ES2708626T3 - Nuevos compuestos utilizados como inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que es: 4-amino-6-(1-(oxetan-3-ilo)-5 1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(3-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-ciclobutilo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(2-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(2-metoxi-4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(3-(difluorometoxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(3-isobutoxifenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(2- isopropoxifenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(3,5-diclorofenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(3,5-diclorofenilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepina-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(2,3-diclorofenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(2-metilpirimidina-5-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(6-metilpiridina-3-ilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)- ona; 4-amino-6-(1-(1-metilo-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin- 5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(2-hidroxifenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(2-(ciclopentiloxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(2-hidroxifenilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(2-(ciclopentiloxi)fenilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)- ona; 4-amino-6-(1-(2-etoxifenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(5-metilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(7-ciclopropilo-1-propilo-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; N-(5-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-ilo)-1-(2-metoxifenilo)-1H-indol-7- ilo)ciclopropancarboxamida; 4-amino-6-(1-isopropilo-7-morfolino-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; o N-(5-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-ilo)-1-isopropilo-1H-indol-7- ilo)ciclopropancarboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCION
Nuevos compuestos utilizados como inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa
CAMPO DE LA INVENCION
[0001] Esta invencion se refiere a nuevos compuestos que son inhibidores de la acil coenzima A: diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT-1), a composiciones farmaceuticas que los contienen, a procedimientos para su preparacion, y a su uso en terapia, solo o en combinacion con terapias de control de peso u otra terapia para reducir los trigliceridos, para la prevencion o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la disfuncion de DGAT-1 o cuando la modulacion de la actividad de DGAT-1 puede tener un beneficio terapeutico que incluye, entre otros, obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, geneticos (hiperlipidemia Tipo 1, Tipo 5) y formas adquiridas de hipertrigliceridemia o trastornos relacionados con la hiperlipoproteinemia, causados por, entre otros, lipo-distrofia, hipotiroidismo, medicamentos (bloqueadores beta, tiazidas, estrogenos, glucocorticoides, trasplantes) y otros factores (embarazo, consumo de alcohol), hiperlipoproteinemia, quilomicronemia, dislipidemia, esteatohepatitis no alcoholica, diabetes, resistencia a la insulina, smdrome metabolico, resultados cardiovasculares, angina de pecho, crecimiento excesivo de vello (incluidos los smdromes asociados con hirsutismo), smdrome nefrotico, fibrosis como miocardio, fibrosis renal y hepatica, infeccion por el virus de la hepatitis C y acne u otros trastornos de la piel.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
[0002] La obesidad es una condicion medica que esta alcanzando proporciones epidemicas entre los seres humanos en varios pafses en todo el mundo. Es una afeccion que tambien se asocia o induce a otras enfermedades o afecciones que interrumpen las actividades y los estilos de vida. La obesidad es reconocida como un factor de riesgo grave para otras enfermedades y afecciones como la diabetes, la hipertension y la arteriosclerosis. Tambien se sabe que el aumento de peso corporal debido a la obesidad puede suponer una carga para las articulaciones, como las articulaciones de la rodilla, que causan artritis, dolor y rigidez.
[0003] Debido a que la sobrealimentacion y la obesidad se han convertido en un problema en la poblacion general, muchos individuos estan ahora interesados en perder peso, reducir el peso y mantener un peso corporal saludable y estilo de vida deseable. Un enfoque para tratar la obesidad es reducir la ingesta de alimentos y/o la hiperlipidemia. Se ha sugerido que las moleculas que se desarrollan para prevenir la acumulacion de trigliceridos no solo reducinan la obesidad sino que tambien tendnan el efecto beneficioso adicional de reducir la resistencia a la insulina, un factor primario que contribuye al desarrollo de la diabetes.
[0004] La coenzima de acilo A: diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT-1) es una de las dos enzimas DGAT conocidas que catalizan el paso final en la smtesis de trigliceridos en mairnferos. DGAT-1 es una enzima que esta implicada en el desarrollo de la diabetes y la resistencia a la insulina. Los estudios con ratones deficientes en DGAT-1 muestran que la deficiencia de DGAT-1 protege contra la resistencia a la insulina y la obesidad, ver Chen, HC et al., J Clin Invest., 109 (8), 1049-1055 (2002). Por lo tanto, los inhibidores de DGAT-1 deben ser utiles para el tratamiento de trastornos metabolicos, por ejemplo, obesidad, diabetes tipo 2 y smdrome de resistencia a la insulina (o smdrome metabolico) y otras enfermedades y afecciones asociadas o relacionadas.
D1: WO 2011/121350 A1 describe inhibidores de DGAT-1 basados en 4-amino-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona y su uso en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con la actividad Dg a T-1, incluyendo diabetes y obesidad.
D2: US 2010/204119 describe derivados de 4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-ilo)fenilo como inhibidores de DGAT-1 y su uso en el tratamiento de una enfermedad, afeccion o trastorno que se modula por la inhibicion de DGAT-1.
D3: WO 2012/162129 A1 describe derivados de 4-amino-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona sustituidos con biciclohideroarilo como inhibidores de DGAT-1 y su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la disfuncion de DGAT-1 o cuando la modulacion de la actividad de DGAT-1 puede tener un beneficio terapeutico.
D4: US 2009/036425 describe derivados 4-amino-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona sustituidos con arilo como inhibidores de DGAT-1 y su uso en el tratamiento de afecciones mediadas por la inhibicion de DGAT-1, incluida la obesidad.
SUMARIO DE LA INVENCION
[0005] En este documento se describen compuestos de Formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000003_0001
en donde:
X es CH, CR2, o N;
R1 es (C1-C4) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho (C1-C4) alquilo esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, (C1-C4) alcoxi, -CO2H, o -CO2(Ci-C4 alquilo), y en donde dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros esta opcionalmente sustituido con -O(C1-C2)alquilO- u opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, ciano, oxo, hidroxilo, (C1-C4) alcoxi, halo (C1-C4) alcoxi, (C3-C7) cicloalcoxi, fenilo (C1-C2) alcoxi, (C1-C4) alquilo, halo (C1-C4) alquilo, hidroxi (C1-C4) alquilo, -CO2H y -CO2(C1-C4) alquilo; y
R2 es halogeno, (C1-C4) alquilo, halo (C1-C4) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, -NHC(O)(C1-C4) alquilo, o -NHC(O)(C3-C7) cicloalquilo;
siempre que el compuesto no sea 4-amino-6-(1-propilo-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-ciclopropilo-1H-pirrolo[2.3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 3-(5-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-ilo)-1H-indol-1-ilo)propanoico, 4-amino-6-(1-(3-metoxipropilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-metilo-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(2-metoxietilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-isopropilo-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-propilo-1H-pirrolo[2.3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(2-metoxietilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-ciclohexilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-isopropilo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(2-hidroxietilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-ciclopropilo-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-fenilo-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(4-fluorofenilo)-1H-pirrolo[2.3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(3-clorofenilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(3-clorofenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 6-amino-4-(7-(2-metoxifenilo)-7H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-ilo)-3,4-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona, 4-amino-6-(1-(2-metoxifenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-fenilo-1H-pirrolo[2.3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(2-fluorofenilo)-1H-pirrolo[2,3-b]pyrid- in-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(3,4-difluorofenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(3,4-difluorofenilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona 4-amino-6-(1-(2-fluorofenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimidina[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(4-clorofenilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(3-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(3-(trifluorometilo)fenilo)-1H-pirrolo[2.3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(tiazol-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(piridina-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)ona, 4-amino-6-(1-(piridina-2-ilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(pirazin-2-ilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(pirazin-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)-1H-pirrolo[2.3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(tiazol-2-ilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(6-metilpiridin-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(4-(difluorometilo)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona, 4-amino-6-(1-(4-(difluorometilo)fenilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona o 4-amino-6-(1-(4-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)-1H pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona.
[0006] Tambien se describe en el presente documento una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula (I) y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
[0007] Tambien se describe un metodo de tratamiento de la obesidad que comprende administrar a un humano en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
[0008] En el presente documento se describen compuestos de la Formula (I) como se definio anteriormente.
[0009] En otra realizacion, son compuestos de Formula (I) en donde X es CH o CR2 En una realizacion espedfica, son compuestos de Formula (I) en donde X es CH. En otra realizacion espedfica, son compuestos de Formula (I) en donde X es N.
[0010] En otra realizacion, son compuestos de Formula (I) en donde R2 es (C3-C7) cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, o -NHC(O)(C3-C7) cicloalquilo. En una realizacion espedfica, son compuestos de la Formula (I) en donde R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperaidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, -NHC(O)ciclobutilo, -NHC(O)ciclopentilo, o -NHC(O)ciclohexilo. En una realizacion mas espedfica, los compuestos de Formula (I) en donde R2 es ciclopropilo, morfolinilo, o -NHC(O)ciclopropilo.
[0011] En otra realizacion espedfica, los compuestos de Formula (I) en donde R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo. En una realizacion mas espedfica, son compuestos de Formula (I) en donde R2 es ciclopropilo.
[0012] En otra realizacion espedfica, los compuestos de Formula (I) en donde R2 es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, o tetrahidropiranilo. En una realizacion mas espedfica, son compuestos de Formula (I) en donde R2 es morfolinilo.
[0013] En otra realizacion espedfica, los compuestos de Formula (I) en donde R2 es -NHC(O)ciclopropilo, -NHC(O)ciclobutilo, -NHC(O)ciclopentilo, o -NHC(O)ciclohexilo. En una realizacion mas espedfica, los compuestos de Formula (I) en donde R2 es -NHC(O)ciclopropilo.
[0014] En otra realizacion, son compuestos de Formula (I) en donde R1 es (C1-C4) alquilo, hidroxi (C1-C4) alquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo o triazinilo, en donde dicho fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo o triazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, oxo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y ciclopentiloxi. En otra realizacion, son compuestos de formula (I) en donde R1 es (C1-C4) alquilo, (C1-C4) hidroxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, tienilo, pirrilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, ozazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, or triazinilo, en donde dicho fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, o triazinilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, metilo, trifluorometilo, oxo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y ciclopentiloxi. En una realizacion espedfica, son compuestos de Formula (I) en donde R1 es n-propilo, isopropilo, 2-hidroxi-2-metilo-propilo, ciclobutilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, 2-etilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 2-isopropiloxifenilo, 3-isobutiloxifenilo, 3 -difluorometoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 2-metoxifenilo metilfenilo, 2-metoxi-4-trifluorometilfenilo, 3-cloro-2-metoxifenilo, 2-bromo-3-metoxifenilo, 2-ciclopentiloxifenilo, 5-metilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-metilo-1,3,4-triazol-2-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, 2-metoxi-6-metilpiridin-3-ilo, 1-metilo-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-ilo, 2-metilpirimidina-5-ilo, 2-etilpirimidina-5-ilo, 2-metoxipirimidina-5-ilo o 5-metilpirazina-2-ilo. En otra realizacion espedfica, los compuestos de Formula (I) en donde R1 es n-propilo, isopropilo, 2-hidroxi-2-metilopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, 2,3-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 2-isopropiloxi-fenilo, 3-isobutiloxifenilo, 3-difluorometoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 2-metoxi-4-trifluorometilfenilo, 2-ciclopentiloxifenilo, 5-metilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 6-metilpiridina-3-ilo, 1-metilo-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-ilo, o 2-metilpirimidina-5-ilo.
[0015] En otra realizacion, son compuestos de Formula (I) en donde R1 es (C1-C4) alquilo que esta opcionalmente sustituido por hidroxilo, (C1-C4) alcoxi, -CO2H, o -CO2(C1-C4) alquilo. En otra realizacion, son compuestos de Formula (I) en donde R1 es (C1-C4) alquilo o hidroxi (C1-C4) alquilo. En una realizacion espedfica, los compuestos de Formula (I) en donde R1 es n-propilo, isopropilo, o 2-hidroxi-2-metilo-prop-1-ilo.
[0016] En otra realizacion, son compuestos de Formula (I) en donde R1 es (C3-C7) cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros. En una realizacion espedfica, los compuestos de Formula (I) en donde R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, o dropyranyl tetrahidrocannabinol. En otra realizacion espedfica, los compuestos de Formula (I) en donde R1 es ciclobutilo, oxetanilo, o tetrahidropiranilo. En una realizacion mas espedfica, los compuestos de Formula (I) en donde R1 es ciclobutilo o oxetanilo.
[0017] En otra realizacion, son compuestos de Formula (I) en donde R1 es fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo o triazinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con -O(Cr C2)alquilO- u opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, oxo, hidroxilo, (C1-C4) alcoxi, halo (C1-C4) alcoxi, (C3-C7) cicloalcoxi, fenilo (C1-C2) alcoxi, (C1-C4) alquilo, halo (C1-C4) alquilo, hidroxi (C1-C4) alquilo, -CO2H, y -CO2(C1-C4) alquilo. En otra realizacion, son compuestos de Formula (I) en donde R1 es fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, o triazinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, oxo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y ciclopentoxi. En otra realizacion, son compuestos de Formula (I) en donde R1 es fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, o triazinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, metilo, trifluorometilo, oxo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y ciclopentiloxi.
[0018] En otra realizacion, son compuestos de Formula (I) en donde R1 es fenilo que esta opcionalmente sustituido por-O(C1-C2) alquilO- u opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, oxo, hidroxilo, (C1-C4) alcoxi, halo (C1-C4) alcoxi, (C3-C7) cicloalcoxi, fenilo (C1-C2) alcoxi, (C1-C4) alquilo, haluro (C1-C4) alquilo, hidroxi (C1-C4) alquilo, -CO2H, y -CO2(C1-C4) alquilo. En otra realizacion, son compuestos de Formula (I) en donde R1 es fenilo que esta opcionalmente sustituido con -O(C1-C2)alquilO- o opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de fluor, cloro, hidroxilo, C1-C4) alcoxi, halo (C1-C4) alcoxi, (C3-C7) cicloalcoxi, (C1-C4) alquilo, y halo (C1-C4) alquilo. En otra realizacion, son compuestos de Formula (I) en donde R1 es fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y ciclopentiloxi. En otra realizacion, son compuestos de Formula (I) en donde R1 es fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, y ciclopentiloxi . En una realizacion espedfica, los compuestos de Formula (I) en donde R1 es 2-etilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-etoxi-fenilo, 2-isopropyloxiphenyl, 3-isobutiloxifenilo, 3-difluorometoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 2-metoxi-4-trifluorometilfenilo, 3-cloro-2-metoxifenilo, 2-bromo-3-metoxifenilo, o 2-ciclopentiloxifenilo. En otra realizacion espedfica, son compuestos de Formula (I) en donde R1 es 2,3-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-etoxi-fenilo, 2-isopropiloxifenilo, 3-isobutiloxifenilo, 3-difluorometoxifenilo, 2-trifluorometometilfenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 2-metoxi-4-trifluorometilfenilo, o 2-ciclopentiloxifenilo.
[0019] En otra realizacion, son compuestos de Formula (I) en donde R1 es furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, o isotiazolilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, (C1-C4) alcoxi, halo (C1-C4) alcoxi, (C3-C7) cicloalcoxi, (C1-C4) alquilo, y halo (C1-C4) alquilo. En otra realizacion, son compuestos de Formula (I) en donde R1 es furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, o isotiazolilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y ciclopentiloxi. En una realizacion espedfica, los compuestos de Formula (I) en donde R1 es 5-metilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo o 5-metilo-1,3,4-triazol-2-ilo. En otra realizacion espedfica, los compuestos de Formula (I) en donde R1 es 5-metilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo.
[0020] En otra realizacion, son compuestos de Formula (I) en donde R1 es piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, o pirimidinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxilo, (C1-C4) alcoxi, halo (C1-C4) alcoxi, (C3-C7) cicloalcoxi, (C1-C4) alquilo, y halo (C1-C4) alquilo. En otra realizacion, son compuestos de Formula (I) en donde R1 es piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, trifluorometilo, hidroxilo, oxo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y ciclopentiloxi. En una realizacion espedfica, son compuestos de Formula (I) en donde R1 es 6-metilpiridina-3-iio, 2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo, 1-metilo-6-oxo-1,6-dihidopiridina-3-ilo, 2-metilpirimidina-5-ilo, 2-etilpirimidina-5-ilo, 2-metoxipirimidina-5-ilo o 5-metilpirazina-2-ilo. En otra realizacion espedfica, son compuestos de Formula (I) en donde R1 es 6-metilpiridina-3-ilo, 1-metilo-6-oxo-1,6-dihidro-piridina-3-ilo, o 2-metilpirimidin-5-ilo.
[0021] En una realizacion particular, son compuestos de formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos en donde:
X es CH o CR2;
R1 es (C1-C4) alquilo, hidroxi (C1-C4) alquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirotidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, o triazinilo, en donde dicho fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, o triazinilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientement seleccionados de cloruro, bromuro, metilo, etilo, trifluorometilo, oxo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, y ciclopentiloxi; y
R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, -NHC(O)ciclopropilo, -NHC(O)ciclobutilo, -NHc(O)ciclopentilo, o -NHC(O)ciclohexilo
[0022] En una realizacion particular, son compuestos de formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos en donde:
X es CH o CR2 ;
R1 es (C1-C4) alquilo, hidroxi (C1-C4) alquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirotidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, o triazinilo, en donde dicho fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, o triazinilo estan opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de cloruro, metilo trifluorometilo, oxo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y ciclopentiloxi; y
R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, -NHC(O)ciclopropilo, -NHC(O)ciclobutilo, -NHc(O)ciclopentilo, o -NHC(O)ciclohexilo.
[0023] En una realizacion particular, son compuestos de formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos en donde:
X es CH; y
R1 es (C1-C4) alquilo, hidroxi (C1-C4) alquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirotidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, o triazinilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de cloruro, metilo, trifluorometilo, oxo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y ciclopentiloxi.
[0024] En una realizacion particular, son compuestos de formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos en la que:
X es N;
R1 es (C1-C4) alquilo, hidroxi (C1-C4) alquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirotidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, o triazinilo, en donde dichos fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, o triazinilo estan opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de cloruro, metilo, trifluorometilo, oxo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y ciclopentiloxi.
[0025] En el presente documento tambien se describen compuestos que se ejemplifican en la seccion experimental.
[0026] Los compuestos espedficos de esta invencion incluyen:
4-amino-6-(1-(oxetan-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(3-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-ciclobutil-1H-pirrolo[2,3-b]pindina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(2-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(2-metoxi-4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(3-(difluorometoxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(3-isobutoxifenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(2-isopropoxifenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(l-(3,5-diclorofenilo)-lH-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(3,5-diclorofenilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepina-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(2,3-diclorofenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(2-metilpirimidina-5-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(l-(6-metilpiridina-3-ilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(1-metilo-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(2-hidroxifenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(2-(ciclopentiloxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(l-(2-hidroxifenilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(2-(ciclopentiloxi)fenilo)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(2-etoxifenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(l-(5-metilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(7-ciclopropilo-1-propilo-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
W-(5-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-ilo)-1-(2-metoxifenilo)-lH-indol-7-ilo)ciclopropancarboxamida;
4-amino-6-(1-isopropilo-7-morfolino-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
N-(5-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-ilo)-1-isopropilo-1H-indol-7-ilo)ciclopropancarboxamida;
o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Tambien se describen en el presente documento, los compuestos
4-amino-6-(7-ciclopropilo-1-(6-metilpiridina-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(2-etilpirimidina-5-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(3-cloro-2-metoxifenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(2-metoxi-4-metilfenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(2-metoxi-6-metilpiridina-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(2-metoxipirimidina-5-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(l-(2-etilfenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(5-metilpirazina-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(5-metilo-4 H -1,2,4-triazol-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(2-bromo-3-metoxifenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(7-ciclopropilo-1-(5-metilpirimidina-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(6-(2-hidroxipropan-2-ilo)piridina-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepina--5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(2-metoxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(7-ciclopropilo-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepina-5(6H)-ona; y
4-amino-6-(7-ciclopropilo-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepina-5(6H)-ona;
sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
[0027] Una persona de habilidades ordinarias en la tecnica reconoce que los compuestos de la presente invencion pueden tener nombres alternativos cuando se utiliza diferente software de nomenclatura.
[0028] Esta invencion tambien se refiere a compuestos de Formula (I) o cualquiera de los compuestos ejemplificados, o sus sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para uso en terapia. En particular, para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por coenzima A de acilo: diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT-1), como obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, geneticos (tipo 1, hiperlipidemia tipo 5) y formas adquiridas de trastornos relacionados con hipertrigliceridemia o hiperlipoproteinemia, hiperliproteinemia, quilomicronemia, dislipidemia, esteatohepatitis no alcoholica, diabetes, resistencia a la insulina, smdrome metabolico, resultados cardiovasculares, angina, exceso de crecimiento del cabello (incluidos los smdromes asociados con el hirsutismo), smdrome nefrotico, fibrosis tal como el fibrosis del miocardio, renal y hepatica, infeccion por virus de la hepatitis C y acne u otros trastornos de la piel. En particular, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), o cualquiera de los compuestos ejemplificados, o sus sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para uso en el tratamiento de la obesidad.
[0029] Esta invencion tambien se refiere a compuestos de Formula (I) o cualquiera de los compuestos ejemplificados, o sus sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para uso como un medicamento. Esta invencion tambien se refiere a compuestos de Formula (I) o cualquiera de los compuestos ejemplificados, o sus sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.
[0030] Tfpicamente, pero no absolutamente, las sales de la presente invencion son sales farmaceuticamente aceptables. Las sales incluidas en el termino "sales farmaceuticamente aceptables" se refieren a sales no toxicas de los compuestos de esta invencion. Las sales de los compuestos descritos que contienen una amina basica u otro grupo funcional basico se pueden preparar por cualquier metodo adecuado conocido en la tecnica, incluido el tratamiento de la base libre con un acido inorganico, como el acido clorfudrico, acido bromlddrico, acido sulfurico, acido nftrico., acido fosforico y similares, o con un acido organico, tal como acido acetico, acido trifluoroacetico, acido maleico, acido succmico, acido mandelico, acido fumarico, acido malonico, acido piruvico, acido oxalico, acido glicolico, acido salidlico, piranosidilo acido, como acido glucuronico o acido galacturonico, acido alfa-hidroxi, como acido dtrico o acido tartarico, aminoacido, como acido aspartico o acido glutamico, acido aromatico, como acido benzoico o acido cinamico, acido sulfonico, tal como acido p-toluensulfonico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico o similares. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, juntolatos, oxalatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butilen-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibencenosato, metoxibenzoatos, ftalatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartrato de mandelatos y sulfonatos, tales como xilenosulfonatos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos y naftaleno-2-sulfonatos.
[0031] Las sales de los compuestos descritos que contienen un acido carboxflico u otro grupo funcional acido se pueden preparar haciendo reaccionar con una base adecuada. Dicha sal farmaceuticamente aceptable puede prepararse con una base que proporciona un cation farmaceuticamente aceptable, que incluye sales de metales alcalinos (especialmente sodio y potasio), sales de metales alcalinoterreos (especialmente calcio y magnesio), sales de aluminio y sales de amonio, asf como sales hechas de bases organicas fisiologicamente aceptables, como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclohexilamina, W,W'-dibenciletilendiamina, 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietilo)amina, tri-(2-hidroxietilo)amina, procama, dibencilpiperidina, deshidroabietilamina, W,W'-bisdehidroabietilamina, glucamina, W-metilglucina, colidina, colina, quinina, quinolina y aminoacidos basicos tales como lisina y arginina.
[0032] Otras sales, que no son farmaceuticamente aceptables, pueden ser utiles en la preparacion de compuestos de esta invencion y debenan considerarse para formar un aspecto adicional de la invencion. Estas sales, tales como oxalico o trifluoroacetato, aunque no son farmaceuticamente aceptables en sf mismas, pueden ser utiles en la preparacion de sales utiles como intermedios para obtener los compuestos de la invencion y sus sales farmaceuticamente aceptables.
[0033] Como se usa en el presente documento, el termino "un compuesto de Formula (I)" o "el compuesto de Formula (I)" se refiere a uno o mas compuestos de acuerdo con la Formula (I). El compuesto de Formula (I) puede existir en forma solida o lfquida. En estado solido, puede existir en forma cristalina o no cristalina, o como una mezcla de las mismas. El experto en la materia apreciara que pueden formarse solvatos farmaceuticamente aceptables para compuestos cristalinos o no cristalinos. En solvatos cristalinos, las moleculas de solvente se incorporan en la red cristalina durante la cristalizacion. Los solvatos pueden involucrar solventes no acuosos como, por ejemplo, etanol, isopropanol, DMSO, acido acetico, etanolamina o acetato de etilo, o pueden involucrar agua como solvente que se incorpora a la red cristalina. Los solvatos en los que el agua es el solvente incorporado en la red cristalina se denominan tfpicamente "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiometricos, asf como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invencion incluye todos estos solvatos.
[0034] El experto en la tecnica apreciaran ademas que ciertos compuestos de la invencion que existen en forma cristalina, incluyendo los diversos solvatos de los mismos, pueden mostrar polimorfismo (es decir, la capacidad de producir en diferentes estructuras cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas se conocen tfpicamente como "polimorfos". La invencion incluye todos estos polimorfos. Los polimorfos tienen la misma composicion qrnmica, pero difieren en el empaquetamiento, la disposicion geometrica y otras propiedades descriptivas del estado solido cristalino. Los polimorfos, por lo tanto, pueden tener diferentes propiedades ffsicas como la forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolucion. Los polimorfos suelen mostrar diferentes puntos de fusion, espectros IR y patrones de difraccion de rayos X en polvo, que se pueden usar para la identificacion. El experto en la materia apreciara que pueden producirse diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones de reaccion o reactivos, usados en la fabricacion del compuesto. Por ejemplo, los cambios en la temperatura, la presion o el solvente pueden dar lugar a polimorfos. Ademas, un polimorfo puede convertirse espontaneamente en otro polimorfo bajo ciertas condiciones.
[0035] El compuesto de formula (I) o una sal del mismo puede existir en formas estereoisomericas (por ejemplo, que contiene uno o mas atomos de carbono asimetricos). Los estereoisomeros individuales (enantiomeros y diastereomeros) y mezclas de estos estan incluidos dentro del alcance de la presente invencion. Asimismo, se entiende que un compuesto o sal de Formula (I) puede existir en formas tautomericas distintas de las que se muestran en la formula y estas tambien se incluyen dentro del alcance de la presente invencion. Debe entenderse que la presente invencion incluye todas las combinaciones y subconjuntos de los grupos particulares definidos anteriormente en este documento. El alcance de la presente invencion incluye mezclas de estereoisomeros asf como enantiomeros purificados o mezclas enantiomericamente/diastereomericamente enriquecidas. Debe entenderse que la presente invencion incluye todas las combinaciones y subconjuntos de los grupos particulares definidos anteriormente en este documento.
[0036] La presente invencion tambien incluye compuestos marcados isotopicamente, que son identicos a los citados en la Formula (I) y siguientes, pero por el hecho de que uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero de masa que se encuentra generalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invencion y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I.
[0037] Los compuestos de la presente invencion y las sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isotopos mencionados anteriormente y/u otros isotopos de otros atomos estan dentro del alcance de la presente invencion. Los compuestos marcados con isotopos de la presente invencion, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isotopos radiactivos como 3H o 14C, son utiles en los ensayos de distribucion de tejidos de farmacos y/o sustratos. Los isotopos tritiados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Los isotopos 11C y 18F son particularmente utiles en PET (tomograffa por emision de positrones), y los isotopos 125I son particularmente utiles en SPECT (tomograffa computarizada de emision de fotones unicos), todos utiles en imagenes cerebrales. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, un aumento de los requisitos de vida media in vivo o de dosificacion reducida y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotopicamente de Formula (I) y siguientes de esta invencion pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos a continuacion, sustituyendo un reactivo marcado isotopicamente facilmente disponible por un reactivo marcado no isotopicamente.
DEFINICIONES
[0038] Los terminos se usan dentro de sus significados aceptados. Las siguientes definiciones tienen la intencion de aclarar, pero no limitar, los terminos definidos.
[0039] Tal como se utiliza aqrn, el termino "alquilo" representa un resto de hidrocarburo saturado, lineal o ramificado que tiene el numero especificado de atomos de carbono. El termino "(C1-C4) alquilo" se refiere a un resto alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos de alquilos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo y f-butilo.
[0040] Cuando se utiliza el termino "alquilo" en combinacion con otros grupos sustituyentes, tales como "halo (C1-C4) alquilo" o "hidroxi (C1-C4) alquilo", el termino "alquilo" se dirige a abarcar un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada divalente, en donde el punto de union es a traves del resto alquilo. "halo (C1-C4) alquilo" significa un radical que tiene uno o mas atomos de halogeno, que pueden ser iguales o diferentes, en uno o mas atomos de carbono de un resto alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono, que es un radical de carbono de cadena lineal o ramificada. Ejemplos de grupos "halo (C1-C4) alquilo" utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, -CHF2 (difluorometilo), -CF3 (trifluorometilo), -CCh (triclorometilo), 1,1 -difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo y hexafluoroisopropilo. Los ejemplos de grupos "hidroxi (C1-C4 alquilo)" utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, hidroxietilo e hidroxiisopropilo.
[0041] Tal como se utiliza aqrn, el termino "cicloalquilo" se refiere a un anillo no aromatico, saturado, dclico de hidrocarburo que contiene el numero especificado de atomos de carbono. El termino "(C3-C7)cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo dclico no aromatico que tiene de tres a siete atomos de carbono en el anillo. Ejemplos de grupos "(C3-C7)cicloalquilo" utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.
[0042] "Alcoxi" se refiere a un grupo que contiene un radical alquilo, definido anteriormente, unido a traves de un atomo que une el oxfgeno. El termino "(C1-C4) alcoxi" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene al menos 1 y hasta 4 atomos de carbono unidos a traves de un atomo de enlace de oxfgeno. Los grupos "(C1-C4) alcoxi ejemplares utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, s-butoxi, isobutoxi y f-butoxi.
[0043] El termino "halo (C1-C4) alcoxi" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene al menos 1 y hasta 4 atomos de carbono con uno o mas atomos de halogeno, que pueden ser los mismos o diferentes, unidos a uno o mas atomos de carbono, cuyo radical se une a traves de un atomo de enlace de oxfgeno. Los grupos ejemplares de "halo (C1-C4) alcoxilo utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, -OCHF2 (difluorometoxi), -OCF3 (trifluorometoxi) y -OCH(CF3)2 (hexafluoroisopropoxi).
[0044] "Cicloalcoxi" se refiere a un grupo que contiene un radical cicloalquilo, definido anteriormente, unido a traves de un atomo de enlace de oxfgeno. El termino "(C3-C7)cicloalcoxi" se refiere a un anillo no aromatico, saturado, dclico hidrocarburo que tiene de tres a siete atomos de carbono de anillo unidos a traves de un atomo que une el oxfgeno. Los grupos de "(C3-C7) cicloalcoxi" ejemplares utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxoxi y cicloheptiloxi.
[0045] Como se usa en este documento, "halogeno" o "halo" se refiere a F, Cl, Br, o I. "Oxo" representa un resto de doble enlace de oxfgeno; por ejemplo, si se une directamente a un atomo de carbono, se forma un resto carbonilo (C = O). "Hidroxi" o "hidroxilo" pretende significar el radical -OH. Como se usa en el presente documento, el termino "ciano" se refiere al grupo -CN.
[0046] Como se usa en este documento, "heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros" representa un grupo o resto que comprende un radical monodclico no aromatico monovalente, que esta saturado o parcialmente insaturado, que contiene 4, 5, o 6 atomos en el anillo, que incluye uno o dos heteroatomos seleccionados independientemente de oxfgeno, azufre y nitrogeno. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-oxatiolanilo, 1,3-oxatianilo y 1,3-ditianilo.
[0047] Como se usa en este documento, "heteroarilo de 5 o 6 miembros" representa un grupo o resto que comprende un radical monodclico aromatico monovalente, que contiene 5 o 6 atomos de anillo, incluyendo al menos un atomo de carbono y 1 a 4 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxigeno y azufre. Los grupos heteroarilo de 5 miembros seleccionados contienen un heteroatomo de anillo de nitrogeno, oxfgeno o azufre, y opcionalmente contienen 1, 2 o 3 atomos de anillo de nitrogeno adicionales. Los grupos heteroarilo de 6 miembros seleccionados contienen 1, 2 o 3 heteroatomos de anillo de nitrogeno. Los ejemplos ilustrativos de los grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo y triazinilo.
[0048] Tal como se utiliza aqrn, el termino "opcionalmente" significa que puede o no puede ocurrir el evento posteriormente descrito, e incluye tanto evento(s) que se producen y evento(s) que no se producen.
[0049] El termino "independientemente" significa que cuando mas de un sustituyente se selecciona de un numero de posibles sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Las definiciones alternativas para los diversos grupos y grupos sustituyentes de Formula (I) proporcionados a lo largo de la especificacion pretenden describir particularmente cada especie compuesta descrita en este documento, individualmente, asf como grupos de una o mas especies compuestas. El alcance de esta invencion incluye cualquier combinacion de definiciones de estos grupos y grupos sustituyentes.
COMPOSICIONES FARMACEUTICAS
[0050] La invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica (tambien denominada formulacion como farmaceutica) que comprende un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas excipientes (tambien denominados portadores y/o diluyentes en la tecnica farmaceutica). Los excipientes son farmaceuticamente aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulacion y no son perjudiciales para el receptor de la misma (es decir, el paciente).
[0051] De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona un proceso para la preparacion de una composicion farmaceutica que comprende mezclar un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con al menos un excipiente .
[0052] Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de dosis unitaria que contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Una unidad de este tipo puede contener una dosis terapeuticamente eficaz del compuesto de Formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o una fraccion de una dosis terapeuticamente eficaz de manera que se puedan administrar multiples formas de dosificacion unitaria en un momento dado para lograr la dosis efectiva terapeuticamente deseada. Las formulaciones de dosificacion unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o sub dosis diaria, como se cita en el presente documento, o una fraccion apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Ademas, tales composiciones farmaceuticas pueden prepararse por cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica farmaceutica.
[0053] Las composiciones farmaceuticas se pueden adaptar para la administracion por cualquier via apropiada, por ejemplo, por administracion oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, topica (incluyendo bucal, sublingual, o transdermica), vaginal, o parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa o intradermica). Dichas composiciones pueden prepararse mediante cualquier metodo conocido en la tecnica de la farmacia, por ejemplo, asociando el ingrediente activo con el excipiente.
[0054] Cuando se adapta para administracion oral, las composiciones farmaceuticas pueden estar en unidades discretas tales como comprimidos o capsulas, polvos o granulos, soluciones o suspensiones en lfquidos acuosos o no acuosos, espumas o batidos comestibles, emulsiones lfquidas de aceite-en-agua o emulsiones lfquidas de agua en aceite. El compuesto o sal del mismo de la invencion o la composicion farmaceutica de la invencion tambien puede incorporarse en una formulacion de cinta de caramelo, oblea y/o lengua para administracion como un medicamento de "disolucion rapida".
[0055] Por ejemplo, para administracion oral en forma de un comprimido o capsula, el componente de farmaco activo puede combinarse con un vetnculo oral, no toxico farmaceuticamente aceptable inerte tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Los polvos o granulos se preparan triturando el compuesto a un tamano fino adecuado y mezclando con un vetnculo farmaceutico triturado de manera similar, tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidon o manitol. Tambien pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
[0056] Las capsulas se fabrican preparando una mezcla en polvo, como se describe anteriormente, y llenando vainas de gelatina o no gelatinosas formadas. Se pueden agregar deslizantes y lubricantes como sflice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol solido a la mezcla en polvo antes de la operacion de llenado. Tambien se puede agregar un agente disgregante o solubilizante como el agar-agar, el carbonato de calcio o el carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la capsula.
[0057] Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, y agentes colorantes tambien se pueden incorporar en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de mafz, gomas naturales y sinteticas tales como goma arabiga, tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
[0058] Las tabletas se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o empapando, agregando un lubricante y desintegrante, y presionando en las tabletas. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, adecuadamente triturado, con un diluyente o base como se describe anteriormente, y opcionalmente, con un aglomerante como carboximetilcelulosa y aliginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de la solucion como parafina, un acelerador de resorcion, como una sal cuaternaria, y/o un agente de absorcion, como bentonita, caolm o fosfato dicalcico. La mezcla en polvo se puede granular humedeciendo un aglutinante como un jarabe, pasta de almidon, mudlago de acadia o soluciones de materiales celulosicos o polimericos y forzando a traves de una pantalla. Como alternativa a la granulacion, la mezcla de polvo se puede ejecutar a traves de una maquina de tabletas, dando como resultado trozos formados de manera imperfecta que se rompen en granulos. Los granulos se pueden lubricar para evitar que se peguen a las matrices formadoras de tabletas mediante la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime luego en tabletas. El compuesto o la sal de la presente invencion tambien se puede combinar con un vetnculo inerte de flujo libre y se puede comprimir en tabletas directamente sin pasar por las etapas de granulacion o arrastre. Se puede proporcionar un recubrimiento protector opaco transparente que consiste en una capa de sellado de laca, un recubrimiento de azucar o material polimerico y un recubrimiento pulido de cera. Se pueden agregar colorantes a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosis.
[0059] Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires se pueden preparar en forma de dosificacion unitaria de manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de ingrediente activo. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto o la sal del mismo de la invencion en una solucion acuosa adecuadamente aromatizada, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vetnculo alcoholico no toxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto o la sal de la invencion en un vetnculo no toxico. Tambien se pueden agregar solubilizantes y emulsionantes, tales como alcoholes isoesteanlicos etoxilados y eteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos de sabor tales como aceite de menta, edulcorantes naturales, sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
[0060] Cuando sea apropiado, las formulaciones unitarias de dosificacion para la administracion oral se pueden microencapsular. La formulacion tambien se puede preparar para prolongar o mantener la liberacion como, por ejemplo, recubriendo o incrustando material particulado en polfmeros, cera o similares.
[0061] En la presente invencion, los comprimidos y capsulas son las preferidas para la administracion de la composicion farmaceutica.
[0062] Como se usa en el presente documento, el termino "tratamiento" se refiere a aliviar el estado especificado, eliminar o reducir uno o mas smtomas de la afeccion, ralentizando o eliminando la progresion de la afeccion, y previniendo o retrasando la reaparicion de la afeccion en un paciente o sujeto previamente afectado o diagnosticado.
[0063] Tambien se describe aqm un metodo de tratamiento en un mairnfero, especialmente un ser humano, que sufre de obesidad, diabetes, hipertension, depresion, ansiedad, drogadiccion, adiccion a sustancias, o una combinacion de los mismos. Dicho tratamiento comprende la etapa de administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a dicho mamffero, particularmente un humano. El tratamiento tambien puede comprender la etapa de administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a dicho mamffero, particularmente un humano.
[0064] Tal como se utiliza aqm, el termino "cantidad eficaz" significa la cantidad de un agente de farmaco o farmaceutico que provocara la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal, o humano que esta siendo buscada, por ejemplo, por un investigador o clmico.
[0065] El termino "cantidad terapeuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado tratamiento mejorado, curacion, prevencion o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminucion en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El termino tambien incluye dentro de su alcance cantidades efectivas para mejorar la funcion fisiologica normal. Para uso en terapia, las cantidades terapeuticamente eficaces de un compuesto de Formula (I), asf como las sales del mismo, pueden administrarse como el producto qmmico en bruto. Ademas, el ingrediente activo puede presentarse como una composicion farmaceutica. Si bien es posible que, para uso en terapia, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se pueda administrar como producto qmmico en bruto, tfpicamente se presenta como el ingrediente activo de una composicion o formulacion farmaceutica.
[0066] La cantidad terapeuticamente eficaz precisa de un compuesto o sal del mismo de la invencion dependera de una serie de factores, incluyendo, pero no limitado a, la edad y el peso del sujeto (paciente) que esta siendo tratado, el trastorno preciso que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulacion/composicion farmaceutica y la via de administracion, y en ultima instancia, sera a discrecion del medico o veterinario a cargo. Tfpicamente, un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se administrara para el tratamiento en el rango de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (paciente, mamffero) por dfa y mas generalmente en el intervalo de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal por dfa. Las dosis diarias aceptables pueden ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.000 mg/dfa, y preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/dfa. Esta cantidad se puede administrar en una sola dosis por dfa o en un numero (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o mas) de subdosis por dfa, de modo que la dosis total diaria sea la misma. Una cantidad efectiva de una sal del mismo puede determinarse como una proporcion de la cantidad efectiva del compuesto de Formula (I) per se. Las dosis similares deben ser apropiadas para el tratamiento de las otras afecciones referidas aqm para el tratamiento. En general, un experto en medicina o la farmacia puede llegar facilmente a la determinacion de la dosificacion apropiada.
[0067] Adicionalmente, la presente invencion proporciona el uso de un compuesto de la invencion en combinacion con las terapias de control de peso u otra terapia de trigliceridos de descenso. En particular, la presente invencion proporciona una combinacion de un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion farmaceutica del mismo con al menos otro agente terapeuticamente activo, que incluye otro farmaco antiobesidad y/o un medicamento anti-obesidad para la diabetes. Dicho otro agente terapeuticamente activo puede incluir, por ejemplo, metformina (Glucophage®), antagonistas del receptor CB1, agonistas de GLP-1, antagonistas opioides e inhibidores de la recaptacion de neurotransmisores. Cuando un compuesto de la invencion se emplea en combinacion con otro farmaco anti-obesidad o anti-diabetes, los expertos en la tecnica deben apreciar que la dosis de cada compuesto o farmaco de la combinacion puede diferir de la de cuando el farmaco o compuesto se usa solo. Los expertos en la materia apreciaran y determinaran las dosis apropiadas. La dosis apropiada del compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y el otro agente o agentes terapeuticamente activos y los tiempos relativos de administracion se seleccionaran para lograr el efecto terapeutico combinado deseado, y estan dentro de la experiencia y discrecion del medico o clmico a cargo.
PREPARACION DE COMPUESTOS
Esquemas genericos de sintesis
[0068] Los compuestos de esta invencion se pueden hacer por una variedad de metodos, incluyendo metodos sinteticos estandar bien conocidos. Los metodos sinteticos generales ilustrativos se exponen a continuacion y luego se preparan compuestos espedficos de la invencion en los ejemplos de trabajo. El experto en la materia apreciara que si un sustituyente descrito aqu no es compatible con los metodos sinteticos descritos aqm, el sustituyente puede protegerse con un grupo protector adecuado que sea estable a las condiciones de reaccion. El grupo protector se puede eliminar en un punto adecuado en la secuencia de reaccion para proporcionar un compuesto intermedio u objetivo deseado. En todos los esquemas descritos a continuacion, los grupos protectores para grupos sensibles o reactivos se emplean cuando es necesario de acuerdo con los principios generales de la qmmica sintetica. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con los metodos estandar de smtesis organica (TW Green y PGM Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, incorporados por referencia con respecto a los grupos protectores). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la smtesis de compuestos utilizando metodos que son facilmente evidentes para los expertos en la tecnica. La seleccion de los procesos, asf como las condiciones de reaccion y el orden de su ejecucion deben ser consistentes con la preparacion de los compuestos de la presente invencion.
[0069] La smtesis de los compuestos de la Formula general (I) y derivados y sales de los mismos farmaceuticamente aceptables puede llevarse a cabo como se describe a continuacion en los Esquemas de 1 - 5 por los expertos en la tecnica. En la siguiente descripcion, los grupos son como se definieron anteriormente para los compuestos de Formula (I) a menos que se indique lo contrario. Los materiales de partida estan disponibles comercialmente o estan hechos de materiales disponibles comercialmente utilizando metodos conocidos por los expertos en la tecnica.
[0070] Los compuestos de Formula (I) se pueden preparar como se ilustra en el Esquema 1. Un indol apropiadamente sustituido 5-bromo o derivado azaindol A pueden ser tratados con un alquilo sustituido apropiadamente (o cicloalquilo o heterocicloalquilo) o un fenilo (o heteroarilo) precursor de acoplamiento como un bromuro, yoduro o triflato en condiciones adecuadas para efectuar la alquilacion o arilacion correspondiente para producir el derivado de indol o azaindol B. El indol o azaindol B se pueden someter a aminacion en condiciones de Buchwald utilizando una etanolamina adecuadamente protegida en presencia de reactivos como acetato de paladio, un ligando como X-Phos y una base como carbonato de cesio en tolueno a 110°C. El Intermedio C asf obtenido se puede acoplar luego a cloruro de 4,6-dicloropirimidina-5-carbonilo para proporcionar D. La desililacion del intermedio D en condiciones estandar de TBAF conduce a E, que luego se somete a cierre del anillo calentando la mezcla de reaccion en acetonitrilo a 80°C en presencia de una base como trietilamina para dar F. La sustitucion del residuo de cloro en el intermedio F con un grupo amino por tratamiento con amomaco a temperatura ambiente da como resultado compuestos de Formula (I) (1a).
Figure imgf000013_0001
Esquema 1. Reactivos y condiciones: a) R1-Br o R1-OTf, Cs2CO3, DMF, 70°C O R1-I/R1-Br, CuBr, Cu(OAc)2, K2CO3, NaOH, DMF, 105 °C O R1-I/R1-Br, CuBr, Cu(OAc)2, K2CO3, NaOH, DMF, 130 °C; b) Pd(OAc)2, Cs2CO3, X-Phos, tolueno, 110°C; c) DCM, Et3N, TA; d) TBAF, THF, TA; e) CH3CN, Et3N, 80°C; f) NH3, dioxano, TA.
[0071] Los compuestos de formula (I) tambien se pueden preparar como se ilustra en el Esquema 2. Un indol 5-bromo apropiadamente sustituido o derivado azaindol A puede ser tratado con 1-(benciloxi)-2-bromobenceno para efectuar la arilacion correspondiente proporcionando el compuesto G. El compuesto G puede someterse a una aminacion en condiciones de Buchwald utilizando una etanolamina protegida adecuadamente en presencia de reactivos como el acetato de paladio, un ligando como X-Phos y una base como el carbonato de cesio en tolueno a 110°C. El intermedio H asf obtenido se puede acoplar luego a cloruro de 4,6-dicloropirimidina-5-carbonilo para proporcionar I. La desililacion del intermedio I en condiciones estandar de TBAF conduce a J, que luego se somete al cierre del anillo calentando la mezcla de reaccion en acetonitrilo a 80°C en presencia de una base como trietilamina para dar K. La sustitucion del residuo cloro en el intermedio K con un grupo amino por tratamiento con amomaco a temperatura ambiente da como resultado la amino pirimidina L. El fenol enmascarado en L se revela a continuacion bajo condiciones de hidrogenolisis catalizadas por paladio sobre carbono para proporcionar el fenol M que ahora se puede alquilar con bromuros de alquilo R-Br adecuados en condiciones estandar para dar compuestos de Formula (I) (1b).
Figure imgf000014_0001
Esquema 2. Reactivos y condiciones: a) CuBr, etano-1,2-diamina, K2CO3, DMF, 100 °C; b) Pd(OAc)2, CS2CO3, X-Phos, tolueno, 100 °C; c) DCM, Et3N, TA; d) 3N HCl-MeOH, TA; e) CH3CN, Et3N, 80 °C; f) NH3, dioxano, TA; g) MeOH, HCO2NH3, Pd/C, reflujo; h) R-Br, DMF, Cs2CO3, TA.
[0072] Los compuestos de Formula (I) tambien pueden ser sintetizados como se ilustra en el Esquema 3. Un indol de 5-bromo apropiadamente sustituido o derivado azaindol A se trata primero con fosgeno a 0°C para convertirlo en un acilo intermedio reactivo que luego se trata con una acilo hidrazina adecuadamente sustituida en presencia de trietilamina a temperatura ambiente para producir la diacil hidrazina N. La conversion de N en el derivado O de oxadiazol se puede lograr mediante tratamiento con POCl3 en tolueno a reflujo. El bromuro de arilo O puede someterse a una aminacion en condiciones de Buchwald utilizando una etanolamina adecuadamente protegida en presencia de reactivos como el acetato de paladio, un ligando como X-Phos y una base como el carbonato de cesio en tolueno a 110°C. El Intermedio P asf obtenido se puede acoplar luego al cloruro de 4,6-dicloropirimidina-5-carbonilo para producir Q. La desililacion del intermedio Q en condiciones acidas estandar conduce a R, que luego se somete a cierre del anillo calentando la mezcla de reaccion en acetonitrilo a 80°C en presencia de una base como trietilamina para dar S. La sustitucion del residuo cloro en el intermedio S con un grupo amino por tratamiento con amoniaco a temperatura ambiente da como resultado compuestos de Formula (I) (1c).
Figure imgf000014_0002
Esquema 3. Reactivos y condiciones: a) 20% COCl2 en tolueno, TEA, THF, 0 °C; luego NH2NHCOR, TEA, TA; b) POCl3, tolueno, 100 °C; c) Pd(OAc)2, X-Phos, Cs2CO3, tolueno, 100 °C; d) Et3N, DCM, TA; e) 3% HCl-MeOH, TA; f) Et3N, CH3CN, 80°C; g) NH3, dioxano, TA.
[0073] Los compuestos de formula (I) tambien se pueden sintetizar como se ilustra en el Esquema 4. El derivado de nitro indolina T se broma en la primera etapa utilizando bromo en acido acetico para proporcionar el producto meta- bromado U. Indolina U ahora se oxida al indol V mas estable que luego se alquila (o se arila en consecuencia) con un reactivo de bromuro apropiado R1-Br en presencia de carbonato de cesio y DMF para dar indol W. El bromo en W ahora puede experimentar una reaccion de acoplamiento con un acido boronico apropiado (o ester de boronato) en condiciones de Suzuki estandar (o una amina en condiciones de Buchwald) para dar el derivado de indol AA sustituido en 7. El grupo nitro se reduce a la amina correspondiente mediante hidrogenolisis en presencia de paladio sobre carbono para proporcionar AB. La anilina AB se puede alquilar luego con un bromuro adecuadamente sustituido en condiciones de calentamiento para producir el intermedio C que se puede convertir en compuestos de Formula (I) (1d) como se describe en el Esquema 1.
Figure imgf000015_0001
Esquema 4. Reactivos y condiciones: a) Br2, AcOH, 0 °C; b) DDQ, EtOH, IPA, 80°C; c) R1-Br, Cs2CO3, DMF, 70°C; d) R2-B(OH)2, Cs2CO3, PdCh(dppf), tolueno-H2O, 100°C; e) Pd/C, EtOH, H2, TA; f) K2CO3, CH3CN, 80°C.
[0074] Los compuestos de Formula (I) tambien pueden ser sintetizados como se ilustra en el Esquema 5. El indol Ac se puede acilar por tratamiento con un cloruro de acido apropiado R"COCl para dar indol AD. A/-Alquilacion o arilacion proporciona el intermedio AE. El acoplamiento de bromoindol AE con una etanolamina apropiadamente protegido en condiciones estandar de Buchwald da indol derivado AF. El Intermedio AF se puede convertir en compuestos de Formula (I) (1e) como se describe en el Esquema 1.
Figure imgf000015_0002
Esquema 5. Reactivos y condiciones: a) R"COCl, DCM, Et3N, TA; b) R1-I/R1-Br, CuBr, Cu(OAc)2, K2CO3, NaOH, DMF, 140 °C; c) Pd(OAc)2, X-Phos, Cs2CO3, tolueno, 100 °C.
EXPERIMENTOS
[0075] Los siguientes ejemplos ilustran la invencion. Estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente invencion, sino mas bien proporcionan una grna al experto en la materia para preparar y utilizar los compuestos, composiciones y metodos de la presente invencion. Aunque se describen realizaciones particulares de la presente invencion, el experto en la materia apreciara que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espiritu y alcance de la invencion. A menos que se indique lo contrario, los reactivos estan disponibles comercialmente o se preparan de acuerdo con los procedimientos en la literatura. Los sfmbolos y convenciones utilizados en las descripciones de procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con los utilizados en la literatura cientifica contemporanea, por ejemplo, el Diario de la Sociedad Qmmica Americana o el Diario de Qmmica Biologica. En los ejemplos:
[0076] Los desplazamientos qmmicos se expresan en partes por millon de unidades (ppm). Las constantes de acoplamiento (J) estan en unidades de hercios (Hz). Los patrones de division describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), dd (doblete doble), dt (triplete doble), m (multiplete), br (ancho) .
[0077] Cromatograffa en columna ultrarrapida se realizo sobre gel de silice.
[0078] El programa de nomenclatura utilizado es ChemDraw®.
Abreviaturas:
[0079]
Ac acetilo
ACN acetonitrilo
AcOH acido acetico
Cs2CO3 carbonato de cesio
DCE dicloroetano
DCM diclorometano
DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfoxido
Et3N trietilamina
EtOH etanol
g gramo(s)
h hora(s)
m/z relacion masa/carga
MeOH metanol
mmol milimoles
RMN resonancia magnetica nuclear
Oxz oxazepinonas
Pd paladio
Pd/C paladio sobre carbono
Pd(Cl2)dppf [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropalladio(N)
Pd(OAc)2 acetato de paladio
Py piridina
ta temperatura ambiente
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
TBDMS (TBS) ferc-butildimetilsilil
Tf2O anhndrido trifluorometanosulfonico
TFA acido trifluoroacetico
TFAA anhfdrido trifluoroacetico
THF tetrahidrofurano
X-Phos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
Ejemplo 1
Figure imgf000016_0001
Reactivos y condiciones: a) Oxetan-3-ilo-metanosulfonato, Cs2CO3, DMF, 70°C, 1 h; b) NH2(CH2)2OTBDMS, Pd(OAc)2, Cs2CO3, X-Phos, tolueno, 110°C, 12 h; c) cloruro de 4,6-dicloropirimidina-5-carbonilo, Dc M, Et3N, TA, 4 h; d) TBAF, THF, TA, 2 h e) CH3CN, Et3N, 80°C, 6 h; f) NH3, dioxano, TA, 2 h.
Procedimientos
4-Amino-6-(1-(oxetan-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7.8-dihidropirimido[5.4-f1[1.4]oxazepin-5(6H)-ona: 5-Bromo-1-(oxetan-3-ilo)-1H-pirrolor2.3-blpiridina (1A):
[0080]
Figure imgf000017_0001
[0081] Se anadio metanosulfonato de oxetan-3-ilo (1,397 g, 9,18 mmol) a una solucion de 5-bromo-1H-indol (1,5 g, 7,65 mmol) en DMF (15 ml) seguido de carbonato de cesio (3,74 g. 11,48 mmol) y la mezcla se agito a 70°C durante 1 h. Los solidos insolubles se filtraron, el filtrado se concentro y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa flash usando acetato de etilo al 5% en hexanos para proporcionar el compuesto del fftulo (0,6 g, 30,5%) en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 87,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,58 - 5,45 (m, 1H), 5,17 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 5,05 (t, J = 6,8 Hz, 2H). ESI-MS m/z = 252 (M+H)+.
N-(2-(terc-Butildimetilsililoxi)etilo)-1-(oxetan-3-ilo)-1H-indol-5-amina (1B):
[0082]
Figure imgf000017_0002
[0083] Una mezcla del Ejemplo 1A (0,6 g, 2,38 mmol), 2-(terc-butildimetilsililoxi)etanamina (0,501 g, 2,86 mmol), carbonato de cesio (1,163 g, 3,57 mmol), acetato de paladio (0,0534 g, 0,238 mmol) y se sometio a reflujo X-Phos (0,113 g, 0,238 mmol) en tolueno (20 ml) a 110°C bajo argon durante 12 h. La mezcla de reaccion se enfrio, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua (2 x 20 ml). La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo y se purifico por cromatograffa flash utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos para proporcionar el compuesto del fftulo (0,45 g, 33%) en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 7,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 7,02 - 6,87 (m, 1H), 6,43 (d, J = 2,4 Hz 1H), 5,49 (m, 1H), 5,13 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 5,05 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,06 (s, 6H). ESI-MS m/z = 347 (M+H)+.
N-^-fterc-ButMdimetilsiloxnetiloM^-dicloro-N-H-foxetan^-iloHH-indol^-ilolpirim idina^-carboxamida (1C):
[0084]
Figure imgf000017_0003
[0085] Se anadio una solucion de cloruro de 4,6-dicloropirimidina-5-carbonilo (0,276 g, 1,558 mmol) en DCM (5 ml) gota a gota a una solucion enfriada con hielo del Ejemplo 1B (0,45 g, 1,299 mmol) y trietilamina (0,543 ml, 3,90 mmol) en DCM (20 ml) y la mezcla se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro al vado y se purifico por cromatograffa flash usando acetato de etilo al 15% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (0,45 g, 62%) como un solido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 88,46 (s, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 6,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,12 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,97 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,05 (s, 6H). ESI-MS m/z = 521 (M+H)+.
4.6-dicloro-N-(2-hidroxietilo)-N-(1-(oxetan-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)pirimidina-5-carboxamida (1D):
[0086]
Figure imgf000018_0001
[0087] Se anadio TBAF (0,301 g, 1,151 mmol) en THF (10 ml) a una solucion del Ejemplo 1C (0,3 g, 0,575 mmol) en THF (5 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El THF se elimino al vado y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (0,21 g, 46%) en forma de un solido. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 8,49 (s, 1H), 7,69 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 10,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,49 (m, 1H), 5,14 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,99 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 5,2 Hz, 2H). ESI-MS m/z = 407 (M+H)+.
4-Cloro-6-(1-(oxetan-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7■8-dihidropirimido[5■4-fl[1■4]oxazepin-5(6H)-ona (1E):
[0088]
Figure imgf000018_0002
[0089] Una suspension del Ejemplo 1D (0,21 g, 0,516 mmol) y trietilamina (0,216 ml, 1,547 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se agito a 80°C durante 6 h. La mezcla de reaccion se enfrio, se concentro al vado y se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para proporcionar el compuesto del tftulo (0,16 g, 73%) como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 88,77 (s, 1H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J1 = 1,6 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,57 (m, 1H), 5,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 5,07 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,80 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 5,2 Hz, 2H). ESI-MS m/z = 371 (M+H)+.
4-Amino-6-(1-oxetan-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7■8-dihidropirimido^5■4-fl^1■41oxazepin-5(6H)-ona (1):
[0090]
Figure imgf000019_0001
[0091] Una solucion del Ejemplo 1E (0,15 g, 0,405 mmol), en 0,5 M de amomaco en 1,4-dioxano (8 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado y se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo (0,08 g, 52,3%) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 88,17 (s, 1H), 7,81 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 3H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 1,8 Hz, J2 = 9,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,06 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,93 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,64 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 4,5 Hz, 2H). ESI-MS m/z = 352 (M+H)+; pureza por HPLC: 94%.
Ejemplo 2:
[0092]
Figure imgf000019_0002
Reactivos y condiciones: a) 1-Yodo-4-(trifluorometoxi)benceno, CuBr, Cu(OAc)2, K2CO3, NaOH, DMF, 105°C, 16 h; b) NH2(CH2)2OTBDMS, Pd(OAc)2, Cs2CO3, X-Phos, tolueno, 110 °C, 4 h; c) 4,6-dicloropirimidina-5-cloruro de carbonilo, DCM, EtaN, TA, 2 h; d) 1M HCl-MeOH, TA, 2 h; e) CH3CN, EtaN, 90°C, 12 h; f) NH3, dioxano, TA, 2 h. Procedimientos
4- Amino-6-(1-(3-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7.8-dihidropirimido[5.4-fl[1.4]oxazepin-5(6H)-ona: 5- bromo-1-(3-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-indol (2A):
[0093]
Figure imgf000019_0003
[0094] 1-Yodo-3-(trifluorometilo)benceno (2,204 g, 7,65 mmol) se anadio a una solucion de 5-bromo-1H-indol (1,5 g, 7,65 mmol) y cobre (I) bromuro (0,110 g, 0.765 mmol) en DMF (30 ml) seguido por carbonato de potasio (2,115 g, 15,30 mmol) y la mezcla se agito a 100°C durante 10 min. Luego se agregaron NaOH (0,0131 g, 0,765 mmol) y acetato de cobre (II) (0,138 g, 0,765 mmol) a 110°C, y la mezcla de reaccion se agito durante 16 h. Los solidos insolubles se filtraron, el filtrado se concentro y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (0,8 g, 29%), que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS m/z = 356 (M+H)+.
N-(2-(terc-Butildimetilsililoxi)etilo)-1-(3-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-indol-5-amina (2B):
[0095]
Figure imgf000020_0001
[0096] Una mezcla del Ejemplo 2A (0,8 g, 2,246 mmol), 2-(terc-butildimetilsililoxi)etanamina (0,394 g, 2,246 mmol), carbonato de cesio (1,098 g, 3,37 mmol), acetato de paladio (50,4 mg, 0,225mmol) y se sometio a reflujo X-Phos (0,107 g, 0,225 mmol) en tolueno (20 ml) bajo argon a 110°C durante 4 h. La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo y se purifico por cromatograffa flash usando acetato de etilo al 10% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (0,4 g, 39,5%) como un jarabe. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 87,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,24 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,68 (dd, J1 = 1,6 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,97 (bs, 1H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). ESI-MS m/z = 451 (M+H)+.
N-(2-(terc-Butildimetilsililoxi)etilo)-4.6-dicloro-N-(1-(3-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)pirimidina-5-carboxamida (2C):
[0097]
Figure imgf000020_0002
[0098] Se anadio una solucion de cloruro de 4,6-dicloropirimidina-5-carbonilo (0,188 g, 0,888 mmol) en DCM (5 ml) gota a gota a una solucion enfriada con hielo del Ejemplo 2B (0,4 g, 0,888 mmol) y trietil amina (0,188 ml, 3,55 mmol) en DCM (25 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h. Despues, esto se concentro al vacfo y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo y se purifico por cromatograffa flash utilizando acetato de etilo al 12% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (0,3 g, 54%) en forma de un jarabe. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 8,50 (s, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 738 - 7,30 (m, 5H), 7,22 (s, 1H), 6,62 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 0,88 (s, 9H)), 0.07 (s, 6H). ESI-MS m/z = 626 (M+H)+.
4.6-Dicloro-N-(2-hidroxietilo)-N-(1-(3-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)pirimidina-5-carboxamida (2D):
[0099]
Figure imgf000021_0001
[0100] HCl (0,12 ml, 3,29 mmol) se anadio a una solucion del Ejemplo 2C (0,3 g, 0,480 mmol) en metanol (15 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El metanol se elimino al vado, el residuo se disolvio en acetato de etilo, se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera acuosa saturada. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para proporcionar el compuesto del tftulo (0,2 g, 82%) en forma de un solido, que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS m/z = 511 (M+H)+.
4-cloro-6-(1-(3-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7.8-dihidropirimido[5.4-fl[1.4]oxazepin-5(6H)-ona (2E):
[0101]
Figure imgf000021_0002
[0102] Una suspension del Ejemplo 2D (0,2 g, 0,391mmol) y trietilamina (0,156 ml, 1,565 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se agito a 90°C durante 12 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro a vado, y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para proporcionar el compuesto del tftulo (0,15 g, 81%) en forma de un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCla): 88,77 (s, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 3H), 7,46 - 7,44 (m, 1H), 7,40 - 7,38 (m, 2H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,82 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 4,8 Hz, 2H). ESI-MS m/z = 475 (M+H)+.
4-Amino-6-(1-(3-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7■8-dihidropirimido^5■4-fl^1■4loxazepin-5(6H)-ona (2):
[0103]
Figure imgf000021_0003
[0104] Una solucion del Ejemplo 2E (0,15 g, 0,316 mmol) en 0,5 M de amomaco en 1,4-dioxano (10 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado, el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (0,095 g, 59%) en forma de un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 88,14 (s, 1H), 7,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,72 - 7,57 (m, 7H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 4,4 Hz, 2H). ESI-MS m/z = 456 (M+H)+; Pureza de LCMS: 91%.
[0105] Los Ejemplos 3 a 12 se prepararon usando procedimientos analogos a los descritos en los Ejemplos 1 a 2 con los materiales de partida apropiados.
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0003
Ejemplo 13:
[0106]
Figure imgf000023_0001
Reactivos y condiciones: a) 5-bromo-2-metilpirimidina, CuBr, Cu(OAc)2, K2CO3, NaOH, DMF, 130°C, 12 h; b) NH2(CH2)2OTBS, Pd(OAc)2, CS2CO3, X-Phos, tolueno, 80°C, 12 h; c) cloruro de 4,6-dicloropirimidina-5-carbonilo, DCM, Et3N, TA, 4 h; d) 1 M HCl-MeOH, TA, 2 h; e) CH3CN, Et3N, 85°C, 6 h; f) NH3, dioxano, ta, 2 h.
Procedimientos
4- Amino-6-(1-(2-metilpirimidina-5-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7.8-dihidropirimido[5.4-fl[1.4]oxazepin-5(6H)-ona: 5- Bromo-1-(2-metilpirimidina-5-ilo)-1H-indol (13A):
[0107]
Figure imgf000023_0002
[0108] 5-Bromo-2-metilo pirimidina (0,971 g, 5,61 mmol) se anadio a una solucion de 5-bromo-1H-indol (1 g, 5,1 mmol) y bromuro de cobre (I) (0,073 g, 0,51 mmol) en DMF (10 ml) seguido de carbonato de potasio (1,762 g, 12,75 mmol) y la mezcla resultante se agito a 100°C durante 10 min. Se agregaron NaOH (0,153 g, 3,83 mmol) y acetato de cobre (II) (0,009 g, 0,051 mmol) a 110°C y la mezcla de reaccion se agito durante 16 h. Los solidos insolubles se filtraron y el filtrado se concentro. El residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo y se purifico por cromatograffa flash utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos para proporcionar el compuesto del fftulo (0,25 g, 16%) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCla): 88,81 (s, 2H), 7,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,8 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 6.71 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H). ESI-MS m/z = 288 (M+H)+.
N-(2-(terc-Butildimetilsililoxi)etilo)-1-(2-metilpirimidina-5-ilo)-1H-indol-5-amina (13B):
[0109]
Figure imgf000024_0001
[0110] Una mezcla del Ejemplo 13A (0,25 g, 0,868 mmol), 2-(terc-butildimetilsililoxi)etanamina (0,183 g, 1,041 mmol), carbonato de cesio (0,424 g, 1,301 mmol), acetato de paladio (0,019 g, 0,087 mmol) y se sometio a reflujo X-Phos (0,0414 g, 0,087 mmol) en tolueno (10 ml) bajo argon a 110°C durante 12 h. La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo y se purifico por cromatograffa flash usando acetato de etilo al 15% en hexanos para proporcionar el compuesto del fftulo (0,15 g, 32%) en forma de un jarabe amarillo palido. 1H RMN (300 MHz, CDCla): 88,82 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,70 (dd, J1 = 2,1 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,0 (bs, 1H), 3,86 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,08 (s, 6H). ESI-MS m/z = 383 (M+H)+.
N-(2-(terc-Butildimetilsililoxi)etilo)-4.6-dicloro-N-(1-(2-metilpirimidina-5-ilo)-1H-indol-5-ilo)pirimidina-5-carboxamida (13C):
[0111]
Figure imgf000024_0002
[0112] Se anadio una solucion de cloruro de 4,6-dicloropirimidina-5-carbonilo (0,099 g, 0,47 mmol) en DCM (3 ml) gota a gota a una solucion enfriada con hielo del Ejemplo 13B (0,15 g, 0,392 mmol) y trietilamina (0,164 ml, 1,176 mmol) en DCM (8 ml) y la mezcla se agito durante 4 h. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo, se diluyo en acetato de etilo y se lavo con agua (2 x 15 ml). La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo y se purifico por cromatograffa flash usando acetato de etilo al 15% en hexanos para proporcionar el compuesto del fftulo (0,1 g, 36%) como un solido amarillo palido. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 88,78 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,26 (m, 2H), 6,68 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). ESI-MS m/z = 557 (M+H)+.
4.6-Dicloro-N-(2-hidroxietilo)-N-(1-(2-metilpirimidina-5-ilo)-1H-indol-5-ilo)pirimidina-5-carboxamida (13D):
[0113]
Figure imgf000025_0001
[0114] Una solucion del Ejemplo 13C (0,1 g, 0,179 mmol) en 5 ml de solucion metanolica de HCl (1 M) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El metanol se elimino al vado y el residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera acuosa saturada. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para proporcionar el compuesto del tftulo (0,07 g, 87%) en forma de un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCls): 88,76 (s, 2H), 8,53 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 3H), 6,71 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,83 (s, 3H). ESI-MS m/z = 443 (M+H)+.
4-cloro-6-(1-(2-metilpirimidina-5-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7.8-dihidropirimido[5.4-fl[1.4]oxazepin-5(6H)-ona (13E):
[0115]
Figure imgf000025_0002
[0116] Una suspension del Ejemplo 13D (0,07 g, 0,158 mmol) y trietilamina (0,066 ml, 0,474 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se agito a 85°C durante 6 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro a vado, y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para proporcionar el compuesto del tftulo (0,055 g, 86%) como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 88,85 (s, 2H), 8,77 (s, 1H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8.8Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3,6Hz, 1H), 4,82 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 4,4Hz, 2H), 2,87 (s, 3H). ESI-MS m/z = 407 (M+H)+.
4-Amino-6-(1-(2-metilpirimidina-5-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7■8-dihidropirimido^5■4-fl^1■4loxazepin-5(6H)-ona (13):
[0117]
Figure imgf000025_0003
[0118] Una solucion del Ejemplo 13E (0,055 g, 0,135 mmol) en 0,5 M de amomaco en 1,4-dioxano (6 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado y se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se lavo con salmuera acuosa saturada, se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro al vado para proporcionar el compuesto del tttulo (0,035 g, 60%) en forma de un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 89,03 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,81 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 4H), 7,21 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 9,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 3,9 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 3,9 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H). ESI-MS m/z = 388 (M+H)+; Pureza HPLC: 98,8%.
[0119] Los Ejemplos 14-15 se prepararon usando procedimientos analogos a los descritos en el Ejemplo 13 usando materiales de partida apropiados.
Figure imgf000026_0002
Ejemplos 16 y 17:
[0120]
Figure imgf000026_0001
Reactivos y condiciones: a) 1-(benciloxi)-2-bromobenceno, CuBr, etano-1,2-diamina, K2CO3, DMF, 100°C, 14 h; b) NH2(CH2)2OTBDMS, Pd(OAc)2, CS2CO3, X-Phos, tolueno, 100°C, 12 h; c) cloruro de 4,6-dicloropirimidina-5-carbonilo, DCM, Et3N, TA, 1 h; d) HCl3 N-MeOH, TA, 1 h; e) CH3CN, Et3N, 80°C, 16 h; f) NH3, dioxano, TA, 2 h; g) MeOH, HCO2 NH3, Pd/C, reflujo, 3 h; h) DMF, Cs2CO3, TA, 12 h.
Procedimientos
4-Amino-6-(1-(2-(ciclopentiloxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7.8-dihidropirimidor5.4-fi n .4loxazepin-5(6H)-ona:
1-(benciloxi)-2-bromobenceno (16A):
[0121]
Figure imgf000027_0001
[0122] Carbonato de potasio (47,9 g, 347 mmol) y bromuro de bencilo (21,75 g, 127 mmol) se anadieron a una solucion enfriada con hielo de 2-bromofenol (20 g, 116 mmol) en DMF (200 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para proporcionar el compuesto del tttulo (26 g, 85%) como un jarabe, que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 87,59 (dd, J1 = 7,5, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,43 - 7,31 (m, 4H), 7,18 (dd, J1 = 7,2 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 6,91 (dt, J1 = 1,2 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H). ESI-MS m/z = 263 (M+H)+.
1-(2-(Benciloxi)fenilo)-5-bromo-1H-indol (16B):
[0123]
Figure imgf000027_0002
[0124] Se anadieron carbonato de potasio (21,15 g, 153 mmol), bromuro de cobre (I) (1,463 g, 10,2 mmol) y etano-1,2-diamina (0,307 g, 5,1 mmol) a una mezcla del ejemplo 16A (17,45 g, 66,3 mmol) y 5-bromo-1H-indol (10 g, 51,0 mmol) en DMF (80 ml), y la mezcla resultante se agito a 100°C durante 14 h. Los solidos insolubles se filtraron y el filtrado se concentro y se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vado. El producto bruto se purifico por cromatograffa flash utilizando acetato de etilo al 2% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (4,5 g, 23%) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 87,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 3H), 7,28 - 7,08 (m, 8H), 6,63 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H). ESI-MS m/z = 378 (M+H)+.
(2-(Benciloxi)fenilo)-N-(2-(terc-Butildimetilsililoxi)etilo)-1H-indol-5-amina (16C):
[0125]
Figure imgf000027_0003
[0126] Se desgasifico una mezcla del Ejemplo 16B (4,5 g, 11,90 mmol), 2-(terc-butildimetilsililoxi)etanamina (4,17 g, 23,79 mmol) y carbonato de cesio (11,63 g, 35,7 mmol) en tolueno (30 ml) utilizando argon durante 15 minutes y luego se agregaron acetato de paladio (0,40 g, 1,78 mmol) y X-Phos (0,85 g, 1,78 mmol). La mezcla resultante se agito a 100°C durante 12 h. La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente, se diluyo en acetato de etilo y se lavo con agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro al vacte y se purifico por cromatograffa flash usando acetato de etilo al 10% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (2,6 g, 46%) como un jarabe. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 87,40-7,34 (m, 3H), 7,31 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 5H), 7,10 (dt, J1 = 1,5 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,56 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,93 (s, 1H), 3,76 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,16 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,02 (s, 6H). ESI-MS m/z = 473 (M+H)+.
N-(1-(2-(Benciloxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-N-(2-(terc-Butildimetilsililoxi)etilo)-4.6-dicloropirimidina-5-carboxamida (16D):
[0127]
Figure imgf000028_0001
[0128] Se anadio una solucion de cloruro de 4,6-dicloropirimidina-5-carbonilo (1,39 g, 6,60 mmol) en DCM (5 ml) gota a gota a una solucion enfriada con hielo del Ejemplo 16C (2,6 g, 5,50 mmol) y trietilamina (3,83 ml, 27,5 mmol) en DCM (30 ml) y la mezcla se agito durante 1 h. Luego se concentro al vacte, se diluyo en acetato de etilo y se lavo con agua (2x20 mL). La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro al vacte y se purifico por cromatograffa flash usando acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del fftulo (2,8 g, 79%) como un ffquido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 88,70 (s, 1H), 7,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,36 (dd, J1 = 7,5 Hz, J2 = 1,2 Hz, 2H), 7,24 - 7,21 (m, 3H), 7,19 -7,07 (m, 4H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,98 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,02 (s, 6H). ESI-MS m/z = 647 (M+H)+.
N-(1-(2-(Benciloxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-4.6-dicloro-N-(2-hidroxietilo)pirimidina-5-carboxamida (16E):
[0129]
Figure imgf000028_0002
[0130] Una solucion del Ejemplo 16D (2,8 g, 4,32 mmol) en 15 ml de solucion metanolica de HCl (3 N) se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El metanol se elimino al vacte, el residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera acuosa saturada. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vacte para proporcionar el compuesto del tftulo (2,1 g, 91%) en forma de un solido blanquecino, que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 88,70 (s, 1H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J1 = 7,5 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H) 7,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 3H), 7,19 - 7,03 (m, 5H), 6,63 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,61 (q, J = 4,8 Hz, 2H). ESI-MS m/z = 533 (M+H)+.
6-(1-(2-(Benciloxi)fenMo)-1H-indol-5-iloM-cloro-7.8-dihidropirimidor5.4-flH.41oxazepin-5(6H)-ona (16F):
[0131]
Figure imgf000029_0001
[0132] Una solucion del Ejemplo 16E (2,1 g, 3,94 mmol) y trietilamina (4,39 ml, 31,5 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se agito a 80°C durante 8 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro a vado, y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para proporcionar el compuesto del tttulo (1,7 g, 87%) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 88,83 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,31 - 7,13 (m, 8H), 6,70 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,76 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 4,8 Hz, 2H). ESI-MS m/z = 497 (M+H)+.
4-Amino-6-(1-(2-(benciloxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7.8-dihidropirimido[5.4-fl[1.41oxazepin-5(6H)-ona (16G):
[01331
Figure imgf000029_0002
[0134] Una solucion del Ejemplo 16F (1,7 g, 3,19 mmol) en 0,5 M de amomaco en 1,4-dioxano (20 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para proporcionar el compuesto del tftulo (1,3 g, 85%) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 88,15 (s, 1H), 7,59 (bs, 2H), 7,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26-7,18 (m, 5H), 7,15-7,05 (m, 3H), 6,63 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,61 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 4,4 Hz, 2H). ESI-MS m/z = 478 (M+H)+.
4-Amino-6-(1-(2-hidroxifenilo)-1H-indol-5-ilo)-7.8-dihidropirimido[5.4-fl[1.41oxazepin-5(6H)-ona (16):
[0135]
Figure imgf000029_0003
[0136] Formiato de amonio (0,858 g, 13,6 mmol) y Pd/C (0,2 g, 1,879 mmol) se anadieron a una solucion del Ejemplo 16G (1,3 g, 2,72 mmol) en metanol (20 ml) y se agito a 80°C durante 3 h. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente, se filtro a traves de una capa de celite y el filtrado se concentro al vado. El residuo se diluyo en acetato de etilo, se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro al vado para proporcionar el compuesto del tttulo (0,9 g, rendimiento del 85%) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 89,98 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,62 (bs, 2H), 7,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,15 - 7,06 (m, 3H), 6,97 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 4,5 Hz, 2H). ESI-MS m/z = 388 (M+H)+.
4-Amino-6-(1-(2-(ciclopentiloxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7.8-dihidropirimido[5.4-fl[1.4loxazepin-5(6H)-ona (17):
[0137]
Figure imgf000030_0001
[0138] Se anadio carbonato de cesio (0,5 g, 1,549 mmol) a una solucion del Ejemplo 16 (0,2 g, 0,516 mmol) y bromociclopentano (0,092 g, 0,620 mmol) en DMF (8 ml), y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo en acetato de etilo, se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro al vado para proporcionar el compuesto del tttulo (0,18 g, 73%) como un solido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6):
8 8,18 (s, 1H), 7,62 (bs, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 3H), 6,65 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,64 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,0 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,50 - 1.40 (m, 4H). ESI-MS m/z = 456 (M+H)+; Pureza HPLC: 95,8%.
[0139] Los Ejemplos 18 a 20 se prepararon usando procedimientos analogos a los descritos en los Ejemplos 16 a 17 con materiales de partida apropiados.
Figure imgf000030_0002
Ejemplo 21:
[0140]
Figure imgf000031_0001
Reactivos y condiciones: a) 20% de COCI2 en tolueno, TEA, THF, 0°C, 1 h; luego NH2NHCOCH3, TEA, TA, 1 h; b) POCI3, tolueno, 110°C, 2 h; c) NH2(CH2)2OTBDMS, Pd(OAc)2, X-Phos, Cs2CO3, tolueno, 110°C, 8 h; d) 4,6-dicloropirimidina-5-cloruro de carbonilo, Et3N, DCM, TA, 2 h; e) 3% HCl-MeOH, TA, 1 h; f) Et3N, CH3CN, 80°C, 16 h; g) NH3, dioxano, TA, 2 h.
Procedimientos
4-Amino-6-(1-(5-metilo-1.3.4-oxadiazol-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7.8-dihidropirimido[5.4-fl[1.4loxazepin-5(6H)-ona: N'-Acetilo-5-bromo-1H-indol-1-carbohidrazida (21A):
[0141]
Figure imgf000031_0002
[0142] Se anadieron trietil amina (8,89 ml, 63,8 mmol) y fosgeno (20% en tolueno) (18,92 g, 38,3 mmol) a una solucion enfriada con hielo de 5-bromo-1H-indol (5 g, 25,5 mmol) en THF (50 ml) y la mezcla se agito durante 20 min. Luego se anadio aceto-hidrazida (2,267 g, 30,6 mmol) en THF (10 ml) y se continuo la agitacion durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo entonces con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vacfo para proporcionar el compuesto del tttulo (3,8 g, 49%) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 810,15 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 1,95 (s, 3H). ESI-MS m/z = 296 (M-H)+.
2-(5-Bromo-1H-indol-1-ilo-5-metilo-1.3.4-oxadiazol (21B):
[0143]
Figure imgf000031_0003
[0144] POCI3 (0,944 ml, 10,13 mmol) se anadio a una solucion del Ejemplo 21A (3,0 g, 10,13 mmol) en tolueno (30 ml), y la mezcla se agito a 110°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se calento luego a temperatura ambiente, se vertio en agua helada y se extrajo en acetato de etilo. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para proporcionar el compuesto del fftulo (2,1 g, 73%) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J1 = 8,4Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H). ESI-MS m/z = 278 (M+H)+. N-(2-(terc-Butildimetilsililoxi)etilo)-1-(5-metilo-1.3.4-oxadiazol-2-ilo)-1H-indol-5-amina (21C):
[0145]
Figure imgf000032_0001
[0146] Se desgasifico una mezcla del Ejemplo 21B (2,1 g, 7,55 mmol), 2-(terc-butildimetilsililoxi)etanamina (1,98 g, 11,33 mmol) y carbonato de cesio (4,91 g, 15,1 mmol) en tolueno (30 ml) 15 min bajo argon. Luego se anadieron acetato de paladio (0,339 g, 1,51 mmol) y X-Phos (0,719 g, 1,51 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 120°C durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa flash utilizando diclorometano al 30% en hexanos para proporcionar el compuesto del fftulo (1 g, 29%) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 87,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,78 - 6,75 (m, 2H), 6,66 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,39 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,18 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,03 (s, 6H). ESI-MS m/z = 373 (M+H)+.
N-(2-(terc-Butildimetilsililoxi)etilo)-4.6-dicloro-N-(1-(5-metilo-1.3.4-oxadiazol-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)pirimidina-5-carboxamida (21D):
[0147]
Figure imgf000032_0002
[0148] Se anadio una solucion de 4,6-dicloropirimidina-5-cloruro de carbonilo (0,675 g, 3,21 mmol) en DCM (10 ml) gota a gota a una solucion enfriada con hielo del Ejemplo 21C (1,0 g, 2,68 mmol) y trietilamina (0,374 ml, 4,02 mmol) en DCM (20 ml) y se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua (2 x 10 ml). La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa flash utilizando acetato de etilo al 15% en hexanos para proporcionar el compuesto del fftulo (0,95 g, 53%) en forma de un solido amarillo palido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 88,74 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,02 (s, 6H). ESI-MS m/z = 547 (M+H)+.
4.6-Dicloro-N-(2-hidroxietilo)-N-(1-(5-metilo-1.3.4-oxadiazol-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)pirimidina-5-carboxamida (21E)
[0149]
Figure imgf000033_0001
[0150] Una solucion del Ejemplo 21D (0,95 g, 1,735 mmol) en 20 ml de solucion metanolica de HCl (3% de HCl en MeOH) se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El metanol se elimino al vado y el residuo se disolvio en acetato de etilo, se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera acuosa saturada. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para proporcionar el compuesto del tttulo (0,5 g, 43%) en forma de un solido amarillo palido, que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 88,73 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7,46 (dd, Ji = 9.0Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,87 (bs, 1H), 3,96 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 5,1 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H). ESI-MS m/z = 433 (M+H)+.
4-cloro-6-(1-(5-metilo-1.3.4-oxadiazol-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7.8-dihidropirimido[5.4-fl[1.4]oxazepin-5(6H)-ona (21F)
[0151]
Figure imgf000033_0002
[0152] Una solucion del Ejemplo 21E (0,5 g, 1,154 mmol) y TEA (0,8 ml, 5,77 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se agito a 80°C durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro a vado, y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vado para proporcionar el compuesto del tttulo (0,3 g, 65%) en forma de un solido amarillo palido que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-Amino-6-(1-(5-metilo-1.3.4-oxadiazol-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7.8-dihidropirimido[5.4-fl[1.4loxazepin-5(6H)-ona (21)
[0153]
Figure imgf000033_0003
[0154] Una solucion del Ejemplo 21F (0,3 g, 0,756 mmol) en 0,5 M de amoniaco en 1, 4-dioxano (15 ml) se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para dar una masa solida. Este material solido se trituro con eter dietilico para proporcionar el compuesto del tftulo (0,12 g, 40%) en forma de un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,64 (bs, 2H), 7,41 (dd, J1 = 8,8Hz, J2 = 2,0Hz, 1H), 6,93 (d, J = 3,2Hz, 1H), 4,66 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H). ESI-MS m/z = 378 (M+H)+; Pureza de LCMS: 95%; Pureza por HPLC: 94%.
Ejemplo 22:
[0155]
Figure imgf000034_0001
Reactivos y condiciones: a) Br2, AcOH, 0°C, 1 h; b) DDQ, EtOH, IPA, 80°C, 2 h; c) 1-bromopropano, Cs2CO3, DMF, 70°C, 1 h; d) acido boronico ciclopropilo, Cs2CO3, PdCl2 (dppf), tolueno- H2O, 100°C, 2 h; e) Pd/C, EtOH, H2, TA, 16 h; f) TBDMSO (CH2)2Br, K2CO3, CH3CN, 80°C, 24 h; g) 4,6-dicloropirimidina-5-cloruro de carbonilo, Et3N, DCM, TA, 1 h; h) 3% HCl-MeOH, TA, 1 h; i) Et3N, CH3CN, 80°C, 16 h; j) NH3, dioxano, TA, 3 h.
Procedimientos
4-Amino-6-(7-ciclopropilo-1-propilo-1H-indol-5-ilo)-7.8-dihidropirimido[5.4-fl[1.4]oxazepin-5(6H)-ona:
7-Bromo-5-nitroindolina (22A):
[0156]
Figure imgf000034_0002
[0157] El bromo (1,569 ml, 30,5 mmol) se anadio gota a gota a una solucion enfriada con hielo de indolina 5-nitro (5 g, 30,5 mmol) en acido acetico (50 ml), y la mezcla se agito durante 1 h. El acido acetico se concentro a presion reducida y el solido resultante se trituro con agua para proporcionar el compuesto del tftulo (6 g, 80%) en forma de un solido amarillo, que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 88,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,3 (bs, 1H), 3,7 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 8,4 Hz, 2H). ESI-MS m/z = 243 (M+H)+.
7-Bromo-5-nitro-1H-indol (22B):
[0158]
Figure imgf000035_0001
[0159] Se anadieron DDQ (5,6 g, 24,69 mmol) e isopropanol (2 ml) a una solucion del Ejemplo 22A (3 g, 12,34 mmol) en etanol (30 ml) y la mezcla se agito a 80°C durante 48 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y el filtrado se concentro al vado. El producto bruto se purifico por cromatograffa flash utilizando acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del tttulo (2,5 g, 84%) como un solido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 812,13 (bs, 1H), 8,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H). ESI-MS m/z = 241 (M+H)+.
7-Bromo-5-nitro-1-propilo-1H-indol (22C):
[0160]
Figure imgf000035_0002
[0161] Se anadio 1-bromopropano (1,53 g, 12,45 mmol) y carbonato de cesio (10,14 g, 31,1 mmol) a una solucion del Ejemplo 22B (2,5 g, 10,37 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla se agito a 70°C durante 1 h. La DMF se elimino a presion reducida y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vado. El producto bruto se purifico por cromatograffa flash utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos para proporcionar el compuesto del fftulo (2 g, 64%) como un solido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 88,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,5 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,77 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,6 Hz, 3H). ESI-MS m/z = 283 (M+H)+.
7-Ciclopropilo-5-nitro-1-propilo-1H-indol (22D):
[0162]
Figure imgf000035_0003
[0163] Aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,517 g, 0,706 mmol) se anadio a una solucion de 22C (2 g, 7,06 mmol) en 15 ml de tolueno mantuvo en atmosfera de argon, seguido de la adicion de carbonato de cesio (6,90 g, 21,19 mmol) y acido ciclopropilboronico (0,728 g, 8,48 mmol). La mezcla se desgasifico luego durante 5 min y se agito a 100°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vado. El producto bruto se purifico por cromatograffa flash utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos para proporcionar el compuesto del fftulo (1,8 g, 69%) como un solido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 88,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,6 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,45 (m, 1H), 1,85- 1,76 (m, 2H), 1,16-1,02 (m, 2H), 0,93 -0,85 (m, 5H). ESI-MS m/z = 245,2 (M+H)+.
7-Ciclopropilo-1-propilo-1H-indol-5-amina (22E):
[0164]
Figure imgf000036_0001
[0165] Se anadio paladio sobre carbono (0,157 g, 1,474 mmol) a una solucion del Ejemplo 22D (1,8 g, 7,37 mmol) en etanol (20 ml), y la mezcla se agito bajo atmosfera de hidrogeno durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se filtro luego a traves de una capa de celite, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo bruto se purifico por cromatograffa flash utilizando acetato de etilo al 25% en hexanos para proporcionar el compuesto del fftulo (1 g, 57%) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 87,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,42 - 4,28 (m, 4H), 2,22 (m, 1H), 1,76 - 1,62 (m, 2H), 0,94 - 0.88 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,70 (q, J = 5,6 Hz, 2H). ESI-MS m/z = 215 (M+H)+. N-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etilo)-7-ciclopropilo-1-propilo-1H-indol-5-amina (22F):
[0166]
Figure imgf000036_0002
[0167] Se anadio (2-bromoetoxi) (ferc-butil) dimetilsilano (1,116 g, 4.67 mmol) y carbonato de potasio (2,58 g, 18,66 mmol) a una solucion del Ejemplo 22E (1 g, 4,67 mmol) en acetonitrilo (10 mL), y la mezcla se agito a 80°C durante 24 h. El acetonitrilo se elimino al vacfo y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vado. El producto bruto se purifico por cromatograffa flash en columna usando acetato de etilo al 5% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (0,6 g, 34%) en forma de un jarabe incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 87,10 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,09 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 2,26 - 2,22 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 2H), 0,98 - 0.82 (m, 14H), 0,75 -0.68 (m, 2H), 0,04 (s, 6H). ESI-MS m/z = 373 (M+H)+.
N-(2-((terc-Butildimetilsilihoxi)etilo)-4.6-dicloro-N-(7-ciclopropilo-1-propilo-1H-indol-5-ilo)pirimidina-5-carboxamida (22G):
[0168]
Figure imgf000036_0003
[0169] Gota a gota se anadio una solucion de cloruro de 4,6-dicloropirimidina-5-carbonilo (0,849 g, 4,5 mmol) en DCM (10 ml) a una solucion enfriada con hielo del Ejemplo 22F (0,47 g, 2,415 mmol) y trietilamina (1,87 ml, 13,4 mmol) en DCM (30 ml) y la mezcla se agito durante 1 h. La reaccion se diluyo con diclorometano y se lavo con agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatografta flash usando acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (0,5 g, 57%) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 88,7 (s, 1H), 7,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,31 - 2,22 (m, 1H), 1,71 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 0,98 - 0.72 (m, 2H), 0,88 - 0,78 (m, 12H), 0,62 - 0,56 (m, 2H), 0,023 (s, 6H). ESI-MS m/z = 547 (M+H)+.
4.6-Dicloro-N-(7-ciclopropilo-1-propilo-1H-indol-5-ilo)-N-(2-hidroxietilo)pirimidina-5-carboxamida (22H):
[0170]
Figure imgf000037_0001
[0171] Una solucion del Ejemplo 22G (0,5 g, 0,913 mmol) en 20 ml de solucion metanolica de HCl (3% de HCl en MeOH) se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El metanol se elimino al vado, el residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera acuosa saturada. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para proporcionar el compuesto del tftulo (0,3 g, 61%) en forma de un solido blanquecino, que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 88,7 (s, 1H), 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,82 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,60 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,38 - 2,22 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 2H), 1,02 - 0,92 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,65 - 0,58 (m, 2H). ESI-MS m/z = 433 (M+H)+.
4-Cloro-6-(7-ciclopropilo-1-propilo-1H-indol-5-ilo)-7■8-dihidropirimido[5■4-fl[1■4]oxazepin-5(6H)-ona (22I):
[0172]
Figure imgf000037_0002
[0173] Una solucion del Ejemplo 22H (0,3 g, 0,692 mmol) y trietilamina (0,8 ml, 5,77 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se agito a 80°C durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro a vado, y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa flash utilizando acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (0,22 g, 72%) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 88,81 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,42 - 2,30 (m, 1H), 1,88 - 1,72 (m, 2H), 1,04 - 0,85 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,82 (m, 2H). ESI-MS m/z = 397.1 (M+H)+.
4-Amino-6-(7-ciclopropilo-1-propilo-1H-indol-5-ilo)-7■8-dihidropirimido^5■4-fl^1■41oxazepin-5(6H)-ona (22):
[0174]
Figure imgf000038_0001
[0175] Una solucion del Ejemplo 22I (0,25 g, 0,630 mmol) en 0,5 M de amoniaco en 1, 4-dioxano (15 ml) se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vado para dar una masa solida, que se trituro con eter dietilico para proporcionar el compuesto del tttulo (0,19 g, 76%) como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,16 (s, 1H), 7,60 (bs, 2H), 7,38 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,53 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 2,40 - 2,32 (m, 1H), 1,80 - 1,76 (m, 2H), 0,99 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,84 -0,80 (m, 2H). ESI-MS m/z = 378.1 (M+H)+; Pureza de LCMS: 94%.
Ejemplo 23:
[0176]
Figure imgf000038_0002
Reactivos y condiciones: a) Cloruro de ciclopropano carbonilo, DCM, Et3N, TA, 2 h; b) 2-yodoanisol, CuBr, Cu(OAc)2, K2CO3, NaOH, DMF, 140°C, 6 h; c) NH2(CH2)2OTBS, Pd(OAc)2, X-Phos, Cs2CO3, tolueno, 100°C, 7 h; d) cloruro de 4,6-dicloropirimidina-5-carbonilo, Et3N, DCM, TA, 2 h; e) TBAF, THF, TA, 2 h; f) Et3N, CH3CN, 70°C, 3 h; g) NH3, dioxano, TA, 2 h.
Procedimientos
N-(5-(4-Amino-5-oxo-7.8-dihidropirimido[5.4-fl[1.4]oxazepin-6(5H)-ilo)-1-(2-metoxifenilo)-1H-indol-7-ilo)ciclopropancarboxamida:
N-(5-Bromo-1H-indol-7-ilo)ciclopropancarboxamida (23A):
[0177]
Figure imgf000039_0001
[0178] Se anadio una solucion de cloruro de ciclopropancarbonilo (0,54 g, 5,21 mmol) en DCM (10 ml) gota a gota a una solucion enfriada con hielo de 5-bromo-1H-indol-7-amina (1,0 g, 4,74 mmol) y trietilamina (0,991 ml, 7,11 mmol) en DCM (20 ml) y la mezcla se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado y se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa flash utilizando acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del fftulo (1,1 g, 76%) en forma de un solido rojo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 811,0 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,43 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,90- 1,86 (m, 1H), 0,88 - 0,82 (m, 4H). ESI-MS m/z = 279 (M+H)+.
N-(5-Bromo-1-(2-metoxifenilo)-1H-indol-7-ilo)ciclopropancarboxamida (23B):
[0179]
Figure imgf000039_0002
[0180] 1-Yodo-2-metoxibenceno (1,06 g, 4,30 mmol) se anadio a una solucion del Ejemplo 23A (1,0 g, 3,58 mmol) y bromuro de cobre (I) (0,051 g, 0,358 mmol) en tolueno (20 ml), seguido de la adicion de carbonato de potasio (0,99 g, 7,17 mmol) y la mezcla se agito a 100°C durante 10 min. Luego se agregaron NaOH (100 mg, 2,69 mmol) y acetato de cobre (II) (65,0 mg, 0,358 mmol) a 100°C, y la mezcla de reaccion se agito durante 6 h. Los solidos insolubles se filtraron, el filtrado se concentro y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro al vado y se purifico por cromatograffa flash utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos para proporcionar el compuesto del fftulo (0,4 g, 29%) como un solido rojo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 89,14 (s, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,41 (dt, J1 = 1,6 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 - 6,97 (m, 2H), 6,60 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,08 (m, 1H), 0,47 - 0,32 (m, 4H). ESI-MS m/z = 385 (M+H)+.
N-(5-(2-(terc-butildimetilsililoxi) etilamino)-1-(2-metoxifenilo)-1H-indol-7-ilo)ciclopropancarboxamida (23C):
[0181]
Figure imgf000039_0003
[0182] Una mezcla del Ejemplo 23B (0,4 g, 1,038 mmol), 2-(terc-butildimetilsililoxi)etanamina (0,21 g, 1,246 mmol), carbonato de cesio (0,677 g, 2,077 mmol), acetato de paladio (0,0233 g, 0,104 mmol) y X-Phos (0,0495 g, 0,104 mmol) en tolueno (15 ml) bajo argon se agito a 100°C durante 7 h. La reaccion se calento a temperatura ambiente, se diluyo en acetato de etilo y se lavo con agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para obtener un aceite oscuro. El residuo se purifico por cromatograffa flash utilizando un acetato de etilo al 15% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (0,15 g, 22%) como un jarabe. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 88,85 (s, 1H), 7,33 (t, J = 10 Hz, 1H), 7,13 - 6,92 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 6,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,16 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 1,09 (m, 1H), 0,88 (s, 9H), 0,39 - 0,35 (m, 4H), 0,06 (s, 6H). ESI-MS m/z = 480 (M+H)+.
N-(2-(terc-Butildimetilsililoxi)etilo)-4.6-dicloro-N-(7-(ciclopropancarboxamido)-1-(2-metoxifenilo)-1H-indol-5-ilo)pirimidina-5-carboxamida (23D):
[0183]
Figure imgf000040_0001
[0184] Se anadio una solucion de cloruro de 4,6-dicloropirimidina-5-carbonilo (0,079 g, 0,375 mmol) en DCM (2 ml) gota a gota a una solucion enfriada con hielo del Ejemplo 23C (0,15 g, 0,313 mmol) y trietilamina (0,29 ml, 2,06 mmol) en DCM (20 ml) y la mezcla se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatografta flash utilizando acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (0,19 g, 85%) como un solido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 89,00 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,38 (dt, J1 = 1,2 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 - 6,94 (m, 2H), 6,56 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,82 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 1,07 (m, 1H), 0,87 (s, 9H), 0,42 - 0,36 (m, 4H), 0,049 (s, 6H).
4■6-Dicloro-N-(7-(ciclopropancarboxamido)-1-(2-metoxifenilo)-1H-indol-5-ilo)-N-(2-hidroxietilo)pirimidina-5-carboxamida (23E):
[0185]
Figure imgf000040_0002
[0186] Se anadio TBAF (0,152 g, 0,58 mmol) en THF (10 ml) a una solucion del Ejemplo 23D (0,3 g, 0,575 mmol) en THF (5 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El THF se elimino al vado y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para proporcionar el compuesto del tftulo (0,13 g, 78%) en forma de un jarabe amarillo, que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 89,02 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,36 (dt, J1 = 1,6 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 - 6,94 (m, 2H), 6,59 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,87 (bs, 1H), 3,92 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 1,08 (m, 1H), 0,43 - 0,36 (m, 4H). ESI-MS m/z = 540 (M+H)+.
N-(5-(4-Cloro-5-oxo-7■8-dihidropirimido^5■4-f1^1■41oxazepin-6(5H)-ilo)-1-(2-metoxifenil-1H-indol-7-ilo)ciclopropancarboxamida (23F):
[0187]
Figure imgf000041_0001
[0188] Una suspension del Ejemplo 23E (0,13 g, 0,241 mmol) y trietilamina (0,067 ml, 0,481 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se agito a 80°C durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro a vado, y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para proporcionar el compuesto del tttulo (0,09 g, 68,3%) en forma de un jarabe espeso. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 89,21 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,58 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 1,5 Hz, J2 = 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 1,14 (m, 1H), 0,46 - 0,32 (m, 4H). ESI-MS m/z = 504 (M+H)+.
N-(5-(4-Amino-5-oxo-7.8-dihidropirimido[5.4-fl[1.41]oxazepin-6(5H)-ilo)-1-(2-metoxifenilo)-1H-indol-7-ilo)ciclopropancarboxamida (23):
[0189]
Figure imgf000041_0002
[0190] Una solucion de producto del Ejemplo 23F (0,090 g, 0,179 mmol), en 0,5 M de amomaco en 1,4-dioxano (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para dar una masa solida, que se trituro con eter dietflico para proporcionar el compuesto del tttulo (0,07 g, 65%) como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 89,18 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,63 (bs, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 3,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 1,10 (m, 1H), 0,45-0,31 (m, 4H). ESI-MS m/z = 485 (M+H)+; Pureza por HPLC: 95%.
[0191] Los Ejemplos 24 - 25 se prepararon usando procedimientos analogos a los descritos en los Ejemplos 21 - 23 usando materiales de partida apropiados.
Figure imgf000041_0003
Ejemplo de referencia 26:
[0192]
Figure imgf000042_0001
Reactivos y condiciones: a) Acido ciclopropilboronico, CS2CO3, PdCh(dppf), tolueno-H2O, 100°C, 2 h; b) Pd/C, EtOH, H2, TA, 16 h; c) (Boc)2O, Et3N, THF, TA, 2 h; d) 5-Bromo-2-metilpiridina, K3PO4, (R,R)-N,N'-dimetilo-1,2-ciclohexanodiamina, CuI, dioxano, 110°C, 24 h; e) 2M HCl en dioxano, TA, 2 h; f) TBDMSO(CH2)2Br, K2CO3, CH3CN, 80°C, 24 h; g) 4,6-dicloropirimidina-5-cloruro de carbonilo, Et3N, DCM, TA, 1 h; h) 5% HCl-MeOH, TA, 1 h; i) Et3N, CH3CN, 80°C, 16 h; j) NH3, dioxano, TA, 3 h.
Procedimientos
4-Amino-6-(7-ciclopropilo-1-(6-metilpiridina-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7.8-dihidropirimido[5.4-f1[1.4]oxazepina-5(6H)-ona
7-Ciclopropilo-5-nitro-1H-indol (26A):
[0193]
Figure imgf000042_0002
[0194] Aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (7,59 g, 10,37 mmol) se anadio a una solucion de 22B (25 g, 104 mmol) en 500 ml de tolueno y agua (1:1) mantenida en atmosfera de argon. Luego se agregaron carbonato de cesio (40.6 g, 124 mmol) y acido ciclopropilboronico (17,82 g, 207 mmol). La mezcla se desgasifico durante 5 min y se agito a 100°C durante 16 h. La mezcla de reaccion se dejo a temperatura ambiente y se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro al vado. El producto bruto se purifico por cromatograffa flash usando acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (17 g, 79%) como un solido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 811,98 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,75 (dd, J1 = 1,8 Hz, J2 = 3,0 Hz, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,13-1,05 (m, 2H), 0,87-0,80 (m, 2H). ESI-MS m/z = 201 (M-H)-.
7-Ciclopropilo-1H-indol-5-amina (26B):
[0195]
Figure imgf000043_0001
[0196] Se anadio paladio sobre carbono (3 g, 28,2 mmol) a una solucion de 26A (15 g, 74,2 mmol) en etanol (200 ml), y la mezcla se agito bajo atmosfera de hidrogeno durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una capa de celite y el filtrado se concentro a presion reducida. El producto bruto se purifico por cromatograffa instantanea utilizando acetato de etilo al 30% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (12 g, 93%) como un ftquido viscoso amarillo palido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 810,62 (s, 1H), 7,11 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,12 (dd, J1 = 2,1 Hz, J2 = 3,0 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 2,14 (m, 1H), 0,96 - 0,90 (m, 2H), 0,65 - 0,60 (m, 2H). ESI-MS m/z = 173 (M+H)+.
7-Ciclopropilo-1H-indol-5-ilcarbamato de terc-butilo (26C):
[0197]
Figure imgf000043_0002
[0198] Se anadio trietilamina (14,57 g, 105 mmol) a una solucion de 26B (12 g, 69,7 mmol) en metanol (150 ml) seguido de di-ferc-butilo (17,79 g, 77 mmol), y la mezcla se agito durante 2 h a 0°C. El MeOH se elimino al vacfo y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (18 g, 95%) como un solido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 810,99 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,26 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,32 (dd, J1 = 1,8 Hz, J2 = 3,0 Hz, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,01 - 0,94 (m, 2H), 0,66 - 0,61 (m, 2H). ESI-MS m/z = 273 (M+H)+.
7-Ciclopropilo-1-(6-metilpiridina-3-ilo)-1H-indol-5-ilcarbamato de terc-butilo (26D):
[0199]
Figure imgf000043_0003
[0200] El yoduro de cobre (I) (0,28 g, 1,46 mmol) y (R,R)-N,N’-dimetilo-1,2-ciclohexanodiamina (0,208 g, 1,46 mmol) se anadieron a una solucion de 26C (2 g, 7,35 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) en atmosfera de argon, seguido de 5-bromo-2-metilpiridina (1,9 g, 11,02 mmol) y fosfato de potasio (3,12 g, 14,7 mmol). La mezcla se desgasifico luego durante 5 min y se agito a 110°C durante 16 h. Los solidos insolubles se filtraron, el filtrado se concentro y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vacfo. El producto bruto se purifico por cromatograffa flash utilizando acetato de etilo al 15% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (0,26 g, 9,7%) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 89,04 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (bs, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,57 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,46 (m, 1H), 0,45 - 0,30 (m, 4H). ESI-MS m/z = 363 (M+H)+.
7-Ciclopropilo-1-(6-metilpiridina-3-ilo)-1H-indol-5-amina (26E):
[0201]
Figure imgf000044_0001
[0202] Una solucion de 26D (1,6 g, 4,4 mmol) y 4 N HCl en solucion de 1,4-dioxano (20 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El 1,4-dioxano se elimino luego a vado, el residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para proporcionar el compuesto del tftulo (1 g, 83%) como un ftquido incoloro, que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 6 8,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,7 Hz, J2 = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,54 (bs, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,40 (m, 1H), 0,46 - 0,28 (m, 4H). ESI-MS m/z = 264 (M+H)+.
N-(2-(terc-Butildimetilsililoxi)etilo)-7-ciclopropilo-1-(6-metilpiridina-3-ilo)-1H-indol-5-amina (26F):
[0203]
Figure imgf000044_0002
[0204] Se anadio (2-bromoetoxi) (ferc-butil) dimetilsilano (0,908 g, 3,8 mmol) y carbonato de potasio (1,57 g, 11,39 mmol) a una solucion de 26E (1 g, 3,8 mmol) en acetonitrilo (20 ml), y la mezcla se agito a 80°C durante 16 h. El acetonitrilo se elimino al vado y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vado. El producto bruto se purifico por cromatograffa flash en columna utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (1,2 g, 73,3%) como un solido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 68,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J1 = 2,7 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,95 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,16 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,42 (m, 1H), 0,86 (s, 9H), 0,45 - 0,28 (m, 4H), 0,02 (s, 6H). ESI-MS m/z = 422 (M+H)+.
N-(2-(terc-Butildimetilsililoxi)etilo)-4.6-dicloro-N-(7-ciclopropilo-1-(6-metilpiridina-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)pirimidina-5-carboxamida (26G):
[0205]
Figure imgf000044_0003
[0206] Se anadio gota a gota una solucion de cloruro de 4,6-dicloropirimidina-5-carbonilo (0,824 g, 4,27 mmol) en DCM (20 ml) a una solucion enfriada con hielo de 26F (1,2 g, 2,85 mmol) y trietilamina (1,19 ml, 8,54 mmol) en DCM (25 ml) y la mezcla se agito durante 1 h. La reaccion se diluyo con diclorometano y se lavo con agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa flash usando acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (1,3 g, 77%) como un solido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 88,74 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J1 = 2,7 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,36 (m, 1H), 0,88 (s, 9H), 0,38 - 0,26 (m, 4H), 0,03 (s, 6H). ESI-MS m/z = 597 (M+H)+.
4,___________6-Dicloro-N-(7-ciclopropilo-1-(6-metilpiridina-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-N-(2-hidroxietilo)pirimidina-5-carboxamida (26H):
[0207]
Figure imgf000045_0001
[0208] Una solucion de 26G (1,3 g, 2,17 mmol) en 20 ml de solucion metanolica de HCl (5% de HCl en MeOH) se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El metanol se elimino al vado y el residuo se disolvio en acetato de etilo. La mezcla se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera acuosa saturada. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para proporcionar el compuesto del tftulo (0,9 g, 86%) en forma de un solido blanquecino, que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 88,74 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J1 = 2,7 Hz, J2 = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,62 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,38 (m, 1H), 0,35 - 0,30 (m, 4H). ESI-MS m/z = 484 (M+H)+.
4-cloro-6-(7-ciclopropilo-1-(6-metilpiridina-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7.8-dihidropirimido[5.4-flH.4]oxazepina-5(6fflona (26I):
[0209]
Figure imgf000045_0002
[0210] Una solucion de 26H (0,9 g, 1,86 mmol) y trietilamina (0,78 ml, 5,6 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se agito a 80°C durante 16 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se concentro al vado y se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para proporcionar el compuesto del tftulo (0,7 g, 84%) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 88,83 (s, 1H), 8,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J1 = 2,8 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,51 (m, 1H), 0,54 - 0,50 (m, 2H), 0,38 - 0,30 (m, 2H). ESI-MS m/z = 446 (M+H)+.
4-Amino-6-(7-ciclopropilo-1-(6-metilpiridina-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7■8-dihidropirimido^5■4-fl^1■41oxazepina-5(6H)-ona (26):
[0211]
Figure imgf000046_0001
[0212] Una solucion de 26I (0,7 g, 1,57 mmol) en 0,5 M de amoniaco en 1 ,4-dioxano (20 ml) se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vado para dar una masa solida, que se trituro con eter dietilico para proporcionar el compuesto del tftulo (0,5 g, 68%) como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 88,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 4,0 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (bs, 2H), 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,70 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 3,9 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,49 (m, 1H), 0,56-0,50 (m, 2H), 0,38-0,30 (m, 2H). ESI-MS m/z = 427 (M+H)+.
[0213] Los Ejemplos 27 - 36 se prepararon usando procedimientos analogos a los descritos en los Ejemplos 1,2, 13, 21 y 26 usando materiales de partida apropiados.
Figure imgf000047_0001
Ejemplo de referencia 37:
[0214]
Figure imgf000048_0001
Reactivos y condiciones: a) Br2, AcOH, 0°C, 1 h; b) DDQ, THF, TA, 24 h; c) Acido ciclopropilboronico, CS2CO3, PdCl2(dppf), tolueno-H2O, 100°C, 16 h; d) 2-Cloro-5-metilo pirimidina, Cs2CO3, DMF, 100°C, 24 h; e) Pd/C, EtOH, H2, TA, 16 h; f) TBDMSO(CH2)2Br, K2CO3, CH3CN, 80°C, 16 h; g) acido 4,6-dicloropirimidina-5-carbox^lico, SOCI2, reflujo, 3 h; luego el compuesto 37F, Et3N, DCM, TA, 2 h; h) HCl, MeOH, TA, 2 h; i) Et3N, CH3CN, 80°C, 16 h; j) NH3, dioxano, TA, 3,5 h.
Procedimientos
4-Amino-6-(7-ciclopropilo-1-(5-metilpirimidina-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7.8-dihidropirimido[5.4-f1[1.4]oxazepina-5(6H)-ona
7-Bromo-5-nitroindolina (37A):
[0215]
Figure imgf000048_0002
[0216] El bromo (12,55 ml, 244 mmol) se anadio gota a gota a una solucion enfriada con hielo de 5-nitroindolina (40 g, 244 mmol) en acido acetico (300 ml), y la mezcla se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tttulo (54 g, 91%) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,3 (s, 1H), 3,7 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H). ESI-MS m/z = 243 (M+H)+.
7-Bromo-5-nitro-1H-indol (37B):
[0217]
Figure imgf000049_0001
[0218] A una solucion enfriada en hielo de 7-bromo-5-nitroindolina (54 g, 222 mmol) en THF (1000 ml), se anadio una solucion de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) (76 g, 333 mmol) en THF (200 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vado. El producto bruto se purifico por cromatograffa flash utilizando acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del tttulo (48 g, 90%) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 812,13 (bs, 1H), 8,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
7-Ciclopropilo-5-nitro-1H-indol (37C):
[0219]
Figure imgf000049_0002
[0220] PdCh(dppf) (14,57 g, 19,91 mmol) se anadio a una solucion de 7-bromo-5-nitro-1H-indol (48 g, 199 mmol) en 2.000 ml de tolueno y agua (1:1) bajo atmosfera de argon. Luego se agregaron carbonato de cesio (130 g, 398 mmol) y acido ciclopropilboronico (20,53 g, 239 mmol). La mezcla se desgasifico luego durante 15 minutos y se agito a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reaccion se dejo a temperatura ambiente, se filtro a traves de una capa de celite y se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vado. El producto bruto se purifico por cromatograffa flash utilizando acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del fftulo (32 g, 79%) como un solido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 811,98 (bs, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,62 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,85 (m, 2H).
7-Ciclopropilo-1-(5-metilpirimidina-2-ilo)-5-nitro-1H-indol (37D):
[0221]
Figure imgf000049_0003
[0222] Se anadieron 2-cloro-5-metilo pirimidina (19.07 g, 148 mmol) y carbonato de cesio (81 g, 247 mmol) a una solucion de 7-ciclopropilo-5-nitro-1H-indol (25 g, 124). mmol) en DMF (150 ml) y la mezcla se agito a 100°C durante 24 h. La DMF se elimino a presion reducida y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vado. El producto bruto se purifico por cromatograffa flash utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos para proporcionar el compuesto del fftulo (12 g, 33%) en forma de un solido amarillo palido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 88,82 (s, 2H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 0,4 (m, 4H). ESI-MS m/z = 295 (M+H)+.
7-Ciclopropilo-1-(5-metilpirimidina-2-ilo)-1H-indol-5-amina (37E):
[0223]
Figure imgf000050_0001
[0224] Se anadio paladio sobre carbono (3 g, 28,2 mmol) a una solucion de 7-ciclopropilo-1-(5-metilpirimidina-2-ilo)-5-nitro-1H-indol (12 g, 40,8 mmol) en etanol (200 ml) y la mezcla se agito en atmosfera de hidrogeno (30 psi) durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se filtro luego a traves de una capa de celite, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo bruto se purifico por cromatograffa flash usando acetato de etilo al 30% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (9 g, 80%) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 88,66 (s, 2H), 7,53 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,41 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 0,37 (m, 2H), 0,25 (m, 2H). ESI-MS m/z = 265 (M+H)+.
N-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etilo)-7-ciclopropilo-1-(5-metilpirimidina-2-ilo)-1H-indol-5-amina (37F):
[0225]
Figure imgf000050_0002
[0226] Se anadio (2-bromoetoxi) (ferc-butil) dimetilsilano (5,43 g, 22,7 mmol) y carbonato de potasio (9,41 g, 68,1 mmol) a una solucion de 7-ciclopropilo-1-(5-metilpirimidina-2-ilo)-1H-indol-5-amina (6 g, 22,7 mmol) en acetonitrilo (150 ml) y la mezcla se agito a 80°C durante 16 h. El acetonitrilo se elimino al vado y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vado. El producto bruto se purifico por cromatograffa flash en columna usando acetato de etilo al 10% en hexanos para proporcionar el compuesto del fftulo (4 g, 39,7%) como un solido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 88,67 (s, 2H), 7,55 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,46 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 0,86 (s, 9H), 0,37 (m, 2H), 0,25 (m, 2H), 0,03 (s, 6H). ESI-MS m/z = 423 (M+H)+.
N-(2-(terc-ButildimetilsililoxhetiloM.6-dicloro-N-(7-ciclopropilo-1-(5-metilpirimidina-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)pirimidina-5-carboxamida (37G):
[0227]
Figure imgf000050_0003
[0228] Una solucion de acido 4,6-didoropirimidina-5-carboxflico (2,74 g, 14,2 mmol) en cloruro de tionilo (12 ml, 164 mmol) se sometio a reflujo durante 3 h y despues se concentro hasta un residuo. El cloruro de 4,6-dicloropirimidina-5-carbonilo as^ obtenido se disolvio en DCM (10 ml) y se anadio gota a gota a una solucion helada de N-(2-(tercbutildimetilsililoxi)etilo)-7-ciclopropilo-1-(5-metilpirimidina-2-ilo)-1H-indol-5-amina (5 g, 11,83 mmol) y trietilamina (1,649 ml, 11,83 mmol) en d Cm (50 ml) y la mezcla se agito durante 1 h. La reaccion se diluyo con diclorometano y se lavo con agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa flash usando acetato de etilo al 30% en hexanos para proporcionar el compuesto del tttulo (5 g, 34,7%) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 58,7 (s, 3H), 7,7 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,0 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 0,86 (s, 9H), 0,42 - 0,3 (m, 2H), 0,14 (m, 2H), 0,04 (s, 6H). ESI-MS m/z = 597 (M+H)+.
4.6-dicloro-N-(7-ciclopropilo-1-(5-metilpirimidina-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)-N-(2-hidroxietilo)pirimidina-5-carboxamida (37H):
[0229]
Figure imgf000051_0001
[0230] Una solucion de N-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etilo)-4,6-dicloro-N-(7-ciclopropilo-1-(5-metilpirimidina-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)pirimidina-5-carboxamida (5 g, 8,37 mmol) en solucion metanolica de Hcl (0,5 ml de HCl en 30 ml de MeOH) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El metanol se elimino al vado y el residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para proporcionar el compuesto del tttulo (3,8 g, 85%) en forma de un solido blanquecino. ESI-MS m/z = 483 (M+H)+.
4-Cloro-6-(7-ciclopropilo-1-(5-metilpirimidina-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7■8-dihidropirimido[5■4-fl[1■4]oxazepina-5(6H)-ona (37I):
[0231]
Figure imgf000051_0002
[0232] Una solucion de 4,6-dicloro-N-(7-ciclopropilo-1-(5-metilpirimidina-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)-N-(2-hidroxietilo)pirimidina-5-carboxamida (3,8 g, 7,86 mmol) y trietilamina (3,29 mL, 23,59 mmol) en acetonitrilo (25 mL) se agito a 80°C durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro a vado, y el residuo se repartio entre diclorometano y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (3,5 g, 95%) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,82 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 7,77 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 0,42 - 0,35 (m, 4H). ESI-MS m/z = 447 (M+H)+.
4-Amino-6-(7-ciclopropilo-1-(5-metilpirimidina-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7■8-dihidropirimido^5■4-fl^1■41oxazepina 5(6H)-ona (37):
[0233]
Figure imgf000052_0001
[0234] El gas de amomaco se paso a traves una solucion de 4-cloro-6-(7-cidopropilo-1-(5-metilpirimidina-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona (3,5 g, 7,83 mmol) en 1, 4-dioxano (30 ml) durante 30 min. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h adicionales. La mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro al vado para dar una masa solida, que se trituro con eter dietflico para proporcionar el compuesto del tttulo (3 g, 88%) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 68,76 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,3 (bs, 2H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 0,41 - 0,37 (m, 4H). ESI-MS m/z = 428 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 38:
[0235]
Figure imgf000052_0002
Reactivos y condiciones: a) 2,5-dibromopiridina, n-BuLi (2,5 M), tolueno, acetona, -78°C, 0,5 h; b) 5-Bromo-1H-indol, CuBr, Cu(OAc)2, K2CO3, NaOH, DMF, 130°C, 12 h; c) NH2(CH2)2OTBS, Pd(OAc)2, Cs2COa, X-Phos, tolueno, 110°C, 12 h; d) acido 4,a-didoropirimidina-5-carbox^lico, SOCl2, reflujo, 4 h; a continuacion, 38C, DCM, Et3N, TA, 4 h; d) HCl, MeOH, TA, 2 h; e) CH3CN, EtaN, 85°C, 6 h; f) NH3, dioxano, TA, 4 h.
Procedimientos
4-Amino-6-(1-(6-(2-hidroxipropan-2-ilo)piridina-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7.8-dihidropirimido[5.4-f1[1.4]oxazepina- 5 (6H)-ona:
2-(5-Bromopiridina-2-ilo)propan-2-ol (38A):
[0236]
Figure imgf000053_0003
[0237] A una solucion de 2,5-dibromopiridina (4 g, 16,89 mmol) en tolueno (60 ml) a -78°C, n-butil litio (2,5 M en hexano) (10,13 ml, 25,3 mmol) se anadio gota a gota, y la mezcla se agito durante 30 min. Luego, se anadio acetona (2 ml, 27,2 mmol) a la mezcla de reaccion, y la mezcla se agito durante 30 minutos a -78°C. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente, se anadio cloruro de amonio acuoso a la mezcla y la mezcla se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo y se purifico por cromatograffa flash utilizando acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del tttulo (2,4 g, 63,1%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 88,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,4 (s, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,53 (s, 3H). ESI-MS m/z = 216 (M+H)+.
2-(5-(5-Bromo-1H-indol-1-ilo)piridina-2-ilo)propan-2-ol (38B):
[0238]
Figure imgf000053_0001
[0239] Se anadio 5-bromo-1H-indol (1,9 g, 9,69 mmol) a una solucion de 2-(5-bromopiridina-2-ilo)propan-2-ol (2,304 g, 10,66 mmol) y cobre(I) bromuro (0,139 g, 0,97 mmol) en DMF (35 ml) seguido de carbonato de potasio (3,35 g, 24.23 mmol) y la mezcla resultante se agito a 100°C durante 10 min. Se agregaron NaOH (0,291 g, 7,27 mmol) y acetato de cobre (II) (0,018 g, 0,097 mmol) a 130°C y la mezcla de reaccion se agito durante 12 h. Los solidos insolubles se filtraron, el filtrado se concentro y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo y se purifico por cromatograffa flash utilizando acetato de etilo al 15% en hexanos para proporcionar el compuesto del tttulo (0,6 g, 15,89%) como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 88,74 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J1 = 2,7 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,78 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J1 = 1,8 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 1,5 (s, 6H). ESI-MS m/z = 331 (M+H)+.
2-(5-(5-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etilamino)-1H-indol-1-ilo)piridina-2-ilo)propan-2-ol (38C):
[0240]
Figure imgf000053_0002
[0241] Se anadieron acetato de paladio (0,04 g, 0,181 mmol) y X-Phos (0,086 g, 0,181 mmol) a una solucion de 2-(5-(5-Bromo-1H-indol-1-ilo)piridina-2-ilo)propan-2-ol (0,6 g, 1,81 mmol), 2-(terc-butildimetilsililoxi)etanamina (0,349 g, 1,99 mmol) y carbonato de cesio (0,88 g, 2,72 mmol) en tolueno (15 mL) bajo atmosfera de argon. La mezcla se desgasifico luego durante 15 minutos y se agito a 110°C durante 12 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una capa de celite, y el filtrado se concentro a vado y se purifico por cromatograffa flash usando acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (0,2 g, 13,5%) en forma de un aceite amarillo palido. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 88,7 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,8 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,7 (dd, J1 = 2,0Hz, J2 = 8,8Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3,2Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,0 (bs, 1H), 3,87 (t, J = 4,8Hz, 2H), 3,27 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,62 (s, 6H), 0,9 (s, 9H), 0,06 (s, 6H). ESI-MS m/z = 426 (M+H)+.
N-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etiloM.6-dicloro-N-(1-(6-(2-hidroxipropan-2-ilo)piridina-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)pirimidina-5-carboxamida (38D):
[0242]
Figure imgf000054_0001
[0243] Una solucion de acido 4,6-dicloropirimidina-5-carboxflico (0,1 g, 0,517 mmol) en cloruro de tionilo (5 ml, 68,5 mmol) se sometio a reflujo durante 4 h y despues se concentro hasta un residuo. El cloruro de 4,6-dicloropirimidina-5-carbonilo asf obtenido se disolvio en DCM (3 ml) y se anadio gota a gota a una solucion enfriada con hielo de 2-(5-(5-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil-amino))-1H-indol-1-ilo)piridina-2-ilo)propan-2-ol (0,2 g, 0,47 mmol) y trietilamina (0,195 ml, 1,41 mmol) en DCM (15 ml) y la mezcla se agito durante 4 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado, se diluyo en DCM y se lavo con agua (2 x 15 ml). La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro al vado y se purifico por cromatograffa flash utilizando acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (0,15 g, 31,9%) como un solido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 88,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 3H), 6,65 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,07 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,6 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,075 (s, 6H). ESI-MS m/z = 600 (M+H)+.
4■6-Dicloro-N-(2-hidroxietilo)-N-(1-(6-(2-hidroxipropan-2-ilo)piridina-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)pirimidina-5-carboxiamida (38E):
[0244]
Figure imgf000054_0002
[0245] Una solucion de N-(2-(terc-Butildimetilsililoxi)etilo)-4,6-dicloro-N-(1-(6-(2-hidroxipropan-2-ilo)piridina-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)pirimidina-5-carboxamida (0,15 g, 0,25 mmol) en solucion metanolica de HCl (0,3 ml de HCl en 10 ml de MeOH) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El metanol se elimino al vacfo, el residuo se disolvio en DCM y se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para proporcionar el compuesto del tttulo (0,1 g, 64,2%) como un solido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,73 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,0 (dd, J = 2,8 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 3H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, Ji = 2,0 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,85 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,61 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H). ESI-MS m/z = 486 (M+H)+.
4-cloro-6-(1-(6-(2-hidroxipropan-2-ilo)piridina-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7.8-dihidropirimido[5.4-f1[1.41oxazepina-5(6H)-ona (38F):
[0246]
Figure imgf000055_0001
[0247] Una solucion de 4,6-dicloro-N-(2-hidroxietilo)-N-(1-(6-(2-hidroxipropan-2-ilo)piridina-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)pirimidina-5-carboxamida (0,1 g, 0,206 mmol) y trietilamina (0,086 ml, 0,617 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se agito a 85°C durante 6 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro al vado. El residuo se repartio entre DCM y agua. La capa organica separada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro a vado para proporcionar el compuesto del tftulo (0,08 g, 56,2%) como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 88,83 (s, 1H), 8,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,0 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H) 7.88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,25 (dd, J1 = 2,0Hz, J2 = 8,8Hz, 1H), 6,8 (d, J = 3,2Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,77 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 1,52 (s, 6H). ESI-MS m/z = 450 (M+H)+.
4-Amino-6-(1-(6-(2-hidroxipropan-2-ilo)piridina-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7.8-dihidropirimido[5.4-f1[1.41oxazepina-5(6H)-ona (38):
[0248]
Figure imgf000055_0002
[0249] El gas de amomaco se paso a traves una solucion de 4-cloro-6-(1-(6-(2-hidroxipropan-2-ilo)piridina-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona (0,08 g, 0,178 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito luego a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado y se repartio entre cloroformo y agua. La capa organica separada se lavo con salmuera acuosa saturada, se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro al vado y el solido se trituro con acetato de etilo y n-pentano para proporcionar el compuesto del tftulo (0,03 g, 35,5%) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 88,76 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,06 (dd, J1 = 2,8 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,65 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 1,50 (s, 6H). ESI-MS m/z = 431,2 (M+H)+.
[0250] Los Ejemplos 39-41 se prepararon usando procedimientos analogos a los descritos anteriormente con materiales de partida apropiados.
Figure imgf000056_0001
Ensayos biologicos
Inhibicion de la actividad de DGAT1 humana in vitro
[0251] La DGAT1 humana se expreso en celulas de insecto Sf9 usando un sistema de expresion de baculovirus. Los microsomas se prepararon y utilizaron como enzimas para pruebas de inhibicion in vitro en cualquiera de los dos formatos que miden la produccion de coenzima A o producto tridecanoilglicerol, respectivamente. Todos los pasos se realizaron a 21-23°C. Todos los datos para la inhibicion de DGAT1 por los compuestos de prueba se recolectaron en condiciones en las que la formacion del producto fue lineal con el tiempo de reaccion.
[0252] Ensayo de CPM: para la inhibicion de la formacion de productos de CoA, los compuestos de ensayo se prepararon en DMSO al 100%, se diluyeron 100 veces en tampon de ensayo y se agregaron 10 uL a placas de media zona de 96 pocillos (Greiner 675076). Se anadio un volumen igual (10 uL) de enzima 3X en tampon y los componentes se incubaron durante 30 minutos de incubacion previa a la reaccion para permitir que la enzima y los compuestos de prueba alcanzaran el equilibrio de union. La mezcla de enzima 3X contema 30 uM acido {4-[4-(4-amino-7,7-dimetilo-7H-pirimido[4,5-b][1,4]oxazin-6-ilo)fenilo]ciclohexilo}acetico para pozos de control completamente inhibidos. Algunos ensayos se realizaron con inclusion de didecanoilglicerol en la incubacion previa a la reaccion del compuesto de ensayo y la enzima. Las reacciones DGAT (30 uL) se iniciaron con la adicion de 10 uL de solucion de sustrato 3X. Las condiciones de reaccion finales consistieron en HEPES 20 mM pH 7,5, MgCh 2 mM, CHAPS 1 mM, didecanoilglicerol 50 uM, decanoil-CoA 3 uM, 1 ug/mL de protema microsomal y DMSO al 1%. Tras una incubacion de 60 minutos de reaccion, las reacciones se detuvieron y el producto de CoA se derivatizo con 30 uL de tampon que contiene 10 uM de acido {4-[4-(4-amino-7,7-dimetilo-7H-pirimido[4,5-b][1,4]oxazin-6-ilo)fenilo]ciclohexilo}acetico y 50 uM de 7-dietilamino-3-(4'-maleimidilfenilo)-4-metilcumarina (CPM). La fluorescencia se leyo usando un lector de vision a Ex 405 nm/Em 480 nm aproximadamente 30 minutos despues de la adicion de la solucion final. La inhibicion se normalizo a los controles que contienen DMSO o 10 uM de acido {4-[4-(4-amino-7,7-dimetilo-7H-pirimido[4,5-b][1,4]oxazin-6-ilo)fenilo]ciclohexilo}acetico. CI50 se ajustaron utilizando GraphPad Prism a una respuesta de dosis sigmoidal.
[0253] Ensayo LE: para la inhibicion de la formacion del producto triacilglicerol, se llevaron a cabo reacciones de 11 uL en Poliplato-384 blanco (PerkinElmer 6007300) comenzando con una incubacion previa a la reaccion de 30 minutos de 5 uL de enzima 2,2X y 1 uL de DMSO al 100% que contiene compuesto de ensayo o compuesto control, acido {4-[4-(4-amino-7,7-dimetilo-7H-pirimido[4,5-b][1,4]oxazin-6-ilo)fenilo]ciclohexilo}acetico. Algunos ensayos se realizaron con la inclusion de didecanoilglicerol en la incubacion previa a la reaccion de los compuestos de ensayo y la enzima. Las reacciones se iniciaron despues de 30 minutos de incubacion previa a la reaccion mediante la adicion de 5 uL de sustrato de 2,2X. Condiciones de reaccion final consistieron en HEPES 50 mM pH 7,5, MgCh 2 mM, CHAPS 1 mM, 25 uM didecanoilglicerol, 0,5 uM decanoil-CoA, 0,3 nCi/uL[14C]-decanoil-CoA o 0,5 nCi/uL[3H]-decanoil-CoA, 0,05-4 ug/mL de protema microsomal y DMSO al 1%. Despues de 60 minutos de incubacion de la reaccion, las reacciones se detuvieron con 40 uL de isopropanol al 45% y carbonato de sodio 50 mM en agua y se mezclaron. La extraccion del producto tridecanoilglicerol se realizo mediante la adicion de 30 uL de Microscint-E (Perkin Elmer) y 2 horas de incubacion (sellado). Las placas se leyeron en un lector de microplacas Microbeta. La inhibicion se normalizo a los controles que contienen DMSO o 10 uM de acido {4-[4-(4-amino-7,7-dimetilo-7H-pirimido[4,5-b][1,4]oxazin-6-ilo)fenilo]ciclohexilo}acetico. CI50 se ajustaron utilizando GraphPad Prism a una respuesta de dosis sigmoidal.
Ensayo farmacocinetico en ratas (Rata IV y PO PK)
[0254] Las ratas macho Crl:CD (SD) se alojaron individualmente en jaulas con ropa de cama limpia en un ambiente controlado (temperatura de 22 a 25°C, humedad de 30-70% RH y un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad). Se proporciono una dieta certificada para roedores ad libitum a las ratas. Las ratas se mantuvieron en ayunas durante la noche 14-16 horas antes de la dosificacion en cada dfa de estudio y se alimentaron aproximadamente 4 horas despues de la dosis (tras la recogida de la muestra de sangre de 4 horas). El agua estaba disponible ad libitum. Se seleccionaron ratas sanas normales certificadas por el veterinario asistente y se aclimataron durante un mmimo de tres dfas antes del inicio del estudio. Las ratas se asignaron al azar de acuerdo con el peso corporal y se identificaron con marcas corporales.
[0255] La formulacion intravenosa de 1 mg/ml de concentracion fue preparada en DMA (N,N-dimetilacetamida): TEG (tetraetilenglicol): agua para Inyeccion (20:40:40) recien en el dfa de estudio. Los animales se dosificaron a traves de la vena de la cola para lograr una dosis diana de 1 mg/kg. La suspension oral a una concentracion diana de 2 mg/ml se preparo recientemente en Tween 80 (2%) y 0,5% de MC (metilcelulosa) (2:98) en el dfa del estudio. Los animales en el grupo de dosificacion intravenosa se dosificaron a traves de la vena de la cola para alcanzar una dosis diana de 1 mg/kg, y los animales en el grupo de dosificacion oral se administraron por via oral con una aguja oral de sonda para lograr una dosis diana de 2 mg/kg. El volumen de dosis real se baso en el peso corporal obtenido el dfa del estudio. En el dfa del estudio, se recogieron muestras de sangre (aproximadamente 300 pL/punto de tiempo) a 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas despues de la dosis en bolo intravenoso, y 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas despues de la dosificacion de sonda oral y se transfirio a tubos recubiertos con K2EDTA previamente etiquetados. El volumen de sangre se reemplazo con la administracion de un volumen igual de solucion salina a traves de la vena yugular. Despues de la recoleccion de muestras de sangre en cada punto de tiempo, las muestras de sangre se almacenaron inmediatamente en hielo, en Cryoracks refrigerados y se centrifugaron a 2.320 g a 4°C durante 15 minutos. El plasma se separo y se transfirio a tubos de microcentnfuga previamente marcados y se congelo rapidamente a -80 10°C hasta el bioanalisis.
[0256] Las concentraciones en plasma se determinaron mediante el uso de un metodo analftico espedfico basado en la precipitacion de protemas, seguido de analisis de LC-MS/MS. Se utilizo el software Analyst version 1.5.1 para adquirir y cuantificar datos. El analisis farmacocinetico de los datos de concentracion plasmatica y tiempo se realizo mediante un metodo no compartimental utilizando Pheonix WinNonLinTM (WLN) version 6,3.
[0257] El area bajo la concentracion plasmatica-curva de tiempo (AUC) desde el momento de la dosificacion hasta el ultimo punto de tiempo cuantificable (AUC0-t) se determino por WLN usando la regla trapezoidal logantmica lineal. La semivida terminal (T1/2) se determino mediante WLN utilizando una regla trapezoidal logantmica lineal para las concentraciones plasmaticas despues de la administracion intravenosa. La biodisponibilidad oral absoluta (% F) se calculo mediante comparacion matematica de AUC0-inf oral e intravenosa, normalizada para la dosis.
Datos biologicos
[0258] Los compuestos ejemplificados de la presente invencion se ensayaron en uno o mas ensayos de DGAT descritos anteriormente y se encontro que eran inhibidores de DGAT1 con CI50 <10 pM. Datos de los ejemplos espedficos ensayados en los ensayos de extraccion de lfpidos (LE) de DGAT1 en humanos se enumeran a continuacion en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000058_0002
[0259] Propiedades farmacocineticas son uno de los parametros cnticos en la determinacion del exito de descubrimiento de farmacos. (Ver Lin, JH; Lu, AYH "Role of Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Discovery and Development". Pharmacological Reviews, 1997, 49, 403.) La mayona de los medicamentos se administran a una dosis y duracion determinadas para lograr un beneficio farmacologico. En general, los compuestos con alta exposicion sistemica (AUC) requeriran una dosificacion menos frecuente (generalmente mejora el cumplimiento del paciente) y/o dosis mas bajas (potencialmente reduce la toxicidad). A la inversa, los compuestos con un AUC bajo requeriran una dosificacion mas frecuente (generalmente un peor cumplimiento del paciente) y/o dosis mas altas (toxicidad potencialmente mayor). La biodisponibilidad oral (% F) de un farmaco se refiere a la cantidad de farmaco que alcanza la circulacion sistemica despues de la absorcion y el aclaramiento de primer paso despues de la administracion oral. Los compuestos con mayor biodisponibilidad oral requeriran una dosis mas baja y, a menudo, demostraran una variabilidad en la exposicion reducida que los compuestos con una menor biodisponibilidad oral.
[0260] Datos de comparacion de los compuestos de los Ejemplos 37 y 38 con tres Ejemplos de la Publicacion de Solicitud de Patente Internacional N° WO12/162129 (Ejemplos 83, 88 y 102) en Rata IV PK (AUC) y Rata PO PK (AUC y %F) se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000058_0001

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es:
4-amino-6-(1-(oxetan-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(3-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-ciclobutilo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(2-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(2-metoxi-4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(3-(difluorometoxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(3-isobutoxifenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(2- isopropoxifenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(3,5-diclorofenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(3,5-diclorofenilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepina-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(2,3-diclorofenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(2-metilpirimidina-5-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(6-metilpiridina-3-ilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(1-metilo-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(2-hidroxifenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(2-(ciclopentiloxi)fenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(2-hidroxifenilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(1-(2-(ciclopentiloxi)fenilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(2-etoxifenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
4-amino-6-(1-(5-metilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; 4-amino-6-(7-ciclopropilo-1-propilo-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona;
W-(5-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-ilo)-1-(2-metoxifenilo)-1H-indol-7-ilo)ciclopropancarboxamida;
4-amino-6-(1-isopropilo-7-morfolino-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; o
W-(5-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-ilo)-1-isopropilo-1H-indol-7-ilo)ciclopropancarboxamida;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto segun la reivindicacion 1 que es 4-amino-6-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimido[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto segun la reivindicacion 1 que es 4-amino-6-(1-(2-hidroxifenilo)-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimidina[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es 4-amino-6-(7-ciclopropilo-1-propilo-1H-indol-5-ilo)-7,8-dihidropirimidina[5.4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
5. La base libre del compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2.
6. La base libre del compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3.
7. La base libre del compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4.
8. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
9. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 8, adaptada para aplicacion topica.
10. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para uso en terapia.
11. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para uso en el tratamiento de la obesidad.
12. El compuesto o el metodo farmaceutico se aceptan de acuerdo con cualquiera de las reclamaciones 1-7 porque se utilizan en el tratamiento del acne.
13. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para uso en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcoholica.
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