EA031819B1 - Способ приготовления имплантируемой формы рисперидона или палиперидона - Google Patents
Способ приготовления имплантируемой формы рисперидона или палиперидона Download PDFInfo
- Publication number
- EA031819B1 EA031819B1 EA201401346A EA201401346A EA031819B1 EA 031819 B1 EA031819 B1 EA 031819B1 EA 201401346 A EA201401346 A EA 201401346A EA 201401346 A EA201401346 A EA 201401346A EA 031819 B1 EA031819 B1 EA 031819B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- risperidone
- polymer
- molecular weight
- drug
- composition
- Prior art date
Links
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 title claims abstract description 148
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 140
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 86
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- 239000007943 implant Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 93
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 93
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 20
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 abstract description 22
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 abstract description 20
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 abstract description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 133
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 94
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 54
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 37
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 33
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 33
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 22
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 17
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 16
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 15
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 15
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 10
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 9
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- VOMKSBFLAZZBOW-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl hexadecanoate Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC3=C(C)N=C4N(C3=O)CCCC4OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)=NOC2=C1 VOMKSBFLAZZBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000635 paliperidone palmitate Drugs 0.000 description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 5
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 3
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000604739 Phoebe Species 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 210000000852 deltoid muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000005137 deposition process Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 238000000710 polymer precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003168 generic drug Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 231100001223 noncarcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940106887 risperdal Drugs 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000000196 viscometry Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу приготовления инъецируемой внутримышечно композиции, пригодной для формирования твердого имплантата in situ в организме и содержащей лекарственное средство, которое представляет собой рисперидон и/или палиперидон или его фармацевтически приемлемую соль в любой комбинации, биосовместимый сополимер на основе молочной и гликолевой кислоты с соотношением мономеров молочной к гликолевой кислоте от 45:55 до 55:45 и растворитель диметилсульфоксид (ДМСО). Способ включает этап создания биосовместимого сополимера, имеющего исходную молекулярную массу 56 кДа, с последующей коррекцией его молекулярной массы до 30-46 кДа и его характеристической вязкости до 0,25-0,31 дл/г посредством его облучения гамма- или бета-излучением дозой 25 кГр, при температуре от -40 до 15°C. Полученная композиция высвобождает лекарственный препарат, действующий немедленно и непрерывно с момента введения на протяжении не менее 4 недель, и композиция имеет фармакокинетический профиль in vivo, делающий ее пригодной для введения каждые 4 недели или даже с более длительными интервалами.
Description
Изобретение относится к способу приготовления инъецируемой внутримышечно композиции, пригодной для формирования твердого имплантата in situ в организме и содержащей лекарственное средство, которое представляет собой рисперидон и/или палиперидон или его фармацевтически приемлемую соль в любой комбинации, биосовместимый сополимер на основе молочной и гликолевой кислоты с соотношением мономеров молочной к гликолевой кислоте от 45:55 до 55:45 и растворитель диметилсульфоксид (ДМСО). Способ включает этап создания биосовместимого сополимера, имеющего исходную молекулярную массу 56 кДа, с последующей коррекцией его молекулярной массы до 30-46 кДа и его характеристической вязкости до 0,25-0,31 дл/г посредством его облучения гамма- или бета-излучением дозой 25 кГр, при температуре от -40 до 15°С. Полученная композиция высвобождает лекарственный препарат, действующий немедленно и непрерывно с момента введения на протяжении не менее 4 недель, и композиция имеет фармакокинетический профиль in vivo, делающий ее пригодной для введения каждые 4 недели или даже с более длительными интервалами.
Область применения
Изобретение относится к фармацевтическим композициям для внутримышечных инъекций, содержащим лекарственное вещество рисперидон, его фармацевтически приемлемые соли и/или его метаболиты, такие как палиперидон, высвобождающие лекарственное вещество, начинающее действовать немедленно и действующее непрерывно на протяжении минимум 4 недель. Благодаря фармакологическому профилю in vivo композиции пригодны для введения каждые 4 недели или с более длительными интервалами времени.
Настоящее изобретение относится к лекарственным композициям для инъекций, формирующим in situ биоразлагаемые имплантаты с содержанием рисперидона и/или палиперидона.
Предпосылки создания изобретения
Рисперидон и палиперидон представляют собой атипичные антипсихотические препараты с содержанием функциональных групп бензизоксазола и пиперидина, которые действуют как сильные дофаминергические антагонисты и селективные антагонисты серотониновых рецепторов. С 1993 года Рисперидон признан FDA препаратом для лечения шизофрении. Это единственный препарат, который в настоящее время одобрен для лечения шизофрении у молодых людей в возрасте до 18 лет, а также в сочетании с литием для лечения биполярных расстройств у детей/молодежи в возрасте 10-18 лет. Традиционное лечение шизофрении с помощью рисперидона включает ежедневный пероральный прием таблеток, однако препарат также доступен в виде раствора и растворяющихся во рту таблеток.
Одной из типичных проблем, с которой обычно сталкиваются пациенты, нуждающиеся в лечении палиперидоном, является нарушение некоторыми больными шизофренией режима лечения, в особенности в случаях, когда он предполагает ежедневный прием лекарственных средств, что приводит к появлению психотического криза. Кроме того, этот вид терапии приводит к резким изменениям концентраций препарата в плазме крови пациентов (измеряемых как диапазон различий между Cmax и Cmin), что оказывает негативное влияние на их настроение.
В связи с этим рисперидон и палиперидон являются лекарственными препаратами, потенциально подходящими для систем постоянной доставки в организм, так как одна доза может вводиться пациентам с большими интервалами времени и обеспечивать длительный эффект без необходимости контроля за ежедневным приемом лекарственных средств со стороны ухаживающих за больными лиц, причем уровень концентраций препарата в плазме крови пациента будет более однородным. Другие показания могут включать биполярную манию и шизоаффективное расстройство; также препарат может оказывать благоприятный терапевтический эффект на пациентов с аутизмом, синдромом Аспергера и сидромом Туретта.
Рисперидон изначально появился на фармацевтическом рынке под наименованием Risperdal®, а с недавних пор стал препаратом-генериком. В настоящее время основным из имеющихся в продаже депонированным атипичным антипсихотичным препаратом является Risperdal Consta®, инъекционный препарат пролонгированного действия с содержанием рисперидона. Он представляет собой препарат для внутримышечного введения два раза в неделю с содержанием микрочастиц PLGA и предназначен для поддержания терапевтического уровня рисперидона в организме. Однако из-за свойственной лекарственным препаратам, основанным на микрочастицах, фазы естественного отставания в первые недели лечения пациенту необходимо также ежедневно принимать перорально дозу рисперидона. Приблизительно через три недели после однократной внутримышечной инъекции Risperdal Consta® и последующего ежедневного перорального приема рисперидона микросферы начнут высвобождать достаточное количество рисперидона в общую систему кровообращения, и пациент может прекратить пероральный прием ежедневной дозы. В то же время, в этот период существует риск несоблюдения пациентом режима перорального приема препарата. Кроме того, присутствие в организме двух доз препарата в одно и тоже время может привести к побочным явлениям, таким как отклонения в поведении пациента и интоксикация организма.
Недавно получено разрешение на продажу палиперидона в качестве первого перорального атипичного антипсихотического средства с длительным высвобождением, которое достигается за счет пероральной осмотической системы доставки с контролируемым высвобождением. Палиперидон пролонгированного действия (ER) (патентная заявка WO2006/17537) представлен на фармацевтическом рынке под торговым наименованием Invega Sustenna® (Инвега Сустенна), а его ненасыщенные производные описаны в патентной заявке WO2008/128436. Другие лекарственные формы палиперидона для перорального применения с замедленным высвобождением находятся в стадии разработки. Благодаря наличию вторичной гидроксильной группы палиперидон может использоваться в качестве пролекарства. Патентная заявка WO2009/15828 подробно описывает кислотолабильные низкомолекулярные пролекарства палиперидона, предназначенные для гидролиза в желудке.
Поэтому, с учетом современного уровня развития техники, представляется интересным разработать депонированные инъекционные формы рисперидона и/или палиперидона самого пролонгированного действия. Существует острая необходимость в улучшении соблюдения предписанных лечебных режимов, в частности, при лечении шизофрении. Разработка депонированных инъекционных форм препара
- 1 031819 тов, вводимых один раз в неделю или с более длительными интервалами времени, станет важным шагом вперед для обеспечения непрерывного, стабильного и эффективного лечения. В патенте США №5965168 (US5965168) описываются составы формулы I, которые изготавливаются с использованием микрочастиц пролонгированного высвобождения. Рисперидон упоминается в качестве предпочтительного компонента и используется в качестве основы для всех экспериментов в данной области. На рис. 5 представлена кривая зависимости концентрация в плазме крови - время активного вещества (сочетание рисперидона и палиперидона) после внутримышечного введения депонированной формы рисперидона.
Патентная заявка WO2008/153611 описывает препараты рисперидона и его метаболитов пролонгированного высвобождения. В данном случае рисперидон смешивается с растворимым термопластичным полимером и образует остаток, заключенный в капсулу, из которой после инъекции медленно высвобождается рисперидон. Европейский патент EP2234617 описывает пролекарства на основе палиперидона со сложной эфирной связью. Вещество палиперидона пальмитат одобрено в качестве атипичного антипсихотического препарата для внутримышечного введения один раз в месяц для лечения шизофрении и предотвращения возвращения ее симптомов. Палиперидона пальмитат имеет субмикрокристаллическую структуру. В связи с ограниченной скоростью растворения палиперидона пальмитат имеет кинетику высвобождения с постоянной скоростью, где период полувыведения контролируется константой скорости всасывания. Кроме того, объем инъекционного лекарственного препарата, также оказывает воздействие на кажущуюся константу скорости абсорбции. Помимо этого, было обнаружено, что при введении препарата в дельтовидную мышцу исходная концентрация в плазме крови стремительно возрастает, что способствует быстрому достижению потенциальных терапевтических концентраций. Следовательно, чтобы обеспечить быстрое достижение терапевтических концентраций палиперидона у пациентов, предпочтительнее вводить начальную насыщающую дозу палиперидона пальмитата в дельтовидные мышцы. Насыщающая доза должна составлять примерно 100-150 мг-экв. палиперидона в форме палиперидона пальмитата. После введения первой или, что предпочтительнее, второй насыщающей дозы у пациентов будет достигаться стабильная концентрация палиперидона в плазме крови, после чего возможно дальнейшее введение препарата в дельтовидную или ягодичную мышцы. Тем не менее, желательно, чтобы дальнейшие инъекции пациенты получали в ягодичную мышцу. Патент США № US2009/163519 описывает соответствующий режим дозирования инъекционных препаратов эфиров палиперидона пальмитинового типа длительного действия.
Другие антипсихотические лекарственные препараты депонированной формы также требуют приема сопутствующих пероральных препаратов или введения бустер-инъекций для достижения надлежащей концентрации активного препарата в плазме крови. Например, Risperdal Consta® требует перорального антипсихотического лечения в период начальной фазы.
В международной заявке WO2011/42453 описывается другая депонированная форма. Данная спецификация описывает фармацевтическую композицию для подкожных инъекций, содержащую вещество палиперидон. В частности, композиция имеет состав, в котором палиперидон соединен с гидрогелем посредством эфирной связи. Препарат высвобождает палиперидон посредством расщепления эфирной связи и вещество начинает действовать сразу же, однако при этом имеет пролонгированный непрерывный период высвобождения. Кроме того, данная спецификация относится к фармацевтической композиции для подкожных инъекций с содержанием палиперидона в определенной концентрации.
И, наконец, еще одна антипсихотическая инъецируемая внутримышечно депо-композиция с длительным высвобождением описана в международной заявке № WO2011/151355. Данная заявка описывает композицию, которая может использоваться для доставки антипсихотического препарата, такого как рисперидон, посредством осуществления инъекций с формированием in situ биоразлагаемого имплантата прологнированного высвобождения, обеспечивающего терапевтическую концентрацию препарата в плазме крови с первого же дня. Композиция представляет собой суспензию препарата, помещенную в биоразлагаемый и биосовместимый сополимер или сополимерный раствор с использованием смешиваемых с водой растворителей, которая вводится в жидкой форме. При контакте композиции с биологическими жидкостями полимерная матрица затвердевает, сохраняя лекарственный препарат и образуя твердый или полутвердый имплантат, который высвобождает лекарственное средство в течение длительного времени.
Краткое описание изобретения
Таким образом, композиции, имеющиеся на данный момент, не покрывают существующие потребности в рисперидоне и/или палиперидоне, представленных в виде композиций и наборов и являющихся препаратами для лечения психических расстройств. Сохраняется потребность в создании композиций и устройств, обеспечивающих постоянное и контролируемое высвобождение лекарственного средства в течение продолжительных периодов времени времени, т.е. на протяжении по крайней мере 4 недель, без сопутствующего лечения или начальных доз рисперидона и/или палиперидона.
Необходимый раствор поставляется с инъецируемой внутримышечно депо-композицией, пригодной для образования in situ твердого имплантата в организме, который содержит лекарственное вещество палиперидон, биосовместимый сополимер на основе молочной и гликолевой кислоты с соотношением мономеров молочной к гликолевой кислоте в диапазоне от 45:55 до 55:45 (предпочтительно - около
- 2 031819
50:50), а также растворитель диметилсульфоксид (ДМСО), в котором композиция высвобождает лекарственное вещество, начинающее действовать сразу же и действующее непрерывно на протяжении не менее 4 недель. При этом композиция имеет фармакокинетический профиль in vivo без взрывного высвобождения лекарственного средства и отличается тем, что биосовместимый сополимер имеет молекулярную массу в диапазоне от 30 до 46 кДа (и характеристическую вязкость в диапазоне 0,25-0,31 дл/г.
Подробное описание изобретения
Композиции, описанные в настоящем изобретении, включают по меньшей мере один полимер или полимерную матрицу, растворитель и лекарственный препарат.
Желательно, чтобы полимер или полимерная матрица были биосовместимыми и биоразлагаемыми во избежание нанесения серьезного вреда организму инъекцией. Желательно использовать биосовместимые, нетоксичные для организма человека и не канцерогенные полимеры, не вызывающие выраженного воспаления тканей. Желательно использовать биоразлагаемые полимеры, которые разлагаются и выводятся из организма естественным путем, не накапливаясь в нем. На практике для настоящего изобретения желательно выбирать полимерные матрицы из сополимеров полилактидной и полигликолевой кислоты с карбоксильными концевыми группами, смешанных в соотношении от 45:55 до 55:45 (предпочтительно - около 50:50) со среднемассовым значением молекулярной массы в диапазоне от 30 до 46 кДа, и с характеристической вязкостью предпочтительно в диапазоне 0,25-0,31 дл/г.
Также может использоваться серийный полимер с требуемой молекулярной массой. Однако было установлено, что существенная область значений его молекулярной массы должна находиться в диапазоне от 30 до 46 кДа. Кроме того, в собственной разработке мы обнаружили, что молекулярная масса полимера может быть изменена посредством его облучения в дозе 25 кГр при температуре от -40°C до 15°C , хотя для специалиста это не является очевидным исходя из уровня науки и техники (см. рисунок 11). Например, молекулярная масса серийно выпускаемого полимера в определенный момент может составлять в среднем 50 кДа. Мы определили способ изменения молекулярной массы путем облучения полимера определенной дозой радиации, которую можно рассчитать предварительно. При выполнении в контролируемых условиях можно получить математическую модель, доказывающую, что молекулярная масса полимера может быть уменьшена при увеличении дозы облучения. Так как при корректировке молекулярной массы полимера его характеристическая вязкость также меняется соответствующим образом, при облучении полимера определенными дозами мы корректируем не только его молекулярную массу, но и его характеристическую вязкость.
Таким образом, при необходимости использования полимера молочной и гликолевой кислот (PLGA) с молекулярной массой в диапазоне от 30 до 46 кДа и характеристической вязкостью в пределах 0,25-0,31 дл/г, когда в качестве исходного полимера имеется полимер со средней молекулярной массой 56 кДа, для уменьшения его молекулярной массы до указанного диапазона 30-46 кДа потребуется облучение дозой 25 кГр.
Данная методика подходит главным образом для изготовления композиций, описанных в настоящем изобретении. Кроме того, заполнение шприцов твердым полимером представляет собой серьезную проблему при приготовлении инъекционных составов. Полимер, произведенный в виде нестерильной лекарственной формы, необходимо подвергать стерилизации для получения препарата, который можно вводить в организм человека. Вероятно, оптимальным способом решения этой технической проблемы является стерилизация полимера гамма- или бета излучением. Поскольку облучение может разрушать цепи на фракции меньшего размера, его проведение представляет собой сложную задачу при использовании биоразлагаемых полимеров. Контроль молекулярной массы полимера выступает в качестве основного параметра для контроля конечных характеристик продукта после процесса стерилизации.
Как отмечалось ранее, уменьшение размера цепи путем облучения можно смоделировать математически или проконтролировать для прогнозирования конечной молекулярной массы полимера, используемого в качестве исходного материала и имеющего молекулярную массу выше требуемой. В силу вышесказанного, после определения массы наполнения полимера для заполнения контейнера (например, массы наполнения полимера в шприце) и бионагрузки, присутствующей в полимере как в исходном материале, для требуемой массы наполнения выбирается необходимая доза облучения с целью получения стерильного полимера (в соответствии со стандартом ISO 11137). Затем при помощи математической модели, описывающей уменьшение молекулярной массы определенного полимера в зависимости от дозы облучения, можно определить начальную молекулярную массу полимера, который будет использоваться в качестве необходимого исходного материала и из которого после процесса облучения будет получен полимер с требуемой конечной молекулярной массой для использования в препарате. Поскольку наличие полимера с определенной молекулярной массой может быть в некоторой степени ограничено, в качестве альтернативы можно выбрать подходящий полимер с молекулярной массой выше требуемой, в соответствии с установленной дозой облучения, а затем для получения стерильного полимера с требуемой молекулярной массой откорректировать дозу облучения до более высокого значения.
Концентрация полимерного компонента в композициях, описанных в настоящем изобретении, по возможности должна находиться в диапазоне 24-50% (выражено как процент от массы полимера с учетом общей массы препарата), предпочтительнее 25-27%.
- 3 031819
В контексте настоящего изобретения и во всех отношениях данной спецификации термин внутренняя или характеристическая вязкость (pinh) полимера понимается как отношение натурального логарифма относительной вязкости (ηΓ) к массовой концентрации полимера (с), т.е.:
где относительная вязкость (η,·) представляет собой отношение вязкости раствора η к вязкости растворителя ns, т.е.:
Если не указано иное, значения характеристической вязкости и молекулярной массы, применимые ко всему описанию, понимаются как значения, определенные по методу, описанному в примере 1. Значение характеристической вязкости в настоящем описании рассматривается так, как это принято в данной области техники, т.е. как косвенный показатель молекулярной массы полимера. Таким образом, снижение характеристической вязкости полимера, измеряемой при заданной концентрации в определенном растворителе с такой же композицией мономера и концевыми (терминальными) группами, является показателем снижения молекулярной массы полимера (IUPAC. Basic definitions of terms relating to polymers 1974. Pure Appl. Chem. 40, 477-491 (1974).
Предпочтительными растворителями являются нетоксичные, биосовместимые и подходящие для парентерального введения. Растворители, способные вызывать интоксикацию, не должны использоваться для инъекции какого-либо вещества в живой организм. Предпочтительнее всего использовать биосовместимые растворители, чтобы не вызвать сильного раздражения ткани или некроза в месте инъекции. По этой причине желательно использовать растворитель, относящийся к классу II или классу III, (предпочтительнее - к классу III), в соответствии с рекомендациями Международной конференции по гармонизации (ICH). Для образования in-situ имплантата желательно использовать растворитель, способный при воздействии биологических жидкостей быстро диффундировать из полимерного раствора в окружающие ткани. Таким образом, наиболее предпочтительным растворителем является ДМСО.
Предпочтительным лекарственным препаратом является рисперидон и/или палиперидон и их любые фармацевтически приемлемые соли и их комбинации. Выражение около 50:50, используемое в данном описании, относится к биосовместимому сополимеру на основе молочной и гликолевой кислоты с соотношением мономеров молочной к гликолевой кислоте и в контексте настоящего изобретения применяется для выражения соотношения мономеров с допустимой погрешностью ± 10%.
Вторым фактором, способствующим контролю начального высвобождения композиций, описанных в настоящем изобретении, является молекулярная масса биосовместимого сополимера, которая должна быть в диапазоне от 30 до 46 кДа. Правильный баланс в этой композиции между растворимостью лекарственного препарата в растворителе и молекулярной массой полимера в имплантате (контролирующего процесс осаждения полимера и конечные структурные характеристики имплантата) позволяет ограничить в составе количество рисперидона, который может быть высвобожден в фазе диффузии растворителя после внутримышечной инъекции. После внутримышечного введения препарата в ткани ДМСО быстро растворяется в окружающей водной среде. Относительное увеличение концентрации полимера в ДМСО свыше уровня растворимости полимера в растворителе приводит к образованию полимерного осадка, который задерживает нерастворенный в растворителе рисперидон. Молекулярная масса полимера оказывает существенное влияние на этой ключевой стадии, поскольку цепи со слишком низкой массой приводят к задержке времени осаждения по сравнению с цепями, имеющими вес в надлежащем диапазоне. Такая задержка осаждения позволяет препарату увеличить взаимодействие с окружающими жидкостями, способствующими его высвобождению.
Таким образом, цепи со слишком низкой молекулярной массой приводят к чрезмерному высвобождению рисперидона после инъекции и потенциальному получению токсической концентрации в плазме крови в первые дни после инъекции. Молекулярная масса полимера также может влиять на высвобождение лекарственного препарата из введенного внутримышечно имплантата после диффузии растворителя и осаждения полимера. Молекулярные массы, выходящие за указанный диапазон, не способны поддерживать надлежащую скорость высвобождения рисперидона путем диффузии.
Кроме того, цепи с большей молекулярной массой требуют более длительного времени гидролиза во внутримышечных тканях для обеспечения растворимых фракций, которые могут высвобождать лекарственный препарат, помещенный в полимерную матрицу. Повышенное содержание невысвобожденного препарата может привести к получению нежелательных повышенных концентраций активного вещества в плазме крови или наличию концентрации вещества в плазме крови по истечении 30 дней после инъекции, что может тем или иным образом помешать действию последующей дозы, так как состав предназначен для многократных инъекций каждые 4 недели или 30 дней.
Одним из значимых аспектов настоящего изобретения является инъецируемая внутримышечно депо-композиция, пригодная для формирования твердого имплантата in situ в организме с содержанием лекарственного препарата рисперидона и/или палиперидона или любых их фармацевтически приемлемых солей в любой комбинации, биосовместимого сополимера на основе молочной и гликолевой кисло
- 4 031819 ты с соотношением мономеров молочной к гликолевой кислоте в диапазоне от 45:55 до 55:45 (предпочтительно - около 50:50), а также растворитель диметилсульфоксид (ДМСО), в котором композиция высвобождает лекарственный препарат, непрерывно действующий с момента введения на протяжении не менее 4 недель; при этом фармакокинетический профиль композиции in vivo, что делает ее пригодной для введения препарата через каждые 4 недели или с более длительными интервалами, и отличается тем, что биосовместимый сополимер имеет молекулярную массу от 30 до 46 кДа и характеристическую вязкость в диапазоне 0,25-0,31 дл/г.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения биосовместимый сополимер подвергается гамма- или бета облучению дозой 25 кГр, измеренному при температуре выше -40°C и ниже 15°C для корректировки диапазонов молекулярной массы и характеристической вязкости.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция имеет следующее распределение частиц препарата по размерам:
менее 10% частиц размером меньше 10 мкм;
менее 10% частиц размером более 225 мкм;
значение d0.5 в диапазоне 40-130 мкм.
Если не указано иное, распределение частиц по размерам определяется методом рассеяния света с помощью лазерной дифракции в мокром состоянии. Известно, что результаты распределения частиц по размерам могут меняться в зависимости от обработки материала, например, от использования высококонцентрированных активно-поверхностных веществ и/или энергий сильного взаимодействия (вихреобразование, ультразвук и т.д.). Если не указано иное, препарат не подвергается обработке, и образцы изготавливаются путем непосредственного добавления в резервуар при умеренном перемешивании (20003500 об/мин). Применяемая в настоящем изобретении методика для определения распределения частиц в препарате по размерам имитирует характер изменения свойств лекарственного порошка в описанном здесь инъекционном составе точнее, чем другие методики, в которых к образцу применяются энергии сильного взаимодействия и/или для приготовления образцов используются высококонцентрированные активно-поверхностные вещества с целью получения порошка высокой степени дезагрегации, что не может быть воспроизведено в процессе растворения состава вручную.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения состав является стерильной композицией и пригоден для лечения шизофрении или биполярных расстройств у человека.
В другом аспекте изобретения описывается способ производства вышеуказанной композиции, включающий этап создания биосовместимого сополимера с более высокой исходной молекулярной массой, чем требуется для инъецируемой внутримышечно депо-композиции, с последующей коррекцией его молекулярной массы до 30-46 кДа посредством гамма- или бета-облучения дозой 25 кГр.
Все технические параметры, приведенные в данном изобретении, без исключений и в связи с примерами, имеют стандартную допустимую погрешность ±10%.
Краткое описание рисунков
Фиг. 1. Кривая концентраций рисперидона в плазме крови у собак после введения композиции, описанная в примере 1, (порода собак: бигль, количество собак: 3, вводимая доза: 2,5 мг/кг). Результаты выражены в виде кривой концентраций активного вещества в плазме крови (нг/мл) в зависимости от времени. В график включены все площади под кривой, а также площадь под кривой в зависимости от трех различных интервалов времени. Единицы измерения выражены в ч*нг/мл.
Фиг. 2. Кривая концентраций активного вещества в плазме крови у собак после введения композиции рисперидона, описанная в примере 2 (две группы собак породы бигль, количество собак в каждой группе: 6, вводимые дозы: 2,5 и 5 мг/кг). Результаты выражены в виде кривой концентраций активного вещества в плазме крови (нг/мл) в зависимости от времени. В таблице описывается площадь под кривой зависимости концентрации активного вещества в плазме крови от времени (AUC). В график включены все площади под кривой, а также площадь под кривой в зависимости от трех различных интервалов времени. Единицы измерения выражены в ч*нг/мл.
Фиг. 3. Кривая концентраций активного вещества в плазме крови у собак после введения композиции рисперидона, описанная в примере 3 (порода собак: бигль, количество собак: 3, вводимая доза: 2,5 мг/кг). Результаты выражены в виде кривой концентраций активного вещества в плазме крови (нг/мл) в зависимости от времени. В таблице описывается площадь под кривой зависимости концентрации активного вещества в плазме крови от времени (AUC). В график включены все площади под кривой, а также площадь под кривой в зависимости от трех различных интервалов времени. Единицы измерения выражены в ч*нг/мл.
Фиг. 4. Кривая концентраций активного вещества в плазме крови у кроликов после введения композиции рисперидона, описанная в примере 4, (порода кроликов: новозеландский белый кролик, количество кроликов: 3, вводимая доза: 5 мг/кг). Результаты выражены в виде кривой концентраций активного вещества в плазме крови (нг/мл) в зависимости от времени. В таблице описывается площадь под кривой зависимости концентрации активного вещества в плазме крови от времени (AUC). В график включены все площади под кривой, а также площадь под кривой в зависимости от трех разных интервалов времени. Единицы измерения выражены в ч*нг/мл.
- 5 031819
Фиг. 5. Кривая концентраций активного вещества в плазме крови у собак после введения композиции рисперидона, описанная в примере 5 (порода собак: бигль, количество собак: 3, вводимая доза: 2,5 мг/кг). Результаты выражены в виде кривой концентраций активного вещества в плазме крови (нг/мл) в зависимости от времени. В таблице описывается площадь под кривой зависимости концентрации активного вещества в плазме крови от времени (AUC). В график включены все площади под кривой, а также площадь под кривой в зависимости от трех различных интервалов времени. Единицы измерения выражены в ч*нг/мл.
Фиг. 6. Кривая концентраций активного вещества в плазме крови у собак после введения композиции рисперидона, описанная в примере 6 (порода собак: бигль, количество собак: 3, вводимая доза: 2,0 мг/кг). Результаты выражены в виде кривой концентраций активного вещества в плазме крови (нг/мл) в зависимости от времени. В таблице описывается площадь под кривой зависимости концентрации активного вещества в плазме крови от времени (AUC). В график включены все площади под кривой, а также площадь под кривой в зависимости от трех различных интервалов времени. Единицы измерения выражены в ч*нг/мл.
Фиг. 7. Кривая концентрации активного вещества в плазме крови у собак после введения композиции рисперидона, описанная в примере 7 (порода собак: бигль, количество собак: 3, вводимая доза: 2,0 мг/кг). Результаты выражены в виде кривой концентраций активного вещества в плазме крови (нг/мл) в зависимости от времени. В таблице описывается площадь под кривой зависимости концентрации активного вещества в плазме крови от времени (AUC). В график включены все площади под кривой, а также площадь под кривой в зависимости от трех различных интервалов времени. Единицы измерения выражены в ч*нг/мл.
Фиг. 8. Кривая концентраций палиперидона в плазме крови у собак после введения композиции палиперидона, описанная в примере 8 (порода собак: бигль, количество собак: 3, вводимая доза: 1,5 мг/кг. Результаты выражены в виде кривой концентраций палиперидона в плазме крови (нг/мл) в зависимости от времени. В таблице описывается площадь под кривой зависимости концентраций палиперидона в плазме крови от времени (AUC). В график ключены все площади под кривой, а также площадь под кривой в зависимости от трех различных интервалов времени. Единицы измерения выражены в ч*нг/мл.
Фиг. 9 - График снижения процента молекулярной массы в разработке по заказу. Молекулярная масса полимера может быть изменена посредством его облучения определенной дозой. В таблице описывается процентное соотношение уменьшения молекулярной массы полимера в зависимости от дозы облучения.
Примеры
Следующие примеры представлены для иллюстрации данного изобретения и не должны рассматриваться как ограничение его объема.
В рамках настоящего изобретения, без ограничений и в связи с примерами in vivo, под начальным выбросом, или начальным высвобождением, подразумевается добавление в плазму крови рисперидона и метаболитов 9-СИ-рисперидона (описанных в настоящем документе как активное вещество) с момента инъекции до третьего дня после введения. Так, кривая адекватной плазменной концентрации у собак породы бигль составляет не более 35% AUC активного вещества (концентрация в плазме крови рисперидона и метаболитов 9-СИ-рисперидона) с момента инъекции до 7 дня после ее введения (включительно), от 35 до 45% AUC активного вещества - в период с 7 дня по 21 день (включительно) и не более 45% AUC активного вещества после 21 дня.
Такое процентное содержание отражает адекватный баланс между различными периодами времени, в которые рисперидон высвобождается из имплантата, что дает возможность введения состава каждые 4 недели или каждые 30 дней и гарантирует при этом достижение терапевтической плазменной концентрации активного вещества у пациента с первого дня инъекции и поддержание требуемых средних уровней концентрации рисперидона в плазме крови в периоды между инъекциями, обеспечивая при этом уменьшение перепадов концентраций активного вещества в плазме крови, способных привести к интоксикации или недостаточной эффективности. Также в рамках настоящего изобретения, без ограничений и в связи с примерами, приемлемыми плазменными концентрациями активного вещества во время фазы исходного выброса считаются концентрации ниже 75 нг/мл у собак породы бигль при вводимых дозах рисперидона 2,5 мг/кг.
Пример 1. Депонированная лекарственная форма, содержащая полимер Resomer® 503, без облучения.
В данном примере использовалась следуфщая лекарственная форма: .
| Шприц объемом 2,25 мл с охватывающим соединением | Ингредиент | Количество (мг) |
| Сополимер молочной и гликолевой кислот (Nконцевой) с 50% содержанием мономеров каждой из двух органических кислот и молекулярной массой 32,5 кДа. | 50 | |
| Рисперидон | 25 | |
| Шприц объемом 2,25 мл с | Ингредиент | Количество (мг) |
| охватываемым соединением | Диметилсульфоксид | 117 |
- 6 031819
Размер частиц рисперидона определялся методом рассеяния света, в ходе чего было установлено следующее распределение частиц по размерам: d(0,1) = 27,49 мкм, d(0,5) = 79,90 мкм и d(0,9) = 176,66 мкм.
Полимер описывался по его молекулярной массе, определяемой следующим методом: Оборудование
Г ель-проникающий хроматограф с трехдетекторной системой (лазерная дифракция, вискозиметрия, коэффициент преломления).
Viscotek® GPCmax VE 2001 GPC С МОДУЛЕМ ДЛЯ ПОДАЧИ РАСТВОРИТЕЛЯ/ОБРАЗЦА ТРЕХДЕТЕКТОРНЫЙ МОДУЛЬ Viscotek® TDA 305.
Реагенты
Тетрагидрофуран (THF) класса ГПХ, стабилизированный бутилгидрокситолуолом (ВНТ) 250 м.д.
Полистирольный узкодисперсный стандарт (предпочтительно с молекулярной массой 90 или 99 кДа).
Подготовка образца
Стандартный образец, 1-2 мг/мл.
Образец для тестирования, 10 мг/мл: тестируются 3 образца для каждого полимера
Предварительные условия
Необходимо привести в надлежащее состояние и стабилизировать колонку и детекторы с мобильной фазой (THF) до того, как скорость рабочего потока достигнет 1 мл/мин, продуть вискозиметр и детекторы коэффициента рефракции и убедиться, что все сигнальные элементы стабильны и отвечают требованиям.
Хроматографические условия
Колонка: 2 последовательно установленные колонки i-MBMMW-3078 (CLM1012, Viscotek).
Задерживающая колонка: средняя задержка (CLM9002, Viscotek).
Температура колонки 30°C.
Скорость потока 1 мл/мин.
Вводимый объем: 100 мкл.
Время анализа: 35 мин
Элюент: стабилизированный THF (предварительно нагретый до 30°C при перемешивании со скоростью 100 об/мин.)
Проверка системы
Введите 100 мкл элюента и проверьте, не сработали ли сигнальные устройства, отвечающие за определение молекулярного веса.
Введите 100 мкл полистирольного узкодисперсного стандарта и проверьте адекватность измерения. Процедура повторяется не менее двух раз.
Критерии приемлемости: ±5% от номинальной молекулярной массы и ±3% от характеристической вязкости, заявленных в сертификате соответствия производителем.
Калибровка
Не требуется, если результаты проверки системы соответствует норме и предыдущие хроматографические условия не изменялись.
В случае необходимости калибровки:
Ввести 100 мкл полистирольного стандарта не менее двух раз.
Использовать параметры первого образца для тройной калибровки посредством создания нового метода анализа гомополимера на мультидетекторах.
Учитывать в настройках все параметры, необходимые для калибровки таких стандартных значений, как молекулярный вес, характеристическая вязкость, инкремент показателя преломления (dn/dc), dA/dc и показатель преломления растворителя.
Провести калибровку, как это указано в руководстве к оборудованию, и сохранить новые настройки.
С помощью новых настроек проверить адекватность измерения для второй инъекции стандарта.
Процедура
Образец для тестирования вводится в объеме 100 мкл трижды.
Молекулярная масса полимера, измеряемая в соответствии с описанным методом, составляет 32 кДа, а измеренная подобным методом характеристическая вязкость полимера - 0,27 дл/г. Важно отметить, что значения характеристической вязкости соответствуют значениям, полученным с использованием описанного метода, в частности, в том, что касается температурных условий и используемого элюента. Любое изменение условий измерения приведет к получению иных значений, так как последние напрямую зависят от упомянутых условий.
Состав имплантируемого рисперидона изготавливается путем соединения шприцов с охватывающим и охватываемым соединениями и перемещением плунжеров вперед и назад до полного растворения полимера и образования однородной суспензии рисперидона в растворе с содержанием полимера.
- 7 031819
Концентрации препарата в плазме крови in vivo у собак породы бигль после внутримышечного введения
Композиция рисперидона из данного примера вводилась внутримышечно собакам породы бигль, со средним весом 10 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 25 мг. Композиция вводилась внутримышечно в левую заднюю лапу шприцем с иглой 20G. Общее количество собак: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме измерялась через 0, 4ч, 1д, 2д, 3д, 5д, 7д, 10д, 15д, 17д, 21д, 24д, 28д, 30д, 35д, 37д и 42д.
Кинетика концентрации активного вещества рисперидона в плазме крови оценивалась путем измерения уровня рисперидона и его активного метаболита 9-OH-рисперидона в образцах плазмы крови. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови и значения AUC показаны на фиг. 1. Результаты выражены в виде увеличения концентраций рисперидона и 9-OH-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, поскольку терапевтическая активность 9-OH-рисперидона эквивалентна терапевтической активности рисперидона.
Как показано на этом рисунке, введение количества композиции, по объему соответствующей 25 мг рисперидона, собакам породы бигль привело к хорошо контролируемому начальному выбросу препарата в плазму крови, за которым последовало медленное непрерывное высвобождение препарата и его устойчивая концентрация в плазме крови, начиная с 1 дня.
Как описывалось выше, кривую концентрации активного вещества в плазме крови можно считать адекватной, поскольку она демонстрирует очень низкий риск возникновения токсических концентраций препарата в плазме крови сразу после его введения. Правильный баланс в этой композиции между растворимостью лекарственного препарата в растворителе и молекулярной массой полимера в имплантате (контролирующего процесс осаждения полимера и конечные структурные характеристики имплантата) позволяет ограничить количество рисперидона, который может быть высвобожден в фазе диффузии растворителя после внутримышечной инъекции.
После внутримышечного введения препарата в ткани растворитель ДМСО быстро растворяется в окружающей водной среде. Относительное увеличение концентрации полимера в ДМСО свыше уровня растворимости полимера в растворителе приводит к образованию полимерного осадка, который задерживает нерастворенный в растворителе рисперидон. Молекулярная масса полимера оказывает существенное влияние на этой ключевой стадии, поскольку цепи со слишком низкой массой приводят к задержке времени осаждения по сравнению с цепями, имеющими вес в надлежащем диапазоне. Такая задержка осаждения позволяет препарату увеличить взаимодействие с окружающими жидкостями, способствующими его высвобождению. Таким образом, цепи со слишком низкой молекулярной массой приводят к чрезмерному высвобождению рисперидона после инъекции и потенциальному получению токсической концентрации в плазме крови в первые дни после инъекции. Молекулярная масса полимера также может влиять на высвобождение лекарственного препарата из введенного внутримышечно имплантата после диффузии растворителя и осаждения полимера.
Молекулярные массы, выходящие за указанный диапазон, не способны поддерживать надлежащую скорость высвобождения рисперидона путем диффузии. Кроме того, цепи с большей молекулярной массой требуют более длительного времени гидролиза во внутримышечных тканях для обеспечения растворимых фракций, которые могут высвобождать лекарственный препарат, помещенный в полимерную матрицу. Повышенное содержание невысвобожденного препарата может привести к получению нежелательных повышенных концентраций активного вещества в плазме крови или наличию концентрации вещества в плазме крови спустя 30 дней после инъекции, что может тем или иным образом помешать введению последующей дозы, так как состав предназначен для многократных инъекций каждые 4 недели или 30 дней.
На фиг. 1 показано, как полимер с молекулярной массой в диапазоне 30-36 кДа (32кДа) способен обеспечить требуемый профиль плазменной концентрации in vivo.
Площадь под кривой, „ , „ . „ .
весь период Площадь под кривои„ дни Площадь под кривой, ,, дни Площадь под кривой,,____т.д (ч*нг/мл) (ч*нг/мл) (ч*нг/мл) (ч*нг/мл)
Доза 2,5 мг/кг 20259,70 7039,78 8657,52 4562,40
Пример 2. Депонированная лекарственная форма, содержащая полимер Resomer® 504, прошедший облучение дозой 16кГр.
Данный пример показывает, как молекулярная масса полимера может контролироваться для получения стерильной лекарственной формы с требуемыми свойствами высвобождения in vivo.
Заполнение шприцов твердым полимером является серьезной проблемой при приготовлении инъекционных составов. Полимер, произведенный в виде нестерильного продукта, необходимо подвергать стерилизации с целью получения препарата, который можно вводить в организм человека. Вероятно, оптимальным способом решения этой технической проблемы является стерилизация полимера гаммаили бета излучением. Так как облучение может разрушать цепи на фракции меньшего размера, его проведение представляет собой сложную задачу при использовании биоразлагаемых полимеров. Контроль молекулярной массы полимера выступает в качестве основного параметра для контроля конечных харак
- 8 031819 теристик продукта после процесса стерилизации.
Тем не менее, уменьшение размера цепи путем облучения можно смоделировать математически или проконтролировать для прогнозирования конечной молекулярной массы полимера, используемого в качестве исходного материала и имеющего молекулярную массу выше требуемой. В силу вышесказанного, после определения массы наполнения полимера для заполнения контейнера (например, массы наполнения полимера в шприц) и бионагрузки, присутствующей в полимере как в исходном материале, для требуемой массы наполнения выбирается необходимая доза облучения с целью получения стерильного полимера (в соответствии со стандартом ISO 11137).
Затем при помощи математической модели, описывающей уменьшение молекулярной массы определенного полимера в зависимости от дозы облучения, можно определить начальную молекулярную массу полимера, который будет использоваться в качестве необходимого исходного материала и из которого после процесса облучения будет получен полимер с требуемой конечной молекулярной массой для использования в препарате.
Поскольку наличие полимера с определенной молекулярной массой может быть в некоторой степени ограничен, в качестве альтернативы можно выбрать подходящий полимер с молекулярной массой выше требуемой, в соответствии с установленной дозой облучения, а затем для получения стерильного полимера с требуемой молекулярной массой откорректировать дозу облучения до более высокого значения.
В этом примере сополимер молочной и гликолевой кислот с содержанием мономеров каждой из двух органических кислот в соотношении 50:50 и молекулярной массой 38 кДа был простерилизован бета-облучением дозой 16 кГр при контролируемых температурном и влажностном режиме. Полученный в результате полимер оценивался по своей молекулярной массе в соответствии с методом, описанным в примере 1. Молекулярная масса после процесса облучения составила 31 кДа.______
| Ингредиент | Количество (мг) | |
| Шприц объемом 2,25 мл с охватывающим соединением | Сополимер молочной и гликолевой кислот (эндкепированный) с содержанием мономеров каждой из двух органических кислот в соотношении 50:50 и молекулярной массой 38 кДа в нефасованном виде был подвергнут бетаоблучению дозой 16 кГр, после чего приобрел конечную молекулярную массу 31 кДа. | 50 |
| Рисперидон | 25 | |
| Шприц объемом 2,25 мл с | Ингредиент | Количество (мг) |
| охватываемым соединением | Диметилсульфоксид | 117 |
Размер частиц рисперидона определяли методом рассеяния света, в ходе чего было установлено следующее распределение частиц по размерам: d(0,1) = 27,49 мкм, d(0,5) = 79,90 мкм и d(0,9) = 176,66 мкм. Характеристическая вязкость облученного полимера, рассчитанная методом, описанным в примере 1, составила 0,27 дл/г.
Состав имплантируемого рисперидона приготавливался путем соединения шприцов с охватывающим и охватываемым соединениями и перемещением плунжеров вперед и назад до полного растворения полимера и образования однородной суспензии рисперидона в растворе с содержанием полимера. Концентрации препарата в плазме крови in vivo у собак породы бигль после внутримышечного введения
Композиция рисперидона из данного примера вводилась внутримышечно собакам породы бигль со средним весом 10 кг. Двум группам собак вводились две различные дозы: 2,5 мг/кг и 5,0 мг/кг. Композиции вводились внутримышечно в левую заднюю лапу шприцем с иглой 20G. Общее количество собак в каждой группе: 6. После инъекции концентрация препарата в плазме измерялась через 0, 4ч, 1д, 2д, 3д, 5д, 7д, 10д, 14д, 17д, 21д, 24д, 28д, 30д, 32д, 35д, 38д, 42д, 45д, 49д, 52д.
Кинетика концентрации активной части рисперидона в плазме крови оценивалась путем измерения уровня рисперидона и уровня его активного метаболита 9-OH-рисперидона в образцах плазмы крови.
Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови и значения AUC показаны на рисунке 2. Результаты выражены в виде увеличения концентраций рисперидона и 9-OH-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, поскольку терапевтическая активность 9-OH-рисперидона эквивалентна терапевтической активности рисперидона. Как показано на этом рисунке, введение количеств лекарственных форм, по объему соответствующих 2,5 мг/кг и 5,0 мг/кг рисперидона, собакам породы бигль также привело к хорошо контролируемому начальному выбросу препарата в плазму крови, за которым последовало медленное непрерывное высвобождение препарата и его устойчивая концентрация в плазме крови, начиная с 1 дня.
На фиг. 2 показано, как полимер с более высокой молекулярной массой можно откорректировать до требуемой молекулярной массы, при этом сохранив его свойства высвобождения, получаемые при ис
- 9 031819 пользовании необлученного полимера с исходной молекулярной массой в диапазоне 30-36 кДа, даже если после облучения появились небольшие изменения в конечных терминальных группах полимерных цепей. Как описывалось выше, кривую концентраций активного вещества в плазме крови можно считать адекватной, поскольку она демонстрирует очень низкий риск возникновения токсических концентраций препарата в плазме крови сразу после его введения.
| Доза 2,5 мг/кг | Площадь под кривой» весь период | Площадь под кривой^ ? дни Площадь под кривой?2 | дни Площадь под кривой^ пивйяи | |
| (ч*нг/мл) 17537,68 | (ч*нг/мл) 4848,4 | (ч*нг/мл) 6494,76 | (ч*нг/мл) 6194,52 | |
| Доза 5 мг/кг | 46924,94 | 9918,74 | 17170,8 | 19835,4 |
Пример 3. Депонированная лекарственная форма, содержащая полимер Resomer® 504, прошедший облучение дозой 25 кГр.
Настоящий пример еще раз демонстрирует, как молекулярная масса полимера может корректироваться с целью получения стерильной лекарственной формы с требуемыми свойствами высвобождения препарата in vivo.
Сополимер молочной и гликолевой кислот с содержанием мономеров каждой из двух органических кислот в соотношении 50:50 и молекулярной массой 50 кДа был простерилизован бета-излучением в дозе 25 кГр при контролируемых температурном и влажностном режимах. Полученный в результате полимер оценивался по своей молекулярной массе в соответствии с методом, описанным в примере 1. Молекулярная масса после процесса облучения составила 35 кДа.________________________
| Ингредиент | Количество (мг) | |
| Шприц объемом 2,25 мл с охватывающим соединением | Сополимер молочной и гликолевой кислот (Nконцевой) с содержанием мономеров каждой из двух органических кислот в соотношении 50:50 и молекулярной массой 50 кДа в нефасованном виде был подвергнут бета-облучению дозой 25 кГр, после чего приобрел конечную молекулярную массу 35 кДа | 50 |
| Рисперидон | 25 | |
| Шприц объемом 2,25 мл с | Ингредиент | Количество (мг) |
| охватываемым соединением | Диметилсульфоксид | 117 |
Размер частиц рисперидона определялся методом рассеяния света, в ходе чего было установлено следующее распределение частиц по размерам: d(0,1) = 27,49 мкм, d(0,5) = 79,90 мкм и d(0,9) = 176,66 мкм. Характеристическая вязкость облученного полимера, рассчитанная методом, описанным в примере 1, составила 0,28 дл/г.
Состав имплантируемой формы рисперидона изготавливался путем соединения шприцов с охватывающим и охватываемым соединениями и перемещением плунжеров вперед и назад до полного растворения полимера и образования однородной суспензии рисперидона в полимерном растворе.
Концентрации препарата в плазме крови in vivo у собак породы бигль после внутримышечного введения:
Композиция рисперидона из данного примера вводилась внутримышечно собакам породы бигль, со средним весом 10 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 2,5 мг. Композиция вводилась внутримышечно в левую заднюю лапу шприцем с иглой 20G. Общее количество собак: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1 дн., 2 дн., 3 дн., 5 дн., 7 дн., 10 дн., 14 дн., 17 дн., 21 дн., 24 дн., 28 дн., 30 дн., 32 дн., 35 дн., 38 дн., 42 дн., 45 дн., 49 дн., 52 дн.
Кинетика концентрации активной части рисперидона в плазме крови оценивалась путем измерения уровня рисперидона и уровня его активного метаболита 9-СИ-рисперидона в образцах плазмы крови. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови и значения AUC показаны на фиг. 3. Результаты выражены в виде увеличения концентраций рисперидона и 9-СИ-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, поскольку терапевтическая активность 9-СИ-рисперидона эквивалентна терапевтической активности рисперидона. Как показано на фиг. 3, введение количеств лекарственных форм, по объему соответствующих 2,5 мг/кг и 5,0 мг/кг рисперидона, собакам породы бигль также привело к хорошо контролируемому начальному выбросу препарата в плазму крови, за которым последовало медленное непрерывное снижение и устойчивая концентрация препарата в плазме крови, начиная с 1 дня.
Как описывалось выше, кривая концентрации активного вещества в плазме крови вновь может считаться адекватной, поскольку она демонстрирует очень низкий риск возникновения токсических концентраций препарата в плазме крови сразу после его введения.
- 10 031819
Площадь под кривой, весь период Площадь под кривой^, дни Площадь под кривой^, дни Площадь под кривой^ п1дад|й, (ч*нг/мл) (чжнг7мл) (чнг/мл) (чжнг/мл)
Доза 2,5 мг/кг 17734,84 5134 6844,08 5756,76
Пример 4. Депонированная лекарственная форма, содержащая полимер Lakeshore Biomaterials® 5050DLG 5Е, прошедший облучение дозой 25кГр.
Настоящий пример еще раз демонстрирует, как молекулярная масса полимера может корректироваться с целью получения стерильной лекарственной формы с требуемыми свойствами высвобождения препарата in vivo.
Сополимер молочной и гликолевой кислот с содержанием мономеров каждой из двух органических кислот в соотношении 56:50 и молекулярной массой 56 кДа был простерилизован бета-излучением дозой 25 кГр при контролируемых температурном и влажностном режимах. Полученный в результате полимер оценивался по своей молекулярной массе в соответствии с методом, описанным в примере 1. Молекулярная масса после процесса облучения . составила 45 кДа.________________________
| Шприц объемом 2,25 мл, с охватывающим соединением | Ингредиент | Количество (мг) |
| Сополимер молочной и гликолевой кислот (Nконцевой) с содержанием мономеров каждой из двух органических кислот в соотношении 50:50 и молекулярной массой 56 кДа в нефасованном виде был подвергнут бета-облучению дозой 25 кГр, после чего приобрел конечную молекулярную массу 45 кДа. | 50 | |
| Рисперидон | 25 | |
| Шприц объемом 2,25 мл, с охватываемым соединением | Ингредиент | Количество (мг) |
| Ди метилсульфоксид | 117 |
Размер частиц рисперидона определялся методом рассеяния света, в ходе чего было установлено следующее распределение частиц по размерам: d(0,1) = 27,49 мкм, d(0,5) = 79,90 мкм и d(0,9) = 176,66 мкм. Характеристическая вязкость облученного полимера, рассчитанная методом, описанным в примере 1, составила 0,28 дл/г.
Состав имплантируемой формы рисперидона изготавливался путем соединения шприцов с охватывающим и охватываемым соединениями и перемещением плунжеров вперед и назад до полного растворения полимера и образования однородной суспензии рисперидона в полимерном растворе.
Концентрация препарата в плазме крови in vivo у новозеландских белых кроликов после внутримышечного введения
Композиция рисперидона из данного примера вводилась внутримышечно новозеландским белым кроликам со средней массой 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 5 мг. Композиция вводилась внутримышечно в левую заднюю лапу шприцем с иглой 20G. Общее количество кроликов: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4ч, 1д, 3д, 5д, 7д, 10д, 14д, 17д, 21д, 24д, 28д, 31д.
Кинетика концентрации активной части рисперидона в плазме крови оценивалась путем измерения уровня рисперидона и уровня его активного метаболита 9-СИ-рисперидона в образцах плазмы крови. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови и значения AUC показаны на рисунке
4. Результаты выражены в виде увеличения концентраций рисперидона и 9-ОИ-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, поскольку терапевтическая активность 9-ОИ-рисперидона эквивалентна терапевтической активности рисперидона. Как показано на фиг. 4, введение количества лекарственной формы, по объему соответствующего 5 мг/кг рисперидона, новозеландским белым кроликам также привело к хорошо контролируемому начальному выбросу препарата в плазму крови, за которым последовало медленное непрерывное снижение и устойчивая концентрация препарата в плазме крови, начиная с 1 дня. И вновь, как описывалось выше, кривая концентрации активного вещества в плазме может считаться адекватной, поскольку она демонстрирует очень низкий риск возникновения токсических концентраций препарата в плазме крови сразу после его введения.
В данном примере, где в качестве экспериментальной модели вместо собак использовались кролики, не применимо выражение профиль адекватной плазменной концентрации, как это было в случае с собаками породы бигль. Это связано с тем, что температура тела у кроликов выше, чем у собак породы бигль (около 40°C вместо 37-38°C) и при введении композиции кроликам наблюдалась ускоренная деградация имплантата. Как следствие, наблюдалась кривая ускоренного высвобождения рисперидона, по сравнению с собакой или человеком, поскольку повышенная температура тела способствует более быстрой деградации полимера. Ускоренная деградация полимера не влияет на первую стадию кривой высвобождения препарата, во время которой имплантат еще не разлагается, однако приводит к ускорению второй стадии, в ходе которой препарат высвобождается путем диффузии и деградации, что, в свою очередь, приводит к укороченной продолжительности действия. По этой причине в случае с новозеландскими
- 11 031819 белыми кроликами считается, что профиль адекватной плазменной концентрации составляет не более 35% AUC уровня концентрации активной части (концентрация рисперидона и 9-OH рисперидона в плазме крови) в период между моментом введения препарата до дня 7 (включительно), 35-55% AUC уровня концентрации активной части вещества с дня 7 по день 17 (включительно), и не более 35% AUC уровня концентрации активной части вещества после 17 дня.
Площадь под конвой.
весьпеоиод Площадь под кривом^, дни Площадь пад кривой^ дни Ппсщадь пад фивай^^^ (ч*нг/мл) (ч*нг/мл) (ч*нг/мл) (ч*нг/мл)
Доза 5 мг/кп 122924,61 4162,63 6521,64 2240,34
Пример 5. Депонированная лекарственная форма, содержащая полимер Resomer® 504, прошедший облучение дозой 25 кГр.
В этом примере сополимер молочной и гликолевой кислот с содержанием мономеров каждой из двух органических кислот в соотношении 50:50 и молекулярной массой 38 кДа был простерилизован бета-излучением дозой 25 кГр при контролируемых температурном и влажностном режимах. Полученный в результате полимер оценивался по своей молекулярной массе в соответствии с методом, описанным в примере 1.
масса после
составила 28 кДа.
| Шприц объемом 2,25 мл с охватывающим соединением | Ингредиент | Количество (мг) |
| Сополимер молочной и гликолевой кислот (эндкепированный) с содержанием мономеров каждой из двух органических кислот в соотношении 50:50 и молекулярной массой 38 кДа в нефасованном виде был подвергнут бетаоблучению дозой 25 кГр, после чего приобрел конечную молекулярную массу 28 кДа. | 50 | |
| Рисперидон | 25 | |
| Шприц объемом 2,25 мл с охватываемым | Ингредиент | Количество (мг) |
| соединением | Диметилсульфоксид | 117 |
Размер частиц рисперидона определялся методом рассеяния света, в ходе чего было установлено следующее распределение частиц по размерам: d(0,1) = 27,49 мкм, d(0,5) = 79,90 мкм и d(0,9) = 176,66 мкм. Характеристическая вязкость облученного полимера, рассчитанная методом, описанным в примере 1, составила 0,25 дл/г.
Состав имплантируемой формы рисперидона приготавливался путем соединения шприцов с охватывающим и охватываемым соединениями и перемещением плунжеров вперед и назад до полного растворения полимера и образования однородной суспензии рисперидона в полимерном растворе. Концентрации препарата в плазме крови in vivo у собак породы бигль после внутримышечного введения
Композиция рисперидона из данного примера вводилась внутримышечно собакам породы бигль со средним весом 10 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 2,5 мг. Композиция вводилась внутримышечно в левую заднюю лапу шприцем с иглой 20G. Общее количество собак: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4ч, 1д, 2д, 3д, 5д, 7д, 10д, 14д, 17д, 21д, 24д и 28д.
Кинетика концентрации активной части рисперидона в плазме крови оценивалась путем измерения уровня рисперидона и уровня его активного метаболита 9-OH-рисперидона в образцах плазмы крови. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови и значения AUC показаны на рисунке
5. Результаты выражаются как увеличение концентраций рисперидона и 9-OH-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, поскольку терапевтическая активность 9-OH-рисперидона эквивалентна терапевтической активности рисперидона. Как показано на рисунке 5, введение количества композиции, объем которой соответствует 2,5 мг/кг рисперидона, собакам породы бигль привело к иной концентрации препарата в плазме крови, по сравнению с ранее протестированными составами. На фиг. показано, что композиция дает более высокие значения концентраций активной части препарата в плазме крови, что, вероятно, связано с ограниченным контролем полимера над высвобождением препарата сразу после его введения. Пониженная молекулярная масса также могла способствовать повышенному поглощению воды на протяжении всего времени, что привело к повышенному высвобождению рисперидона посредством диффузии и сокращению времени, в течение которого полимер гидролизовался с образованием растворимых фракций небольшого размера. Следует отметить, что такие различия в поведении полимера могли возникнуть также из-за того, что полимер имел молекулярную массу на 3 кДа меньше в сравнении с примером 2.
Площадь ПОД КРИВОЙ.
весь период Площадь под фиаой^ дни Площадь над кривой^, дни Площадь пад кривой^ (ч*нг/мл) (ч*нг/мл) (ч*нг/мл) (ч*нг/мл)
Доза 2,5 мг/кг 21702,82 10021,78 9662,28 2018,76
- 12 031819
Пример 6. Депонированная лекарственная форма, содержащая полимер Resomer® 503, прошедший облучения дозой 15 кГр.
В этом примере сополимер молочной и гликолевой кислот с содержанием мономеров каждой из двух органических кислот в соотношении 50:50 и молекулярной массой 32 кДа был простерилизован бета-излучением дозой 15 кГр при контролируемых температурном и влажностном режимах. Молекулярная масса полученного в результате полимера оценивалась в соответствии с методом, описанным в примере 1. Молекулярная масса после процесса облучения составила 28,3 кДа.
| Шприц объемом 2,25 мл с охватывающим соединением | Ингредиент | Количество (мг) |
| Сополимер молочной и гликолевой кислот (эндкепированный) с содержанием мономеров каждой из двух органических кислот в соотношении 50:50 и молекулярной массой 32 кДа в нефасованном виде был подвергнут бетаоблучению дозой 15 кГр, после чего приобрел конечную молекулярную массу 28,3 кДа. | 50 | |
| Рисперидон | 25 | |
| Шприц объемом 2,25 мл с охватываемым соединением | Ингредиент | Количество (мг) |
| Диметилсульфоксид | 117 |
Размер частиц рисперидона определялся методом рассеяния света, в ходе чего было установлено следующее распределение частиц по размерам: d(0,1) = 27,49 мкм, d(0,5) = 79,90 мкм и d(0,9) = 176,66 мкм. Характеристическая вязкость облученного полимера, рассчитанная методом, описанным в примере 1, составила 0,25 дл/г.
Состав имплантируемой формы рисперидона изготавливался путем соединения шприцов с охватывающим и охватываемым соединениями и перемещением плунжеров вперед и назад до полного растворения полимера и образования однородной суспензии рисперидона в полимерном растворе.
Концентрации препарата в плазме крови in vivo у собак породы бигль после его внутримышечного введения
Композиция рисперидона из данного примера вводилась внутримышечно собакам породы бигль со средним весом 12,5 кг. Введенное количество соответствовало дозе рисперидона в 25 мг. Композиция вводилась внутримышечно в левую заднюю лапу шприцем с иглой 20G. Общее количество собак: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4ч, 1д, 2д, 3д, 5д, 7д, 10д, 14д, 17д, 21д, 24д и 28д.
Кинетика концентрации активной части рисперидона в плазме крови оценивалась путем измерения уровня рисперидона и уровня его активного метаболита 9-OH-рисперидона в образцах плазмы крови. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови и значения AUC показаны на рисунке
6. Результаты выражаются как увеличение концентраций рисперидона и 9-СИ-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, поскольку терапевтическая активность 9-СИ-рисперидона эквивалентна терапевтической активности рисперидона. Как показано на этом рисунке, результат оказался аналогичным результату, полученному в примере 5. На этот раз уменьшение молекулярной массы полимера относительно исходной составило всего 3,7 кДа, т.е. меньше, чем в примерах 2, 3 и 4. Следует отметить, что ожидаемо наиболее нетипичная кривая концентрации препарата в плазме крови, наблюдаемая в примере 5, вероятнее всего, была обусловлена интенсивным уменьшением молекулярной массы полимера, по всей видимости приведшей к повышенной гетерогенности в распределении разноразмерных цепей. Данный пример показывает, как молекула может быть откорректирована под заданное распределение молекулярной массы для получения похожих концентраций препарата в плазме крови.
Пример 7. Депонированная лекарственная форма, содержащая полимер Resomer® 504, без облучения.
В данном примере сополимер молочной и гликолевой кислот с содержанием мономеров каждой из двух органических кислот в соотношении 50:50 и молекулярной массой (в соответствии с методом, описанном в примере 1) 48 . кДа был простерилизован бета-облучением дозой 25 кГр.
| Шприц объемом 2,25 мл, с охватывающим соединением. | Ингредиент | Количество (мг) |
| Сополимер молочной и гликолевой кислот (эндкепированный) с содержанием мономеров каждой из двух органических кислот в соотношении 50:50 и молекулярной массой 48 кДа. | 50 | |
| Рисперидон | 25 | |
| Шприц объемом 2,25 мл, с охватываемым соединением | Ингредиент | Количество (мг) |
| Диметилсульфоксид | 117 |
- 13 031819
Размер частиц рисперидона определялся методом рассеяния света, в ходе чего было установлено следующее распределение частиц по размерам: d(0,1) = 27,49 мкм, d(0,5) = 79,90 мкм и d(0,9) = 176,66 мкм. Характеристическая вязкость облученного полимера, рассчитанная методом, описанным в примере 1, составила 0,33 дл/г.
Состав имплантируемой формы рисперидона изготавливался путем соединения шприцов с охватывающим и охватываемым соединениями и перемещением плунжеров вперед и назад до полного растворения полимера и образования однородной суспензии рисперидона в полимерном растворе. Концентрации препарата в плазме крови in vivo у собак породы бигль после внутримышечного введения
Композиция рисперидона из данного примера вводилась внутримышечно собакам породы бигль, со средним весом 12,5 кг. Введенное количество соответствовало дозе палиперидона в 25 мг. Композиция вводилась внутримышечно в левую заднюю лапу шприцем с иглой 20G. Общее количество собак: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4ч, 1д, 2д, 3д, 5д, 7д, 10д, 14д, 17д, 21д, 24д и 28д.
Кинетика концентрации активной части рисперидона в плазме крови оценивалась путем измерения уровня рисперидона и уровня его активного метаболита 9-СИ-рисперидона в образцах плазмы крови. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови и значения AUC показаны на рисунке
7. Результаты выражены как увеличение концентраций рисперидона и 9-ОИ-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, поскольку терапевтическая активность 9-ОИ-рисперидона эквивалентна терапевтической активности рисперидона. На рис. показан результат использования полимера с более высокой молекулярной массой по сравнению с допустимым для данной композиции диапазоном. Исходные концентрации в плазме крови изменились незначительно, поскольку растворимость рисперидона в ДМСО и диффузия DMSO в окружающих жидкостях являются основными факторами, контролирующими высвобождение рисперидона из имплантата. Однако далее можно видеть, как замедленное диффузией высвобождение ведет к снижению концентрации активного вещества в плазме крови. Полимерные цепи с более высокой молекулярной массой также увеличивают время, требующееся на высвобождение рисперидона, за счет образования в процессе гидролиза растворимых молекул полимера с пониженной молекулярной массой. Данное явление отражено на кривой концентрации активного вещества в плазме крови в виде запаздывающего пика.
Площадь Площадь под фивойм дни Площадь под кривой^, дни Площадь под привод пдспад|й, (ч*нг/мл) (ч*нг/мл) (ч*нг/мл) (ч*нг/мл)
Доза 2 МГ/КГ 15601,38 2902,28 2935,32 9764,28
Пример 8. Депонированная лекарственная форма, содержащая полимер Resomer® 504, прошедший облучение дозой 25 кГр.
Настоящий пример доказывает, что данный метод также может использоваться для получения препарата для внутримышечных инъекций палиперидона, пригодного для введения раз в 4 недели.
Сополимер молочной и гликолевой кислот с содержанием мономеров каждой из двух органических кислот в соотношении 50:50 и молекулярной массой 50 кДа был простерилизован бета-облучением дозой 25 кГр при контролируемых температурном и влажностном режимах. Молекулярная масса полученного в результате полимера оценивалась в соответствии с методом, описанным в примере 1. Молекулярная масса после процесса облучения составила 35 кДа._____________________________
| Шприц объемом 2,25 мл с охватывающим соединением | Ингредиент | Количество (мг) |
| Сополимер молочной и гликолевой кислот (эндкепированный) с содержанием мономеров каждой из двух органических кислот в соотношении 50:50 и молекулярной массой 50 кДа в нефасованном виде был подвергнут бетаоблучению дозой 25 кГр, после чего приобрел конечную молекулярную массу 35 кДа. | 50 | |
| Размер | 25 | |
| Шприц объемом 2,25 мл с охватываемым соединением | Ингредиент | Количество (мг) |
| Ди метилсульфоксид | 117 |
Размер частиц палиперидона определялся методом рассеяния света, в ходе чего было установлено следующее распределение частиц по размерам: d(0,1) = 17,41 мкм, d(0,5) = 51,61 мкм и d(0,9) = 175,32 мкм. Характеристическая вязкость облученного полимера, рассчитанная методом, описанным в примере 1, составила 0,28 дл/г.
Состав имплантируемого палиперидона изготавливался путем соединения шприцов с охватывающим и охватываемым соединениями и перемещением плунжеров вперед и назад до полного растворения полимера и образования однородной суспензии палиперидона в полимерном растворе.
Концентрации препарата в плазме крови in vivo у собак породы бигль после внутримышечного введения
Композиция палиперидона из данного примера вводилась внутримышечно собакам породы бигль со средним весом 10 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 1,5 мг. Композиция вводи
- 14 031819 лась внутримышечно в левую заднюю лапу шприцем с иглой 20G. Общее количество собак: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме измерялась через 0, 4ч, 1д, 2д, 3д, 5д, 7д, 10д, 14д, 17д, 21д, 24д, 28д, 31д, 35д, 38д, 42д, 45д, 49д, 52д, 56д, 59д, 63 д, 70д, 77д.
Оценивалась кинетика концентрации палиперидона в плазме крови. Кривая концентрации показана на рисунке 8. Результаты выражены в виде концентраций палиперидона (нг/мл) в зависимости от времени. Как показано на этом рисунке, введение количества композиции, по объему соответствующего 1,5 мг/кг палиперидона, собакам породы бигль вновь привело к хорошо контролируемому начальному выбросу препарата в плазму крови, за которым поддерживалась постоянная концентрация палиперидона в плазме крови в течение 59 дней. Различия в свойствах высвобождения по сравнению с аналогичным составом рисперидона могут быть связаны с различными значениями pKa обоих препаратов, которые могут оказывать воздействие на свойства биоразлагаемости полимера in vivo и способствовать высвобождению препарата в течение длительного времени. Протестированная лекарственная форма показывает, что данная композиция позволяет получить препарат палиперидона, обеспечивающий пролонгированное высвобождение активного вещества на протяжении целого месяца и подходящий для введения раз в 4 недели или с более длительными интервалами времени.
Пгоцадь д аой, площадь под фиаойм дни площадь под фивой^ дни Площадь под кривой^ ПДД11ЗД|Й) (ч*нг/мл) (ч*нг/мл) £ч*нг/мл) (ч*нг/мл)
Доза 1,5 мг/кг 8636,54 1160,34 3630,84 3845,76
Claims (1)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯСпособ приготовления инъецируемой внутримышечно композиции, пригодной для формирования твердого имплантата in situ в организме и содержащей лекарственное средство, которое представляет собой рисперидон и/или палиперидон или любую его фармацевтически приемлемую соль в любой комбинации, биосовместимый сополимер на основе молочной и гликолевой кислоты с соотношением мономеров молочной к гликолевой кислоте в диапазоне от 45:55 до 55:45 и растворитель диметилсульфоксид (ДМСО), включающий этап создания биосовместимого сополимера, имеющего исходную молекулярную массу 56 кДа, с последующей коррекцией его молекулярной массы до значений в диапазоне 30-46 кДа и его характеристической вязкости до диапазона 0,25-0,31 дл/г посредством его облучения гамма- или бета-излучением дозой 25 кГр, при температуре от -40 до 15°C, причем композиция высвобождает лекарственный препарат, действующий немедленно и непрерывно с момента введения на протяжении не менее 4 недель, и композиция имеет фармакокинетический профиль in vivo, делающий ее пригодной для введения каждые 4 недели или даже с более длительными интервалами.- 15 031819
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12170362.3A EP2529756B1 (en) | 2011-05-31 | 2012-05-31 | Risperidone and/or Paliperidone implant formulation |
| PCT/EP2013/061320 WO2013178812A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-05-31 | Risperidone or paliperidone implant formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201401346A1 EA201401346A1 (ru) | 2015-04-30 |
| EA031819B1 true EA031819B1 (ru) | 2019-02-28 |
Family
ID=46147376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201401346A EA031819B1 (ru) | 2012-05-31 | 2013-05-31 | Способ приготовления имплантируемой формы рисперидона или палиперидона |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP2529756B1 (ru) |
| JP (1) | JP6367795B2 (ru) |
| KR (1) | KR101880716B1 (ru) |
| CN (1) | CN104363923A (ru) |
| AU (1) | AU2013269547B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014029209A2 (ru) |
| CA (1) | CA2874765C (ru) |
| CL (1) | CL2014003216A1 (ru) |
| CO (1) | CO7160108A2 (ru) |
| CY (1) | CY1124369T1 (ru) |
| DK (2) | DK2529756T3 (ru) |
| EA (1) | EA031819B1 (ru) |
| ES (2) | ES2878112T3 (ru) |
| FI (1) | FI2854858T3 (ru) |
| HR (2) | HRP20260301T1 (ru) |
| IL (1) | IL235849B (ru) |
| IN (1) | IN2014DN10672A (ru) |
| LT (2) | LT2529756T (ru) |
| MA (1) | MA37664B1 (ru) |
| MX (1) | MX374955B (ru) |
| MY (1) | MY174999A (ru) |
| NZ (1) | NZ703321A (ru) |
| PH (1) | PH12014502667B1 (ru) |
| PL (2) | PL2529756T3 (ru) |
| PT (2) | PT2529756T (ru) |
| RS (1) | RS62059B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201407961WA (ru) |
| SI (2) | SI2529756T1 (ru) |
| SM (1) | SMT202100448T1 (ru) |
| UA (1) | UA119430C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013178812A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201409299B (ru) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
| EP2152315B1 (en) | 2007-05-25 | 2016-01-06 | Indivior UK Limited | Sustained delivery formulations of risperidone compounds |
| US10335366B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-07-02 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Risperidone or paliperidone implant formulation |
| EP2529756B1 (en) * | 2011-05-31 | 2021-05-19 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Risperidone and/or Paliperidone implant formulation |
| EP2394664B1 (en) | 2010-05-31 | 2016-06-01 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Antipsychotic injectable depot composition |
| US10350159B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-07-16 | Laboratories Farmacéuticos Rovi, S.A. | Paliperidone implant formulation |
| US10285936B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-05-14 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Injectable composition with aromatase inhibitor |
| US10881605B2 (en) | 2010-05-31 | 2021-01-05 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Methods for the preparation of injectable depot compositions |
| US10463607B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-11-05 | Laboratorios Farmaceutics Rofi S.A. | Antipsychotic Injectable Depot Composition |
| SI2394663T1 (sl) | 2010-05-31 | 2022-02-28 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Sestave za injicirane biološko razgradljive vsadke in situ |
| SI2529757T1 (sl) * | 2011-05-31 | 2014-05-30 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Formulacija paliperidon implantata |
| WO2014164754A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-09 | Durect Corporation | Injectable controlled release composition comprising high viscosity liquid carrier |
| US20140308352A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-16 | Zogenix Inc. | Compositions and methods involving polymer, solvent, and high viscosity liquid carrier material |
| CN104922085B (zh) * | 2015-06-01 | 2016-10-26 | 湖南赛沃药业有限公司 | 一种利培酮植入剂及其制备方法 |
| CN109589304A (zh) * | 2017-10-01 | 2019-04-09 | 万特制药(海南)有限公司 | 利培酮口服溶液及其制备方法 |
| CA3087238A1 (en) | 2018-05-24 | 2019-11-28 | Celanese EVA Performance Polymers Corporation | Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound |
| CN111989068B (zh) | 2018-05-24 | 2024-10-25 | 塞拉尼斯伊娃高性能聚合物公司 | 用于持续释放大分子药物化合物的可植入器件 |
| EP3803866A4 (en) | 2018-05-24 | 2022-03-16 | Nureva Inc. | METHOD, APPARATUS, AND COMPUTER READABLE MATERIALS FOR MANAGING SEMI-CONSTANT (PERSISTENT) SOUND SOURCES IN MICROPHONE CATCH/HOME AREAS |
| PE20210047A1 (es) | 2018-06-12 | 2021-01-08 | Farm Rovi Lab Sa | Composicion inyectable |
| EP4329734A4 (en) | 2021-04-26 | 2025-04-02 | Celanese EVA Performance Polymers LLC | Implantable device for the delayed release of a macromolecular drug compound |
| US12594236B2 (en) | 2021-07-16 | 2026-04-07 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Method of treating acute exacerbation of schizophrenia with long-acting injectable depot composition |
| US12318387B2 (en) | 2021-07-16 | 2025-06-03 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Method of treating acute exacerbation of schizophrenia with long-acting injectable depot composition |
| TW202313047A (zh) | 2021-09-21 | 2023-04-01 | 西班牙商禾霏藥品實驗室有限公司 | 抗精神病可注射儲積型組合物 |
| WO2023233051A1 (es) | 2022-05-18 | 2023-12-07 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Composiciones inyectables de liberación prolongada para su uso en el tratamiento con risperidona junto a inhibidores de la enzima cyp2d6 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011151355A1 (en) * | 2010-05-31 | 2011-12-08 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Antipsychotic injectable depot composition |
| WO2011151356A2 (en) * | 2010-05-31 | 2011-12-08 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Methods for the preparation of injectable depot compositions |
| EP2529756A2 (en) * | 2011-05-31 | 2012-12-05 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Risperidone and/or Paliperidone implant formulation |
| EP2529757A1 (en) * | 2011-05-31 | 2012-12-05 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Paliperidone implant formulation |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE288270T1 (de) | 1993-11-19 | 2005-02-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Mikroverkapselte 1,2-benzazole |
| US7658998B2 (en) * | 2003-01-22 | 2010-02-09 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of preparing sustained release microparticles |
| EP1660039B1 (en) * | 2003-07-18 | 2016-09-28 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Prevention of molecular weight reduction of the polymer, impurity formation and gelling in polymer compositions |
| JP2008509144A (ja) | 2004-08-04 | 2008-03-27 | アルザ・コーポレーシヨン | 上昇するゼロ次放出パターンを示す持続薬剤放出組成物、そのような組成物を製造する方法 |
| US8314110B2 (en) | 2007-04-19 | 2012-11-20 | Youxin Li | Compounds for treating mental disorders, and preparation and uses thereof |
| CN101677952B (zh) * | 2007-05-18 | 2012-12-05 | 杜雷科特公司 | 改进的贮库制剂 |
| EP2152315B1 (en) * | 2007-05-25 | 2016-01-06 | Indivior UK Limited | Sustained delivery formulations of risperidone compounds |
| WO2009015828A1 (en) | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Synthon B.V. | Paliperidone derivatives |
| CA2655335C (en) | 2007-12-19 | 2016-09-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prolonged-release injectable suspensions of paliperidone palmitate, and dosage forms and delivery systems incorporating same |
| US8758780B2 (en) | 2009-10-06 | 2014-06-24 | Ascendis Pharma As | Subcutaneous paliperidone composition |
-
2012
- 2012-05-31 EP EP12170362.3A patent/EP2529756B1/en active Active
- 2012-05-31 RS RS20210834A patent/RS62059B1/sr unknown
- 2012-05-31 PT PT121703623T patent/PT2529756T/pt unknown
- 2012-05-31 LT LTEP12170362.3T patent/LT2529756T/lt unknown
- 2012-05-31 PL PL12170362T patent/PL2529756T3/pl unknown
- 2012-05-31 SM SM20210448T patent/SMT202100448T1/it unknown
- 2012-05-31 DK DK12170362.3T patent/DK2529756T3/da active
- 2012-05-31 ES ES12170362T patent/ES2878112T3/es active Active
- 2012-05-31 SI SI201231933T patent/SI2529756T1/sl unknown
-
2013
- 2013-05-31 CN CN201380027927.8A patent/CN104363923A/zh active Pending
- 2013-05-31 SG SG11201407961WA patent/SG11201407961WA/en unknown
- 2013-05-31 AU AU2013269547A patent/AU2013269547B2/en active Active
- 2013-05-31 HR HRP20260301TT patent/HRP20260301T1/hr unknown
- 2013-05-31 EP EP13726003.0A patent/EP2854858B1/en active Active
- 2013-05-31 PL PL13726003.0T patent/PL2854858T3/pl unknown
- 2013-05-31 EA EA201401346A patent/EA031819B1/ru unknown
- 2013-05-31 NZ NZ703321A patent/NZ703321A/en unknown
- 2013-05-31 FI FIEP13726003.0T patent/FI2854858T3/fi active
- 2013-05-31 LT LTEPPCT/EP2013/061320T patent/LT2854858T/lt unknown
- 2013-05-31 SI SI201332120T patent/SI2854858T1/sl unknown
- 2013-05-31 CA CA2874765A patent/CA2874765C/en active Active
- 2013-05-31 MX MX2014014483A patent/MX374955B/es active IP Right Grant
- 2013-05-31 KR KR1020147035300A patent/KR101880716B1/ko active Active
- 2013-05-31 BR BR112014029209A patent/BR112014029209A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-05-31 UA UAA201414187A patent/UA119430C2/uk unknown
- 2013-05-31 WO PCT/EP2013/061320 patent/WO2013178812A1/en not_active Ceased
- 2013-05-31 PT PT137260030T patent/PT2854858T/pt unknown
- 2013-05-31 ES ES13726003T patent/ES3064200T3/es active Active
- 2013-05-31 IN IN10672DEN2014 patent/IN2014DN10672A/en unknown
- 2013-05-31 MY MYPI2014703551A patent/MY174999A/en unknown
- 2013-05-31 DK DK13726003.0T patent/DK2854858T3/da active
- 2013-05-31 JP JP2015514533A patent/JP6367795B2/ja active Active
-
2014
- 2014-11-23 IL IL235849A patent/IL235849B/en active IP Right Grant
- 2014-11-26 CL CL2014003216A patent/CL2014003216A1/es unknown
- 2014-11-28 PH PH12014502667A patent/PH12014502667B1/en unknown
- 2014-12-16 MA MA37664A patent/MA37664B1/fr unknown
- 2014-12-17 ZA ZA2014/09299A patent/ZA201409299B/en unknown
- 2014-12-30 CO CO14285844A patent/CO7160108A2/es unknown
-
2021
- 2021-07-02 HR HRP20211057TT patent/HRP20211057T1/hr unknown
- 2021-07-16 CY CY20211100644T patent/CY1124369T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011151355A1 (en) * | 2010-05-31 | 2011-12-08 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Antipsychotic injectable depot composition |
| WO2011151356A2 (en) * | 2010-05-31 | 2011-12-08 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Methods for the preparation of injectable depot compositions |
| EP2529756A2 (en) * | 2011-05-31 | 2012-12-05 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Risperidone and/or Paliperidone implant formulation |
| EP2529757A1 (en) * | 2011-05-31 | 2012-12-05 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Paliperidone implant formulation |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101880716B1 (ko) | 리스페리돈 또는 팔리페리돈 임플란트 제형 | |
| US11013683B2 (en) | Paliperidone implant formulation | |
| US12318478B2 (en) | Risperidone or paliperidone implant formulation | |
| KR101892496B1 (ko) | 팔리페리돈 임플란트 제형 | |
| JP5882993B2 (ja) | 抗精神病薬デポ型注射用組成物 | |
| RS53205B (sr) | Formulacija implantabilnog paliperidona | |
| CN104922085B (zh) | 一种利培酮植入剂及其制备方法 | |
| HK40006866A (en) | Paliperidone implant formulation |