un lfmite inferior de 1.000 g, de forma totalmente preferente con un lfmite inferior de 750 g y en particular con un lfmite inferior de 500 g.

La composicion acuosa segun la invencion y la forma de dosificacion que contiene la composicion acuosa segun la invencion respectivamente estan adaptadas para la administracion parenteral de tapentadol.

La administracion puede realizarse por infusion o inyeccion.

Las soluciones o suspensiones de infusion se pueden administrar de forma continua, intermitente o controlada por el paciente. Para la administracion, se pueden utilizar dispositivos de infusion, tales como bombas de infusion implantables, bombas de infusion no implantables y bombas de infusion espinal.

La administracion de la tapentadol puede proceder via intramuscular, via intravenosa, via subcutanea, epidural, intratecal, intraespinal y/o intracerebroventricular.

En una realizacion preferida, la administracion se realiza via intraespinal o via intratecal o epidural, preferentemente por infusion. La administracion intraespinal es especialmente adecuada para tratar el dolor seleccionado de entre dolor perioperatorio, dolor postoperatorio, dolor de parto y dolor por cancer. La dosificacion de la administracion via intraespinal puede controlarse por medio de una bomba de infusion, bien por el paciente o por la seleccion de una adecuada velocidad de infusion constante o intermitente.

En otra realizacion preferida, la administracion se realiza via intramuscular, intravenosa o subcutanea. Este tipo de administracion es especialmente preferida para el tratamiento de dolor local o regional en extremidades distales.

Las formulaciones en deposito son administradas preferiblemente via intramuscular o subcutanea.

En otra realizacion preferida adicional, la administracion se realiza via intratecal y/o intracerebroventricular. Este tipo de administracion es especialmente preferida para el tratamiento de dolor neuropatico, incluido el dolor neuropatico asociado a cancer o diabetes mellitus.

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En una realizacion preferida, la administracion de tapentadol se realiza via una combinacion de la administracion intracerebroventricular e intratecal.

Preferentemente, la dosis de la administracion intratecal es superior a la dosis de la administracion intracerebroventricular.

En una realizacion preferida, la relacion entre la dosis de tapentadol en la administracion intratecal y la dosis de tapentadol en la administracion intracerebroventricular es al menos 1:1, de manera preferente al menos 1,1:1, de forma mas preferente al menos 1,2:1, de forma aun mas preferente al menos 1,4:1, de forma totalmente preferente al menos 1,6:1, y en particular al menos 1,8:1.

Preferiblemente, la administracion combinada por via intracerebroventricular e intratecal presenta un efecto sinergico para el tratamiento del dolor.

El experto en la materia es totalmente consciente de los metodos para evaluar si dicha administracion combinada presenta un efecto sinergico para el tratamiento del dolor. Por ejemplo, el experto en la materia puede determinar los valores ED 50 para la administracion intratecal sola, la administracion intracerebroventricular sola y la administracion combinada, y comparar el valor ED 50 de la administracion combinada con el valor ED 50 adicional teorico. Ademas, los detalles sobre el metodo de determinacion estan contenidos en la seccion experimental.

Preferiblemente, la eficacia de la composicion que contiene tapentadol segun la invencion es mayor que la eficacia de las composiciones comparables que contienen la misma dosis morfina u oxicodona, respectivamente.

En una realizacion preferida, el dolor, preferiblemente el dolor neuropatico, se alivia mas rapidamente despues de la administracion de la composicion que contiene tapentadol segun la invencion que despues de la administracion de una composicion comparable que contiene la misma dosis de oxicodona en lugar de tapentadol.

Preferentemente, el periodo de tiempo hasta que el dolor se alivia de forma suficiente se reduce al menos un 5%, de manera preferente al menos un 10%, de forma mas preferente al menos un 15%, de forma aun mas preferente al menos un 20%, de forma totalmente preferente al menos un 25%.

En una realizacion preferida, el dolor, preferiblemente dolor neuropatico, se alivia mas rapidamente despues de la administracion de la composicion que contiene tapentadol segun la invencion que despues de la administracion de una composicion comparable que contiene la misma dosis de morfina en lugar de tapentadol.

Preferentemente, el periodo de tiempo hasta que el dolor se alivia lo suficiente se reduce al menos un 5%, de manera preferente al menos un 10%, de forma mas preferente al menos un 15%, de forma aun mas preferente al menos un 20%, de forma totalmente preferente al menos un 25%.

Un aspecto adicional de la invencion se refiere al uso de tapentadol para la fabricacion de una composicion farmaceutica acuosa segun la invencion tal y como se ha descrito anteriormente y de una forma de dosificacion farmaceutica que contiene la composicion farmaceutica acuosa segun la invencion tal y como se ha descrito anteriormente, la cual esta adaptada para la administracion parenteral.

Un aspecto adicional de la invencion se refiere a un metodo para el tratamiento del dolor que comprende la administracion parenteral de la composicion farmaceutica acuosa segun la invencion tal y como se ha descrito anteriormente o de la forma de dosificacion farmaceutica que contiene la composicion farmaceutica acuosa segun la invencion tal y como se ha descrito anteriormente a un sujeto en necesidad de la misma.

A continuacion, se ilustra la invencion por medio de ejemplos. Estos ejemplos son solamente ilustrativos y no limitan el alcance general de la invencion.

Ejemplo 1:

a) Se preparo una disolucion de tapentadol HCl disolviendo 20 g de tapentadol HCl en 1 l de agua para inyeccion y ajustando las condiciones isotonicas por adicion de cloruro sodico. La disolucion tiene un pH por debajo de 5,4. Asf, el tapentadol HCl tiene propiedades ligeramente acidas cuando se disuelve en agua.

b) Se formularon disoluciones de tapentadol HCl para inyeccion que contienen 15 mg/ml de tapentadol como base libre segun la siguiente tabla:

Tabla 1

Ingrediente: Contenido [mg/mll

Tapentadol HCl: 17,47

Citrato sodico dihidratado: 0,50

Cloruro sodico: 5.0

Agua para inyecciones: hasta 1,003 g (1 ml)

Las formulaciones fueron inoculadas con Staphylococcus aureus (Staph. aureus), Pseudomonas aeruginosa (Ps. aerouginosa), Aspergillus niger (Asp. niger) y Candida albicans y su eficacia de conservacion antimicrobiana fue 5 evaluada segun el ensayo “efficacy of antimicrobial preservation” tal como recomienda la Ph.Eur.

Los criterios de aceptacion del ensayo para preparaciones parenterales segun la Ph. Eur. se indican en la tabla 2.

El criterio A expresa la eficacia recomendada a alcanzar. En casos justificados donde el criterio A no puede lograrse, por ejemplo por razones de un mayor riesgo de una reaccion adversa, debe satisfacerse el criterio B.

10 Tabla 2 Criterios de aceptacion para preparaciones parenterales (Ensayo “Efficacy of antimicrobial preservation” Ph.

Eur.)

Criterio de ensayo: log reduccion 6 h 24 h 7 d 14 d 28 d

Bacteria A B: 2 3 - - NR - 1 3 - NI

Hongo A B: - - 2 - NI - - - 1 NI

(NI= no incremento, NR= no se recupera)

El ensayo “efficacy of antimicrobial preservation” revelo que Asp. niger parece ser mas resistente al tapentadol 15 comparada con las otras tres bacterias/hongos ensayados. Los criterios de ensayo A de la Ph. Eur. fueron fallidos, mientras que los criterios de ensayo B fueron aprobados.

Ejemplo 2:

El efecto de la composicion de la invencion sobre el dolor polineuropatico se estudio a continuacion como sigue:

Se indujo una hiperalgesia diabetica en ratones macho C57/Bl/6 por medio de una unica inyeccion intraperitoneal de 20 una disolucion tamponada con citrato que contiene estreptozotocina (dosis: 200 mg/kg; primera solucion por inyeccion). 1-2 semanas mas tarde, se inyectaron 5 pl de una segunda solucion por inyeccion que contenfa tapentadol o vehfculo via intratecal, 5 pl de una tercera inyeccion que contenfa vehfculo via intracerebroventricular y el raton fue colocado en una placa caliente mantenida a 50°C y se registro el numero de reacciones nocidefensivas (lamer/agitacion de las extremidades posteriores, lamido de los genitales, saltar). El tiempo lfmite se fijo en 2 minutos.

25 Los umbrales de hiperalgesia termica (latencia de retirada) fueron medidos a intervalos de tiempo cortos directamente despues de la inyeccion (despues de 15, 30, 45 y 60 minutos). El tamano del grupo era de 10. La actividad antihiperalgesica de la composicion farmaceutica ensayada se expresa como porcentaje del efecto maximo posible (% MPE).

Mediante dicho ensayo se estudio la actividad antihiperalgesica de la composicion segun la invencion para tres dosis 30 diferentes (0,316 pg, 1,00 pg y 3,16 pg). Para la comparacion, tambien se realizaron dos estudios comparativos.

Las diferentes condiciones se resumen en la siguiente tabla:

Tabla 3

: I-1 I-2 I-3 C-1 C-2

1 Solucion para inyeccion: contiene solucion citrato: STZ STZ STZ STZ -

2. Solucion para inyeccion: dosis de tapentadol [pg]: 0,316 1,00 3,16 - -

3. Solucion para inyeccion: solucion de vehfculo: - - - - -

STZ: estreptozotocina 35

Los resultados con respecto a las actividades antihiperalgesicas se ilustran en la figura 1. Los numeros absolutos de las retiradas se muestran en la figura 2 para cada experimento.

Resulta evidente de las figuras 1 y 2 que el tapentadol tiene una inhibicion de la hiperalgesia por calor diabetica

dependiente de la dosis. Utilizando los valores del umbral de hiperalgesia termica despues de 15 minutos, el valor ED- 50 calculado resulto ser 0,42 (0,26-0,58) mg/animal para la administracion intratecal.

Ejemplo 3:

Segun el ejemplo 2, pero con la variacion de que la segunda solucion para inyeccion fue inyectada via 5 intracerebroventricular y la tercera solucion para inyeccion que contiene vehfculo fue inyectada via intratecal, se estudio el efecto de la composicion de la invencion sobre dolor polineuropatico usando las siguientes soluciones para inyeccion:

Tabla 4

: I-2 I-4 I-5 C-1 C-2

1 Solucion para inyeccion: contiene solucion citrato: STZ STZ STZ STZ -

2. Solucion para inyeccion: dosis de tapentadol [pg]: 1,00 0,3 0,1 - -

3. Solucion para inyeccion: solucion de vehfculo: - - - - -

STZ: estreptozotocina

10 Los resultados con respecto a las actividades antihiperalgesicas se ilustran en la figura 3. Los numeros absolutos de las retiradas se muestran en la figura 4 para cada experimento.

Resulta evidente de las figuras 3 y 4 que el tapentadol tiene una inhibicion de la hiperalgesia por calor diabetica dependiente de la dosis. Utilizando los valores del umbral de hiperalgesia termica despues de 15 minutos, el valor ED- 50 calculado resulto ser 0,18 (0,14-0,22) mg/animal para la administracion intracerebroventricular.

15 Ejemplo 4:

Segun el ejemplo 1, se estudio el efecto de la composicion segun la invencion sobre el dolor polineuropatico, pero con la variacion de que se administraron dos soluciones para inyeccion que contenfan tapentadol o vehfculo simultaneamente: una via intratecal (2 solucion para inyeccion) y otra via intracerebroventricular (3 solucion para inyeccion). Fueron utilizadas las siguientes soluciones para inyeccion:

20 Tabla 5

: I-6 I-7 I-8 C-3 C-4

1. Solucion para inyeccion: contiene solucion citrato: STZ STZ STZ STZ -

dosis de tapentadol [pg] 2. Solucion para inyeccion: 0,2 0,06 0,02

3. Solucion para inyeccion: 0,1 0,03 0,01 - -

STZ: estreptozotocina

Los resultados con respecto a las actividades antihiperalgesicas se ilustran en la figura 5. Los numeros absolutos de las retiradas se muestran en la figura 6 para cada experimento.

25 Resulta evidente de las figuras 5 y 6 que el tapentadol tiene una inhibicion de la hiperalgesia por calor diabetica dependiente de la dosis. Utilizando los valores del umbral de hiperalgesia termica despues de 15 minutos, el valor ED- 50 calculado resulto ser 0,053 (0,032-0,074) mg/animal para la combinacion de la administracion intratecal e intracerebroventricular.

En la figura 7, el valor calculado ED 50 de la administracion combinada por via intratecal e intracerebroventricular es 30 comparado con los efectos aditivos teoricos calculados en base a los valores ED 50 de la administracion via intratecal y los valores de la administracion intracerebroventricular. Resulta evidente que la combinacion de la administracion por via intratecal e intracerebroventricular es sinergicamente mejor (p < 0,001).

Ejemplo 5:

Metodos farmacologicos

35 Las relaciones en peso de los componentes (a) y (b) que conduciran a un efecto supraaditivo (efecto sinergico) de la composicion farmaceutica de la invencion se pueden determinar mediante la prueba de presion de la pata de Randall y Selitto tal y como se describe en Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111: 409 a 419, la cual es un modelo para dolor inflamatorio.

En consecuencia, las relaciones en peso de los componentes (a) y (b) que conduciran a un efecto supraaditivo (efecto

sinergico) de la composicion farmaceutica de la invencion se determinaron en un modelo de dolor agudo (A) y un modelo de dolor cronico (B).

A) Dolor inflamatorio agudo en ratas inducido por carregenano (prueba de presion de la pata)

Se indujo una Inflamacion aguda por inyeccion de 0,1 ml de una disolucion de carragenano (0,5% en agua destilada) via 5 subcutanea en la superficie plantar de la pata posterior derecha de la rata. El umbral nociceptivo mecanico se midio usando un algesiometro (Ugo Basile, Italia). El dispositivo genera una fuerza mecanica con un aumento lineal en el tiempo. La fuerza fue aplicada a la superficie dorsal de la pata trasera inflamada mediante una aguja en forma de cono de punta redondeada (3 mm2). El umbral nociceptivo (Tv) fue definido como la fuerza a la cual la rata genera una respuesta (fuerza de corte 450g). Se administraron compuestos o vehfculos 3 horas despues de la inyeccion de 10 carragenano. El umbral nociceptivo mecanico se midio en diferentes momentos despues de la administracion del farmaco o vehfculo. Los efectos del farmaco se expresan como porcentaje del maximo efecto posible (MPE) en base a la siguiente formula:%MPE = (Tv farmaco - Tv control)/(fuerza de corte - Tv control) x 100. El tamano del grupo es n= 12.

B) Dolor inflamatorio cronico inducido por adyuvante completo de Freund (CFA) (prueba de presion de la pata) en ratas

Se indujo una inflamacion cronica mediante una inyeccion intraplantar de 0,05 ml de una solucion CFA (Mycobacterium 15 tuberculosis, H37 Ra, Difco laboratories, Detroit, Mi., U.S.A.; 1mg/ml en aceite mineral) en una pata posterior. El umbral nociceptivo mecanico fue medido antes (valor previo) y un dfa despues de la inyeccion de CFA usando un algesiometro (Ugo Basile, Italia). El dispositivo genera una fuerza mecanica con un aumento lineal en el tiempo. La fuerza se aplica a la superficie dorsal de la pata posterior de rata inflamada mediante una aguja en forma de cono de punta redondeada (diametro de la punta 2 mm). El umbral nociceptivo se define como la fuerza (en gramos) a la cual la rata genera una

20 respuesta (de corte fuerza de 450 g). El umbral nociceptivo mecanico se mide en diferentes puntos de tiempo despues

de la administracion del farmaco o vehfculo. La actividad antinociceptiva y antihiperalgesica de la sustancia ensayada se expresa como porcentajes del maximo efecto posible (% MPE). El maximo efecto posible se define como el porcentaje valor previo del umbral de retirada antes de la inyeccion de CFA. El tamano del grupo es n = 10.

Analisis de los resultados en dolor inflamatorio inducido por carragenano y CFA

25 El analisis de los resultados con respecto a un efecto supraaditivo de la composicion farmaceutica de la invencion que comprende los componentes (a) y (b) se llevo a cabo por comparacion estadfstica del valor ED50 aditivo teorico con el valor ED50 determinado experimentalmente en un denominada relacion de combinacion fija (analisis isobolografico segun Tallarida JT, Porreca F, y Cowan A., Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms. Life Sci 1989; 45: 947 - 961).

30 Los estudios de interaccion aquf presentados fueron realizados usando dosis equiefectivas de dos componentes,

calculadas de la relacion de los valores ED50 respectivos de los componentes cuando son administrados de forma

individual.

Resultados

La ruta de aplicacion fue intravenosa (i.v) e intraperitoneal (i.p.) para tapentadol (A) ((-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil- 35 2-metilpropil)fenol) en el modelo de dolor inflamatorio inducido por carragenano y CFA, respectivamente, e intraperitoneal (i.p.) para lidocafna (clorhidrato de lidocafna) en ambos modelos animales. El efecto maximo de tapentadol (A) en el modelo de dolor inflamatorio (agudo) inducido por carragenano se alcanzo a los 15 min p.appl. (tiempo de la primera medida) y se calculo un valor del ED50 de 1,75 (1,69-1,81) mg/kg i.v. El efecto maximo de tapentadol (A) en el modelo de dolor inflamatorio (cronico) inducido por CFA se alcanzo a los 15 min p.appl. (tiempo de 40 la primera medida) y se calculo un valor de ED50 de 6,34 (4,42-8,08) mg/kg i.p. La lidocafna indujo efectos analgesicos dependientes de la dosis con un valor de ED50 de 32,4 (30,0-34,6) mg/kg i.p. en el modelo de dolor inflamatorio (agudo) inducido por carragenano y un valor de ED50 de 26,8 (25,2-29,0) mg/kg i.p. en el modelo dolor inflamatorio (cronico) inducido por CFA, alcanzando el maximo efecto a los 15 min.p. appl. en ambos modelos animales. De acuerdo a sus tiempos de efecto maximo respectivos, el tapentadol (A) fue aplicado 15 minutos y la lidocafna 15 minutos antes del

45 tiempo de medida de los experimentos de interaccion (es decir, ambos componentes fueron aplicados de forma

simultanea) en ambos modelos animales.

Asf, el calculo delo tiempo de ED50 de la combinacion de A con lidocafna corresponde al tiempo del efecto maximo del compuesto respectivo. El analisis isobolografico revelo que los valores experimentales de ED50 de las combinaciones tanto en el modelo de dolor inflamatorio inducido por carragenano (figura 8) como en el modelo de dolor inflamatorio 50 inducido por CFA (figura 9) fueron significativamente inferiores a los valores ED50 teoricos respectivos. Por tanto, los

estudios de combinacion demostraron una interaccion sinergica con la lidocafna en un modelo animal para dolor inflamatorio agudo y cronico.

5

10

15

20

25

30

Los resultados del analisis isobolografico se resumen en la tabla siguiente.

Tabla 6 Valores experimentales ED50 de tapentadol (A) y lidocafna y analisis isobolografico de la interaccion entre

el tapentadol (A) con lidocafna.

Modelo dolor: Sustancia / ED50 [mg/kg] Tapentadol (A) lidocafna ED50 teorico combinacion ED50 exp. combinacion Interaccion

dolor agudo: tapentadol (A) + lidocafna 1,75(1,69 - 1,81) 32,4(30,0 - 34,6) 17,1(16,4-17,6) 11,7(10,5 - 12,7) supra- aditiva (p<0,001)

dolor cronico: tapentadol (A)+ lidocafna 6,34(4,42 - 8,08) 26,8(25,2 - 29,0) 16,6(14,2 - 19,0) 13,6(12,2 - 15,2) supra- aditiva (p<0,01)

p: nivel de significancia estadfstica de interaccion supra-aditiva

Las proporciones de tapentadol con lidocafna utilizada en los experimented anteriores se resumen en la tabla a continuacion:

Tabla 7

Modelo animal de dolor: Combinacion de tapentadol (A) con Proporcion

dolor agudo: lidocafna 1:18,56

dolor cronico: lidocafna 1:4,23

Ejemplo 6:

Efecto antimicrobiano del tapentadol a pH 3 y pH 8

Se preparo una disolucion de tapentadol con una concentracion de 15 mg/ml tapentadol (base libre). El pH fue ajustado a un valor diana de 3 o 9 con acido cftrico y una disolucion 1N de NaOH respectivamente. No fue anadido tampon adicional. Para asegurar que la disolucion placebo no tiene efecto antimicrobiano por si misma, se preparo una disolucion placebo a pH 8, con el foco en el mismo valor de pH, a pesar de que se utilizo una cantidad diferente de solucion 1N de NaOH para ajustar el pH.

Se prepararon las formulaciones, se llevaron a botellas de vidrio y se esterilizaron en autoclave durante 30 min a 121°C y 2 bar. Las botellas de vidrio esterilizadas se inocularon con Staphylococcus aureus (Staph. aureus), Pseudomonas aeruginosa (Ps. aerouginosa), Aspergillus niger (Asp. niger) y Candida albicans para la prueba de “Efficacy of antimicrobial preservation” segun la Ph. Eur. 6.6 monograffa 5.1.3.

Los criterios de aceptacion del ensayo del la Ph. Eur. para preparaciones parenterales se indican en la tabla (NI= no incremento, NR= no se recupera): El criterio A expresa la eficacia recomendada a alcanzar, en casos justificados en donde el criterio A no puede lograrse, por ejemplo por razones de mayor riesgo de una reaccion adversa, debe satisfacerse el criterio B. Para reducir la cantidad de experimentos para este primer inicio de experimentos del pH, los puntos de ensayo a 6 y 24 horas fueron sustituidos por punto de ensayo a 30 minutos (tabla 8).

Tabla 8 Criterios de aceptacion para preparaciones parenterales para “Efficacy of antimicrobial preservation” (Ph. Eur.)

Reduccion log

: Criterio de ensayo 6 h 24 h 7 d 14 d 28 d

Bacteria: A 2 3 - - NR

B: - 1 3 - NI

Hongo: A - - 2 - NI

B: - - - 1 NI

Los resultados para la prueba microbiana de las soluciones para cada bacteria/hongo se muestra en las Tablas 9 a 12.

Tabla 9 Crecimiento microbiano de Staph. aureus

Recuento microbiano: Placebo pH 8 Tapentadol pH 8 Tapentadol pH 3

Cantidad inoculada bacteria/hongo: 7,4 x 105 ' 1,7 x 10° 1,° x 10°

30 min: 8,3 x 105 8 x 105 2,5 x 10°

7 dfas: 2,8 x 105 < x 102 2,3 x 103

14 dfas: no ensayado < x 102 < x 102

28 dfas: no ensayado < x 102 < x 101

Criterio de ensayo A: fallido aprobado aprobado

Criterio de ensayo B: fallido aprobado aprobado

Tabla 10 Crecimiento microbiano de Ps. Aeruginosa^

Recuento microbiano: Placebo pH 8 Tapentadol pH 8 Tapentadol pH 3

Cantidad inoculada bacteria/hongo: 1,4 x 10° 1,7 x 10° 1,° x 10°

30 min: 1,° x 10° < x 104 4,5 x 105

7 dfas: 8,8 x 10° < x 102 2 x 103

14 dfas: no ensayado < x 102 < x 102

28 dfas: no ensayado < x 102 < x 102

Criterio de ensayo A: fallido aprobado aprobado

Criterio de ensayo B: fallido aprobado aprobado

5 __________________Tabla 11 Crecimiento microbiano de Asp. niger

Recuento microbiano: Placebo pH 8 Tapentadol pH 8 Tapentadol pH 3

Cantidad inoculada bacteria/hongo: 4,2 x 105 5,4 x 105 3,9 x 105

30 min: 4,3 x 105 ° x 105 4,5 x 105

7 dfas: °,3 x 105 4,5 x 102 8 x 104

14 dfas: no ensayado 0,3 x 102 4,1 x 105

28 dfas: no ensayado 1,8 x 101 4,5 x 105

Criterio de ensayo A: fallido aprobado aprobado

Criterio de ensayo B: fallido aprobado aprobado

Tabla 12 Crecimiento microbiano de Candida albicans

Recuento microbiano: Placebo pH 8 Tapentadol pH 8 Tapentadol pH 3

Cantidad inoculada bacteria/hongo: 2 x 105 1,7 x 105 2,4 x 105

30 min: 2,5 x 105 < x 104 2 x 105

7 dfas: 3,4 x 10° < x 102 1,3 x 103

14 dfas: no ensayado < x 102 1,8 x 103

28 dfas: no ensayado < x 102 2,5 x 103

Criterio de ensayo A: fallido aprobado aprobado

Criterio de ensayo B: fallido aprobado aprobado

En ausencia de conservantes adicionales, la solucion de tapentadol a pH 3 no esta suficientemente conservada segun

10 los criterios de Ph. Eur. (criterios A and B) para Asp. niger y Cand. albicans, mientras que la solucion de tapentadol a pH 8 cumple los criterios A y B para todas las bacterias y hongos ensayados. La solucion placebo a pH 8 no muestra efecto conservante de la solucion por si misma, de manera que el efecto antimicrobiano de la formulacion que contiene tapentadol HCl es una consecuencia de la cantidad anadida de tapentadol HCl. Considerando estos resultados pudo demostrarse una clara dependencia del pH en el efecto conservante de la disolucion de tapentadol HCl.

15 La solucion de tapentadol HCl con un pH superior a 8 tiene un efecto antimicrobiano mejorado comparado con la solucion de pH 3, asf fue encontrada una clara dependencia del valor del pH de la solucion sobre el efecto conservante del tapentadol.

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Composicion farmaceutica acuosa adaptada para la administracion parenteral de tapentadol o de una sal fisiologicamente aceptable del mismo que tiene un pH de al menos 5,4.

5 2.

Composicion segun la reivindicacion 1, que esta adaptada para la administracion local y/o sistemica.
3.

Composicion segun la reivindicacion 1 o 2, que esta adaptada para la administracion por inyeccion o infusion.
4.

Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la concentracion de tapentadol es inferior a 50 mg/ml, referida al volumen total de la composicion.
5. 10

Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene adicionalmente un tampon.
6.

Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque no contiene ningun conservante.
7.

Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque tiene una osmolaridad de al menos 0,25 osmol/l.

15 8.

Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque esta adaptada para la administracion en combinacion con un anestesico.
9.

Forma de dosificacion farmaceutica que contiene la composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
10. 20

Forma de dosificacion segun la reivindicacion 9, caracterizada porque esta adaptada para la administracion a pacientes pediatricos.
11.

Forma de dosificacion segun la reivindicacion 9 o 10, caracterizada porque es una formulacion en deposito.
12.

Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o forma de dosificacion segun cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 para su uso en el tratamiento del dolor.
13. 25

Composicion segun la reivindicacion 12, caracterizada porque el dolor se selecciona del grupo consistente en dolor neuropatico diabetico, dolor por cancer, dolor perioperatorio y/o dolor postoperatorio.
14.

Composicion segun las reivindicaciones 12 o 13, caracterizada porque la administracion se realiza via intramuscular, intravenosa, subcutanea, epidural, intratecal, intraespinal y/o intracerebroventricular.
15.

Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizada porque la dosis de tapentadol a administrar es ajustada por el paciente.