EA031114B1

EA031114B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОПИРИМИДО[5,4-f]ОКСАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ДИАЦИЛГЛИЦЕРИН АЦИЛТРАНСФЕРАЗЫ

Info

Publication number: EA031114B1
Application number: EA201590982A
Authority: EA
Inventors: Муи Чеунг; Рагхурам С. Тангирала
Original assignee: ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Priority date: 2012-11-23
Filing date: 2013-11-22
Publication date: 2018-11-30
Also published as: CA2892304A1; PE20150967A1; UA115079C2; AU2013347843A1; JP2016500109A; DK2922551T3; EP3492474A1; CY1121426T1; JP6279600B2; RS58539B1; NZ630436A; IL238835B; EA201590982A1; EP2922551B1; LT2922551T; AU2013347843B2; BR112015011982A2; CA2892304C; IL238835A0; US20150322082A1

Abstract

Данное изобретение относится к производным дигидропиримидо[5,4-f]оксазепина, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в терапии ожирения, неалкогольного стеатогепатита и акне.

Description

Данное изобретение относится к производным дигидропиримидо[5,4-1]оксазепина, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в терапии ожирения, неалкогольного стеатогепатита и акне.

031114 Bl

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами ацил кофермента А: диацилглицерин ацилтрансферазы 1 (ДГАТ-1), к фармацевтическим композициям, содержащим их, к способам их получения и к их применению в терапии, отдельно или в сочетании с терапиями по коррекции веса и другими терапиями по снижению триглицерида, для профилактики или лечения заболеваний, связанных с дисфункцией ДГАТ-1 или при которых модулирование активности ДГАТ-1 может дать терапевтическую пользу, включая, но не ограничиваясь ими, ожирение, расстройства, связанные с ожирением, генетические (гиперлипидемия по типу 1, по типу 5) и приобретенные формы расстройств, связанных с гипертриглицеридемией или гиперлипопротеинемией, вызванные, но не ограниченные ими, липодистрофией, гипотиреозом, лекарственными средствами (бета-блокаторы, тиазиды, эстроген, глюкокортикоиды, трансплантаты) и другими факторами (беременность, употребление алкоголя), гиперлипопротеинемию, хиломикронемию, дислипидемию, не алкогольный стеатогепатит, диабет, инсулинорезистентность, метаболический синдром, сердечно-сосудистые осложнения, стенокардию и акне или другие кожные заболевания.

Уровень техники

Ожирение представляет собой медицинское состояние, которое принимает эпидемические масштабы среди населения по всему миру. Оно является состоянием, которое также связано с или вызывает другие заболевания или состояния, которые подрывают жизненную активность и стиль жизни. Ожирение признается серьезным фактором риска для других заболеваний и состояний, таких как диабет, гипертония и артериосклероз. Также известно, что повышенная масса тела из-за ожирения может давать сильную нагрузку на суставы, такие как коленные суставы, что приводит к артриту, боли и тугоподвижности.

Так как переедание и ожирение становится значительной проблемой среди населения, многие люди в настоящее время заинтересованы в потере веса, снижении веса и сохранении здоровой массы тела и желаемого образа жизни. Одним из подходов для лечения ожирения является снижение поглощения пищи и/или гиперлипидемии. Предполагают, что молекулы, которые разработаны для предотвращения аккумуляции триглицеридов, не только снижают ожирение, но также оказывают дополнительное благоприятное действие на снижение резистентности к инсулину, первичного фактора, участвующего в развитии диабета.

Ацил кофермент А: диацилглицерин ацилтрансфераза 1 (ДГАТ-1) является одним из двух ДГАТ ферментов, которые катализируют конечную стадию в синтезе триглицерида у млекопитающих. ДГАТ-1 является ферментом, который вовлечен в развитие диабета и резистентности к инсулину. Исследование мышей с дефицитом ДГАТ-1 показали, что дефицит ДГАТ-1 защищает от резистентности к инсулину и ожирения, см. Chen, H.C. et al., J Clin Invest., 109(8), 1049-1055 (2002). Поэтому ингибиторы ДГАТ-1 должны быть полезны для лечения метаболических расстройств, например, ожирения, диабета 2 типа и синдрома резистентности к инсулину (или метаболического синдрома) и других связанных с ними или родственных заболеваний и состояний.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям:

которые определены ниже.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Данное изобретение также относится к способу лечения ожирения, включающему введение человеку, нуждающемуся в таковом, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

- 1 031114

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), которые представлены в экспериментальном разделе. Конкретные соединения данного изобретения включают:

4-амино-6-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-Г] [1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-циклобутил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-

7.8- дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индол-5-ил)-

7.8- дигидропиримидо[5,4-Г] [1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)-1Н-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(2-метокси-4-(трифторметил)фенил)-1Я-индол-5ил)-7,8-дигидропиримидо[5, 4-Г] [1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(3-(дифторметокси)фенил)-1Н-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(3-изобутоксифенил)-1Н-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(2-изопропоксифенил)-1Н-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(3,5-дихлорфенил)-1Н-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(3,5-дихлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-f] [1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(2,3-дихлорфенил)-1Н-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(6-метилпиридин-З-ил)-1Л-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)он;

- 2 031114

4-амино-6-(1-(1-метил-б-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-1Ниндол-5-ил) -7, 8-дигидропиримидо [5, 4-_f] [1,4] оксазепин-5 ( 6Н} -он;

4-амино-6-(1-(2-гидроксифенил)-1Н-индол-5-ил)-7, 8дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н}-он;

4-амино-6-(1-(2-(циклопентилокси)фенил)-1Л-индол-5-ил)-

7.8- дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н}-он;

4-амино-6-(1-(2-гидроксифенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н}-он;

4-амино-6-(1-(2-(циклопентилокси)фенил)-1Л-пирроло[2,3—

Ь]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-Г] [1,4]оксазепин-5(6Н) он;

4-амино-6-(1-(2-этоксифенил)-1Н-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н}-он;

4-амино-6-(1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-индол-5ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(7-циклопропил-1-пропил-lH-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

N-(5-(4-амино-5-оксо-7,8-дигидропиримидо[5,4f] [1,4]оксазепин-6(5Н)-ил)-1-(2-метоксифенил)-1Н-индол-7ил)циклопропанкарбоксамид;

4-амино-6-(1-изопропил-7-морфолино-1Н-индол-5-ил)-7, 8дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н}-он;

N-(5-(4-амино-5-оксо-7,8-дигидропиримидо[5,4f] [1,4]оксазепин-6(5Н)-ил)-1-изопропил-1Н-индол-7ил)циклопропанкарбоксамид;

4-амино-6-(7-циклопропил-1-(6-метилпиридин-З-ил)-1Н-индол· 5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(2-этилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(З-хлор-2-метоксифенил)-1Н-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н}-он;

4-амино-6-(1-(2-метокси-4-метилфенил)-1Н-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н}-он;

4-амино-6-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Л-индол-5-ил)-

7.8- дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(2-метокси-6-метилпиридин-З-ил)-1Н-индол-5- 3 031114 ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н}-он;

4-амино-6-(1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(2-этилфенил)-1Н-индол-5-ил)-7, 8дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(5-метилпиразин-2-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1Н-индол-5ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(2-бром-З-метоксифенил)-1Н-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(7-циклопропил-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1Ниндол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1Ниндол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-6-(7-циклопропил-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Ниндол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-Г] [1,4]оксазепин-5(6Ή) -он;

и

4-амино-6-(7-циклопропил-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Ниндол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Специалист в данной области техники понимает, что соединения по настоящему изобретению могут иметь альтернативные наименования, если применяется другое программное обеспечение для присваивания наименований.

Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I) или любому из представленных соединений или их фармацевтическим солям для применения в терапии. В частности, для применения при лечении заболеваний, опосредованных ацил коферментом А: диацилглицерин ацилтрансферазой 1 (ДГАТ-1), таких как ожирение, родственные ожирению расстройства, генетических (гиперлипидемия типа 1, типа 5) и приобретенных расстройств, связанных с гипертриглицеридемией или гиперлипопротеинемией, гиперлипопротеинемии, хиломикронемии, дислипидемии, не алкогольного стеатогепатита, диабета, резистентности к инсулину, метаболического синдрома и акне или других кожных расстройств. В частности, данное изобретение относится к соединениям формулы (I) или любым из представленных соединений или их фармацевтическим солям для применения в терапии ожирения.

Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I) или любым из представленных соединений или их фармацевтическим солям для применения в качестве лекарственного средства. Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I) или любым из представленных соединений или их фармацевтическим солям для производства лекарственного средства для лечения ожирения.

Обычно, но не всегда, соли по настоящему изобретению являются фармацевтически приемлемыми солями. Соли, определяемые термином фармацевтически приемлемые соли, относятся к не токсичным солям соединений в соответствии с данным изобретением. Соли описанных соединений, содержащих основной амин или другую основную функциональную группу, могут быть получены любым подходящим способом, известным в данной области техники, включая обработку свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидильная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота или подобные. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ

- 4 031114 гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, манделаты и сульфонаты, такие как ксилолсульфонаты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты и нафталин-2-сульфонаты.

Соли описанных соединений, содержащих карбоновую кислоту или другую кислотную функциональную группу, могут быть получены взаимодействием с подходящим основанием. Такая фармацевтически приемлемая соль может быть получена с основанием, которое обеспечивает фармацевтически приемлемый катион, и включает соли щелочных металлов (особенно натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (особенно кальция и магния), соли алюминия и соли аммония, а также соли, полученные из физиологически приемлемых органических оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, морфолин, пиридин, пиперидин, пиколин, дициклогексиламин, N.N-дибензилэтилендиамин. 2гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, три(2-гидроксиэтил)амин, прокаин, дибензилпиперидин, дегидроабиетиламин, Ν,Ν-бисдегидроабиетиламин, глюкамин, N-метилглюкамин, коллидин, холин, хинин, хинолин и основные аминокислоты, такие как лизин и аргинин.

Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут применяться в получении соединений в соответствии с данным изобретением, и они составляют еще один аспект данного изобретения. Эти соли, такие как щавелевые или трифторацетаты, хотя и не являются сами по себе фармацевтически приемлемыми, могут применяться в получении солей, применяемых в качестве промежуточных соединений при получении соединений по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемых солей.

В данном описании термин соединение формулы (I) или соединение формулы (I) относится к одному или более соединениям формулы (I). Соединение формулы (I) может существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии, оно может существовать в кристаллической или не кристаллической форме или в виде их смеси. Специалист в данной области техники поймет, что фармацевтически приемлемые сольваты могут быть образованы для кристаллических или не кристаллических соединений. В кристаллических сольватах молекулы растворителя вводят в кристаллическую решетку во время кристаллизации. Сольваты могут включать не водные растворители, такие как, но не ограниченные ими, этанол, изопропанол, ДМСО, уксусную кислоту, этаноламин или этилацетат, или они могут включать воду в качестве растворителя, который введен в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых вода является растворителем, введенным в кристаллическую решетку, обычно называют гидраты. Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие различные количества воды. Изобретение включает все такие сольваты.

Специалист в данной области техники также поймет, что определенные соединения в соответствии с данным изобретением, которые существуют в кристаллической форме, включая различные их сольваты, могут обладать полиморфизмом (т.е. способностью существовать в различных кристаллических структурах). Эти различные кристаллические формы обычно известны как полиморфы. Данное изобретение включает все такие полиморфы. Полиморфы имеют одинаковую химическую композицию, но отличаются заполнением, геометрическим расположением и другими описательными свойствами кристаллического твердого состояния. Полиморфы поэтому могут иметь различные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и свойства растворения. Полиморфы обычно обладают различными температурами плавления, ИК-спектром и порошковой рентгеновской дифрактограммой, которые могут применяться для идентификации. Специалист в данной области техники поймет, что различные полиморфы могут быть получены, например, изменением или корректировкой условии реакции или реагентов, применяемых при получении соединения. Например, изменения температуры, давления или растворителя могут дать полиморфы. Кроме того, один полиморф может спонтанно превращаться в другой полиморф в определенных условиях.

Соединение формулы (I) или его соль может существовать в стереоизомерных формах (например, оно содержит один или более асимметричных атомов углерода). Отдельные стереоизомеры (энантиомеры и диастереомеры) и их смеси включены в объем данного изобретения. Также понятно, что соединение или соль формулы (I) может существовать в таутомерных формах, отличных от тех, которые показаны в формулах, и они также включены в объем данного изобретения. Также понятно, что данное изобретение включает все сочетания и подмножества конкретных групп, определенных выше. Объем данного изобретения включает смеси стереоизомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно/диастереомерно насыщенные смеси. Должно быть понятно, что данное изобретение включает все сочетания и подмножества конкретных групп, определенных выше.

Данное изобретение также включает изотопно-меченные соединения, которые идентичны тем, которые представлены в формуле (I) и ниже, но в которых один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно существующих в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, йода и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I и ¹²⁵I.

Соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, включены в объ

- 5 031114 ем данного изобретения. Изотопно-меченные соединения в соответствии с данным изобретением, например, такие, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³Н или ¹⁴С, применяются в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Тритированные, т.е. ³Н, и углерод-14, т.е. ¹⁴С, изотопы особенно предпочтительны благодаря простоте их применения и определяемости. ¹¹С и ¹⁸F изотопы особенно полезны при ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии) и ¹²⁵I изотопы особенно полезны при ОФЭКТ (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии), которые применяются для получения изображений головного мозга. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²Н, могут дать определенные терапевтические преимущества, заключающиеся в большей метаболической стабильности, например, повышенный период полураспада in vivo и пониженную дозу и, следовательно, могут быть предпочтительны в некоторых обстоятельствах. Изотопно-меченные соединения формулы (I) и другие по настоящему изобретению могут быть получены методами, описанными на схемах и/или в примерах ниже, с заменой легкодоступным изотопномеченным реагентом не изотопно-меченного реагента.

Определения

Термины применяются с их общепринятым значением. Следующие определения представлены для объяснения, но не ограничения, определенных терминов.

В данном описании термин алкил представляет насыщенную, прямую или разветвленную часть, имеющую определенное количество атомов углерода. Термин (C₁-C₄)алкил относится к алкильной части, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Типовые алкилы включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Если термин алкил применяют в сочетании с другими замещающими группами, такими как гало(C₁-C₄)алкил или гидрокси(С₁-С₄)алкил, термин алкил охватывает двухвалентный прямой или разветвленный углеводородный радикал, где точка присоединения проходит через алкильную часть. Гало(C₁-C₄)алкил означает радикал, имеющий один или более атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или разными, на одном или более атомах углерода алкильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, которая является прямым или разветвленным углеродным радикалом. Примеры гало(С₁-С₄)алкильных групп, применяемых в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничены ими, -CHF₂ (дифторметил), -CF₃ (трифторметил), -CCl₃ (трихлорметил), 1,1-дифторэтил, 2,2,2трифторэтил и гексафторизопропил. Примеры гидрокси(С₁-С₄)алкильных групп, применяемых в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничены ими, гидроксиметил, гидроксиэтил и гидроксиизопропил.

В данном описании термин циклоалкил относится к не ароматическому, насыщенному, циклическому углеводородному кольцу, содержащему определенное количество атомов углерода. Термин (С₃С7)циклоалкил относится к не ароматическому циклическому углеводородному кольцу, содержащему от трех до семи атомов углерода в кольце. Типовые (С₃-С₇)циклоалкильные группы, применяемые в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничены ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Алкокси относится к группе, включающей алкильный радикал, определенный выше, присоединенный через связующий атом кислорода. Термин (C₁-C₄)алкокси относится к прямому или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере 1 и вплоть до 4 атомов углерода, присоединенных через связующий атом кислорода. Типовые (C₁-C₄)алкокси группы, применяемые в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничены ими, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси и трет-бутокси.

Термин гало(C₁-C₄)алкокси относится к прямому или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере 1 и вплоть до 4 атомов углерода с одним или более атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или разными, присоединенными к одному или более атомам углерода, где радикал присоединен через связывающий атом кислорода. Типовые гало^-СДалкокси группы, применяемые в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничены ими, -OCHF2 (дифторметокси), -OCF3 (трифторметокси) и -OCH(CF3)2 (гексафторизопропокси).

Циклоалкокси относится к группе, содержащей циклоалкильный радикал, определенный выше, присоединенный через связующий атом кислорода. Термин (С₃-С₇)циклоалкокси относятся к не ароматическому, насыщенному, циклическому углеводородному кольцу, содержащему от трех до семи атомов углерода в кольце, присоединенных через связующий атом кислорода. Типовые (С₃-С₇)циклоалкокси группы, применяемые в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничены ими, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси.

В данном описании галоген или гало относится к F, Cl, Br или I. Оксо представляет кислородную группу с двойной связью; например, если она присоединена непосредственно к атому углерода, карбонильную группу (O=O). Гидрокси или гидроксил означает радикал -ОН. В данном описании термин циано относится к группе -CN.

В данном описании 4-6-членный гетероциклоалкил представляет группу или часть, содержащую не ароматический одновалентный моноциклический радикал, который насыщен или частично ненасыщен, содержащий 4, 5 или 6 атомов в кольце, который включает один или два гетероатома, независимо

- 6 031114 выбранных из кислорода, серы и азота. Иллюстративные примеры 4-6-членных гетероциклоалкильных групп, применяемых в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничены ими, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пиразолидинил, пиразолинил, имидазолидинил, имидазолинил, оксазолинил, тиазолинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, 1,3-диоксоланил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3оксатиоланил, 1,3-оксатианил и 1,3-дитианил.

В данном описании 5- или 6-членный гетероарил представляет группу или часть, содержащую ароматический одновалентный моноциклический радикал, содержащий 5 или 6 атомов в кольце, включая по меньшей мере один атом углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Выбранные 5-членные гетероарильные группы содержат один гетероатом азота, кислорода или серы в кольце и необязательно содержат 1, 2 или 3 дополнительных атомов азота в кольце. Выбранные 6-членные гетероарильные группы содержат 1, 2 или 3 гетероатома азота в кольце. Иллюстративные примеры 5- или 6-членных гетероарильных групп, применяемых в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничены ими фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил и триазинил.

В данном описании термин необязательно означает, что описываемое событие может случиться или не случиться, и включает и событие, которое случилось, и событие, которое не случилось.

Термин независимо означает, что если более одного заместителя выбирают из множества возможных заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или разными. Альтернативные определения различных групп и замещающих групп формулы (I), представленные в описании, предназначены для конкретного описания каждого вида соединений, представленных здесь, по отдельности, а также групп из одного или более видов соединений. Объем данного изобретения включает любое сочетание определений этих групп и замещающих групп.

Фармацевтические композиции

В изобретении также представлена фармацевтическая композиция (также названная фармацевтический состав), содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более наполнителей (также называемых носителями и/или разбавителями в области фармацевтики). Наполнители являются фармацевтически приемлемыми в том, что они совместимы с другими ингредиентами композиции и не вредны для их реципиента (т.е. пациента).

Согласно другому аспекту данного изобретения, представлен способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание (или примешивание) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по меньшей мере с одним наполнителем.

Фармацевтические композиции могут быть в стандартной лекарственной форме, содержащей определенное количество активного ингредиента на лекарственную форму. Такая форма может содержать терапевтически эффективную дозу соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или часть терапевтически эффективной дозы, такую, что несколько стандартных лекарственных форм может вводиться в данный промежуток времени для достижения желаемой терапевтически эффективной дозы. Предпочтительные стандартные лекарственные композиции включают суточную дозу или субдозу, как указано выше, или ее подходящую часть, активного ингредиента. Далее, такие фармацевтические композиции могут быть получены любыми способами, известными в области фармацевтики.

Фармацевтические композиции могут быть адаптированы для введения любым подходящим путем, например, пероральным (включая буккальный или подъязычный), ректальным, назальным, местным (включая буккальный, подъязычный или чрескожный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный) пути. Такие композиции могут быть получены любыми способами, известными в области фармацевтики, например, смешиванием активного ингредиента с наполнителем(ями).

Если они предназначены для перорального введения, фармацевтические композиции могут представлять собой отдельные единицы, такие как таблетки или капсулы, порошки или гранулы, растворы или суспензии в водных или не водных жидкостях, съедобные пены или взбитые кремы, масло в воде жидкие эмульсии или вода в масле жидкие эмульсии. Соединение или соль по настоящему изобретению или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также могут быть включены в состав конфет, вафель и/или пластинки на язык для введения в качестве быстрорастворимого лекарственного средства.

Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы, активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным, не токсичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и подобные. Порошки или гранулы получают измельчением соединения до подходящего размера частиц и смешиванием с таким же тонкоизмельченным фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, такой как, например, крахмал или манит. Также могут присутствовать вкусовые добавки, консерванты, диспергирующие и красящие агенты.

Капсулы получают приготовлением порошковой смеси, как описано выше, которую засыпают в желатиновые или не желатиновые оболочки. Глиданты и смазывающие агенты, такие как коллоидная

- 7 031114 двуокись кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, твердый полиэтиленгликоль, могут быть добавлены в порошковую смесь до операции заполнения. Разрыхляющий или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, также могут быть добавлены для улучшения доступности лекарственного средства при переваривании капсулы.

Более того, при желании или необходимости, подходящие связующие агенты, смазывающие агенты, разрыхляющие агенты и красящие агенты могут быть добавлены в смесь. Подходящие связующие агенты включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и подобные. Смазывающие агенты, применяемые в данных лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и подобные. Разрыхлители включают, без ограничений, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и подобные.

Таблетки получают, например, получением порошковой смеси, гранулированием или брикетированием, добавлением смазывающего агента и разрыхлителя и прессованием в таблетки. Порошковую смесь получают смешиванием соединения, подходящим образом измельченного, с разбавителем или основанием, как описано выше, и, необязательно, со связующим агентом, таким как карбоксиметилцеллюлоза и альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как парафин, ускорителем резорбции, таким как четвертичная соль, и/или агентом абсорбции, таким как бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковая смесь может быть гранулирована смачиванием связующим агентом, таким как сироп, крахмальная паста, клеем на основе аравийской камеди или растворами целлюлозных или полимерных материалов, и пропущена через сито. Альтернативно гранулированию, порошковая смесь может быть пропущена через машину для производства таблеток, что дает не полностью сформированные брикеты, разбиваемые на гранулы. Гранулы могут быть смазаны для предотвращения прилипания к головкам для получения таблеток добавлением стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла. Смазанную смесь затем прессуют в таблетки. Соединение или соль по настоящему изобретению также могут быть объединены со свободнотекучим инертным носителем и спрессованы в таблетки сразу, без прохождении стадий гранулирования или брикетирования. Может быть нанесено чистое непрозрачное покрытие, состоящее из защитного слоя шеллака, покрытие из сахара или полимерного материала и полирующее покрытие из воска. В эти покрытия могут быть добавлены красители для того, чтобы различать разные дозы.

Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть получены в виде стандартных лекарственных форм так, чтобы определенное количество формы содержало определенное количество активного ингредиента. Сиропы могут быть получены растворением соединения или его соли по настоящему изобретению в водном растворе с подходящим вкусом, эликсиры получают с применением не токсичных спиртовых носителей. Суспензии могут быть получены диспергированием соединения или его соли по настоящему изобретению в не токсичном носителе. Солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и простые эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, вкусовые добавки, такие как перечная мята, природные подсластители, сахарин или другие искусственные подсластители и подобные также могут быть добавлены.

Если это возможно, стандартные лекарственные композиции для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Композиция также может быть получена так, чтобы обеспечивать пролонгированное или замедленное выделение, например, нанесением покрытия или заключения порошка в полимеры, воск или подобные.

В соответствии с данным изобретением, таблетки и капсулы предпочтительны для введения фармацевтической композиции.

В данном описании термин лечение относится к облегчению указанного состояния, устранению или снижению одного или более симптомов состояния, замедлению или устранению развития состояния и профилактике или задержке повторного наступления состояния у ранее страдавшего или диагностированного пациента или персоны.

В данном изобретении представлен способ лечения млекопитающего, особенно человека, страдающего ожирением. Такое лечение включает стадию введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, указанному млекопитающему, особенно человеку. Лечение также включает стадию введения терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, указанному млекопитающему, особенно человеку.

В данном описании термин эффективное количество означает количество лекарственного средства или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию тканей, системы, животного или человека, которая ожидается, например, исследователем или клиницистом.

Термин терапевтически эффективное количество означает любое количество которое, по сравнению с соответствующим пациентом, который не получал такое количество, дает улучшенное лечение, заживление, профилактику или облегчение заболевания, расстройства или побочного эффекта, или снижение скорости развития заболевания или расстройства. Термин также включает в свой объем количест

- 8 031114 ва, эффективные для улучшения нормальной физиологической функции. Для применения в терапии, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), a также его соли, может вводиться в виде химического сырья. Дополнительно, активный ингредиент может быть представлен в виде фармацевтической композиции. Хотя возможно, чтобы, для применения в терапии, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, могло вводиться в виде химического сырья, оно обычно представлено в виде активного ингредиента фармацевтической композиции или состава.

Точное терапевтически эффективное количество соединения или его соли по настоящему изобретению зависит от множества факторов, включающих, но не ограниченных ими, возраст и массу тела лечимой персоны (пациента), точного расстройства, требующего лечения и его тяжести, природы фармацевтической композиции/состава и способа введения, и, в конечном счете, находится на усмотрении наблюдающего терапевта или ветеринара. Обычно, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, вводится для лечения в количестве от около 0,1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (пациента, млекопитающего) в сутки, и более предпочтительно, в интервале от 0,1 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Приемлемые суточные дозы могут быть от около 0,1 до около 1000 мг/сутки и, предпочтительно, от около 1 до около 100 мг/сутки. Это количество может даваться одной дозой в сутки или множеством (например, двумя, тремя, четырьмя, пятью или более) субдоз в сутки так, чтобы общая суточная доза была такой же. Эффективное количество соли может быть определено как пропорция к самому эффективному количеству соединения формулы (I). Подобные дозы должны быть подходящими для лечения других состояний, указанных здесь для лечения. В общем, определение подходящих доз может быть легко проведено специалистом в области медицины или фармацевтики.

Дополнительно, в данном изобретении представлено применением соединения по настоящему изобретению в сочетании с терапиями по коррекции массы тела или другими терапиями, снижающими триглицериды. В частности, в данном изобретении представлено сочетание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции по меньшей мере с одним другим терапевтически активным агентом, включая другие лекарственные средства от ожирения и/или противодиабетические лекарственные средства. Такой другой терапевтически активный агент может включать, например, метформин (Glucophage®), антагонисты рецептора СВ1, агонисты GLP-1, опиоидные антагонисты и ингибиторы повторного поглощения нейротрансмиттеров. Если соединение по настоящему изобретению применяют в сочетании с другим лекарственным средством от ожирения или противодиабетическим лекарственным средством, специалисту в данной области техники будет понятно, что доза каждого соединения или лекарственного средства может отличаться от дозы соединения, когда оно применяется отдельно.

Подходящие дозы легко понимаются и определяются специалистом в данной области техники. Подходящая доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и другого терапевтически активного агента(ов) и соответствующее время введения выбирается так, чтобы достигнуть желаемого объединенного терапевтического эффекта, и это находится в компетенции наблюдающего врача или клинициста.

Получение соединений Общие схемы синтеза

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены множеством способов, включая хорошо известные стандартные способы синтеза. Иллюстративные общие способы синтеза представлены ниже, затем в рабочих примерах получают конкретные соединения в соответствии с данным изобретением. Специалист в данной области техники поймет, что если описанный здесь заместитель не совместим со способами синтеза, описанными здесь, заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая стабильна в условиях реакции. Защитная группа может быть удалена в подходящий момент хода реакции с получением желаемого промежуточного или целевого соединения. На всех схемах, описанных ниже, защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп применяют, где необходимо, согласно общим принципам синтетической химии. Защитные группы используют согласно стандартным способам органического синтеза (T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, включенной сюда в качестве ссылки в том, что касается защитных групп). Эти группы удаляют на удобной стадии синтеза соединения с применением способов, которые очевидны специалистам в данной области техники. Выбор способов, а также условий реакций и порядка их проведения соответствует получению соединений в соответствии с данным изобретением.

Синтез соединений общей формулы (I) и его фармацевтически приемлемых производных и солей может осуществляться, как показано на схемах 1-5 специалистом в данной области техники. В представленном ниже описании группы являются такими, как определены выше для соединения формулы (I), если не указано иначе. Исходные материалы коммерчески доступны или могут быть получены из коммерчески доступных материалов с применением способов, известных специалистам в данной области техники.

Соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме 1. Подходящим образом замещенное производное 5-броминдола или азаиндола А может быть обработано подходящим образом

- 9 031114 замещенным алкильным (или циклоалкильным или гетероциклоалкильным) или фенильным (или гетероарильным) предшественником сочетания, таким как бромид, йодид или трифлат, в стабильных услови ях для проведения соответствующего алкилирования или арилирования с получением производного индола или азаиндола В. Индол или азаиндол В может быть подвергнут аминированию в условиях Бухвальда с применением подходящим образом защищенного этаноламина в присутствии реагентов, таких как ацетат палладия, лиганд, такой как X-Phos и основание, такое как карбонат цезия, в толуоле при 110°C. Полученное промежуточное соединение С затем может быть подвергнуто сочетанию с хлоридом

4,6-дихлорпиримидин-5-карбонила с получением соединения D. Дезилирование промежуточного соединения D в стандартных условиях TBAF дает соединение Е, которое затем подвергают замыканию кольца нагреванием реакционной смеси в ацетонитриле при 80°C в присутствии основания, такого как триэтиламин, с получением соединения F. Замещение хлорного остатка в промежуточном соединении F аминогруппой с помощью обработки аммиаком при комнатной температуре дает соединение формулы (I) (1a).

Схема 1

Реагенты и условия: a) R¹-Br или R¹-OTf, Cs2CO3, ДМФ, 70°C, или R¹-I/R¹-Br, CuBr, Cu(OAc)2, K₂CO₃, NaOH, ДМФ, 105°C, или R¹-I/R¹-Br, CuBr, Cu(OAc)₂, K₂CO₃, NaOH, ДМФ, 130°C; b) Pd(OAc)₂, Cs₂CO₃, X-Phos, толуол, 110°C; с) ДХМ, Et₃N, КТ; d) TBAF, ТГФ, КТ; e) CH3CN, Et₃N, 80°C; f) NH3, диоксан, КТ.

Соединения формулы (I) также могут быть получены, как показано на схеме 2. Подходящим образом замещенное производное 5-броминдола или азаиндола А может быть обработано 1-(бензилокси)-2бромбензолом для проведения соответствующего арилирования с получением соединения G. Соединение G может быть подвергнуто аминированию в условиях Бухвальда с применением подходящим образом замещенного этаноламина в присутствии реагентов, таких как ацетат палладия, лиганд, такой как XPhos, и основание, такое как карбонат цезия, в толуоле при 110°C. Полученное промежуточное соединение Н затем может быть подвергнуто сочетанию с хлоридом 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонила с получением соединения I. Дезилирование промежуточного соединения I в стандартных условиях TBAF дает соединение J, которое затем подвергают замыканию кольца нагреванием реакционной смеси в ацетонитриле при 80°C в присутствии основания, такого как триэтиламин, с получением соединения K. Замещение хлорного остатка в промежуточном соединении K аминогруппой с помощью обработки аммиаком при комнатной температуре дает аминопиримидин L. Защищенный фенол в соединении L затем освобождают в условиях катализируемого палладием на угле гидрогенолиза с получением фенола М, который затем может быть алкилирован подходящими алкилбромидами R-Br в стандартных условиях с получением соединения формулы (I) (1b).

Схема 2

м 1Ь

Реагенты и условия: a) CuBr, этан-1,2-диамин, K2CO3, ДМФ, 100°C; b) Pd(OAc)2, Cs2CO3, X-Phos, толуол, 100°C; с) ДХМ, Et₃N, КТ; d) 3N HCl-MeOH, КТ; e) CH3CN, Et₃N, 80°C; f) NH3, диоксан, КТ;

- 10 031114

g) MeOH, HCO₂NH₃, Pd/C, кипячение с обратным холодильником; h) R¹-Br, ДМФ, CS2CO3, КТ.

Соединения формулы (I) также могут быть синтезированы, как показано на схеме 3. Подходящим образом замещенное производное 5-броминдола или азаиндола А обрабатывают сначала фосгеном при 0°C для превращения его в реакционноспособной производное ацила, которое затем обрабатывают подходящим образом замещенным ацилгидразином в присутствии триэтиламина при комнатной температуре с получением диацилгидразина N. Превращение соединения N в производное оксадиазола О может проводиться обработкой POCl₃ в кипящем с обратным холодильником толуоле. Арилбромид О может быть подвергнут аминированию в условиях Бухвальда с применением подходящим образом защищенного этаноламина в присутствии реагентов, таких как ацетат палладия, лиганд, такой как X-Phos, и основание, такое как карбонат цезия в толуоле при 110°C. Полученное промежуточное соединение Р затем может быть вовлечено в сочетание с хлоридом 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонила с получением соединения Q. Дезилирование промежуточного соединения Q в стандартных кислых условиях дает соединение R, которое затем подвергают замыканию кольца нагреванием реакционной смеси в ацетонитриле при 80°C в присутствии основания, такого как триэтиламин, с получением соединения S. Замещение хлорного остатка в промежуточном соединении S аминогруппой с помощью обработки аммиаком при комнатной температуре дает соединение формулы (I) (1с).

Схема 3

OTBS

он

R S 1с

Реагенты и условия: а) 20% COCl₂ в толуоле, ТЭА, ТГФ, 0°C; затем NH₂NHCOR, ТЭА, КТ; b) POCl3, толуол, 110°C; с) Pd(OAc0 X-Phos, CS2CO3, толуол, 110°C; d) Et₃N, ДХМ, КТ; е) 3% HClМеОН, КТ; f) Et₃N, CH₃CN, 80°C; g) NH₃, диоксан, КТ.

Соединения формулы (I) также могут быть синтезированы, как показано на схеме 4. Производное нитроиндолина Т бромируют на первой стадии с применением брома в уксусной кислоте с получением мета-бромированного продукта U. Индолин U затем окисляют до более стабильного индола V, который затем алкилируют (или арилируют соответственно) подходящим бромидным реагентом R¹-Br в присутствии карбоната цезия и ДМФ с получением индола W. Бром в соединении W может быть подвергнут реакции сочетания с подходящей бороновой кислотой (или сложным эфиром бороната) в стандартных условиях Сузуки (или амином в условиях Бухвальда) с получением 7-замещенного производного индола АА. Нитрогруппу восстанавливают до соответствующего амина гидрогенолизом в присутствии палладия на угле с получением соединения АВ. Анилин АВ затем может быть алкилирован с подходящим образом замещенным бромидом в условиях нагревания с получением промежуточного соединения С, которое может быть превращено в соединения формулы (I) (1d) как описано на схеме 1.

Схема 4

АА АВ С 1d

Реагенты и условия: а) Br₂, АсОН, 0°C; b) ДДХ, EtOH, ИПА, 80°C; с) R¹-Br, Cs₂CO₃, ДМФ, 70°C; d) R²-B(OH)2, Cs2CO3, PdCl2 (dppf), толуол-H2O, 100°C; e) Pd/C, EtOH, H2, КТ; f) K2CO3, CH3CN, 80°C.

Соединения формулы (I) также могут быть синтезированы, как показано на схеме 5. Индол АС может быть ацилирован обработкой соответствующим хлорангидридом RCOCl с получением индола AD. N-Алкилирование или арилирование дает промежуточное соединение АЕ. Сочетание броминдола АЕ с

- 11 031114 подходящим образом замещенным этаноламином в стандартных условиях Бухвальда дает производное индола AF. Промежуточное соединение AF может быть превращено в соединения формулы (I) (1е), как показано на схеме 1.

Схема 5

Реагенты и условия: a) RCOCl, ДХМ, Et₃N, КТ; b) R¹-I/R¹-Br, CuBr, Cu(OAc)₂, K₂CO₃, NaOH, ДМФ, 140°C; с) Pd(OAc)2, X-Phos, CS2CO3, толуол, 100°C.

Экспериментальная часть

Представленные ниже примеры иллюстрируют данное изобретение. Эти примеры не ограничивают объем данного изобретения, но представляют собой руководство для специалиста в данной области техники по получению и применению соединений, композиций и способов в соответствии с данным изобретением. Хотя описаны конкретные варианты данного изобретения, специалист в данной области техники поймет, что различные изменения и модификации могут быть сделаны не выходя за сущность и объем изобретения. Если не указано иначе, реагенты коммерчески доступны или могут быть получены методами, описанными в литературе. Символы и условные обозначения, применяемые в описаниях способов, схем и примеров, соответствуют тем, которые применяют в современной химической литературе, например, Journal of the American Chemical Society или Journal of Biological Chemistry.

В примерах химические сдвиги описаны как миллионные доли (м.д.). Константы взаимодействия (J) даны в герцах (Гц). Структуры расщепления описывают очевидные множества и обозначены как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов), м (мультиплет), уш (уширенный).

Флэш-хроматографию на колонке проводят на силикагеле.

Программой, присваивающей названия, является ChemDraw®. Аббревиатуры:

Ас ацетил

АЦН	ацетонитрил
АсОН	уксусная кислота
CS2CO3	карбонат цезия
дхэ	дихлорэтан
ДХМ	дихлорметан
ддх	2,З-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон
ДМФ	диметилформамид

- 12 031114

ДМСО	диметилсульфоксид
Et₃N	триэтиламин
EtOH	этанол
г	грамм(ы)
ч	час(ы)
ш/ z	отношение массы к заряду
МеОН	метанол
ммоль	миллимоли
ЯМР	ядерный магнитный резонанс
Oxz	оксазепиноны
Pd	палладий
Pd/C	палладий на угле
Pd (Cl₂) dppf	[1,1’-
	бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II
Pd(OAc)₂	ацетат палладия
Py	пиридин
KT	комнатная температура
ФТБА	фторид тетрабутиламмония
ТБДМС(ТБС)	трет-бутилдиме тилсилил
Tf₂O	трифторметансульфоновый ангидрид
ТФК	трифторуксусная кислота
ТФУА	трифторуксусный ангидрид
ТГФ	тетрагидрофуран
X-Phos	2-дициклогексилфосфино-2' , 4 ' , 6 ' -
	триизопропилбифенил
Пример 1.

Реагенты и условия: а) оксетан-3-ил-метансульфонат, Cs₂CO₃, ДМФ, 70°C, 1 ч; b) NH₂(СН₂)₂ОТБДМС, Pd(OAc)₂, Cs₂CO₃, X-Phos, толуол, 110°C, 12 ч; с) хлорид 4,6-дихлорпиримидин-5карбонил, ДХМ, Et₃N, КТ, 4 ч; d) ФТБА, ТГФ, КТ, 2 ч; е) CH₃CN, Et₃N, 80°C, 6 ч; f) NH₃, диоксан, КТ, 2 ч.

Методики.

4- Амино-6-( 1 -(оксетан-3 -ил)-1 Н-индол-5 -ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-£] [1,4] оксазепин-5(6Н)-он:

5- бром-1 -(оксетан-3-ил)-111-ι 1ирроло|2,3-Ь] пиридин (1А):

Оксетан-3-ил-метансульфонат (1,397 г, 9,18 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-1Н-индола (1,5 г, 7,65 ммоль) в ДМФ (15 мл) с последующим добавлением карбоната цезия (3,74 г, 11,48 ммоль) и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч. Нерастворимые твердые вещества фильтровали, фильтрат концентрировали и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией с применением 5% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке

- 13 031114 соединения (0,6 г, 30,5%) в виде масла.

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,77 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,30 (дд, J₁=2,0 Гц, J₂=8,8 Гц, 1Н), 6,54 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 5,58-5,45 (м, 1Н), 5,17 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 5,05 (т, J=6,8 Гц, 2Н).

ИЭР-МС m/z=252 (М+Н)⁺.

К-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-5-амин (1В):

й

Смесь примера 1А (0,6 г, 2,38 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (0,501 г, 2,86 ммоль), карбоната цезия (1,163 г, 3,57 ммоль), ацетата палладия (0,0534 г, 0,238 ммоль) и X-Phos (0,113 г, 0,238 ммоль) в толуоле (20 мл) кипятили с обратным холодильником при 110°C в атмосфере аргона в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали водой (2x20 мл). Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией с применением 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г, 33%) в виде масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,40 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,34-7,30 (м, 2Н), 7,02-6,87 (м, 1Н), 6,43 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 5,49 (м, 1Н), 5,13 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 5,05 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,84 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,27 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 0,89 (с, 9Н), 0,06 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=347 (M+H)⁺. К-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор-К-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-5ил)пиримидин-5-карбоксамид (1С):

OTBS

Раствор хлорида 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонила (0,276 г, 1,558 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли по каплям к ледяному раствору примера 1В (0,45 г, 1,299 ммоль) и триэтиламина (0,543 мл, 3,90 ммоль) в ДХМ (20 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией с применением 15% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г, 62%) в виде желтого твердого вещества.

²H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,46 (с, 1Н), 7,68 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,50 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 5,47 (м, 1Н), 5,12 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 4,97 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 4,03 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,89 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 0,85 (с, 9Н), 0,05 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=521 (M+H)⁺.

4,6-Дихлор-К-(2-гидроксиэтил)-К-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5-карбоксамид (1D):

он

ФТБА (0,301 г, 1,151 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли к раствору примера 1С (0,3 г, 0,575 ммоль) в ТГФ (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТГФ удаляли в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г, 46%) в виде твердого вещества.

²H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,49 (с, 1Н), 7,69 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J₁=2,0 Гц, J₂=10,4 Гц, 1Н), 6,55 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 5,49 (м, 1Н), 5,14 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 4,99 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 4,14 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 3,93 (т, J=5,2 Гц, 2Н).

ИЭР-МС m/z=407 (M+H)⁺.

4-Хлор-6-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-(][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (1E):

- 14 031114

Суспензию примера 1D (0,21 г, 0,516 ммоль) и триэтиламина (0,216 мл, 1,547 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) перемешивали при 80°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме и разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г, 73%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,77 (с, 1Н), 7,63 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J₁=1,6 Гц, J₂=8,8 Гц, 1Н), 6,64 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 5,57 (м, 1Н), 5,20 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 5,07 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 4,80 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 4,08 (т, J=5,2 Гц, 2Н).

ИЭР-МС m/z=371 (M+H)⁺.

4-Амино-6-( 1 -(оксетан-3 -ил)-1 Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо [5,4-f][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он (1):

Раствор примера 1E (0,15 г, 0,405 ммоль) в 0,5 М аммиака в 1,4-диоксане (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 52,3%) в виде беловатого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСОА): δ 8,17 (с, 1Н), 7,81 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 7,65-7,58 (м, 3H), 7,55 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J₁=1,8 Гц, J₂=9,0 Гц, 1Н), 6,58 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 5,78 (м, 1Н), 5,06 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 4,93 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 4,64 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,98 (т, J=4,5 Гц, 2Н).

ИЭР-МС m/z=352 (m+H)⁺; ВЭЖХ чистота: 94%.

Реагенты и условия: а) 1-йод-4-(трифторметокси)бензол, CuBr, Cu(OAc)₂, K₂CO₃, NaOH, ДМФ, 105°C, 16 ч; b) NH₂ (СН₂)₂ОТБДМС, Pd(OAc)₂, Cs₂CO₃, X-Phos, толуол, 110°C, 4 ч; с) хлорид 4,6дихлорпиримидин-5-карбонила, ДХМ, Et₃N, КТ, 2 ч; d) 1 М HCl-МеОН, КТ, 2 ч; е) CH₃CN, Et₃N, 90°C, 12 ч; f) NH₃, диоксан, КТ, 2 ч.

Методики.

4- Амино-6-( 1 -(3-(трифторметокси)фенил)-1 Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо [5,4-

f] [ 1,4]оксазепин-5(6Н)-он:

5- бром-1 -(3 -(трифторметокси)фенил-1 Н-индол (2А):

1-Йод-3-(трифторметил)бензол (2,204 г, 7,65 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-1Н-индола (1,5 г, 7,65 ммоль) и бромида медиЦ) (0,110 г, 0,765 ммоль) в ДМФ (30 мл) с последующим добавлением карбоната калия (2,115 г, 15,30 ммоль) и смесь перемешивали при 100°C в течение 10 мин. Затем добавляли

- 15 031114

NaOH (0,0131 г, 0,765 ммоль) и ацетат меди(П) (0,138 г, 0,765 ммоль) при 110°C и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Нерастворимые твердые вещества фильтровали, фильтрат концентрировали и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, 29%), которое переносили на следующую стадию без дальнейшей очистки.

ИЭР-МС m/z=356 (M+H)⁺. №(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-индол-5-амин (2В):

Смесь примера 2А (0,8 г, 2,246 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (0,394 г, 2,246 ммоль), карбоната цезия (1,098 г, 3,37 ммоль), ацетата палладия (50,4 мг, 0,225 ммоль) и X-Phos (0,107 г, 0,225 ммоль) в толуоле (20 мл) в атмосфере аргона кипятили с обратным холодильником при 110°C в течение 4 ч. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищают флэш-хроматографией с применением 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, 39,5%) в виде сиропа.

ΊI ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,50 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,41-7,36 (м, 2Н), 7,24 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,68 (дд, Jj=1,6 Гц, J₂=8,8 Гц, 1Н), 6,54 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 3,97 (шир.с, 1Н), 3,86 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,27 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 0,94 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=451 (M+H)⁺.

№(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор-№(1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-индол-5ил)пиримидин-5-карбоксамид (2С):

Раствор хлорида 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонила (0,188 г, 0,888 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли по каплям в ледяной раствор примера 2В (0,4 г, 0,888 ммоль) и триэтиламина (0,188 мл, 3,55 ммоль) в ДХМ (25 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией с применением 12% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 54%) в виде сиропа.

ΊI ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,50 (с, 1Н), 7,75 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,54 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 738-7,30 (м, 5Н), 7,22 (с, 1Н), 6,62 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,06 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,93 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 0,88 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=626 (M+H)⁺.

4,6-Дихлор-№(2-гидроксиэтил)-№(1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5карбоксамид (2D):

HCl (0,12 мл, 3,29 ммоль) добавляли к раствору примера 2С (0,3 г, 0,480 ммоль) в метаноле (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Метанол удаляли в вакууме, остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным водным раствором соли. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г, 82%) в виде твердого вещества, которое переносят на следующую стадию без дальнейшей очистки. ИЭР-МС m/z=511 (М+Н)⁺.

4-Хлор-6-(1-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4Б][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (2Е):

- 16 031114

Суспензию примера 2D (0,2 г, 0,391 ммоль) и триэтиламина (0,156 мл, 1,565 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 81%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,77 (с, 1Н), 7,68 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,62-7,55 (м, 3H), 7,46-7,44 (м, 1Н), 7,40-7,38 (м, 2Н), 7,23 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 4,82 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 4,10 (т, J=4,8 Гц, 2Н).

ИЭР-МС m/z=475 (M+H)⁺.

4-Амино-6-( 1 -(3 -(трифторметокси)фенил)-1 Н-индол-5 -ил)-7,8-дигидропиримидо[5,41][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (2):

Раствор примера 2Е (0,15 г, 0,316 ммоль) в 0,5 М аммиака в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,095 г, 59%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 8,14 (с, 1Н), 7,76 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 7,72-7,57 (м, 7Н), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J1=2,0 Гц, J2=8,8 Гц, 1Н), 6,74 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,62 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 3,97 (т, J=4,4 Гц, 2Н).

ИЭР-МС m/z=456 (M+H)⁺; LCMS чистота: 91%.

Примеры 3-12 получали с применением методик, аналогичных тем, которые описаны в примерах 12 с применением подходящих исходных материалов.

- 17 031114

- 18 031114

- 19 031114

- 20 031114

- 21 031114

11			CI,				Щ ЯМР (300	МГц,	ИЭР-МС
				О	-CI	flMCO-d₆) : δ	8,42	т/ζ=441
		Г²о ,	f V	-Ν			(Д, 0=2,1	ГЦ,	(М+Н)⁺, ВЭЖХ
						1Н), 8,22	-8,15	чистота:
		// ^N
	N-	А >					(м, 5Н),	7, 67	97,8%
							(шир.с,	2Н) ,
							7,59 (т,	0=1,5
							ГЦ, 1Н),	6, 83
							(Д, 0=3,6	ГЦ,
							1Н), 4,70	(т,
							0=4,5 Гц,	2Н) ,
							4,07 (т,	0=6, 9
							Гц, 2Н)
12				ίΓ	А	Г-С1	^гН ЯМР (300	МГц,	ИЭР-МС m/z:
				м	^ЧС1	ДМСО-d₆) : δ	8,18	440 (М+Н)⁺;
		Г²О		-Ν		(с, 1Н),	7,86	LCMS чистота:
	rw	UL				(т, 0=5,4	Гц,	95%
	N-	У					1Н) , 7,65	-7,56
							(м, 6Н) ,	7,14
							(Д, О₃=8,7	ГЦ,
							О₂=1,8 Гц,	1Н) ,
							7,08 (д,	0=8,4
							ГЦ, 1Н),	6, 75
							(Д, 0=3,3	ГЦ,
							1Н) , 4,64	(т,
							0=5,4 Гц,	2Н) ,
							4,02 (т,	0=5, 1
							Гц, 2Н)

Пример 13.

Реагенты и условия: а) 5-бром-2-метилпиримидин, CuBr, Cu(OAc)₂, K₂CO₃, NaOH, ДМФ, 130°C, 12 ч; b) NH₂ (СН₂)₂ОТБС, Pd(OAc)₂, Cs₂CO₃, X-Phos, толуол, 80°C, 12 ч; с) хлорид 4,6-дихлорпиримидин5-карбонила, ДХМ, Et₃N, КТ, 4 ч; d) 1 M HCl-МеОН, КТ, 2 ч; е) CH3CN, Et₃N, 85°C, 6 ч; f) NH3, диоксан, КТ, 2 ч.

Методики.

4-Амино-6-(1-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-Щ1,4]оксазепин5(6Н)-он:

-бром-1 -(2-метилпиримидин-5 -ил)-1 H-индол (13А):

5-Бром-2-метилпиримидин (0,971 г, 5,61 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-1Н-индола (1 г, 5,1 ммоль) и бромида медиД) (0,073 г, 0,51 ммоль) в ДМФ (10 мл) с последующим добавлением карбоната

- 22 031114 калия (1,762 г, 12,75 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 10 мин. Добавляли NaOH (0,153 г, 3,83 ммоль) и ацетат меди(П) (0,009 г, 0,051 ммоль) при 110°C и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Нерастворимые твердые вещества фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией с применением 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 16%) в виде беловатого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,81 (с, 2Н), 7,83 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J1=1,8 Гц, J₂=8,7 Гц, 1Н), 7,33-7,26 (м, 2Н), 6,71 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 2,82 (с, 3Н).

ИЭР-МС m/z=288 (M+H)⁺.

№(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-1 -(2-метилпиримидин-5-ил)-1 Н-индол-5 -амин (13В):

Смесь примера 13А (0,25 г, 0,868 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (0,183 г, 1,041 ммоль), карбоната цезия (0,424 г, 1,301 ммоль), ацетата палладия (0,019 г, 0,087 ммоль) и X-Phos (0,0414 г, 0,087 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере аргона кипятили с обратным холодильником при 110°C в течение 12 ч. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией с применением 15% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 32%) в виде бледно-желтого сиропа.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,82 (с, 2Н), 7,31 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,70 (дд, J₁=2,1 Гц, J₂=8,7 Гц, 1Н), 6,60 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 4,0 (шир.с, 1Н), 3,86 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 3,27 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 2,81 (с, 3H), 0,92 (с, 9Н), 0,08 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=383 (M+H)⁺.

№(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор-№(1-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-5ил)пиримидин-5 -карбоксамид (13С):

OTBS

Раствор хлорида 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонила (0,099 г, 0,47 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли по каплям в ледяной раствор примера 13В (0,15 г, 0,392 ммоль) и триэтиламина (0,164 мл, 1,176 ммоль) в ДХМ (8 мл) и смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом и промывали водой (2x15 мл). Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией с применением 15% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г, 36%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,78 (с, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 7,77 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,31 (дд, J1=2,0 Гц, J₂=8,8 Гц, 1Н), 7,28-7,26 (м, 2Н), 6,68 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 4,06 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,93 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,83 (с, 3H), 0,88 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=557 (M+H)⁺.

4,6-Дихлор-№(2-гидроксиэтил)-№(1-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5карбоксамид (13D):

Раствор примера 13С (0,1 г, 0,179 ммоль) в 5 мл метанольного раствора HCl (1 М) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Метанол удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным водным раствором соли. От

- 23 031114 деленный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 87%) в виде белого твердого вещества.

'll ЯМР (300 МГц, CDCls): δ 8,76 (с, 2Н), 8,53 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,32-7,24 (м, 3H), 6,71 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 4,16 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 3,95 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 2,83 (с, 3H).

ИЭР-МС m/z=443 (M+H)⁺. 4-Хлор-6-(1-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин5(6Н)-он (13Е):

Суспензию примера 13D (0,07 г, 0,158 ммоль) и триэтиламина (0,066 мл, 0,474 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) перемешивали при 85°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,055 г, 86%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCls): δ 8,85 (с, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 7,71 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,27 (дд, J1=2,0 Гц, Е=8,8 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=3,6 Гц, 1н), 4,82 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 4,10 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 2,87 (с, 3H).

ИЭР-МС m/z=407 (М+Н)⁺.

4-Амино-6-(1-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин5(6Н)-он (13):

Раствор примера 13Е (0,055 г, 0,135 ммоль) в 0,5 М аммиака в 1,4-диоксане (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,035 г, 60%) в виде белого твердого вещества.

'l I ЯМР (300 МГц, ДМСО-dfs): δ 9,03 (с, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 7,81 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,68-7,58 (м, 4Н), 7,21 (дд, J₁=1,5 Гц, J₂=9,0 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 4,65 (т, J=3,9 Гц, 2Н), 4,01 (т, J=3,9 Гц, 2Н), 2,73 (с, 3H).

ИЭР-МС m/z=388 (M+H)⁺; ВЭЖХ чистота: 98,8%.

Примеры 14-15 получали с применением методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 13 с применением подходящих исходных материалов.

- 24 031114

Эксп.	Структура	Аналитические данные	Масса/чистота
14	6 Xi?	^гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-сД) : δ 8,95 (д, <7=2,7 Гц, 1Н) , 8,31 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,20 (дд, <7₁₌8,4 Гц, <7₂₌3,0 Гц, 1Н) , 8,16 (с, 1Н), 8,10 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,03 (д, <7=3,6 Гц, 1Н) , 7,64 (с, 2Н) , 7,43 (д, <7=8,7 Гц, 1Н), 6,77 (д, <7=3,6 Гц, 1Н) , 4,6 6 (т, <7=5,1 Гц, 2Н), 4,03 (т, <7=4,2 Гц, 2Н) , 2,52 (с, ЗН)	ИЭР-МС m/z=388 (М+Н)⁺; ВЭЖХ чистота: 99%
15	ΝΗ_2ο ργΝ ν nA )	^гН ЯМР (300 МГц, flMCO-d₆) : δ 8,18 (с, 1Н), 8,13 (д, <7=3,0 Гц, 1Н) , 7,67 (д, <7=3, 0 Гц, 1Н) , 7, 66-7,58 (м,	ИЭР-МС m/z=403 (М+Н)⁺; ВЭЖХ чистота: 95,7%
		ЗН), 7,54 (д, <7=3,3 Гц, 1Н) , 7,42 (д, <7=8,4 Гц, 1Н) , 7,15 (дд, <7_γ=2,1 Гц, <7₂=8,7 Гц, 1Н) , 6,67 (д, <7=3,0 Гц, 1Н) , 6,55 (д, <7=9, 6 Гц, 1Н) , 4,65 (т, <7=4,8 Гц, 2Н) , 3,99 (т, <7=4,5 Гц, 2Н), 3,51 (с, ЗН)

Примеры 16 и 17.

Реагенты и условия: а) 1-(бензилокси)-2-бромбензол, CuBr, этан-1,2-диамин, K₂CO₃, ДМФ, 100°C, 14 ч; b) КЩС^ДОТБДМС, Pd(OAc)2, CS2CO3, X-Phos, толуол, 100°C, 12 ч; с) хлорид 4,6дихлорпиримидин-5-карбонила, ДХМ, Et₃N, КТ, 1 ч; d) 3N HCl-МеОН, КТ, 1 ч; е) CH₃CN, Et₃N, 80°C, 16 ч; f) NH₃, диоксан, КТ, 2 ч; g) MeOH, HCO₂NH₃, Pd/C, кипячение с обратным холодильником, 3 ч;

- 25 031114

h) ДМФ, Cs₂CO₃, КТ, 12 ч.

Методики.

4-Амино-6-( 1 -(2-(циклопентилокси)фенил)-1 Н-индол-5 -ил)-7,8-дигидропиримидо[5,41][1,4]оксазепин-5(6Н)-он:

-(бензилокси)-2-бромбензол (16А):

Карбонат калия (47,9 г, 347 ммоль) и бензилбромид (21,75 г, 127 ммоль) добавляли в ледяной раствор 2-бромфенола (20 г, 116 ммоль) в ДМФ (200 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (26 г, 85%) в виде сиропа, который переносили на следующую стадию без дальнейшей очистки.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-06): δ 7,59 (дд, J₂=7,5, J₂=1,2 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 7,43-7,31 (м, 4Н), 7,18 (дд, J1=7,2 Гц, J₂=1,2 Гц, 1Н), 6,91 (дт, 1₁₌1,2 Гц, J₂=7,8 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н).

ИЭР-МС m/z=263 (M+H)⁺.

-(2-(Бензилокси)фенил)-5-бром-1 H-индол (16В):

Карбонат калия (21,15 г, 153 ммоль), бромид медиф (1,463 г, 10,2 ммоль) и этан-1,2-диамин (0,307 г, 5,1 ммоль) добавляли к смеси примера 16А (17,45 г, 66,3 ммоль) и 5-бром-1Н-индола (10 г, 51,0 ммоль) в ДМФ (80 мл), и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 14 ч. Нерастворимые твердые вещества фильтровали и фильтрат концентрировали и разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с применением 2% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г, 23%) в виде беловатого твердого вещества.

'll ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7,81 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,50-7,36 (м, 3H), 7,287,08 (м, 8Н), 6,63 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н).

ИЭР-МС m/z=378 (M+H)⁺.

1-(2-(Бензилокси)фенил)-Ы-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-1Н-индол-5-амин (16С):

Смесь примера 16В (4,5 г, 11,90 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (4,17 г, 23,79 ммоль) и карбоната цезия (11,63 г, 35,7 ммоль) в толуоле (30 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин и затем добавляли ацетат палладия (0,40 г, 1,78 ммоль) и X-Phos (0,85 г, 1,78 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 12 ч. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией с применением 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, 46%) в виде си ропа.

'Д ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7,40-7,34 (м, 3H), 7,31 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 7,28-7,20 (м, 5Н), 7,10 (дт, J₁=1,5 Гц, J₂=7,5 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,71 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,56 (дд, J₁=8,7 Гц, J₂=2,1 Гц, 1Н), 6,39 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,93 (с, 1Н), 3,76 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,16 (кв, J=6,0 Гц, 2Н), 0,88 (с, 9Н), 0,02 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=473 (М+Н)⁺.

Ы-(1-(2-(Бензилокси)фенил)-1Н-индол-5-ил)-Ы-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6дихлорпиримидин-5-карбоксамид (16D):

- 26 031114

Раствор хлорида 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонила (1,39 г, 6,60 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли по каплям в ледяной раствор примера 16С (2,6 г, 5,50 ммоль) и триэтиламина (3,83 мл, 27,5 ммоль) в ДХМ (30 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом и промывали водой (2x20 мл). Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 79%) в виде желтой жидкости.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 8,70 (с, 1Н), 7,71 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,36 (дд, J1=7,5 Гц, J₂=1,2 Гц, 2Н), 7,24-7,21 (м, 3H), 7,19-7,07 (м, 4Н), 7,03 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,60 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 3,98 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 3,78 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 0,85 (с, 9Н), 0,02 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=647 (M+H)⁺.

К-(1-(2-(Бензилокси)фенил)-1Н-индол-5-ил)-4,6-дихлор-К-(2-гидроксиэтил)пиримидин-5карбоксамид (16Е):

Раствор примера 16D (2,8 г, 4,32 ммоль) в 15 мл метанольного раствора HCl (3N) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Метанол удаляли в вакууме, остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным водным раствором соли. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 91%) в виде беловатого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию без дальнейшей очистки.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 8,70 (с, 1Н), 7,71 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 7,42 (дд, J1=7,5 Гц, J₂=1,5 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н) 7,36 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,28-7,22 (м, 3H), 7,19-7,03 (м, 5Н), 6,63 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,84 (с, 1Н), 3,93 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,61 (кв, J=4,8 Гц, 2Н).

ИЭР-МС m/z=533 (M+H)⁺.

6-(1-(2-(Бензилокси)фенил)-1Н-индол-5-ил)-4-хлор-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин5(6Н)-он (16F):

Раствор примера 16Е (2,1 г, 3,94 ммоль) и триэтиламина (4,39 мл, 31,5 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, 87%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 8,83 (с, 1Н), 7,67 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,39 (м, 1Н), 7,31-7,13 (м, 8Н), 6,70 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,76 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 4,16 (т, J=4,8 Гц, 2Н).

ИЭР-МС m/z=497 (M+H)⁺.

4-Амино-6-(1-(2-(бензилокси)фенил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин5(6Н)-он (16G):

Раствор примера 16F (1,7 г, 3,19 ммоль) в 0,5 М аммиака в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 85%) в виде беловатого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСХ')-сГ): δ 8,15 (с, 1Н), 7,59 (шир.с, 2Н), 7,56 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,26-7,18 (м, 5Н), 7,15-7,05 (м, 3H), 6,63 (д, J=2,8 Гц,

- 27 031114

1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,61 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 3,96 (т, J=4,4 Гц, 2Н).

ИЭР-МС m/z=478 (м+Н)⁺.

4-Амино-6-(1-(2-гидроксифенил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5(6Н)он (16):

Формиат аммония (0,858 г, 13,6 ммоль) и Pd/C (0,2 г, 1,879 ммоль) добавляли к раствору примера 16G (1,3 г, 2,72 ммоль) в метаноле (20 мл) и перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, фильтровали через слой целлита и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г, 85% выход) в виде беловатого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО^₆): δ 9,98 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,62 (шир.с, 2Н), 7,58 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,30 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,15-7,06 (м, 3H), 6,97 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 6,64 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 4,64 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 4,00 (т, J=4,5 Гц, 2Н).

ИЭР-МС m/z=388 (M+H)⁺.

4-Амино-6-(1-(2-(циклопентилокси)фенил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,410[1,4]оксазепин-5(6Н)-он (17):

Карбонат цезия (0,5 г, 1,549 ммоль) добавляли к раствору примера 16 (0,2 г, 0,516 ммоль) и бромциклопентана (0,092 г, 0,620 ммоль) в ДМФ (8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, 73%) в виде беловатого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО^₆): δ 8,18 (с, 1Н), 7,62 (шир.с, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,47 (д, J=2, 7 Гц, 1Н), 7,43-7,39 (м, 2Н), 7,27 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,16-7,10 (м, 3H), 6,65 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,64 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 4,0 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 1,57 (м, 2Н), 1,50-1,40 (м, 4Н).

ИЭР-МС m/z=456 (M+H)⁺; ВЭЖХ чистота: 95,8%.

Примеры 18-20 получали с применением методик, аналогичных тем, которые описаны в примерах 16-17 с применением подходящих исходных материалов.

- 28 031114

Эксп.

Аналитические

данные

Л ЯМР (300 МГц, flMCO-d₆) : δ 9,90 (с, 1Н) , 8,19(д,

0=1,8 Гц, 2Н), 8,05 (д,J=2,1

Гц, 1Н), 7,707,60 (м, ЗН) ,

7,40 (дд, Л=1,5 Гц, J2=8,l Гц, 1Н) , 7,23(м,

1Н), 7,07 (дд,

Л=1,2 Гц, J₂=8,l Гц, 1Н) ,6,95 (дт, Л=1,2 Гц, О₂=7,2 Гц, 1Н) , 6,66 (д,0=3,6

Гц, 1Н), 4,68(т,

0=4,8 Гц, 2Н), 4,05 (т,0=4,5

Гц, 2Н)

ИЭР-МС m/z=389 (М+Н) ⁺; чистота: 92,3%

LCMS

Л ямр	(4 00 МГц,
ДМСО-de	) : δ	> 8,18
(с, 2Н)	, 8,	04 (с,
1Н) ,	7, 64	(м,
ЗН) ,	7,50	(д,
0=6, 8	ГЦ,	1Н) ,
7,41	(д,	0=7,2
Гц, 1Н)	, 7,	24 (д,
0=7, 6	гц,	1Н) ,
7, 09	(т,	0=7,2
Гц, 1Н)	, б,	66 (с,
1Н) ,	4,84	(м,
1Н) ,	4, 67	(м,

ИЭР-МС m/z=457 (М+Н) ⁺; чистота:

ВЭЖХ

93%

- 29 031114

Пример 21.

OTBS

Реагенты и условия: а) 20% COCI2 в толуоле, ТЭА, ТГФ, 0°C, 1 ч; затем NH2NHCOCH3, ТЭА, КТ, 1 ч; b) POCI3, толуол, 110°C, 2 ч; с) NH2 (СН^ОТБДМС, Pd(OAc)2, X-Phos, CS2CO3, толуол, 110°C, 8 ч; d) хлорид 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонила, Et₃N, ДХМ, КТ, 2 ч; е) 3% HCl-МеОН, КТ, 1 ч; f) Et₃N, CH3CN, 80°C, 16 ч; g) NH3, диоксан, КТ, 2 ч.

Методики.

4-Амино-6-( 1 -(5 -метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил) -1 Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,410[1,4]оксазепин-5(6Н)-он:

№-ацетил-5-бром-1Н-индол-1-карбогидразид (21 А):

Триэтиламин (8,89 мл, 63,8 ммоль) и фосген (20% в толуоле) (18,92 г, 38,3 ммоль) добавляли в ледяной раствор 5-бром-1Н-индола (5 г, 25,5 ммоль) в ТГФ (50 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли ацетогидразид (2,267 г, 30,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 49%) в виде беловатого твердого вещества.

- 30 031114 ²H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 10,15 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н), 8,14 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,43 (дд, J₁=8,8 Гц, J₂=2,0 Гц, 1Н), 6,74 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 1,95 (с, 3H).

ИЭР-МС m/z=296 (м-Н)⁺.

2-(5-Бром-1Н-индол-1-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол (21В):

POCl₃ (0,944 мл, 10,13 ммоль) добавляли к раствору примера 21А (3,0 г, 10,13 ммоль) в толуоле (30 мл) и смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. Реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали в этилацетат. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 73%) в виде беловатого твердого вещества.

²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-0₆): δ 8,13 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,56 (дд, J₁=8,4 Гц, J₂=1,6 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 2,59 (с, 3H).

ИЭР-МС m/z=278 (M+H)⁺.

К-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-индол-5-амин (21С):

Смесь примера 21В (2,1 г, 7,55 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (1,98 г, 11,33 ммоль) и карбоната цезия (4,91 г, 15,1 ммоль) в толуоле (30 мл) дегазировали в течение 15 мин в атмосфере аргона. Затем добавляли ацетат палладия (0,339 г, 1,51 ммоль) и X-Phos (0,719 г, 1,51 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией с применением 30% дихлорметана в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 29%) в виде белова того твердого вещества.

²H ЯМР (300 МГц, ДМСО-0₆): δ 7,87 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 6,78-6,75 (м, 2Н), 6,66 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 5,39 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 3,75 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,18 (кв, J=6,0 Гц, 2Н), 2,54 (с, 3H), 0,87 (с, 9Н), 0,03 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=373 (М+Н)⁺.

К-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор-К-(1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Ниндол-5-ил)пиримидин-5 -карбоксамид (21D):

OTBS

Раствор хлорида 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонила (0,675 г, 3,21 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли по каплям в ледяной раствор примера 21С (1,0 г, 2,68 ммоль) и триэтиламина (0,374 мл, 4,02 ммоль) в ДХМ (20 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом, промывали водой (2x10 мл). Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией с применением 15% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,95 г, 53%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

²H ЯМР (300 МГц, ДМСО-0₆): δ 8,74 (с, 1Н), 8,07 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,45 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 4,03 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,80 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 2,55 (с, 3H), 0,85 (с, 9Н), 0,02 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=547 (M+H)⁺.

4,6-Дихлор-К-(2-гидроксиэтил)-К-(1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5карбоксамид (21Е)

- 31 031114

Раствор примера 21D (0,95 г, 1,735 ммоль) в 20 мл метанольного раствора HCl (3% HCl в МеОН) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Метанол удаляли в вакууме, и остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным водным раствором соли. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 43%) в виде бледножелтого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию без дальнейшей очистки.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-ds): δ 8,73 (с, 1Н), 8,08 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,46 (дд, J1=9,0 Гц, J₂=1,8 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 4,87 (шир.с, 1Н), 3,96 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,63 (кв, J=5,1 Гц, 2Н), 2,55 (с, 3H).

ИЭР-МС m/z=433 (M+H)⁺. 4-Хлор-6-(1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4Щ1,4]оксазепин-5(6Н)-он (21F)

Раствор примера 21Е (0,5 г, 1,154 ммоль) и ТЭА (0,8 мл, 5,77 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 65%) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию без дальнейшей очистки.

4-Амино-6-(1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4Щ1,4]оксазепин-5(6Н)-он (21)

Раствор примера 21F (0,3 г, 0,756 ммоль) в 0,5 М аммиаке в 1,4-диоксане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением твердой массы. Этот твердый продукт растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 40%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,21 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,64 (шир.с, 2Н), 7,41 (дд, J₁=8,8 Гц, J₂=2,0 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 4,66 (т, J=4,0 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 2,58 (с, 3H).

ИЭР-МС m/z=378 (M+H)⁺; LCMS чистота: 95%; ВЭЖХ чистота: 94%.

- 32 031114

Пример 22.

Реагенты и условия: а) Br₂, АсОН, 0°C, 1 ч; b) ДДХ, EtOH, ИПС, 80°C, 2 ч; с) 1-бромпропан, Cs₂CO₃, ДМФ, 70°C, 1 ч; d) Циклопропилбороновая кислота, Cs₂CO₃, PdCl₂(dppf), толуол-1 l₂O. 100°C, 2 ч; е) Pd/C, EtOH, Н₂, КТ, 16 ч; f) ТВДМСО (СН₂)₂Вг, K₂CO₃, CH₃CN, 80°C, 24 ч; д) хлорид 4,6дихлорпиримидин-5-карбонила, Et₃N, ДХМ, КТ, 1 ч; h) 3% HCl-МеОН, КТ, 1ч; i) Et₃N, CH₃CN, 80°C, 16 ч; j) NH₃, диоксан, КТ, 3 ч.

Методики.

4-Амино-6-(7-циклопропил-1 -пропил-1 Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4^ [1,4] оксазепин5(6Н)-он:

7-бром-5-нитроиндолин (22А):

Вг o₂n

Бром (1,569 мл, 30,5 ммоль) добавляли по каплям в ледяной раствор 5-нитроиндолина (5 г, 30,5 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Уксусную кислоту концентри ровали при пониженном давлении и полученное твердое вещество растирали с водой с получением указанного в заголовке соединения (6 г, 80%) в виде желтого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию без дальнейшей очистки.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^: δ 8,07 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,3 (шир.с, 1Н), 3,7 (т,

J=8,7 Гц, 2Н), 3,17 (т, J=8,4 Гц, 2Н). ИЭР-МС m/z=243 (M+H)⁺. 7-Бром-5-нитро-1Н-индол (22В):

ДДХ (5,6 г, 24,69 ммоль) и изопропанол (2 мл) добавляли к раствору примера 22А (3 г, 12,34 ммоль) в этаноле (30 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 84%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^: δ 12,13 (шир.с, 1Н), 8,62 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,67 (т, J=3,0 Гц, 1Н), 6,89 (м, 1Н).

ИЭР-МС m/z=241 (М+Н)⁺.

-Бром-5-нитро-1 -пропил-1 H-индол (22С):

1-Бромпропан (1,53 г, 12,45 ммоль) и карбонат цезия (10,14 г, 31,1 ммоль) добавляли в раствор примера 22В (2,5 г, 10,37 ммоль) в ДМФ (5 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч. ДМФ удаляли при пониженном давлении и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органи

- 33 031114 ческий слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с применением 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (2 г, 64%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dZ δ 8,56 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,5 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 0,83 (т, J=7,6 Гц, 3H).

ИЭР-МС m/z=283 (M+H)⁺.

7-Циклопропил-5-нитро-1 -пропил-1 H-индол (22D):

Аддукт PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (0,517 г, 0,706 ммоль) добавляли к раствору 22С (2 г, 7,06 ммоль) в 15 мл толуола хранят в атмосфере аргона с последующим добавлением карбоната цезия (6,90 г, 21,19 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (0,728 г, 8,48 ммоль). Смесь затем дегазировали в течение 5 мин и перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с применением 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 69%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,41 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 4,6 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,45 (м, 1Н), 1,85-1,76 (м, 2Н), 1,16-1,02 (м, 2Н), 0,93-0,85 (м, 5Н).

ИЭР-МС m/z=245,2 (M+H)⁺.

7-Циклопропил-1 -пропил-1 Н-индол-5-амин (22Е):

Палладий на угле (0,157 г, 1,474 ммоль) добавляли к раствору примера 22D (1,8 г, 7,37 ммоль) в этаноле (20 мл) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией с применением 25% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 57%) в виде беловатого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 7,08 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,26 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,08 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,42-4,28 (м, 4Н), 2,22 (м, 1Н), 1,76-1,62 (м, 2Н), 0,94-0,88 (м, 2Н), 0,84 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,70 (кв, J=5,6 Гц, 2Н).

ИЭР-МС m/z=215 (M+H)⁺.

№(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этил)-7-циклопропил-1-пропил-1Н-индол-5-амин (22F):

(2-Бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (1,116 г, 4,67 ммоль) и карбонат калия (2,58 г, 18,66 ммоль) добавляли к раствору примера 22Е (1 г, 4,67 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 24 ч. Ацетонитрил удаляли в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с применением 5% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, 34%) в виде бесцветно го сиропа.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-dZ δ 7,10 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 6,46 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,29 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,14 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 4,73 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 4,38 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,71 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,09 (кв, J=6,3 Гц, 2Н), 2,26-2,22 (м, 1Н), 1,76-1,68 (м, 2Н), 0,98-0,82 (м, 14Н), 0,75-0,68 (м, 2Н), 0,04 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=373 (M+H)⁺.

№(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этил)-4,6-дихлор-Л-(7-циклопропил-1-пропил-1Н-индол-5ил)пиримидин-5 -карбоксамид (22G):

- 34 031114

OTBS

Раствор хлорида 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонила (0,849 г, 4,5 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли по каплям в ледяной раствор примера 22F (0,47 г, 2,415 ммоль) и триэтиламина (1,87 мл, 13,4 ммоль) в ДХМ (30 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 57%) в виде беловатого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 8,7 (с, 1Н), 7,48 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 6,8 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,38 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 4,42 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 3,96 (т, J=2,1 Гц, 2Н), 3,76 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,71 (кв, J=7,8 Гц, 2Н), 0,98-0,72 (м, 2Н), 0,88-0,78 (м, 12Н), 0,62-0,56 (м, 2Н), 0,023 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=547 (M+H)⁺.

4,6-Дихлор-М-(7-циклопропил-1-пропил-1Н-индол-5-ил)-М-(2-гидроксиэтил)пиримидин-5карбоксамид (22Н):

Раствор примера 22G (0,5 г, 0,913 ммоль) в 20 мл метанольного раствора HCl (3% HCl в МеОН) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Метанол удаляли в вакууме, остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным водным раствором соли. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 61%) в виде беловатого твердого вещества, которое переносят на следующую стадию без дальнейшей очистки.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 8,7 (с, 1Н), 7,47 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,41 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,82 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 4,43 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,89 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,60 (кв, J=6,0 Гц, 2Н), 2,38-2,22 (м, 1Н), 1,76-1,68 (м, 2Н), 1,02-0,92 (м, 2Н), 0,84 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,650,58 (м, 2Н).

ИЭР-МС m/z=433 (M+H)⁺.

4-Хлор-6-(7-циклопропил-1-пропил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин5(6Н)-он (22I):

Раствор примера 22Н (0,3 г, 0,692 ммоль) и триэтиламина (0,8 мл, 5,77 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэшхроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г, 72%) в виде беловатого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 8,81 (с, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,48 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 4,72 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 4,55 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 4,11 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 2,42-2,30 (м, 1Н), 1,88-1,72 (м, 2Н), 1,04-0,85 (м, 2Н), 0,89 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,82 (м, 2Н).

ИЭР-МС m/z=397,1 (M+h)⁺.

4-Амино-6-(7-циклопропил-1-пропил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин5(6Н)-он (22):

- 35 031114

Раствор примера 22I (0,25 г, 0,630 ммоль) в 0,5 М аммиаке в 1,4-диоксане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением твердой массы, которую растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г, 76%) в виде белого твердо го вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 8,16 (с, 1Н), 7,60 (шир.с, 2Н), 7,38 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 6,44 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 4,61 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 4,53 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,95 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 2,40-2,32 (м, 1Н), 1,80-1,76 (м, 2Н), 0,99 (м, 2Н), 0,88 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,84-0,80 (м, 2Н).

ИЭР-МС m/z=378,1 (M+H)⁺; LCMS чистота: 94%.

Пример 23.

он

Реагенты и условия: а) хлорид циклопропанкарбонила, ДХМ, Et₃N, КТ, 2 ч; b) 2-йоданизол, CuBr, Cu(OAc)₂, K₂CO₃, NaOH, ДМФ, 140°C, 6 ч; с) NH₂ (СН₂)₂ОТБС, Pd(OAc)₂, X-Phos, Cs₂CO₃, толуол, 100°C, 7 ч; d) хлорид 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонила, Et₃N, ДХМ, КТ, 2 ч; е) ФТБА, ТГФ, КТ, 2 ч; f) Et₃N, CH₃CN, 70°C, 3 ч; g) NH₃, диоксан, КТ, 2 ч.

Методики.

№(5-(4-Амино-5-оксо-7,8-дигидропиримидо[5,4-:(][1,4]оксазепин-6(5Н)-ил)-1-(2-метоксифенил)-1Ниндол-7-ил)циклопропанкарбоксамид:

№(5-бром-1Н-индол-7-ил)циклопропанкарбоксамид (23А):

о

Раствор хлорида циклопропанкарбонила (0,54 г, 5,21 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли по каплям в ледяной раствор 5-бром-1Н-индол-7-амина (1,0 г, 4,74 ммоль) и триэтиламина (0,991 мл, 7,11 ммоль) в ДХМ (20 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 76%) в виде красного твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^): δ 11,0 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,41 (т, J=3,0 Гц, 1Н), 6,43 (т, J=2,4 Гц, 1Н), 1,90-1,86 (м, 1Н), 0,88-0,82 (м, 4Н).

ИЭР-МС m/z=279 (М+Н)⁺.

№(5-Бром-1-(2-метоксифенил)-1Н-индол-7-ил)циклопропанкарбоксамид (23В):

1-Йод-2-метоксибензол (1,06 г, 4,30 ммоль) добавляли к раствору примера 23А (1,0 г, 3,58 ммоль) и бромида медиД) (0,051 г, 0,358 ммоль) в толуоле (20 мл) с последующим добавлением карбоната калия (0,99 г, 7,17 ммоль) и смесь перемешивали при 100°C в течение 10 мин. Затем добавляли NaOH (100 мг,

- 36 031114

2,69 ммоль) и ацетат меди(П) (65,0 мг, 0,358 ммоль) при 100°C и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. Нерастворимые твердые вещества фильтровали, фильтрат концентрировали и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищают флэш-хроматографией с применением 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, 29%) в виде красного твердого вещества.

²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^₆): δ 9,14 (с, 1Н), 7,69 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,41 (дт, J₁=1,6 Гц, J₂=8,8 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,01-6,97 (м, 2Н), 6,60 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 3,64 (с, 3H), 1,08 (м, 1Н), 0,47-0,32 (м, 4Н).

ИЭР-МС m/z=385 (M+H)⁺.

№(5-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этиламино)-1-(2-метоксифенил)-1Н-индол-7ил)циклопропанкарбоксамид (23С):

Смесь примера 23В (0,4 г, 1,038 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (0,21 г, 1,246 ммоль), карбоната цезия (0,677 г, 2,077 ммоль), ацетата палладия (0,0233 г, 0,104 ммоль) и X-Phos (0,0495 г, 0,104 ммоль) в толуоле (15 мл) в атмосфере аргона перемешивали при 100°C в течение 7 ч. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением темного масла. Остаток очищали флэш-хроматографией с применением 15% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 22%) в виде сиропа.

²H ЯМР (300 МГц, ДМСО^₆): δ 8,85 (с, 1Н), 7,33 (т, J=10 Гц, 1Н), 7,13-6,92 (м, 4Н), 6,60 (с, 1Н), 6,37 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,35 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 4,97 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 3,75 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,65 (с, 3H), 3,16 (кв, J=6,3 Гц, 2Н), 1,09 (м, 1Н), 0,88 (с, 9Н), 0,39-0,35 (м, 4Н), 0,06 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=480 (M+H)⁺.

№(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор<Ж(7-(циклопропанкарбоксамидо)-1-(2метоксифенил)-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5-карбоксамид (23D):

OTBS

Раствор хлорида 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонила (0,079 г, 0,375 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли по каплям в ледяной раствор примера 23С (0,15 г, 0,313 ммоль) и триэтиламина (0,29 мл, 2,06 ммоль) в ДХМ (20 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г, 85%) в виде желтого твердого вещества.

²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 9,00 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,38 (дт, J₁=1,2 Гц, J₂=8,8 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,99-6,94 (м, 2Н), 6,56 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 3,97 (м, 2Н), 3,82 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,58 (с, 3H), 1,07 (м, 1Н), 0,87 (с, 9Н), 0,42-0,36 (м, 4Н), 0,049 (с, 6Н).

4,6-Дихлор-Ж(7-(циклопропанекарбоксамидо)-1-(2-метоксифенил)-1Н-индол-5-ил)-Ж(2гидроксиэтил)пиримидин-5-карбоксамид (23Е):

он

ФТБА (0,152 г, 0,58 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли к раствору примера 23D (0,3 г, 0,575 ммоль) в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТГФ удаляли в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке со

- 37 031114 единения (0,13 г, 78%) в виде желтого сиропа, который переносили на следующую стадию без дальнейшей очистки.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ 9,02 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,36 (дт, J₁=1,6 Гц, J₂=8,8 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,00-6,94 (м, 2Н), 6,59 (д, J=2, 8 Гц, 1Н), 4,87 (шир.с, 1Н), 3,92 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,64 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 3,59 (с, 3H), 1,08 (м, 1Н), 0,43-0,36 (м, 4Н).

ИЭР-МС m/z=540 (М+Н)⁺.

№(5-(4-Хлор-5-оксо-7,8-дигидропиримидо[5,4-(][1,4]оксазепин-6(5Н)-ил)-1-(2-метоксифенил)-1Ниндол-7-ил)циклопропанкарбоксамид (23F):

Суспензию примера 23Е (0,13 г, 0,241 ммоль) и триэтиламина (0,067 мл, 0,481 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме, остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г, 68,3%) в виде густого сиропа.

²H ЯМР (300 МГц, ДМСО-ф): δ 9,21 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,58 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,41 (дт, J₁=1,5 Гц, J₂=9,3 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,00 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 6,67 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 4,78 (т, J=4,2 Гц, 2Н), 4,16 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 3,68 (с, 3H), 1,14 (м, 1Н), 0,46-0,32 (м, 4Н).

ИЭР-МС m/z=504 (M+H)⁺.

№(5-(4-Амино-5-оксо-7,8-дигидропиримидо[5,4-(][1,4]оксазепин-6(5Н)-ил)-1-(2-метоксифенил)-1Ниндол-7-ил)циклопропанкарбоксамид (23):

Раствор продукта из примера 23F (0,090 г, 0,179 ммоль) в 0,5 М аммиаке в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и водой.

Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением твердой массы, которую растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 65%) в виде белого твердого вещества.

²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 9,18 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,63 (шир.с, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,41 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,00 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 6,63 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 4,65 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 4,00 (т, J=3,6 Гц, 2Н), 3,68 (с, 3H), 1,10 (м, 1Н), 0,45-0,31 (м, 4Н).

ИЭР-МС m/z=485 (M+H)⁺; ВЭЖХ чистота: 95%.

Примеры 24-25 получали с применением методик, аналогичных тем, которые описаны в примерах 21-23 с применением подходящих исходных материалов.

- 38 031114

Эксп.	Структура	Аналитические данные	Масса/чистота
24			Л			ЯМР	(400 МГц,	ИЭР-МС
				V	дмсо	~d₆) :	δ 8,13 (с,	ш/ζ=423
			ίίΎ	/ -N	1Н),	7,58 (шир.с,	(М+Н) ⁺;	ВЭЖХ
	N=	R·	хд		2Н) ,	7,52	(Д, 7=3,6	чистота:	92%
	N-	О			Гц,	1Н) ,	7,24 (д,
					7=2,	0 Гц,	1Н) , 6,87
					(д,	7=1, 6	Гц, 1Н) ,
					6,47	(д,	7=3,2 Гц,
					1Н) ,	5, 72	(м, 1Н),
					4,59	(т,	7=4,4 Гц,
					2Н) ,	3, 94	(т, 7=4,4
					Гц,	2Н) ,	3,86 (д,
					<7=10	, θ Гц,	2Н) , 3,66
					(ДТ,	J1	=2,4 Гц,
					7₂=10, 8	Гц, 2Н),
					2,96	-2,82	(м, 4Н) ,
					1,38	(д,	7=6,4 Гц,
					6Н) ,
25			О и		ч	ЯМР	(300 МГц,	ИЭР-МС
		ν'	^ΛΝΗ	У	дмсо	-de) :	δ 10,05	m/z=421
		Г²?	Л		(с,	1Н) ,	8,17 (с,	(М+Н) ⁺;	ВЭЖХ
	N==			У
					1Н) ,	7,62 (шир . с,	чистота:
	N	Л )			2Н) ,	7,55	(Д, 7=3,3	99,48%
					Гц,	1Н) ,	7,43 (д,
					7=1,	2 Гц,	1Н) , 6,84
					(с,	1Н) ,	6,53 (д,
					7=3,	3 Гц,	1Н) , 5,03
					(м,	1Н) ,	4,63 (т,
					7=4,	5 Гц,	2Н) , 3,97
					(м,	2Н) ,	1,85 (м,
					1Н) ,	1,39	(д, 7=6,6
					Гц,	6Н) ,	0,90-0,72
					(м,	4Н) ,

Пример 26.

Реагенты и условия: а) циклопропилбороновая кислота, Cs₂CO₃, PdCl₂(dppf), толуол-^O, 100°C, 2 ч; b) Pd/C, EtOH, H₂, КТ, 16 ч; с) (Boc)₂O, Et₃N, ТГФ, КТ, 2 ч; d) 5-Бром-2-метилпиридин, K₃PO₄, (R,R)Н№-диметил-1,2-циклогександиамин, CuI, диоксан, 110°C, 24 ч; е) 2 М HCl в диоксане, КТ, 2 ч; f) ТВДМСО(СН₂)₂Вг, K₂CO₃, CH₃CN, 80°C, 24 ч; д) хлорид 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонила, Et₃N, ДХМ, КТ, 1 ч; h) 5% HCl-МеОН, КТ, 1 ч; i) Et₃N, CH₃CN, 80°C, 16 ч; j) NH₃, диоксан, КТ, 3 ч.

Методики.

4-Амино-6-(7-циклопропил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4Щ1,4]оксазепин-5(6Н)-он:

7-циклопропил-5 -нитро-1 Н-индол (26А):

- 39 031114

26А

Аддукт PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (7,59 г, 10,37 ммоль) добавляли к раствору соединения 22В (25 г, 104 ммоль) в 500 мл толуола и воды (1:1) хранят в атмосфере аргона. Затем добавляли карбонат цезия (40,6 г, 124 ммоль) и циклопропилбороновую кислоту (17,82 г, 207 ммоль). Смесь дегазировали в течение 5 мин и перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (17 г, 79%) в виде желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^: δ 11,98 (с, 1Н), 8,40 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,62 (т, J=3,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,75 (дд, Jx=1,8 Гц, J2=3,0 Гц, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 1,13-1,05 (м, 2Н), 0,87-0,80 (м, 2Н).

ИЭР-МС m/z=201 (М-Н)^-.

7-Циклопропил-1 Н-индол- 5-амин (26В):

В

Палладий на угле (3 г, 28,2 ммоль) добавляли к раствору 26А (15 г, 74,2 ммоль) в этаноле (200 мл) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с применением 30% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (12 г, 93%) в виде бледно-желтой вязкой жидкости.

Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^): δ 10,62 (с, 1Н), 7,11 (т, J=2,7 Гц, 1Н), 6,48 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,12 (дд, J1=2,1 Гц, J2=3,0 Гц, 1Н), 6,04 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 2,14 (м, 1Н), 0,96-0,90 (м, 2Н), 0,65-0,60 (м, 2Н).

ИЭР-МС m/z=173 (M+H)⁺.

трет-Бутил 7-циклопропил-1Н-индол-5-илкарбамат (26С):

26С

Триэтиламин (14,57 г, 105 ммоль) добавляли к раствору 26В (12 г, 69,7 ммоль) в метаноле (150 мл) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (17,79 г, 77 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°C. МеОН удаляли в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (18 г, 95%) в виде беловатого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^: δ 10,99 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,26 (т, J=2,7 Гц, 1Н), 6,71 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 6,32 (дд, Jx=1,8 Гц, J2=3,0 Гц, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,01-0,94 (м, 2Н), 0,66-0,61 (м, 2Н).

ИЭР-МС m/z=273 (M+H)⁺.

трет-Бутил 7-циклопропил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-индол-5-илкарбамат (26D):

26D

Йодид меди(Г) (0,28 г, 1,46 ммоль) и ^Д)-№,Х-диметил-1,2-циклогександиамин (0,208 г, 1,46 ммоль) добавляли к раствору соединения 26С (2 г, 7,35 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) в атмосфере аргона с последующим добавлением 5-бром-2-метилпиридина (1,9 г, 11,02 ммоль) и фосфата калия (3,12 г, 14,7 ммоль). Смесь затем дегазировали в течение 5 мин и перемешивают при 110°C в течение 16 ч. Нерастворимые твердые вещества фильтровали, фильтрат концентрировали и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с применением 15% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, 9,7%) в виде беловатого

- 40 031114 твердого вещества.

¹И ЯМР (300 МГц, ДМСО-0б): δ 9,04 (с, 1Н), 8,55 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J1=2,4 Гц, J2=8,1 Гц, 1Н), 7,63 (шир.с, 1Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,57 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 2,55 (с, 3И), 1,47 (с, 9Н), 1,46 (м, 1Н), 0,45-0,30 (м, 4Н).

ИЭР-МС m/z=363 (М+И)⁺.

7-Циклопропил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-индол-5-амин (26Е):

26Е

Раствор соединения 26D (1,6 г, 4,4 ммоль) и 4N ИС1 в растворе 1,4-диоксана (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем 1,4-диоксан удаляли в вакууме, остаток растворяли в этилацетате и последовательно промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 83%) в виде бесцветной жидкости, которую переносили на следующую стадию без дальнейшей очистки.

¹И ЯМР (300 МГц, ДМСО-06): δ 8,51 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J1=2,7 Гц, J₂=8,1 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 6,60 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,37 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 6,28 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 4,54 (шир.с, 2Н), 2,53 (с, 3И), 1,40 (м, 1Н), 0,46-0,28 (м, 4Н).

ИЭР-МС m/z=264 (М+Н)⁺.

№(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-7 -циклопропил-1 -(6-метилпиридин-3-ил)-1 Н-индол-5амин (26F):

(2-Бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (0,908 г, 3,8 ммоль) и карбонат калия (1,57 г, 11,39 ммоль) добавляли к раствору соединения 26Е (1 г, 3,8 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Ацетонитрил удаляли в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с применением 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 73,3%) в виде беловатого твердого вещества.

¹И ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆): δ 8,52 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J₁=2,7 Гц, J₂=7,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,42 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 4,95 (т, J=6,3 Гц, 1Н), 3,75 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,16 (кв, J=6,3 Гц, 2Н), 2,53 (с, 3И), 1,42 (м, 1Н), 0,86 (с, 9Н), 0,45-0,28 (м,

4Н), 0,02 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=422 (М+Н)⁺.

№(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор-№(7-циклопропил-1-(6-метилпиридин-3-ил)1 Н-индол- 5 -ил)пиримидин- 5-карбоксамид (26G):

Раствор хлорида 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонила (0,824 г, 4,27 ммоль) в ДХМ (20 мл) по каплям добавляли в ледяной раствор соединения 26F (1,2 г, 2,85 ммоль) и триэтиламина (1,19 мл, 8,54 ммоль) в ДХМ (25 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 77%) в виде беловатого твердого вещества.

- 41 031114 ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-06): δ 8,74 (с, 1Н), 8,51 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,79 (дд, J1=2,7 Гц, J₂=8,7 Гц,

J=3,3 Гц, 1Н), 3,99 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 3,78 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 2,54 (с, 3H), 1,36 (м, 1Н), 0,88 (с, 9Н), 0,38-0,26 (м, 4Н), 0,03 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=597 (M+H)⁺.

4,6-Дихлор-П-(7-циклопропил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-индол-5-ил)-П-(2гидроксиэтил)пиримидин-5 -карбоксамид (26Н):

ОН

Раствор соединения 26G (1,3 г, 2,17 ммоль) в 20 мл метанольного раствора HCl (5% HCl в МеОН) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Метанол удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Смесь промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным водным раствором соли. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г, 86%) в виде беловатого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию без дальнейшей очистки.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-0₆): δ 8,74 (с, 1Н), 8,53 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J₁=2,7 Гц, J₂=8,1 Гц,

J=3,3 Гц, 1Н), 4,84 (т, J=5,3 Гц, 1Н), 3,92 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,62 (кв, J=5,7 Гц, 2Н), 2,54 (с, 3H), 1,38 (м, 1Н), 0,35-0,30 (м, 4Н).

ИЭР-МС m/z=484 (M+H)⁺. 4-Хлор-6-(7-циклопропил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,41][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (26I):

Раствор соединения 26Н (0,9 г, 1,86 ммоль) и триэтиламина (0,78 мл, 5,6 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г, 84%) в виде беловатого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,83 (с, 1Н), 8,60 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,87 (дд, J₁=2,8 Гц, J₂=8,0 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,88 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,73 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 4,74 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 4,14 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 2,57 (с, 3H), 1,51 (м, 1Н), 0,54-0,50 (м, 2Н), 0,38-0,30 (м, 2Н).

ИЭР-МС m/z=446 (M+H)⁺.

4-Амино-6-(7-циклопропил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,41][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (26):

Раствор соединения 26I (0,7 г, 1,57 ммоль) в 0,5 М аммиаке в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением твердой массы, которую растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 68%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-dg): δ 8,60 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,86 (дд, J₁=4,0 Гц, J₂=8,4 Гц,

- 42 031114 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 4,64 (т, J=3,9 Гц, 2Н), 3,97 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 2,57 (с, 3H), 1,49 (м, 1Н), 0,56-0,50 (м, 2Н), 0,38-0,30 (м, 2Н).

ИЭР-МС m/z=427 (М+Н)⁺.

Примеры 27-36 получали с применением методик, аналогичных тем, которые описаны в примерах 1, 2, 13, 21 и 26 с применением подходящих исходных материалов.

- 43 031114

- 44 031114

- 45 031114

- 46 031114

- 47 031114

Пример 37.

OTBS

он

Реагенты и условия: а) Br₂, АсОН, 0°C, 1 ч; b) ДДХ, ТГФ, КТ, 24 ч; с) циклопропилбороновая кислота, Cs₂CO₃, PdCl₂(dppf), толуол- LO, 100°C, 16 ч; d) 2-хлор-5-метилпиримидин, Cs₂CO₃, ДМФ, 100°C, 24 ч; е) Pd/C, EtOH, H2, КТ, 16 ч; f) ТВД\'1СО(С11.-bBr. K2CO3, CH3CN, 80°C, 16 ч; g) 4,6дихлорпиримидин-5-карбоновая кислота, SOCl₂, кипячение с обратным холодильником, 3 ч; затем соединение 37F, Et₃N, ДХМ, КТ, 2 ч; h) HCl, МеОН, КТ, 2 ч; i) Et₃N, CH₃CN, 80°C, 16 ч; j) NH₃, диоксан, КТ, 3,5 ч.

Методики.

4-Амино-6-(7-циклопропил-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4^[1,4]оксазепин-5(6Н)-он:

7-бром-5-нитроиндолин (37А):

Бром (12,55 мл, 244 ммоль) добавляли по каплям в ледяной раствор 5-нитроиндолина (40 г, 244 ммоль) в уксусной кислоте (300 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой промывали водой, сушат над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (54 г, 91%) в виде желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ 8,07 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 3,7 (т, J=6,6

Гц, 2Н), 3,17 (т, J=6,6 Гц, 2Н). ИЭР-МС m/z=243 (M+H)⁺. 7-Бром-5-нитро-1Н-индол (37В):

К ледяному раствору 7-бром-5-нитроиндолина (54 г, 222 ммоль) в ТГФ (1000 мл) добавляли раствор 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (ДДХ) (76 г, 333 ммоль) в ТГФ (200 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (48 г, 90%) в виде желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОД₆): δ 12,13 (шир.с, 1Н), 8,62 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,68 (т, J=3,0 Гц, 1Н), 6,9 (д, J=2,7 Гц, 1Н).

7-Циклопропил- 5 -нитро -1 Н-индол (37С):

- 48 031114

37С

PdCl₂(dppf) (14,57 г, 19,91 ммоль) добавляли к раствору 7-бром-5-нитро-1Н-индола (48 г, 199 ммоль) в 2000 мл толуола и воды (1:1) в атмосфере аргона. Затем добавляли карбонат цезия (130 г, 398 ммоль) и циклопропилбороновую кислоту (20,53 г, 239 ммоль). Смесь затем дегазировали в течение 15 мин и перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита и разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой промывали водой, сушат над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (32 г, 79%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^: δ 11,98 (шир.с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,62 (т, J=2,7 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,74 (т, J=1,5 Гц, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 1,08 (м, 2Н), 0,85 (м, 2Н).

7-Циклопропил-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-5-нитро-1Н-индол (37D):

2-Хлор-5-метилпиримидин (19,07 г, 148 ммоль) и карбонат цезия (81 г, 247 ммоль) добавляли к раствору 7-циклопропил-5-нитро-1Н-индола (25 г, 124 ммоль) в ДМФ (150 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение 24 ч. ДМФ удаляли при пониженном давлении и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с применением 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (12 г, 33%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dts): δ 8,82 (с, 2Н), 8,53 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,0 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 2,37 (с, 3H), 2,07 (м, 1Н), 0,4 (м, 4Н).

ИЭР-МС m/z=295 (M+H)⁺.

7-Циклопропил-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)-1Н-индол-5-амин (37Е):

37Е

Палладий на угле (3 г, 28,2 ммоль) добавляли к раствору 7-циклопропил-1-(5-метилпиримидин-2ил)-5-нитро-1Н-индола (12 г, 40,8 ммоль) в этаноле (200 мл) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (30 psi) в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем фильтровали через слой целлита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэшхроматографией с применением 30% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (9 г, 80%) в виде беловатого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-dts): δ 8,66 (с, 2Н), 7,53 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 6,59 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,41 (м, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 2,29 (с, 3H), 2,06 (м, 1Н), 0,37 (м, 2Н), 0,25 (м, 2Н).

ИЭР-МС m/z=265 (М+Н)⁺.

№(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-7-циклопропил-1-(5 -метилпиримидин-2-ил)-1 Н-индол-5 амин (37F):

(2-Бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (5,43 г, 22,7 ммоль) и карбонат калия (9,41 г, 68,1 ммоль) добавляли к раствору 7-циклопропил-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1Н-индол-5-амина (6 г, 22,7 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Ацетонитрил удаляли в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией с применением 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соеди

- 49 031114 нения (4 г, 39,7%) в виде беловатого твердого вещества.

²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dJ: δ 8,67 (с, 2Н), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,46 (м, 2Н), 5,1 (м, 1Н), 3,74 (м, 2Н), 3,16 (м, 2Н), 2,29 (с, 3H), 2,06 (м, 1Н), 0,86 (с, 9Н), 0,37 (м, 2Н), 0,25 (м, 2Н), 0,03 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=423 (М+Н)⁺.

№(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор-№(7-циклопропил-1-(5-метилпиримидин-2ил)-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5-карбоксамид (37G):

Раствор 4,6-дихлорпиримидин-5-карбоновой кислоты (2,74 г, 14,2 ммоль) в тионилхлориде (12 мл, 164 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и затем концентрировали до остатка. Полученный хлорид 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонила растворяли в ДХМ (10 мл) и добавляли по каплям в ледяной раствор №(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-7-циклопропил-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)1Н-индол-5-амина (5 г, 11,83 ммоль) и триэтиламина (1,649 мл, 11,83 ммоль) в ДХМ (50 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией с применением 30% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (5 г, 34,7%) в виде беловатого твердого вещества.

²H ЯМР (300 МГц, ДМСО-dJ: δ 8,7 (с, 3H), 7,7 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 7,6 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 6,67 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 4,0 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 3,79 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 2,32 (с, 3H), 1,95 (м, 1Н), 0,86 (с, 9Н), 0,42-0,3 (м, 2Н), 0,14 (м, 2Н), 0,04 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=597 (M+H)⁺. 4,6-Дихлор-М-(7-циклопропил-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1Н-индол-5-ил)-М-(2гидроксиэтил)пиримидин-5-карбоксамид (37Н):

Раствор №(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор-М-(7-циклопропил-1 -(5метилпиримидин-2-ил)-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5-карбоксамида (5 г, 8,37 ммоль) в метанольном растворе HCl (0,5 мл HCl в 30 мл МеОН) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Метанол удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате и промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 85%) в виде беловатого твердого вещества. ИЭР-МС m/z=483 (М+Н)⁺.

4-Хлор-6-(7-циклопропил-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4Ц[1,4]оксазепин-5(6Н)-он (37I):

Раствор 4,6-дихлор-М-(7-циклопропил-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1Н-индол-5-ил)-М-(2гидроксиэтил)пиримидин-5-карбоксамида (3,8 г, 7,86 ммоль) и триэтиламина (3,29 мл, 23,59 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме и остаток разделяли между дихлорметаном и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 95%) в виде беловатого твердого вещества.

²H ЯМР (400 МГц, ДМСОА): δ 8,82 (с, 1Н), 8,76 (с, 2Н), 7,77 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 4,76 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 4,18 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 2,35 (с, 3H),

- 50 031114

2,1 (м, 1Н), 0,42-0,35 (м, 4Н).

ИЭР-МС m/z=447 (M+H)⁺.

4-Амино-6-(7-циклопропил-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,41][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (37):

Газообразный аммиак пропускали через раствор 4-хлор-6-(7-циклопропил-1-(5-метилпиримидин-2ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5(6Н)-она (3,5 г, 7,83 ммоль) в 1,4диоксане (30 мл) в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением твердой массы, которую растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (3 г, 88%) в виде беловатого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 8,76 (с, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 7,75 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 7,3 (шир.с, 2Н), 7,48 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 6,73 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 4,64 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 4,01 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 2,32 (с, 3H), 2,08 (м, 1Н), 0,41-0,37 (м, 4Н).

ИЭР-МС m/z=428 (M+H)⁺.

Пример 38.

OTBS

Реагенты и условия: а) 2,5-дибромпиридин, n-BuLi (2,5 M), толуол, ацетон, -78°C, 0,5 ч; b) 5-бром1Н-индол, CuBr, Cu(OAc)2, K2CO3, NaOH, ДМФ, 130°C, 12 ч; с) NH2(СН2)2ОТБС, Pd(OAc)2, Cs2CO₃, XPhos, толуол, 110°C, 12 ч; d) 4,6-дихлорпиримидин-5-карбоновая кислота, SOCl₂, кипячение с обратным холодильником, 4 ч; затем соединение 38С, ДХМ, Et₃N, КТ, 4 ч; d) HCl, МеОН, КТ, 2 ч; е) CH₃CN, Et₃N, 85°C, 6 ч; f) NH₃, диоксан, КТ, 4 ч.

Методики.

4-Амино-6-(1-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4f] [ 1,4]оксазепин-5(6Н)-он:

2-(5-бромпиридин-2-ил)пропан-2-ол (38А):

Вг

38А

К раствору 2,5-дибромпиридина (4 г, 16,89 ммоль) в толуоле (60 мл) при -78°C добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 М в гексане) (10,13 мл, 25,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли ацетон (2 мл, 27,2 ммоль) к реакционной смеси и смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, к смеси добавляли водный хлорид аммония и смесь разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали флэшхроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соеди

- 51 031114 нения (2,4 г, 63,1%) в виде желтого масла.

'll ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,58 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J₁=2,0 Гц, J₂=8,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,4 (с, 1Н), 1,56 (с, 3H), 1,53 (с, 3H).

ИЭР-МС m/z=216 (M+H)⁺.

2-(5-(5-Бром-1Н-индол-1 -ил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (3 8В):

38В

5-Бром-1Н-индол (1,9 г, 9,69 ммоль) добавляли к раствору 2-(5-бромпиридин-2-ил)пропан-2-ола (2,304 г, 10,66 ммоль) и бромида медиЦ) (0,139 г, 0,97 ммоль) в ДМФ (35 мл) с последующим добавлением карбоната калия (3,35 г, 24,23 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 10 мин. Добавляют NaOH (0,291 г, 7,27 ммоль) и ацетат меди(П) (0,018 г, 0,097 ммоль) при 130°C и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Нерастворимые твердые вещества фильтровали, фильтрат концентрировали и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали флэшхроматографией с применением 15% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, 15,89%) в виде белого твердого вещества.

' H ЯМР (300 МГц, ДМС'О-d): δ 8,74 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,04 (дд, J₁=2,7 Гц, J₂=8,4 Гц, 1Н), 7,88-7,84 (м, 2Н), 7,78 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 7,5 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J₁=1,8 Гц, J₂=8,7 Гц, 1Н), 6,74 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 1,5 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=331 (M+H)⁺.

2-(5-(5-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этиламино)-1Н-индол-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (38С):

Ацетат палладия (0,04 г, 0,181 ммоль) и X-Phos (0,086 г, 0,181 ммоль) добавляли к раствору 2-(5-(5бром-1Н-индол-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-ола (0,6 г, 1,81 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (0,349 г, 1,99 ммоль) и карбоната цезия (0,88 г, 2,72 ммоль) в толуоле (15 мл) в атмосфере аргона. Смесь затем дегазировали в течение 15 мин и перемешивали при 110°C в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме и очищали флэшхроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г, 13,5%) в виде бледно-желтого масла.

' Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,7 (д, J=4 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J₁=2,8 Гц, J₂=8,8 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,9 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,7 (дд, J₁=2,0 Гц, J₂=8,8 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 4,65 (с, 1Н), 4,0 (шир.с, 1Н), 3,87 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 3,27 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 1,62 (с, 6Н), 0,9 (с, 9Н), 0,06 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=426 (M+H)⁺.

№(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор-№(1-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3ил)-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5-карбоксамид (38D):

OTBS

Раствор 4,6-дихлорпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,517 ммоль) в тионилхлориде (5 мл, 68,5 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и затем концентрировали до остатка. Полученный хлорид 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонила растворяли в ДХМ (3 мл) и добавляли по каплям в ледяной раствор 2-(5-(5-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этиламино)-1Н-индол-1-ил)пиридин-2

- 52 031114 ил)пропан-2-ола (0,2 г, 0,47 ммоль) и триэтиламина (0,195 мл, 1,41 ммоль) в ДХМ (15 мл), и смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли ДХМ и промывали водой (2x15 мл). Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 31,9%) в виде желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,64 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 7,7 (м, 2Н), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,32-7,28 (м, 3H), 6,65 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 4,5 (с, 1Н), 4,07 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,93 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 1,6 (с, 6н),

0,89 (с, 9Н), 0,075 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=600 (M+H)⁺.

4,6-Дихлор-Ы-(2-гидроксиэтил)-Ы-(1-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-5ил)пиримидин-5-карбоксамид (38Е):

N CI Д 38Е ОН .

Ы-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор-Ы-(1-(6-(2-гидроксипропан-2Раствор ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5-карбоксамида (0,15 г, 0,25 ммоль) в метанольном растворе HCl (0,3 мл HCl в 10 мл МеОН) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Метанол удаляли в вакууме, остаток растворяли в ДХМ и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г, 64,2%) в виде желтого твердого вещества.

H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 8,73 (с, 1Н), 8,67 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,0 (дд, J₁=2,8 Гц, J₂=8,8 Гц, 1Н),

7,82-7,76 (м, 3H), 7,47 (д, J=88 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J₁=2,0 Гц, J₂=8,8 Гц, 1Н), 6,74 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 4,85 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 3,94 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,61 (кв, J=6,0 Гц, 2Н), 1,49 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=486 (M+H)⁺. 4-Хлор-6-(1-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,410[1,4]оксазепин-5(6Н)-он (38F):

Раствор 4,6-дихлор-Ы-(2-гидроксиэтил)-Ы-(1-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол5-ил)пиримидин-5-карбоксамида (0,1 г, 0,206 ммоль) и триэтиламина (0,086 мл, 0,617 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) перемешивали при 85°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между ДХМ и водой. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 56,2%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 8,83 (с, 1Н), 8,77 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,0 (дд, J1=2,4 Гц, J₂=8,4 Гц, 1Н),

7,88 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J₁=2,0 Гц, J₂=8,8 Гц, 1Н), 6,8 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 4,77 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 4,18 (т, J=4,0 Гц, 2Н), 1,52 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=450 (M+H)⁺.

4-Амино-6-(1-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,410[1,4]оксазепин-5(6Н)-он (38):

- 53 031114

Газообразный аммиак пропускали через раствор 4-хлор-6-(1-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-!][1,4]оксазепин-5(6Н)-она (0,08 г, 0,178 ммоль) в 1,4диоксане (8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разделяли между хлороформом и водой. Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и твердое вещество растирали с этилацетатом и н-пентаном с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 35,5%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ 8,76 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,06 (дд, J1=2,8 Гц, J2=8,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,63 (с, 2Н), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J1=2,0 Гц, J2=8,8 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 4,65 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 4,01 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 1,50 (с, 6Н).

ИЭР-МС m/z=431,2 (M+H)⁺.

Примеры 39-41 получали с применением методик, аналогичных тем, которые описаны выше с применением подходящих исходных материалов.

Эксп.	Структура	Аналитические данные	Масса/чист ота
39 40	У --С?	Л ЯМР (300 МГц, ДМСО-О₆) : δ 8,17 (с, 1Н) , 7,6 (шир.с, 2Н), 7,58 (д, 0=9,0 Гц, 1Н) , 7,48 (д, 0=1,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 0=3,0 Гц, 1Н) , 7,06 (дд, Οι=1,8 Гц, О₂=8,7 Гц, 1Н) , 6,45 (д, 0=3,0 Гц, 1Н) , 4,64 (т, 0=3,9 Гц, 2Н) , 4.17 (с, 2Н) , 4,00 (т, 0=4,5 Гц, 2Н) , 3.17 (с, ЗН) , 1,09 (с, 6Н) Л ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л) : δ 8,17 (с, 1Н) , 7,6 (шир.с, 2Н) , 7,41 (д, 0=3,2 Гц, 1Н) , 7,33 (д, 0=2,0 Гц, 1Н) , 6,8 (д, 0=2,0 Гц, 1Н), 6,45 (д, 0=3,6 Гц, 1Н) , 4,66 (с, 1Н) , 4, 62-4,59 (м, 4Н) , 3,9 6 (т, 0=5,2 Гц, 2Н) , 2,56 (м, 1Н) , 1,09 (с, 6Н), 0, 97-0, 93 (м, 2Н) , 0,8-0,76 (м, 2Н)	ИЭР-МС m/z=382,2 (М+Н) ⁺. HPLC чистота: 95% ИЭР-МС m/z=408,2 (М+Н) ⁺. LCMS Purity: 99%

- 54 031114

Ингибирование активности человеческой ДГАТ1 in vitro.

Человеческую ДГАТ1 экспрессировали в Sf9 клетках насекомых с применением системы экспрессии бакуловируса. Микросомы готовили и применяли в качестве фермента для in vitro ингибирования в любом из двух форматов измерения выработки кофермента А или тридеканоилглицеринового продукта соответственно. Все стадии проводили при 21-23°C. Все данные для ингибирования ДГАТ1 тестируемыми соединениями собирали в условиях, в которых образование продукта является линейным по отношению ко времени реакции.

Анализ СРМ.

Для ингибирования производства продукта СоА тестируемые соединения готовили в 100% ДМСО, 100-кратно разводили в буфере для исследования и добавляли 10 мкл в 96-луночные микропланшеты с половинным объемом лунок (Greiner 675076). Добавляли равный объем (10 мкл) 3X фермента в буфере, и компоненты инкубировали в течение 30 мин для предреакционного инкубирования для того, чтобы позволить ферменту и тестируемым соединениям достичь равновесного связывания. 3X ферментная смесь содержит 30 мкМ {4-[4-(4-амино-7,7-диметил-7Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]оксазин-6ил)фенил]циклогексил}уксусной кислоты для полностью ингибированных контрольных лунок. Некоторые анализы проводили с добавлением дидеканоилглицерина в предреакционном инкубировании тестируемого соединения и фермента. Реакции ДГАТ (30 мкл) инициировали при добавлении 10 мкл раствора 3X субстрата. Конечные условия реакции включают 20 мМ HEPES рН 7,5, 2 мМ MgCl₂, 1 мМ CHAPS, 50 мкМ дидеканоилглицерина, 3 мкМ деканоил-СоА, 1 мкг/мл микросомального белка и 1% ДМСО. Через 60 мин инкубирования реакционной смеси реакции останавливали и СоА продукт дериватизировали с 30 мкл буфера, содержащего 10 мкМ {4-[4-(4-амино-7,7-диметил-7Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]оксазин-6ил)фенил]циклогексил}уксусной кислоты и 50 мкМ 7-диэтиламино-3-(4'-малеимидилфенил)-4метилкумарина (СРМ). Флуоресценцию считывали с применением ридера Envision при Воз. 405 нм/Эм. 480 нм в течение около 30 мин после добавления конечного раствора.

Ингибирование нормализовали до контроля, содержащего ДМСО или 10 мкМ {4-[4-(4-амино-7,7диметил-7Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]оксазин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусной кислоты. IC₅₀ наносили на график с применением GraphPad Prism как сигмоидальную зависимость от дозы.

Анализ LE.

Для ингибирования образования продукта триацилглицерина 11 мкл реакции запускали в белых планшетах Polyplate-384 (PerkinElmer 6007300), начиная с 30-минутного предреакционного инкубирования 5 мкл 2,2Х фермента и 1 мкл 100% ДМСО, содержащего тестируемое соединение или контрольное соединение, {4-[4-(4-амино-7,7-диметил-7Н-пиримидо [4,5-b][1,4]оксазин-6ил)фенил]циклогексил}уксусную кислоту.

Некоторые анализы проводили с добавлением дидеканоилглицерина при предреакционном инкубировании тестируемых соединений и фермента. Реакции инициировали через 30 мин предреакционного инкубирования добавлением 5 мкл 2,2Х субстрата. Конечные реакционные условия включают 50 мМ HEPES рН 7,5, 2 мМ MgCl₂, 1 мМ CHAPS, 25 мкМ дидеканоилглицерина, 0,5 мкМ деканоил-СоА, 0,3 нКи/мкл [¹⁴С]-деканоил-СоА или 0,5 нКи/мкл [³Н] -деканоил-СоА, 0,05-4 мкг/мл микросомального белка и 1% ДМСО. Через 60 мин инкубирования реакционной смеси, реакции останавливали 40 мкл 45% изопропанола и 50 мМ карбоната натрия в воде и смешивали. Экстракцию тридеканоилглицеринового продукта проводили добавлением 30 мкл Microscint-E (Perkin Elmer) и 2 часами инкубирования (в герметично закрытом состоянии). Планшеты считывали на ридере Microbeta Microplate. Ингибирование нормализовали до контроля, содержащего ДМСО или 10 мкМ {4-[4-(4-амино-7,7-диметил-7Н-пиримидо[4,5

- 55 031114

Ь][1,4]оксазин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусной кислоты. IC₅₀ наносили на график с применением GraphPad Prism как сигмоидальную зависимость от дозы.

Фармакокинетический анализ у крыс (Rat IV и РО PK).

Самцов крыс Crl:CD (SD) помещали по одному в клетки с чистой подстилкой в контролируемую окружающую среду (температура от 22 до 25°C, влажность 30-70% ОВ и цикл 12 часов свет/12 часов темнота). Сертифицированный корм для грызунов давали без ограничения. Крыс оставляли голодать в течение ночи за 14-16 ч до дозирования в каждый день исследования и кормили приблизительно через 4 ч после дозирования (после сбора 4-часового образца крови). Воду давали без ограничений. Нормальных здоровых крыс, утвержденных наблюдающим ветеринаром, выбирали и акклиматизировали минимум за три дня до начала исследования. Крыс располагали в случайном порядке в зависимости от массы тела и идентифицировали пометками на теле. Внутривенные композиции с концентрацией 1 мг/мл готовили в ДМА (Ы,М-диметилацетамиде):ТЭГ (тетраэтиленгликоле):воде для инъекций (20:40:40) в день исследования. Животным вводили композицию через хвостовую вену для получения целевой дозы 1 мг/кг. Пероральную суспензию в целевой дозе 2 мг/мл готовили в Tween 80 (2%) и 0,5% МЦ (метилцеллюлозе) (2:98) в день исследования. Животным в группе внутривенного введения вводили дозу через хвостовую вену для достижения целевой дозы 1 мг/кг, и животным в группе перорального введения вводили дозу перорально через иглу перорального зонда для достижения целевой дозы 2 мг/кг. Фактическую дозу основывали на массе тела, полученной в день исследования. В день исследования образцы крови (приблизительно 300 мкл/отбор) собирали через 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 ч после внутривенной болюсной дозы и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 ч после введения через пероральный зонд, и переносили в предварительно маркированные пробирки с покрытием K2EDTA. Объем крови заменяли введением равного объема физиологического раствора через яремную вену. После сбора образцов крови в каждый момент времени, образцы крови немедленно помещали в лед, в охлажденный Cryoracks и центрифугировали при 2320 g при 4°C в течение 15 мин. Плазму отделяли и переносили в предварительно маркированные микроцентрифужные пробирки и сразу же замораживали при -80±10°C до проведения биоанализа.

Концентрации плазмы определяли с применением аналитического способа целевой пригодности на основе осаждения белка с последующим добавлением ЖХ-МС/МС анализа. Программу Analyst Version 1.5.1 применяли для получения и количественного анализа данных. Фармакокинетический анализ данных концентрация в плазме-время проводили некомпартментным способом с применением Pheonix WinNonLin™ (WLN) Version 6.3.

Площадь под кривой концентрация в плазме-время (ППК) от времени введения до последнего измеримого момента времени (1111К_0-|) определяли WLN с применением линейного логарифмического правила трапеций. Конечный период полувыведения (T_1/2) определяли WLN с применением линейного логарифмического правила трапеций для концентрации плазмы после внутривенного введения. Абсолютную пероральную биодоступность (%F) рассчитывали математическим сравнением пероральной и внутривенной III IK_J-Illf'. нормализованной для дозы.

Биологические данные

Представленные в примерах соединения по настоящему изобретению тестировали в одном или более анализах ДГАТ, описанных выше, и обнаруживали, что они являются ингибиторами ДГАТ1 с IC₅₀<10 мкМ. Данные для конкретных примеров, тестированных в анализах экстракции белков (ЭБ) человеческого ДГАТ1 представлены ниже в табл. 1.

- 56 031114

Таблица 1

Пример №	ЭБ чДГАТ 1С₅₀(нМ)	Пример №
1	39,1	15
2	0,5	16
3	14,7	17
4	31,3	18
5	6, 8	19
6	25	20
7	3,2	21
8	2,9	22
9	9, 7	23
10	7,9	24
11	13,3	25
12	1,8	26
13	101,1	27
14	14,5	28

ЭБ чДГАТ 1С₅₀(нМ)	Пример №	ЭБ чДГАТ 1С₅₀(нМ)
6, 8	29	8,5
4,8	30	6, 1
0,3	31	14, 6
24,1	32	38,1
11,2	33	2,5
4,2	34	15, 8
16, 3	35	75
1,8	36	1,8
16,1	37	11,7
82,2	38	29
93	39	42,3
3,4	40	7,5
49, 7	41	23, 8
1,7

Фармакокинетические свойства являются одним из критических параметров для определения успешности поиска новых лекарственных средств (см. Lin, J. H.; Lu, A. Y. H. Role of Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Discovery and Development. Pharmacological Reviews, 1997, 49, 403). Большинство лекарственных средств вводят в данной дозе и в течение времени, достаточного для достижения фармакологической пользы. В общем, соединения с высоким системным воздействием (ППК) требуют менее частого дозирования (что обычно улучшает соблюдение пациентом инструкций по приему лекарственного средства) и/или меньших доз (что значительно снижает токсичность). Наоборот, соединения с низкой ППК требуют более частого дозирования (что обычно ухудшает соблюдение пациентом инструкций по приему лекарственного средства) и/или больших доз (что значительно повышает токсичность). Пероральная биодоступность (%F) лекарственных средств относится к количеству лекарственного средства, которое достигает системного кровотока после абсорбции, и первые проходят очищение после перорального введения. Соединения с более высокой пероральной биодоступностью требуют меньшей дозы и часто демонстрируют пониженную изменчивость экспозиции, чем соединения с меньшей пероральной биодоступностью.

Сравнительные данные соединений из примеров 37 и 38 с тремя примерами из публикации международной заявки на патент № WO 12/162129 (примеры 83, 88 и 102) у крыс IV PK (ППК) и крыс РО PK (1111К и %F) показаны в табл. 2.

- 57 Таблица 2

Пример №	Наименование соединения	ППК крысы IV (нг·ч/мл)	ППК крысы РО (нг·ч/мл)	%F крысы
37	4-Амино-б-(7циклопропил-1-(5ме тилпиримидин-2ил)-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ)7,8дигидропиримидо[5,4f] [ 1,4]оксазепин5 ( 6Н) -он	11704	11630	54, 6
38	4-Амино-б-(1-(6-(2гидроксипропан-2ил)пиридин-3-ил)-1Ниндол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4f] [ 1,4]оксазепин5 ( 6Н) -он	2137	4015	89
WO12/ 162129,	4-Амино-б-(1-(6(трифторметил)	3379,5	3861	30,4
Пр. 8 3	пиридин-3-ил)-1Ниндол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4f] [ 1,4]оксазепин5 ( 6Н) -он
WO12/ 162129, Пр. 8 8	4-Амино-б-(1-(5(трифторметил) пиридин-2-ил)-1Ниндол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4f] [ 1,4]оксазепин5 ( 6Н) -он	3783	1777	12,5
WO12/ 162129, Пр. 102	4-Амино-б-(1-(6метилпиридин-3-ил)1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ)-7,8дигидропиримидо[5,4f] [ 1,4]оксазепин5 ( 6Н) -он	975	2489	65, 6

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, которым являются: 4-амино-б-(1-(оксетан-3-ил)-1И-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-й[1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

4-амино-б-(1-(3-(трифторметокси)фенил)-1И-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4f] [ 1,4]оксазепин-5 (6Н)-он;

4-амино-б-(1-циклобутил-1И-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4f] [ 1,4]оксазепин-5 (6Щ-он;

4-амино-б-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1И-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4f] [ 1,4]оксазепин-5 (6Щ-он;

4-амино-б-(1-(2-(трифторметокси)фенил)-1И-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4f] [ 1,4]оксазепин-5 (6Щ-он;

4-амино-б-(1-(2-метокси-4-(трифторметил)фенил)-1И-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4f] [ 1,4]оксазепин-5 (6Щ-он;

4-амино-б-(1-(3-(дифторметокси)фенил)-1И-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4f] [ 1,4]оксазепин-5 (6Щ-он;

4-амино-б-(1-(3-изобутоксифенил)-1И-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепинб^Щ-он;

4-амино-б-(1-(2-изопропоксифенил)-1И-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин- 58 031114

5(6И)-он;

4-амино-6-(1-(3,5-дихлорфенил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5(6H)он;

4-амино-6-(1-(3,5-дихлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4f][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он;

4-амино-6-(1-(2,3-дихлорфенил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5(6Н)он;

4-амино-6-(1-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4f][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он;

4-амино-6-(1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4f][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он;

4-амино-6-(1-(2-гидроксифенил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5(6Н)он;

4-амино-6-(1-(2-(циклопентилокси)фенил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4f][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он; 4-амино-6-(1-(2-гидроксифенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4f][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он;

4-амино-6-(1-(2-(циклопентилокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-7,8дигидропиримидо [5,4-f][1,4] оксазепин-5 (6И)-он;

4-амино-6-(1-(2-этоксифенил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5(6Н)-он; 4-амино-6-(1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4f][1,4] оксазепин-5 (6И)-он; 4-амино-6-(7-циклопропил-1-пропил-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин5(6Н)-он;

N-(5-(4-амино-5-оксо-7,8-дигидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-6(5H)-ил)-1-(2-метоксифенил)-1Hиндол-7-ил)циклопропанкарбоксамид;

4-амино-6-(1-изопропил-7-морфолино-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин5(6Н)-он;

N-(5-(4-амино-5-оксо-7,8-дигидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-6(5H)-ил)-1-изопропил-1H-индол7-ил)циклопропанкарбоксамид;

4-амино-6-(7-циклопропил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4f][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он;

4-амино-6-(1-(2-этилпиримидин-5-ил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(3-хлор-2-метоксифенил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(2-метокси-4-метилфенил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(теΊрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4f][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он;

4-амино-6-(1-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4f][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он;

4-амино-6-(1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4f][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он;

4-амино-6-(1-(2-этилфенил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин-5(6Н)-он; 4-амино-6-(1-(5-метилпиразин-2-ил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4f][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он; 4-амино-6-(1-(2-бром-3-метоксифенил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-f][1,4]оксазепин5(6Н)-он;

4-амино-6-(7-циклопропил-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4f][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он;

4-амино-6-(1-(6-(2-ги,дроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4f][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он;

4-амино-6-(1-(2-метокси-2-метилпропил)-1H-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4Щ1,4]оксазепин-5(6Н)-он или 4-амино-6-(7-циклопропил-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо |5.4-f] [ 1,4]оксазепин-5(6Н)-он;

или его фармацевтически приемлемая соль.

- 59 031114
2. Соединение по п.1, которым является 4-амино-6-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-индол-5-ил)7,8-дигидропиримидо[5,4-:!] [ 1,4]оксазепин-5(6Н)-он или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, которым является 4-амино-6-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-индол-5-ил)-

7,8-дигидропиримидо[5,4-:!] [ 1,4]оксазепин-5(6Н)-он
4. Соединение по п.1, которым является 4-амино-6-(1-(2-гидроксифенил)-1H-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-:!] [ 1,4]оксазепин-5(6Н)-он или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, которым является 4-амино-6-(1-(2-гидроксифенил)-1H-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-:!] [ 1,4]оксазепин-5(6Н)-он
6. Соединение по п.1, которым является 4-амино-6-(7-циклопропил-1-пропил-1H-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-:!] [ 1,4]оксазепин-5(6Н)-он или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.1, которым является 4-амино-6-(7-циклопропил-1-пропил-1H-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо[5,4-:!] [ 1,4]оксазепин-5(6Н)-он
8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
9. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7 для производства лекарственного средства для лечения ожирения.
10. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7 для производства лекарственного средства для лечения неалкогольного стеатогепатита.
11. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7 для производства лекарственного средства для лечения акне.

<3