ES3064200T3 - Risperidone implant formulation - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición de depósito intramuscular inyectable adecuada para formar un implante sólido in situ en el cuerpo, que comprende un fármaco que es risperidona y/o paliperidona o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en cualquier combinación, un copolímero biocompatible basado en ácido láctico y ácido glicólico con una proporción de monómeros de ácido láctico a ácido glicólico de aproximadamente 50:50 y un disolvente DMSO, en la que la composición libera el fármaco con un inicio de acción inmediato y de forma continua durante al menos 4 semanas y en la que la composición tiene un perfil farmacocinético in vivo que la hace adecuada para ser administrada cada 4 semanas o incluso durante períodos más largos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Formulación de implantes de risperidona

[0003] CAMPO TÉCNICO

[0004] La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para inyección intramuscular que comprenden el fármaco risperidona y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que la composición libera el fármaco con un comienzo de acción inmediato y de manera continua durante al menos 4 semanas y en las que la composición tiene un perfil farmacocinéticoin vivoque la hace adecuada para ser administrada cada 4 semanas o periodos aún más largos. Específicamente, la presente invención se refiere a composiciones inyectables para la formación de implantes biodegradablesin situque comprenden risperidona.

[0005] ANTECEDENTES

[0006] La risperidona y la paliperidona son fármacos antipsicóticos atípicos con bencisoxazol y piperidina como grupos funcionales que actúan como fuertes antagonistas dopaminérgicos y antagonistas selectivos de los receptores de serotonina. La risperidona está aprobada por la FDA (Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos) para el tratamiento de la esquizofrenia desde 1993. Es el único fármaco aprobado en la actualidad para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes jóvenes menores de 18 años y, junto con el litio, para el tratamiento de trastornos bipolares en niños/jóvenes con edades entre 10 y 18 años. El tratamiento convencional de la esquizofrenia con risperidona implica administrar comprimidos por vía oral diariamente, aunque también está disponible como solución y como comprimidos bucodispersables.

[0007] De hecho, uno de los problemas intrínsecos que enfrentan los pacientes a los que se dirigen la risperidona o la paliperidona es la falta de adherencia de algunos pacientes esquizofrénicos al tratamiento, sobre todo cuando este consta de una medicación diaria, lo que conduce a tratamientos irregulares o inconstantes y favorece la aparición de crisis psicóticas. Además, este tipo de tratamiento da lugar a grandes diferencias en los niveles plasmáticos (medidos como la diferencia entre la Cmáx y la Cmín) en los pacientes, lo que por consiguiente suele afectar su estado de ánimo.

[0008] Por tanto, la risperidona y la paliperidona son buenos candidatos a ser incorporados en dispositivos de liberación sostenida, con lo cual los pacientes estarían cubiertos o tratados durante largos periodos de tiempo con apenas una dosis y sin necesidad de que los cuidadores tengan que prestar atención a la medicación diaria y cuando se desean unos niveles plasmáticos más homogéneos en el paciente. Otras indicaciones pueden abarcar la manía bipolar y trastornos esquizoafectivos y su posible uso en el autismo y el síndrome de Asperger y en el trastorno de Tourette puede ser de provecho para los pacientes.

[0009] La risperidona se comercializó inicialmente como Risperdal® y ha pasado recientemente a ser un genérico. Actualmente, la formulación inyectable de risperidona de acción prolongada Risperdal Consta® es el primer fármaco antipsicótico atípico de liberación sostenida en el mercado. Esta es una formulación de para administración intramuscular con micropartículas de PLGA que contienen risperidona cuyo propósito es proporcionar niveles terapéuticos de risperidona en administraciones quincenales. Sin embargo, debido a la fase de rezago inherente a la mayoría de los productos a base de micropartículas, es necesario que el paciente complemente las primeras semanas con dosis diarias de risperidona por vía oral después de la primera administración. Alrededor de tres semanas después de una única inyección intramuscular de Risperdal Consta® y dosis diarias simultáneas de risperidona por vía oral, las microesferas liberan suficiente risperidona a la circulación sistémica, de modo que el paciente puede interrumpir las dosis diarias complementarias del tratamiento por vía oral. Sin embargo, este periodo de administración complementaria por vía oral puede ser un factor de riesgo de falta de cumplimiento. Además, la presencia en el organismo de dos dosis al mismo tiempo podría suponer un riesgo potencial de eventos adversos, como un comportamiento irregular de la formulación y toxicidad.

[0010] La paliperidona ha recibido recientemente licencia de mercadeo como el primer antipsicótico atípico para administración oral con liberación prolongada, que se consigue mediante un sistema de administración oral de liberación controlada osmóticamente. La paliperidona ER (documento WO2006/17537) se comercializa como Invega Sustenna® y derivados insaturados de la misma se describen en el documento WO2008/128436. Otras formas de dosificación de la paliperidona por vía oral de liberación prolongada se encuentran en desarrollo. Debido a la presencia de un grupo hidroxilo secundario, la paliperidona puede suministrarse como profármaco. El documento WO2009/15828 detalla profármacos acidolábiles de paliperidona de bajo peso molecular que experimentan hidrólisis en el estómago.

[0011] Por consiguiente, a la vista del estado de la técnica, tiene interés el desarrollo de formulaciones inyectables de liberación sostenida de risperidona de acción muy prolongada. Existe una gran necesidad de mejorar el factor de cumplimiento, especialmente en el tratamiento de la esquizofrenia. El desarrollo de formulaciones de liberación sostenida inyectables una vez a la semana o de acción aún más prolongada de estos fármacos marcará un avance significativo para asegurar un suministro continuo y uniforme de la medicación eficaz. En el documento US5965168 se describen compuestos de la fórmula I formulados en micropartículas de liberación sostenida. La risperidona se menciona como el compuesto preferido y se usa como base para todos los experimentos en dicho documento. La figura 5 en el documento muestra las curvas de concentración plasmática en función del tiempo para la fracción activa (suma de risperidona y paliperidona) después de la inyección intramuscular de una formulación de liberación sostenida de risperidona.

[0012] El documento WO2008/153611 describe formulaciones de liberación sostenida de risperidona y sus metabolitos. En este caso, la risperidona se mezcla con un polímero termoplástico soluble que al inyectarse forma un residuo encapsulado a partir del cual la risperidona se libera lentamente. El documento EP2234617 revela profármacos de paliperidona unidos a ésteres. La sustancia palmitato de paliperidona está aprobada como antipsicótico atípico para inyección intramuscular una vez al mes en el tratamiento de la esquizofrenia y la prevención de la recurrencia de sus síntomas. El palmitato de paliperidona se formula en una forma submicrocristalina. Debido a su absorción limitada por la velocidad de disolución, el palmitato de paliperidona muestra una cinética flip-flop, en la cual la vida media aparente está controlada por la constante de la velocidad de absorción. Adicionalmente, el volumen del producto medicamentoso inyectado también afecta la constante de velocidad aparente. También se ha descubierto que las inyecciones en el deltoides dan lugar a un aumento más rápido de la concentración plasmática inicial, lo cual facilita un rápido alcance de las concentraciones terapéuticas potenciales. En consecuencia, para facilitar que los pacientes alcancen una rápida concentración terapéutica de paliperidona, se prefiere administrar la dosis de carga inicial de palmitato de paliperidona en el deltoides. La dosis de carga deberá ser de alrededor de 100 mg-eq., a cerca de 150 mg-eq., de paliperidona suministrada en forma de palmitato de paliperidona. Después de la primera o, con mayor preferencia, después de la segunda inyección de la dosis de carga, los pacientes estarán cerca de alcanzar una concentración plasmática de paliperidona en el estado de equilibrio, y en lo sucesivo pueden recibir las inyecciones en el deltoides o en el glúteo. Sin embargo, se prefiere que los pacientes reciban las inyecciones posteriores en el glúteo. El documento US2009/163519 describe el régimen de dosificación correspondiente a los ésteres de paliperidona inyectables de acción prolongada del tipo del palmitato.

[0013] Otros medicamentos antipsicóticos de liberación sostenida se caracterizan también por la necesidad de una administración simultánea del medicamento por vía oral o de inyecciones de refuerzo con el fin de obtener los niveles plasmáticos deseados del fármaco activo. Por ejemplo, Risperdal Consta® requiere un tratamiento antipsicótico por vía oral durante la fase de iniciación.

[0014] Otra formulación de liberación sostenida se describe en la solicitud internacional WO2011/42453. Esta memoria descriptiva describe una composición farmacéutica para inyección subcutánea que contiene un compuesto de paliperidona. En particular, la composición se refiere a una composición en la cual la paliperidona está unida a un hidrogel mediante un enlace estérico. La formulación libera la paliperidona por rotura del enlace estérico y sostiene que la paliperidona se libera con un comienzo de acción inmediato y durante un periodo de tiempo prolongado. Además, esta memoria descriptiva se refiere a una composición farmacéutica para inyección subcutánea que comprende un compuesto de paliperidona en una concentración determinada.

[0015] Finalmente, otra composición antipsicótica inyectable de liberación sostenida se describe en la solicitud internacional número WO2011/151355. Esta solicitud se dirige a una composición que puede usarse para administrar un fármaco antipsicótico, como la risperidona, como un inyectable que forma un implante biodegradablein situpara liberación prolongada que proporciona niveles plasmáticos terapéuticos desde el primer día. La composición se encuentra en la forma de una suspensión del fármaco en una solución de uno o más copolímeros biodegradables y biocompatibles con el uso de disolventes miscibles en agua que se administra en forma líquida. Una vez que la composición se pone en contacto con los líquidos corporales, la matriz de polímero se endurece y retiene el fármaco, formando un implante sólido o semisólido que libera el fármaco de manera continua.

[0016] RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0017] Por consiguiente, las composiciones ya descritas en el estado de la técnica no satisfacen las necesidades existentes en cuanto a composiciones, kits y tratamientos de risperidona para trastornos psiquiátricos y todavía existe la necesidad de composiciones y dispositivos que permitan una liberación constante y controlada del fármaco durante periodos prolongados de por lo menos cuatro semanas sin un tratamiento concomitante o dosis iniciales de risperidona.

[0018] Esta necesidad se satisface con una composición de liberación sostenida inyectable por vía intramuscular, adecuada para formar un implante sólidoin situen un organismo, que comprende un fármaco que es risperidona y/o sus sales en cualquier combinación de los mismos, un copolímero biocompatible a base de ácido láctico y ácido glicólico en una relación monomérica entre el ácido láctico y el ácido glicólico en el intervalo de 45:55 a 55:45 y de preferencia de alrededor de 50:50 y DMSO como disolvente, que se caracteriza porque la composición libera el fármaco con un comienzo de acción inmediato y de manera continua durante por lo menos cuatro semanas y que se caracteriza porque la composición tiene un perfil farmacocinéticoin vivosustancialmente carente de liberación repentina del fármaco, caracterizada porque el copolímero biocompatible tiene un peso molecular de entre 30 y 46 y de preferencia de entre 30 y 36 kDa y una viscosidad inherente en el intervalo de 0,26-0,31 y de preferencia de 0,26-0,29 dL/g ± 10%.

[0019] El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones.

[0020] DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0021] Las composiciones de la invención comprenden al menos un polímero o matriz de polímero, un disolvente y un fármaco.

[0022] Elpolímeroo matriz de polímero es de preferencia una matriz de polímero biocompatible y biodegradable. Con el fin de no causar ningún daño grave al organismo con la administración, los polímeros preferidos son biocompatibles, no tóxicos ni carcinogénicos y no inducen ninguna inflamación significativa de los tejidos humanos. Los polímeros son de preferencia biodegradables con el fin de permitir su degradación natural por los procesos corporales, de modo que sean fácilmente eliminables y no se acumulen en el organismo. Las matrices poliméricas preferidas en la práctica en esta invención se seleccionan de entre copolímeros de polilactida y ácido poliglicólico con los extremos carboxílicos terminales protegidos, mezclados en una relación en el intervalo de 45:55 a 55:45, de preferencia de alrededor de 50:50, con un peso molecular promedio en el intervalo de 30-45 y de preferencia en el intervalo de 30-36 kDa y con una viscosidad inherente de preferencia en el intervalo de 0,25-0,31 y con mayor preferencia en el intervalo de 0,26-0,29 dL/g ± 10%.

[0023] Sin duda alguna puede usarse un polímero comercial con el peso molecular requerido. Sin embargo, hemos determinado que el intervalo esencial de su peso molecular se encuentra entre 30 y 46 y de preferencia entre 30 y 45 kDa. Además, hemos determinado en un diseño específico propio que el peso molecular del polímero puede variarse mediante su irradiación con una dosis de radiación de entre 15 y 30 kGy ± 10% o aún más a una temperatura inferior a 8°C y esto no resultaba obvio a la vista del estado de la técnica para la persona medianamente versada (véase la figura 11). Por ejemplo, el peso molecular de un polímero disponible comercialmente en un momento dado puede ser de 50 kDa como valor promedio. Hemos determinado un método para variar este peso molecular mediante la irradiación del polímero con una cierta dosis de radiación que puede calcularse previamente. Si se lleva a cabo en condiciones controladas, es posible obtener un modelo matemático que demuestre que el peso molecular del polímero puede reducirse con dosis de irradiación crecientes. Dado que, si se ajusta el peso molecular del polímero, su viscosidad inherente varía de manera correspondiente, al irradiar el polímero con ciertas dosis de radiación definidas conseguimos el ajuste tanto de su peso molecular como de su viscosidad inherente.

[0024] Por consiguiente, por ejemplo:

[0025] - Cuando necesitamos usar un polímero de PLGA con un peso molecular de entre 30 y 46 kDa y un valor de viscosidad inherente en el intervalo de 0,25-0,31 dL/g y como polímero de partida tenemos un polímero con un peso molecular promedio de 56 kDa, hemos determinado que se requiere una dosis de radiación de 25 kGy para reducir su peso molecular al intervalo citado de 30-46 kDa.

[0026] - Cuando necesitamos usar un polímero de PLGA con un peso molecular de entre 30 y 40 y de preferencia de entre 30 y 36 kDa y un valor de viscosidad inherente en el intervalo de 0,25-0,31 dL/g y de preferencia de 0,26-0,29 dL/g y como polímero de partida tenemos un polímero con un peso molecular promedio de 50 kDa, hemos determinado que se requiere una dosis de radiación de 25 kGy para reducir su peso molecular al intervalo citado de 30-40 kDa y de preferencia de 36-40 kDa.

[0027] - Cuando necesitamos usar un polímero de PLGA con un peso molecular de entre 30 y 40 kDa y un valor de viscosidad inherente en el intervalo de 0,25-0,31 dL/g y como polímero de partida tenemos un polímero con un peso molecular promedio de 38 kDa, hemos determinado que no se necesita usar ninguna dosis de radiación.

[0028] - Cuando necesitamos usar un polímero de PLGA con un peso molecular de entre 30 y 36 kDa y un valor de viscosidad inherente en el intervalo de 0,25-0,31 y de preferencia de 0,26-0,29 dL/g y como polímero de partida tenemos un polímero con un peso molecular promedio de 38 kDa, hemos determinado que se requiere una dosis de radiación de 16 kGy para reducir su peso molecular al intervalo citado de 30-36 kDa.

[0029] - Cuando necesitamos usar un polímero de PLGA con un peso molecular de entre 30 y 36 kDa y un valor de viscosidad inherente en el intervalo de 0,25-0,31 y de preferencia de 0,26-0,29 dL/g y como polímero de partida tenemos un polímero con un peso molecular promedio de 31 kDa, hemos determinado que no se necesita usar ninguna dosis de radiación.

[0030] - Cuando necesitamos usar un polímero de PLGA con un peso molecular de entre 30 y 46 kDa y un valor de viscosidad inherente en el intervalo de 0,25-0,31 y de preferencia de 0,26-0,29 dL/g y como polímero de partida tenemos un polímero con un peso molecular promedio de 63 kDa, hemos determinado que se requiere una dosis de radiación de 30 kGy para reducir su peso molecular al intervalo citado de 30-46 kDa y de preferencia de 30-36 kDa.

[0031] En estas pruebas experimentales, las condiciones de temperatura para el polímero durante la irradiación fueron de alrededor de 8°C. Sin embargo, pueden usarse otras temperaturas como, por ejemplo, inferiores a 35°C o inferiores a 25°C, aunque en estos casos las relaciones entre la dosis de radiación y el peso molecular resultante pueden variar.

[0032] El procedimiento es especialmente adecuado para la elaboración de las composiciones descritas en la presente invención. Además, la introducción del polímero sólido en jeringas representa un verdadero desafío en la elaboración de las formulaciones inyectables. El polímero, elaborado como un producto no estéril, tiene que someterse a esterilización con el fin de conseguir una formulación que pueda inyectarse a los seres humanos. Probablemente, el mejor modo de resolver este problema técnico es sometiendo el polímero a esterilización con radiación γ o β. La irradiación resulta problemática cuando se usan polímeros biodegradables, ya que puede romper las cadenas en fracciones de menor tamaño. El control del peso molecular del polímero parece ser de nuevo el parámetro crítico para controlar las características finales de un producto después del proceso de esterilización.

[0033] Según se ha explicado antes, la reducción del tamaño de la cadena por irradiación puede modelarse o controlarse matemáticamente con el fin de predecir el peso molecular final de un polímero que se va a usar como materia prima que tiene un peso molecular superior al deseado. Por consiguiente, una vez determinado el peso del relleno de polímero que se va a introducir en un recipiente (por ejemplo, el peso del relleno de polímero en una jeringa) y la carga biológica presente en el polímero como materia prima, se selecciona la dosis de irradiación requerida para esterilizar el polímero (como lo especifica la norma ISO 11137) para el peso del relleno requerido. Después, el modelo matemático que describe la pérdida de peso molecular para un cierto polímero con respecto a la dosis irradiada puede identificar el peso molecular inicial requerido para el polímero que se debe usar como materia prima para obtener, después del proceso de irradiación, un polímero con el peso molecular final deseado para la formulación. Dado que la disponibilidad de un polímero con un peso molecular específico puede ser algo limitada, podemos seleccionar alternativamente un polímero disponible con un peso molecular que es más alto que el requerido de acuerdo con la dosis de irradiación identificada y después ajustar la dosis de irradiación a un valor superior con el fin de obtener un polímero estéril con el peso molecular requerido.

[0034] La concentración del componente polimérico en las composiciones de la invención está comprendida de preferencia en el intervalo de 24-50% (expresada como el porcentaje del peso del polímero con respecto al peso total de la composición) y con mayor preferencia de 25-27%.

[0035] Para el propósito de la presente invención, a lo largo de la presente memoria descriptiva, el término viscosidad intrínseca o inherente (η<inh>) del polímero se define como la relación entre el logaritmo natural de la viscosidad relativa, η<r>, y la concentración másica del polímero, c, es decir:

[0036] η<inh>= (lnη<r>)/c

[0037] y la viscosidad relativa (η<r>) es la relación entre la viscosidad de la disolución η y la viscosidad del disolvente η<s>, es decir:

[0038] η<r>= η/ η<s>

[0039] Si no se especifica otra cosa, debe entenderse que los valores de la viscosidad intrínseca y el peso molecular a lo largo de la presente memoria descriptiva se miden usando el método explicado en el ejemplo 1. El valor de la viscosidad intrínseca se considera en la presente especificación, según se acepta comúnmente en la técnica, como un indicador indirecto del peso molecular del polímero. De este modo, una reducción de la viscosidad intrínseca de un polímero, medida a una concentración dada en un cierto disolvente, con la misma composición monomérica y grupos terminales en los extremos, es una indicación de una reducción del peso molecular del polímero (IUPAC, Basic definitions of terms relating to polymers, 1974, Pure Appl. Chem.40, 477-491 (1974)). Losdisolventespreferidos no son tóxicos y son biocompatibles y apropiados para inyección parenteral. Los disolventes que pueden causar toxicidad no deben usarse para la inyección de ningún material en un organismo vivo. Con mayor preferencia, los disolventes seleccionados son biocompatibles para que no causen ninguna irritación o necrosis grave del tejido en el sitio de la inyección. Por consiguiente, el disolvente corresponde de preferencia a las clases II o III, con mayor preferencia a la clase III, de acuerdo con la normativa de la ICH. Para la formación del implantein situ, de preferencia el disolvente deberá difundirse rápidamente desde la disolución polimérica hacia los tejidos circundantes al exponerse a los líquidos fisiológicos. En consecuencia, el disolvente es de preferencia DMSO.

[0040] Elfármacoes de preferencia risperidona y/o paliperidona y todas las sales farmacéuticamente aceptables o combinaciones de las mismas. De preferencia, el fármaco está al menos parcialmente suspendido en el disolvente. La solubilidad del fármaco en el disolvente es de preferencia inferior a 90 mg/mL, con mayor preferencia inferior a 65 mg/mL y, con la mayor preferencia, inferior a 10 mg/mL. La ventaja de esta baja solubilidad es que se reduce en gran medida la liberación repentina inicial del fármaco cuando el disolvente se difunde hacia el medio acuoso externo. Además, en las composiciones finales de la invención, el fármaco se suministra en una concentración preferida de entre 4 y el 16% en peso, expresada como el porcentaje del fármaco con respecto al peso total de la composición. Con mayor preferencia, el contenido del fármaco es de entre 7 y el 15% y, con la máxima preferencia, de alrededor de 13% con respecto al peso total de la composición. La expresión “alrededor de 50:50”, tal como se usa en esta descripción, se refiere la relación monomérica entre los ácidos láctico y glicólico del copolímero biocompatible a base de ácido láctico y ácido glicólico que se aplica en el contexto de la invención para una medida de la relación monomérica con un error técnico estándar de ± 10%.

[0041] Uno de los factores que contribuyen al control de la liberación inicial de la composición de la invención es la viscosidad de la solución polimérica. La “solución polimérica”, que se define como la combinación del polímero y el disolvente en el cual este se disuelve, tiene una viscosidad preferida en el intervalo de 1,5-2,1 Pa.s, con mayor preferencia de 1,6-1,9 Pa.s y aún con mayor preferencia de 1,7-1,8 Pa.s ± 10%.

[0042] Un segundo factor que contribuye al control de la liberación inicial de las composiciones de la invención es el peso molecular del copolímero biocompatible, que debe ser de entre 30 y 46 y de preferencia de entre 30 y 45 kDa. El equilibrio adecuado en esta composición entre la solubilidad del fármaco en el disolvente y el peso molecular del polímero en el implante (que controla el proceso de precipitación del polímero y las características estructurales finales del implante) permite a la formulación limitar la cantidad de risperidona que puede liberarse en la fase de difusión del disolvente después de la inyección intramuscular. Una vez que la formulación se ha inyectado en el tejido intramuscular, el DMSO se disuelve rápidamente en el entorno acuoso circundante. El aumento relativo de la concentración del polímero en DMSO sobre la solubilidad del polímero en el disolvente conduce a la formación de un precipitado de polímero que atrapa la risperidona que no fue solubilizada en el disolvente. El peso molecular del polímero tiene un gran efecto en esta etapa crítica, ya que las cadenas de peso demasiado bajo tienen un tiempo de precipitación retardado en comparación con las cadenas cuyo peso se encuentra en el intervalo adecuado. Esta precipitación retardada permite que fármaco incremente su contacto con los líquidos circundantes hacia los cuales dicho fármaco se está liberando.

[0043] Por consiguiente, las cadenas de bajo peso molecular conducen a una liberación excesiva de risperidona después de la inyección y potencialmente a que se alcancen niveles plasmáticos tóxicos en los primeros días después de la inyección. El peso molecular del polímero también puede afectar la liberación del fármaco del implante inyectado por vía intramuscular después de la difusión del disolvente y la precipitación del polímero. Los pesos moleculares por encima del intervalo especificado no son capaces de mantener velocidades adecuadas de liberación de la risperidona por difusión.

[0044] Además, las cadenas de mayor peso molecular en el tejido intramuscular requieren tiempos de hidrólisis más largos para proporcionar fracciones solubles que puedan liberar el fármaco atrapado en la matriz de polímero. Un mayor contenido remanente del fármaco por liberar podría conducir a que se alcancen valores plasmáticos de la fracción activa indeseablemente altos o a valores plasmáticos después de 30 días de la inyección que podrían interferir de algún modo con la dosis siguiente, ya que la formulación está destinada a inyectarse varias veces en el paciente, cada cuatro semanas o 30 días.

[0045] Un aspecto importante de esta invención es una composición de liberación sostenida inyectable por vía intramuscular, adecuada para la formación de un implante sólidoin situen un organismo, que comprende un fármaco que es risperidona o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de estas en cualquier combinación, un copolímero biocompatible a base de ácido láctico y ácido glicólico con una relación monomérica entre el ácido láctico y el ácido glicólico en el intervalo de 45:55 a 55:45 y de preferencia de alrededor de 50:50 y DMSO como disolvente, que se caracteriza porque la composición libera el fármaco con un comienzo de acción inmediato y de manera continua durante al menos cuatro semanas y que se caracteriza porque la composición tiene un perfil farmacocinéticoin vivoque la hace adecuada para ser administrada cada cuatro semanas o periodos aún más largos, caracterizada porque el copolímero biocompatible tiene un peso molecular de entre 30 y 46 kDa, de preferencia de entre 30 y 36 kDa y una viscosidad inherente en el intervalo de 0,25-0,31 y de preferencia de 0,26-0,29 dL/g ± 10%.

[0046] En una realización preferida de la invención, el copolímero biocompatible se somete a radiación γ o β en una dosis en el intervalo de 15-30 kGy y a una temperatura superior a -40°C pero inferior a 35°C, con mayor preferencia inferior a 25°C, aún con mayor preferencia inferior a 15°C y con la mayor preferencia de alrededor de 8°C, para ajustar los intervalos de peso molecular y viscosidad.

[0047] En una realización preferida de la invención, esta composición tiene la siguiente distribución del tamaño de partícula del fármaco:

[0048] - menos del 10% de partículas de tamaño inferior a 10 µm;

[0049] - menos del 10% de partículas de tamaño superior a 225 µm; y

[0050] - un valor d0,5 en el intervalo de 40-130 µm.

[0051] Si no se especifica lo contrario, la distribución del tamaño de partícula se determina por la técnica de dispersión de luz con un difractor láser en modo húmedo. Se sabe que los resultados de la distribución del tamaño de partícula pueden alterarse en función del tratamiento del material, por ejemplo, el uso de surfactantes muy concentrados y/o fuerzas intensas (vórtex, sonicación, etc.). Si no se dice otra cosa, el fármaco no se trata y las muestras se preparan por adición directa al tanque bajo agitación moderada (2000-3500 rpm). La metodología aplicada en la presente invención para determinar la distribución del tamaño de partícula del fármaco imita el comportamiento del polvo del fármaco en la formulación inyectable descrita en este documento más fielmente que otros procedimientos que aplican fuerzas a la muestra y/o usan surfactantes muy concentrados para preparar las muestras con el fin de conseguir altos grados de disgregación del polvo que no pueden simularse durante el proceso de preparación manual de la formulación.

[0052] Y la relación de masas fármaco/polímero fármaco es de alrededor de 33%, el contenido del fármaco es de alrededor de 13% p/p de la formulación total y la viscosidad de la disolución entre el polímero y DMSO está en el intervalo de 1,5-2,1 Pa.s y de preferencia de 1,7-1,8 Pa.s ± 10%.

[0053] De acuerdo con otra realización, el copolímero biocompatible de esta invención se somete a radiación γ o β, de preferencia en el intervalo de 10-30 kGy, con mayor preferencia en el intervalo de 15-30 kGy y con la mayor preferencia de 16-25 kGy ± 10%.

[0054] De acuerdo con otra realización, la composición es una composición estéril y es adecuada para el tratamiento de la esquizofrenia o de trastornos bipolares en el organismo humano.

[0055] En otra realización más, la invención proporciona un kit farmacéutico adecuado para la formaciónin situde un implante biodegradable en un organismo que comprende la composición reivindicada, que se caracteriza porque el fármaco y el polímero biocompatible están contenidos en un primer recipiente y el disolvente está contenido en un segundo recipiente separado. De preferencia, al menos uno de los recipientes primero y segundo es una jeringa, un vial, un dispositivo o un cartucho, desechables o no y, con mayor preferencia, tanto el primero como el segundo recipiente son jeringas desechables. Este aspecto de la invención se dirige a un kit que comprende un primer recipiente, de preferencia jeringas, viales, dispositivos o cartuchos, todos ellos desechables o no, que contiene un polímero en forma sólida, como PLGA, y un fármaco en las cantidades apropiadas y un segundo recipiente, de igual modo de preferencia jeringas, viales, dispositivos o cartuchos, todos ellos desechables o no, que contiene el disolvente miscible en agua. Cuando se requiere, los contenidos de los dos recipientes se combinan, por ejemplo, a través de un conector o usando jeringas macho-hembra, y se mezclan entre sí para reconstituir las composiciones de acuerdo con la invención, por ejemplo, moviendo hacia delante y hacia atrás los émbolos de las jeringas. Algunas modalidades ilustrativas preferidas se muestran en la figura 9 (jeringas conectadas a través de un dispositivo conector) y en la figura 10 (jeringas conectadas a través de una rosca directa).

[0056] De acuerdo con otro aspecto, la invención proporciona un método para la elaboración de una composición de acuerdo con las reivindicaciones, que comprende la etapa de proporcionar un copolímero biocompatible que tiene un peso del polímero mayor que el requerido para la composición de liberación sostenida intramuscular y reducir posteriormente su peso molecular a entre 30 y 46 kDa mediante su irradiación con radiación γ o β con una dosis en el intervalo de 15-30 kGy.

[0057] En una realización preferida de este método, cuando el polímero biocompatible tiene un peso molecular inicial de alrededor de 56 kDa, se irradia con una dosis de radiación de alrededor de 25 kGy para reducir su peso molecular a entre 30 y 46 kDa ± 10%.

[0058] En una realización preferida de este procedimiento, cuando el polímero biocompatible tiene un peso molecular inicial de alrededor de 50 kDa, se irradia con una dosis de radiación de alrededor de 25 kGy para reducir su peso molecular a entre 30 y 40 y de preferencia a entre 30 y 36 kDa ± 10%.

[0059] En otra realización, cuando el polímero biocompatible tiene un peso molecular inicial de alrededor de 38 kDa, se irradia con una dosis de radiación de alrededor de 16 kGy para reducir su peso molecular a entre 30 y 36 kDa. En otra realización más, cuando el polímero biocompatible tiene un peso molecular inicial de alrededor de 63 kDa, se irradia con una dosis de radiación de alrededor de 30 kGy para reducir su peso molecular a entre 30 y 46 y de preferencia a entre 30 y 36 kDa ± 10%.

[0060] En una realización preferida, la composición de liberación sostenida inyectable es estéril como producto terminado. En otra realización preferida, el polímero biocompatible se esteriliza previamente a su proceso de llenado aséptico, de preferencia por irradiación con dosis en el intervalo de 15-30 kGy o por otro proceso como filtración.

[0061] Dentro del contexto de la presente invención, sin limitación y en relación con los ejemplos, se considera que todos los parámetros técnicos tienen un error de medida técnico estándar de ± 10%.

[0062] La composición de acuerdo con la invención es para uso en el tratamiento de la esquizofrenia o trastorno bipolar en el cuerpo humano, y se caracteriza por la administración de:

[0063] • Una primera dosis intramuscular de la formulación en el día 0, en una dosis de 75 a 200 mg, seguida de una segunda dosis entre los días 28-35 con una dosis en el intervalo de 25 a 200 mg y después dosis subsiguientes de la formulación cada cuatro semanas.

[0064] BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

[0065] Figura 1.- Perfil de niveles de la fracción activa en el perro después de la administración de la formulación de risperidona descrita en el ejemplo 1 a perros Beagle (n = 3). La dosis es de 2,5 mg/kg. Los resultados se expresan como valores plasmáticos en ng/mL de la fracción activa en función del tiempo. La tabla describe el área bajo la curva (ABC) de los niveles plasmáticos de la fracción activa en función del tiempo. Se incluye el ABC total, así como el ABC en tres periodos de tiempo diferentes. Las unidades se expresan en h·ng/mL.

[0066] Figura 2.- Perfil de niveles de la fracción activa en perros después de la administración de la formulación de risperidona descrita en el ejemplo 2 a dos cohortes de perros Beagle (cada cohorte, n = 6). Las dosis fueron de 2,5 y 5 mg/kg. Los resultados se expresan como valores plasmáticos en ng/mL de la fracción activa en función del tiempo. La tabla describe el área bajo la curva (ABC) de los niveles plasmáticos de la fracción activa en función del tiempo. Se incluye el ABC total, así como el ABC en tres periodos de tiempo diferentes. Las unidades se expresan en h·ng/mL.

[0067] Figura 3.- Perfil de niveles de la fracción activa en perros después de la administración de la formulación de risperidona descrita en el ejemplo 3 a perros Beagle (n = 3). La dosis es de 2,5 mg/kg. Los resultados se expresan como valores plasmáticos en ng/mL de la fracción activa en función del tiempo. La tabla describe el área bajo la curva (ABC) de los niveles plasmáticos de la fracción activa en función del tiempo. Se incluye el ABC total, así como el ABC en tres periodos de tiempo diferentes. Las unidades se expresan en h·ng/mL.

[0068] Figura 4.- Perfil de niveles de la fracción activa en conejos después de la administración de la formulación de risperidona descrita en el ejemplo 4 a conejos blancos de Nueva Zelanda (n = 3). La dosis es de 5 mg/kg. Los resultados se expresan como valores plasmáticos en ng/mL de la fracción activa en función del tiempo. La tabla describe el área bajo la curva (ABC) de los niveles plasmáticos de la fracción activa en función del tiempo. Se incluye el el ABC total, así como el ABC en tres periodos de tiempo diferentes. Las unidades se expresan en h·ng/mL.

[0069] Figura 5.- Perfil de niveles de la fracción activa en perros después de la administración de la formulación de risperidona descrita en el ejemplo 5 a perros Beagle (n = 3). La dosis es de 2,5 mg/kg. Los resultados se expresan como valores plasmáticos en ng/mL de la fracción activa en función del tiempo. La tabla describe el área bajo la curva (ABC) de los niveles plasmáticos de la fracción activa en función del tiempo. Se incluye el ABC total, así como el ABC en tres periodos de tiempo diferentes. Las unidades se expresan en h·ng/mL.

[0070] Figura 6.- Perfil de niveles de la fracción activa en perros después de la administración de la formulación de risperidona descrita en el ejemplo 6 a perros Beagle (n = 3). La dosis es de 2,0 mg/kg. Los resultados se expresan como valores plasmáticos en ng/mL de la fracción activa en función del tiempo. La tabla describe el área bajo la curva (ABC) de los niveles plasmáticos de la fracción activa en función del tiempo. Se incluye el ABC total, así como el ABC en tres periodos de tiempo diferentes. Las unidades se expresan en h·ng/mL.

[0071] Figura 7.- Perfil de niveles de la fracción activa en perros después de la administración de la formulación de risperidona descrita en el ejemplo 7 a perros Beagle (n = 3). La dosis es de 2,0 mg/kg. Los resultados se expresan como valores plasmáticos en ng/mL de la fracción activa en función del tiempo. La tabla describe el área bajo la curva (ABC) de los niveles plasmáticos de la fracción activa en función del tiempo. Se incluye el ABC total, así como el ABC en tres periodos de tiempo diferentes. Las unidades se expresan en h·ng/mL.

[0072] Figura 8.- Perfil de niveles de paliperidona en perros después de la administración de la formulación de paliperidona descrita en el ejemplo 8 a perros Beagle (n = 3). La dosis es de 1,5 mg/kg. Los resultados se expresan como valores plasmáticos en ng/mL de paliperidona en función del tiempo. La tabla describe el área bajo la curva (ABC) de los niveles plasmáticos de paliperidona en función del tiempo. Se incluye el ABC total, así como el ABC en tres periodos de tiempo diferentes. Las unidades se expresan en h·ng/mL.

[0073] Figura 9. - Dibujo de un kit adecuado para la preparación de composiciones de risperidona y paliperidona que comprende dos jeringas macho unidas por un conector. El polímero y la risperidona están contenidos en una jeringa y el DMSO en la segunda jeringa.

[0074] Figura 10.- Dibujo de un kit adecuado para la preparación de composiciones de risperidona y paliperidona que comprende una jeringa hembra unida a una jeringa macho. El polímero y la risperidona pueden estar contenidos en una jeringa y el DMSO en la segunda jeringa. De preferencia, la jeringa hembra contiene el polímero y la risperidona como sólidos y la jeringa macho está llena de DMSO.

[0075] Figura 11.- Porcentaje de pérdida de peso molecular en el diseño específico. El peso molecular del polímero puede variarse mediante su irradiación con una determinada dosis de radiación. La tabla describe el porcentaje de pérdida de peso del polímero en función de la dosis de radiación.

[0076] EJEMPLOS

[0077] Los ejemplos siguientes ilustran la invención y no deben considerarse en un sentido limitante de la misma.

[0078] En el sentido de la presente invención, sin limitación y en relación con los ejemplosin vivo, por “liberación repentina inicial” o liberación inicial se entiende la adición de los niveles plasmáticos de risperidona más los de 9-OH-risperidona, cuya adición también se denomina “la fracción activa” a lo largo de la presente memoria descriptiva, desde el momento de la inyección hasta el tercer día después de la administración. De manera similar, un “perfil adecuado de niveles plasmáticos” en perros Beagle se considera no más de 35% del ABC de la fracción activa (concentraciones plasmáticas de risperidona 9-OH-risperidona) desde el momento de la inyección hasta el día 7 (inclusive), entre 35% y 45% del ABC de la fracción activa desde el día 7 hasta el día 21 (inclusive) y no más de 45% del ABC de la fracción activa después del día 21.

[0079] Estos porcentajes representan un equilibrio adecuado entre los diferentes periodos en los cuales la risperidona se libera del implante con el fin de contar con una formulación para inyectar cada cuatro semanas o cada 30 días, capaz de dar lugar a niveles plasmáticos terapéuticos de la fracción activa en un paciente humano desde el primer día de la inyección, capaz de dar lugar a las concentraciones plasmáticas medias deseadas de la fracción activa durante el periodo entre inyecciones y con reducidos valores plasmáticos pico-valle de la fracción activa que podrían dar lugar a toxicidad o a falta de eficacia. También en el sentido de esta invención, sin limitación y en relación con los ejemplos, los niveles plasmáticos aceptables de la fracción activa durante la fase de liberación repentina inicial son inferiores a 75 ng/mL en perros Beagle cuando las dosis administradas de risperidona son de 2,5 mg/kg.

[0080] Ejemplo 1: Formulación de liberación sostenida con Resomer® 503 sin radiaciónEn l r n m l r r l f rm l i n i i n :

[0083]

[0085] El tamaño de partícula de la risperidona se caracterizó por dispersión de luz, lo que dio como resultado la siguiente distribución del tamaño de partícula: d(0,1) = 27,49 µm, d(0,5) = 79,90 µm y d(0,9) = 176,66 µm.

[0086] El polímero se caracterizó con respecto a su peso molecular de acuerdo con la técnica siguiente:

[0087] Equipo:

[0088] Cromatógrafo GCP con detector triple (difracción láser, viscosimetría, índice de refracción)

[0089] • MÓDULO GPC DE DISOLVENTE/MUESTRA Viscotek® GPCmax VE 2001

[0090] • MATRIZ DE DETECTOR TRIPLE Viscotek® TDA 305

[0091] Reactivos:

[0092] • Tetrahidrofurano (THF) de grado GPC, estabilizado con butilhidroxiltolueno (BHT), 250 ppm

[0093] • Estándar estrecho de poliestireno (de preferencia un peso molecular aproximado de 90 o 99 kDa) Preparación de la muestra:

[0094] • 1-2 mg/mL de la muestra estándar

[0095] • 10 mg/mL de la muestra de prueba: Tres muestras para cada polímero de ensayo

[0096] Pre-acondicionamiento:

[0097] Acondicionar y estabilizar la columna y los detectores con la fase móvil (THF) hasta alcanzar una velocidad de flujo de trabajo de 1 mLL/min y purgar el viscosímetro y los detectores del índice de refracción y comprobar al final que todas las señales son estables y adecuadas.

[0098] Condiciones cromatográficas:

[0099] • Columna: dos columnas en serie i-MBMMW-3078 (CLM1012, Viscotek)

[0100] • Columna de retardo: retardo medio (CLM9002, Viscotek)

[0101] • Temperatura de la columna 30°C

[0102] • Velocidad de flujo 1 mLL/min

[0103] • Volumen de inyección: 100 µL

[0104] • Tiempo de ejecución: 35 min

[0105] • Eluyente: THF estabilizado (precalentado a 30°C y bajo agitación inferior a 100 rpm)

[0106] Verificación del sistema: Inyectar 100 µL de eluyente y comprobar que no hay respuesta de señales relacionadas con la determinación del peso molecular.

[0107] • Inyectar 100 µL del estándar estrecho de poliestireno y comprobar que la medición es adecuada. Repetir al menos dos veces.

[0108] Criterios de aceptación: ±5% del peso molecular nominal y ± 3% de la viscosidad intrínseca declarados por el certificado del estándar del fabricante.

[0109] Calibración:

[0110] No es necesaria si la verificación del sistema es satisfactoria y no se han cambiado las condiciones cromatográficas anteriores.

[0111] En caso de que se requiera calibración:

[0112] • Inyectar 100 µL del estándar de poliestireno al menos dos veces.

[0113] • Usar los datos de la primera muestra para una calibración triple mediante la creación de un nuevo método multidetector con homopolímeros.

[0114] • Introducir en el procedimiento todos los datos necesarios para la calibración interna, como los valores estándar de PM, VI, dn/dc, dA/dc y el índice de refracción del disolvente.

[0115] • Calibrar el sistema como lo especifica el equipo y guardar el nuevo método.

[0116] • Comprobar con el nuevo método que la medición para la segunda inyección del estándar es adecuada. Procedimiento:

[0117] Inyectar por triplicado 100 µL de la muestra de prueba

[0118] El peso molecular del polímero medido de acuerdo con la técnica especificada resultó ser de 32 kDa. De acuerdo con una técnica similar, la viscosidad inherente del polímero arrojó un valor de 0,27 dL/g. Es importante mencionar que los valores de la viscosidad inherente corresponden a los obtenidos con la técnica descrita, especialmente en relación con las condiciones de temperatura y eluyente usados. Cualquier cambio en las condiciones de la medición significa la obtención de valores diferentes ya que dependen directamente de estas. La formulación implantable de risperidona se preparó conectando las jeringas macho y hembra y moviendo los émbolos hacia delante y hacia atrás hasta lograr la completa disolución del polímero y la formación de una suspensión homogénea de la risperidona en la disolución del polímero.

[0119] Niveles plasmáticosin vivodespués de la administración por vía intramuscular a perros Beagle:

[0120] La composición de risperidona de este ejemplo se inyectó por vía intramuscular a perros Beagle con un peso promedio de 10 kg. La cantidad inyectada correspondió a una dosis de 25 mg de risperidona y la composición se inyectó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja de 20 G. El número total de perros fue de tres. Después de la inyección se obtuvieron los niveles plasmáticos a las 0, 4 h, 1 d, 2 d, 3 d, 5 d, 7 d, 10 d, 15 d, 17 d, 21 d, 24 d, 28 d, 30 d, 35 d, 37 d y 42 d.

[0121] La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo, 9-OH-risperidona, en las muestras de plasma. El perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa de risperidona y los valores calculados para el ABC se muestran en la figura 1. Los resultados se expresan como la adición de las concentraciones de risperidona y 9-OH-risperidona (ng/mL) en función del tiempo, dado que la actividad terapéutica de la 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona.

[0122] Como puede observarse en esta figura, la inyección de una cantidad de la composición equivalente a 25 mg de risperidona a perros Beagle dio lugar a un control muy elevado de la liberación repentina inicial, seguido de una disminución lenta y sostenida, con niveles plasmáticos continuos a partir del día 1.

[0123] Como se describió antes, el perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa puede considerarse adecuado, ya que ofrece un riesgo muy bajo de que se alcancen niveles plasmáticos tóxicos justo después de la inyección. El equilibrio adecuado en esta composición entre la solubilidad del fármaco en el disolvente y el peso molecular del polímero en el implante (que controla el proceso de precipitación del polímero y las características estructurales finales del implante) permite a la formulación limitar la cantidad de risperidona que puede liberarse en la fase de difusión del disolvente después de la inyección intramuscular.

[0124] Una vez que la formulación se ha inyectado en el tejido intramuscular, el DMSO se disuelve rápidamente en el entorno acuoso circundante. El aumento relativo de la concentración del polímero en DMSO sobre la solubilidad del polímero en el disolvente conduce a la formación de un precipitado de polímero que atrapa la risperidona que no se había solubilizado en el disolvente. El peso molecular del polímero tiene un gran efecto en esta etapa crítica, ya que las cadenas de peso demasiado bajo tienen un tiempo de precipitación retardado en comparación con las cadenas que tienen un peso en el intervalo adecuado. Esta precipitación retardada permite al fármaco aumentar su contacto con los líquidos circundantes hacia los cuales dicho fármaco se libera. Por consiguiente, las cadenas de bajo peso molecular conducen a una liberación excesiva de risperidona después de la inyección y potencialmente a que se alcancen niveles plasmáticos tóxicos en los primeros días después de la inyección. El peso molecular del polímero puede afectar también a la liberación del fármaco del implante inyectado por vía intramuscular después de la difusión del disolvente y la precipitación del polímero.

[0125] Los pesos moleculares por encima del intervalo especificado no son capaces de mantener velocidades adecuadas de liberación de risperidona por difusión. Además, las cadenas de mayor peso molecular en el tejido intramuscular requieren tiempos de hidrólisis mayores para proporcionar fracciones solubles que puedan liberar el fármaco atrapado en la matriz de polímero. Un mayor contenido remanente del fármaco por liberar podría conducir a que se alcancen valores plasmáticos de la fracción activa indeseablemente altos o a valores plasmáticos después de 30 días de la inyección que podrían interferir de algún modo con la dosis siguiente, ya que la formulación está destinada a inyectarse varias veces en el paciente, cada cuatro semanas o 30 días. La figura 1 muestra cómo un polímero en el intervalo de 30-36 kDa (32 kDa) es capaz de proporcionar un perfil de niveles plasmáticos deseablein vivo.

[0126] ABC total ABC0-7 días ABC7-21 días ABC21-último(h*ng/mL) (h*ng/mL) (h*ng/mL) (h*ng/mL)Dosis 2,5 mg/kg20.259,70 7.039,78 8.657,52 4.562,40

[0128] Ejemplo 2: Formulación de liberación sostenida con Resomer® 504 irradiado con 16 kGy

[0129] El presente ejemplo muestra cómo puede controlarse el peso molecular del polímero para obtener una formulación estéril con las propiedades deseadas de liberaciónin vivo.

[0130] La introducción del polímero sólido en jeringas representa un verdadero desafío en la elaboración de las formulaciones inyectables. El polímero, elaborado como un producto no estéril, debe someterse esterilización con el fin de conseguir una formulación que pueda inyectarse en los seres humanos. Probablemente, el mejor modo de resolver este problema técnico es someter el polímero a esterilización con radiación γ o β. La irradiación resulta problemática cuando se usan polímeros biodegradables, ya que puede romper las cadenas en fracciones de menor tamaño. El control del peso molecular del polímero parece ser de nuevo el parámetro crítico para controlar las características finales de un producto después de un proceso de esterilización.

[0131] Sin embargo, la reducción del tamaño de la cadena por irradiación puede modelarse o controlarse matemáticamente con el fin de predecir el peso molecular final de un polímero que se va a usar como materia prima y tiene un peso molecular superior al deseado. Por consiguiente, una vez determinado el peso del relleno de polímero que se va a introducir en un recipiente (por ejemplo, el peso del relleno de polímero en una jeringa) y la carga biológica presente en el polímero como materia prima, se selecciona la dosis de irradiación requerida para esterilizar el polímero (como lo especifica la norma ISO 11137) para el peso del relleno requerido.

[0132] Después, el modelo matemático que describe la pérdida de peso molecular para un cierto polímero con respecto a la dosis irradiada puede identificar el peso molecular inicial requerido para el polímero que se va a usar como materia prima para obtener, después del proceso de irradiación, un polímero con el peso molecular final deseado para la formulación.

[0133] Dado que la disponibilidad de un polímero con un peso molecular específico puede ser algo limitada, podemos seleccionar alternativamente un polímero disponible con un peso molecular que es superior al requerido de acuerdo con la dosis de irradiación identificada y después ajustar la dosis de irradiación a un valor superior con el fin de obtener un polímero estéril con el peso molecular requerido. En este ejemplo, un copolímero de ácido láctico-co-glicólico con un contenido de 50% de cada uno de los dos monómeros de ácidos orgánicos y un peso molecular de 38 kDa se esterilizó por irradiación con 16 kGy de radiación β en condiciones de temperatura y humedad controladas. El polímero resultante se caracterizó con respecto a su peso molecular de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1. El peso molecular después del proceso de irradiación fue de 31 kDa.

[0134]

[0136] El tamaño de partícula de la risperidona se caracterizó por dispersión de luz, lo que dio como resultado la siguiente distribución del tamaño de partícula: d(0,1) = 27,49 µm, d(0,5) = 79,90 µm y d(0,9) = 176,66 µm.

[0137] La viscosidad inherente del polímero irradiado, calculada por la técnica descrita en el ejemplo 1, fue de 0,27 dL/g. La formulación implantable de risperidona se preparó conectando las jeringas macho y hembra y moviendo los émbolos hacia delante y hacia atrás hasta lograr la completa disolución del polímero y la formación de una suspensión homogénea de la risperidona en la disolución del polímero.

[0138] Niveles plasmáticosin vivodespués de la administración por vía intramuscular a perros Beagle:

[0139] La composición de risperidona de este ejemplo se inyectó por vía intramuscular a perros Beagle con un peso promedio de 10 kg. Se estudiaron dos cohortes con dos dosis diferentes: 2,5 mg/kg y 5,0 mg/kg. La composición se inyectó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja de 20 G. El número total de perros encada cohorte fue de seis. Después de la inyección se obtuvieron los niveles plasmáticos a las 0, 4 h, 1 d, 2 d, 3 d, 5 d, 7 d, 10 d, 14 d, 17 d, 21 d, 24 d, 28 d, 30 d, 32 d, 35 d, 38 d, 42 d, 45 d, 49 d y 52 d.

[0140] La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo, 9-OH-risperidona, en las muestras de plasma. El perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa de risperidona y los valores calculados para el ABC se muestran en la figura 2. Los resultados se expresan como la adición de las concentraciones de risperidona y 9-OH-risperidona (ng/mL) en función del tiempo, dado que la actividad terapéutica de la 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Como puede observarse en esta figura, la inyección de una cantidad de la composición equivalente a 2,5 mg/kg y 5,0 mg/kg de risperidona a perros Beagle de nuevo dio lugar a un control muy elevado de la liberación repentina inicial, seguido de una disminución lenta y sostenida, con niveles plasmáticos continuos a partir del día 1.

[0141] La figura 2 muestra cómo puede ajustarse un polímero con un peso molecular superior a un peso molecular deseado y mantener las características de liberación obtenidas con un polímero no irradiado con el peso molecular original en el intervalo de 30-36 kDa, aun cuando puedan producirse pequeñas variaciones en los grupos terminales de los extremos de las cadenas del polímero después de la radiación. De nuevo, el perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa puede considerarse adecuado, como se describió antes, ya que supone un riesgo muy bajo de que se alcancen niveles plasmáticos tóxicos justo después de la inyección.

[0142] ABC total ABC0-7 días ABC7-21 días ABC21-último(h*ng/mL) (h*ng/mL) (h*ng/mL) (h*ng/mL)Dosis 2,5 mg/kg17.537,68 4.848,4 6.494,76 6.194,52

[0144] Dosis 5 mg/kg46.924,94 9.918,74 17.170,8 19.835,4

[0146] Ejemplo 3: Formulación de liberación sostenida con Resomer® 504 irradiado con 25 kGy

[0147] Este es otro ejemplo que muestra cómo puede controlarse el peso molecular del polímero para obtener una formulación estéril con las propiedades deseadas de liberaciónin vivo.

[0148] Un copolímero de ácido láctico-co-glicólico con un contenido de 50% de cada uno de los dos monómeros de ácidos orgánicos y un peso molecular de 50 kDa se esterilizó por irradiación con 25 kGy de radiación β en condiciones de temperatura y humedad controladas. El polímero resultante se caracterizó con respecto a su peso molecular de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1. El peso molecular después del proceso de irradiación fue de 35 kDa.

[0151]

[0153] El tamaño de partícula de la risperidona se caracterizó por dispersión de luz, lo que dio como resultado la siguiente distribución del tamaño de partícula: d(0,1) = 27,49 µm, d(0,5) = 79,90 µm y d(0,9) = 176,66 µm.

[0154] La viscosidad inherente del polímero irradiado, calculada por la técnica descrita en el ejemplo 1, fue de 0,28 dL/g. La formulación implantable de risperidona se preparó conectando las jeringas macho y hembra y moviendo los émbolos hacia delante y hacia atrás hasta lograr la completa disolución del polímero y la formación de una suspensión homogénea de la risperidona en la disolución del polímero.

[0155] Niveles plasmáticosin vivodespués de la administración por vía intramuscular a perros Beagle:

[0156] La composición de risperidona de este ejemplo se inyectó por vía intramuscular a perros Beagle con un peso promedio de 10 kg. Una cantidad de la formulación equivalente a una dosis de 2,5 mg/kg de risperidona se inyectó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja de 20 G. El número total de perros fue de tres. Después de la inyección se obtuvieron los niveles plasmáticos a las 0, 4 h, 1 d, 2 d, 3 d, 5 d, 7 d, 10 d, 14 d, 17 d, 21 d, 24 d, 28 d, 30 d, 32 d, 35 d, 38 d, 42 d, 45 d, 49 d y 52 d.

[0157] La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo, 9-OH-risperidona, en las muestras de plasma. El perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa de risperidona y los valores calculados para el ABC se muestran en la figura 3. Los resultados se expresan como la adición de las concentraciones de risperidona y 9-OH-risperidona (ng/mL) en función del tiempo, dado que la actividad terapéutica de la 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Como puede observarse en la figura 3, la inyección de una cantidad de la composición equivalente a 2,5 mg/kg a perros Beagle de nuevo dio lugar a un control muy elevado de la liberación repentina inicial, seguido de una disminución lenta y sostenida, con niveles plasmáticos continuos a partir del día 1. De nuevo, el perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa puede considerarse adecuado, como se describió antes, ya que supone un riesgo muy bajo de que se alcancen niveles plasmáticos tóxicos justo después de la inyección.

[0158] ABC total ABC0-7 días ABC7-21 días ABC21-último(h*ng/mL) (h*ng/mL) (h*ng/mL) (h*ng/mL)Dosis 2.5 mg/kg17.734,84 5.134 6.844,08 5.756,76

[0160] Ejemplo 4: Formulación de liberación sostenida con Lakeshore Biomaterials® 5050DLG 5E irradiado con 25 kGy

[0161] Este es otro ejemplo que muestra cómo puede controlarse el peso molecular del polímero para obtener una formulación estéril con las propiedades deseadas de liberaciónin vivo.

[0162] Un copolímero de ácido láctico-co-glicólico con un contenido de 50% de cada uno de los dos monómeros de ácidos orgánicos y un peso molecular de 56 kDa se esterilizó por irradiación con 25 kGy de radiación β en condiciones de temperatura y humedad controladas. El polímero resultante se caracterizó con respecto a su peso molecular de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1. El peso molecular después del proceso de irradiación fue de 45 kDa.

[0165]

[0167] El tamaño de partícula de la risperidona se caracterizó por dispersión de luz, lo que dio como resultado la siguiente distribución del tamaño de partícula: d(0,1) = 27,49 µm, d(0,5) = 79,90 µm y d(0,9) = 176,66 µm.

[0168] La viscosidad inherente del polímero irradiado, calculada por la técnica descrita en el ejemplo 1, fue de 0,28 dL/g. La formulación implantable de risperidona se preparó conectando las jeringas macho y hembra y moviendo los émbolos hacia delante y hacia atrás hasta lograr la completa disolución del polímero y la formación de una suspensión homogénea de la risperidona en la disolución del polímero.

[0169] Niveles plasmáticosin vivodespués de la administración por vía intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda

[0170] La composición de risperidona de este ejemplo se inyectó por vía intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda con un peso promedio de 3 kg. Una cantidad de la formulación equivalente a una dosis de 5 mg/kg de risperidona se inyectó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja de 20 G. El número total de conejos fue de tres. Después de la inyección se obtuvieron los niveles plasmáticos a las 0, 4 h, 1 d, 3 d, 5 d, 7 d, 10 d, 14 d, 17 d, 21 d, 24 d, 28 d y 31 d.

[0171] La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo, 9-OH-risperidona, en las muestras de plasma. El perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa de risperidona y los valores calculados para el ABC se muestran en la figura 4. Los resultados se expresan como la adición de las concentraciones de risperidona y 9-OH-risperidona (ng/mL) en función del tiempo, dado que la actividad terapéutica de la 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Como puede observarse en la figura 4, la inyección de una cantidad de la composición equivalente a 5 mg/kg a conejos blancos de Nueva Zelanda de nuevo dio lugar a un control elevado de la liberación repentina inicial, seguido de una disminución lenta y sostenida, con niveles plasmáticos continuos a partir del día 1. De nuevo, el perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa puede considerarse adecuado, como se describió antes, ya que supone un riesgo muy bajo de que se alcancen niveles plasmáticos tóxicos justo después de la inyección.

[0172] En este ejemplo, en el cual se usaron conejos como modelo experimental en lugar de perros, no puede aplicarse la misma consideración de un “perfil adecuado de niveles plasmáticos” que en los perros Beagle. Los conejos tienen una temperatura corporal más alta que los perros Beagle, cerca de 40°C, en lugar de alrededor de 37-38°C. El modelo del conejo muestra una degradación acelerada del implante y, en consecuencia, un perfil acelerado de liberación de risperidona, en comparación con los perros y los seres humanos, ya que una mayor temperatura corporal provoca una degradación más rápida del polímero. Esta degradación acelerada del polímero no afecta a la primera etapa del perfil de liberación del fármaco durante el cual el implante todavía no se está degradando, pero conduce a una segunda etapa más rápida durante la cual el fármaco se libera por difusión y degradación, lo que da lugar por tanto a una duración más corta. Por este motivo, en el caso de los conejos blancos de Nueva Zelanda, se considera que el “perfil adecuado de niveles plasmáticos” es de no más del 35% del ABC de la fracción activa (concentraciones plasmáticas de risperidona 9-OH-risperidona) desde el momento de la inyección hasta el día 7 (inclusive), entre el 35% y el 55% del ABC de la fracción activa desde el día 7 hasta el día 17 (inclusive) y no más del 35% del ABC de la fracción activa después del día 17.

[0173] ABC total ABC0-7 días ABC7-21 días ABC21-último(h*ng/mL) (h*ng/mL) (h*ng/mL) (h*ng/mL)Dosis 5 mg/kg122.924,61 4.162,63 6.521,64 2.240,34

[0175] Ejemplo 5: Formulación de liberación sostenida con Resomer® 504 irradiado con 25 kGy

[0176] En este ejemplo, un copolímero de ácido láctico-co-glicólico con un contenido de 50% de cada uno de los dos monómeros de ácidos orgánicos y un peso molecular de 38 kDa se esterilizó por irradiación con 25 kGy de radiación β en condiciones de temperatura y humedad controladas. El polímero resultante se caracterizó con respecto a su peso molecular de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1. El peso molecular después del proceso de irradiación fue de 28 kDa.

[0179]

[0181] El tamaño de partícula de la risperidona se caracterizó por dispersión de luz, lo que dio como resultado la siguiente distribución del tamaño de partícula: d(0,1) = 27,49 µm, d(0,5) = 79,90 µm y d(0,9) = 176,66 µm.

[0182] La viscosidad inherente del polímero irradiado, calculada por la técnica descrita en el ejemplo 1, fue de 0,25 dL/g. La formulación implantable de risperidona se preparó conectando las jeringas macho y hembra y moviendo los émbolos hacia delante y hacia atrás hasta lograr la completa disolución del polímero y la formación de una suspensión homogénea de la risperidona en la disolución del polímero.

[0183] Niveles plasmáticosin vivodespués de la administración por vía intramuscular a perros Beagle:

[0184] La composición de risperidona de este ejemplo se inyectó por vía intramuscular a perros Beagle con un peso promedio de 10 kg. Una cantidad de la formulación equivalente a una dosis de 2,5 mg/kg de risperidona se inyectó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja de 20 G. El número total de perros por cohorte fue de tres. Después de la inyección se obtuvieron los niveles plasmáticos a las 0, 4 h, 1 d, 2 d, 3 d, 5 d, 7 d, 10 d, 14 d, 17 d, 21 d, 24 d y 28d.

[0185] La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo, 9-OH-risperidona, en las muestras de plasma. El perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa de risperidona y los valores calculados para el ABC se muestran en la figura 5. Los resultados se expresan como la adición de las concentraciones de risperidona y 9-OH-risperidona (ng/mL) en función del tiempo, dado que la actividad terapéutica de la 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Como puede observarse en esta figura 5, la inyección de una cantidad de la composición equivalente a 2,5 mg/kg a perros Beagle dio lugar a un perfil de valores plasmáticos diferente del de las formulaciones probadas anteriormente. La figura muestra cómo la formulación proporciona mayores valores plasmáticos de la fracción activa, probablemente debido a un control reducido del polímero sobre la liberación del fármaco una vez que se ha inyectado la formulación. Un peso molecular reducido podría conducir también a un aumento de la absorción de agua con el tiempo, lo que daría lugar a una mayor liberación de la risperidona por difusión y a un menor tiempo de hidrólisis del polímero en fracciones solubles de menor tamaño. Es importante mencionar que este comportamiento diferente del polímero pudo obtenerse con un polímero con un peso molecular solo 3 kDa inferior al del ejemplo 2.

[0186] ABC total ABC0-7 días ABC7-21 días ABC21-último(h*ng/mL) (h*ng/mL) (h*ng/mL) (h*ng/mL)Dosis 2.5 mg/kg21.702,82 10.021,78 9.662,28 2.018,76Ejemplo 6: Formulación de liberación sostenida con Resomer® 503 irradiado con 15 kGyEn este ejemplo, un copolímero de ácido láctico-co-glicólico con un contenido de 50% de cada uno de los dos monómeros de ácidos orgánicos y un peso molecular de 32 kDa se esterilizó por irradiación con 15 kGy de radiación β en condiciones de temperatura y humedad controladas. El polímero resultante se caracterizó con respecto a su peso molecular de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1. El peso molecular después del proceso de irradiación fue de 28,3 kDa.

[0189]

[0191] El tamaño de partícula de la risperidona se caracterizó por dispersión de luz, lo que dio como resultado la siguiente distribución del tamaño de partícula: d(0,1) = 27,49 µm, d(0,5) = 79,90 µm y d(0,9) = 176,66 µm.

[0192] La viscosidad inherente del polímero irradiado, calculada por la técnica descrita en el ejemplo 1, fue de 0,25 dL/g. La formulación implantable de risperidona se preparó conectando las jeringas macho y hembra y moviendo los émbolos hacia delante y hacia atrás hasta lograr la completa disolución del polímero y la formación de una suspensión homogénea de la risperidona en la disolución del polímero.

[0193] Niveles plasmáticosin vivodespués de la administración por vía intramuscular a perros Beagle:

[0194] La composición de risperidona de este ejemplo se inyectó por vía intramuscular a perros Beagle con un peso promedio de 12.5 kg. Una cantidad de la formulación equivalente a una dosis de 25 mg de risperidona se inyectó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja de 20 G. El número total de perros por cohorte fue de tres. Después de la inyección se obtuvieron los niveles plasmáticos a las 0, 4 h, 1 d, 2 d, 3 d, 5 d, 7 d, 10 d, 14 d, 17 d, 21 d, 24 d y 28d.

[0195] La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo, 9-OH-risperidona, en las muestras de plasma. El perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa de risperidona y los valores calculados para el ABC se muestran en la figura 6. Los resultados se expresan como la adición de las concentraciones de risperidona y 9-OH-risperidona (ng/mL) en función del tiempo, dado que la actividad terapéutica de la 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Como puede observarse en esta figura, el resultado fue similar al obtenido en el ejemplo 5. Esta vez, la reducción del peso molecular con respecto al original es de solo 3,7 kDa, inferior a la observada en los ejemplos 2, 3 y 4. Es importante señalar este hecho, ya que podría haberse pensado que el perfil de niveles plasmáticos más irregular obtenido en el ejemplo 5 se debió principalmente a una intensa reducción del peso molecular del polímero, que conduciría potencialmente a una mayor heterogeneidad en la distribución de las cadenas de tamaños diferentes. Este ejemplo muestra cómo puede ajustarse la molécula a una distribución de pesos moleculares específica y obtener un perfil de niveles plasmáticos similar.

[0196] ABC total ABC0-7 días ABC7-21 días ABC21-último(h*ng/mL) (h*ng/mL) (h*ng/mL) (h*ng/mL)Dosis 2 mg/kg13.245,14 6.873,74 5.371,44 999,96

[0198] Ejemplo 7: formulación de liberación sostenida con Resomer® 504 sin radiación

[0199]

[0201] El tamaño de partícula de la risperidona se caracterizó por dispersión de luz, lo que dio como resultado la siguiente distribución del tamaño de partícula: d(0,1) = 27,49 µm, d(0,5) = 79,90 µm y d(0,9) = 176,66 µm.

[0202] La viscosidad inherente del polímero irradiado, calculada por la técnica descrita en el ejemplo 1, fue de 0,33 dL/g. La formulación implantable de risperidona se preparó conectando las jeringas macho y hembra y moviendo los émbolos hacia delante y hacia atrás hasta lograr la completa disolución del polímero y la formación de una suspensión homogénea de la risperidona en la disolución del polímero.

[0203] Niveles plasmáticosin vivodespués de la administración por vía intramuscular a perros Beagle:

[0204] La composición de risperidona de este ejemplo se inyectó por vía intramuscular a perros Beagle con un peso promedio de 12,5 kg. Una cantidad de la formulación equivalente a una dosis de 25 mg de risperidona se inyectó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja de 20 G. El número total de perros por cohorte fue de tres. Después de la inyección se obtuvieron los niveles plasmáticos a las 0, 4 h, 1 d, 2 d, 3 d, 5 d, 7 d, 10 d, 14 d, 17 d, 21 d, 24 d y 28d.

[0205] La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo, 9-OH-risperidona, en las muestras de plasma. El perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa de risperidona y los valores calculados para el ABC se muestran en la figura 7. Los resultados se expresan como la adición de las concentraciones de risperidona y 9-OH-risperidona (ng/mL) en función del tiempo, dado que la actividad terapéutica de la 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. La figura muestra el efecto del uso de un polímero con un peso molecular por encima del intervalo válido para esta formulación. Los valores plasmáticos iniciales no cambian de manera significativa, ya que la solubilidad de la risperidona en el DMSO y la difusión del DMSO hacia los líquidos circundantes son los factores principales que controlan la liberación de la risperidona del implante. Después, puede observarse cómo una menor liberación por difusión conduce a una reducción de los niveles plasmáticos de la fracción activa. El más alto peso molecular de las cadenas de polímero también aumenta el tiempo requerido para liberar la risperidona por la formación de moléculas de polímero solubles de peso molecular reducido por hidrólisis. Este hecho se detecta en el perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa como un pico retardado.

[0206] ABC total ABC0-7 días ABC7-21 días ABC21-último(h*ng/mL) (h*ng/mL) (h*ng/mL) (h*ng/mL)Dosis 2 mg/kg

15.601,88 2.902,28 2.935,32 9.764,28

[0208] Ejemplo 8: Formulación de liberación sostenida con Resomer® 504 irradiado con 25 kGy

[0209] El presente ejemplo demuestra que el concepto también es válido para conseguir una formulación de paliperidona inyectable por vía intramuscular adecuada para ser administrada una vez cada cuatro semanas. Un copolímero de ácido láctico-co-glicólico con un contenido de 50% de cada uno de los dos monómeros de ácidos orgánicos y un peso molecular de 50 kDa se esterilizó por irradiación con 25 kGy de radiación β en condiciones de temperatura y humedad controladas. El polímero resultante se caracterizó con respecto a su peso molecular de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1. El peso molecular después del proceso de irradiación fue de 35 kDa.

[0210]

[0214]

[0216] El tamaño de partícula de la paliperidona se caracterizó por dispersión de luz, lo que dio como resultado la siguiente distribución del tamaño de partícula: d(0,1) = 17,41 µm, d(0,5) = 51,61 µm y d(0,9) = 175,32 µm.

[0217] La viscosidad inherente del polímero irradiado, calculada por la técnica descrita en el ejemplo 1, fue de 0,28 dL/g. La formulación implantable de paliperidona se preparó conectando las jeringas macho y hembra y moviendo los émbolos hacia delante y hacia atrás hasta lograr la completa disolución del polímero y la formación de una suspensión homogénea de la paliperidona en la disolución del polímero.

[0218] Niveles plasmáticosin vivodespués de la administración por vía intramuscular a perros Beagle:

[0219] La composición de paliperidona de este ejemplo se inyectó por vía intramuscular a perros Beagle con un peso promedio de 10 kg. Una cantidad de la formulación equivalente a una dosis de 1,5 mg/kg de risperidona se inyectó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja de 20 G. El número total de perros por cohorte fue de tres. Después de la inyección se obtuvieron los niveles plasmáticos a las 0, 4 h, 1 d, 2 d, 3 d, 5 d, 7 d, 10 d, 14 d, 17 d, 21 d, 24 d, 28 d, 31 d, 35 d, 38 d, 42 d, 45 d, 49 d, 52 d, 56 d, 59 d, 63 d, 70 d y 77 d.

[0220] Se evaluó la cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la paliperidona y los valores calculados para el ABC se muestran en la figura 8. Los resultados se expresan como concentraciones de paliperidona (ng/mL) en función del tiempo. Como puede observarse en esta figura, la inyección de una cantidad de la composición equivalente a 1,5 mg/kg a perros Beagle de nuevo dio lugar a un control muy elevado de la liberación repentina inicial, seguido de un perfil continuo de niveles plasmáticos de paliperidona durante 59 días. La diferencia en las propiedades de liberación en comparación con la misma formulación de risperidona puede relacionarse con diferentes valores del pKa de los dos fármacos que pueden afectar las propiedades de biodegradaciónin vivodel polímero y dar lugar a una liberación del fármaco durante un tiempo más largo. La formulación probada demuestra la viabilidad de la composición para obtener una formulación de paliperidona que puede proporcionar una liberación prolongada de paliperidona durante todo un mes y que puede administrarse cada cuatro semanas o periodos aún más largos.

[0221] ABC total ABC0-7 días ABC7-21 días ABC21-último(h*ng/mL) (h*ng/mL) (h*ng/mL) (h*ng/mL)Dosis 1.5 mg/kg8.636,94 1.160,34 3.630,84 3.845,76

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES

1.- Una composición de liberación sostenida inyectable por vía intramuscular adecuada para la formación de un implante sólidoin situen un organismo, que comprende un fármaco que es risperidona y/o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de la misma en cualquier combinación, un copolímero biocompatible a base de ácido láctico y ácido glicólico con una relación monomérica entre el ácido láctico y el ácido glicólico en el intervalo de 45:55 a 55:45 y DMSO como disolvente, en donde la composición libera el fármaco con un comienzo de acción inmediato y de manera continua durante al menos cuatro semanas y en donde la composición tiene un perfil farmacocinéticoin vivoque la hace adecuada para su administración cada cuatro semanas o periodos aún más largos, en donde el copolímero biocompatible tiene un peso molecular en el intervalo de entre 30 y 46 kDa y una viscosidad inherente en el intervalo de 0,25-0,31 dL/g ± 10%, en donde la composición es para uso en el tratamiento de la esquizofrenia o trastorno bipolar en el cuerpo humano y se caracteriza por la administración de una primera dosis intramuscular de entre 75 a 200 mg de la composición en el día 0, seguida por una segunda dosis en el intervalo de 25 a 200 mg entre los días 28-35, y después dosis subsiguientes cada cuatro semanas.

2.- La composición para uso de la reivindicación 1, en donde el copolímero biocompatible se irradia con radiación γ o β con una dosis en el intervalo de 10-30 kGy, medida a una temperatura de entre -40°C y 35°C, para ajustar su peso molecular a un intervalo de entre 30 y 46 kDa y su viscosidad inherente a un intervalo de 0,25-0,31 dL/g ± 10%.

3.- La composición para uso de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la distribución del tamaño de partícula del fármaco es:

- menos del 10% de partículas de tamaño inferior a 10 µm;

- menos del 10% de partículas de tamaño superior a 225 µm; y

- un valor d0,5 en el intervalo de 40-130 µm.

4.- La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la relación en masa de fármaco/(polímero fármaco) es alrededor de 33%.

5.- La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el contenido del fármaco es de alrededor de 13% p/p de la formulación total y la viscosidad de la disolución que comprende el polímero y el DMSO está en el intervalo de 1,5-2,1 Pa.s ± 10%.

6.- Un kit farmacéutico adecuado para la formaciónin situde un implante biodegradable en un organismo que comprende la composición para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el fármaco y el polímero biocompatible están contenidos en un primer recipiente y el disolvente está contenido en un segundo recipiente separado.

7.- El kit farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 6, en el que al menos uno de los recipientes primero y segundo es una jeringa, un vial, un dispositivo o un cartucho, desechables o no.

FIGURAS