EA031892B1 - Замещенные дигидроизохинолиноновые соединения для лечения аномального клеточного роста, ассоциированного с активностью ezh2 - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R, R, R, R, L, X и Z являются такими, как определено в данном описании, и их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и соли, и к применению таких соединений, солей и композиций для лечения аномального клеточного роста, ассоциированного с активностью EZH2, в том числе рака.

Description

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R¹, R², R³, R⁴, L, X и Z являются такими, как определено в данном описании, и их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и соли, и к применению таких соединений, солей и композиций для лечения аномального клеточного роста, ассоциированного с активностью EZH2, в том числе рака.

031892 Bl

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Заявка на данный патент заявляет приоритет по предварительной заявке США № 62/013410, поданной 17 июня 2014 г., и по предварительной заявке США № 62/156533, поданной 4 мая 2015 г., каждая из которых включена в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формул (I), (I-A) и (III) и их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и соли, и к их применениям. Соединения, соли и композиции по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения или уменьшения интенсивности симптомов аномальных нарушений клеточной пролиферации, таких как рак.

Уровень техники

Эпигенетические изменения играют важную роль в регуляции протекающих в клетках процессов, включая пролиферацию клеток, клеточную дифференцировку и жизнеспособность клеток. Эпигенетический сайленсинг онкосупрессорных генов и активация онкогенов может осуществляться посредством изменения паттернов метилирования CpG-островков, модификации гистонов и дисрегуляции ДНКсвязывающего белка. Гены группы поликомб (Polycomb) представляют собой набор эпигенетических эффекторов. EZH2 (энхансер zeste гомолога 2) является каталитическим компонентом поликомбрепрессорного комплекса 2 (PRC2), консервативного мультисубъединичного комплекса, который подавляет транскрипцию гена путем метилирования лизина в положении 27 на гистоне H3 (H3K27). EZH2 играет ключевую роль в регуляции паттернов экспрессии генов, которые регулируют такие предопределяющие судьбу клеток решения, как, дифференцировка и самообновление. EZH2 сверхэкспрессирован в некоторых раковых клетках, где он связан с пролиферацией клеток, инвазией клеток, химиорезистентностью и метастазированием.

Высокий уровень экспрессии EZH2 коррелировал с неблагоприятным прогнозом, высокой степенью и высокой стадией злокачественности при раковых заболеваниях некоторых типов, включая рак молочной железы, колоректальный рак, рак эндометрия, рак желудка, рак печени, рак почки, рак легкого, меланому, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы и рак мочевого пузыря. См. Crea et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol, 2012, 83: 184-193 и приведенные там ссылки; см. также Kleer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100: 11606-11; Mimori et al., Em. J. Surg. Oncol., 2005, 31: 376-80; Bachmann et al., J. Clin. Oncol, 2006, 24: 268-273; Matsukawa et al., Cancer Sci., 2006, 97: 484-491; Sasaki et al., Lab. Invest, 2008, 88: 873-882; Sudo et al., Br. J. Cancer, 2005, 92(9): 1754-1758; Breuer et al., Neoplasia, 2004, 6: 736-43; Lu et al., Cancer Res., 2007, 67: 1757-1768; Ougolkov et al., Clin. Cancer Res., 2008, 14: 6790-6796; Varambally et al., Nature, 2002, 419: 624-629; Wagener et al., Int. J. Cancer, 2008, 123: 1545-1550; и Weikert et al., Int. J. Mol. Med, 2005, 16: 349-353.

Регулярно возникающие соматические мутации в EZH2 были идентифицированы при диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме (DLBCL) и фолликулярных лимфомах (FL). По имеющимся сведениям, мутации, затрагивающие тирозин 641 в EZH2 (например, Y641C, Y641F, Y641N, Y641S и Y641H) отмечались в 22% случаев DLBCL B-клеток терминального центра и в 7% случаев FL. Morin et al., Nat Genetics, 2010 Feb, 42(2): 181-185. Также сообщалось о мутациях по аланину 677 (А677) и аланину 687 (А687). McCabe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012, 109: 2989-2994; Majer et al. FEBSLetters, 2012, 586: 3448-3451. Высказано предположение, что EZH2-активирующие мутации затрагивают субстратную специфичность, приводя к повышению уровней триметилированного H3K27 (H3K27me3).

Соответственно, соединения, которые ингибируют активность форм EZH2 дикого типа и/или его мутантных форм, могут представлять интерес для лечения рака.

Краткое описание сущности изобретения

Согласно настоящему изобрелению предложено соединение формулы (I) „ R¹ οι оо rQ Т 1ίI

R⁴(I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбран из группы, состоящей из F, C1-C4-алкила, CrQ-алкокси, C(O)R⁵, C3-C₈-циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила и 5-12-членного гетероарила, при этом каждый указанный ^-^-алкил или CrQ-алкокси возможно замещен одним или более чем одним R⁶ и каждый указанный C₃-C₈-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил или 5-12-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним R⁷;

R² представляет собой Н, F или CrQ-алкил;

L представляет собой связь или CrCi-алкилен;

R³ выбран из группы, состоящей из CrCi-алкила, CrCi-алкокси, ОН, CN, C(O)R⁸, -NR¹⁰R¹¹, OR¹², C₃-C₈-циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила и 5-12-членного гетероарила, при этом каждый указан

- 1 031892 ный С1-С₄-алкил или С1-С₄-алкокси возможно замещен одним или более чем одним R⁶ и каждый указанный С₃-С₈-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил или 5-12-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним R⁷;

R⁴ представляет собой Н, галоген или С₁-С₄-алкил;

R⁵ представляет собой С₁-С₄-алкил;

каждый R⁶ независимо представляет собой ОН, F, CN или С₁-С₄-алкокси;

каждый R⁷ независимо представляет собой С₁-С₄-алкил, ОН, F, CN, С₁-С₄-алкокси, =O, СНО, C(O)R¹³, SO2R¹³ или 3-6-членный гетероциклил;

R⁸ представляет собой С₁-С₄-алкил;

R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой Н или С₁-С₄-алкил, при этом каждый указанный С₁-С₄алкил возможно замещен одним или более чем одним R¹⁴;

R¹² выбран из группы, состоящей из С₃-С₈-циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила и 5-12членного гетероарила, при этом каждый указанный С₃-С₈-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил или 512-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним R⁷;

каждый R¹³ независимо представляет собой С₁-С₄-алкил, при этом каждый указанный С₁-С₄-алкил возможно замещен одним или более чем одним R¹⁵;

каждый R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой ОН, F, CN или С₁-С₄-алкокси и

X и Z независимо представляют собой С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-фторалкил, С₁-С₄-алкокси или С₁-С₄фторалкокси, где указанные 3-6-членный гетероциклил и 3-12-членный гетероциклил содержат по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, где указанный 5-12-членный гетероарил содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S.

В предпочтительном воплощении соединения или соли по изобретению R² представляет собой Н.

В еще одном предпочтительном воплощении соединения или соли по изобретению R⁴ представляет собой Cl, F, Br или Сн₃.

В еще более предпочтительном воплощении соединения или соли, как они определены выше, X представляет собой CH₃, OCH₃ или OCHF₂, и Z представляет собой СН₃.

В еще одном предпочтительном воплощении соединения или соли, как они определены выше, R¹ представляет собой С1-С4-алкокси, возможно замещенный одним или более чем одним R⁶, наиболее предпочтительно указанный С1-С₄-алкокси представляет собой ОСН₃.

В еще одном предпочтительном воплощении соединения или соли, как они определены выше, R¹ представляет собой С₁-С₄-алкил, возможно замещенный одним или более чем одним R⁶.

Еще одно предпочтительное воплощение составляют соединение или соль по изобретению, как они определены выше, где L представляет собой связь, и R³ представляет собой 3-12-членный гетероциклил, возможно замещенный одним или более чем одним R⁷, наиболее предпочтительно где указанный 3-12членный гетероциклил выбран из группы, состоящей из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним R⁷.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (I-A)

(I-A) или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой С₁-С₄-алкокси;

R² представляет собой Н;

L представляет собой связь;

R³ представляет собой 3-12-членный гетероциклил, возможно замещенный одним или более чем одним R⁷;

R⁴ представляет собой Н или Cl;

каждый R⁷ независимо представляет собой С1-С4-алкил, ОН, F, CN, С1-С4-алкокси, =O, СНО, C(O)R¹³, SO2R¹³ или 3-6-членный гетероциклил;

каждый R¹³ независимо представляет собой С₁-С₄-алкил, при этом каждый указанный С₁-С₄-алкил возможно замещен одним или более чем одним R¹⁵;

каждый R¹⁵ независимо представляет собой ОН, F, CN или С₁-С₄-алкокси и

X и Z независимо представляют собой С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-фторалкил, С₁-С₄-алкокси или С₁-С₄фторалкокси, где указанные 3-6-членный гетероциклил и 3-12-членный гетероциклил содержат по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S.

- 2 031892

В предпочтительном воплощении соединения или соли, как они определены выше, R³ представляет собой 3-12-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним R⁷.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложены соединение, представляющее собой

5.8- дихлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(Х)-метокси(оксетан-3ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он, или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено соединение, представляющее собой

5.8- дихлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[^)-метокси(оксетан-3ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложены сединение, представляющее собой 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[метокси(оксетан-3ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он, или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложены соединение, представляющее собой 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(8)-метокси(оксетан3-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он, или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (III)

или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ и R³, взятые вместе, образуют 3-12-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, и возможно замещенный одним или более чем одним R⁷;

R² представляет собой Н, F или CrCi-алкил;

R⁴ представляет собой Н, галоген или CrQ-алкил;

каждый R⁷ независимо представляет собой СНО, C(O)R¹³, SO₂R¹³;

каждый R¹³ независимо представляет собой CrCi-алкил, при этом каждый указанный CrCi-алкил возможно замещен одним или более чем одним R¹⁵;

каждый R¹⁵ независимо представляет собой ОН, F, CN или CrQ-алкокси и

X и Z независимо представляют собой CrCi-алкил, CrCi-фторалкил, CrQ-алкокси или C₁-C₄фторалкокси.

В предпочтительном воплощении соединения или соли, как они определены выше, R¹ и R³, взятые вместе, образуют 3-12-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила и гомопиперидинила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним R⁷.

Еще один аспект настоящего изобретения составляет фармацевтическая композиция для ингибирования активности EZH2 (энхансер zeste гомолога 2), содержащая соединение по изобретению, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

Еще один аспект настоящего изобретения составляет способ лечения аномального клеточного роста, ассоциированного с активностью EZH2, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном воплощении способа по настоящему изобретению аномальный клеточный рост представляет собой рак.

В еще одном воплощении способа по настоящему изобретению субъектом является человек.

Согласно еще одному аспекту изобретения предложено применение соединения по изобретению, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли в лечении аномального клеточного роста, ассоциированного с активностью EZH2, у субъекта.

Согласно еще одному аспекту изобретения предложена комбинация соединения по изобретению, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более чем одного дополнительного противоракового агента для ингибирования активности EZH2.

Подробное описание

Для более полного понимания настоящего изобретения можно обратиться к следующему далее подробному описанию предпочтительных воплощений изобретения и примерам, включенным в данное описание. Следует понимать, что терминология, использованная в данном описании, предназначена только для описания конкретных воплощений и не подразумевается для ограничения. Также следует понимать, что помимо специально оговоренных в данном изобретении случаев, терминология, использованная в данном описании, предусматривает свое традиционное значение, которое принято в релевантной области техники.

- 3 031892

Как использовано в данном описании, форма единственного числа включает ссылки на множественное число, если не указано иное. Например, термин заместитель включает в себя один или более заместителей.

Алкил относится к насыщенному одновалентному алифатическому углеводородному радикалу, включая группы с прямой цепью и разветвленной цепью, имеющие конкретное число атомов углерода. Алкильные заместители обычно содержат 1-20 атомов углерода (С₁-С₂₀-алкил), предпочтительно 1-12 атомов углерода (С₁-С₁₂-алкил), более предпочтительно 1-8 атомов углерода (С₁-С₈-алкил), или 1-6 атомов углерода (С₁-С₆-алкил), или 1-4 атома углерода (С₁-С₄-алкил). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В частности, если не указано иное, алкильные группы могут быть замещены одной или несколькими галогеновыми группами в количестве вплоть до общего числа атомов водорода, присутствующих в алкильной группировке. Так, С₁-С₄-алкил включает галогенированные алкильные группы и, в частности, фторированные алкильные группы, имеющие 1-4 атома углерода, например, трифторметил или дифторэтил (т.е. -CF₃ и -CH₂CHF₂).

Алкильные группы, раскрытые в данном изобретении как возможно замещенные, могут быть замещены одной или более замещающими группами, которые выбраны независимо, если не указано иное. Общее число замещающих групп может быть равно общему числу атомов водорода в алкильной группировке, в той степени, пока такое замещение не противоречит смыслу с точки зрения химии. Возможно замещенные алкильные группы обычно содержат от 1 до 6 возможных заместителей, иногда от 1 до 5 возможных заместителей, предпочтительно от 1 до 4 возможных заместителей или более предпочтительно от 1 до 3 возможных заместителей.

Возможные замещающие группы, подходящие для алкила, включают, но не ограничиваются этим, Сз-С₈-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С₆-С₁₂-арил и 5-12-членный гетероарил, галоген, =0 (ок— С ίτηπιιηΐ —NT Г'М —NT ПР^x — NTR^x PNT ίΎΠΥΡ^χ TO T?^x Г7П\МР'-РУ <R'- <ПР'- <П T?^x со), = S (ТИоно), =^-С^, =N-OR , =NR , -CN, -С(О)К , -CO2R , С(О)^К R , -sR , -SOR , -SO2R ,

СП NTP^xpy NTH NTP^xpy NTP^xCiCHPy NrP^xCiHYMP^xpy NrP^xCiHWP^x NTP^xQCi РУ NTP^xQH NTP^xpy HP^x -SO2NR R , -NO2, -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , -NR SO2R , -NR SO2NR R , -OR , -OC(O)R^x и -OC(O)NR^xR^y; где каждый R^x и R^y независимо представляет собой Н, С1-С8-алкил, С1-С8ацил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, С3-С8-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-С12-арил или 512-членный гетероарил, или R^x и R^y вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать 3-12-членный гетероциклил или 5-12-членный гетероарил, каждый из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и S; каждый R^x и R^y возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR₂, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NRSO2NR2, -OR', -OC(O)R' и -OC(O)NR₂, где каждый R' независимо представляет собой Н, С₁-С₈-алкил, С₁-С₈-ацил, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈-алкинил, С₃-С₈-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С₆-С₁₂-арил или С₆-С₁₂-гетероарил; и при этом каждый указанный С₃-С₈циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С₆-С₁₂-арил и 5-12-членный гетероарил возможно замещен так, как определено далее в данном описании.

Типичные замещающие группы на алкиле включают галоген, -ОН, С₁-С₄-алкокси, -О-С₆-С₁₂-арил, -CN, =O, -COOR^x, -OC(O)R^x, -C(O)\R^xR'. -\R^xC(O)R^y. -\R^xR^x. С3-С8-циклоалкил, С6-Сп-арил, 5-12членный гетероарил и 3-12-членный гетероциклил; где каждый R^x и R^y независимо представляет собой Н или С1-С4-алкил, или R^x и R^y вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать 312-членное гетероциклильное или 5-12-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и S; при этом каждый указанный С3-С₈-циклоалкил, С₆-С₁₂-арил, 5-12-членный гетероарил и 3-12-членный гетероциклил возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, =O, С1-С4алкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₆-галогеналкила, С₁-С₆-гидроксиалкила, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₆-алкила, -CN, -NH₂, групп -ЫН(С₁-С₄-алкил) и -Ы^-С^алкилу.

В некоторых воплощениях алкил возможно замещен одним или более заместителями и предпочтительно 1-3 заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -ОН, С₁-С₄алкокси, -О-С6-С12-арила, -CN, =O, -COOR^x, -OC(O)R^x, -C(O)NR^xR^y, -NR^xC(O)R^y, -NRΊΑ C3-C8циклоалкила, С6-С12-арила, 5-12-членного гетероарила и 3-12-членного гетероциклила; где каждый R^x и R^y независимо представляет собой Н или С1-С₄-алкил, или R^x и R^y вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать 3-12-членное гетероциклильное или 5-12-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и S; и каждый указанный С₃-С₈-циклоалкил, С₆-С₁₂-арил, 5-12-членный гетероарил и 3-12-членный гетероциклил возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, =O, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₆-галогеналкила, С₁-С₆-гидроксиалкила, С₁-С₄алкокси-С₁-С₆-алкила, -CN, -NH₂, групп -ИН^-Сд-алкил) и -Л^-С^алкил^.

В других воплощениях алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем и предпочтительно 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, С₁-С₄алкокси, -CN, -NR^xR^y, С₃-С₈-циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С₆-С₁₂-арила и 5-12-членного

- 4 031892 гетероарила; где каждый R^x и R^y независимо представляет собой Н или Q -С4-алкил, или R^x и R^y вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать 3-12-членное гетероциклильное или 5-12членное гетероарильное кольцо, каждое из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и S; и при этом каждый указанный циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, =O, С1-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₆-галогеналкила, С₁-С₆-гидроксиалкила, С₁-С₄-алкоксиС₁-С₆-алкила, -CN, -NH₂, групп -ИЩ^-Щ-алкил) и -Ы^-Щ-алкил^.

В некоторых случаях замещенные алкильные группы могут быть конкретно названы со ссылкой на замещающую группу. Например, галогеналкил относится к алкильной группе, имеющей конкретное число атомов углерода, которые замещены одним или более галогеновыми заместителями и обычно содержат 1-6 атомов углерода и 1, 2 или 3 атома галогена (т.е. С₁-С₆-галогеналкил) или иногда 1-4 атома углерода и 1, 2 или 3 атома галогена (т.е. С₁-С₄-галогеналкил). Так, С₁-С₄-галогеналкильная группа включает трифторметил (-CF₃) и дифторметил (-CF2H). Более конкретно, фторированные алкильные группы могут быть конкретно обозначены как фторалкильные группы, например, С₁-С₆- или С₁-С₄фторалкильные группы.

Аналогичным образом гидроксиалкил относится к алкильной группе, имеющей конкретное число атомов углерода, которые замещены одним или более заместителями гидрокси, и обычно содержащей 16 атомов углерода и 1, 2 или 3 группы гидрокси (т.е. С₁-С₆-гидроксиалкил). Так, С₁-С₆-гидроксиалкил включает гидроксиметил (-CH2OH) и 2-гидроксиэтил (-CH2CH2OH).

Алкоксиалкил относится к алкильной группе, имеющей конкретное число атомов углерода, которые замещены одним или несколькими заместителями алкокси. Алкоксиалкильные группы обычно содержат 1-6 атомов углерода в алкильной части и замещены 1, 2 или 3 заместителями С₁-С₄-алкилокси. Такие группы иногда описываются в данном изобретении как С1-С4-алкилокси-С1-С6-алкил.

Аминоалкил относится к алкильной группе, имеющей конкретное число атомов углерода, которые замещены одной или несколькими замещенными или незамещенными аминогруппами, и такие группы определены далее в данном описании. Аминоалкильные группы обычно содержат 1-6 атомов углерода в алкильной части и замещены 1, 2 или 3 аминозаместителями. Так, С₁-С₆-аминоалкильная группа включает, например, аминометил (-CH2NH2), N.N-диметиламино-этил (-CH₂CH₂N(CH₃)₂), 3-(Nциклопропиламино)пропил (-CH₂CH₂CH₂NH-^cPr) (^cPr означает циклопропил) и N-пирролидинилэтил (СЩСЩ-Ы-пирролидинил).

Алкенил относится к алкильной группе, определенной в данном описании, состоящей по меньшей мере из двух атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Обычно алкенильные группы имеют 2-20 атомов углерода (С₂-С₂о-алкенил), предпочтительно 2-12 атомов углерода (С₂-С₁₂-алкенил), более предпочтительно 2-8 атомов углерода (С₂-С₈-алкенил), 2-6 атомов углерода (С₂-С₆-алкенил) или 2-4 атома углерода (С₂-С₄-алкенил). Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил и т.п. Алкенильные группы могут быть незамещенными или могут быть замещены теми же группами, которые описаны в данном изобретении как подходящие для алкила.

Алкинил относится к алкильной группе, определенной в данном описании, состоящей по меньшей мере из двух атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкинильные группы имеют 2-20 атомов углерода (С₂-С₂₀-алкинил), предпочтительно 2-12 атомов углерода (С₂-С₁₂-алкинил), более предпочтительно 2-8 атомов углерода (С₂-С₈-алкинил), 2-6 атомов углерода (С₂-С₆-алкинил) или 2-4 атома углерода (С₂-С₄-алкинил). Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил и т.п. Алкинильные группы могут быть незамещенными или могут быть замещены теми же группами, которые описаны в данном изобретении как подходящие для алкила.

Термин алкилен, как он использован в данном описании, относится к двухвалентной углеводородной группе, имеющей конкретное число атомов углерода, которая может соединять вместе две другие группы. Иногда он относится к группе -(СН₂)п-, где n равно 1-8 и предпочтительно n равно 1-4. Там где конкретно указано, алкилен также может быть замещен другими группами и может включать одну или более степеней ненасыщения (например, алкениленовая или алкиниленовая группировка) или колец. Свободные валентности алкилена не обязательно должны быть расположены на противоположных концах цепи. Так, разветвленные алкиленовые группы, такие как -СН(Ме)- и -С(Ме)₂-, также включены в объем термина алкилены, как и циклические группы, такие как циклопропан-1,1-диил, и ненасыщенные группы, такие как этилен (-СН=СН-) или пропилен (-CH₂-CH=CH-). В том случае, когда алкиленовая группа описана как возможно замещенная, заместители включают такие, которые обычно присутствуют на алкильных группах, как описано в данном изобретении.

Гетероалкилен относится к алкиленовой группе, описанной выше, где один или более несоседних атомов углерода в алкиленовой цепи заменены на -N(R)-, -О- или -S(O)_q-, где R представляет собой Н или С₁-С₄-алкил и q равно 0-2. Например, группа -O-(CH₂)_1-4- представляет собой С₂-С₅гетероалкиленовую группу, где один из атомов углерода соответствующего алкилена заменен на атом О.

Алкокси относится к одновалентной -О-алкильной группе, где алкильная часть имеет конкретное

- 5 031892 число атомов углерода. Алкоксигруппы обычно содержат 1-8 атомов углерода (С|-С₈-алкокси), или 1-6 атомов углерода (С₁-С₆-алкокси), или 1-4 атома углерода (С₁-С₄-алкокси). Например, С₁-С₄-алкокси включает -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСН(СН₃)₂, -ОС(СН₃)₃ и т.п. Такие группы также могут быть обозначены в данном описании как метокси, этокси, изопропокси, трет-бутилокси и т.д. Алкоксигруппы могут быть незамещенными или могут быть замещены в алкильной части теми же группами, которые описаны в данном изобретении как подходящие для алкила. В частности, алкоксигруппы могут быть замещены одной или более группами галогена в количестве вплоть до общего числа атомов водорода, присутствующих в алкильной части. Так, С₁-С₄-алкокси включает галогенированные алкоксигруппы, например, трифторметокси и 2,2-дифторэтокси (т.е. -OCF₃ и -OCH2CHF2). В некоторых случаях такие группы могут быть обозначены как галогеналкокси (или, если они фторированные, более конкретно как фторалкокси) группы, имеющие конкретное число атомов углерода и замещенные одним или более галогеновыми заместителями, и они обычно содержат 1-6 атомов углерода и 1, 2 или 3 атома галогена (т.е. С₁-С₆галогеналкокси) или иногда 1-4 атома углерода и 1, 2 или 3 атома галогена (т.е. С₁-С₄галогеналкокси). Так, С₁-С₄-галогеналкоксигруппа включает трифторметокси (-OCF3) и дифторметокси (-OCF2H). Более конкретно, фторированные алкильные группы могут быть конкретно обозначены как фторалкоксигруппы, например, С₁-С₆- или С₁-С₄-фторалкоксигруппы.

Аналогичным образом, тиоалкокси относится к одновалентной -S-алкильной группе, где алкильная часть имеет конкретное число атомов углерода и возможно может быть замещена в алкильной части теми же группами, которые описаны в данном изобретении как подходящие для алкила. Например, С₁С₄-тиоалкокси включает -SCH₃ и -SCH₂CH₃.

Циклоалкил относится к неароматической, насыщенной или частично ненасыщенной карбоциклической кольцевой системе, содержащей конкретное число атомов углерода, которая может представлять собой моноциклическую соединенную мостиковой связью или конденсированную бициклическую либо полициклическую кольцевую систему, присоединенную к основной части молекулы через атом углерода циклоалкильного кольца. Обычно циклоалкильные группы по изобретению содержат 3-12 атомов углерода (С₃-С₁₂-циклоалкил), предпочтительно 3-8 атомов углерода (С₃-С₈-циклоалкил). Репрезентативные примеры включают, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, циклогептан, циклогептатриен, адамантан и т.п. циклоалкильные группы могут быть незамещенными или могут быть замещены теми же группами, которые описаны в данном изобретении как подходящие для алкила.

Иллюстративные примеры циклоалкильных колец включают, но не ограничиваются этим, следующее:

Термин циклоалкилалкил может быть использован для описания циклоалкильного кольца, обычно С₃-С₈-циклоалкила, которое присоединено к основной части молекулы через алкиленовый линкер, обычно С₁-С₄-алкилен. Циклоалкилалкильные группы описываются общим числом атомов углерода в карбоциклическом кольце и линкером и обычно содержат от 4 до 12 атомов углерода (С₄-С₁₂циклоалкилалкил). Так, циклопропилметильная группа представляет собой С₄-циклоалкилалкильную группу, а циклогексилэтил представляет собой С₈-циклоалкилалкил. Циклоалкилалкильные группы могут быть незамещенными или могут быть замещены в циклоалкильных и/или алкиленовых частях теми же группами, которые описаны в данном изобретении как подходящие для алкильных групп.

Термины гетероциклил, гетероциклический или гетероалициклический могут быть использованы в данном описании взаимозаменяемо и относятся к неароматической, насыщенной или частично ненасыщенной кольцевой системе, содержащей конкретное число атомов в кольце, включая по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве кольцевого члена, при этом гетероциклическое кольцо присоединено к основной части молекулы через атом в кольце, который может представлять собой атом С или N. Гетероциклические кольца могут быть конденсированы с одним или несколькими другими гетероциклическими или карбоциклическими кольцами, при этом конденсированные кольца могут быть насыщенными, частично ненасыщенный или ароматическими. Предпочтительно, гетероциклические кольца содержат 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, в качестве кольцевых членов, и более предпочтительно 1-2 гетероатома в кольце, при условии, что такие гетероциклические кольца не содержат двух соседних атомов кислорода. Гетероциклильные группы могут быть незамещенными или могут быть замещены теми же группами, которые описаны в данном изобретении как подходящие для алкила, арила или гетероарила. В дополнение к этому, атомы N в кольце возможно могут быть замещены группами, подходящими для амина, например, алкильными, ацильными, карбамоильными, сульфонильными заместителями и т.д., а атомы S в кольце возможно могут быть замещены одной или двумя группами оксо (т.е. S(O)_q, где q равно 0, 1 или 2).

- 6 031892

Предпочтительные гетероциклы включают 3-12-членные гетероциклильные группы согласно определению, приведенному в данном описании.

Иллюстративные примеры частично ненасыщенных гетероциклических групп включают, но не ограничиваются этим:

3,4-дигидро-2Н-пиран (3,4-дигидро-2Н-пиранил)

5,6-дигидро-2Н-пиран (5,5-дигидро-2Н-пиранил)

2Н-пиран (2Н-пиранил)

1,2,3,4-тетрагидропиридин (1,2,3,4-тетрагидропир идинил)

1,2,5,6-тетрагидропиридин (1,2,5,6 -тетрагидро пиридинил)

Иллюстративные примеры соединенных мостиковой связью и конденсированных гетероциклических групп включают, но не ограничиваются этим:

2-о кса-5-азабицикло- З-окса-8-азабицикло- 3-азабицикло[2.2.1]гептан [3.2.1]октан [3.1.0]гексан

2-азабицикло[3.1.0]гексан

Иллюстративные примеры насыщенных гетероциклических групп включают, но не ограничиваются этим:

оксиран (оксиранил) (тиаранил) тиаран азиридин (азиридинил) оксетан (оксетанил)

тиатан азетидин тетрагидро фуран (тиатанил) )(азетидинил) Хтетрагидрофуранил)

Н

тетрагидротиофен (тетрагидротиофенил) пирролидин (пирролидинил) тетрагидропиран (тетрагидропиранил) тетрагидротиопиран (тетрагидротиопиранил)

Н

Н

пиперидин (пиперидинил)

1,4-диоксан (1,4-диоксанил)

1,4-оксатиан (1,4-оксатианил) морфолин (морфолинил)

1,4-дитиан (1,4-дитианил)

Н

Н

Н

Н

пиперазин (пиперазинил)

1,4-азатиан (1,4-азатианил) оксепан (оксепанил) тиепан (тиепанил) азепан (азепанил)

1,4-диоксепан (1,4-диоксепанил)

1,4-оксатиепан (1,4-оксатиепанил)

Н

1,4-оксаазепан (1,4-оксаазепанил)

1,4-дитиепан (1,4 -дитиепани л)

Н

Н

Н

1,4-тиеазепан (1,4тиеазепанил)

1,4-диазепан (1,4-диазепанил)

Во многих воплощениях гетероциклические группы содержат 3-12 кольцевых членов, в том числе и

- 7 031892 атомы углерода, и не являющиеся атомами углерода гетероатомы, и предпочтительно 4-6 кольцевых членов. В некоторых воплощениях замещающие группы, содержащие 3-12-членные гетероциклы, выбраны из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила и тиоморфолинила, каждый из которых возможно может быть замещен в той степени, пока такое замещение не противоречит смыслу с точки зрения химии. В других воплощениях замещающие группы, содержащие 3-12-членные гетероциклы, выбраны из группы, состоящей из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, каждый из которых возможно может быть замещен в той степени, пока такое замещение не противоречит смыслу с точки зрения химии. В конкретных воплощениях указанный 312-членный гетероцикл представляет собой оксетанил, возможно замещенный в той степени, пока такое замещение не противоречит смыслу с точки зрения химии.

Понятно, что обычно последовательно соединены не более двух атомов N, О или S, за исключением случая, когда оксогруппа присоединена к N или S с образованием нитро-или сульфонильной группы, или в случае некоторых гетероароматических колец, таких как триазин, триазол, тетразол, оксадиазол, тиадиазол и т.п.

Термин гетероциклилалкил может быть использован для описания гетероциклической группы конкретного размера, которая присоединена к основной части молекулы через алкиленовый линкер конкретной длины. Обычно, такие группы содержат возможно замещенный 3-12-членный гетероцикл, присоединенный к основной части молекулы через С₁-С₄-алкиленовый линкер. Где это указано, такие группы возможно могут быть замещены в алкиленовой части теми же группами, которые описаны в данном изобретении как подходящие для алкильных групп, а в гетероциклической части группами, описанными как подходящие для гетероциклических колец.

Термины арил или ароматический относятся к возможно замещенным моноциклическим, биарильным или конденсированным бициклическим или полициклическим кольцевым системам, обладающим хорошо известными свойствами ароматичности, в которых по меньшей мере одно кольцо содержит полностью конъюгированную систему пи-электронов. Обычно арильные группы содержат 6-20 атомов углерода (С₆-С₂₀-арил) в качестве кольцевых членов, предпочтительно 6-14 атомов углерода (С₆-С₁₂арил) или, более предпочтительно, 6-12 атомов углерода (С₆-С₁₂-арил). Конденсированные арильные группы могут включать арильное кольцо (например, фенильное кольцо), конденсированное с другим арильным кольцом или конденсированное с насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Местом присоединения к основной части молекулы в таких конденсированных арильных кольцевых системах может быть атом С в ароматической части или атом С или N в неароматической части кольцевой системы. Примеры арильных групп, без ограничения, включают фенил, бифенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и тетрагидронафтил. Арильная группа может быть незамещенной или замещенной, как изложено далее в данном описании.

Аналогичным образом, термины гетероарил или гетероароматический относятся к моноциклическим, гетеробиарильным или конденсированным бициклическим или полициклическим кольцевым системам, обладающим хорошо известными свойствами ароматичности, которые содержат конкретное число атомов в кольце и включают в себя по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве кольцевого члена в ароматическом кольце. Включение гетероатома придает ароматичность 5членным кольцам, также как и 6-членным кольцам. Обычно, гетероарильные группы содержат 5-20 атомов в кольце (5-20-членный гетероарил), предпочтительно 5-14 атомов в кольце (5-14-членный гетероарил) и более предпочтительно 5-12 атомов в кольце (5-12-членный гетероарил). Гетероарильные кольца присоединены к основной части молекулы через кольцевой атом гетероароматического кольца, так что ароматичность сохраняется. Так, 6-членные гетероарильные кольца могут быть присоединены к основной части молекулы через атом С в кольце, в то время как 5-членные гетероарильные кольца могут быть присоединены к основной части молекулы через атом С или N в кольце. Примеры незамещенных гетероарильных групп часто включают, но не ограничиваются этим, пиррол, фуран, тиофен, пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, триазол, оксадиазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, бензофуран, бензотиофен, индол, бензимидазол, индазол, хинолин, изохинолин, пурин, триазин, нафтиридин и карбазол. Во многих предпочтительных воплощениях 5- или 6членные гетероарильные группы выбраны из группы, состоящей из пирролильного, фуранильного, тиофенильного, пиразолильного, имидазолильного, изоксазолильного, оксазолильного, изотиазолильного, тиазолильного, триазолильного, пиридинильного, пиримидинильного, пиразинильного и пиридазинильного колец. Гетероарильная группа может быть незамещенной или может быть замещена так, как изложено далее в данном описании.

Арильные, гетероарильные и гетероциклильные группировки, описанные в данном изобретении как возможно замещенные, могут быть замещены одной или более замещающими группами, которые выбраны независимо, если не указано иное. Общее число замещающих групп может быть равно общему числу атомов водорода в арильной, гетероарильной или гетероциклильной группировке, в той степени, пока такое замещение не противоречит смыслу с точки зрения химии и в случае арильных и гетероарильных колец сохраняется ароматичность. Возможно замещенные арильные, гетероарильные или гетероциклильные группы обычно содержат от 1 до 5 возможных заместителей, иногда 1-4 возможных заместите- 8 031892 ля, предпочтительно 1-3 возможных заместителя или более предпочтительно 1-2 возможных заместителя.

Возможные замещающие группы, подходящие для арильных, гетероарильных и гетероциклильных колец, включают, но не ограничиваются этим: С₁-С₈-алкил, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈-алкинил, С₃-С₈циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С₆-С₁₂-арил и 5-12-членный гетероарил; и галоген, =O, -СК, гутт?^х гп т?^х o<TYiNTR^xT?y cn^x <πρ'· η^χ ςη мг?^хт?у мп мт?^хт?у хтв'и^пгву

-С(О)К , -CO2R , -С(О)КК R , -sR , -SOR , -SO2R , -SO2NR R , -NO2, -NR R , -NR C(O)R , NrP^xCiHYMR^xpy KTP^xCiHWP^x KTP'QH РУ NTP'QM КГО'рУ rvp^x ЛГ/Ш?' ττ НГУГШкГР'РУ· т^тта г.-о-л--г^ттл -NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , -NR SO2R , -NR SO2NR R , -OR , -OC(O)R и -OC(O)NR R ; где каждый R^x и R^y независимо представляет собой Н, С1-С8-алкил, С1-С8-ацил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, С3-С8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-С12-арил или 5-12-членный гетероарил, или R^x и R^y вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать 3-12-членный гетероциклил или 5-12членный гетероарил, каждый из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и S; каждый R^x и R^y возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -ί.Ό;Β'. -C(O)NR'₂, -SR', -SOR', -SO₂R', -SO₂NR'₂, -NO₂, -NR'₂, -NR'C(O)R', -К^ОДК^,, -NR'C(O)OR', -NR'SO₂R', -NR'SO₂NR'₂, -OR', -OC(O)R' и -OC(O)КR'₂, где каждый R' независимо представляет собой Н, С₁-С₈-алкил, С₁-С₈-ацил, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈-алкинил, С₃-С₈-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С₆-С₁₂-арил или 5-12членный гетероарил; и каждый указанный С₁-С₄-алкил, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈-алкинил, С₃-С₈-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С₆-С₁₂-арил и 5-12-членный гетероарил возможно замещен так, как определено далее в данном описании.

В типичных воплощениях, возможное замещение на арильные, гетероарильные и гетероциклильные кольца включает участие одного или более заместителей и предпочтительно 1-3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С₁-С₈-алкила, -ОН, С₁-С₈-алкокси, CN, =O, СОВ' ΓΩΩΒ' ГОМВ'ВУ МВГ'ОВУ <R^x СПТ?^х <Π T?^x <П NTR^xT?y МП МТ?^хТ?У

-C(O)R , -COOK , -OC(O)R , -C(O)NR R , -NR C(O)R , -SR , -SOR , -SO2R , -SO2NR R , -NO2, -NR R , NTP'Cimpy ЫР^хС^Н¥МР^хРУ ЫР'С^Н^ПРУ ΝΓΡ^χ^Η РУ \TP^xQH NTP'py r>rvmp^x НГУГШкГР'РУ c c

-NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , -NR SO2R , -NR SO2NR R , -OC(O)R , -OC(O)NR R , C3-C8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С₆-С₁₂-арила, 5-12-членного гетероарила, групп -О-(С₃-С₈циклоалкил), -О-(3-12-членный гетероциклил), -О-(С₆-С₁₂-арил) и -О-(5-12-членный гетероарил); где каждый R^x и R^y независимо представляет собой Н или С1-С4-алкил, или R^x и R^y вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать 3-12-членное гетероциклильное или 5-12-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и S; и при этом каждый указанный С1-С₈-алкил, С₁-С₈-алкокси, С₃-С₈-циклоалкил, 3-12членный гетероциклил, С₆-С₁₂-арил, 5-12-членный гетероарил, -О-(С₃-С₈-циклоалкил), -О-(3-12-членный гетероциклил), -О-(С₆-С₁₂-арил) и -О-(5-12-членный гетероарил), который описан в качестве возможного заместителя, или представляет собой часть R^x или R^y, возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH,=O,C₁-C₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₆галогеналкила, С₁-С₆-гидроксиалкила, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₆-алкила, -CN, -NH₂, групп -КН^-Сд-алкил), -М(С₁-С₄-алкил)₂ и N-пирролидинил.

Иллюстративные примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим:

- 9 031892

пиррол (пиро лил) фуран (фуранил) тиофен (тиофенил) пиразол (пиразолил) имидазол (имидазолил)

изоксазол (изоксазолил) оксазол (оксазолил) изотиазол (изотиазолил) тиазол (тиазолил)

1,2,3-триазо л (1,2,3-триазолил) н Ν.

Ν-Ν

ο.

О

Ν. ,Ν

1,3,4-триазол (1,3,4-триазолил)

-о кса-2,3 -диазол (1 -окса-2,3 -диазо лил)

1-окса-2,4-диазол (1 -окса-2,4-диазолил)

-окса-2,5 -диазол (1 -окса-2,5 -диазо лил) .0.

.S.

Ν-Ν

-окса-3,4-диазол (1 -окса-3,4-диазолил)

1-тиа-2,3-диазол ((1 -тиа-2,3 -диазо лил)

Т-тиа-2,4-диазол ((1 -тиа-2,4-диазолил)

1-тиа-2,5-диазол (1 -тиа-2,5-диазолил) .S.

Н Ν.

Ν-Ν

Ν-Ν

1-тиа-3,4-диазол (1 -тиа-3,4-диазолил) тетразол (тетразолил)

Рпиридин (|(пиридинил) пиридазин (пиридазинил) пиримидин (пиримидинил)

пиразин (пиразинил)

Иллюстративные примеры конденсированных кольцевых гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим:

- 10 031892

пиразоло[4,3-с]пиридин пиразоло [3,4-с] пиридин пиразоло [3,4-Ь] пиридин изоиндол (пиразоло[4,3-с]пиридинил) (пиразоло[3,4-с]пиридинил) (пиразоло[3,4-Ь]пиридинил) (изоиндолил)

N

N Н

N индазол (индазолил) пурин (пуринил) индолизин имидазо [1,2-а] пиридин (индолизинил) (имидазо [ 1,2 -а] пиридинил) имидазо [ 1,5 -а] пиридин (имидазо [ 1,5 -а] пиридинил)

пиразоло [ 1,5 -а] пиридин пирроло [ 1,2-Ь] пиридазин (пиразоло [ 1,5 -а]пиридинил) (пирроло [ 1,2-Ь]пиридазинил) имидазо [ 1,2 -с] пиримидин (имидазо [ 1,2-с] пиримидинил)

- 11 031892

ХИНОЛИН (хинолинил) I) оо хиноксалин (хиноксалинил)

изохинолин (изохинолинил) I)

циннолин (циннолинил) со

фталазин (фталазинил) )

1,8-нафтиридин (1,8 -нафтиридинил)

1,6-нафтиридин (1,6-нафтиридинил)

2,6-нафтиридин (2,6-нафтиридинил) I)

2,7-нафтиридин (2,7 -нафтиридинил) )

1,5-нафтиридин (1,5-нафтиридинил) И)

пиридо [3,2 -d] пиримидин (пиридо [3,2 -d] пиримидинил)

пиридо [2,3 -d] пиримидин (пиридо [2,3 -d] пиримидинил)

пиримид о [5,4 -d] пиримидин (пиримидо [5,4 -d] пиримидинил)

пиридо [4,3 -d] пиримидин (пиридо [4,3 -d] пиримидинил) пиридо [2,3 -Ь] пиразин (пиридо [2,3 -Ь]пиразинил)

пиримидо [4,5 -d] пиримидин (пиримидо [4,5 -d] пиримидинил) пиразино [2,3 -Ь] пиразин (пиразино [2,3 -Ь] пиразинил)

Арилалкильная группа относится к арильной группе, описанной в данном изобретении, которая присоединена к основной части молекулы через алкиленовый или аналогичный линкер. Арилалкильные группы описываются общим числом атомов углерода в кольце и линкером. Так, бензильная группа представляет собой С₇-арилалкильную группу, а фенилэтил представляет собой С₈-арилалкил. Обычно, арилалкильные группы содержат 7-16 атомов углерода (С₇-С₁₂-арилалкил), где арильная часть содержит 612 атомов углерода, а алкиленовая часть содержит 1-4 атома углерода. Такие группы также могут быть представлены как -С₁-С₄-алкилен-С₆-С₁₂-арил.

Гетероарилалкил относится к гетероарильной группе, описанной выше, которая присоединена к основной части молекулы через алкиленовый линкер и отличается от арилалкила тем, что по меньшей мере один атом в кольце ароматической группировки представляет собой гетероатом, выбранный из N, О и S. Гетероарилалкильные группы иногда описываются в данном изобретении в соответствии с суммарным общим числом неводородных атомов (т.е. атомов С, N, S и О) в кольце и линкере, без включения замещающих групп. Так, например, пиридинилметил может быть обозначен как С₇-гетероарилалкил. Обычно, незамещенные гетероарилалкильные группы содержат 6-20 неводородных атомов (включая атомы С, N, S и О), при этом гетероарильная часть обычно содержит 5-12 атомов, а алкиленовая часть обычно содержит 1-4 атома углерода. Такие группы также могут быть представлены как -С₁-С₄-алкилен5-12-членный гетероарил.

Аналогичным образом, арилалкокси и гетероарилалкокси относятся к арильным и гетероарильным группам, присоединенным к основной части молекулы через гетероалкиленовый линкер (т.е. -Оалкилен-), при этом группы описываются в соответствии с суммарным общим числом неводородных атомов (т.е. атомов С, N, S и О) в кольце и линкере. Так, -О-СН₂-фенильные и -О-СН₂-пиридинильные группы будут обозначены как группы С₈-арилалкокси и С₈-гетероарилалкокси соответственно.

Если группа арилалкил, арилалкокси, гетероарилалкил или гетероарилалкокси описана как возможно замещенная, то заместители могут присутствовать либо в части, соответствующей двухвалентному линкеру, либо в арильной или гетероарильной части группы. Заместители, возможно присутствующие в алкиленовой или гетероалкиленовой части, являются теми же самыми, которые описаны выше, как пра вило, для алкильных или алкоксигрупп, в то время как заместители, возможно присутствующие в арильной или гетероарильной части, являются теми же самыми, которые описаны выше, как правило, для арильных или гетероарильных групп. Гидрокси относится к группе -ОН.

- 12 031892

Ацилокси относится к одновалентной группе -ОС(О)алкил, где алкильная часть имеет конкретное число атомов углерода (обычно, С₁-С₈, предпочтительно С₁-С₆ или С₁-С₄) и возможно может быть замещена группами, подходящими для алкила. Так, Ц-С₄-ацилокси включает -ОС^Ц-Щ-алкильный заместитель, например, -ОС(О)СЩ.

Ациламино относится к одновалентной группе -NHCTOTi.ikhj или -NRC(O)алкил, где алкильная часть имеет конкретное число атомов углерода (обычно, С₁-С₈, предпочтительно С₁-С₆ или С₁-С₄) и возможно может быть замещена группами, подходящими для алкила. Так, С₁-С₄-ациламино включает -NHC(O)C₁-C₄-алкильный заместитель, например, -NHC(O)CH₃.

Термины арилокси или гетероарилокси относятся к возможно замещенному -О-арилу или -Огетероарилу, при этом в каждом случае арил и гетероарил являются такими, как они определены далее в данном описании.

Ариламино или гетероариламино относятся к возможно замещенному -NH-арилу, -NR-арилу, -NH-гетероарилу или -NR-гетероарилу, при этом в каждом случае арил и гетероарил являются такими, как они определены далее в данном описании, a R представляет собой заместитель, подходящий для амина, например, алкильную, ацильную, карбамоильную или сульфонильную группу или т.п.

Циано относится к группе -C^N.

Незамещенная аминогруппа относится к группе -NH₂. Если аминогруппа описана как замещенная или возможно замещенная, то термин включает в себя группы вида -NR^xR^y, где каждый из R^x и R^y независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, ацил, тиоацил, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, арилалкил или гетероарилалкил, в каждом случае имеющие конкретное число атомов и возможно замещенные так, как описано в данном изобретении. Например, алкиламино относится к группе -NR^xR^y, где один из R^x и R^y представляет собой алкильную группировку, а другой представляет собой Н, а диалкиламино относится к -NR^xR^y, где и R^x, и R^y представляют собой алкильные группировки, при этом алкильные группировки имеют конкретное число атомов углерода (например, -NH-Q-Q^km или -Ы(С₁-С₄-алкил)₂). Обычно, алкильные заместители на аминах содержат 1-8 атомов углерода, предпочтительно i-6 атомов углерода или более предпочтительно i-4 атома углерода. Термин также включает в себя формы, где R^x и R^y вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-12-членное гетероциклильное или 5-12-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых само может быть возможно замещенным, как описано в данном изобретении для гетероциклильных или гетероарильных колец, и которое может содержать 1-3 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S в качестве кольцевых членов, при условии, что такие кольца не содержат двух соседних атомов кислорода.

Галоген или атом галогена относится к атому фтора, хлора, брома и йода (F, Cl, Br, I). Предпочтительно галоген относится к атому фтора или хлора (F или Cl).

Иногда в данном описании использован термин гетероформа, который относится к производному такой группы, как, например, алкил, арил или ацил, в котором по меньшей мере один атом углерода указанной карбоциклической группы заменен на гетероатом, выбранный из N, О и S. Так, гетероформами алкила, алкенила, алкинила, ацила, арила и арилалкила являются гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероацил, гетероарил и гетероарилалкил соответственно. Очевидно, что обычно последовательно соединены не более двух атомов N, О или S, за исключением случая, когда оксогруппа присоединена к N или S с образованием нитро- или сульфонильной группы.

Термин возможный или возможно означает, что описываемое впоследствии событие или обстоятельство может иметь место, но происходит необязательно, и что данное описание включает случаи, когда это событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых это не так.

Термины возможно замещенный и замещенный или незамещенный могут быть использованы взаимозаменяемо для указания на то, что конкретная описываемая группа может не иметь никаких заместителей атомов водорода (т.е. может быть незамещенной) или эта группа может иметь один или более заместителей атомов водорода (т.е. может быть замещенной). Если не указано иное, общее число заместителей, которые могут присутствовать, равно числу атомов Н, присутствующиих в незамещенной форме описываемой группы, в той степени, пока такое замещение не противоречит смыслу с точки зрения химии. Если возможный заместитель присоединен через двойную связь, как, например, заместитель оксо (=О), то данная группа занимает две доступные валентности, поэтому общее число других заместителей, которые могут быть включены, уменьшается на два. В случае, когда возможные заместители выбраны независимо из списка альтернативных вариантов, выбранные группы могут быть одинаковыми или разными.

Фармацевтическая композиция относится к смеси одного или более соединений, описанных в данном изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства, в качестве активного ингредиента, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит два или более чем два фармацевтически приемлемых носителя и/или эксципиента.

В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция может дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный противораковый терапевтический агент или паллиативный агент. В

- 13 031892 некоторых таких воплощениях по меньшей мере один дополнительный лекарственный или фармацевтический агент представляет собой противораковое средство, описанное ниже. В некоторых таких воплощениях комбинация обеспечивает аддитивный, более чем аддитивный или синергический противораковый эффект. В некоторых таких воплощениях один или более чем один противораковый терапевтический агент выбран из группы, состоящей из противоопухолевых агентов, антиангиогенезных агентов, ингибиторов передачи сигналов и антипролиферативных агентов.

Согласно одному из аспектов изобретения предложен способ лечения аномального клеточного роста у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых воплощениях способы, изложенные в данном описании, дополнительно включают введение субъекту количества противоракового терапевтического агента или паллиативного агента, количества которых совместно эффективны при лечении указанного аномального клеточного роста. В некоторых воплощениях один или более чем один противораковый терапевтический агент выбран из противоопухолевых агентов, антиангиогенезных агентов, ингибиторов передачи сигналов и антипролиферативных агентов, количества которых совместно эффективны при лечении указанного аномального клеточного роста. В некоторых таких воплощениях противоопухолевый агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ионизирующего излучения, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических средств, антигормональных средств и антиандрогенов.

Во многих воплощениях способов, предложенных в данном изобретении, аномальный клеточный рост представляет собой рак. В некоторых воплощениях предложенные способы вызывают один или более из следующих эффектов: (1) ингибирование пролиферации раковых клеток; (2) ингибирование инвазивности раковых клеток; (3) индуцирование апоптоза раковых клеток; (4) ингибирование метастазирования раковых клеток; или (5) ингибирование ангиогенеза.

Если не указано иное, все ссылки в данном описании на соединения по изобретению включают ссылки на их соли, сольваты, гидраты и комплексы, а также на сольваты, гидраты и комплексы их солей, включая полиморфы, стереоизомеры и их меченные изотопом варианты.

Соединения по изобретению могут существовать в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как, например, соли присоединения кислоты и соли присоединения основания соединений одной из формул, приведенных в данном описании. Использованный в данном описании термин фармацевтически приемлемая соль относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства исходного соединения. Фраза фармацевтически приемлемая(ые) соль(и), как она использована в данном описании, если не указано иное, включает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формул, приведенных в данном описании.

Например, соединения по изобретению, которые являются основными по природе, могут быть способны образовывать большое разнообразие солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Несмотря на то что такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике зачастую бывает желательно изначально выделить соединение по настоящему изобретению из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто преобразовать последнюю снова в соединение в виде свободного основания путем обработки щелочным реагентом и далее преобразовать последнее полученное свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты основных соединений по данному изобретению могут быть получены обработкой основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной неорганической или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После выпаривания растворителя получают желаемую твердую соль. Желаемую кислотную соль также можно осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе, добавляя в этот раствор соответствующую неорганическую или органическую кислоту.

Кислоты, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты для таких основных соединений, выбраны из таких, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, и-толуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2гидрокси-3-нафтоат)).

Примеры солей включают, но не ограничиваются этим, следующие соли: ацетат, акрилат, бензолсульфонат, бензоат (такой как хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат и метоксибензоат), бикарбонат, бисульфат, бисульфит, битартрат, борат, бромид, бутин-1,4-диоат, кальция эдетат, камзилат, карбонат, хлорид, капроат, каприлат, клавуланат, цитрат, деканоат, дигидрохлорид, дигидрофосфат, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, этилсукцинат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глута

- 14 031892 мат, гликолят, гликолиларсанилат, гептаноат, гексин-1,6-диоат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, γ-гидроксибутират, иодид, изобутират, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метафосфат, метансульфонат, метилсульфат, двузамещенный фосфат, мукат, напсилат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, нитрат, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фенилацетаты, фенилбутират, фенилпропионат, фталат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, пропансульфонат, пропионат, пропиолат, пирофосфат, пиросульфат, салицилат, стеарат, субацетат, суберат, сукцинат, сульфат, сульфонат, сульфит, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.

Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, происходящие из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, происходящие из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

Соединения по изобретению, которые содержат основную группировку, такую как аминогруппа, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами помимо упомянутых выше кислот.

Те соединения по изобретению, которые являются кислотными по своей природе, могут быть способны образовывать основные соли, имеющие различные фармакологически приемлемые катионы. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов и, в частности, соли натрия и калия. Эти соли могут быть получены традиционными методами. Химические основания, которые можно использовать в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей по данному изобретению, включают такие основания, которые образуют нетоксичные основные соли с кислотными соединениями, приведенными в данном описании. Эти соли могут быть получены любым подходящим способом, например, путем обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла, либо тому подобное. Эти соли также могут быть получены путем обработки соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим требуемые фармакологически приемлемые катионы, и затем упаривания полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, они также могут быть получены путем смешивания вместе растворов кислотных соединений в низших спиртах и требуемого алкоголята щелочного металла и затем упаривания полученного раствора досуха аналогично тому, как указано ранее. В любом случае, чтобы обеспечить завершение реакции и максимальные выходы требуемого конечного продукта, можно использовать стехиометрические количества реагентов.

Химическими основаниями, которые можно использовать в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей соединений по изобретению, которые являются кислотными по своей природе, представляют собой такие основания, которые образуют нетоксичные основные соли при взаимодействии с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают, но не ограничиваются этим, соли, происходящие из таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочноземельных металлов (например, кальция и магния), соли аммония или водорастворимые соли присоединения аминов, таких как Nметилглюкамин (меглумин) и (низший алканол)аммоний, и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов.

Также могут быть образованы гемисоли кислот и оснований, например гемисульфатные и гемикальциевые соли.

Обзор подходящих солей см. в Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002). Способы получения фармацевтически приемлемых солей известны специалистам в данной области техники.

Соли по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с методами, известными специалистам в данной области техники. Фармацевтически приемлемую соль соединений по изобретению можно легко получить путем совместного перемешивания растворов соединения и желаемой кислоты или желаемого основания, при необходимости. Соль можно осадить из раствора и собрать фильтрованием или можно извлечь путем выпаривания растворителя. Степень ионизации в соли может варьировать от полностью ионизированной до почти неионизированной.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что соединения по изобретению в форме свободного основания, имеющие основные функциональные группы, можно превратить в соли присоединения кислоты путем обработки соответствующей кислотой, взятой в стехиометрическом избытке. Полученные присоединением кислоты соли соединений по изобретению можно снова превратить в соответствующее свободное основание путем обработки взятым в стехиометрическом избытке подходящим основанием, таким как карбонат калия или гидроксид натрия, обычно в присутствии водного растворителя и при температуре от примерно 0 до 100°C. Форму свободного основания можно выделить традиционными способами, такими как экстракция с использованием органического растворителя. Помимо этого, для полученных присоединением кислоты солей соединений по изобретению можно осуществить взаимообмен (ионов), используя преимущество в дифференциальных растворимостях солей, летучестях

- 15 031892 или степенях кислотности этих кислот, либо путем обработки на соответствующим образом загруженной ионообменной смоле. Например, такой взаимообмен может быть осуществлен в результате взаимодействия соли соединений по изобретению с взятой в незначительном стехиометрическом избытке кислотой с более низким значением рК по сравнению с кислотным компонентом исходной соли. Такое превращение обычно выполняют при температуре от примерно 0°C до точки кипения растворителя, используемого в качестве среды для данной методики. Осуществление похожих обменов возможно для солей присоединения основания, обычно посредством образования промежуточной формы свободного основания.

Соединения по изобретению также могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах. Когда растворитель или вода связаны прочно, комплекс будет иметь хорошо определяемую стехиометрию независимо от влажности. Однако когда растворитель или вода связаны слабо, как в канальных сольватах и гигроскопичных соединениях, содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности или условий сушки. В таких случаях нормой будет отсутствие стехиометрии. Термин сольват используется в данном изобретении для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну молекулу или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин гидрат используется тогда, когда указанным растворителем является вода. Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению включают гидраты и сольваты, в которых растворитель для кристаллизации может быть изотопно замещенным, например, D₂O, de-ацетон и d₆DMSO.

В данном изобретении также раскрыты комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-носитель, где, в противоположность вышеупомянутым сольватам, лекарственное средство и носитель присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также раскрыты комплексы на основе лекарственного средства, содержащие два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут находиться в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. В качестве обзора по таким комплексам см. статью Haleblian, J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 (август 1975 г.), описание которой включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Данное изобретение также раскрывает пролекарства соединений формул, приведенных в данном описании. Так, некоторые производные соединений по изобретению, которые сами могут обладать незначительной или вообще не обладать фармакологической активностью, при введении субъекту могут превращаться в соединения по изобретению, например, в результате гидролитического расщепления. Такие производные называются пролекарствами. Дополнительную информацию по применению пролекарств можно найти в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) и Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association), описания которых включены в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Использованный в данном описании термин субъект может относиться к человеку или животному.

Пролекарства по изобретению могут быть получены, например, путем замещения соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях по изобретению, определенными группировками, известными специалистам в данной области как прогруппировки, как описано, например, в работе Н. Bundgaard Design of Prodrugs (Elsevier, 1985), описание которой включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Некоторые неограничивающие примеры возможных пролекарств по изобретению включают:

(1) если соединение содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-COOH), то его сложный эфир, например с замещением атома водорода (^-^алкилом;

(2) если соединение по изобретению содержит спиртовую функциональную группу (-OH), то его простой эфир, например, с замещением атома водорода (C₁-C₆)алканоилоксиметилом; и (3) если соединение по изобретению содержит функциональную первичную или вторичную аминогруппу (-NH₂ или -NHR, где R не предстявляется H), то его амид, например, с замещением одного или обоих атомов водорода подходящей метаболически лабильной группой, такой как амид, карбамат, мочевина, фосфонат, сульфонат и т.д.

Дополнительные примеры замещающих групп в соответствии с вышеизложенными примерами и примеры других возможных типов пролекарств могут быть найдены в вышеупомянутых ссылках.

И наконец, некоторые соединения по изобретению сами могут действовать как возможные пролекарства других соединений по изобретению.

В изобретении также раскрыты метаболиты соединений формул, приведенных в данном описании, т.е. соединения, образовавшиеся in vivo после введения лекарственного средства.

Соединения формул, приведенных в данном описании, могут иметь асимметричные атомы углерода. Углерод-углеродные связи соединений по изобретению могут быть изображены в данном описании с использованием сплошной линии (-----), закрашенного клина (^^^) или штрихованного клина

(.......'ЧП). Использование сплошной линии для изображения связей с асимметричными атомами углерода означает указание на включение всех возможных стереоизомеров (например, конкретных энантиомеров,

- 16 031892 рацемических смесей и т.д.) относительно этого атома углерода. Применение либо закрашенного, либо штрихованного клина для изображения связей с асимметричными атомами углерода означает указание на включение только показанного стереоизомера. Возможно, что соединения по изобретению могут содержать больше одного асимметричного атома углерода. Применение в этих соединениях сплошной линии для изображения связей с асимметричными атомами углерода означает указание на то, что должны быть включены все возможные стереоизомеры. Например, если не указано иное, то подразумевается, что соединения по изобретению могут существовать в виде энантиомеров и диастереомеров или в виде рацематов и их смесей. Использование сплошной линии для изображения связей с одним или более асимметричными атомами углерода в соединении по изобретению и применение закрашенного или штрихованного клина для изображения связей с другими асимметричными атомами углерода в том же соединении означает указание на присутствие смеси диастереомеров.

Соединения по изобретению, которые имеют хиральные центры, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как рацематы, энантиомеры или диастереомеры.

Стереоизомеры соединений формул, приведенных в данном описании, могут включать цис- и транс-изомеры, оптические изомеры, такие как (R)- и (Б)-энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, поворотные изомеры, атропизомеры, конформационные изомеры и таутомеры соединений по изобретению, включая соединения, демонстрирующие более одного типа изомерии, и их смеси (такие как рацематы и диастереомерные пары). Также включены соли присоединения кислоты и соли присоединения основания, в которых противоион является оптически активным, например, d-лактат или lлизин, или рацемическим, например, dl-тартрат или dl-аргинин.

Когда происходит кристаллизация рацемата, возможно образование кристаллов двух разных типов. Первый тип относится к рацемическому соединению (истинному рацемату), упомянутому выше, при этом образуется одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Второй тип представляет собой рацемическую смесь или конгломерат, при этом образуются две формы кристалла в эквимолярных количествах, каждая из которых содержит единственный энантиомер.

Соединения по изобретению могут демонстрировать явление таутомерии и структурной изомерии. Например, соединения могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму и иминную форму и кето- и енаминную форму, а также их геометрические изомеры и смеси. Все такие таутомерные формы включены в объем соединений по изобретению. В растворе таутомеры существуют в виде смесей набора таутомеров. В твердой форме обычно преобладает один таутомер. Даже если может быть описан один таутомер, настоящее изобретение включает все таутомеры соединений приведенных формул.

Кроме того, некоторые из соединений по изобретению могут образовывать атропизомеры (например, замещенные биарилы). Атропизомеры представляют собой конформационные стереоизомеры, которые образуются тогда, когда вращение вокруг одинарной связи в молекуле не допускается или сильно замедляется из-за стерических взаимодействий с другими частями молекулы, а заместители на обоих концах одинарной связи являются несимметричными. Взаимопревращение атропизомеров происходит достаточно медленно, позволяя осуществлять разделение и выделение в предварительно заданных условиях. Энергетический барьер в отношении термической рацемизации может быть определен, исходя из стерический затруднений, касающихся свободного вращения одной или более связей, образующих ось хиральности.

Если соединение по изобретению содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможно, что могут присутствовать геометрические цис/транс- (или Z/E) изомеры. Цис/транс-изомеры можно разделять традиционными методами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например, хроматографией или фракционной кристаллизацией.

Традиционные методы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC).

Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) можно привести во взаимодействие с подходящим оптически активным соединением, например, спиртом, или, в том случае, если соединение содержит кислотную или основную группировку, то с кислотой или основанием, такими как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученную диастереомерную смесь можно разделить хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, и один или оба диастереоизомера превратить в соответствующий(ие) чистый(ые) энантиомер(ы) методами, хорошо известными специалисту в данной области техники.

Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) можно получить в энантиомерно обогащенной форме, используя хроматографию, обычно HPLC, на асимметричной смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. После концентрирования элюата получают обогащенную смесь.

Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены традиционными методами, известными спе- 17 031892 циалистам в данной области техники; см., например, книгу Stereochemistry of Organic Compounds под ред. E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994), описание которой включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Термин энантиомерно чистый, как он использован в данном описании, описывает соединение, присутствующее в виде отдельного энантиомера, который описан в терминах энантиомерного избытка (е.е.). Предпочтительно, если соединение существует в виде энантиомера, то этот энантиомер присутствует в энантиомерном избытке не менее чем примерно 80%, более предпочтительно в энантиомерном избытке не менее чем примерно 90%, еще более предпочтительно в энантиомерном избытке, не менее чем примерно 95%, еще более предпочтительно в энантиомерном избытке не менее чем примерно 98%, наиболее предпочтительно в энантиомерном избытке не менее чем примерно 99%. Аналогичным образом, термин диастереомерно чистый, как он использован в данном изобретении, описывает соединение, присутствующее в виде диастереомера, который описан в терминах диастереомерного избытка (d.e.). Предпочтительно, если соединение существует в виде диастереомера, то этот диастереомер присутствует в диастереомерном избытке не менее чем примерно 80%, более предпочтительно в диастереомерном избытке не менее чем примерно 90%, еще более предпочтительно в диастереомерном избытке не менее чем примерно 95%, еще более предпочтительно в диастереомерном избытке не менее чем примерно 98%, наиболее предпочтительно в диастереомерном избытке не менее чем примерно 99%.

Настоящее изобретение также раскрывает меченные изотопом соединения, которые идентичны соединениям, упомянутым в одной из приведенных формул, если не считать, что один или более чем один атом заменен на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.

Меченные изотопом соединения по изобретению обычно могут быть получены традиционными методами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными способам, изложенным в данном описании, с использованием соответствующего меченного изотопом реагента вместо используемого в ином случае немеченного реагента.

Примеры изотопов, которые могут быть инкорпорированы в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограничиваясь этим, 2Н, 3Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O,³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl. Некоторые меченные изотопом соединения по изобретению, например те, в которые инкорпорированы такие радиоактивные изотопы, как ³Н и ¹⁴С, могут быть применены в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Изотопы трития, т.е. ³Н, и углерода-14, т.е. ¹⁴С, могут быть особенно предпочтительны ввиду простоты их получения и способности к детекции. Кроме того, замещение на более тяжелые изотопы, такие как дейтерии, т.е. ²H, может давать некоторые возможные терапевтические преимущества, обусловленные возможно большей метаболической стабильностью, например, возможно увеличенный in vivo период полувыведения или возможное снижение дозировки, и поэтому может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. В общем случае, меченные изотопом соединения по изобретению могут быть получены путем осуществления методик, описанных ниже на схемах и/или в разделах Примеры и Подготовительные примеры, с заменой не меченного изотопом реагента меченным изотопом реагентом.

Соединения по изобретению могут быть использованы в виде кристаллических или аморфных продуктов либо их смесей. Они могут быть получены, например, в виде твердых прессованных масс, порошков или пленок, такими методами, как осаждение, кристаллизация, сублимационная сушка, распылительная сушка или сушка выпариванием. Для этой цели можно использовать микроволновую сушку или радиочастотную сушку.

Терапевтические способы и применения

Кроме того, согласно изобретению предложены терапевтические способы и применения, включающие введение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли по отдельности или в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтическим агентом или паллиативным агентом.

В изобретении раскрыт способ лечения аномального клеточного роста у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

В изобретении также раскрыт способ лечения аномального клеточного роста у субъекта, включающий введение субъекту количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с количеством противоопухолевого агента, количества которых совместно эффективны при лечении указанного аномального клеточного роста. В некоторых таких воплощениях противоопухолевый агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ионизирующего излучения, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических средств, антигормональных средств и антиандрогенов.

Соединения по изобретению включают соединения любой из формул, приведенных в данном описании, а именно, соединения формул (I), (I-A) и (III), которые предложены в данном изобретении и определены в данном описании, или их фармацевтически приемлемую соль.

- 18 031892

В изобретении раскрыт способ лечения аномального клеточного роста у субъекта, включающий введение субъекту количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно при лечении аномального клеточного роста.

В изобретении раскрыт способ ингибирования пролиферации раковых клеток у субъекта, включающий введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования пролиферации клеток.

В изобретении раскрыт способ ингибирования инвазивности раковых клеток у субъекта, включающий введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования инвазивности клеток.

В изобретении раскрыт способ индуцирования апоптоза в раковых клетках у субъекта, включающий введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для индуцирования апоптоза.

В изобретении раскрыт способ индуцирования апоптоза у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения одной из формул, приведенных в данном описании, или его фармацевтически приемлемой соли.

Во многих воплощениях способов, предложенных в данном изобретении, аномальный клеточный рост относится к раку, при этом указанный рак выбран из группы, состоящей из базальноклеточного рака, медуллобластомы, рака печени, рабдомиосаркомы, рака легкого, рака кости, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичника, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака щитовидной железы, рака надпочечника, саркомы мягкой ткани, рака уретры, рака пениса, рака предстательной железы, хронического или острого лейкоза, лимфоцитарных лимфом, рака мочевого пузыря, рака почки или мочеточника, почечноклеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, новообразований центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, опухолей позвоночного столба, глиомы ствола мозга, аденомы гипофиза или комбинации с одним или более чем одним из вышеупомянутых типов рака.

Соединение по изобретению проявляет селективное действие в отношении мутантной формы EZH2, вследствие чего ингибируется триметилирование H3K27, которое ассоциируется с некоторыми типами рака. Способы и применения, предложенные в данном изобретении, можно использовать для лечения случаев рака, включающих фолликулярную лимфому и диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому (DLBCL).

Соединения по изобретению могут быть полезны для лечения раковых заболеваний, таких как опухоли, как, например, карциномы и саркомы головного мозга, молочной железы, шейки матки, толстой и прямой кишки, эндометрия, пищевода, желудочно-кишечного тракта/желудка, головы и шеи, клеток печени, гортани, легкого, полости рта, яичников, предстательной железы, яичка и щитовидной железы.

Термин терапевтически эффективное количество, как он использован в данном описании, относится к такому количеству вводимого соединения, которое будет ослаблять до некоторой степени один или более симптомов подвергаемого лечению расстройства. Что касается лечения рака, то терапевтически эффективное количество относится к такому количеству, которое дает эффект (1) уменьшения размера опухоли, (2) ингибирования (то есть замедления до некоторой степени, предпочтительно остановки) метастазирования опухоли, (3) ингибирования до некоторой степени (то есть замедления до некоторой степени, предпочтительно остановки) опухолевого роста или инвазивности опухоли, и/или (4) ослабления до некоторой степени (или, предпочтительно, устранения) одного или более признаков или симптомов, ассоциированных с раком.

Как использовано в данном описании, термин субъект относится к субъекту, представляющему собой человека или животное. В некоторых предпочтительных воплощениях субъектом является человек.

Термин лечение (treating), как он использован в данном описании и если не указано иное, означает реверсирование, облегчение, торможение развития или предупреждение расстройства или состояния, к которому применяется такой термин, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин лечение (treatment), как он использован в данном описании и если не указано иное, также относится к действию лечения как и лечение (treating), которое определено непосредственно выше. Термин лечение (treating) также включает в себя адъювантное и неоадъювантное лечение субъекта.

Термины аномальный клеточный рост и гиперпролиферативное расстройство используются в этой заявке как взаимозаменяемые.

Термин аномальный клеточный рост, как он использован в данном описании и если не указано иное, относится к клеточному росту, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, к утрате контактного торможения). Аномальный клеточный рост может быть доброкачественным (не раковой природы) или злокачественным (раковой природы). Он включает в себя, например,

- 19 031892 аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые демонстрируют усиленную экспрессию

EZH2; (2) доброкачественных или злокачественных клеток при других пролиферативных расстройствах, при которых имеет место сверхэкспрессия EZH2; (3) опухолей, которые пролиферируют в результате аберрантной активации EZH2, и (4) доброкачественных и злокачественных клеток при других пролиферативных расстройствах, при которых имеет место аберрантная активация EZH2.

Использованный в данном описании термин рак относится к любому(ой) злокачественному(ой) и/или инвазивному(ой) новообразованию или опухоли, причиной которого(ой) является аномальный клеточный рост. Использованный в данном описании термин рак относится к солидным опухолям, названным по типу клеток, из которых они образуются, раку крови, костного мозга или лимфатической системы. Примеры солидных опухолей включают, но не ограничиваются этим, саркомы и карциномы. Примеры раковых заболеваний крови включают, но не ограничиваются этим, лейкозы, лимфомы и миелому. Термин рак включает в себя, но не ограничивается этим, первичный рак, который возникает в конкретном месте организма, метастатический рак, который диссеминирован из места своего возникновения в другие части организма, рецидив изначального первичного рака после ремиссии и второй первичный рак, представляющий собой новый случай первичного рака у субъекта с историей существовавшего ранее рака, тип которого отличается от последнего типа. Соединения по изобретению могут ингибировать EZH2 и вследствие этого могут быть полезны в качестве антипролиферативных агентов (например, в отношении рака) или противоопухолевых агентов (например, воздействующих на солидные опухоли) для млекопитающих, в частности, для людей. В частности, соединения по изобретению могут быть полезны в предупреждении и лечении ряда гиперпролиферативных расстройств человека, таких как злокачественный или доброкачественный аномальный клеточный рост.

Соединения, композиции и способы, предложенные в данном изобретении, могут быть полезны для лечения злокачественных новообразований, включая, но не ограничиваясь этим, следующие виды рака:

кровеносной системы, например, сердца (саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома), средостения и плевры и других интраторакальных органов, сосудистые опухоли и опухолеассоциированное разрастание ткани кровеносных сосудов;

дыхательных путей, например, носовой полости и среднего уха, придаточных пазух носа, гортани, трахеи, бронха и легкого, такие как мелкоклеточный рак легкого (SCLC), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), бронхогенная карцинома (плоскоклеточная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома;

желудочно-кишечного тракта, например, пищевода (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудка (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), желудка, поджелудочной железы (протоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкой кишки (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстой кишки (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома);

мочеполового тракта, например, почки (аденокарцинома, опухоль Вильмса (нефробластома), лимфома, лейкоз), мочевого пузыря и/или уретры (плоскоклеточная карцинома, переходноклеточная карцинома, аденокарцинома), предстательной железы (аденокарцинома, саркома), яичка (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома);

печени, например, гепатома (гепатоклеточная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоклеточная аденома, гемангиома, панкреатические эндокринные опухоли (такие как феохромоцитома, инсулинома, опухоль, гиперсекретирующая вазоактивный интестинальный пептид, островково-клеточная опухоль и глюкагонома);

кости, например, остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулярно-клеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гиганто-клеточная опухоль, представляющая собой хордому, остеохронфрома (костно-хрящевой экзостоз), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гиганто-клеточные опухоли;

нервной системы, например, новообразования центральной нервной системы (ЦНС), первичная лимфома ЦНС, рак черепа (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остоз), опухоли мозговых оболочек (менингиома, менингосаркома, глиоматоз), рак головного мозга (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома (пинеалома), мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), спинного мозга (нейрофиброма, менингиома, глиома, саркома);

репродуктивной системы, например, гинекологической сферы, матки (рак эндометрия), шейки матки (карцинома шейки матки, предопухолевая дисплазия шейки матки), яичников (карцинома яичника (серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неуточненная карцинома), гранулезотекаклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома),

- 20 031892 вульвы (плоскоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, кистевидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома)), фаллопиевых труб (карцинома), и других мест, ассоциированных с женскими половыми огранами; плаценты, пениса, предстательной железы, яичка и других мест, ассоциированных с мужскими половыми органами;

гематологической системы, например, крови (миелоидный лейкоз (острый и хронический), острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные расстройства, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома (злокачественная лимфома);

ротовой полости, например, губы, языка, десны, дна полости рта, нёба и других отделов полости рта, околоушной слюнной железы и других отделов слюнных желез, нёбной миндалины, ротоглотки, носоглотки, грушевидного кармана, гортаноглотки и других мест на губе, в ротовой полости и глотке;

кожи, например, злокачественная меланома, кожная меланома, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, диспластические невусы, липома, ангиома, дерматофиброма и келоиды;

надпочечников: нейробластома; и других тканей, в том числе соединительной и мягкой ткани, забрюшинной области и брюшины, глаза, внутриглазной полости (меланома) и придаточного аппарата, молочной железы, головы или/и шеи, анальной области, щитовидной железы, паращитовидной железы, надпочечника и других эндокринных желез и родственных структур, вторичное и неуточненное злокачественное новообразование лимфатических узлов, вторичное злокачественное новообразование респираторной и пищеварительной систем и вторичное злокачественное новообразование в других местах.

Более конкретно, примеры рака, при использовании этого термина в данном описании применительно к настоящему изобретению, включают рак, выбранный из рака легкого (NSCLC и SCLC), рака головы или шеи, рака яичника, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака молочной железы, рака почки или мочеточника, почечноклеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, новообразований центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, неходжкинской лимфомы, опухолей позвоночного столба или комбинации с одним или более чем одним из вышеупомянутых типов рака.

Еще более конкретно, примеры рака, при использовании этого термина в данном описании применительно к настоящему изобретению, включают рак, выбранный из рака легкого (NSCLC и SCLC), рака молочной железы, рака яичника, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака анальной области или комбинации с одним или более чем одним из вышеупомянутых типов рака.

В одном из воплощений настоящего изобретения нераковые состояния включают такие ассоциированные с гиперплазией состояния, как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз) и доброкачественная гиперплазия предстательной железы (например, BPH).

В изобретении раскрыт способ ингибирования пролиферации клеток, включающий приведение в контакт клеток с соединением по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью в количестве, эффективном для ингибирования пролиферации клеток.

В изобретении раскрыты способы индуцирования апоптоза клеток, включающие приведение в контакт клеток с соединением, описанным в данном изобретении, в количестве, эффективном для индуцирования апоптоза клеток.

Термин приведение в контакт относится к объединению соединения или фармацевтически приемлемой соли по изобретению и клетки, экспрессирующей EZH2, таким образом, чтобы соединение могло воздействовать на активность EZH2, или непосредственно, или опосредованно. Приведение в контакт может быть осуществлено in vitro (т.е. в искусственном окружении, как, например, без ограничения, в пробирке или культуральной среде) или in vivo (т.е. в живом организме, таком как, без ограничения, мышь, крыса или кролик).

В некоторых воплощениях клетки принадлежат клеточной линии, такой как линия раковых клеток. В других воплощениях клетки принадлежат ткани или опухоли, и эта ткань или опухоль может быть у субъекта, в том числе человека.

Лекарственные формы и режимы введения

Введение соединений по изобретению может быть осуществлено любым способом, позволяющим осуществлять доставку соединений к месту действия. Эти способы включают пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (в том числе внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую, либо инфузию), местное и ректальное введение.

Режимы введения можно регулировать для получения оптимального желаемого ответа. Например, можно вводить единичный болюс, можно вводить несколько разделенных доз в течение некоторого периода времени или дозу можно пропорционально уменьшить или увеличить в соответствии с требованиями терапевтической ситуации. Особенно предпочтительно изготовление парентеральных композиций в стандартной лекарственной форме для простоты введения и единообразия дозирования. Термин стандартная лекарственная форма, как он использован в данном описании, относится к физически дискрет- 21 031892 ным единицам, пригодным в качестве однократных дозировок для подлежащих лечению млекопитающих; при этом каждая единица содержит предварительно заданное количество активного соединения, рассчитанное с целью получения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Технические требования для стандартных лекарственных форм по изобретению могут быть обусловлены (а) уникальными характеристиками химиотерапевтического агента и конкретного терапевтического или профилактического эффекта, который должен быть достигнут, и (б) ограничениями, присущими технологии приготовления смесей на основе такого активного соединения, для лечения чувствительности у индивидуумов, и напрямую зависят от них.

Так, специалисту в данной области будет понятно, исходя из приведенного в данном изобретении описания, что дозу и режим введения регулируют в соответствии с методами, хорошо известными в области терапии. То есть, можно легко установить максимальную переносимую дозу и также можно определить эффективное количество, обеспечивающее детектируемую терапевтическую пользу пациенту, сообразно временным требованиям к введению каждого агента с целью обеспечения детектируемой терапевтической пользы пациенту. Соответственно, несмотря на то, что в данном описании в качестве примера приведены некоторые дозы и режимы введения, эти примеры никоим образом не ограничивают дозы и режимы введения, которые могут быть предложены пациенту при осуществлении на практике настоящего изобретения.

Следует отметить, что величины дозировок могут варьировать в зависимости от типа и тяжести подлежащего облегчению состояния и могут включать однократные или многократные дозы. Также следует понимать, что для любого конкретного субъекта со временем следует провести корректировку конкретных режимов введения с учетом индивидуальных потребностей и профессионального суждения лица, вводящего или наблюдающего за введением композиций, и что диапазоны дозировок, приведенных в данном описании, являются всего лишь типичными и не предназначены для ограничения объема или практического применения заявленной композиции. Например, дозы могут быть скорректированы с учетом фармакокинетических или фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты и/или полученные в лабораторных условиях показатели. Так, настоящее изобретение охватывает индивидуальное для пациента увеличение дозы, которое определяет специалист в данной области. Определение подходящих дозировок и режимов для введения химиотерапевтического агента хорошо известно в соответствующей области техники, и понятно, что оно будет выполнено специалистом в данной области при условии ознакомления с принципами, изложенными в данном описании.

Количество вводимого соединения по изобретению будет зависеть от подвергаемого лечению субъекта, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, наличия соединения в распоряжении лечащего врача и его усмотрения. Тем не менее, эффективная дозировка находится в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг на один кг массы тела в сутки, предпочтительно от примерно 1 до примерно 35 мг/кг/сутки, для введения в виде однократной дозы или разделенных доз. Для человека массой 70 кг это количество будет составлять от примерно 0,05 до примерно 7 г/сутки, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 2,5 г/сутки. В некоторых случаях уровней дозировок меньше низшего предела вышеуказанного диапазона может быть более чем достаточно, в то время как в других случаях можно использовать более высокие дозы, не вызывающие какого-либо вредного побочного эффекта, при условии, что такие более высокие дозы первоначально делят на несколько более мелких доз для введения в течение суток.

Композиции и пути введения

Как использовано в данном описании, фармацевтически приемлемый носитель относится к носителю или разбавителю, который не оказывает значительного раздражающего действия на организм и не подавляет биологическую активность и свойства активного соединения.

Фармацевтически приемлемый носитель может содержать любой традиционный фармацевтический носитель или эксципиент. Выбор носителя и/или эксципиента в большой степени будет зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость, а также стабильность и природа лекарственной формы.

Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители (такие как гидраты и сольваты). При желании фармацевтические композиции могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связующие вещества, эксципиенты и т.п. Так, в таблетках для перорального введения, содержащих различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, могут быть использованы совместно различные разрыхлители, такие как крахмал, альгиновая кислота и некоторые силикатные комплексы, и связующие вещества, такие как сахароза, желатин и аравийская камедь. Примеры, без ограничения, эксципиентов включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и крахмалы различных типов, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли. В дополнение, зачастую полезными для таблетирования являются смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа могут быть также использованы в мягких и твердых наполняемых желатиновых капсулах. Поэтому неограничивающие примеры материалов включают лактозу или молочный

- 22 031892 сахар и полиэтиленгликоли большой молекулярной массы. Если для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, то активное соединение в них может быть скомбинировано с разнообразными подсластителями или корригентами, окрашивающими веществами или красителями и, при желании, с эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами совместно с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.

Фармацевтическая композиция может быть, например, в форме, подходящей для перорального введения в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, композиции с длительным высвобождением, раствора или суспензии, композиции для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, стерильной суспензии или эмульсии, композиции для местного введения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория.

Типичные формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активного соединения в стерильном водном растворе, например, водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. При желании такие лекарственные формы могут быть подходящим образом забуферены.

Фармацевтическая композиция может находиться в стандартных лекарственных формах, подходящих для однократного введения точных количеств.

Специалистам в данной области техники будут очевидны фармацевтические композиции, подходящие для доставки активных агентов, и способы их приготовления. Такие композиции и способы их приготовления можно найти, например, в книге Remington's Pharmaceutical Sciences, 19-е издание (Mack Publishing Company, 1995), содержание которой включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

Соединения по изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, при котором соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или можно использовать трансбуккальное или сублингвальное введение, при котором соединение поступает в кровоток непосредственно из полости рта.

Композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые композиции, такие как таблетки, капсулы, содержащие частицы, жидкости или порошки, пастилки (в том числе с жидким наполнителем), жевательные конфеты, мульти- и наночастицы, гели, твердый раствор, липосому, пленки (включая мукоадгезивные пленки), овули, спреи, и жидкие композиции.

Жидкие композиции включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие композиции можно использовать в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах, и обычно они содержат носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более чем один эмульгирующий агент и/или суспендирующий агент. Жидкие композиции также могут быть приготовлены повторным разведением твердого вещества, например из саше.

Соединения по изобретению также могут быть использованы в быстрорастворяющихся, быстрораспадающихся лекарственных формах, таких как формы, описанные в работе Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 (2001), содержание которой включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

Для лекарственных форм в виде таблеток содержание активного агента может составлять от 1 до 80 мас.% от массы лекарственной формы, в более типичном случае от 5 до 60 мас.% от массы лекарственной формы. Помимо активного агента таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают натрия крахмала гликолят, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль кроскармелозы, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, замещенную низшим алкилом гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, содержание разрыхлителя может составлять от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% от массы лекарственной формы.

Для придания когезионных свойств композиции в форме таблетки обычно используют связующие вещества. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Кроме того, таблетки могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылительной сушкой моногидрат, лактоза безводная и тому подобное), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.

Возможно, что таблетки также могут содержать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и глиданты, такие как диоксид кремния и тальк. Содержание поверхностно-активных веществ, если они присутствуют, обычно составляет от 0,2 до 5 мас.% от массы таблетки, а содержание глидантов обычно составляет от 0,2 до 1 мас.% от массы таблетки.

Обычно таблетки также содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Обычно содержание смазывающих веществ составляет от 0,25 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% от массы таблетки.

Другие традиционные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, корригенты, консерванты и агенты, маскирующие вкус.

- 23 031892

Типичные таблетки могут содержать вплоть до примерно 80 мас.% активного агента, от примерно до примерно 90 мас.% связующего вещества, от примерно 0 до примерно 85 мас.% разбавителя, от примерно 2 до примерно 10 мас.% разрыхлителя и от примерно 0,25 до примерно 10 мас.% смазывающего вещества.

Для формования таблеток таблеточные смеси могут быть подвергнуты прямому прессованию или прессованию с помощью валика. Альтернативно, перед таблетированием таблеточные смеси или порции смесей могут быть подвергнуты влажному гранулированию, сухому гранулированию или гранулированию из расплава, гранулированию в результате застывания расплава или гранулированию экструзией. Конечная композиция может содержать один или более слоев и может быть покрыта оболочкой или может не иметь покрытия либо может быть инкапсулирована.

Технология изготовления таблеток обсуждается подробно в книге Н. Lieberman and L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-Х), содержание которой включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

Можно приготовить твердые композиции для перорального введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают задержанное, длительное, импульсное, регулируемое, направленное и программируемое высвобождение.

Подходящие композиции с модифицированным высвобождением описаны в патенте США № 6106864. Подробные сведения о других подходящих технологиях высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии, а также осмотические и покрытые оболочкой частицы, можно найти в Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Применение жевательной резинки для достижения регулируемого высвобождения описано в WO 00/35298. Содержания этих документов включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

Парентеральное введение

Соединения по изобретению можно вводить также прямо в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенный, интраартериальный, внутрибрюшинный, интратекальный, интравентрикулярный, интрауретральный, интрастернальный, интракраниальный, внутримышечный и подкожный. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (в том числе микроигольные) инжекторы, безыгольные инжекторы и технические средства для инфузии.

Парентеральные композиции обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать такие эксципиенты, как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно до pH 3-9), но для некоторых применений они могут быть подходящим образом приготовлены в виде стерильного неводного раствора или в виде высушенной формы, которую используют совместно с подходящим разбавителем, таким как стерильная апирогенная вода.

Приготовление парентеральных композиций в стерильных условиях, например лиофилизацией, легко может быть осуществлено с использованием стандартных фармацевтических методов, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Растворимость соединений по изобретению, используемых в приготовлении парентеральных растворов, можно увеличить, используя соответствующие методы приготовления композиций, такие как введение агентов, повышающих растворимость.

Можно приготовить композиции для парентерального введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают задержанное, длительное, импульсное, регулируемое, направленное и программируемое высвобождение. Так, на основе соединений по изобретению можно приготовить композиции в виде твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в качестве имплантированного депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких композиций включают покрытые лекарственным средством стенты и микросферы из полиЩКмолочной-когликолевой)кислоты (PGLA).

Соединения по изобретению также можно вводить местно в кожу или слизистую оболочку, то есть (интра)дермально или трансдермально. Типичные композиции для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пенки, пленки, накожные пластыри, облатки, имплантаты, губки, нити, перевязочные материалы и микроэмульсии. Также можно использовать липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Можно вводить вещества, усиливающие проницаемость; см., например, Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 (October, 1999). Другие методы местного введения включают доставку электропорацией, ионофорезом, фонофорезом, сонофорезом и микроигольной или безыгольной (например, Powderject™. Bioject™ и т.д.) инъекцией. Содержания этих ссылок включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

Можно приготовить композиции для местного введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают задержанное, длительное, импульсное, регулируемое, направленное и программируемое высвобождение.

Соединения по изобретению также можно вводить интраназально или ингаляцией, обычно в форме

- 24 031892 сухого порошка (либо соединения одного, либо в виде смеси, например, в виде сухой смеси с лактозой, либо в виде многокомпонентной частицы, например, в смеси с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора сухого порошка, или в виде аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера, насоса, распылителя, атомайзера (предпочтительно атомайзера, в котором используется электрогидродинамический принцип работы для продуцирования мелкодисперсного тумана) или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Порошок для интраназального применения может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.

Находящийся под давлением контейнер, насос, распылитель, атомайзер или небулайзер может содержать раствор или суспензию соединения(ий) по изобретению, содержащий(ую), например, этанол, водный раствор этанола или подходящий альтернативный агент для диспергирования, солюбилизации или увеличения высвобождения активного начала, пропеллент(ы) в качестве растворителя и возможно поверхностно-активное вещество, такое как триолеат сорбитана, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.

Соединение, перед его использованием в сухой порошковой или суспензионной композиции, микронизируют до размера, подходящего для доставки ингаляцией (обычно менее 5 микрон). Этого можно достичь любым подходящим методом измельчения, таким как помол в спиральной струйной мельнице, помол в струйной мельнице с псевдоожиженном слоем, обработка суперкритической жидкостью с образованием наночастиц, гомогенизация при высоком давлении или распылительная сушка.

Можно приготовить капсулы (например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС)), блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе, которые содержат порошковую смесь соединения по изобретению, подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал, и модификатора технологических характеристик, такого как 1-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или может быть в форме моногидрата, причем последнее предпочтительно. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.

Подходящая композиция в виде раствора для использования в атомайзере, в котором используется электрогидродинамический принцип работы для продуцирования мелкодисперсного тумана, может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по изобретению на одно срабатывание, и объем срабатывания может варьировать от 1 до 100 мкл. Типичная композиция включает в себя соединение по изобретению, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые могут быть использованы вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.

В те композиции по изобретению, которые предназначены для ингаляционного/интраназального введения, могут быть добавлены подходящие корригенты, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахарин натрия.

Композиции для ингаляционного/интраназального введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением можно приготовить с использованием, например, поли(ВЬ-молочнойкогликолевой)кислоты (PGLA). Композиции с модифицированным высвобождением включают задержанное, длительное, импульсное, регулируемое, направленное и программируемое высвобождение.

В случае ингаляторов сухого порошка и аэрозолей стандартную дозировку определяют с помощью клапана, через который доставляется отмеренное количество. Стандартные единицы согласно изобретению обычно устанавливают так, чтобы доставлять отмеренную дозу, или пшик, содержащую желаемое количество соединения по изобретению. Общая суточная доза может быть введена в виде разовой дозы или, в более типичном случае, в виде разделенных доз в течение суток.

Соединения по изобретению теоретически можно вводить ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария или клизмы. Масло какао является традиционной суппозиторной основой, однако при необходимости могут быть использованы различные альтернативные варианты.

Можно приготовить композиции для ректального/вагинального введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают задержанное, длительное, импульсное, регулируемое, направленное и программируемое высвобождение.

Соединения по изобретению также теоретически можно вводить непосредственно в глаз или ухо, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, с подведенным значением pH, стерильном физиологическом растворе. Другие композиции, подходящие для введения в глаз и ухо, могут включать мази, биоразлагаемые (например, рассасывающиеся гелевые губки, коллаген) и небиоразлагаемые (например, силикон) имплантаты, облатки, линзы и дисперсные или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Такой полимер, как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например геллановая камедь, могут быть инкорпорированы вместе с консервантом, таким как бензалкония хлорид. Такие композиции также можно доставлять ионофорезом.

Можно приготовить композиции для введения в глаз/ухо с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают задержанное, длитель

- 25 031892 ное, импульсное, регулируемое, направленное или программируемое высвобождение.

Другие технологии

Для использования в любом из вышеупомянутых способов введения соединения по изобретению могут быть скомбинированы с растворимыми макромолекулярными веществами, такими как циклодекстрин и подходящие его производные или полиэтиленгликольсодержащие полимеры, с целью улучшения их растворимости, скорости растворения, маскировки вкуса, биодоступности и/или стабильности.

Например, комплексы лекарственное средство-циклодекстрин, могут быть полезны для разнообразных лекарственных форм и путей введения. Можно использовать как комплексы включения, так и комплексы невключения. В качестве альтернативы прямому образованию комплекса с лекарственным средством, циклодекстрин может быть использован в качестве вспомогательной добавки, то есть в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее часто используемыми для этих целей являются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в публикациях РСТ WO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148.

Дозировка

Количество вводимого активного соединения будет зависеть от подвергаемого лечению субъекта, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, наличия соединения в распоряжении и усмотрения лечащего врача. Тем не менее, эффективная дозировка обычно находится в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг на один кг массы тела в сутки, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 35 мг/кг/сутки, для введения в виде однократной дозы или разделенных доз. Для человека массой 70 кг это количество будет составлять от примерно 0,07 до 7000 мг/сутки, предпочтительно от примерно 0,7 до примерно 2500 мг/сутки. В некоторых случаях уровней дозировок меньше низшего предела вышеуказанного диапазона может быть более чем достаточно, в то время как в других случаях можно использовать более высокие дозы, не вызывающие какого-либо вредного побочного эффекта, при этом такие более высокие дозы обычно делят на несколько более мелких доз для введения в течение суток.

Набор

Так как может быть желательным введение комбинации активных соединений, например, с целью лечения конкретного заболевания или состояния, в объем настоящего изобретения включено то, что две фармацевтические композиции или более, по меньшей мере одна из которых содержит соединение по изобретению, могут быть соответственно объединены в форме набора, подходящего для совместного введения этих композиций. Так, набор по изобретению включает в себя две отдельные фармацевтические композиции или более, по меньшей мере одна из которых содержит соединение по изобретению, и средства для раздельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, секционный флакон или секционный пакет из фольги. Примером такого набора является известная блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и тому подобного.

Набор по изобретению может особенно подходить для введения разных лекарственных форм, например пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций с разными дозировочными диапазонами или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Для облегчения соблюдения схемы приема набор обычно включает в себя инструкции для введения и может быть снабжен так называемой памяткой.

Комбинированная терапия

Использованный в данном описании термин комбинированная терапия относится к введению соединения по изобретению вместе по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтическим или лекарственным агентом (например, противораковым средством) либо последовательно, либо одновременно.

Как указано выше, соединения по изобретению возможно могут быть использованы в комбинации с одним или несколькими дополнительными противораковыми средствами, которые описаны ниже. При использовании комбинированной терапии, одно или несколько дополнительных противораковых средств можно вводить последовательно или одновременно с соединением по изобретению. В одном из воплощений дополнительное противораковое средство вводят млекопитающему (например, человеку) до введения соединения по изобретению. В другом воплощении дополнительное противораковое средство вводят млекопитающему после введения соединения по изобретению. В другом воплощении дополнительное противораковое средство вводят млекопитающему (например, человеку) одновременно с введением соединения по изобретению.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включая человека, которая содержит количество соединения по изобретению, как определено выше (в том числе гидратов, сольватов и полиморфов указанного соединения или их фармацевтически приемлемых солей), в комбинации с одним или более (предпочтительно с однимтремя) противораковыми средствами, выбранными из группы, состоящей из антиангиогенезных агентов и ингибиторов передачи сигналов, и фармацевтически приемлемый носитель, при этом количества активного агента и комбинированных с ним противораковых средств, взятые в целом, являются терапевтически эффективными для лечения указанного аномального клеточного роста.

В одном из воплощений настоящего изобретения противораковое средство, применяемое вместе с

- 26 031892 соединением по изобретению и фармацевтическими композициями, описанными в данном изобретении, представляет собой антиангиогенезный агент (например, агент, который останавливает развитие новых кровеносных сосудов в опухолях). Примеры антиангиогенезных агентов включают, в частности, ингибиторы VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), ингибиторы VEGFR (рецептор VEGF), ингибиторы TIE-2 (от англ. tyrosine kinase with immunoglobulin-like and epidermal growth factor homology domains; тирозинкиназа с гомологичными иммуноглобулин-подобному и эпидермальному фактору роста доменами), ингибиторы PDGFR (рецептор тромбоцитарного фактора роста), ингибиторы ангиопоэтина, ингибиторы PKC[^J> (протеинкиназа С, тип β), ингибиторы СОХ-2 (циклооксигеназа II), интегрины (альфаv/бета-3), ингибиторы ММР-2 (матриксная металлопротеиназа 2) и ингибиторы ММР-9 (матриксная металлопротеиназа 9).

Предпочтительные антиангиогенезные агенты включают сунитиниб (Sutent™), бевацизумаб (Avastin™), акситиниб (AG 13736), SU 14813 (Pfizer) и AG 13958 (Pfizer).

Дополнительные антиангиогенезные агенты включают ваталаниб (CGP 79787), сорафениб (Nexavar™), пегаптаниб октанатрия (Macugen™), вандетаниб (Zactima™), PF-0337210 (Pfizer), SU 14843 (Pfizer), AZD 2171 (AstraZeneca), ранибизумаб (Lucentis™), Neovastat™ (AE 941), тетратиомолибдат (Coprexa™), AMG 706 (Amgen), ловушка для VEGF (VEGF trap) (AVE 0005), CEP 7055 (Sanofi-Aventis), XL 880 (Exelixis), телатиниб (BAY 57-9352) и СР-868596 (Pfizer).

Другие антиангиогенезные агенты включают энзастаурин (LY 317615), мидостаурин (CGP 41251), перифозин (KRX 0401), тепренон (Selbex™) и UCN 01 (Kyowa Hakko).

Другие примеры антиангиогенезных агентов, которые можно использовать вместе с соединением по изобретению и фармацевтическими композициями, описанными в данном изобретении, включают целекоксиб (Celebrex™), парекоксиб (Dynastat™), деракоксиб (SC 59046), люмиракоксиб (Preige™), валдекоксиб (Bextra™), рофекоксиб (Vioxx™), игуратимод (Careram™), IP 751 (Invedus), SC-58125 (Pharmacia) и эторикоксиб (Arcoxia™).

Другие антиангиогенезные агенты включают эксисулинд (Aptosyn™), салсалат (Amigesic™), дифлунисал (Dolobid™), ибупрофен (Motrin™), кетопрофен (Orudis™), набуметон (Relafen™), пироксикам (Feldene™), напроксен (Aleve™, Naprosyn™), диклофенак (Voltaren™), индометацин (Indocin™), сулиндак (Clinoril™), толметин (Tolectin™), этодолак (Lodine™), кеторолак (Toradol™) и оксапрозин (Daypro™).

Другие антиангиогенезные агенты включают АВТ 510 (Abbott), апратастат (TMI 005), AZD 8955 (AstraZeneca), инциклинид (Metastat™) и РСК 3145 (Procyon).

Другие антиангиогенезные агенты включают ацитретин (Neotigason™), плитидепсин (Aplidine™), силенгитид (EMD 121974), комбретастатин А4 (СА4Р), фенретинид (4 HPR), галофугинон (Tempostatin™), Panzem™ (2-метоксиэстрадиол), PF-03446962 (Pfizer), ребимастат (BMS 275291), катумаксомаб (Removab™), леналидомид (Revlimid™), скваламин (EVIZON™), талидомид (Thalomid™), Ukrain™ (NSC 631570), Vitaxin™ (MEDI 522) и золедроновую кислоту (Zometa™).

В другом воплощении противораковое средство представляет собой так называемый ингибитор передачи сигнала (например, агент, ингибирующий механизм, посредством которого регуляторные молекулы, обуславливающие фундаментальные процессы клеточного роста, дифференцировки и выживаемости, передают информацию в клетке). Ингибиторы передачи сигналов включают малые молекулы, антитела и антисмысловые молекулы. Ингибиторы передачи сигналов включают, например, ингибиторы киназ (например, ингибиторы тирозинкиназ или ингибиторы сериновых/треониновых киназ) и ингибиторы клеточного цикла. Более конкретно, ингибиторы передачи сигналов включают, например, ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, ингибитор EGF (эпидермальный фактор роста), ErbB-1 (EGFR (рецептор EGF), ErbB-2, pan erb, ингибиторы IGF1R (рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 типа), ингибиторы МЕК (митоген-активируемая или внеклеточно регулируемая киназа), ингибиторы c-Kit, ингибиторы FLT-3 (Fms-подобная тирозинкиназа-3), ингибиторы K-Ras, ингибиторы PI3-киназы, ингибиторы JAK (янус-киназа), ингибиторы STAT (передатчики сигнала и активаторы транскрипции), ингибиторы Raf (стремительно прогрессирующая фибросаркома) киназы, ингибиторы Akt (протеинкиназа В), ингибитор mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), ингибиторы киназы P70S6, ингибиторы WNT-пути и так называемые ингибиторы киназ многонаправленного действия.

Предпочтительные ингибиторы передачи сигналов включают гефитиниб (Iressa™), цетуксимаб (Erbitux™), эрлотиниб (Tarceva™), трастузумаб (Herceptin™), сунитиниб (Sutent™), иматиниб (Gleevec™) и PD325901 (Pfizer).

Дополнительные примеры ингибиторов передачи сигналов, которые можно использовать вместе с соединением по изобретению и фармацевтическими композициями, описанными в данном изобретении, включают BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb), лонафарниб (Sarasar™), пелитрексол (AG 2037), матузумаб (EMD 7200), нимотузумаб (TheraCIM h-R3™), панитумумаб (Vectibix™), вандетаниб (Zactima™), пазопаниб (SB 786034), ALT 110 (Alteris Therapeutics), BIBW 2992 (Boehringer Ingelheim) и Cervene™ (TP 38).

- 27 031892

Другие примеры ингибитора передачи сигнала включают PF-2341066 (Pfizer), PF-299804 (Pfizer), канертиниб (CI 1033), пертузумаб (Omnitarg™), лапатиниб (Tycerb™), пелитиниб (EKB 569), милтефозин (Miltefosin™), BMS 599626 (Bristol-Myers Squibb), лапулейцел-Т (Lapuleucel-T) (Neuvenge™), NeuVax™ (противораковая вакцина Е75), Osidem™ (IDM 1), мубритиниб (mubritinib) (TAK-165), CP-724,714 (Pfizer), панитумумаб (Vectibix™), лапатиниб (Tycerb™), PF-299804 (Pfizer), пелитиниб (EKB 569) и пертузумаб (Omnitarg™).

Другие примеры ингибиторов передачи сигналов включают ARRY 142886 (Array Biopharm), эверолимус (Certican™), зотаролимус (Endeavor™), темсиролимус (Torisel™), АР 23573 (ARIAD) и VX 680 (Vertex).

Кроме того, другие ингибиторы передачи сигналов включают XL 647 (Exelixis), сорафениб (Nexavar™), LE-AON (Georgetown University) и GI-4000 (Globelmmune).

Другие ингибиторы передачи сигналов включают АВТ 751 (Abbott), алвоцидиб (флавопиридол), BMS 387032 (Bristol Myers), EM 1421 (Erimos), индисулам (Е 7070), селициклиб (CYC 200), BIO 112 (OncBio), BMS 387032 (Bristol-Myers Squibb), PD 0332991 (Pfizer) и AG 024322 (Pfizer).

Данное изобретение охватывает применение соединения по изобретению вместе с классическими противоопухолевыми агентами. Классические противоопухолевые агенты включают, но не ограничиваются этим, гормональные модуляторы, такие как гормональные, антигормональные терапевтические агенты, агонисты андрогенов, антагонисты андрогенов и антиэстрогенные терапевтические агенты, ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), агенты выключения генов или ген-активирующие агенты, рибонуклеазы, протеосомные ингибиторы, ингибиторы топоизомеразы I, производные камптотецина, ингибиторы топоизомеразы II, алкилирующие агенты, антиметаболиты, ингибитор поли(АДФрибоза)полимеразы-1 (PARP-1), ингибиторы микротубулина, антибиотики, ингибиторы (митотического) веретена растительного происхождения, платина-координированные соединения, генотерапевтические агенты, антисмысловые олигонуклеотиды, агенты с направленным воздействием на сосуды (VTA) и статины.

Примеры классических противоопухолевых агентов, применяемых в комбинированной терапии вместе с соединением по изобретению, возможно с одним или несколькими другими агентами, включают, но не ограничиваются этим, глюкокортикоиды, такие как дексаметазон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон и прогестины, такие как медроксипрогестерон, мегестрола ацетат (мегейс), мифепристон (RU-486), селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM; такие как тамоксифен, ралоксифен, лазофоксифен, афимоксифен, арзоксифен, базедоксифен, фиспемифен, ормелоксифен, оспемифен, тесмилифен, торемифен, трилостан и CHF 4227 (Cheisi), селективные негативные регуляторы рецепторов эстрогенов (SERD; такие как фулвестрант), эксеместан (аромазин), анастрозол (аримидекс), атаместан, фадрозол, летрозол (фемара), агонисты гонадотропин-рилизинг-фактора (GnRH; также обычно называемого как рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (LHRH)), такие как бусерелин (супрефакт), гозерелин (золадекс), лейпрорелин (люпрон) и трипторелин (трелстар), абареликс (пленаксис), бикалутамид (касодекс), ципротерон, флутамид (эулексин), мегестрол, нилутамид (ниландрон) и озатерон, дутастерид, эпристерид, финастерид, экстракт плодов пальмы ползучей (Serenoa repens), PHL 00801, абареликс, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бикалутамид, тамоксифен, эксеместан, анастрозол, фадрозол, форместан, летрозол и их комбинации.

Другие примеры классических противоопухолевых агентов, используемых в комбинации с соединением по изобретению, включают, но не ограничиваются этим, субероиланилидгидроксамовую кислоту (SAHA, Merck Inc./Aton Pharmaceuticals), депсипептид (FR901228 или FK228), G2M-777, MS-275, пивалоилоксиметилбутират и PXD-101; онконазу (ранпирназу), PS-341 (MLN-341), велкейд (бортезомиб), 9аминокамптотецин, белотекан, BN-80915 (Roche), камптотецин, дифломотекан, эдотекарин, эксатекан (Daiichi), гиматекан, 10-гидроксикамптотецин, иринотекан НС1 (камптосар), луртотекан, оратецин (рубитекан; Supergen), SN-38, топотекан, камптотецин, 10-гидроксикамптотецин, 9-аминокамптотецин, иринотекан, SN-38, эдотекарин, топотекан, акларубицин, адриамицин, амонафид, амрубицин, аннамицин, даунорубицин, доксорубицин, элсамитруцин, эпирубицин, этопозид, идарубицин, галарубицин, гидроксикарбамид, неморубицин, новантрон (митоксантрон), пирарубицин, пиксантрон, прокарбазин, ребеккамицин, собузоксан, тафлупозид, валрубицин, зинекард (декстразоксан), N-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, AMD-473, алтретамин, АР-5280, апазиквон, бросталлицин, бендамустин, бусульфан, карбоквон, кармустин, хлорамбуцил, дакарбазин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин, мафосфамид, меклоретамин, мелфалан, митобронитол, митолактол, митомицин С, митоксантрон, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа и платина-координированные алкилирующие соединения, такие как цисплатин, параплатин (карбоплатин), эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, элоксатин (оксалиплатин; Sanofi), стрептозоцин, сатраплатин и их комбинации.

Согласно изобретению также предложено применение соединения по изобретению вместе с ингибиторами дигидрофолатредуктазы (такими как метотрексат и неутрексин (NeuTrexin) (триметрексата глюкуронат)), пуриновыми антагонистами (такими как 6-меркаптопурин-рибозид, меркаптопурин, 6тиогуанин, кладрибин, клофарабин (клолар), флударабин, неларабин и ралтитрексед), пиримидиновыми

- 28 031892 антагонистами (такими как 5-фторурацил (5-FU), алимта (преметрексед динатрий, LY231514, МТА), капецитабин (Xeloda™), цитозин-арабинозид, Gemzar™ (гемцитабин; Eli Lilly), тегафур (UFT, Orzel или Uforal и в том числе TS-1 комбинация тегафура, гиместата и отастата), доксифлуридин, кармофур, цитарабин (включая его окфосфатную, фосфатную, стеаратную формы, формы с длительным высвобождением и липосомальные формы), эноцитабин, 5-азацитидин (видаза), децитабин и этинилцитидин) и другими антиметаболитами, такими как эфлорнитин, гидроксимочевина, лейковорин, нолатрексед (тимитак), триапин, триметрексат, №(5-Щ-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-Н-метиламино]-2теноил)-Ь-глутаминовая кислота, AG-014699 (Pfizer Inc.), АВТ-472 (Abbott Laboratories), INO-1001 (Inotek Pharmaceuticals), KU-0687 (KuDOS Pharmaceuticals) и GPI 18180 (Guilford Pharm Inc), и их комбинациями.

Другие примеры классических противоопухолевых цитотоксических агентов, применяемых в комбинированной терапии вместе с соединением по изобретению, возможно с одним или несколькими другими агентами, включают, но не ограничиваются этим, абраксан (Abraxis BioScience, Inc.), батабулин (Amgen), EPO 906 (Novartis), винфлунин (Bristol-Myers Squibb Company), актиномицин D, блеомицин, митомицин С, неокарциностатин (зиностатин), винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин (навелбин), доцетаксел (таксотер), ортатаксел, паклитаксел (включая конъюгат таксопрексин DHA/паклитаксел), цисплатин, карбоплатин, недаплатин, оксалиплатин (элоксатин), сатраплатин, камптосар, капецитабин (кселода), оксалиплатин (элоксатин), таксотер, алитретиноин, канфосфамид (Telcyta™), DMXAA (Antisoma), ибандроновую кислоту, L-аспарагиназу, пегаспаргазу (Oncaspar™), эфапроксирал (Efaproxyn™ - лучевая терапия), бексаротен (Targretin™), тесмилифен (DPPE (КХ-диэтил-2[4-(фенилметил)фенокси]-этанамин; от англ. N,N-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy]-ethanamine) - повышает эффективность цитотоксических средств), Theratope™ (Biomira), третиноин (Vesanoid™), тирапазамин (Trizaone™), мотексафин гадолиний (Xcytrin™), Cotara™ (mAb (моноклональное антитело)) и NBI3001 (Protox Therapeutics), полиглутамат-паклитаксел (Xyotax™) и их комбинации.

Следующие примеры классических противоопухолевых агентов, применяемых в комбинированной терапии вместе с соединением по изобретению, возможно с одним или несколькими другими агентами, включают, но не ограничиваются этим, такие агенты, как адвексин (ING 201), TNFerade (GeneVec; соединение, которое вызывает экспрессию ТМ-фактор некроза опухолей)-альфа в ответ на лучевую терапию), RB94 (Baylor College of Medicine), генасенс (облимерсен; Genta), комбретастатин А4Р (СА4Р), Oxi4503, AVE-8062, ZD-6126, TZT-1027, аторвастатин (липитор; Pfizer Inc.), провастатин (правакол; BristolMyers Squibb), ловастатин (мевакор; Merck Inc.), симвастатин (зокор; Merck Inc.), флувастатин (лескол; Novartis), церивастатин (бэйкол; Bayer), розувастатин (крестор; AstraZeneca), ловостатин, ниацин (адвикор; Kos Pharmaceuticals), кадуэт, липитор, торцетрапиб и их комбинации.

Другое воплощение настоящего изобретения, представляющее особый интерес, относится к способу лечения рака молочной железы у человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному человеку количества соединения по изобретению в комбинации с одним или более (предпочтительно с одним-тремя) противораковыми средствами, выбранными из группы, состоящей из трастузумаба, тамоксифена, доцетаксела, паклитаксела, капецитабина, гемцитабина, винорелбина, эксеместана, летрозола и анастрозола.

В одном из воплощений согласно изобретению предложен способ лечения колоректального рака у млекопитающего, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, путем введения количества соединения по изобретению в комбинации с одним или более (предпочтительно с одним-тремя) противораковыми средствами. Примеры конкретных противораковых средств включают средства, обычно используемые в адъювантной химиотерапии, такие как FOLFOX, комбинация 5-фторурацила (5-FU) или капецитабина (кселода), лейковорина и оксалиплатина (локсатина). Следующие примеры конкретных противораковых средств включают средства, обычно используемые в химиотерапии для метастатического заболевания, такие как FOLFOX или FOLFOX в комбинации с бевацизумабом (авастином); и FOLFIRI, комбинация 5-FU или капецитабина, лейковорина и иринотекана (камптосара). Следующие примеры включают 17-DMAG, ABX-EFR, AMG-706, AMT-2003, ANX-510 (кофактор), аплидин (плитидепсин, Aplidin), ароплатин, акситиниб (AG-13736), AZD-0530, AZD-2171, бацилла Кальмета-Герена (BCG), бевацизумаб (авастин), BIO-117, BIO-145, BMS-184476, BMS-275183, BMS-528664, бортезомиб (велкейд), С-1311 (симадекс (symadex)), кантузумаба мертансин, капецитабин (кселода), цетуксимаб (эрбитукс), клофарабин (клофарекс), CMD-193, комбретастатин, котара (cotara), CT-2106, CV-247, децитабин (дакоген), Е-7070, Е-7820, эдотекарин, EMD-273066, энзастаурин (LY-317615), эпотилон В (ЕРО906), эрлотиниб (тарцева), флавопиридол, GCAN-101, гефитиниб (пресса), huA33, huC242-DM4, иматиниб (гливек), индисулам, ING-1, иринотекан (СРТ-11, камптосар) ISIS 2503, иксабепилон, лапатиниб (тайкерб), мапатумумаб (HGS-ETR1), МВТ-0206, MED I-522 (абрегрин (abregrin)), митомицин, МК-0457 (VX-680), MLN-8054, NB-1011, NGR-TNF, NV-1020, облимерсен (генасенс, G3139), онковекс, ONYX 015 (CI-1042), оксалиплатин (элоксатин), панитумумаб (ABX-EGF, вектибикс), пелитиниб (EKB-569), пеметрексед (алимта), PD-325901, PF-0337210, PF-2341066, RAD-001 (эверолимус), RAV-12, ресвератрол, рексин-G (rexin-G), S-l (TS-1), селициклиб, инкапсулированный в липосому SN-38, стибоглюконат натрия

- 29 031892 (SSG), сорафениб (нексавар), SU-14813, сунитиниб (сутент), темсиролимус (CCI 779), тетратиомолибдат, таломид, TLK-286 (телцита), топотекан (гикамтин), трабектедин (Йонделис), ваталаниб (РТК-787), вориностат (SAHA, золинза), WX-UK1 и ZYC300, при этом количества активного агента вместе с количествами комбинированных противораковых средств эффективны в лечении колоректального рака.

Другое воплощение настоящего изобретения, представляющее особый интерес, относится к способу лечения почечноклеточной карциномы у человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному человеку количества соединения по изобретению в комбинации с одним или более (предпочтительно с одним-тремя) противораковыми средствами, выбранными из группы, состоящей из акситиниба (AG 13736), капецитабина (кселода), интерферона альфа, интерлейкина-2, бевацизумаба (авастина), гемцитабина (гемзара), талидомида, цетуксимаба (эрбитукса), ваталаниба (РТК-787), сунитиниба (Sutent™), AG-13736, SU-11248, тарцева, пресса, лапатиниба и гливек, при этом количества активного агента вместе с количествами комбинированных противораковых средств эффективны в лечении почечноклеточной карциномы.

Другое воплощение настоящего изобретения, представляющее особый интерес, относится к способу лечения меланомы у человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному человеку количества соединения по изобретению, в комбинации с одним или более (предпочтительно с одним-тремя) противораковыми средствами, выбранными из группы, состоящей из интерферона-альфа, интерлейкина-2, темозоломида (темодара), доцетаксела (таксотера), паклитаксела, дакарбазина (DTIC), кармустина (также известного как BCNU (бис-хлорэтилнитрозомочевина)), цисплатина, винбластина, тамоксифена, PD-325,901, акситиниба (AG 13736), бевацизумаба (авастина), талидомида, сорафениба, ваталаниба (РТК-787), сунитиниба (Sutent™), CpG-7909, AG-13736, иресса, лапатиниба и гливек, при этом количества активного агента вместе с количествами комбинированных противораковых средств эффективны в лечении меланомы.

Другое воплощение настоящего изобретения, представляющее особый интерес, относится к способу лечения рака легкого у человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному человеку количества соединения по изобретению, в комбинации с одним или более (предпочтительно с одним-тремя) противораковыми средствами, выбранными из группы, состоящей из капецитабина (кселода), акситиниба (AG 13736), бевацизумаба (авастина), гемцитабина (гемзара), доцетаксела (таксотера), паклитаксела, преметрекседа динатрия (алимта), тарцева, иресса, винорелбина, иринотекана, этопозида, винбластина, сунитиниба (Sutent™) и параплатина (карбоплатина), при этом количества активного агента вместе с количествами комбинированных противораковых средств эффективны в лечении рака легкого.

Способы синтеза

Соединения по изобретению могут быть получены согласно типичным методикам, приведенным в данном описании, и их модификациям, известным специалистам в данной области техники. Помимо этого, пути синтеза для образования различных соединений, полезных в качестве исходных веществ для получения соединений, заявленных в данном изобретении, описаны в международной заявке № РСТ/ГБ2013/060682, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки в своей полноте.

Эти и другие способы иллюстрируют получение соединений из примеров, приведенных в данном описании. Специалистам в данной области техники будет понятно, что выбор исходных веществ и конкретный порядок стадий, включая, например, образование лактамного кольца, введение различных замещающих групп в конденсированный лактам или его предшественники либо манипуляция с ними и введение пиридиноновой группировки, могут варьировать в зависимости от выбора подходящей стратегии синтеза.

Примеры синтезированных соединений приведены по всему разделу Примеры и ниже в табл. 1. Значения IC₅₀ (мкМ) в отношении EZH2 для EZH2 дикого типа (WT) и EZH2 с мутацией Y641N приведены в табл. 2 для типичных соединений по изобретению.

По всему разделу Примеры используются следующие сокращения: Ас означает ацетил, АсО или ОАс означает ацетокси, АсгО означает уксусный ангидрид, ACN или MeCN означает ацетонитрил, AIBN означает азобисизобутиронитрил, ВОС, Boc или boc означает N-третбутоксикарбонил, Bn означает бензил, ВРО означает дибензоилпероксид, Bu означает бутил, iBu означает изобутил, втор-Bu означает втор-бутил, трет-Bu означает трет-бутил, tBuOK или KOtBu означает трет-бутилат калия, CDI означает карбонилдиимидазол, DCE означает 1,2-дихлорэтан, DCM (CH₂Cl₂) означает метиленхлорид, DEAD означает диэтилазодикарбоксилат, DIAD означает диизопропилазодикарбоксилат, DIPEA или DIEA означает диизопропилэтиламин, DBU означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, DIBAL-H означает гидрид диизобутилалюминия, DMA означает N.N-диметилацетамид. DMAP означает 4-диметиламинопиридин, DME означает диметоксиэтан, DMF означает ^№диметилформамид, DMS означает диметилсульфид, DMSO означает диметилсульфоксид, dppf означает (дифенилфосфино)ферроцен, DPPP означает 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, Et означает этил, EtOAc означает этилацетат, EtOH означает этанол, HATU означает гексафторфосфат 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, НОАс

- 30 031892 или АсОН означает уксусную кислоту, i-Pr или Pr означает изопропил, IPA означает изопропиловый спирт, KHMDS означает гексаметилдисилазид калия (бис-(триметилсилил)амид калия), LiHMDS означает гексаметилдисилазид лития (бис-(триметилсилил)амид лития), mCPBA означает мета-хлорперокси-бензойную кислоту, Me означает метил, МеОН означает метанол, Ms означает метансульфонат (обычно называемый мезилатом), МТВЕ означает метил-трет-бутиловый эфир, NBS означает N-бромсукцинимид, NCS означает N-хлорсукцинимид, NIS означает Nиодсукцинимид, NMM означает N-метилморфолин, NMP означает 1-метил-2-пирролидинон, Ph означает фенил, RuPhos означает 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил, selectfluor означает бис-(тетрафторборат) 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана, TEA означает триэтиламин, TFA означает трифторуксусную кислоту, Tf означает трифторметансульфонат (обычно называемый трифлатом), THF означает тетрагидрофуран, TMS означает триметилсилил, TMSA означает триметилсилилазид, TsCl означает толуолсульфонилхлорид (обычно называемый тозилатом), SFC означает сверхкритическую жидкостную хроматографию, TLC означает тонкослойную хроматографию, Rf означает фракцию удерживания, '-означает приблизительно, кт означает комнатную температуру, ч означает часы, мин означает минуты, экв. означает эквиваленты.

Получение синтетических промежуточных соединений.

Соединение D: 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридин

Соединение А

Соединение С

SOCI₂

СН₂С1₂

К раствору 2-гидрокси-4,6-диметилпиридин-3-карбонитрила (85,0 г; 0,574 моль) и бензилхлорида (87,0 г; 0,688 моль) в толуоле (800 мл) добавляли Ag₂O (146 г; 0,631 моль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через CELITE® и твердые вещества промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат), получая 2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-карбонитрил (соединение А; 89 г; 65%) в виде белого твердого вещества.

порции по 44,5 г: к перемешиваемому раствору 2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3карбонитрила (соединение А; 44,5 г; 187 ммоль) в дихлорметане (500 мл) по каплям добавляли DIBAL-H (224 мл; 224 ммоль; 1 M в толуоле) при 0-5°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 3 ч. Смесь гасили 1н. раствором HCl (200 мл) и энергично перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь нейтрализовали 4н. раствором NaOH (20 мл), двухфазную смесь фильтровали и промывали дихлорметаном (500 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (200 мл), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc), получая 2(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-карбальдегид (соединение В, 70 г; 78%) в виде желтого твердого вещества.

порции по 35 г: к раствору (0°C) 2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-карбальдегида (соединение В; 35,0 г; 145 ммоль) в метаноле (1000 мл) порциями добавляли боргидрид натрия (6,60 г; 174 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток разбавляли раствором NaHCO₃ (насыщ., водн.). После остановки барботирования водный раствор экстрагировали этилацетатом (2x500 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат), получая [2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3ил]метанол (соединение С; 43 г; 61%) в виде бесцветного масла.

порции по 21,5 г: к раствору [2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метанола (соединение С; 21,5 г; 88,5 ммоль) в безводном дихлорметане (400 мл) добавляли тионилхлорид (16,0 г; 133 ммоль) при 40°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при -40°C в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (300 мл) и pH подводили до 7~8, используя NaHCO₃ (тверд.). Проводили разделение смеси и водный слой экстрагировали дихлорметаном (300 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (300 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат, 100:1), получая 2-(бензилокси)-3(хлорметил)-4,6-диметилпиридин (соединение D; 27,5 г; 60%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (400 МГц, CDCI3) δ 7.51-7.49 (d, 2H), 7.41-7.37 (t, 2H), 7.347.30 (t, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).

MS: 261,9 [М+Н]⁺.

- 31 031892

Соединение L: 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4-(дифторметокси)-6-метилпиридин

К охлажденной (-10°C) суспензии гидрида натрия (60 мас.% дисперсия в минеральном масле; 59,9 г; 1500 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1200 мл) по каплям добавляли раствор малононитрила (100 г; 1190 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл), достаточно медленно, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 5°C. По завершении добавления смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч, затем по каплям добавляли дикетен (80,1 г; 1190 ммоль), достаточно медленно, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 0°C. Смесь перемешивали при -10°C в течение 1,5 ч, затем нейтрализовали 4н. водным раствором HCl и концентрировали для удаления летучих веществ. Оставшуюся суспензию перемешивали в 4н. водном растворе HCl (2000 мл) при температуре дефлегмации в течение 5 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный белый осадок собирали фильтрованием с отсасыванием. Осадок на фильтре промывали последовательно водой (500 мл), этанолом (500 мл) и МТВЕ (300 мл). Твердое вещество сушили, получая 4-гидрокси-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбонитрил (соединение Е, 108 г; 60,3%) в виде желтого порошка.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.40 (br. s., 1H), 11.72 (br. s., 1H), 5.82 (s, 1H), 2.17 (s, 3H).

Суспензию 4-гидрокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (соединение Е; 91 г; 610 ммоль), оксихлорида фосфора(195 г; 1270 ммоль) и пентахлорида фосфора (265 г; 1270 ммоль) в хлороформе (1200 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 5 ч, получая в результате красную гомогенную смесь. Смесь осторожно выливали в воду (2000 мл) с перемешиванием, затем нейтрализовали гидроксидом аммония (28% водным раствором). Полученный твердый осадок отфильтровывали, промывали последовательно дихлорметаном (400 мл) и этанолом (500 мл) и сушили, получая 4-хлор-6метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (соединение F; 78 г; 76%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.43 (br. s., 1H), 6.53 (s, 1H), 2.28 (s, 3H).

Суспензию 4-хлор-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (соединение F; 90 г; 530 ммоль), оксида серебра(1) (136 г; 587 ммоль) и бензилхлорида (81,1 г; 641 ммоль) в безводном толуоле (1500 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 12 ч. Смесь фильтровали через набивку CELITE® и осадок на фильтре промывали дихлорметаном (500 мл). Фильтрат концентрировали с получением остатка (примерно 100 г), который очищали колоночной хроматографией (силикагель; петролейный эфир/EtOAc, от 50:1 до 30:1), получая 2-(бензилокси)-4-хлор-6-метилникотинонитрил (соединение G; 70 г; 51%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7.49-7.47 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).

К перемешиваемому раствору 2-(бензилокси)-4-хлор-6-метилникотинонитрила (соединение G; 70 г; 270,58 ммоль) в НХ-диметилформамиде (300 мл) добавляли ацетат цезия (156,0 г; 812 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 40 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (500 мл) и промывали рассолом (3x400 мл).

Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая остаток (~50 г), который очищали колоночной хроматографией (силикагель; петролейный эфир/EtOAc, от 10:1 до 3:1), получая 2-(бензилокси)-4-гидрокси-6-метилникотинонитрил (соединение Н; 31 г; 48%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.28 (br. s., 1H), 7.51-6.98 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).

MS 226,8 [M+Na]⁺.

- 32 031892

К суспензии 2-(бензилокси)-4-гидрокси-6-метилникотинонитрила (соединение Н; 20,0 г; 83 ммоль) и хлордифторацетат натрия (25,4 г; 166 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (200 мл) добавляли карбонат калия (34,5 г; 250 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 100°C в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали насыщ. водным раствором NH₄Cl (3x400 мл) и рассолом (3x400 мл). Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (400 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая остаток (18 г), который очищали колоночной хроматографией (силикагель; петролейный эфир/EtOAc, от 50:1 до 20:1), получая 2-(бензилокси)-4-(дифторметокси)-6-метилникотинонитрил (соединение I; 16,3 г; 67%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.49-7.46 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 3H), 6.69 (t, J=71 Гц, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.52 (s, 3H).

К раствору 2-(бензилокси)-4-(дифторметокси)-6-метилникотинонитрила (соединение I; 11 г; 38 ммоль) в безводном дихлорметане (250 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли гидрид диизобутилалюминия (1,0 М в толуоле; 72 мл; 72 ммоль) при 0°C. По завершении добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь подкисляли до pH ~5, используя 1 М водный HCl. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь нейтрализовали 4,0 М водным раствором NaOH. Смесь фильтровали через набивку CELITE® и осадок на фильтре промывали дихлорметаном (300 мл). Фильтрат экстрагировали дихлорметаном (2x500 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (800 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая остаток (13,4 г), который очищали колоночной хроматографией (силикагель; петролейный эфир/EtOAc, от 30:1 до 10:1), получая 2-(бензилокси)-4-(дифторметокси)-6-метилникотинальдегид (соединение J; 6 г; 50%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10.40 (s, 1H), 7.49-7.48 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 3H), 6.68 (t, J=72 Гц, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).

К раствору 2-(бензилокси)-4-(дифторметокси)-6-метилникотинальдегида (соединение J; 12 г; 41 ммоль) в метаноле (120 мл) порциями добавляли боргидрид натрия (1,86 г; 49,16 ммоль) при 0°C. По завершении добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщ. водным раствором NH₄Cl (50 мл), затем разбавляли этилацетатом (500 мл) и водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (300 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая остаток (~13,1 г), который очищали колоночной хроматографией (силикагель; петролейный эфир: EtOAc = 6:1), получая (2-(бензилокси)-4(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)метанол (соединение K; 11,7 г; 97%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.52-7.46 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 3H), 6.60 (t, J=73 Гц, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).

К раствору (2-(бензилокси)-4-(д ифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)метанола (соединение К; 7,6 г; 26 ммоль) в безводном дихлорметане (120 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (3,67 г; 30,9 ммоль) при -20°C. Смесь перемешивали при -20°C в течение 1 ч, затем выливали в воду (50 мл) и нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x90 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая остаток (~6,1 г), который очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 6:1), получая указанное в заголовке соединение, 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4-(дифторметокси)-6метилпиридин (соединение L; 5,7 г; 71%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.50 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7.41-7.33 (m, 3H), 6.64 (t, J=73 Гц, 1H).6.56 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.47 (s, 3H).

MS: 314 [М+Н]+.

Соединение S: 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-7-бром-5,8-дихлор-3,4дигидроизохинолин-1 (2И)-он

- 33 031892

Смесь 3-хлор-2-метилбензойной кислоты (100 г; 0,58 моль), N-хлорсукцинимида (90 г; 0,67 моль) и ацетата палладия(П) (14,7 г; 65,7 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 л) перемешивали при 110°C в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли карбонат цезия (378 г; 1,16 моль) и иодэтан (317 г; 2,03 моль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в смесь воды (1 л) и метил-трет-бутилового эфира (800 мл). Твердые вещества удаляли фильтрованием, и слои фильтрата разделяли. Водный слой еще раз экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (600 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (1,2 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (с элюированием смесью 50:1 петролейный эфир/этилацетат), получая этил-3,6-дихлор-2-метилбензоат (соединение N; 110 г; чистота ~ 80%, выход 80%) в виде желтого масла.

Раствор этил-3,6-дихлор-2-метилбензоата (соединение N; 120 г; 0,52 моль) и N-бромсукцинимида (147 г; 0,82 моль) в хлороформе (1 л) обрабатывали азобисизобутиронитрилом (25,3 г; 0,15 моль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли дихлорметаном (800 мл) и промывали водой (1,2 л). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (800 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (1,5 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая этил-2(бромметил)-3,6-дихлорбензоат (соединение О; 160 г; выход 100%), который использовали без дополнительной очистки.

Раствор цианида натрия (75,12 г; 1,53 моль) в воде (300 мл) по каплям добавляли к раствору этил-2(бромметил)-3,6-дихлорбензоата (соединение О; 320 г; 1,03 моль) в диметилсульфоксиде (2,4 л) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в смесь воды (4 л) и метил-трет-бутилового эфира (2 л) и проводили разделение слоев. Органический слой промывали водой (2 л) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (с элюированием смесью 30:1 петролейный эфир/этилацетат), получая этил-3,6-дихлор-2(цианометил)бензоат (соединение Р; 150 г; чистота ~75%, выход 47%) в виде желтого масла.

Гексагидрат хлорида кобальта(П) (166 г; 0,70 моль) добавляли к раствору этил-3,6-дихлор-2(цианометил)бензоата (соединение Р; 90 г; 0,35 моль) в этаноле (1,5 л) при комнатной температуре и полученную смесь охлаждали до 0°C. Порциями добавляли боргидрид натрия (66,3 г; 1,74 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Твердые вещества из осадка на фильтре перемешивали в этилацетате (600 мл) и затем выполняли фильтрование еще раз. Эту процедуру повторяли второй раз. Объединенные фильтраты добавляли к остатку, полученному после первоначального фильтрования, этот органический раствор промывали водой (800 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (800 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая 5,8-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2П)-он (соединение Q; 29,3 г; выход 39%) в виде беловатого твердого вещества.

К раствору 5,8-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2П)-она (соединение Q; 40 г; 0,186 моль) в концентрированной серной кислоте (200 мл) при 60°C порциями добавляли N-бромсукцинимид (49,7 г; 0,279 моль). Перемешивание продолжали при 60°C в течение 2 ч, затем добавляли дополнительное количество N-бромсукцинимида (5 г; 28 ммоль). После перемешивания при 60°C в течение еще 1 ч смесь выливали в ледяную воду (500 мл), затем экстрагировали дихлорметаном (3x500 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (800 мл), сушили над

- 34 031892 сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток перемешивали в этилацетате (40 мл) и петролейном эфире (20 мл), полученные твердые вещества собирали фильтрованием и сушили под вакуумом, получая 7-бром-5,8-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (соединение R; 41 г; выход 75%) в виде беловатого твердого вещества.

Раствор трет-бутилата. калия в тетрагидрофуране (1,0 М; 190 мл; 0,19 моль) по каплям добавляли к охлажденному (0°C) раствору 7-бром-5,8-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (соединение R; 47 г; 0,16 моль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (500 мл) в атмосфере азота. Перемешивание продолжали при 0°C в течение 5 мин, затем в виде одной порции добавляли 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6диметилпиридин (соединение D; 40,2 г; 0,15 моль). После перемешивания в течение 10 мин при 0°C смесь обрабатывали концентрированной уксусной кислотой (2 мл) и выливали в метил-трет-бутиловый эфир (600 мл). Органический раствор промывали водой (800 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (800 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (с элюированием смесью от 30:1 до 20:1 петролейный эфир/этилацетат), получая 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-7-бром-5,8-дихлор-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он (соединение S; 50 г; выход 64%) в виде беловатого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.24 (t, J=6 Гц, 2H), 2.72 (t, J=6 Гц, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).

MS: 521 [М+Н]+.

Соединение Т: метил-2-(2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-

1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)ацетат

Соединение Т

Смесь 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-7-бром-5,8-дихлор-3,4дигидроизохинолин-1(2П)-она (соединение S; 1,0 г; 1,9222 ммоль), 1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1метоксиэтена (1,09 г; 5,77 ммоль), бис-(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (98,2 мг; 0,192 ммоль) и фторида лития (299 мг; 11,5 ммоль) в безводном ^№диметилформамиде (18 мл) продували азотом в течение 10 мин. Затем смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100°C в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл), затем проводили экстрагирование этилацетатом (2x40 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (4x50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 3:1; Rf ~0,45), получая метил-2-(2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил )-5,8дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)ацетат (соединение Т; 600 мг; 60,8%) в виде светло желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.45 (d, J=6,8 Гц, 2H), 7.37-7.30 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.87 (s,

2H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.28 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2.73 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). MS: 535,0 [M+Na]⁺.

Соединение U: метил-2-(2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-

1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-диазоацетат

Соединение T Соединение U

К раствору метил-2-(2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил)ацетата (500 мг; 0,974 ммоль) и 4-ацетиламинобензолсульфонилазида (281 мг; 1,17 ммоль) в безводном ацетонитриле (8 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,22 мл; 1,47 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления растворителя полученный остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием градиентом 0^40% EtOAc/гептан, получая метил-2-(2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-диазоацетат в виде пенообразного твердого вещества (соединение U; 454 мг; выход 86%). LCMS (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией): 511,10/512,10 (М - Ν₂).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.64 (s, 1H), 7.44 (d, J=6,60 Гц, 2H), 7.29-7.39 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.30 (t, J=5,99 Гц, 2H), 2.74-2.86 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).

Соединение W: метил-2-(2-((2-(бензилокси)-4-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)метил)-5,8- 35 031892 дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)ацетат

Соединение W

Раствор трет-бутилата калия в тетрагидрофуране (1,0 М; 3,2 мл; 3,2 ммоль) по каплям добавляли к охлажденному (0°C) раствору 7-бром-5,8-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (соединение R; 750 мг; 2,54 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин и затем по каплям добавляли раствор 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4-(дифторметокси)-6метилпиридина (соединение L; 798 мг; 2,54 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл). После перемешивания при 0°C в течение 30 мин раствор гасили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали последовательно водой (2x20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (силикагель; петролейный эфир/EtOAc = 7:1), получая 2-((2-(бензилокси)-4-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)метил)-7-бром-5,8-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (соединение V; 0,97 г; 67%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Смесь 2-((2-(бензилокси)-4-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)метил)-7-бром-5,8-дихлор-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-она (соединение V; 500 мг; 0,874 ммоль), 1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1метоксиэтена (494 мг; 2,62 ммоль), бис-(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (67 мг; 0,313 ммоль) и фторида лития (136 мг; 5,24 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) продували азотом в течение 10 мин, затем нагревали до 100°C в микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (4x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x15 мл) и рассолом (15 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали препаративной TLC (силикагель; петролейный эфир/EtOAc = 2:1; Rf~0,35), получая метил-2-(2-((2-(бензилокси)4-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7ил)ацетат (соединение W; 175 мг; 35,4%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7.42-7.41 (m, 2Н), 7.37 (s, 1Н), 7.29-7.27 (m, 3Н), 6.66 (t, J=72 Гц, 1Н), 6.62 (s, 1Н), 5.45 (s, 2Н), 4.82 (s, 2Н), 3.80 (s, 2Н), 3.72 (s, 3Н), 3.26 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 2.73 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2.46 (s, 3Н).

Соединение Z: 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-7-бром-8-хлор-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он

Соединение X Соединение Y

Ci OBn

KOfBu _DMP Соединение Z

Раствор 7-амино-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1,01 г; 6,23 ммоль) и N-хлорсукцинимида (832 мг; 6,23 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) нагревали до 55°C в течение 5 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3x). Объединенные этилацетатные слои концентрировали и оставшийся DMF удаляли в высоком вакууме в течение ночи. Полученное темное масло очищали на силикагеле (Biotage 8ΝΑΡ; 50 г; градиент 50-100% этилацетата в гептанах), получая 7-амино-8-хлор-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он (соединение X; 0,539 г; 44%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-06) δ 7.87 (br. s., 1Н), 6.96 (d, J=8,19 Гц, 1Н), 6.87 (d, J=8,19 Гц, 1Н), 5.32 (s, 2Н), 3.20 (dt, J=3,79; 6,17 Гц, 2Н), 2.69 (t, J=6,24 Гц, 2Н).

MS 197 [М+Н]⁺.

Суспензию бромида меди(1) (1,04 г; 7,28 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при 60°C в течение 10 мин. Добавляли изоамилнитрит (0,348 мл; 2,91 ммоль), затем 7-амино-8-хлор-3,4

- 36 031892 дигидроизохинолин-1(2Н)-он (соединение X; 0,477 г; 2,43 ммоль) в виде одной порции. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры к раствору добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl и EtOAc и двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 20 мин. Проводили разделение слоев, органический слой концентрировали и остаток очищали на силикагеле (Biotage SNAP; 10 г; HP-Sil; градиент 40-100% этилацетата в гептане), получая 7-бром-8хлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2П)-он (соединение Y; 0,287 г; 45%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.70 (d, J=8,07 Гц, 1H), 7.03 (d, J=8,07 Гц, 1H), 6.14 (br. s., 1H), 3.43-3.57 (m, 2H), 2.95 (t, J=6,36 Гц, 2H).

MS 260, 262 [М+Н]+.

трет-Бутилат калия (1,3 мл; 1,3 ммоль; 1,0 М в THF) добавляли к охлажденному (0°C) раствору 7бром-8-хлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2П)-она (соединение Y; 0,287 г; 1,10 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (10 мл). Через 5 мин добавляли 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридин (соединение D; 0,311 г; 1,19 ммоль) в виде одной порции. Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем гасили уксусной кислотой (3 капли), разбавляли МТВЕ и промывали водой (2х). Органический слой концентрировали и полученное масло очищали на силикагеле (Biotage SNAP, 10 г, градиент 0-25% этилацетата в гептане), получая 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-7-бром-8-хлор-3,4дигидроизохинолин-1(2П)-он (соединение Z; 0,387 г; 72%) в виде прозрачного смолообразного вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.61 (d, J=8,07 Гц, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H), 6.89 (d, J=8,07 Гц, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.22-3.29 (m, 2H), 2.60-2.66 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).

MS 485, 487 [М+Н]⁺.

Соединение FF: 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5-бром-8-хлор-7-иод-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он

Две порции синтезировали параллельно в приведенных далее условиях, затем объединяли для обработки и очистки: к раствору 2-(2-бром-5-хлорфенил)уксусной кислоты (25,0 г; 100,2 ммоль) в безводном THF (300 мл) при комнатной температуре (15-20°C) добавляли оксалилхлорид (14,5 г; 9,97 мл; 114 ммоль) и DMF (150 мг; 2,05 ммоль), что вызывало выделение газа. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, пока TLC не показывала полное расходование исходной кислоты. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли в виде одной порции гидроксид аммония (28 мас.% в воде; 154 мл), что приводило к повышению внутренней температуры до 40°C. Охлаждающую баню удаляли, и раствор энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Эти две порции объединяли, разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х1000 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2х500 мл), 1н. водным раствором HCl (500 мл) и рассолом (500 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая неочищенный продукт (~ 50 г) в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт кристаллизовали из смеси 5/1 петролейный эфир/этилацетат (200 млх2) и сушили, получая 2-(2-бром-5-хлорфенил)ацетамид (соединение АА; 44,0 г; объединенный выход для двух порций составлял 88%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.52 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.37 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7.16 (dd, J=2,8; 8,8 Гц, 1H), 5.67 (br s, 1H), 5.50 (br s, 1H), 3.70 (s, 2H).

Две порции синтезировали параллельно в приведенных далее условиях, затем объединяли для очистки: комплекс боран-THF (1,0 М в THF; 400 мл; 400 ммоль) по каплям добавляли к охлажденной (0°C) суспензии 2-(2-бром-5-хлорфенил)ацетамида (соединение АА; 22,0 г; 88,5 ммоль) в безводном THF (300 мл). Полученный прозрачный раствор нагревали до 80°C в течение 2 ч, затем снова охлаждали до 0°C. Смесь гасили последовательным добавлением воды (45 мл) и конц. HCl (120 мл), что вызывало значительное выделение газа. Перемешивание продолжали при 10-15°C в течение 16 ч, после чего смесь концентрировали для удаления THF. Водный остаток охлаждали до 0°C, затем добавляли 12н. водный рас

- 37 031892 творгидроксида натрия для подведения pH до 11. После подщелачивания раствор экстрагировали этилацетатом (3x500 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт (~ 25 г) в виде желтого масла. Две порции этого неочищенного продукта приблизительно по 25 г объединяли, обрабатывали смесью 4н. HCl/МеОН (500 мл) и перемешивали при 10-15°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали, и остаток перемешивали в этилацетате (500 мл) в течение 30 мин. Полученное белое твердое вещество собирали фильтрованием, и осадок на фильтре промывали этилацетатом (3x100 мл). Твердые вещества растворяли в воде (500 мл), фильтровали для удаления нерастворенных веществ и фильтрат экстрагировали этилацетатом (2x500 мл). Водный слой подщелачивали твердым NaOH до pH 10, затем экстрагировали этилацетатом (2x500 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 2-(2-бром5-хлорфенил)этан-1-амин (соединение ВВ; 30,0 г; объединенный выход для двух порций составлял 72%) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.47 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.23 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.07 (dd, J=2,4; 8,4 Гц, 1H), 2.98 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2.86 (t, J=6,8 Гц, 2H), 1.28 (m, 2H).

К охлажденной (0°C) суспензии 2-(2-бром-5-хлорфенил)этан-1-амина (соединение ВВ; 28,0 г; 119 ммоль) и карбоната натрия (32,3 г; 304 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (600 мл) добавляли 4нитрофенилхлорформиат (25,5 г; 127 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем при 10-15°C в течение 16 ч. Раствор разбавляли водой (1000 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x1000 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (1000 мл) и рассолом (1000 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт (~55 г; желтое твердое вещество) кристаллизовали из смеси 5/1 петролейный эфир/EtOAc (100 мл x2), получая 4-нитрофенил-(2бром-5-хлорфенетил)карбамат (соединение СС; 40,0 г; выход 84%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.25 (d, J=9,2 Гц, 2H), 7.51 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.13 (dd, J=2,0; 8,4 Гц, 1H), 5.22 (br s, 1H), 3.57 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3.05 (t, J=6,8 Гц, 2H).

Трифторметансульфоновую кислоту (150 г; 1000 ммоль) по каплям добавляли к охлажденной (0°C) суспензии 4-нитрофенил-(2-бром-5-хлорфенетил)карбамата (соединение СС; 40,0 г; 100 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (300 мл). Твердые вещества постепенно растворялись в ходе добавления с получением прозрачного желтого раствора. Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем нагревали при 60-70°C в течение 3 ч. Полученный коричневый раствор выливали в ледяную воду (1000 мл) и перемешивали до тех пор, пока не происходило таяние всего объема льда. Проводили разделением слоев и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x1000 мл). Объединенные органические слои промывали 2н. водным раствором гидроксида натрия (3x500 мл), водой (500 мл) и рассолом (500 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт (~ 30 г коричневого твердого вещества) кристаллизовали из смеси 2/1 петролейный эфир/этилацетат (150 млx2), получая 5-бром8-хлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (соединение DD; 20,7 г; выход 80%) в виде коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-dg) δ 8.25 (br s, 1H), 7.72 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.35 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3.12 (t, J=4,4 Гц, 2H), 2.95 (t, J=6,2 Гц, 2H).

N-Иодсукцинимид (53,7 г; 239 ммоль) добавляли к охлажденному (0°C) раствору 5-бром-8-хлор-

3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (соединение DD; 20,7 г; 79,6 ммоль) в конц. серной кислоте (98% масс/масс, 300 мл). Полученную коричневую суспензию перемешивали при 10-15°C в течение 16 ч, затем выливали в ледяную воду (1000 мл) и перемешивали до тех пор, пока не происходило таяние всего объема льда. Полученную водную суспензию экстрагировали этилацетатом (3x1000 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором NaHSCb (2x500 мл), 2н. водным раствором гидроксида натрия (2x500 мл) и рассолом (500 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт (~ 30 г желтого твердого вещества) кристаллизовали с использованием смеси 1/1 петролейный эфир/этилацетат (100 мл x2), получая 5-бром-8-хлор-7-иод-3,4дигидроизохинолин-ЩЩ-он (соединение ЕЕ; 23,0 г; выход 75%) в виде беловатого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d.) δ млн^-1 8.35 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 3.30-3.25 (2Н, ш), 2.89 (t, J=6,0 Гц, 2H).

MS: 386 [М+Н]+.

трет-Бутилат калия (1,0 М раствор в THF; 7,30 мл; 7,30 ммоль) по каплям добавляли к охлажденной (0°C) суспензии 5-бром-8-хлор-7-иод-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (соединение ЕЕ; 2,35 г; 6,08 ммоль) в безводном DMF (30 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем добавляли раствор 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридина (соединение D; 1,75 г; 6,69 ммоль) в безводном DMF (10 мл) и перемешивание продолжали при 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу промывали водой (1x100 мл) и рассолом (1x100 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле с элюированием градиентом 0-40% этилацетата в гептане, получая 2-((2-(бензилокси)-4,6- 38 031892 диметилпиридин-3-ил)метил)-5-бром-8-хлор-7-иод-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (соединение FF;

2,95 г; выход 79%) в виде смолообразного вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ млн^-1 8.11 (s, 1Н), 7.40-7.47 (m, 2Н), 7.27-7.37 (m, 3Н), 6.62 (s, 1Н), 5.42 (s, 2Н), 4.85 (s, 2Н), 3.25 (t, J=6,24 Гц, 2H), 2.68 (t, J=6,24 Гц, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). MS: 611,613 [М+Н]+.

Соединение KK: 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4-метокси-6-метилпиридин

Соединение JJ Соединение КК

Бензилбромид (19,1 г; 112 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору этил-2,4дигидрокси-6-метилникотината (20,0 г; 101,4 ммоль) и карбоната серебра (15,4 г; 55,8 ммоль) в THF (100 мл), затем смесь нагревали до 60°C в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры суспензию фильтровали через набивку CELITE®, фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (с элюированием 5% этилацетатом в гептане), получая этил-2-(бензилокси)-4-гидрокси-6метилникотинат (соединение GG; 18 г; выход 62%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1Н), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.36 (t, J=7,34 Гц, 2H), 7.27-7.33 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.23 (q, J=7,13 Гц, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.22 (t, J=7,09 Гц, 3H).

MS: 288 [М+Н]⁺.

Раствор этил-2-(бензилокси)-4-гидрокси-6-метилникотината (соединение GG; 18,0 г; 62,6 ммоль) и карбоната калия (9,52 г; 68,9 ммоль) в DMF (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли иодметан (9,98 г; 68,9 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органические экстракты промывали насыщ. водным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (с элюированием смесью 0-35% этилацетата в гептане), получая этил-2-(бензилокси)-4-метокси-6-метилникотинат (соединение НН; 16,7 г; выход 89%) в виде бесцветно го масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.33-7.42 (m, 4Н), 7.26-7.33 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.22 (q, J=7,13 Гц, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.20 (t, J=7,09 Гц, 3H).

MS: 302 [М+Н]⁺.

Раствор алюмогидрида лития (2,0 М в THF) по каплям добавляли к охлажденному (0°C) раствору этил-2-(бензилокси)-4-метокси-6-метилникотината (соединение НН; 16,7 г; 55,4 ммоль) в THF (100 мл). По завершении добавления раствор оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием в течение 18 ч. Смесь разбавляли THF (200 мл), охлаждали до 0°C и гасили, добавляя последовательно по каплям воду (3,4 мл), 15% водный растворгидроксида натрия и воду (10,2 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем фильтровали через набивку CELITE®. После концентрирования фильтрата получали (2-(бензилокси)-4-метокси-6метилпиридин-3-ил)метанол (соединение JJ; 14 г; выход 97%) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.46 (d, J=7,09 Гц, 2H), 7.36 (t, J=7,40 Гц, 2H), 7.25-7.33 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.37-4.46 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).

MS: 260 [М+Н]⁺.

Тионилхлорид (6,57 г; 54,7 ммоль) по каплям добавляли к охлажденному (0°C) раствору (2(бензилокси)-4-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метанола (соединение JJ; 13,5 г; 52,1 ммоль) в этилацетате (300 мл), что приводило к образованию твердого осадка. Суспензию перемешивали в охлаждающей бане в течение 30 мин, затем добавляли воду для растворения твердых веществ. После разделения фаз органический слой промывали насыщ. водным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток растворяли в гептане и еще раз концентрировали досуха, получая 2-(бензилокси)-3(хлорметил)-4-метокси-6-метилпиридин (соединение KK; 13,9 г; выход 95%) в виде белого твердого ве щества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J=7,34 Гц, 2H), 7.38 (t, J=7,40 Гц, 2H), 7.27-7.34 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).

MS: 260 [М+Н]⁺.

Соединение RR: 8-хлор-7-иод-5-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он

- 39 031892

К охлажденному (0°C) раствору 5-хлор-2-метилбензойной кислоты (20,0 г; 117 ммоль) в безводном 2-метилтетрагидрофуране (200 мл) по каплям в течение 1 ч добавляли боран-диметилсульфидный комплекс (28,0 г; 35,0 мл; 369 ммоль), достаточно медленно, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 10°C. Наблюдали выделение газа и образование некоторого количества осадка. По завершении добавления охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Осторожно добавляли метанол (50 мл) для гашения смеси. Раствор концентрировали досуха, и остаток распределяли между эфиром (200 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали рассолом (200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая этил-2-(бензилокси)-4-гидрокси-6-метилникотинат (соединение LL; 18,4 г; выход 100%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7.36 (d, J=2,08 Гц, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 1H).

Раствор 2-(бензилокси)-4-гидрокси-6-метилникотината (соединение LL; 18,0 г; 115 ммоль) в безводном толуоле (300 мл) охлаждали до внутренней температуры ниже 10°C. По каплям добавляли тионилхлорид (21,3 г; 179 ммоль), достаточно медленно, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 10°C. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, затем охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 5 ч. Раствор концентрировали для удаления летучих веществ и остаток распределяли между этилацетатом (200 мл) и раствором бикарбоната натрия (200 мл). Органическую фазу промывали рассолом (200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая 4-хлор-2-(хлорметил)-1-метилбензол (соединение ММ; 17,5 г; выход 87%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.33 (d, J=2,20 Гц, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.14 (d, J=8,07 Гц, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).

К раствору 4-хлор-2-(хлорметил)-1-метилбензола (соединение ММ; 17,5 г; 100 ммоль) в DMSO (200,0 мл) и воде (50,0 мл) добавляли твердый цианид натрия (5,88 г; 120 ммоль) в виде одной порции. Реакция была слегка экзотермической, и внутренняя температура реакционной смеси поднималась до 43°C. Перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (300 мл) и водой (300 мл). Органическую фазу промывали раствором бикарбоната натрия (300 мл) и рассолом (300 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая 2-(5-хлор-2метилфенил)ацетонитрил (соединение NN; 16,1 г; выход 97%) в виде масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.37 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).

Боран-диметилсульфидный комплекс (22,3 г; 293 ммоль; 26,0 мл) по каплям добавляли к раствору 2-(5-хлор-2-метилфенил)ацетонитрила (соединение NN; 16,0 г; 96,6 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (150 мл), что приводило к выделению газа. По завершении добавления смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры к смеси для гашения добавляли метанол до окончания образования пузырьков. Раствор концентрировали досуха. Остаток растворяли в метаноле и обрабатывали 4 М раствором HCl в диоксане (100 мл) для разрушения комплекса с бором. Раствор концентрировали досуха. Белый твердый остаток растворяли в минимальном количестве метанола (~20 мл), добавляли этилацетат (~200 мл) и смесь энергично перемешивали до образования густой пасты. Твердые вещества собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, получая гидрохлорид 2-(5-хлор-2-метилфенил)этан-1-амина (соединение ОО; 9,5 г; выход 48%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.24 (br. s., 3H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (d, J=1,34 Гц, 2H), 2.84-3.02 (m, 4H), 2.27 (s, 3H).

- 40 031892

MS: 170 [М+Н]⁺.

Охлажденный (0°C) растворгидрохлорида 2-(5-хлор-2-метилфенил)этанамина (соединение ОО; 8,41 г; 40,8 ммоль) в DMF (200 мл) перемешивали с триэтиламином (10,3 г; 102 ммоль) в течение 10 мин, затем добавляли твердый 4-нитрофенил-хлорформиат (8,14 г; 38,8 ммоль) в виде одной порции. Образовывалась густая паста, и реакционная смесь становилась слегка желтой. Перемешивание продолжали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (300 мл) и водой (300 мл). Органическую фазу промывали водой (200 мл), 10% раствором карбоната натрия (200 мл) и рассолом (200 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая 4-нитрофенил-(5-хлор-2метилфенетил)карбамат (соединение РР; 9,94 г; выход 73%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.18-8.29 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 3H), 5.28 (br. s., 1H), 3.45-3.53 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).

Охлажденную (0°C) суспензию 4-нитрофенил-(5-хлор-2-метилфенетил)карбамата (соединение РР; 9,94 г; 29,7 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (120 мл) обрабатывали трифторметилсульфоновой кислотой из только что открытой упаковки (45,8 г; 305 ммоль; 27,0 мл) и перемешивание продолжали при 0°C в течение 30 мин. Затем реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь осторожно выливали в ледяную воду (200 мл) и перемешивали до тех пор, пока не происходило таяние всего объема льда. Двухфазную смесь экстрагировали дихлорметаном (2x200 мл). Объединенные органические экстракты промывали 2 М раствором карбоната натрия (200 мл). Водную фазу повторно экстрагировали дихлорметаном (200 мл). Дихлорметановые экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая 8-хлор-5-метил-3,4дигидроизохинолин-1(2П)-он (соединение QQ; 4,17 г; выход 72%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 5: 7.15-7.22 (m, 1H), 7.08 (d, J=13,69 Гц, 1H), 6.46 (br. s., 1H), 3.43-3.51 (m, 2H), 2.88 (t, J=6,17 Гц, 2H), 2.28 (s, 3H).

MS: 196 [М+Н]⁺.

Колбу, содержащую 8-хлор-5-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2П)-он (соединение QQ; 6,0 г; 30,7 ммоль), охлаждали в ледяной бане. Добавляли концентрированную серную кислоту (125,0 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Одной порцией добавляли N-иодсукцинимид в виде твердого вещества (20,7 г; 92,0 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. Раствор осторожно выливали в ледяную воду (300 мл), что приводило к образованию осадка. Суспензию экстрагировали этилацетатом (300 мл). И органическая, и водная фазы содержали осадки. Органическую фазу промывали 10% раствором NaSiCb (300 мл) для удаления избытка йода и водный слой экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Твердый остаток перемешивали в метаноле (100 мл). Нерастворенные вещества собирали фильтрованием и осадок (~14 г белого твердого вещества) суспендировали в сероуглероде (100 мл). Твердые вещества собирали фильтрованием, промывали сероуглеродом и сушили под вакуумом, получая 8-хлор-7-иод-5-метил-3,4дигидроизохинолин-1(2П)-он (соединение RR; 8,57 г; выход 87%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.15 (br. s., 1H), 7.94 (s, 1H), 3.26 (td, J=6,17; 4,03 Гц, 2H), 2.75 (t, J=6,24 Гц, 2H), 2.22 (s, 3H).

MS: 321 [М+Н]⁺.

Соединение SS: 2-((2-(бензилокси)-4-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-7-бром-5,8-дихлор-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он

Суспензию 7-бром-5,8-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2П)-она (соединение R; 14,9 г; 50,4 ммоль) в этилацетате (300 мл) при комнатной температуре обрабатывали трет-бутилатом калия (1,0 М раствором в THF; 65,5 мл; 65,5 ммоль), что приводило к растворению твердых веществ. Через несколько мин начинал образовываться осадок. К нему добавляли 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4-метокси-6-метилпиридин (соединение KK; 14,0 г; 50,4 ммоль) и полученную суспензию нагревали при 75°C в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь промывали водой (2x) и насыщ. водным раствором NaCl, концентрировали и остаток кристаллизовали из этилацетата, получая 2-((2-(бензилокси)-4-метокси-6метилпиридин-3-ил)метил)-7-бром-5,8-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2П)-он (соединение SS; 21,96 г; выход 81%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.05 (s, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (t, J=6,17 Гц, 2H), 2.71 (t, J=6,17 Гц, 2H), 2.38 (s, 3H).

MS: 535, 537 [М+Н]⁺.

Соединение ТТ: 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-8-хлор-7-иод-5-метил-3,4дигидроизохинолин-1 (2П)-он

- 41 031892

Соединение RR Соединение D Соединение ТТ

К охлажденному (0°C) раствору 8-хлор-7-иод-5-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (соединение RR; 1,52 г; 4,73 ммоль) в безводном DMF (20 мл) порциями добавляли твердый трет-бутил&т калия (796 мг; 7,09 ммоль). Перемешивание продолжали при 0°C в течение 30 мин, затем по каплям добавляли раствор 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридина (соединение D; 1,18 г; 4,49 ммоль) в безводном DMF (5 мл). После перемешивания в течение еще 20 мин при 0°C смесь выливали в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (4x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (4x50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт (~ 2,4 г желтого твердого вещества) очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 5/1 петролейный эфир/этилацетат, получая 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-8-хлор-7иод-5-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (соединение ТТ; 1,7 г; выход 66%) в виде беловатого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.45 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7.36-7.30 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 5.42 (s,

2H), 4.88 (s, 2H), 3.24 (t, J=6,2 Гц, 2H), 2.50 (t, J=6 Гц, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). MS: 547 [М+Н]+.

Соединение UU: 2-((2-(бензилокси)-4-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-8-хлор-7-иод-5-метил-

3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он

Соединение RR Соединение КК Соединение UU

К охлажденному (0°C) раствору 8-хлор-7-иод-5-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (соединение RR; 3,2 г; 9,95 ммоль) в безводном DMF (50 мл) порциями добавляли твердый трет-бутилат калия (1,68 г; 14,9 ммоль). Перемешивание продолжали при 0°C в течение 30 мин, затем по каплям добавляли раствор 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4-метокси-6-метилпиридина (соединение KK; 2,63 г; 14,9 ммоль) в безводном DMF (50 мл). После перемешивания в течение еще 30 мин при 0°C смесь выливали в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (4x100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт (~5 г желтого твердого вещества) очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 20-50% этилацетата в петролейном эфире. Полученный продукт растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли к петролейному эфиру (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре до образования осадка (30 мин). Осадок собирали фильтрованием и сушили, получая белое твердое вещество. TLC осадка по-прежнему показывала наличие примесей, поэтому его повторно очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-10% метанола в дихлорметане, получая 2-((2-(бензилокси)-4-метокси-6метилпиридин-3-ил)метил)-8-хлор-7-иод-5-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (соединение UU; 2,8 г; выход 50%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.75 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.14 (t, J=6,2 Гц, 2H), 2.50 (t, J=6,2 Гц, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).

MS: 563 [М+Н]⁺.

Примеры

Общие способы и репрезентативные примеры.

Способ А.

Пример 1: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{(^)-2-гидрокси1-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]этил}-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он.

Пример 2: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{(^*)-2гидрокси-1-[(3S*)-тетрагидрофуран-3-ил]этил}-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он.

Пример 3: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7- {(1S*)-2гидрокси-1-[(3R*)-тетрагидрофуран-3-ил]этил}-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он.

Пример 4: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{(^)-2-гидрокси1-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]этил}-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он.

- 42 031892

Cl 1c Cl 2c Cl 3c Cl 4c

1)TFA I 2) K₂CO₃ 1)TFA I 2) K₂CO₃ 1)TFA I 2) K₂CO₃ 1)TFA I 2) K₂CO₃

DCM | MeOH DCM | MeOH DCM | MeOH DCM | MeOH

'Соединение ^Соединение ^сСоединение ССоединение примера 1 примера 2 примера 3 примера 4

Охлажденный (0°C) раствор метил-2-(2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)ацетата (соединение Т; 800 мг; 0,487 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (70 мл) обрабатывали гидридом натрия (60 мас.% дисперсия в минеральном масле; 125 мг; 3,12 ммоль), затем перемешивали при 10°C в течение 15 мин. Смесь снова охлаждали до 0°C и добавляли 3-иодтетрагидрофуран (463 мг; 2,34 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч добавляли ледяную уксусную кислоту (2 капли) и воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (силикагель; петролейный эфир/EtOAc, от 5:1 до 1:1), получая 2-(2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)уксусную кислоту (1а; 500 мг; 56,3%) в виде белого твердого вещества и метил-2-(2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3ил)метил)-5,8-дихлор-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)ацетат (1b; 150 мг; 16,5%) в виде желтого твердого вещества.

Раствор 2-(2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)уксусной кислоты (1а; 650 мг; 1,14 ммоль), карбоната калия (315 мг; 2,28 ммоль) и подметана (324 мг; 2,28 ммоль) в %^диметилформамиде (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом (3x10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией (силикагель; петролейный эфир/EtOAc = 1:1), получая метил-2-(2-((2-(бензилокси)-4,6диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2(тетрагидрофуран-3-ил)ацетат (1b; 600 мг; 90,1%) в виде белого твердого вещества.

Боргидрид лития (28 мг; 1,29 ммоль) добавляли в виде одной порции при комнатной температуре к раствору метил-2-(2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)ацетата (1b; 250 мг; 0,428 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (25 мл). Полученную смесь нагревали при 60°C в течение 2 ч. Смесь гасили водой (5 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали препаративной TLC (петролейный эфир/EtOAc = 1:1), получая 2-((2(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-(2-гидрокси-1-(тетрагидрофуран-3-ил)этил)-

3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (смесь 4-х стереоизомеров; 160 мг; 67,2%) в виде белого твердого вещества. Объединенные порции (всего 500 мг) данной смеси стереоизомеров разделяли препаративной хиральной SFC (Chiralpak AD, 250x30 мм (внутр. диам.), 5 мкм; подвижная фаза 35% EtOH/NH₃ H₂O, скорость потока 50 мл/мин), получая отдельные изомеры 1с (пик 1; 80 мг; 15,9%), 2с (пик 2; 90 мг; 17,9%), 3 с (пик 3; 100 мг; 21,9%) и 4с (пик 4; 100 мг; 19,9%) в виде белых твердых веществ. Абсолютную стереохимическую конфигурацию каждого изомера на этой стадии не определяли.

Раствор стереоизомера 1с 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-(2гидрокси-1-(тетрагидрофуран-3-ил)этил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (80 мг; 0,144 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и трифторуксусной кислоте (3 мл) перемешивали при 35°C в течение 5 ч и затем упаривали досуха. Остаток переносили в метанол (10 мл), охлаждали до 10°C и добавляли карбонат калия (99,5 мг; 0,720 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при 10°C реакционную смесь фильтровали и фильтровальную набивку промывали смесью дихлорметан/метанол (10:1; 10 мл).

Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной TLC (CH₂Cl₂/MeOH =

- 43 031892

10:1; Rf = 0,4 в СН₂С1₂/МеОН = 10:1), получая соединение примера 1 (38 мг; 57%) в виде белого твердого вещества.

Используя эту же методику, из стереоизомера 2с (90 мг; 0,162 ммоль) получали соединение примера 2 (44 мг; 59%); из стереоизомера 3с (100 мг; 0,198 ммоль) получали соединение примера 3 (61 мг; 66%); и из стереоизомера 4с (100 мг; 0,18 ммоль) получали соединение примера 4 (35 мг; 41%); все в виде белых твердых веществ.

Рентгеновская кристаллическая структура низкомолекулярного соединения примера 4 указывает на наличие у него абсолютной (8,8)-стереохимической конфигурации. Соединению примера 1 приписывали абсолютную ЩД)-стереохимическую конфигурацию, потому что его ¹H ЯМР-спектр идентичен таковому для соединения примера 4. ¹H ЯМР-спектры соединений примера 2 и примера 3 идентичны друг другу и явно отличаются от такового для соединения примера 4, подтверждая, что они являются (R,S)- и ^Д)-стереоизомерами, хотя абсолютную конфигурацию каждого из них не определяли.

Пример 1: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{(Ш)-2-гидрокси1-[(3R)-тетрагидрофуран-3 -ил]этил}-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Щ-он (абсолютная стереохимическая конфигурация присвоена на основании кристаллической структуры энантиомерного соединения).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7.63 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.81-3.80 (m, 3H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.71 (br s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.83-1.78 (m, 1H).

MS: 465 [M+H]+.

Хиральный анализ: e.e./d.e. 95,66%; время удерживания: 6,867 мин; колонка: Chiralpak AD-3, 150x4,6 мм (внутр. диам.), 3 мкм; подвижная фаза: этанол (с 0,05% DEA) в СО₂ от 5 до 40%; скорость потока: 2,5 мл/мин; длина волны 220 нм.

Пример 2: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил |-7-{(1R*)-2гидрокси-1-[(3S*)-тетрагидрофуран-3-ил]этил}-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (относительная стереохимическая конфигурация известна, абсолютная стереохимическая конфигурация не определена).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7.62 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.69-3.68 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 3H), 3.51-3.50 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.65 (br s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.77-1.75 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 1H).

MS: 465 [M+H]⁺.

Хиральный анализ: e.e./d.e. 98,70%; время удерживания: 7,309 мин; колонка: Chiralpak AD-3, 150x4,6 мм (внутр. диам.), 3 мкм; подвижная фаза: этанол (с 0,05% DEA) в СО2 от 5 до 40%; скорость потока: 2,5 мл/мин; длина волны 220 нм.

Пример 3: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил |-7-{(1S*)-2гидрокси-1-[(3R*)-тетрагидрофуран-3-ил]этил}-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (относительная стереохимическая конфигурация известна, абсолютная стереохимическая конфигурация не определена).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7.62 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.12-4.11 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.65 (br s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 1H).

MS: 465 [M+H]⁺.

Хиральный анализ: e.e./d.e. 96,48%; время удерживания: 8,021 мин; колонка: Chiralpak AD-3, 150x4,6 мм (внутр. диам.), 3 мкм; подвижная фаза: этанол (с 0,05% DEA) в СО2 от 5 до 40%; скорость потока: 2,5 мл/мин; длина волны 220 нм.

Пример 4: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил]-7-{(1 S)-2-гидрокси1-[(3S)-тетрагидрофуран-3 -ил]этил}-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Щ-он (абсолютная стереохимическая конфигурация определена на основании рентгеновской кристаллической структуры).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7.64 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 3H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.32-3.19, (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.75 (br s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.31-2.29 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.84-1.79 (m, 1H).

MS: 465 [M+H]⁺.

Хиральный анализ: e.e./d.e. 99,18%; время удерживания: 8,429 мин; колонка: Chiralpak AD-3, 150x4,6 мм (внутр. диам.), 3 мкм; подвижная фаза: этанол (с 0,05% DEA) в СО₂ от 5 до 40%; скорость потока: 2,5 мл/мин; длина волны 220 нм.

Способ В.

Пример 5: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{1-[(3R)-3фторпирролидин-1-ил]-2-гидроксиэтил}-3,4-дигидроизохинолин-1 (2П)-он.

Пример 6: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{(1ξ)-1-[(3R)-3фторпирролидин-1-ил]-2-гидроксиэтил}-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он - изомер А.

Пример 7: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{(1ξ)-1-[(3R)-3фторпирролидин-1-ил]-2-гидроксиэтил}-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он - изомер В.

- 44 031892

К охлажденному в ледяной бане раствору метил-2-(2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-диазоацетата (соединение U; 800 мг; 1,48 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляли HBr (800 мкл; 4,42 ммоль; 33 мас.% в НОАс), что вызывало выделение газа. Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь осторожно гасили насыщенным водным раствором гидрокарбо ната натрия и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, концентрировали досуха и очищали на колонке с силикагелем с градиентным элюированием 0^10% МеОН/ЕА, получая рацемический метил-2-бром-2-(5,8-дихлор-2-((4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)ацетат (5а; 655 мг; 88%) в виде твердого вещества. MS: 501,00/502,05.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.91 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (t, J=6,24 Гц, 2H), 2.98 (t, J=6,24 Гц, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).

Смесь метил-2-бром-2-(5,8-дихлор-2-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)- 1-оксо1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)ацетата (5а; 162 мг; 0,323 ммоль), гидрохлорида (3H)-3фторпирролидина (144 мг; 1,15 ммоль), Х,Х-диизопропилэтиламина (0,35 мл; 2,01 ммоль) и безводного Х,Х-диметилформамида (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу отделяли, промывали последовательно водой (20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха, получая неочищенный метил-2-(5,8-дихлор-2-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил)- 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-(^)-3-фторпирролидин-1 -ил)ацетат в виде смеси диастереомеров (5b; 162 мг; выход 98%), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS: Т = 510,15/511,10/512,20.

Неочищенную смесь диастереомеров метил-2-(5,8-дихлор-2-((4,6-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)- 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил )-2-((И.)-3-фторпирролидин-1ил)ацетата (5b; 152 мг; 0,298 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (4,0 мл) обрабатывали боргидридом лития (2,0 М раствором в THF; 0,45 мл; 0,90 ммоль), затем добавляли несколько капель метанола. Процесс добавления повторяли 4 раза, затем реакцию гасили 2 М раствором NH4Cl (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, концентрировали досуха и очищали препаративной HPLC, получая 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил]-7 -{1-[(3R)-3 -фторпирролидин-1-ил]-2-гидроксиэтил }-3,4дигидроизохинолин-1(2H)-он в виде смеси диастереомеров относительно бензильного атома углерода (пример 5; 32,2 мг; выход 22% за две стадии).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11.66 (br. s., 1H), 7.80 (d, J=3,67 Гц, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.15-5.43 (m, 1H), 4.85 (br. s., 1H), 4.69 (s, 2H), 4.03-4.13 (m, 1H), 3.66-3.84 (m, 2H), 3.50-3.63 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H), 2.94-3.02 (m, 2H), 2.71-2.90 (m, 2H), 2.42-2.55 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.09-2.23 (m, 1H), 1.872.08 (m, 1H).

MS: 482 [M+H]⁺.

Смесь диастереомеров 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{1[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-гидроксиэтил}-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (пример 5; 20,0 мг; 0,0415 ммоль) разделяли хиральной препаративной SFC на колонке Chiralcel OJ-3, 3 мкм (4,6x100 мм), с элюированием смесью 10% MeOH/DEA при давлении 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин, получая после лиофилизации соединение примера 6 (пик 1, время удерживания 1,18 мин; 5,65 мг; 28%) и соединение примера 7 (пик 2, время удерживания 1,42 мин; 6,23 мг; 31%). Абсолютную конфигурацию относительно бен зильного атома углерода для каждого изомера не определяли.

Пример 6: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7- {(^)-1-[(3R)-3фторпирролидин-1-ил]-2-гидроксиэтил}-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он - изомер A. MS: 482 [М+Н]+.

Хиральный анализ: d.e. -88%, [a]_D = +62,1° (с 0,01 MeOH).

- 45 031892

Пример 7: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{(^)-1-[(3К)-3фторпирролидин-1-ил]-2-гидроксиэтил}-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он - изомер В. MS: 482 [М+Н]+.

Хиральный анализ: d.e. -98%; [a]_D = -58,9° (с 0,01 MeOH).

Способ С.

Пример 8: (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{фтор[1(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]метил}-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он.

Пример 9: (-)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(фтор[1(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]метил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он

о

о

1. TEA, DCM

2. К₂СО₃, МеОН Cl 8b CI 8с

(+)-энантиомер (-)-энантиомер соединение примера 8 соединение примера 9

К раствору 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-7-бром-5,8-дихлор-3,4дигидроизохинолин-1(2H)-она (соединение S; 311,0 мг; 0,598 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл) и 1,4диоксане (0,5 мл) при -40°C (в бане со смесью ацетонитрила с сухим льдом) добавляли iPrMgCl-LiCl (1,3 М в THF; 0,850 мл; 1,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли NBoc-4-формилпиперидин (0,242 г; 1,14 ммоль) и колбу нагревали до 0°C в ледяной бане. Через 1 час выдерживания при 0°C раствор гасили насыщ. водным раствором NH4Cl и экстрагировали МТВЕ. Слой в МТВЕ концентрировали и полученное масло очищали на силикагеле (Isco RediSepRf; 12 г; градиент 1070% этилацетата в гептане), получая рацемический трет-бутил-4-((2-((2-(бензилокси)-4,6диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7ил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (8а; 0,229 г; 59%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.18-7.31 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.04 (d, J=5,14 Гц, 1H), 4.83 (d, J=1,96 Гц, 2H), 4.08 (d, J=12,72 Гц, 2H), 3.23 (t, J=6,24 Гц, 2H), 2.73 (t, J=6,11 Гц, 2H), 2.53-2.71 (m, 2H), 2.39 (s, 3h), 2.35 (s, 3H), 1.76-1.90 (m, 1H), 1.32-1.62 (m, 13H);MS654, 656[M+H]⁺.

К раствору рацемического трет-бутил-4-((2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (8а; 88 мг; 0,13 ммоль) в дихлорметане (4 мл), охлажденному в бане со смесью сухой лед/ацетон, добавляли Deoxo-Fluor™ (50% в THF; 0,165 мл; 0,39 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 5 мин охлаждающую баню удаляли, и смесь перемешивали в течение 5 мин. Реакцию гасили, добавляя насыщ. водный раствор NaHCO3, слои разделяли и дихлорметановый слой концентрировали. Полученное масло очищали на силикагеле (Biotage SNAP, HP-Sil, 10 г; градиент 0-40% этилацетата в гептане), получая рацемический трет-бутил-4-((2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-

1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)фторметил)пиперидин-1-карбоксилат (8b; 0,075 г; 85%) в виде белого клейкого твердого вещества. MS: 656, 658 [М+Н]⁺.

Раствор рацемического трет-бутил-4-((2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)фторметил)пиперидин-1-карбоксилата (8b; 0,075 г; 0,11 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5,0 мл) нагревали до 50°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли гептаном и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в этаноле и еще раз концентрировали. Оставшееся белое твердое вещество сушили под вакуумом, получая неочищенный рацемический 5,8-дихлор-2-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-7-(фтор(пиперидин-4ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (8с; 0,085 г) в виде соли TFA. MS 466, 468 [М+Н]⁺. Это вещество растворяли в дихлорметане (5 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли триэтиламин (0,060 мл; 0,43 ммоль) и затем 2-ацетоксиацетилхлорид (0,017 мл; 0,16 ммоль), смесь перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли несколько капель метанола для погашения избытка реагента. Раствор концентрировали под вакуумом, остаток растворяли в метаноле (5 мл) и обрабатывали карбонатом калия (0,100 г; 0,724 ммоль). Через 4 ч выдерживания при комнатной температуре реакционную смесь фильтровали, концен- 46 031892 трировали и очищали препаративной хиральной SFC (колонка OJ-H, 21x250 мм; 32 мл МеОН:8 мл CCb;

100 бар (10 МПа); 40 мл/мин), получая отдельные энантиомеры - соединение примера 8 (пик 1; 9,6 мг;

15%) и соединение примера 9 (пик 2; 8,1 мг; 13%) в виде белых твердых веществ. Абсолютную стереохимическую конфигурацию каждого изомера не определяли, но получали результаты измерений оптического вращения.

Пример 8: (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{фтор [1(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]метил}-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он. MS: 524, 526 [М+Н]⁺. Оптическое вращение: [a]_D =+9,9° (с 0,1; DMSO).

Хиральный анализ: е.е. больше 99%; Время удерживания 8,13 мин на колонке Lux Cellulose-2, 3 мкм (4,6x100 мм); 60% МеОН при давлении 120 бар (12 МПа); 4 мл/мин.

Пример 9: (-)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил]-7 - { фтор [1 (гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]метил}-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 11.55 (s, 1H), 7.58 (d, J=4,95 Гц, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.72-5.84 (m, 1H), 4.55 (q, J=13,75 Гц, 2H), 4.46 (br. s., 1H), 4.30-4.42 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 3.97-4.04 (m, 1H), 3.69 (t, J=13,39 Гц, 1H), 3.45 (t, J=5,78 Гц, 2H), 2.80-2.98 (m, 3H), 2.20 (d, J=18,71 Гц, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.61 (br. s., 1H), 1.46 (br. s., 1H), 1.34-1.42 (m, 1H), 1.23 (s, 5H).

MS 524, 526 [M+H]⁺.

Оптическое вращение: [a]_D =-6,5° (с 0,1; DMSO).

Хиральный анализ: е.е. ~ 95%; время удерживания 10,29 мин на колонке Lux Cellulose-2, 4,6x100 мм, 3 мкм; 60% МеОН при давлении 120 бар (12 МПа); 4 мл/мин.

Способ D.

Пример 10: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(2-гидрокси-1метоксиэтил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он - изомер А.

Пример 11: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(2-гидрокси-1метоксиэтил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он - изомер В.

К перемешиваемому раствору безводного метанола (12 мг; 0,36 ммоль) и тетраацетата диродия (1,2 мг; 0,0028 ммоль) в дихлорметане (5 мл) по каплям в течение 60 мин добавляли раствор метил-2-(2-((2(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2диазоацетата (соединение U; 150 мг; 0,278 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре. После добавления реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 18 ч. Смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией (с элюированием смесью петролейный эфир/EtOAc = 10:1; Rf ~ 0,3), получая рацемический метил-2-(2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-метоксиацетат (11а; 100 мг; 66%) в виде коричне вого масла.

К перемешиваемому раствору рацемического метил-2-(2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-метоксиацетата (11а; 100 мг; 0,184 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляли твердый боргидрид лития (12 мг; 0,55 ммоль) в виде одной порции при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали при 60°C в течение 1 ч. Смесь гасили водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором NaCl (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт (91 мг). Очистку выполняли с использованим флэш-хроматографии (с элюированием смесью петролейный эфир/EtOAc = 1:1), получая рацемический 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-(2-гидрокси-1-метоксиэтил)-3,4дигидроизохинолинЛСЩ-он (lib; 60 мг; 63%) в виде белого твердого вещества.

Раствор рацемического 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-(2гидрокси-1-метоксиэтил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (lib; 60 мг; 0,12 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и трифторуксусной кислоте (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Анализ с использованием LC-MS показал полное удаление защитной бензильной группы, однако присутствовало

- 47 031892 некое количество группы сложного трифторацетатного эфира при атоме кислорода пиридона, поэтому смесь концентрировали и затем добавляли метанол (10 мл) и карбонат калия (80,9 мг; 0,585 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего анализ с использованием LC-MS показал полное удаление защитной TFA-сложноэфирной группы. Смесь фильтровали, собранное твердое вещество промывали смесью DCM/MeOH (10:1; 10 мл) и фильтрат концентрировали. Очистку выполняли с использованием флэш-хроматографии (с элюированием смесью DCM/MeOH = 10:1; Rf ~0,6), получая рацемический 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(2-гидрокси-1 -метоксиэтил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (37 мг; 75%) в виде белого твердого вещества.

Объединенные порции рацемического 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил]-7-(2-гидрокси-1-метоксиэтил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2П)-она (всего 100 мг; 0,235 ммоль) разделяли хиральной SFC на колонке Chiralpak IC, 250 ммх30 мм, 10 мкм, с элюированием смесью 50% EtOH/NFLjOH при скорости потока 70 мл/мин. После лиофилизации получали соединение примера 10 (пик 1; 33 мг; 33%) и соединение примера 11 (пик 2; 35 мг; 35%) в виде беловатых твердых веществ. Абсолютную стереохимическую конфигурацию каждого изомера не определяли.

Пример 10: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(2-гидрокси-1метоксиэтил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2П)-он - изомер А.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12.23 (br. s., 1H), 7.53 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.94 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).

MS: 425 [М+Н]⁺.

Хиральный анализ: е.е. 100%; время удерживания: 7,717 мин, колонка: Chiralpak IC-3, 150x4,6 мм (внутр. диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 40% этанол (с 0,05% DEA) в СО₂; скорость потока: 2,35 мл/мин.

Пример 11: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(2-гидрокси-1метоксиэтил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он - изомер В.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12.15 (br. s., 1H), 7.53 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.94 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).

MS: 425 [M+H]⁺.

Хиральный анализ: е.е. 100%; время удерживания: 11,063 мин, колонка: Chiralpak IC-3, 150x4,6 мм (внутр. диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 40% этанол (с 0,05% DEA) в CCb; скорость потока: 2,35 мл/мин.

Способ Е.

Пример 12: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7 -{(1R)-2гидрокси-1-[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]этил}-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он.

Пример 13: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7 -{(1R)-2гидроκcи-l-[(2R)-τeτpaгидpoφypaн-2-ил]эτил}-3,4-дигидpoизoxинoлин-l(2H)-oн

Соединение U

CI

12а но.

Хиральная

TFA SFC р,, но.

ci

12Ь

CI

CI

Соединение примера 12, минорный продукт

Соединение примера 13, основной продукт

К раствору метил-2-(2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-диазоацетата (соединение U; 1,78 г; 3,29 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавляли раствор трифлата меди(П) (120 мг; 0,332 ммоль) и О-(-)-2,2'-изопропилиденбис-(4-фенил-2-оксазолина) ((S)-PhBOX; 130 мг; 0,389 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (4 мл). Полученный раствор нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи в масляной бане при 80°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали досуха и очищали на колонке с силикагелем с элюированием градиентом 0^40% ЕА/НЕР (этиламин/гептан), получая смесь диастереомеров с О-геометрией относительно бензильного атома углерода (присваивание стереохимической конфигурации осуществляли по аналогии с Jimenez-Oses, G. et al., J. Org. Chem. 2013, 78, 5851-5857) метил-ДО)-2-(2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)ацетата (12а; 333 мг; 17%).

MS: 583,10/584,20 [М+Н]+.

- 48 031892 ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.69 (d, J=2,20 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7,58 Гц, 2H), 7.30-7.39 (m, 3H), 6.64 (s,

1H), 5.45 (s, 2H), 4.80-4.92 (m, 2H), 4.41-4.59 (m, 1H), 3.79-4.02 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 3.70 (d, J=5,01

Гц, 3H), 3.23-3.31 (m, 2H), 2.69-2.76 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (d, J=3,79 Гц, 3H), 1.93-2.18 (m, 1H), 1.801.94 (m, 2H), 1.55-1.80 (m, 2H).

[В результате использования в тех же самых условиях энантиомерного лиганда (R)-(-)-2,2'изопропилиден-бис-(4-фенил-2-оксазолина) получают смесь диастереомеров с ^)-геометрией относительно положения бензильного кольца метил-(2H)-2-(2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)ацетата.]

Боргидрид лития (2,0 М раствор в THF; 1,0 мл; 2,0 ммоль) добавляли к раствору метил-(2S)-2-(2-((2(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2(тетрагидрофуран-2-ил)ацетата (12а; 333 мг; 0,571 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл), затем добавляли несколько капель метанола. Происходило выделение газа. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем гасили 10 мл 2 М раствора NH₄Cl, разбавляли водой и экстрагировали эфиром (3x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, концентрировали досуха, получая неочищенный 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7((111)-2-гидрокси-1-(тетрагидрофуран-2-ил)этил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (12b; 280 мг; 88%) в виде смеси диастереомеров с ^)-геометрией относительно бензильного атома углерода. Эту смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 555,20/557,20.

Раствор неочищенной смеси диастереомеров 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)5,8-дихлор-7-((111 )-2-гидрокси-1 -(тетрагидрофуран-2-ил)этил)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-она (12b; 280 мг; 0,504 ммоль) в трифторуксусной кислоте (8 мл) перемешивали при 50°C в течение 1 ч. После удаления избытка трифторуксусной кислоты остаток растворяли в метаноле (10 мл) и обрабатывали 4 М раствором NaOH в течение 30 мин при 50°C. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяли. Водную фазу подкисляли до pH ~2-3 и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, концентрировали досуха и очищали хиральной SFC (колонка Chiralpak AD-3, 3 мкм (4,6x100 мм); с элюированием 5-60% МеОН в течение 3 мин, 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин), получая разделенные диастереомерные продукты, соединение примера 12 (пик 1; 32 мг; 14%) и соединение примера 13 (пик 2; 77 мг; 33%). Стереохимическую конфигурацию выделенных продуктов присваивали по аналогии с Jimenez-Oses, G. et al., J. Org. Chem., 2013, 75, 5851-5857.

Пример 12: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил]-7-{ (1Н)-2гидрокси-1-[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]этил}-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он.

¹H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.10-4.21 (m, 1H), 3.86-3.99 (m, 3H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.46-3.55 (m, 2h), 2.91-3.01 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.73-1.97 (m, 3H), 1.44-1.58 (m, 1H).

MS: 465 [M+H]+.

Хиральный анализ: e.e./d.e. 91%; время удерживания: 2,91 мин на колонке Chiralpak AD-3, 4,6x100 мм, 3 мкм; с элюированием 5-60% МеОН в течение 3 мин, 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин).

Пример 13: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{(1 Н)-2гидрокси-1-[(2Н)-тетрагидрофуран-2-ил]этил }-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.66 (s, 1Н), 6.10 (s, 1Н), 4.77 (s, 2Н), 4.27 (dt, J=7,86; 6,16 Гц, 1Н), 3.72-3.91 (m, 3Н), 3.67 (t, J=6,79 Гц, 2Н), 3.49 (t, J=6,24 Гц, 2Н), 2.95 (t, J=6,17 Гц, 2Н), 2.28 (s, 3Н), 2.24 (s, 3Н), 2.01-2.13 (m, 1Н), 1.68-1.92 (m, 2Н), 1.49-1.62 (m, 1Н).

MS: 465 [M+H]⁺.

Хиральный анализ: e.e./d.e. 93%; время удерживания: 3,21 мин на колонке Chiralpak AD-3, 4,6x100 мм, 3 мкм; с элюированием 5-60% МеОН в течение 3 мин, 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин).

Способ F.

Пример 14: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(пропан-2-ил)3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он

Раствор 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-7-бром-5,8-дихлор-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-она (соединение S; 500 мг; 0,961 ммоль), триэтиламина (0,30 мл; 2,2 ммоль) и дихлорметанового комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (24 мг; 0,028 ммоль) в 2-пропаноле (15 мл) в атмосфере азота в закрытой пробирке для микроволнового реактора нагревали при 100°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе. После удаления растворителя продукт экстрагировали эфиром (3x10 мл), объединенные органические экстракты промывали водой (2 x), сушили

- 49 031892 над сульфатом магния, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (силикагель; 0-60% EtOAc в гептане), получая 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-(проп-1 -ен-2-ил)3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (14а; 240 мг; 52%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.37 (d, J=6,8 Гц, 2H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.18 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.16 (d, J=1,5 Гц, 1H), 4.85 (d, J=1,5 Гц, 1H), 4.80 (s, 2h), 3.20 (t, J=6,2 Гц, 2H), 2.65 (t, J=6,2 Гц, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).

MS: 481 [М+Н]+.

Раствор 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-(проп-1-ен-2-ил)-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-она (14а; 75 мг; 0,16 ммоль) и оксида платины(ГУ) (71 мг; 0,31 ммоль) в этилацетате (5 мл) перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода, используя баллон. Катализатор отфильтровывали, и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: SFC/ZymorSpher HAP, 150x21,2 мм, с элюированием 8% МеОН при давлении 100 бар (10 МПа); 58 мл/мин), получая 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(пропан-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (соединение примера 14; 7 мг; 10%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.35 (s, 1Н), 5.90 (s, 1Н), 4.78 (s, 2Н), 3.63 (t, J=6,30 Гц, 2H), 3.5-3.6 (m, 1Н), 2.90 (t, J=6,11 Гц, 2H), 2.35 (s, 3Н), 2.24 (s, 3Н), 1.24 (d, J=6,85 Гц, 6H).

MS: 393 [М+Н].

Способ G.

Пример 15: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил]-7-(1метоксипропил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он - изомер А.

Пример 16: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил]-7-(1метоксипропил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он - изомер В.

15Ь 15с 15d

О Cl О О О CI О О О CI о о

Cl Cl CI

15е Соединение примера 15 Соединение примера 16

Смесь 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-7-бром-5,8-дихлор-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-она (соединение S; 200 мг; 0,384 ммоль), эфира ^)-3-гексенил-3-бороновой кислоты и катехола (155 мг; 0,769 ммоль) и фторида цезия (182 мг; 1,20 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,4 мл) продували азотом в течение 5 мин. Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (44,4 мг; 0,0384 ммоль), смесь еще раз продували азотом и затем нагревали до 100°C в течение 4 ч. Смесь разбав ляли водой (15 мл) и экстрагировали ЕЮ Ас (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (силикагель; петролейный эфир/EtOAc = 10:1; Rf ~0,5), получая (Е)-2-((2-(бензилокси)-4,6диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-(гекс-3-ен-3-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (15а; 150 мг; 74,5%) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.45 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7.37-7.34 (m, 3Н), 7.19 (s, 1Н), 6.62 (s, 1Н), 5.43 (s, 2Н), 5.28 (t, J=6,8 Гц, 1H), 4.88 (s, 2Н), 3.28 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2.73 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2.45-2.43 (m, 2Н), 2.42 (s, 3Н), 2.33 (s, 3Н), 2.19 (quint, J=7,6 Гц, 2H), 1.04 (t, J=7,6 Гц, 3H), 0.89-0.86 (m, 4Н).

Поток озона барботировали через перемешиваемый раствор (Е)-2-((2-(бензилокси)-4,6диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-(гекс-3-ен-3-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (15а; 864 мг; 1,65 ммоль) в метаноле (46 мл) при -78°C до получения светло-фиолетовой окраски (~ 10 мин). Через раствор барботировали азот до исчезновения фиолетовой окраски, затем добавляли диметилсульфид (0,4 мл) и раствор перемешивали при 10°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; петролейный эфир/EtOAc = 6:1; Rf~0,5), получая 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-пропионил-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он (15b; 346 мг; 42,1%) в виде желтого масла.

Боргидрид натрия (52,6 мг; 1,39 ммоль) добавляли к охлажденному (0°C) раствору 2-((2

- 50 031892 (бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-пропионил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)она (15b; 346 мг; 0,696 ммоль) в метаноле (20 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 ч при 10°C. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH4C1 (30 мл), экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; петролейный эфир/EtOAc = 2:1; Rf ~ 0,6), получая рацемический 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)5,8-дихлор-7-(1-гидроксипропил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (15с; 300 мг; 86,4%) в виде бесцветного масла.

трет-Бутилат калия (111 мг; 0,985 ммоль) и иодметан (140 мг; 0,985 ммоль) добавляли к охлажденному (10°C) раствору 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-(1гидроксипропил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Ю-она (15с; 246 мг; 0,493 ммоль) в N.N-диметилформамиде (25 мл) и перемешивали при 10°C в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (30 мл), экстрагировали ЕЮ Ас (3x35 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (35 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (силикагель; петролейный эфир/EtOAc = 5:1), получая рацемический 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8дихлор-7-(1-метоксипропил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (15d; 148 мг; 58,5%) в виде желтого масла.

Трифторуксусную кислоту (9 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 2-((2(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-(1-метоксипропил)-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-она (15d; 218 мг; 0,423 ммоль) в дихлорметане (9 мл) при 10°C. Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; CH₂C1/МеОН = 10:1; Rf ~ 0,55), получая рацемический 5,8-дихлор-2-((4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-7-( 1-метоксипропил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (15е; 150 мг; 83,8%) в виде розового масла. Разделение этой рацемической смеси проводили посредством препаративной SFC (колонка: AD (250 ммх30 мм; 5 мкм), подвижная фаза: 25% MeOH/NH₃ H₂O, скорость потока: 50 мл/мин, длина волны: 220 нм; обработка: лиофилизация), получая изомер А (соединение примера 15; 45,65 мг; 31,4%) в виде белого твердого вещества и изомер В (соединение примера 16; 31,8 мг; 21,2%) в виде беловатого твердого вещества. Абсолютную стереохимическую конфигурацию каждого изомера не определяли.

Пример 15: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил]-7-(1метоксипропил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он - изомер А.

¹H ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 11.88 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.69-4.66 (m, 1H), 3.65 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.93 (t, J=6,2 Гц, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.651.60 (m, 1H), 0.96 (t, J=7,0 Гц, 3H).

MS: 423 [М+Н]⁺.

Хиральный анализ: е.е. 100%; колонка: Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм (внутр. диам.), 5 мкм; время удерживания: 8.04 мин; подвижная фаза: метанол (с 0,05% DEA) в СО₂ от 5 до 40%; скорость потока: 2.5 мл/мин; длина волны 220 нм.

Пример 16: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил]-7-(1метоксипропил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он - изомер В.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 10.88 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.69-4.66 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.93 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H), 0.96 (t, J=7,2 Гц, 3H).

MS: 423 [М+Н]⁺.

Хиральный анализ: е.е. 99,6%; колонка: Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм (внутр. диам.), 5 мкм; время удерживания: 8,34 мин; подвижная фаза: метанол (с 0,05% DEA) в СО₂ от 5 до 40%; скорость потока: 2,5 мл/мин; длина волны: 220 нм.

Способ Н.

Пример 75: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{1-[1(гидроксиацетил)азетидин-3-илиден]этил}-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он

- 51 031892

Соединение примера 75

Раствор трифенилфосфина (15,83 г; 60,35 ммоль) в безводном дихлорметане (16 мл) охлаждали до 0°C и продували, барботируя азот в течение 5 мин. Добавляли четырехбромистый углерод (9,98 г; 30,1 ммоль) и раствор перемешивали при 0°C в течение 5 мин, после чего по каплям в течение 1 мин с помощью шприца добавляли раствор трет-бутилового эфира 3-оксо-азетидин-1-карбоновой кислоты (2,52 г; 14,7 ммоль) в безводном дихлорметане (7 мл). После перемешивания при 0°C в течение 20 мин реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 22,5 ч. Добавляли гептан (100 мл) и полученный осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали, получая 7,82 г беловатого твердого вещества. Это твердое вещество перемешивали в 100 мл гептана с использованием ультразвуковой обработки, и затем оставшиеся твердые вещества удаляли фильтрованием с отсасыванием. Фильтрат концентрировали, получая трет-бутил-3-(дибромметилен)азетидин-1-карбоксилат (75а; 4,59 г; выход 95%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4.32 (s, 4H), 1.46 (s, 9H).

MS: 226, 228, 230 [M-Boc+H]+.

К раствору трет-бутил-3-(дибромметилен)азетидин-1-карбоксилата (75а; 542 мг; 1,66 ммоль) в THF (16,6 мл) при -78°C добавляли н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексанах; 1,86 мл; 2,98 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь обрабатывали иодметаном (325 мкл; 5,22 ммоль) и перемешивание продолжали при -78°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водным раствором NH4Cl и экстрагировали МТВЕ. Органический слой концентрировали и очищали на силикагеле (с элюированием 0-25% этилацетатом в гептане), получая трет-бутил-3-(1-бромэтилиден)азетидин-1-карбоксилат (75b; 0,230 г; выход 53%) в виде прозрачного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4.38-4.43 (m, 2H), 4.31-4.37 (m, 2H), 2.14 (quint, J=1,74 Гц, 3H), 1.46 (s, 9H).

Комплекс хлорида изопропилмагния с хлоридом лития (1,3 М раствор в THF; 2,00 мл; 2,60 ммоль; 2,00 мл) добавляли к охлажденному (-40°C; баня со смесью ацетонитрила с сухим льдом) раствору 2-{[2(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-7-бром-5,8-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (соединение S; 657 мг; 1,26 ммоль) в THF (12,6 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли хлорид три-н-бутилолова (600 мкл; 72,2 ммоль) и колбу нагревали до 0°C в ледяной бане в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили насыщ. водным раствором NH4Cl и экстрагировали МТВЕ. Слой в МТВЕ промывали рассолом, концентрировали и полученное неочищенное масло очищали на силикагеле (с элюированием 0-30% этилацетата в гептане), получая 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3ил)метил)-5,8-дихлор-7-(Ίрибутилстаннил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (75с; 0,699 г; 76%) в виде прозрачного густого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, DMS0-4) δ 7.42 (d, J=7,09 Гц, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.22-7.34 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.22 (t, J=5,99 Гц, 2H), 2.72 (t, J=5,87 Гц, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (quint, J=7,76 Гц, 6H), 1.08-1.35 (m, 12H), 0.85 (t, J=7,34 Гц, 9H).

MS: 731 [М+Н]⁺ = 731.

- 52 031892

Смесь 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-(трибутилстаннил)-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-она (75с; 251 мг; 0,344 ммоль) и трет-бутил-3-(1-бромэтилиден)азетидин-1карбоксилата (75b; 103 мг; 0,393 ммоль) в 1,4-диоксане (4,00 мл) обрабатывали тетракис(трифенилфосфино)палладием(О) (60,8 мг; 0,0526 ммоль) и иодидом меди(1) (10,0 мг; 0,0525 ммоль). Через эту смесь в течение 10 мин барботировали азот, затем флакон герметично закрывали и облучали в микроволновом реакторе при 120°C в течение 2 ч. Диоксан удаляли под вакуумом и полученное масло очищали на силикагеле (с элюированием 0-40% этилацетата в гептане), получая трет-бутил-3-( 1-(2-((2(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7ил)этилиден)азетидин-1-карбоксилат (75d; 49 мг; выход 23%) в виде прозрачного смолообразного вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.43-7.49 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.57 (br. s., 2H), 4.24 (br. s., 2H), 3.29 (t, J=6,24 Гц, 2H), 2.73 (t, J=6,24 Гц, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).

MS: 622, 624 [M+H]+.

Раствор трет-бутил-3 -(1 -(2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-1 -оксо-

1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-7-ил)этилиден)азетидин-1-карбоксилата (75d; 49 мг; 0,079 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5 мл; 70 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Раствор концентрировали досуха. Остаток растворяли в метаноле и очищали на колонке с SCX (сильный катионообменник) (SCX Bond Elute от Varian, 2 г, от 100% МеОН до 3,5 М NH₃ в MeOH), получая неочищенный 7-(1 -(азетидин-3-илид ен)этил)-5,8-дихлор-2-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-

3.4- дигидроизохинолин-1(2Н)-он (соединение примера 74; 38 мг; выход 100%) в виде прозрачного смолообразного вещества, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. MS: 432, 434 [М+Н]⁺.

К охлажденному (0°C) раствору неочищенного 7-(1-(азетидин-3-илиден)этил)-5,8-дихлор-2-((4,6диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-\(2Н)-она (соединение примера 74; 24 мг; 0,056 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) добавляли триэтиламин (10 мкл; 0,072 ммоль) и затем ацетоксиацетилхлорид (6,5 мкл; 0,060 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем гасили метанолом. Смесь концентрировали, перерастворяли в метаноле (5 мл), обрабатывали карбонатом цезия (45 мг; 0,14 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор концентрировали досуха. Остаток растворяли в DMF, фильтровали и очищали препаративной HPLC, получая 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{1-[1(гидроксиацетил)азетидин-3-илиден]этил} -3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (соединение примера 75; 9,38 мг; выход 34%) в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11.54 (br. s., 1H), 7.51 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.81-4.99 (m, 2H), 4.514.60 (m, 3H), 4.48 (br. s., 1H), 4.19 (br. s., 1h), 3.83-4.01 (m, 2h), 3.46 (t, J=6,11 Гц, 2H), 2.88 (t, J=5,87 Гц, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.85 (br. s., 3H). MS; 490, 492 [M+H]⁺.

Способ I.

Пример 34: (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{[1(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил](метокси)метил 1-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он.

Пример 3 5: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил] -7-{[1 (гидроксиацетил)пиперидин-4-ил](метокси)метил}-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он - изомер В.

Пример 36: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{[1(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил](метокси)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он - изомер А.

о α о ci о α

Рацемат из Изомер В соединения Изомер А соединения примера 34 примера 35 примера 36

К раствору 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-7-бром-5,8-дихлор-3,4

- 53 031892 дигидроизохинолин-1(2Н)-она (соединение S; 311,0 мг; 0,598 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл) и 1,4диоксане (0,5 мл) при -40°C (в бане со смесью ацетонитрила с сухим льдом) добавляли комплекс хлорида изопропилмагния с хлоридом лития (1,3 М в THF; 0,850 мл; 1,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли N-Boc-4-формилпиперидин (0,242 г; 1,14 ммоль) и колбу нагревали до 0°C в ледяной бане. Через 1 час выдерживания при 0°C раствор гасили насыщ. водным раствором NH4Cl и экстрагировали МТВЕ. Слой в МТВЕ концентрировали и полученное масло очищали на силикагеле (Isco RediSepRf; 12 г; градиент 10-70% этилацетата в гептане), получая рацемический третбутил-4-((2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (8а; 0,229 г; 59%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.18-7.31 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.04 (d, J=5,14 Гц, 1H), 4.83 (d, J=1,96 Гц, 2H), 4.08 (d, J=12,72 Гц, 2H), 3.23 (t, J=6,24 Гц, 2H), 2.73 (t, J=6,11 Гц, 2H), 2.53-2.71 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.76-1.90 (m, 1H), 1.32-1.62 (m, 13H).

MS 654, 656 [М+Н]+.

Охлажденный (0°C) раствор рацемического трет-бутил-4-((2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин3-ил)метил)-5,8-дихлор-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)(гидрокси)метил)пиперидин-1карбоксилата (8а; 91,0 мг; 0,139 ммоль) в THF (3,0 мл) обрабатывали иодметаном (34 мг; 0,24 ммоль) и трет-бутилатом калия (0,155 мл 1,0 М раствора в THF; 0,155 ммоль). Перемешивание продолжали при 0°C в течение 30 мин, затем смесь распределяли между рассолом и МТВЕ. Органическую фазу концентрировали досуха, получая неочищенный рацемический трет-бутил-4-((2-((2-(бензилокси)-4,6диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7 ил)(метокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (34b; 97 мг; 100%) в виде смолообразного вещества. MS: 612, 614 [M+H-tBu]⁺.

Трифторуксусную кислоту (0,10 мл; 1,35 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору неочищенного рацемического трет-бутил-4-((2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)(метокси)метил)пиперидин-1 -карбоксилата (34b; 97 мг; 0,139 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, при 35°C в течение 4 ч, при комнатной температуре в течение ночи, затем при 40°C в течение 6 ч. Раствор разбавляли гептаном и концентрировали досуха, получая неочищенный рацемический 2-((2(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-(метокси(пиперидин-4-ил)метил)-3,4дигидроизохинолинЧОЩ-он (34с; 124 мг; 100%) в виде смолообразного вещества. MS: 568, 570 [М+Н]⁺.

К охлажденному (0°C) раствору неочищенного рацемического 2-((2-(бензилокси)-4,6диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-(метокси(пиперидин-4-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин1(2П)-она (34с; 124 мг; 0,139 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) добавляли триэтиламин (75 мкл; 0,54 ммоль) и 2-ацетоксиацетилхлорид (16 мкл; 0,15 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Затем добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем при 40°C в течение 7 ч. Раствор концентрировали досуха и далее сушили под высоким вакуумом в течение 2 суток, получая неочищенный рацемический 2-(4-((5,8-дихлор-2-((4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7 ил)(метокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтилацетат (34d; 204 мг; 100%) в виде золотистого масла. MS: 578, 580 [М+Н]⁺.

Неочищенный рацемический 2-(4-((5,8-дихлор-2-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)(метокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтилацетат (34d; 204 мг; 0,139 ммоль) растворяли в 7 н. растворе аммиака в метаноле (4 мл; 28 ммоль NH3), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем перемешивали при 40°C в течение 4 ч. Раствор концентрировали досуха и остаток очищали препаративной HPLC, получая (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил]-7-{[1 -(гидроксиацетил)пиперидин-4ил](метокси)метил}-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (соединение примера 34; 19,87 мг; выход 27% исходя из 8а) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7.44 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.56 (d, J=5,62 Гц, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.02-4.17 (m, 2H), 3.57-3.68 (m, 1H), 3.43 (t, J=6,24 Гц, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, 2H), 2.752.85 (m, 1H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.18-1.47 (m, 3H).

MS: 536, 538 [М+Н]⁺.

Рацемат (соединение примера 34) дополнительно очищали хиральной препаративной SFC, получая после лиофилизации соединение примера 35 (изомер В; время удерживания 13,019 мин; 9,09 мг; выход 12% исходя из 8а) и соединение примера 36 (изомер А; время удерживания 10,712 мин; 8,36 мг; выход 11% исходя из 8а) в виде белых твердых веществ. Абсолютную конфигурацию относительно бензильного атома углерода каждого изомера не определяли.

Пример 3 5: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-{[1 (гидроксиацетил)пиперидин-4-ил](метокси)метил}-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он - изомер В.

- 54 031892

MS: 536, 538 [М+Н]⁺.

Хиральный анализ: е.е. ~97%; время удерживания: 13,019 мин на колонке Lux Cellulose-4, 3 мкм (4,6x100 мм) с элюированием 50% МеОН, 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.

Пример 36: 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{[1(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил](метокси)метил}-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он -изомер A.

MS: 536, 538 [М+Н]⁺.

Хиральный анализ: е.е. больше 99%; время удерживания: 10,712 мин на колонке Lux Cellulose-4, 3 мкм (4,6x100 мм) с элюированием 50% МеОН, 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.

Пример 81: 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[^)метокси(оксетан-3-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1 (2И)-он.

Пример 82: 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[^)метокси(оксетан-3-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1 (2И)-он.

К перемешиваемому при комнатной температуре раствору оксетан-3-илметанола (2,20 г; 24,97 ммоль) в дихлорметане (110 мл) добавляли твердый дихромат пиридиния (5,87 г; 15,6 ммоль) в виде пяти порций. Полученную черную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем эту темно-коричневую суспензию фильтровали через набивку силикагеля и осадок на фильтре промывали дихлорметаном (8x120 мл). Объединенные дихлорметановые фильтраты частично концентрировали при пониженном давлении при комнатной температуре (27-30°C), получая оксетан-3-карбальдегид (81а; 3 г; выход ~26%) в виде бесцветного раствора, 18,7 мас.% раствора в дихлорметане по данным ЯМР. Этот раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и использовали непосредственно на следующей стадии.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.95 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4.87 (m, 4H), 3.81 (m, 1H).

Раствор 2-((2-(бензилокси)-4-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-7-бром-5,8-дихлор-3,4дигидроизохинолинПЦШ-она (соединение SS; 500 мг; 0,932 ммоль) в безводном THF (7мл) охлаждали до -65°C, затем в течение 3 мин по каплям добавляли комплекс хлорида изопропилмагния с хлоридом лития (1,3 М раствор в THF; 2,15 мл; 2,80 ммоль). Полученный коричневый раствор перемешивали при -65°C в течение 10 мин, затем нагревали до -10°C в течение 30 мин. К нему по каплям в течение 2 мин добавляли оксетан-3-карбальдегид (81а; ~2,2 г; ~4,8 ммоль; ~18,7 мас.% раствор в дихлорметане), что вызывало изменение цвета до светло-желтого. Перемешивание продолжали при -5°C в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили ледяной уксусной кислотой (0,5 мл) и разбавляли этилацетатом (10 мл), затем промывали смесью насыщ. водн. раствора NaHCO3 и насыщ. водн. раствора NaCl (1/1 об./об.; 3x15 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (с элюированием смесью 1/1 петролейный эфир/этилацетат), получая 2-((2(бензилокси)-4-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-(гидрокси(оксетан-3-ил)метил)-3,4дигидроизохинолинЛЦШ-он (81b; 300 мг; выход 59%, рацемат) в виде белого твердого вещества. MS: 543 [М+Н]⁺.

Йодметан (133 мг; 0,938 ммоль) по каплям добавляли к охлажденной (-5°C) суспензии 2-((2(бензилокси)-4-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-(гидрокси(оксетан-3-ил)метил)-3,4дигидроизохинолинЛЦШ-она (81b; 300 мг; 0,552 ммоль) в безводном THF (5 мл). Добавляли третбутилат калия (1,0 М раствор в THF; 0,938 мл; 0,938 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между насыщ. водным раствором NaCl (15 мл) и МТВЕ (3x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщ. водн. раствором NaCl (30 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (с элюированием смесью 1/1 петролейный эфир/этилацетат), получая рацемический 2-((2-(бензилокси)-4-метокси-6метилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-(метокси(оксетан-3-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (81с; 280 мг; выход 91%) в виде желтого смолообразного вещества. MS: 557 [М+Н]⁺.

При комнатной температуре в течение 3 суток перемешивали смесь 2-((2-(бензилокси)-4-метокси-6- 55 031892 метилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-(метокси(оксетан-3-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)она (81с; 100 мг; 0,179 ммоль) и РЮг (21 мг; 0,092 ммоль) в этилацетате (4 мл) в атмосфере водорода, используя баллон. Раствор фильтровали через набивку целита. Колбу и фильтровальную набивку промывали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные фильтраты концентрировали и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (силикагель; с элюированием смесью 10/1 дихлорметан/метанол), получая рацемический 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7[метокси(оксетан-3-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (81d; 45 мг; выход 54%) в виде белого твердого вещества.

Множество порций рацемического 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил]-7-[метокси(оксетан-3-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (81d; всего 140 мг) объединяли для хирального разделения посредством препаративной SFC (колонка: (R,R)Whelk 01, 250 ммх30 мм; 5 мкм; подвижная фаза: основание-EtOH; длина волны: 220 нм; обработка: лиофилизация), получая соединение примера 81 (50,34 мг; выход 36%) в виде серого твердого вещества и, после дополнительной очистки препаративной TLC (силикагель; с элюированием смесью 10/1 дихлорметан/метанол), соединение примера 82 (22,83 г; выход 16%) в виде коричневого твердого вещества. Рентгеновская кристаллическая структура низкомолекулярного соединения примера 82 указывала на наличие у него абсолютной (^лстереохимической конфигурации, в связи с чем абсолютную Щ)-стереохимическую конфигурацию приписывали его энантиомеру, соединению примера 81.

Пример 81: 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[Щ)метокси(оксетан-3-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12.34 (brs, 1Н), 7.49 (s, 1Н), 5.93 (s, 1Н), 5.05 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4.78-4.61 (m, 6Н), 3.88 (s, 3Н), 3.50-3.48 (m, 2Н), 3.38-3.37 (m, 1Н), 3.31 (s, 3Н), 2.94 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 2.35 (s, 3Н).

MS: 489 [M+Na]⁺.

Хиральный анализ: е.е. 100%; время удерживания: 9,85 мин; колонка (R,R)Whelk 01, 250x4,6 мм (внутр. диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 50% этанол (с 0,05% DEA) в СО₂; длина волны 220 нм.

Пример 82: 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[^)метокси(оксетан-3-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12.38 (brs, 1Н), 7.49 (s, 1Н), 5.92 (s, 1Н), 5.05 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 4.78-4.64 (m, 6Н), 3.87 (s, 3Н), 3.50-3.47 (m, 2Н), 3.38-3.37 (m, 1Н), 3.31 (s, 3Н), 2.93 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 2.35 (s, 3Н).

MS: 467 [М+Н]⁺.

Хиральный анализ: е.е. 98%; время удерживания: 8,65 мин; колонка: (R,R)Whelk 01, 250x4,6 мм (внутр. диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 50% этанол (с 0,05% DEA) в CCb; длина волны 220 нм.

Пример 83: 8-хлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{Щ)метокси[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]метил}-5-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он.

Пример 84: 8-хлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{Щ*)метокси[(3S*)-тетрагидрофуран-3-ил]метил}-5-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он.

Пример 85: 8-хлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{^*)метокси[(3R*)-тетрагидрофуран-3-ил]метил}-5-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он.

Пример 86: 8-хлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{^)метокси[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]метил}-5-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он

Соединение примера 83

Соединение примера 84

Соединение примера 85

Соединение примера 86

Водный раствор тетрагидрофуран-3-карбоксальдегида (~4,0 мл 50 мас.% в воде; 4,0 г) экстрагировали дихлорметаном (2x2,5 мл). Объединенные органические слои охлаждали (15°C) и медленно добавляли пентоксид фосфора. Полученный темный раствор фильтровали для удаления твердых веществ и желтый фильтрат (~16 мас.% тетрагидрофуран-3-карбоксальдегид в дихлорметане по данным ЯМР) незамедлительно использовали так, как описано ниже.

Комплекс хлорида изопропилмагния с хлоридом лития (1,3 М раствор в T4F; 3,73 мл; 4,85 ммоль)

- 56 031892 по каплям добавляли к охлажденному (-70°C) раствору 2-((2-(бензилокси)-4-метокси-6-метилпиридин-3ил)метил)-8-хлор-7-иод-5-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (соединение UU; 910 мг; 1,617 ммоль) в безводном THF (10 мл) в течение 5 мин. Полученную коричневую смесь перемешивали при 70°C в течение 30 мин, затем по каплям в течение 5 мин добавляли полученный выше раствор тетрагидрофуран-3-карбоксальдегида (3,98 г, ~16 мас.% в дихлорметане; ~636 мг тетрагидрофуран-3карбоксальдегида; ~16,35 ммоль). Перемешивание продолжали при -70°C в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили ледяной уксусной кислотой (0,5 мл) и разбавляли этилацетатом (80 мл), затем промывали смесью насыщ. водного раствора NaHCO₃ и насыщ. водного раствора NaCl (1/1 об./об.; 3x35 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (с элюированием смесью 1/1 петролейный эфир/этилацетат), получая 2-((2(бензилокси)-4-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-8-хлор-7-(гидрокси(тетрагидрофуран-3 -ил)метил)5-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (83а; 450 мг; выход 52%; смесь 4-х диастереомеров) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.37-7.46 (m, 3H), 7.20-7.31 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.22-5.31 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.88-4.02 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65-3.82 (m, 3H), 3.16 (t, J=5,99 Гц, 2H), 2.71-2.89 (m, 1H), 2.55 (t, J=6,17 Гц, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.66-1.95 (m, 3H).

Йодметан (225 мг; 1,58 ммоль) по каплям добавляли к охлажденной (-5°C) суспензии 2-((2(бензилокси)-4-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-8-хлор-7-(гидрокси(тетрагидрофуран-3-ил)метил)5-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Ц)-она (83а; 500 мг; 0,931 ммоль в THF (15 мл)), затем добавляли трет-бутилат калия (1,0 М раствор в THF; 1,58 мл; 1,58 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Добавляли ледяную уксусную кислоту (0,5 мл) и этилацетат (100 мл) и раствор промывали насыщ. водным раствором NaHCO₃ (3x20 мл) и рассолом (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (с элюированием смесью 1/1 петролейный эфир/этилацетат), получая 2-((2-(бензилокси)-4-метокси-6-метилпиридин-3ил)метил)-8-хлор-7-(метокси(тетрагидрофуран-3-ил)метил)-5-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он в виде смеси 4-х диастереомеров (400 мг; выход 70%).

Стереоизомеры разделяли препаративной хиральной SFC (колонка: AD, 250x30 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 30% IPA+NH₃-H₂O, 60 мл/мин; длина волны: 220 нм; обработка: лиофилизация), получая 140 мг смеси веществ из пика 12 (смесь пиков 1 и 2) и 120 мг смеси веществ из пика 34 (смесь пиков 3 и 4) в виде белых твердых веществ.

Смесь веществ из пика 12 (140 мг) повторно разделяли препаративной SFC (колонка: AD, 250x30 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 25% МеОН+NH₃·H₂O, 60 мл/мин; длина волны: 220 нм; обработка: лиофилизация), получая энантиомерно обогащенное вещество из пика 1 (60 мг; хиральная чистота 81%; далее очищали так, как описано ниже) и чистое вещество из пика 2 (1610b; 60 мг; выход 12%; хиральная чистота 96%; использовали без дополнительной очистки).

Смесь веществ из пика 34 (120 мг) повторно разделяли препаративной SFC (колонка: AD, 250x30 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 25% МеОН+NH₃·H₂O, 60 мл/мин; длина волны: 220 нм; обработка: лиофилизация), получая чистое вещество из пика 3 (1613b; 50 мг; выход 9,8%, хиральная чистота 95%; использовали без дополнительной очистки) и энантиомерно обогащенное вещество из пика 4 (50 мг; хиральная чистота 88%; далее очищали так, как описано ниже).

Энантиомерно обогащенное вещество из пика 1 (60 мг; хиральная чистота 81%) далее очищали препаративной SFC (колонка: AD, 250x30 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 25% MeOH+NH₃-H₂O, 70 мл/мин; длина волны: 220 нм; обработка: лиофилизация), получая чистое вещество из пика 1 (83b; 45 мг; выход 8,7%; хиральная чистота 98%).

Энантиомерно обогащенное вещество из пика 4 (50 мг; хиральная чистота 88%) далее очищали препаративной SFC (колонка: AD, 250x30 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 25% MeOH+NH₃-H₂O, 70 мл/мин; длина волны: 220 нм; обработка: лиофилизация), получая чистое вещество из пика 4 (1613b; 45 мг; выход 8,7%; хиральная чистота 99%). Абсолютную или относительную стереохимическую конфигурацию каждого изомера на этой стадии не определяли.

Перемешиваемый раствор вещества из пика 1 2-((2-(бензилокси)-4-метокси-6-метилпиридин-3ил)метил)-8-хлор-7-(метокси(тетрагидрофуран-3-ил)метил)-5-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (83b; 45 мг; 0,082 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывали TFA (2 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 30°C в течение 16 ч, затем раствор разбавляли дихлорметаном (20 мл) и концентрировали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (с элюированием смесью 10/1 дихлорметан/метанол), получая 8-хлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{^)метокси[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]метил}-5-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (соединение примера 83; 18,55 мг; выход 50%; е.е. 100%) в виде белого твердого вещества. Рентгеновская кристаллическая структура низкомолекулярного соединения примера 83 указывает на наличие у него абсолютной (Р.Р)-стереохимической конфигурации.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12.36 (brs, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.85-4.75 (m, 3H), 3.89-3.83 (m, 6H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.34 (s, 3H),

- 57 031892

2.26 (s, 3H), 1.73-1.70 (m, 2H).

MS: 461 [М+Н]⁺.

Хиральный анализ: е.е. 100%; время удерживания: 34,91 мин; колонка: Chiralpak IC, 250x4,6 мм (внутр. диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 50% этанол (с 0,05% DEA) в СО₂; скорость потока: 2,0 мл/мин; длина волны: 220 нм.

Используя эту же методику для стереоизомера из пика 2 (1610b; 60,0 мг; 0,109 ммоль), получали 8хлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{(R*)-метокси[(3S*)тетрагидрофуран-3-ил]метил}-5-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (соединение примера 84; 30 мг; выход 60%; е.е. 97%) в виде белого твердого вещества. Абсолютную стереохимическую конфигурацию этого изомера не определяли, но ¹Н ЯМР-спектр показывает четкие отличия от такового для соединения примера 83, подтверждая, что соединение примера 84 представляет собой или R,S- или S,R-изомер.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12.33 (br. s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.84-4.77 (m, 3H), 3.89-3.86 (m, 4H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.60-3.58 (m, 1H), 3.46-3.44 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 2H).

MS: 461 [М+Н]⁺.

Хиральный анализ: е.е. 97%; время удерживания: 39,01 мин; колонка: Chiralpak IC, 250x4,6 мм (внутр. диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 50% этанол (с 0,05% DEA) в СО2; скорость потока: 2,0 мл/мин; длина волны: 220 нм.

Используя эту же методику для стереоизомера из пика 3 (85b; 50,0 мг; 0,091 ммоль), получали 8хлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{(8*)-метокси[(3R*)тетрагидрофуран-3-ил]метил}-5-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (соединение примера 85; 16,06 мг; выход 38%, е.е. 100%) в виде белого твердого вещества. Абсолютную стереохимическую конфигурацию этого изомера не определяли, но ¹H ЯМР-спектр показывает четкие отличия от такового для соединения примера 83 и идентичность таковому для соединения примера 84, подтверждая, что соединение примера 85 представляет собой или S,R- или R,S-изомер.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12.30 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.84-4.77 (m, 3H), 3.89-3.86 (m, 4H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.59-3.58 (m, 1H), 3.46-3.44 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.65-2.63 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 2H).

MS: 461 [М+Н]⁺.

Хиральный анализ: е.е. 100%; время удерживания: 29,05 мин; колонка: Chiralpak IC, 250x4,6 мм (внутр. диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 50% этанол (с 0,05% DEA) в CCb; скорость потока: 2,0 мл/мин; длина волны: 220 нм.

Используя эту же методику для стереоизомера из пика 4 (86b; 45,0 мг; 0,082 ммоль), получали 8хлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил]-7-{(8)-метокси[(38)тетрагидрофуран-3-ил]метил}-5-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (соединение примера 86; 14,79 мг; выход 39%, е.е. 100%) в виде белого твердого вещества. Несмотря на то что оно имеет другое время удерживания на хиральной колонке, ¹H ЯМР-спектр этого соединения идентичен таковому для соединения примера 83, для которого на основании рентгеновской кристаллической структуры было показано наличие R,R-конфигурации. Это подтверждает, что соединение примера 86 представляет собой S,Sстереоизомер.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12.29 (br. s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.84-4.75 (m, 3H), 3.89-3.83 (m, 6H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.73-1.70 (m, 2H).

MS: 461 [М+Н]⁺.

Хиральный анализ: е.е. 100%; время удерживания: 32,28 мин; колонка: Chiralpak IC, 250x4,6 мм (внутр. диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 50% этанол (с 0,05% DEA) в CCb; скорость потока: 2,0 мл/мин; длина волны: 220 нм.

Способ J.

Пример 87: 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[1-(1метилазетидин-3-ил)этил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он - изомер А.

Пример 88: 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[1-(1метилазетидин-3-ил)этил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он - изомер В.

- 58 031892

Раствор 1-Ьос-азетидин-З-карбоновой кислоты (5,00 г; 24,8 ммоль) и CDI (4,23 г; 26,1 ммоль) в дихлорметане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли гидрохлорид Ν,Ο-диметилгидроксиламина (4,0 г; 29,8 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную суспензию промывали водой (3x30 мл), насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (3x30 мл) и рассолом (3x30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая трет-бутил-3-(метокси(метил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилат (87а; 5,1 г; выход 84%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4.14 (br s, 2H), 4.05 (t, J=8,6 Гц, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).

Бромид метилмагния (3 М раствор в THF; 10,4 мл; 31,3 ммоль) по каплям добавляли к охлажденному (0°C) раствору трет-бутил-3-(метокси(метил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилата (87а; 5,1 г; 20,88 ммоль) в безводном THF (100 мл). Перемешивание продолжали при 0°C в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 0°C и гасили насыщ. водным раствором NaHCO₃ (35 мл), затем экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (3x40 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (с элюированием смесью петролейный эфир/этилацетат от 10:1 до 3:1), получая трет-бутил-3-ацетилазетидин-1-карбоксилат (87b; 3,20 г; выход 77%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4.05 (d, J=7,6 Гц, 4H), 3.41 (quint, J=7,6 Гц, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).

Раствор 2-((2-(бензилокси)-4-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-7-бром-5,8-дихлор-3,4дигидроизохинолин-1(2H)-она (соединение SS; 1,20 г; 2,238 ммоль) в безводном THF (15мл) охлаждали до -60°C, затем по каплям с помощью шприца в течение 3 мин добавляли комплекс хлорида изопропилмагния с хлоридом лития (1,3 М раствор в THF; 5,16 мл; 6,71 ммоль). Перемешивание продолжали при 60°C в течение 10 мин, затем при 0°C в течение 20 мин. К смеси по каплям добавляли трет-бутил-3(метокси(метил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилат (87а; 892 мг; 4,48 ммоль), затем смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь гасили ледяной уксусной кислотой (1 мл) и разбавляли этилацетатом (100 мл). Органическую фазу промывали смесью NaHCO₃/рассол (об./об. = 1/1,3x50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая неочищенный продукт (2,0 г; желтое масло), который очищали хроматографией на силикагеле (с элюированием смесью петролейный эфир/этилацетат = 1:1), получая рацемический трет-бутил-3-(1-(2-((2-(бензилокси)-4метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1гидроксиэтил)азетидин-1-карбоксилат (87с; 450 мг; выход 31%) в виде белого твердого вещества. MS: 656 [М+Н]+.

Трифторметансульфоновую кислоту (0,54 мл; 6,15 ммоль) по каплям добавляли к охлажденному (0°C) раствору рацемического трет-бутил-3-(1-(2-((2-(бензилокси)-4-метокси-6-метилпиридин-3ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-гидроксиэтил)азетидин-1карбоксилата (87с; 450 мг; 0,685 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали при 510°C в течение 1 ч, затем снова охлаждали до 0°C и еще раз добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,54 мл; 6,15 ммоль). После перемешивания при 2-5°C в течение 12 ч добавляли насыщ. водный раствор бикарбоната натрия для подведения pH раствора до ~ 8. Смесь концентрировали для удаления дихлорметана и водный остаток разбавляли THF (20 мл). Добавляли твердый бикарбонат натрия (288 мг; 3,43 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбонат (448 мг; 2,06 ммоль), смесь перемешивали при 2-5°C в течение

- 59 031892 ч, затем оставляли стоять при 15°C в течение 18 ч. Раствор экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2x20 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая неочищенный продукт (1 г; желтое твердое вещество), который сначала очищали хроматографией на силикагеле (с элюированием 10% метанолом в дихлорметане) и затем повторно очищали препаративной SFC (колонка: AD, 250 ммх30 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 35% основание-EtOH; длина волны: 220 нм; обработка: концентрирование), получая третбутил-3-(1-(5,8-дихлор-2-((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил)винил)-азетидин-1-карбоксилат (87d; 256 мг; 68,1%) в виде желтого твердого вещества. MS: 548 [М+Н]+.

Суспензию трет-бутил-3 -(1-(5,8-дихлор-2-((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)винил)азетидин-1-карбоксилата (87d; 236 мг; 0,43 ммоль) и оксида платины (80 мг; 0,35 ммоль) в этилацетате (15 мл) и метаноле (5 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода, используя баллон. После фильтрации с целью удаления твердых веществ фильтрат концентрировали и очищали препаративной TLC (силикагель; дихлорметан/метанол = 15:1), получая рацемический трет-бутил-3-(1-(5,8-дихлор-2-((4-метокси-6метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7ил)этил)азетидин-1-карбоксилат (87е; 180 мг; выход 76%) в виде белого твердого вещества. MS: 549 [М+Н]⁺.

Раствор данного рацемического трет-бутил-3-(1-(5,8-дихлор-2-((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)этил)азетидин-1-карбоксилата (87е; 180 мг; 0,327 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали с HCl (4,0 М раствором в метаноле; 5 мл; 20 ммоль) при 14°C в течение 30 мин. Раствор концентрировали досуха и остаток растворяли в метаноле (5 мл). Добавляли концентрированный NH4OH для подведения pH до ~8 и смесь еще раз концентрировали досуха, получая неочищенный рацемический 7-(1-(азетидин-3-ил)этил)-5,8-дихлор-2-((4метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (87f; 180 мг; 100%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Ледяную уксусную кислоту (0,1 мл) добавляли при 15°C к раствору неочищенного рацемического 7-(1 -(азетидин-3-ил)этил)-5,8-дихлор-2-((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,4дигидроизохинолин-ЩЩ-она (87f; 180 мг; 0,327 ммоль) и формальдегида (37 мас.% в воде; 79,5 мг; 0,980 ммоль) в метаноле (5 мл) и смесь перемешивали при 15°C в течение 45 мин. Добавляли цианоборгидрид натрия (41 мг; 0,653 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (2 мл) и перемешивали при 15°C в течение 30 мин, затем концентрировали для удаления растворителя. Остаток растворяли в смеси дихлорметан/метанол (об./об. = 10:1; 50 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали препаративной HPLC (колонка: Gemini C18 от Phenomenex, 250x50, 10 мкм; подвижная фаза: от 4 до 34% ацетонитрила (с 0,225% муравьиной кислоты) в воде; длина волны: 220 нм; обработка: лиофилизация), получая формиатную соль (±)-5,8-дихлор-2-((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-7-(1 -(1-метилазетидин-3ил)этил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (110 мг; 66%) в виде белого твердого вещества. Энантиомеры этой рацемической соли разделяли препаративной SFC (колонка: AD (250 ммх30 мм, 5мкм); подвижная фаза: 30% основание-EtOH; длина волны: 220 нм; обработка: лиофилизация) и каждый энантиомер по отдельности повторно очищали препаративной HPLC (колонка: Gemini C18 от Phenomenex, 250x50, 10 мкм; подвижная фаза: от 28% MeCN (с 0,05% аммиака) в воде до 48% MeCN (с 0,05% аммиака) в воде; длина волны: 220 нм; обработка: лиофилизация), получая изомер А (соединение примера 87; 15,67 мг; выход 16%) и изомер В (соединение примера 88; 13,35 мг; выход 13%) в виде белых твердых веществ. Абсолютную стереохимическую конфигурацию для того и другого изомера не определяли.

Пример 87: 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[1-(1метилазетидин-3-ил)этил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он - изомер А.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7.44 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.91 (m, 3H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 3H), 3.16 (t, J=7,4 Гц, 1H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.16 (d, J=6,4 Гц, 3H).

MS: 464 [М+Н]⁺.

Хиральный анализ: е.е. 99%; время удерживания 5,511 мин на колонке Chiralpak AD-3, 150x4,6 мм (внутр. диам.), 3 мкм (подвижная фаза: А: СО₂, В: этанол (с 0,05% DEA); градиент: от 5 до 40% В в течение 5,0 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем при 5% В в течение 2,5 мин; длина волны: 220 нм).

Пример 88: 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[1-(1метилазетидин-3-ил)этил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он - изомер В.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7.43 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.91 (m, 3H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 3H), 3.12 (brs, 1H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.16 (d, J=6,4 Гц, 3H).

MS: 464 [M+H]⁺.

- 60 031892

Хиральный анализ: е.е. 100%; время удерживания 5,997 мин на колонке Chiralpak AD-3, 150x4,6 мм (внутр. диам.), 3 мкм; (подвижная фаза: А: СО2, В: этанол (с 0,05% DEA); градиент: от 5 до 40% В в течение 5,0 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем при 5% В в течение 2,5 мин; длина волны: 220 нм).

Способ K.

Пример 89: (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил]-7- [1 (морфолин-4-ил)этил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он.

Пример 90: (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил]-7- [1 (морфолин-4-ил)этил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он.

Пример 91: (-)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[1-(морфолин4-ил)этил] -3,4-дигидроизохинол ин-1 (2Н)-он.

К охлажденному (-40°C) раствору 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-7-бром-5,8дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Щ-она (соединение S; 5,00 г; 9,61 ммоль) в безводном THF (50 мл) и 1,4-диоксане (5 мл) добавляли с помощью шприца комплекс хлорида изопропилмагния с хлоридом лития (1,3 М раствор в THF; 22,2 мл; 28,8 ммоль). После перемешивания при -40°C в течение 30 мин добавляли хлорид цинка (1,0 М раствор в эфире; 11,5 мл; 11,5 ммоль). Перемешивание продолжали при -40°C в течение 30 мин, затем добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (1,11 г; 0,961 ммоль) и ацетилхлорид (1,51 г; 19,2 ммоль). Смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водным раствором NH₄Cl (5 мл), разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали насыщ. водным раствором NH4Cl (40 мл) и рассолом (40 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (с элюированием градиентом 0-30% этилацетата в петролейном эфире), получая 7-ацетил-2-((2(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (89а; 4,00 г; выход 78%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.45 (d, J=6,8 Гц, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.29 (t, J=6,3 Гц, 2H), 2.75 (t, J=6,3 Гц, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).

MS: 483 [М+Н]⁺.

Боргидрид натрия (47,0 мг; 1,24 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору 7-ацетил2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (89а; 200 мг; 0,414 ммоль) в метаноле (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (с элюированием градиентом 0-30% этилацетата в петролейном эфире), получая 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3ил)метил)-5,8-дихлор-7-(1-гидроксиэтил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он (89b; 190 мг; выход 95%) в виде белого твердого вещества.

Охлажденный (0°C) раствор 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-(1гидроксиэтил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (89b; 190 мг; 0,391 ммоль) и триэтиламина (119 мг; 1,17 ммоль) в дихлорметане (5 мл) обрабатывали метансульфонилхлоридом (67,3 мг; 0,587 ммоль), затем перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (30 мл); последовательно промывали насыщ. водным раствором NH₄Cl, насыщ. водным раствором NaHCO₃ и насыщ. водным раствором NaCl; сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха, получая неочищенный рацемический 1-(2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил)этилметансульфонат (89с; 225 мг; выход 100%) в виде белого твердого вещества, которое незамедлительно использовали без дополнительной очистки.

- 61 031892

Суспензию 1-(2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил)этилметансульфоната (89с; 100 мг; 0,177 ммоль), морфолина (46,4 мг; 0,532 ммоль) и карбоната калия (73,6 мг; 0,532 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали при температуре дефлегмации (85°C) в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры суспензию фильтровали для удаления твердых веществ. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (с элюированием градиентом 0-30% этилацетата в петролейном эфире), получая рацемический 2-((2(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-(1-морфолиноэтил)-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он (89d; 90 мг; выход 91%; чистота 80% по данным LCMS) в виде смолы. MS: 576 [M+Na]⁺.

Раствор рацемического 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-5,8-дихлор-7-(1морфолиноэтил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (89d; 90 мг; 0,16 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и трифторуксусной кислоте (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Раствор упаривали досуха, затем остаток растворяли в толуоле (10 мл) и подщелачивали до pH 8-9, добавляя несколько капель конц. раствора NH4OH. Раствор концентрировали и очищали препаративной HPLC, получая (±)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[1-(морфолин-4ил^тил^ЗД-дигидроизохинолин-^Щ-он (соединение примера 89; 29,49 мг; выход 39%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.87-4.70 (m, 2H), 4.00 (q, J=6,3 Гц, 1H),3.763.59 (m, 6H), 2.99-2.81 (m, 2H), 2.53 (br. s., 2H), 2.36 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 1.24 (d, J=6,5 Гц, 3H).

MS: 464 [M+H]⁺.

Рацемическое вещество (соединение примера 89) далее очищали в условиях разделения посредством хиральной SFC, получая соединения примера 90 и примера 91.

Дополнительные соединения по изобретению получали с использованием модификаций способов, приведенных в данном описании в качестве примера. Отдельные полученные соединения и соответствующие характеризующие их данные представлены ниже в табл. 1.

Таблица 1

№ пр.	Структура/название согласно IUPAC (Международный союз по теоретической и прикладной химии)	Способ	LCMS [М+Н]+	1П ЯМР (млн1)	Примечание касательно стереохимической конфигурации
1	н% CI о о ο'εΛγΔ О CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7-{(1К)-2-гидрокси-1-[(ЗК)тетрагидрофуран-3-ил]этил}-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	А	465	Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.63 (s, 1Н), 6.12 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.81-3.80 (m, 3H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.51- 3.49 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.71 (br s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.83-1.78 (m, 1H)	К,К-изомер; стереохимическая конфигурация определена на основании рентгеновской кристаллической структуры энантиомерного соединения(пр. 4); хиральная чистота: 95,66%; время удерживания: 6,867 мин; колонка: Chiralpak AD-3, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 540% этанола (с 0,05% DEA) в СОг; скорость потока: 2,5 мл/мин.

- 62 031892

2	Η% α о о api/ik Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7-{(1К*)-2-гидрокси-1-[(38*)тетрагидрофуран-3-ил]этил}-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	А	465	1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.62 (s, 1Н), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.69-3.68 (m, 2H), 3.61- 3.59 (m, 3H), 3.51-3.50 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.65 (br s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.77- 1.75 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 1H)	Отдельный энантиомер, или R,S-, или 8,В-изомер, но абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 3;хиральная чистота: 98,70%; время удерживания: 7,309 мин; колонка: Chiralpak AD-3, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% этанола (с 0,05% DEA) в СО2; скорость потока: 2,5 мл/мин.
				1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ
	> 01 О о			Отдельный энантиомер, или S,R-,
	N Н			7.62 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s,	или R,S-изомер, но абсолютная
	O'-J				стереохимическая конфигурация не
	CI			2H), 4.12-4.11 (m, 1H), 3.80-3.78
	5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7- { (1S *)-2-гидрокси-1 -[(3R*)тетрагидрофуран-3-ил]этил}-3,4-	А	465	(m, 1H), 3.69-3.67 (m, 3H), 3.67- 3.62 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.65 (br s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.77-	известна; энантиомер соединения пр. 2; хиральная чистота: 96,48%; время удерживания: 8,021 мин; колонка: Chiralpak AD-3, 150x4,6
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он			1.74 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 1H)	мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% этанола (с 0,05% DEA) в СО2; скорость потока: 2,5 мл/мин.
4	но% CI о о Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-	А	465	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.64 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 3H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.55-	Определенью как S,S- согласно рентгеновской кристаллической структуре;энантиомер соединения пр. 1; хиральная чистота: 99,18%;
время удерживания: 8,429 мин;
колонка: Chiralpak AD-3, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% этанола (с 0,05% DEA) в СО2; скорость потока: 2,5 мл/мин.
1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] -	3.52 (m, 2H), 3.32-3.19, (m, 1H),
7- { (18)-2-гидрокси-1 -[(3 S)-	2.99-2.96 (m, 2H), 2.75 (br s, 1H),
тетрагидрофуран-3-ил]этил}-3,4-	2.32 (s, 3H), 2.31-2.29 (m, 1H),
дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	2.27 (s, 3H), 1.84-1.79 (m, 1H)
5	F			1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ
				11.66 (br. s., 1H), 7.80 (d, J = 3,67
	N CI О О			Гц, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.15-5.43	Смесь диастереомеров,
	НО. А А
	N Τι NH			(m, 1H), 4.85 (br. s., 1H), 4.69 (s,	содержащих (R)-3-
				2H), 4.03-4.13 (m, 1H), 3.66-3.84
	Cl			фторпирролидин.
	5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-	В	482	(m, 2H), 3.50-3.63 (m, 2H), 3.02- 3.10 (m, 1H), 2.94-3.02 (m, 2H), 2.71-2.90 (m, 2H), 2.42-2.55 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.09-2.23 (m, 1H), 1.87-2.08 (m,
Смесь разделена с получением
1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] -
7- {1 -[(3R)-3 -фторпирролидин-1 -	соединений пр. 6 и пр. 7.
ил] -2-гидроксиэтил } -3,4-
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он			1H)
6					Один из компонентов смеси из пр.
					5.
	N CI О О			1H ЯМР-анализ не делали
					Отдельный диастереомер,
	NH			вследствие недостаточного
		В	482	количества.	содержащий (R)-3-
	Cl			См. пр. 5.	фторпирролидин, другой хиральный центр не определен; d.e.
	5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-
	1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] -				больше 99% (-),

- 63 031892

	7-{(1ξ)-1 - [(3R)-3 -фторпирролидин1 -ил] -2-гидроксиэтил } -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер А				[a]D = -51,3° (c 0,01; MeOH). 1 -ый пик; RT (время удерживания) 1,18 мин. Колонка Chiralcel OJ-3, 3 мкм (4,6 x 100 мм); 10% MeOH/DEA, при давлении 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
7	CI О О				Один из компонентов смеси из пр. 5; отдельный диастереомер,
	CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7- { (1 ξ)-1 - [(3R)-3 -фтор пирролидин-	в	482	1Н ЯМР-анализ не делали вследствие недостаточного количества. См. пр. 5.	содержащий (R)-3фторпирролидин, другой хиральный центр не определен; d.e. -88% (+). [a]D = +62,1° (с 0,01; МеОН). 2-ой пик; RT 1,42 мин.
	1 -ил] -2-гидроксиэтил } -3,4-				Колонка Chiralcel OJ-3, 3 мкм
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он -				(4,6 х 100 мм); 10% MeOH/DEA,
	изомер В				при давлении 120 бар (12 МПа), 4
					мл/мин.
8	О CI (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7- { фтор[ 1 (гидроксиацетил)пиперидин-4ил]метил}-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	С	524	Данные ЯМР для энантиомера пр. 9: 'Н ЯМР (600 МГц, DMSOd6) δ млн'1 11.55 (s, 1Н), 7.58 (d, J = 4,95 Гц, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.72-5.84 (m, 1H), 4.55 (q, J = 13,75 Гц, 2H), 4.46 (br. s., 1H), 4.30-4.42 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 3.97-4.04 (m, 1H), 3.69 (t, J = 13,39 Гц, 1H), 3.45 (t, J = 5,78 Гц, 2H), 2.80-2.98 (m, 3H), 2.20 (d, J =18,71 Гц, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.61 (br. s., 1H), 1.46 (br. s., 1H), 1.34-1.42 (m, 1H), 1.23 (s, 5H)	е.е. больше 99% (+), [a]D = +9,9° (с 0,1;DMSO). Первый пик с колонки: колонка Lux Cellulose-2, 3 мкм (4,6 х 100 мм). 60% МеОН при давлении 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин. Пик 1 на 8,13 мин. (преп. колонка: OJ-H, 21 х 250 мм; 32 мл МеОН:8 мл СО2, 100 бар (10 МПа), 40 мл/мин).
9	F CI О О			XH ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ	е.е. - 95% (-), [oc]D = -6,5° (с 0,1;
	A J k AL J JkAL	С	524	млн'1 11.55 (s, 1H), 7.58 (d,	DMSO).
	Η(Τγ О CI			J = 4,95 Гц, 1H), 5.88 (s, 1H),	Второй пик с колонки: колонка Lux

- 64 031892

	(-)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7- { фтор[ 1 (гидроксиацетил)пиперидин-4ил]метил}-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он			5.72-5.84 (m, 1Н), 4.55 (q, J= 13,75 Гц, 2Н), 4.46 (br. s., 1Н), 4.30-4.42 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 3.97-4.04 (m, 1H), 3.69 (t, J = 13,39 Гц, 1H), 3.45 (t, J = 5,78 Гц, 2H), 2.80-2.98 (m, 3H), 2.20 (d, J =18,71 Гц, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.61 (br. s., 1H), 1.46 (br. s., 1H), 1.34-1.42 (m, 1H), 1.23 (s, 5H)	Cellulose-2, 3 мкм (4,6 x 100 мм). 60% MeOH при давлении 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин. Пик 2 на 10,29 мин (прей, колонка: OJ-H, 21 х 250 мм, 32 мл МеОН:8 мл СО2, 100 бар (10 МПа), 40 мл/мин).
10	CI О о οόχτώ. CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил]7-(2-гидрокси-1 -метоксиэтил)-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер А	D	425	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.23 (br. s., 1H), 7.53 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. И; е.е. 100%; время удерживания 7,717 мин; колонка: Chiralpak IC-3, 150 х 4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 40% этанол (с 0,05% DEA) в СО2; скорость
					потока: 2,35мл/мин.
и	0х а о о ίΑόοΑ Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7-(2-гидрокси-1 -метоксиэтил)-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер В	D	425	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.15 (br. s., 1H), 7.53 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.94 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 10; е.е. 100%; время удерживания 11,063 мин; колонка: Chiralpak IC3, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 40% этанол (с 0,05% DEA) в СО2; скорость потока: 2,35мл/мин
12	Н0А CI 0 0 <j YXjNOiNH Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7-{(1К)-2-гидрокси-1-[(28)-	Е	465	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.10-4.21 (m, 1H), 3.86-3.99 (m, 3H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.64- 3.72 (m, 1H), 3.46-3.55 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.73-1.97 (m, 3H),	Отдельный энантиомер: (R)относительно бензильного атома углерода и (S)- относительно THF. е.е. 91%. 1-ый пик; RT 2,91 мин. Колонка Chiralpak AD-3, 3 мкм (4,6 х 100 мм); 5-60% МеОН в

- 65 031892

1.44-1.58 (m, 1H

Отдельный энантиомер (R,R); е.е.

N/A (данные отсутствуют) дигидроизохинолин-1 (2Н)-он известна,

Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм (внутр.

J = 7,2 Гц, ЗН диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 540% метанола (с 0,05% DEA) в

СО₃; скорость потока: 2,5 мл/мин.

тетрагидрофуран-2-ил]этил} -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он

Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не

Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не

5,8-дихлор-2-|(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил I 7-1(1 К)-2-гидрокси-1 - (2R)тетрагидрофуран-2-ил]этил} -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он

5,8-дихлор-2-Г(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил I 7-(пропан-2-ил)-3,45,8-дихлор-2-|(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7-( 1 -метоксипропил)-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер А течение 3 минут, 120 бар (12 МПа), мл/мин.

известна энантиомер соединения пр. 16;

хиральная чистота 100%; 1-ыи пик:

RT 8,04 мин; колонка: Chiralpak

AD-H, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО₂:

скорость потока: 2,5 мл/мин.

энантиомер соединения пр. 15;

хиральная чистота 99,6194%; 2-ои пик; RT 8,34 мин; колонка:

Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ

7.66 (s, 1Н), 6.10 (s, 1Н), 4.77 (s,

2Н), 4.27 (dt, J = 7,86; 6,16 Гц,

1Н), 3.72-3.91 (ш, ЗН), 3.67 (t.

J = 6,79 Гц, 2Н), 3.49 (t, J = 6,24

Гц, 2Н), 2.95 (t, J = 6,17 Гц, 2Н),

2.28 (s, ЗН), 2.24 (s, ЗН), 2.012.13 (m, 1Н), 1.68-1.92 (т, 2Н),

1.49-1.62 (т. 1Н)

11.88 (br. s., 1Н), 7.53 (s, 1Н).

5.94 (s, 1Н), 4.78 (s, 2Н), 4.694.66 (т, 1Н), 3.65 (t, J = 4,8 Гц.

2Н), 3.24 (s, ЗН), 2.93 (t, J = 6,2

Гц, 2Н), 2.36 (s, ЗН), 2.29 (s, ЗН),

1.76-1.72 (т, 1Н), 1.65-1.60 (т.

1Н), 0.96 (t, J = 7,0 Гц, ЗН дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер В

5,8-дихлор-2-Г(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7-( 1 -метоксипропил)-3,4Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 7.35 s, 1Н), 5.90 (s, 1Н), 4.78 (s, 2Н).

3.63 (t, J = 6,30 Гц, 2Н), 3.5-3.6 m, 1Н), 2.90 (t, J = 6,11 Гц, 2Н),

2.35 (s, ЗН), 2.24 (s, ЗН), 1.24 (d,

J = 6,85 Гц, 6Н

2-ои пик; R1 3,21 мин

Колонка Chiralpak AD-3, 3 мкм (4,6 х 100 мм); 5-60% МеОН в течение 3 минут, 120 бар (12 МПа), мл/мин

Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ

10.88 (br s, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 5.93 s, 1Н), 4.77 (s, 2Н), 4.69-4.66 (m,

1Н), 3.67-3.63 (m, 2Н), 3.24 (s,

ЗН), 2.93 (t, J = 5,8 Гц, 2H), 2.36 s, ЗН), 2.28 (s, ЗН), 1.78-1.73 (m,

1Н), 1.65-1.58 (m, 1H), 0.96 (t.

11.54 (s, 1Η), 7.37 (s, 1H), 5.93 (s.

1H), 4.78 (s, 2H), 3.79-3.71 (m,

3H), 3.64-3.61 (m, 2H), 2.91 (t,

J = 6 Гц, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s.

3H), 1.43 (s, 1H), 1.27 (t, J = 6,4

Гц, ЗН (+)-5,8-дихлор-2-1 (4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил I -7-( 1 -гидроксипропан-2ил)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ

H ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ

- 66 031892

18 19	01 о о Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7- [(2 S)-1 -гидроксипропан-2-ил] 3,4-д игидроизохинолин-1 (2Н)-он = 01 О о CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7 - [(2R)-1 -гидроксипропан-2-ил] - 3,4-д игидроизохинолин-1 (2Н)-он	А А	409 409	1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11.54 (s, 1Н), 7.37 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.79-3.71 (m, 3H), 3.64-3.61 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6 Гц, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.43 (s, 1H), 1.27 (t, J = 6,4 Гц, ЗН) 1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11.54 (s, 1Н), 7.37 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.79-3.71 (m, 3H), 3.64-3.61 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6 Гц, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.43 (s, 1H), 1.27 (t, J = 6,4 Гц, ЗН)	Отдельный изомер, известный; стереохимическая (S)конфигурация определена на основании рентгеновской кристаллической структуры; 1- ый пик в следующих условиях SFC: колонка Chiralpak AS-H, 4,6 х 100 мм, 5 мкм; 20% МеОН при давлении СО2 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин. Отдельный изомер, известный; стереохимическая (R)конфигурация определена на основании рентгеновской кристаллической структуры энантиомерного соединения (пр. 18); 2- ой пик в следующих условиях SFC: колонка Chiralpak AS-H, 4,6 х 100 мм, 5 мкм; 20% МеОН при давлении СО2 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
20	У CI О О НО. А. А. Jk Cl (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-( 1 -гидроксибутан-2ил)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)он	А	423	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.49 (s, 1Н), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 3H), 2.95 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.651.55 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7,6 Гц, ЗН)	Рацемическая смесь.
21	1 I CI О 0 Cl (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2- оксо-1,2-дигидропир идин-3 - ил)метил]-7-{1-[(2-	А	466	XH ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.63 (s, 1Н), 6.10 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.97 (sxt, J = 6,94 Гц, 1H), 3.79 (t, J = 5,38 Гц, 2H), 3.52 (t, J = 6,17 Гц, 2H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.00-3.19 (m, 3H), 2.92-3.00	Рацемическая смесь.

- 67 031892

	гидроксиэтил)(метил)амино] пропан-2-ил )-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он			(m, 2Н), 2.72 (s, ЗН), 2.30 (s, ЗН), 2.25 (s, ЗН), 1.33 (d, J = 6,85 Гц, ЗН)
22	CI О о CI {5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил]-1 -оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7ил)уксусная кислота	А	409	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.50 (br. s., 1H), 11.54 (br. s., 1H), 7.66 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.45 (t, J = 5,50 Гц, 2H), 2.88 (t, J = 5,07 Гц, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)	N/A
23	CI о о О CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7- {[ 1 -(гидроксиацетил)пиперидин4-ил] метил )-3,4-	F	506	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.50 (d, J = 13,57 Гц, 1H), 4.14-4.29 (m, 2H), 3.73 (d, J = 13,45 Гц, 1H), 3.48-3.56 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 3H), 2.79 (d, J = 7,09 Гц, 2H), 2.66 (t, J = 12,53	N/A
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он			Гц, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.93-2.06 (m, 1H), 1.70 (d, J = 13,57 Гц, 2H), 1.21-1.34 (m, 2H)
24	I CI о о негу О CI (±)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7- {1 - [ 1 - (гидроксиацетил)пиперидин-4ил]этил ) -3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он	J	520	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.40 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.27-4.49 (m, 1H), 4.00-4.18 (m, 2H), 3.49-3.73 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6,24 Гц, 2H), 3.23-3.30 (m, 1H), 2.75-2.95 (m, 3H), 2.41-2.63 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.67-1.79 (m, 1H), 1.28-1.36 (m, 1H), 0.97-1.22 (m, 5H)	Рацемическая смесь.
25	ОН CI О о Cl	G	409	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 13.22 (br. s., 1H), 7.41 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 7,76, 3.36 Гц, 1H), 4.85 (d, J = 13,94	Рацемическая смесь.

- 68 031892

Гц, 1Н), 4.53 (d, J = 13,94 Гц,

1Н), 3.70 (dt, J = 12,50; 4,94 Гц.

1H), 3.41-3.53 (m, 1H), 2.79 (t.

J = 5,99 Гц, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31 s, 3H), 1.67-1.82 (m, 1H), 1.411.57 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7,34 Гц,

Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не

Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не (+)-5,8-дихлор-2-Г(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил )метил] -7-( 1 -гидроксипропил)3,4-д игидроизохинолин-1 (2Н)-он (-)-5,8-дихлор-2-1 (4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил )метил] -7-( 1 -гидроксипропил)3,4-д игидроизохинолин-1 (2Н)-он (±)-5,8-дихлор-2-|(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил 1-7- (2S*,3R*)-3гидроксибутан-2-ил] -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он (±)-5,8-дихлор-2-Г(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил I -7-( 1 -гидроксипропил)3,4-д игидроизохинолин-1 (2Н)-он

Рацемическая смесь (2R,3S)- и (2S,3R)-n3OMepoB; разделенные энантиомеры представляют собой соединения пр. 47 и пр. 48.

известна.

энантиомер соединения пр. 27:

lal_D =-47,5 (с 0,1; МеОН)

13.22 (br. s., 1Н), 7.41 (s, 1H),

6.01 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 7,76;

3,36 Гц, 1H), 4.85 (d, J = 13,94

Гц, 1H), 4.53 (d, J = 13,94 Гц.

1H), 3.70 (dt, J = 12,50; 4,94 Гц,

1H), 3.41-3.53 (m, 1H), 2.79 (t,

H ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ

13.22 (br. s., 1H), 7.41 (s, 1H).

6.01 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 7,76:

3,36 Гц, 1H), 4.85 (d, J = 13,94

Гц, 1H), 4.53 (d, J = 13,94 Гц,

1H), 3.70 (dt, J = 12,50 Гц, 4,94

Гц, 1H), 3.41-3.53 (m, 1H), 2.79 t, J = 5,99 Гц, 2H), 2.42 (s, 3H).

2.31 (s, 3H), 1.67-1.82 (m, 1H).

1.41-1.57 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7,34

Гц, ЗН известна энантиомер соединения пр. 28;

ос Id = +48,8 (с 0,1; МеОН)

е.е. больше 99% (+); RT 1,407 мин;

колонка: Chiralpak AS-3, 4,6 х 100 мм, 3 мкм; 20% MeOH/DEA при давлении СО2 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин

е.е. ~ 99% (-); RT 1,893 мин:

колонка: Chiralpak AS-3, 4,6 х 100

Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ

7.52 (s, 1Н), 6.13 (s, 1Н), 4.78 (s,

2Н), 3.91-3.84 (m, 1Н), 3.53-3.48 т, ЗН), 2.97 (t, J = 6,2 Гц, 2Н).

2.31 (s, ЗН), 2.27 (s, ЗН), 1.29 (d,

7,2 Гц, ЗН), 1.14 (d, J = 6,0

Гц, ЗН

Н ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ

- 69 031892

				J = 5,99 Гц, 2Н), 2.42 (s, ЗН), 2.31 (s, ЗН), 1.67-1.82 (m, 1Н), 1.411.57 (m, 1Н), 0.96 (t, J = 7,34 Гц, ЗН)	мм, 3 мкм; 20% МеОН/DEA при давлении CO2 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
29	A ci о о нодЙЭ& CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7-(1-гидроксибутан-2-ил)-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер А	А	423	1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.49 (s, 1Н), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 3H), 2.95 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.901.82 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7,6 Гц, ЗН)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 30; 1 пик в следующих условиях SFC: колонка Chiralpak AD-3, 3 мкм (4,6 х 100 мм); 30% МеОН при давлении СО2 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
30	CI О О CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-	А	423	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.49 (s, 1Н), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 3H), 2.95 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.90-	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 29; 2 пик в следующих условиях SFC:
	1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7-(1-гидроксибутан-2-ил)-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер В			1.82 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7,6 Гц, ЗН)	колонка Chiralpak AD-3, 3 мкм (4,6 х 100 мм); 30% МеОН при давлении СО2 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
31	но> CI о о N н CI (±)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-[2-гидрокси-1 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]3,4-д игидроизохинолин-1 (2Н)-он	А	479	Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 11.65 (bs, 1Н), 7.43 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.04-3.87 (m, 4H), 3.68-3.40 (m, 3H), 3.31-3.30 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.05- 1.82 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 4H)	Рацемическая смесь.
32	I CI О О Cl (±)-2- { 5,8-дихлор-2- [(4,6-д иметил- 2-оксо-1,2-дигидропирид ин-3 -	G	404	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.55 (br. s., 1H), 7.77 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.61-4.68 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.42-3.50 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 2H), 2.16 (s, 3H),	Рацемическая смесь.

- 70 031892

	ил)метил]-1 -оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7ил}пропаннитрил			2.12 (s, ЗН), 1.56-1.63 (ш, ЗН)
33	I CI О О Cl (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-(4-гидроксибутан-2ил)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)он	А	423	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1Н), 5.92 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.48-3.47 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6,2 Гц, 2H), 3.34 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 2.85 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6,8 Гц, ЗН)	Рацемическая смесь.
34	Хо CI о о О CI (±)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7- {[ 1 - (гидроксиацетил)пиперидин-4-	I	536	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.44 (s, 1Н), 6.01 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5,62 Гц, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.02-4.17 (m, 2H), 3.57-3.68 (m, 1H), 3.43 (t, J = 6,24 Гц, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, 2H), 2.75-2.85 (m,	Рацемическая смесь.
	ил] (метокси) метил } -3,4дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он			1H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.18-1.47 (m, 3H)
35	'о а о о О CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7- {[ 1 -(гидроксиацетил)пиперид ин4-ил] (метокси)метил } -3,4дигидроизохинолин- 1(2Н)-он изомер В	I	536	ЯМР для рацемата, пр. 34: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.44 (s, 1Н), 6.01 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5,62 Гц, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.02-4.17 (m, 2H), 3.57-3.68 (m, 1H), 3.43 (t, J = 6,24 Гц, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.18-1.47 (m, 3H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 36; е.е. ~ 97%; время удерживания 13,019 мин; колонка Lux Cellulose4, 3 мкм (4,6 х 100 мм); 50% МеОН при давлении СО2 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.

- 71 031892

36	xo ci о о О Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7- {[ 1 -(гидроксиацетил)пиперид ин4-ил] (метокси)метил } -3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер А	I	536	ЯМР для рацемата, пр. 34: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.44 (s, 1Н), 6.01 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5,62 Гц, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.02-4.17 (m, 2H), 3.57-3.68 (m, 1H), 3.43 (t, 1 = 6,24 Гц, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.18-1.47 (m, 3H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 35; е.е. больше 99%; время удерживания 10,712 мин; колонка Lux Cellulose-4, 3 мкм (4,6 х 100 мм); 50% МеОН при давлении СО2 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
37	НО> CI 0 о N Η Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил]- 7 - [2-гидрокси-1 -(тетрагидро-2Н-	А	479	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 11.65 (bs, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.04-3.87 (m, 4H), 3.68-3.40 (m, 3H), 3.31-3.30 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.05-	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 38; 1 пик в следующих условиях SFC: колонка Chiralpak AD-3, 3 мкм (4,6 х 100 мм); 30% МеОН при
	пиран-4-ил)этил] -3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер А			1.82 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 4H)	давлении СО2 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
38	НО> CI о о N н Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7 - [2-гидрокси-1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)этил] -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер В	А	479	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 11.65 (bs, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.04-3.87 (m, 4H), 3.68-3.40 (m, 3H), 3.31-3.30 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.05- 1.82 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 4H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 37; 2 пик в следующих условиях SFC: колонка Chiralpak AD-3, 3 мкм (4,6 х 100 мм); 30% МеОН при давлении СО2 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
39	I CI 0 0 Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] -	А	423	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.48-3.47 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6,2 Гц, 2H), 3.34 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 2.85 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2.16	Отдельный энантиомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; 1 пик в следующих условиях SFC: колонка Lux Cellulose-4, 3 мкм

- 72 031892

	7-(4-гидроксибутан-2-ил)-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер А			(s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 1.78-1.68 (ш, 2Н), 1.15 (d, 1 = 6,8 Гц, ЗН)	(4,6 x 100 mm); 50% MeOH при давлении 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
40	I CI О О Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7-(4-гидроксибутан-2-ил)-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер В	А	423	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1Н), 5.92 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.48-3.47 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6,2 Гц, 2H), 3.34 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 2.85 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6,8 Гц, ЗН)	Отдельный энантиомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; 2-ой пик в следующих условиях SFC: колонка Lux Cellulose-4, 3 мкм (4,6 х 100 мм); 50% МеОН при давлении 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
41	H0Y С! О О			1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ
	Cl (+)-5,8-дихлор-7-[(2К*,3^4К*)-2,4д игидроксипентан-3 -ил] -2- [(4,6-	G	453	12.02 (br. s., 1H), 7.78 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.58 (dq, J = 3,06; 6,48 Гц, 1H), 4.24 (qd, J = 6,21; 7,79 Гц, 1H), 3.68 (t, J = 6,И Гц, 2H), 3.54 (dd,	Рацемическая смесь 2А-антидиолов, стереохимическая конфигурация относительно 3-его положения не известна.
	диметил-2-оксо-1,2-			J = 2,93; 8,07 Гц, 1H), 2.97 (t,
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -3,4-			J = 6,11 Гц, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.40
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он			(s, 3H), 1.18 (d, J = 6,36 Гц, ЗН), 1.05 (d, J = 6,36 Гц, ЗН)
42	H°VX CI О О но Л JL Л Л			1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ
	IULГ1т			11.54 (br. s., 1H), 7.74 (s, 1H),
	CI			5.88 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.54 (br.	Отдельный ахиральный/мезо-2,4-
	5,8-дихлор-7-[(2К*,3^48*)-2,4д игидроксипентан-3 -ил] -2- [(4,6диметил-2-оксо-1,2- д игидропирид ин-3 -ил)метил] -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	G	453	s., 2H), 4.07 (quin, 1 = 5,81 Гц, 2H), 3.44 (t, J = 6,11 Гц, 2H), 3.24 (t, 1 = 5,87 Гц, 1H), 2.86 (t, 1 = 5,99 Гц, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.02 (d, 1 = 6,11 Гц, 6H)	сйн-диол, стереохимическая конфигурация относительно 3-его положения не известна.
43	но> CI О О			1H ЯМР (700 МГц, DMSO-d6) δ
	ο/ΝΎΤί Υη			8.84 (d, 1=1,51 Гц, 1H), 7.60 (s,
	Cl	А	462	1H), 6.65 (d, 1=1,51 Гц, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.14 (br. s, 1H), 4.88	Рацемическая смесь.
	(±)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-			(t, 1 = 6,99 Гц, 1H), 4.57 (s, 2H),
	оксо-1,2-дигидропир идин-3 -			3.93-4.00 (m, 2H), 3.43 (t, 1 = 6,24

- 73 031892

	ил)метил] -7-[2-гидрокси-1-(1,2оксазол-3 -ил)этил] -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он			Гц, 2Н), 2.86 (t, J = 6,24 Гц, 2Н), 2.15 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН)
44	A) CI О о ΆύΆ: Cl (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-( 1 -метокс иэтил)-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	G	409	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.53 (br. s., 1H), 7.52 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.78 (q, J = 6,24 Гц, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6,24 Гц, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.89(1, J = 6,11 Гц, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6,36 Гц, ЗН)	Рацемическая смесь.
45	но% CI О 0 Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7- { (18)-2-гидрокси-1 -[(2R)-	Е	465	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.09-4.22 (m, 1H), 3.86-4.00 (m, 3H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.62- 3.72 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 2H), 2.95(1, J = 6,17 Гц, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.72-1.98 (m,	Отдельный энантиомер, Sотносительно бензильнойгруппы, R- относительно THF; е.е. 91%. 1 пик; RT 2,91 мин, колонка Chiralpak AD-3, 3 мкм (4,6 х 100 мм), 5-60% МеОН в
	тетрагидрофуран-2-ил]этил}-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он			3H), 1.44-1.58 (m, 1H)	течение 3 минут, 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
46	Н°- С! О 0 CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7-{(18)-2-гидрокси-1-[(28)тетрагидрофуран-2-ил]этил}-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	Е	465	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.66 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.23-4.32 (m, 1H), 3.73-3.91 (m, 3H), 3.67 (t, J = 6,79 Гц, 2H), 3.50 (t, J = 6,24 Гц, 2H), 2.95 (t, J = 6,17 Гц, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.01-2.11 (m, 1H), 1.801.92 (m, 1H), 1.69-1.80 (m, 1H), 1.49-1.62 (m, 1H)	Отдельный энантиомер, S,S-. е.е. 92%. 2 пик; RT 3,21 мин, колонка Chiralpak AD-3, 3 мкм (4,6 х 100 мм), 5-60% МеОН в течение 3 минут, 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
47	I CI 0 0 χτφόΆ Ci 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7- [(2 S *, 3R*)-3 -гидроксибутан-2-	А	423	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.52 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 3H), 2.97 (t, J = 6,2 Гц, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7,2 Гц, ЗН), 1.14 (d, J = 6,4 Гц, ЗН)	Отдельный энантиомер; относительная стереохимическая конфигурация известна; абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; е.е. 99,08%; 1 пик; RT 9,67 мин; колонка: Chiralpak AD-H, 250x4,6

- 74 031892

	ил]-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)он - изомер А				мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% изопропанола (с 0,05% DEA) в СО2; скорость потока: 2,5 мл/мин.
48					Отдельный энантиомер;
	1 CI О О				относительная стереохимическая
				1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ	конфигурация известна;
	он KA'A			7.52 (s, 1Н), 6.13 (s, 1H), 4.78 (s,	абсолютная стереохимическая
	Cl			2H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.53-3.48	конфигурация не известна;
	5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-	А	423	(m, 3H), 2.97 (t, J = 6,0 Гц, 2H),	е.е. 96,73%; 2 пик; RT 10,21 мин;
	1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] -			2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.29 (d,	колонка: Chiralpak AD-H, 250x4,6
	7-[(2К*,38*)-3-гидроксибутан-2-			J = 7,2 Гц, ЗН), 1.14 (d, J = 6,0	мм (внутр, диам.), 5 мкм;
	ил]-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-			Гц, ЗН)	подвижная фаза: 5-40%
	он - изомер В				изопропанола (с 0,05% DEA) в СО2; скорость потока: 2,5 мл/мин.
49	ХО CI О о N н 0 Cl			’Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7.51 (s, 1Н), 5.93 (s, 1H), 5.32 (s, 1H),
	(+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-( 1 -метокси-2оксопропил)-3,4дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	D	437	4.76 (s, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.26 (s, 1H)	Рацемическая смесь.
50	О CI О о			1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ
	CI (-)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил]-7-[метокси(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил] -3,4-	I	479	11.54 (br. s., 1H), 7.45 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.56 (s, 3H), 3.74- 3.89 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6,11 Гц, 2H), 3.14-3.24 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.89 (t, J = 6,11 Гц, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.76-1.90 (m, 1H), 1.32-1.56 (m, 3H), 1.17-1.27	[oc]d = -56,4° (с 0,1; МеОН). е.е. ~ 96% (-); время удерживания 3,17 мин; колонка Lux Cellulose-4, 3 мкм (4,6 х 100 мм); подвижная фаза: 50% МеОН при давлении 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он			(m, 1H)
51	ХО CI О О			1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ
	N ^>1 N н CI (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил]-7-[метокси(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил] -3,4-	I	479	11.54 (br. s., 1H), 7.45 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.56 (s, 3H), 3.75- 3.89 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6,11 Гц, 2H), 3.14-3.23 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.89 (t, J = 6,24 Гц, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.76-1.89 (m, 1H), 1.32-1.57 (m, 3H), 1.16-1.26	[oc]d = +80,9° (с 0,1; МеОН). е.е. ~ 99% (+); время удерживания 4,15 мин; колонка Lux Cellulose-4, 3 мкм (4,6 х 100 мм); подвижная фаза: 50% МеОН при давлении СО2 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он			(m, 1H)
52	11Л Oz CI О О ί>Α Cl (-)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-[(4- гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4ил)(метокси)метил] -3,4дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	I	495	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.54 (br. s., 1H), 7.62 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.43-3.59 (m, 5H), 3.12 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.57-1.75 (m, 3H), 0.92 (d, J = 12,72 Гц, 1H)	[oc]d = -51,3°(c 0,1; МеОН). е.е. больше 99% (-); время удерживания 2,51 мин; колонка Lux Cellulose-4, 3 мкм (4,6 х 100 мм); подвижная фаза: 50% МеОН при давлении СО2 120 бар (12 МПа); 4 мл/мин.

- 75 031892

53	o' Cl о о δγότΕ Cl (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2- оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-[(4- гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4ил)(метокси)метил] -3,4дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	I	495	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.54 (br. s., 1H), 7.62 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.43-3.59 (m, 5H), 3.12 (s, 3H), 2.85-2.93 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.57-1.74 (m, 3H), 0.92 (d, J =13,45 Гц, 1H)	[a]D = +73,8° (c 0,l;MeOH). e.e. ~ 99% (+); время удерживания 3,85 мин; колонка Lux Cellulose-4, 3 мкм (4,6 x 100 мм); подвижная фаза: 50% МеОН при давлении СО2 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
54	О—у			1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ
	Y а ° °			11.80-13.19 (m, 1H), 7.49 (s, 1H),
	а (38)-3-{5,8-дихлор-2-[(4,6- диметил-2-оксо-1,2-	А	474	6.01 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.09 (t, J = 7,76 Гц, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.73-3.81 (m, 2H), 3.64-3.73 (m, 2H), 3.57-3.64 (m, 1H), 2.87- 3.03 (m, 2H), 2.73-2.87 (m, 1H),	Отдельный энантиомер из хиральных реагентов; абсолютная стереохимическая конфигурация S,S-.
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -1 -			2.59-2.73 (m, 2H), 2.38 (s, 3H),
	оксо-1,2,3,4-			2.32 (s, 3H), 1.84-1.97 (m, 1H),
	тетрагидроизохинолин-7-ил } -3 [(3 8)-тетрагидрофуран-3 ил]пропаннитрил			1.34-1.47 (m, 1H).
55	.О.
	CI О О				Отдельный изомер, абсолютная
	ho^AAn^Anh			1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ	стереохимическая конфигурация не
	|l 1 II .1			7.59 (s, 1H), 7.21-6.85 (m, 1H),	известна;
	Cl F^F			6.21 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.98-	энантиомер соединения пр. 56:
	5,8-д ихлор-2- {[4-(д ифторметокси)-	А	531	3.96 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 3H),	е.е. 98,46%; время удерживания:
	6-метил-2-оксо-1,2-		3.52-3.49(m, 5H), 2.98(t, J = 6,2	3,767 мин; колонка: Chiralpak AS-
	дигидропиридин-3 -ил] метил }-7-[2-			Гц, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.92-1.89	Η, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 5
	гидрокси-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-			(m, 2H), 1.46-1.43 (m, 1H), 1.29-	мкм; подвижная фаза: 5-40%
	4-ил)этил]-3,4-			1.23 (m, 3H).	этанола (с 0,05% DEA) в СО2;
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер В				скорость потока: 3 мл/мин.

- 76 031892

56	Cl 0 о Η°^γΜ4^\Η α fAf 5, 8-д ихлор-2- {[4-(д ифторметокси)6-метил-2-оксо-1,2- д игидропирид ин-3 -ил] метил } -7- [2гидрокси-1 -(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)этил]-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер А	А	531	1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.59 (s, 1Н), 7.21-6.85 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.96- 3.94 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 3H), 3.52-3.43(m, 5H), 2.98(t, J = 6,2 Гц, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 1H), 1.291.23 (m, 3H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 55: е.е. 99,02%; время удерживания: 3,585 мин; колонка: Chiralpak ASН, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% этанола (с 0,05% DEA) в СО2; скорость потока: 3 мл/мин.
57	Cl О О CI	В	464	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.50 (br. s., 1H), 7.68 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.58 (s, 2H), 3.90 (t, J = 4,52 Гц, 1H),	Рацемическая смесь.
	(±)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-			3.56-3.76 (m, 2H), 3.40-3.49 (m,
	оксо-1,2-дигидропир идин-3 -			2H), 2.87 (t, J = 6,11 Гц, 2H),
	ил)метил] -7-[2-гидрокси-1 -			2.33-2.44 (m, 2H), 2.17 (s, 3H),
	(пирролидин-1 -ил)этил] -3,4-			2.13 (s, 3H), 1.67 (br. s., 4H),
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он			пики от двух (протонов) Η закрыты пиком от DMSO.
58	F			1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ
				11.51 (br. s., 1H), 7.68 (d, J = 3,55
	Cl О О			Гц, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.03-5.31
				(m, 1H), 4.75 (br. s., 1H), 4.58 (s,	Смесь диастереомеров,
				2H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.54-3.73	содержащих (S)-3-
	Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7-{l-[(3S)-3 -фтор пирролидин-1 ил] -2-гидроксиэтил } -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	В	482	(m, 2H), 3.38-3.52 (m, 2H), 2.91- 2.99 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 2H), 2.59-2.78 (m, 2H), 2.29-2.43 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.99-2.12 (m, 1H), 1.76-1.97 (m, 1H)	фторпирролидин. Смесь разделена с получением соединений пр. 62 и пр. 63.

- 77 031892

59 60	F Ή2 Cl О О Cl (±)-5,8-д ихлор-7-[ 1-(3,3дифтор пирролидин-1 -ил)-2гидроксиэтил]-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он НО> CI О О Cl (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-[2-гидрокси-1 (морфолин-4-ил)этил]-3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	В В	500 480	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.51 (br. s., 1H), 7.66 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.83 (br. s., 1H), 4.57 (s, 2H), 4.03 (t, J = 4,52 Гц, 1H), 3.54-3.70 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 2H), 3.04 (dt, J = 14,37 Гц, 11,10 Гц, 1H), 2.79-2.94 (m, 3H), 2.622.78 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H) Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.54 (br. s., 1H), 7.72 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 4.58 (s, 2H), 3.95 (t, J = 4,65 Гц, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.51-3.67 (m, 5H), 3.45 (t, J = 6,54 Гц, 2H), 2.87 (t, J = 6,11 Гц, 2H), 2.54 (br. s., 2H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)	Рацемическая смесь. Рацемическая смесь.
61	а о о ы I ί 3 - { 4-[ { 5,8-д ихлор-2-[(4,6-д иметил2-оксо-1,2-дигидропирид ин-3 ил)метил] -1 -оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7ил } (метокси)метил] пиперидин-1 ил}-3-оксопропаннитрил - изомер В	I	545	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 11.40 (br. s., 1H) 7.46 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.82-4.73 (m, 2H), 4.644.57 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5,4 Гц, ЗН), 3.47 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.95 (t, J = 6 Гц, 2H), 2.52-2.48 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 71; е.е. 96,42%; время удерживания: 9,135 мин; колонка: Chiralpak ASН, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2; скорость потока: 2,35 мл/мин.
62	Cl О О CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-	В	482	1H ЯМР-анализ не делали вследствие недостаточного количества. См. пр. 58.	Один из компонентов смеси из пр. 58. Отдельный диастереомер, содержащий (S)-3фторпирролидин, другой хиральный центр не определен;

- 78 031892

	1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7- { (1 ξ)-1 - [(3 S)-3 -фторпирролидин1 -ил] -2-гидроксиэтил } -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер А				[a]D = -58,9° (c 0,01; MeOH). d.e. -98% (-), 1 пик; RT 1,233 мин; колонка Chiralcel OJ-3, 3 мкм (4,6 x 100 мм); 10% MeOH/DEA, при давлении 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
63	sF Cl О О CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] Ί- {(1 ξ)-1 - [(3 S)-3-фторпирролидии1 -ил] -2-гидроксиэтил } -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер В	В	482	1Н ЯМР-анализ не делали вследствие недостаточного количества. См. пр. 58.	Один из компонентов смеси из пр. 58. Отдельный диастереомер, содержащий (S)-3фторпирролидин, другой хиральный центр не определен; d.e. -90% (+); 2 пик; RT 1,489 мин; колонка Chiralcel OJ-3, 3 мкм (4,6 х 100 мм); 10% MeOH/DEA, при давлении 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
64	но- CI о о (±)-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7- { (1S *)-2-гидрокси-1 -[(3 S *)тетрагидрофуран-3-ил]этил}-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	А	431	1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.50 (d, J = 7,83 Гц, 1Н), 7.20 (d, J = 7,83 Гц, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.95 (dt, J = 3,67; 8,31 Гц, 1H), 3.76-3.87 (m, 3H), 3.58 (t, J = 7,95 Гц, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.18 (t, J = 8,44 Гц, 1H), 2.87 (dd, J = 5,14; 7,09 Гц, 2H), 2.75 (dd, J = 7,83; 15,89 Гц, 1H), 2.332.25 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.83 (qd, J = 8,60; 12,10 Гц, 1H)	Рацемическая смесь R,R- и S,Sизомеров (установлено по аналогии с соединением пр. 4, которое имело кристаллическую структуру, демонстрирующую стереохимическую S,Sконфигурацию).
65	н% CI о о (±)-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7-{(1К*)-2-гидрокси-1-[(38*)-	А	431	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.48 (d, J = 8,07 Гц, 1H), 7.19 (d, J = 7,83 Гц, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7,95 Гц, 1H), 3.78 (dt, J = 4,16; 8,31 Гц, 1H), 3.55-3.73 (m, 5H), 3.47 (t, J = 5,26	Рацемическая смесь R,S- и S,Rизомеров.
	тетрагидрофуран-3-ил]этил}-3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он			Гц, 2H), 2.86 (dd, J = 4,40; 6,85 Гц, 2H), 2.60-2.74 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.68-1.80 (m, 1H), 1.40 (qd, J = 8,56; 12,23 Гц, 1H)
66	F CI О о CI (-)-5,8-дихлор-7-[1-(3,3дифтор пирролидин-1 -ил)-2гидроксиэтил]-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин- 1(2Н)-он	В	500	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.51 (br. s., 1H), 7.66 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.83 (br. s., 1H), 4.57 (s, 2H), 4.03 (t, J = 4,52 Гц, 1H), 3.54-3.70 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 2H), 3.04 (dt, J =14,37; 11,10 Гц, 1H), 2.79-2.94 (m, 3H), 2.62-2.78 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 67; [a]D = -65,35° (с 0,01; МеОН). е.е. больше 99% (-); 1 пик; RT 2,120 мин; колонка Chiralpak IC-3, 3 мкм (4,6 х 100 мм); 40% МеОН при давлении 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.

- 79 031892

67	F 4|+ Cl О О Η0ΧΛφόΝ?& Cl (+)-5,8 -д ихлор-7-[ 1-(3,3дифтор пирролидин-1 -ил)-2гидроксиэтил]-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он	В	500	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.51 (br. s., 1H), 7.66 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.83 (br. s., 1H), 4.57 (s, 2H), 4.03 (t, J = 4,52 Гц, 1H), 3.54-3.70 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 2H), 3.04 (dt, J =14,37; 11.10 Гц, 1H), 2.79-2.94 (m, 3H), 2.62-2.78 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 66; [a]D = +92,77° (с 0,01; МеОН). е.е. -99% (+); 2 пик; RT 2,866 мин; колонка Chiralpak IC-3, 3 мкм (4,6 х 100 мм); 40% МеОН при давлении 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
68	НО> CI О О О CI (-)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-[2-гидрокси-1 (морфолин-4-ил)этил]-3,4-	В	480	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.54 (br. s., 1H), 7.72 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 4.58 (s, 2H), 3.95 (t, J = 4,65 Гц, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.51-3.67 (m, 5H), 3.45 (t, J = 6,54 Гц, 2H), 2.87 (t, J = 6,11 Гц, 2H), 2.54 (br. s.,	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 69; [oc]d = -52,63° (с 0,01; МеОН). е.е. больше 99% (-); 1 пик; RT 3,039 мин; колонка Chiralpak AD-3, 3
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он			2H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)	мкм (4,6 х 100 мм); 20% MeOH/DEA при давлении 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
69	но> CI О О О CI (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-[2-гидрокси-1 (морфолин-4-ил)этил]-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	В	480	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.54 (br. s., 1H), 7.72 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 4.58 (s, 2H), 3.95 (t, J = 4,65 Гц, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.51-3.67 (m, 5H), 3.45 (t, J = 6,54 Гц, 2H), 2.87 (t, J = 6,11 Гц, 2H), 2.54 (br. s., 2H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 68; [oc]d = +75,09° (с 0,01; МеОН). е.е. -97,6% (+); 2 пик; RT 4,327 мин; колонка Chiralpak AD-3, 3 мкм (4,6 х 100 мм); 20% MeOH/DEA при давлении 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
70	d'u ci о о О Cl (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-	I	539	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.54 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5,62 Гц, 1H), 4.43-4.56 (m, 1H), 4.11-4.28 (m, 2H), 3.66-3.80 (m, 1H), 3.53 (t,	Рацемическая смесь.

- 80 031892

	оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил]-7-{[1(гидроксиацетил)пиперидин-4ил] [(2Нз)метилокси] метил } -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он			J = 6,liru, 2Н), 2.99 (t,J = 6,11 Гц, 2Н), 2.84-2.96 (m, 1Н), 2.50- 2.64 (m, 1Н), 2.30 (s, ЗН), 2.25 (s, ЗН), 1.86-2.01 (m, 1Н), 1.74 (dd, J = 2,20; 13,20 Гц, 1Н), 1.28-1.58 (ш, ЗН)
71	чо α о о N О Cl 3 - { 4-[ { 5,8-д ихлор-2-[(4,6-д иметил2-оксо-1,2-дигидропирид ин-3 ил)метил]-1 -оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7ил } (метокси)метил] пиперидин-1 ил}-3-оксопропаннитрил - изомер А	I	545	1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 11.61 (br. s., 1Н) 7.46 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.82-4.73 (m, 2H), 4.644.57 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5,4 Гц, ЗН), 3.47 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.95 (t, J = 6 Гц, 2H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 61; е.е. 97,43%; время удерживания: 8,742 мин; колонка: Chiralpak ASН, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2; скорость потока: 2,35 мл/мин.
72	О CI О О О Cl 4-[{5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил]-1 -оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7ил } (метокси)метил] пиперидин-1 карбальдегид - изомер А	I	506	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11.52 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.63 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 4.42 (d, J =11,6 Гц, 1H), 3.68 (t,J = 6Гц, 2H), 3.61 (t, J = 13,2 Гц, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.97-2.94 (m, 3H), 2.492.47 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.36-1.26 (m, 4H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 73; е.е. 94,43%; время удерживания: 8,623 мин; колонка: Chiralpak ASН, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2; скорость потока: 2,35 мл/мин.
73	о ci о о 0 Cl 4-[{5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил]-1 -оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7ил } (метокси)метил] пиперидин-1 -	I	506	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11.29 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.63 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 12,0 Гц, 1H), 3.68 (t, J = 6 Гц, 2H), 3.61 (t, J = 12,8 Гц, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.97-2.94 (m, 3H), 2.492.47 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s,	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 72; е.е. 92,36%; время удерживания: 9,05 мин; колонка: Chiralpak AS-H, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с

- 81 031892

	карбальдегид - изомер В			ЗН), 1.89-1.87 (m, 1Н), 1.36-1.26 (m, 4Н)	0,05% DEA) в ССЕ; скорость потока: 2,35 мл/мин.
74	I CI О О N Н hn-J Cl 7-[ 1 -(азетидин-3-илиден)этил]-5,8д ихлор-2- [(4,6-д иметил-2-оксо-1,2д игидропирид ин-3 -ил)метил] -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	Н	432	N/A	N/A
75	I CI О О [ Η 1 1 1 Ηο^γ Vv ° CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7- {1 -[ 1 -(гидроксиацетил)азетид ин3 -илид ен]этил } -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	Н	490	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.54 (br. s., 1H), 7.51 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.81-4.99 (m, 2H), 4.51-4.60 (m, 3H), 4.48 (br. s., 1H), 4.19 (br. s., 1H), 3.83-4.01 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6,11 Гц, 2H), 2.88 (t, J = 5,87 Гц, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.85 (br. s., 3H)	N/A
76	I CI 0 0 0 о 7- [ 1 -(1 -ацетилазетидин-3 илиден)этил]-5,8-дихлор-2-[(4,6диметил-2-оксо-1,2- д игидропирид ин-3 -ил)метил] -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	н	474	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.46 (br. s., 1H), 7.44 (s, 0,56H), 7.43 (s, 0,44H), 5.81 (s, 1H), 4.72 (br. s., 0,88H), 4.49 (s, 2H), 4.40 (br. s., 1,12H), 4.36 (br. s., 1,12H), 4.05 (br. s., 0,88H), 3.39 (t, J = 6,24 Гц, 2H), 2.81 (t, J = 6,11 Гц, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.78 (br. s., 3H), 1.76 (s, 1,32H), 1.68 (s, 1,68H). Ротамеры (соотношение ~4:5).	N/A
77	1 CI о о ° 1 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2д игидропирид ин-3 -ил)метил] -5 метил-7-{1-[1(метилсульфонил)азетидин-З -	н	490	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11.72(br. s., 1H), 6.98 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.65 (br. s., 2H), 4.29 (br. s., 2H), 3.62 (t, J = 6,15 Гц, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6,15 Гц, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 3H), 2.21 (s, 3H),	N/A

- 82 031892

78 79	илиден]этил )-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он 1 CI О о О 1 1 8-хлор-2-[(4-метокси-6-метил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил ] - 5 -метил-7 - {1 - [ 1 (метилсульфонил)азетидин-З илиден]этил )-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он F CI О О NH 1 J J 1 Л ноххц·' ° CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7-{фтор[1(гидроксиацетил)азетид ин-3 - илиден] метил )-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	Η Η	[M+Na]+ 528 494	I. 87 (s, ЗН) м ЯМР (400 МГц, CD ,OD) δ 7.17 (s, 1Н), 6.28 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.68 (br. s., 2H), 4.24-4.33 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.38 (t, J = 6,27 Гц, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.80 (t, J = 6,27 Гц, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.91 (t, J =1,51 Гц, ЗН) 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ II. 58 (brs, 1H), 7.84 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.15-5.00 (m, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.804.75 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.47 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2.93 (t, J = 4,8 Гц, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)	N/A N/A
80	1 CI О О HN^ CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7- [ 1 -(пипер идин-4-илиден)этил] - 3,4-д игидроизохинолин-1 (2Н)-он	Η	460	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.36 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.784.83 (m, 2H), 3.60 (t, J = 6,24 Гц, 2H), 2.98-3.12 (m, 4H), 2.91 (t, J = 5,14 Гц, 2H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.05 (d, J = 7,58 Гц, 2H), 1.97-2.01 (m, 3H)	N/A
81	% CI О О ΝΗ о-/ [1 J j II J Cl 1 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил- 2- OKCO-1,2-дигидропирид ин-3 - ил)метил]-7-[(К)-метокси(оксетан- 3- ил)метил]-3,4-	I	[M+Na]+ 489	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.34 (brs, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.05 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 4.61-4.78 (m, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.48-3.50 (m, 2H), 3.37-3.38 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6,2 Гц, 2H), 2.35 (s, 3H)	R-изомер; стереохимическая конфигурация определена на основании рентгеновской кристаллической структуры энантиомерного соединения пр. 82; е.е. 100%; время удерживания 9,85 мин; колонка: (R,R)Whelk 01, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм;

- 83 031892

	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он				подвижная фаза: 50% этанол (с 0,05% DEA) в СО2; длина волны 220 нм.
82	ЧО Cl О О o-J |l J \ II J CI 1 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил- 2- оксо-1,2-дигидропирид ин-3 - ил)метил]-7-[(8)-метокси(оксетан- 3- ил)метил]-3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	I	467	1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.38 (brs, 1Н), 7.49 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.05 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 4.64-4.78 (m, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.47-3.50 (m, 2H), 3.37-3.38 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6,2 Гц, 2H), 2.35 (s, 3H)	Определен как S-изомер согласно рентгеновской кристаллической структуре; энантиомер соединения пр. 81; е.е. 98%; время удерживания 8,65 мин; колонка: (R,R)Whelk 01, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 50% этанол (с 0,05% DEA) в СО2; длина волны 220 нм.
83	OZ CI 0 О νη OJ 1 1 8-хлор-2-[(4-метокси-6-метил-2- оксо-1,2-дигидропир идин-3 -	I	461	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.36 (brs, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.75-4.85 (m, 3H), 3.83- 3.89 (m, 6H), 3.69-3.71 (m, 1H), 3.44.3.47 (щ5 2H), 3.16 (s, 3H),	Определен как R,R-H3OMep согласно рентгеновской кристаллической структуре; энантиомер соединения пр. 86; диастереомер соединений пр. 84 и
	ил)метил] -7- { (К)-метокси[(ЗЯ)тетрагидрофуран-3 -ил] метил } -5метил-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он			2.73-2.76 (m, 2H), 2.54-2.58 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.70-1.73 (m, 2H)	пр. 85; е.е. 100%; время удерживания 34,91 мин; колонка: Chiralpak IC, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 50% этанол (с 0,05% DEA) в СО2; скорость потока: 2,0 мл/мин.
84	oz CI О 0 (/фУг 8-хлор-2-[(4-метокси-6-метил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил]-7-{^*)-метокси[(38*)тетрагидрофуран-3 -ил] метил } -5метил-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он	I	461	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.33 (brs, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.77-4.84 (m, 3H), 3.863.89 (m, 4H), 3.68-3.73 (m, 2H), 3.58-3.60 (m, 1H), 3.44-3.46 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.73-2.75 (m, 2H), 2.62-2.64 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.95-1.98 (m, 2H)	Отдельный энантиомер, или R,S-, или S,R-, но абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 85; диастереомер соединений пр. 83 и пр. 86; е.е. 97%; время удерживания 39,01 мин; колонка: Chiralpak IC, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 50% этанол (с

- 84 031892

					0,05% DEA) в CO2; скорость потока: 2,0 мл/мин.
85	0х α о о cAyy 8-хлор-2-[(4-метокси-6-метил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил]-7-{(8*)-метокси[(ЗК*)тетрагидрофуран-3 -ил] метил } -5метил-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он	I	461	1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.30 (brs, 1Н), 7.30 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.77-4.84(m, 3H), 3.863.89 (m, 4H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.58-3.59 (m, 1H), 3.44-3.46 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.73-2.75 (m, 2H), 2.63-2.65 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.95-1.98 (m, 2H)	Отдельный энантиомер, или R,S-, или S,R-, но абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 84; диастереомер соединений пр. 83 и пр. 86; е.е. 100%; время удерживания 29,05 мин; колонка: Chiralpak IC, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 50% этанол (с 0,05% DEA) в СО2; скорость потока: 2,0 мл/мин.
86	θ' Cl О 0 О- 1 1 8-хлор-2-[(4-метокси-6-метил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7- { (8)-метокси[(3 S)тетрагидрофуран-3 -ил] метил } -5метил-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он	I	461	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.29 (brs, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.75-4.84 (m, 3H), 3.833.89 (m, 6H), 3.69-3.71 (m, 1H), 3.44-3.47 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.73-2.76 (m, 2H), 2.56-2.58 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.70-1.73 (m, 2H)	S, S-изомер; стереохимическая конфигурация определена согласно рентгеновской кристаллической структуре энантиомерного соединения пр. 83; диастереомер соединений пр. 84 и пр. 85; е.е. 100%; время удерживания 32,28 мин; колонка: Chiralpak IC, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 50% этанол (с 0,05% DEA) в СО2; скорость потока: 2,0 мл/мин.
87	I CI О О ΝΗ ^N-7 L II \ II J Cl 1 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил- 2-оксо-1,2-дигидропирид ин-3 -	J	464	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.67-3.78 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 3H), 3.16 (t, J = 7,40 Гц, 1H), 2.90-2.96 (m,	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 88; е.е. 99%; время удерживания 5,511 мин; колонка: Chiralpak AD-3,

- 85 031892

	ил)метил] -7-[ 1-(1 -метилазетидин3-ил)этил]-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер А			2Н), 2.82-2.90 (m, 2Н), 2.39 (s, ЗН), 2.33 (s, ЗН), 1.16 (d, J = 6,78 Гц, ЗН)	150x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: этанол (с 0,05% DEA) в СО2.
88	I CI О О 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил- 2- оксо-1,2-дигидропирид ин-3 ил)метил] -7-[ 1 -(1 -метилазетидин- 3- ил)этил]-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер В	J	464	Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.43 (s, 1Н), 6.26 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.64-3.75 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 3H), 3.12 (br. s., 1H), 2.93 (t, J = 6,02 Гц, 2H), 2.83 (br. s., 2H), 2.35-2.40 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6,78 Гц, ЗН)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 87; е.е. 100%; время удерживания 55,997 мин; колонка: Chiralpak AD3, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: этанол (с 0,05% DEA) в СО2.
89	I CI О О О CI (±)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-	К	464	Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7.74 (s, 1Н), 5.94 (s, 1H), 4.87-4.70 (m, 2H), 4.00 (q, J = 6,3 Гц, 1H), 3.763.59 (m, 6H), 2.99-2.81 (m, 2H), 2.53 (br. s., 2H), 2.36 (m, 5H),	Рацемическая смесь.
	оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-[ 1 -(морфолин-4ил)этил] -3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он			2.29 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6,5 Гц, ЗН)
90	I CI О О CI (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-[ 1 -(морфолин-4ил)этил] -3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он	К			(+)-изомер соединения пр. 89.
91	I CI О О О Cl (-)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2- оксо-1,2-дигидропир идин-3 -	К			(-)-изомер соединения пр. 89.

- 86 031892

ил)метил] -7-[ 1 -(морфолин-4ил)этил] -3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он

НО

5,8-д ихлор-2- {[4-(д ифторметокси)6-метил-2-оксо-1,2д игидропирид ин-3 -ил] метил } -7- [2гидрокси-1 -(тетрагидрофуран-3 ил)этил] -3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер А

¹H ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 12.31 (br.s., 1H), 7.42 (s, 1H), 6.72 (t, J = 72 Гц, 1H), 6.09 (s, 1H),

4.70 (s, 2H), 3.82-3.96 (m, 4H), 3.61-3.65 (m, 4H), 3.20 (t, J = 8,4 Гц, 2H), 2.97 (t, J = 6,2 Гц, 2H), 2.70-2.72 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.21-2.23 (m, 1H), 1.75-1.81 (m, 1H)

Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна;

энантиомер соединения пр. 93; диастереомер соединений пр. 94 и пр. 95;

е.е. 100%; время удерживания 5,37 мин; колонка: Chiralcel OJ-H,

250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: метанол (с 0,05% DEA) в СО₂, от 5% до 40%;

скорость потока: 2,5 мл/мин.

НО

5,8-д ихлор-2- {[4-(д ифторметокси)6-метил-2-оксо-1,2д игидропирид ин-3 -ил] метил } -7- [2гидрокси-1 -(тетрагидрофуран-3 ил)этил] -3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер В

¹H ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 12.25 (br.s., 1H), 7.42 (s, 1H), 6.72 (t, J = 72 Гц, 1H), 6.09 (s, 1H),

4.70 (s, 2H), 3.82-3.89 (m, 4H), 3.61-3.66 (m, 4H), 3.20 (t, J = 8,4 Гц, 2H), 2.98 (t, J = 6,2 Гц, 2H), 2.70-2.72 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.21-2.23 (m, 1H), 1.76-1.81 (m, 1H)

Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна;

энантиомер соединения пр. 92; диастереомер соединений пр. 94 и пр. 95;

е.е. 100%; время удерживания 5,54 мин; колонка: Chiralcel OJ-H,

250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: метанол (с 0,05% DEA) в СО₂, от 5% до 40%;

скорость потока: 2,5 мл/мин.

НО

5,8-д ихлор-2- {[4-(д ифторметокси)¹Н ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 12.12 (br.s., 1Н), 7.45 (s, 1H), 6.73 (t, J = 72 Гц, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.71 (t, J = 13,3 Гц, 2H), 4.07-4.10 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 4H), 3.603.65 (m, 4H), 2.99 (t, J = 6,2 Гц,

Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна;

энантиомер соединения пр. 95; диастереомер соединений пр. 92 и пр. 93;

е.е. 100%; время удерживания 5,80

б-метил-2-оксо-1,2д игидропирид ин-3 -ил] метил } -7- [2гидрокси-1 -(тетрагидрофуран-3 ил)этил] -3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер С

2Н), 2.63-2.65 (m, 1Н), 2.35 (s,

ЗН), 1.78-1.8 (m, 1Н), 1.40-1.45 (m, 1Н) мин; колонка: Chiralcel OJ-H,

250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: метанол (с 0,05% DEA) в СО₂, от 5% до 40%;

скорость потока: 2,5 мл/мин.

НО

5,8-д ихлор-2- {[4-(д ифторметокси)6-метил-2-оксо-1,2д игидропирид ин-3 -ил] метил } -7- [2гидрокси-1 -(тетрагидрофуран-3 ил)этил] -3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер D

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 12.36 (br.s., 1Н), 7.45 (s, 1H), 6.72 (t, J = 73 Гц, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.71 (q, J = 13,9 Гц, 2H), 4.064.08 (m, 1H), 3.70-3.83 (m, 4H), 3.59-3.63 (m, 4H), 2.98(t, J = 5,4 Гц, 2H), 2.63-2.65 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.78-1.8 (m, 1H), 1.391.45 (m, 1H)

Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна;

энантиомер соединения пр. 94; диастереомер соединений пр. 92 и пр. 93;

е.е. 100%; время удерживания 5,98 мин; колонка: Chiralcel OJ-H,

250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: метанол (с 0,05% DEA) в СО₂, от 5% до 40%;

скорость потока: 2,5 мл/мин.

- 87 031892

96	HO> Cl О о (+)-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7- { (1S *)-2-гидрокси-1 -[(3 S *)тетрагидрофуран-3-ил]этил}-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	А	431	1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.48 (d, J = 7,34 Гц, 1Н), 7.18 (d, J = 7,83 Гц, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.89-3.98 (m, 1H), 3.743.86 (m, 3H), 3.57 (t, J = 7,70 Гц, 2H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.16 (t, J = 8,31 Гц, 1H), 2.82-2.89 (m, 2H), 2.64-2.80 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.74-1.89 (m, 1H)	[a]D = +51,7° (c 0,2; MeOH); (+)-изомер из рацемата пр. 64; или R,R-, или S, S-изомер; абсолютная стереохимическая конфигурация не определена; энантиомер соединения пр. 97.
97	НО> CI О о (-)-8 -хлор-2- [(4,6-д иметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7-{(1К*)-2-гидрокси-1-[(ЗК*)тетрагидрофуран-3-ил]этил}-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	А	431	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.48 (d, J = 7,58 Гц, 1H), 7.18 (d, J = 7,83 Гц, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.93 (dt, J = 3,79; 8,13 Гц, 1H), 3.74-3.86 (m, 3H), 3.57 (t, J = 7,83 Гц, 2H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.16 (t, J = 8,44 Гц, 1H), 2.85 (t, J = 5,75 Гц, 2H), 2.65-2.80 (m,	[a]D = -27,4° (с 0,1; МеОН); (-)-изомер из рацемата пр. 64; или R,R-, или S, S-изомер; абсолютная стереохимическая конфигурация не определена; энантиомер соединения пр. 96.
				1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.75-1.89 (m, 1H)
98	н<+ с. о о (+)-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7-{(1К*)-2-гидрокси-1-[(38*)тетрагидрофуран-3-ил]этил}-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	А	431	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.48 (d, J = 7,83 Гц, 1H), 7.19 (d, J = 7,82 Гц, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7,83 Гц, 1H), 3.78 (dt, J = 4,16; 8,31 Гц, 1H), 3.55-3.73 (m, 5H), 3.43-3.50 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H), 2.61-2.74 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.34-1.45 (m, 1H)	[a]D = +20,5° (с 0,1; МеОН); (+)-изомер из рацемата пр. 65; или R,S-, или 8Д-изомер; абсолютная стереохимическая конфигурация не определена; энантиомер соединения пр. 99.
99	но> С. О О N Н o-J (-)-8 -хлор-2- [(4,6-д иметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] -	А	431	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.48 (d, J = 7,83 Гц, 1H), 7.19 (d, J = 8,07 Гц, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7,83 Гц, 1H), 3.78 (dt, J = 4,16; 8,31 Гц, 1H),	[a]D =-33,1° (с 0,1; МеОН); (-)-изомер из рацемата пр. 65; или R,S-, или 8Д-изомер; абсолютная стереохимическая конфигурация не определена;

- 88 031892

	7-{(18*)-2-гидрокси-1-[(ЗК*)тетрагидрофуран-3-ил]этил}-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он			3.56-3.74 (m, 5Н), 3.42-3.52 (ш, 2Н), 2.82-2.89 (m, 2Н), 2.59-2.75 (ш, 1Н), 2.29 (s, ЗН), 2.24 (s, ЗН), 1.68-1.79 (m, 1Н), 1.40 (qd, J = 8,57; 12,20 Гц, 1Н)	энантиомер соединения пр. 98.
100	тг CI О О (+)-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7 - [2-гидрокси-1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)этил] -5 -метил-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	А	459	1Н ЯМР (700 МГц, DMSO-d6) δ 7.27 (br. s., 1H), 5.89 (s, 1H), 4.50-4.61 (m, 2H), 3.84 (d, J = 8,88 Гц, 1H), 3.21-3.74 (m, 7H), 3.15 (td, J = 10,76; 3,59 Гц, 1H), 2.67 (t, J = 5,81 Гц, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.78 (d, J = 12,64 Гц, 1H), 1.20-1.31 (m, 1H), 1.05-1.15 (m, 2H)	[oc]d = +10,8° (с 0,1; МеОН); е.е. 99%; абсолютная стереохимическая конфигурация не определена; энантиомер соединения пр. 101.
101	CI О о (-)-8 -хлор-2- [(4,6-д иметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7 - [2-гидрокси-1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)этил] -5 -метил-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	А	459	1H ЯМР (700 МГц, DMSO-d6) δ 7.27 (br. s., 1H), 5.89 (s, 1H), 4.50-4.63 (m, 2H), 3.84 (d, J = 11,10 Гц, 1H), 3.20-3.75 (m, 7H), 3.15 (td, J = 10,89; 3,67 Гц, 1H), 2.67 (t, J = 5,89 Гц, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.78 (d, J = 12,98 Гц, 1H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.06-1.15 (m, 2H)	[oc]d = -9,7° (с 0,1; МеОН); е.е. больше 99%; абсолютная стереохимическая конфигурация не определена; энантиомер соединения пр. 100.
102	ХО CI О о ОН CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7-(2-гидрокси-1 -метоксипропил)- 3,4-д игидроизохинолин-1 (2Н)-он	D	439	Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11.52 (br. s., 1H), 7.54 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.88 (br. s., 1H), 4.77 (s, 2H), 4.08-4.11 (m, 1H), 3.65- 3.70 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.99- 2.91 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6,4 Гц, ЗН)	Смесь 4-х возможных диастереомеров.

- 89 031892

103	H% Cl о о O/'W>X N N H 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7 - { 2-гидрокси-1 - [(3R)тетрагидрофуран-3 -илокси]этил } - 3,4-д игидроизохинолин-1 (2Н)-он	D	481	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.52 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 7,15; 2,87 Гц, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.00-4.05 (m, 1H), 3.83-3.91 (m, 1H), 3.72 (td, J = 8,34; 4,10 Гц, 1H), 3.56-3.66 (m, 3H), 3.373.45 (m, 3H), 2.88 (t, J = 6,24 Гц, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.05-2.13 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 1H)	Отдельный изомер, (R)относительно THF-центра, другой хиральный центр не определен; диастереомер соединения пр. 104; d.e. 99%; время удерживания 1,088 мин на колонке Chiralcel OJ-3, 3 мкм (4,6 х 100 мм); 10% МеОН при давлении 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
104	но> CI О О N Н 6 wb. '—О CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7 - {2-гидрокси-1 - [(3R)- тетрагидрофуран-3 -илокси]этил } -	D	481	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 7,03; 2,87 Гц, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.04-4.11 (m, 1H), 3.90 (d, J = 9,66 Гц, 1H), 3.78 (q, J = 8,07 Гц, 1H), 3.62-3.69 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 11,86; 2,93 Гц, 1H), 3.373.45 (m, 3H), 2.88 (t, J = 6,24 Гц,	Отдельный изомер, (R)относительно THF-центра, другой хиральный центр не определен; диастереомер соединения пр. 103; d.e. 94%; время удерживания 1,558 мин на колонке Chiralcel OJ-3, 3 мкм (4,6 х 100 мм); 10% МеОН при давлении 120 бар (12 МПа), 4 мл/мин.
	3,4-д игидроизохинолин-1 (2Н)-он			2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.74-1.96 (m, 2H)
105	н% CI о о <°ΎγΤ^Ν^| NH Cl 1 5,8-д ихлор-7- { (1 Г)-2-гидрокси-1 [(2Г)-тетрагидрофуран-2-ил]этил}- 2- [(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2д игидропирид ин-3 -ил)метил] -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	E	481	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.67 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.28-4.29 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 6H), 3.69 (t, J = 6,8 Гц, 2H), 3.40 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2.94 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.102.07 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 1H), 1.60-1.56 (m, 1H)	lR,2R-n3OMep; диастереомер соединения пр. 106; время удерживания: 3,480 мин; колонка: Chiralpak AD-3, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 40% этанол (с 0,05% DEA) в СО2.
106	НС\ CI О о N ^Г| NH Cl 1 5,8-д ихлор-7- { (1 R)-2-гидрокси-1 [(2 8)-тетрагидрофуран-2-ил]этил } - 2- [(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-	E	481	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.60 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.20-4.18 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 6H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.40 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 2.95 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.96-1.82 (m, 3H), 1.55-1.50	1R,28-изомер; диастереомер соединения пр. 105; время удерживания: 2,507 мин; колонка: Chiralpak AD-3, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 40% этанол (с 0,05% DEA) в СО2.

- 90 031892

	дигидропиридин-3 -ил)метил] -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он			(m, 1Н)
107	oz CI О О N Н CI 1 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил2-оксо-1,2-дигидропирид ин-3 ил)метил] -7-( 1 -метоксипропил)3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер А	G	439	1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.56 (s, 1Н), 6.27 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.70-4.72 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.40-3.43 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.95-2.99 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.62-1.67 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7,2 Гц, ЗН)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 108; е.е. 100%; время удерживания 11,41 мин; колонка: Pheno Lux Cellulose-2, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 50% МеОН (с 0,05% DEA) в СО2; скорость потока: 2,0 мл/мин.
108	οζ а о о N ^[l N Η Cl 1 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил- 2-оксо-1,2-дигидропирид ин-3 -	G	439	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.56 (s, 1Н), 6.27 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.70-4.72 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.40-3.43 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.95-2.99 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.73-1.77 (m, 1H), 1.62-1.67	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 107; е.е. 99%; время удерживания 15,01 мин; колонка: Pheno Lux Cellulose-
	ил)метил] -7-( 1 -метоксипропил)- 3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер В			(m, 1H), 0.99 (t, J = 7,4 Гц, ЗН)	2, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 50% МеОН (с 0,05% DEA) в СО2; скорость потока: 2,0 мл/мин.
109	ЧО CI О о νΟΧόΑχ о CI 7- [(1 -ацетилпиперидин-4ил)(метокси)метил ] -5,8 -дихлор -2[(4,6-диметил-2-оксо-1,2дигидропирид ин-3 -ил)метил] -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер А	I	520	1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 12.03 (br.s., 1Н), 7.46 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.74-4.82 (m, 2H), 4.644.65 (m, 2H), 3.77-3.79 (m, 1H), 3.68 (t, J = 5,8 Гц, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.90-2.96 (m, 3H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.83-1.86 (m, 1H), 1.52-1.57 (m, 2H), 1.34-1.41 (m, 2H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 110; е.е. 100%; время удерживания: 10,42 мин; колонка: Chiralpak ADН, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2; скорость потока: 2,5 мл/мин.
110	CI о о Ύοχύ·:ώ. О CI 7- [(1 -ацетилпипер идин-4-	I	520	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.01 (br.s., 1H), 7.47 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.74-4.82 (m, 2H), 4.624.65 (m, 2H), 3.76-3.79 (m, 1H),	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 109;

- 91 031892

	ил)(метокси)метил ] - 5,8 -дихлор -2[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- д игидропирид ин-3 -ил)метил] -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер В			3.69 (t, J = 6 Гц, 2H), 3.19 (s, ЗН), 2.90-2.96 (ш, ЗН), 2.41-2.47 (m, 1Н), 2.37 (s, ЗН), 2.29 (s, ЗН), 2.07 (s, ЗН), 1.83-1.86 (m, 1H), 1.52-1.58 (m, 2H), 1.34-1.40 (m, 2H)	e.e. 93%; время удерживания: 11,08 мин; колонка: Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2; скорость потока: 2,5 мл/мин.
111	о 01 о о γΟ+ΑΧΤ но^ С| 5,8-дихлор-7-{[1- (гидроксиацетил)пиперидин-4- ил] (метокси)метил } -2- [(4-метокси- 6-метил-2-оксо-1,2- д игидропирид ин-3 -ил)метил] -3,4- дигидроизохинолин-1(2Н)-он - изомер А	I	[M+Na]+ 574	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.06 (s, 1H), 7.44 (d, J = 3,2 Гц, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.62-4.64 (m, 2H), 4.10-4.14 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.47-3.53 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.84-2.96 (m, 3H), 2.46-2.60 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.70-1.72 (m, 1H), 1.58-1.59 (m, 2H), 1.33-1.46 (m, 2H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 112; е.е. 100%; время удерживания: 9,21 мин; колонка: Chiralpak AD-3, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 30% этанол (с 0,1% этаноламина) в СО2.
112	хо CI о о N 'А] N н / CI ' но 5,8-дихлор-7-{[1(гидроксиацетил)пиперидин-4- ил] (метокси)метил } -2- [(4-метокси6-метил-2-оксо-1,2- д игидропирид ин-3 -ил)метил] -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер В	I	[M+Na]+ 574	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11.98 (s, 1H), 7.44 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.77-4.81 (m, 2H), 4.59-4.64 (m, 2H), 4.10-4.14 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.47-3.53 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.83-2.96 (m, 3H), 2.46-2.60 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.89-1.90 (m, 1H), 1.58-1.59 (m, 2H), 1.33-1.48 (m, 2H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 111; е.е. 100%; время удерживания: 11,45 мин; колонка: Chiralpak AD3, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 30% этанол (с 0,1% этаноламина) в СО2.
113	CI о о ς+όό-τΧ а НО 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7-{[1- (гидроксиацетил)пирролид ин-3 -	I	522	'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.63 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.09-4.17 (m, 2H), 3.67 (brs, 1H), 3.52-3.60 (m, 3H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 3H), 3.00- 3.03 (m, 2H), 2.54-2.74 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.73- 2.07 (m, 3H)	Смесь диастереомеров.

- 92 031892

	ил] (метокси)метил } -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
114	О CI О о o.s^ ίφν λα Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7 - [метокси( 1 -оксид отетрагидро2Н-тиопиран-4-ил)метил]-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер А	I	511	1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.54 (s, 1Н), 6.11 (s, 1H), 4.75- 4.81 (m, 2H), 4.60-4.68 (m, 1H), 3.53 (t, J = 6,2 Гц, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.98-2.99 (m, 2H), 2.59-2.66 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06-2.15 (m, 1H), 1.71-1.92 (m, 4H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 115; е.е. 100%; время удерживания: 6,190 мин; колонка: Chiralcel OJ-H, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2.
115	О CI О о ίψΜ АА Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7 - [метокси( 1 -оксидотетрагидро-	I	511	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.54 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.75- 4.76 (m, 2H), 4.66-4.68 (m, 1H), 3.52 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 3.37-3.51 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2.60-2.68 (m, 2H),	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 114; е.е. 98%; время удерживания: 6,995 мин; колонка: Chiralcel OJ-H,
	2Н-тиопиран-4-ил)метил]-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер В			2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06- 2.09 (m, 1H), 1.71-1.96 (m, 4H)	250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2.
116	CI О о O=/S^ о' Т CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7- [(1,1 -д иоксидотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)(метокси)метил] 3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер А	I	527	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.70-4.75 (m, 1H), 3.52 (t, J = 6,2 Гц, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.99- 3.20 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.97-1.99 (m, 2H), 1.91-1.95 (m, 3H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 117; е.е. 100%; время удерживания: 1,170 мин; колонка: Chiralcel OJ-3, 50x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2.
117	CI О о o=s^ о' 1 CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] -	I	527	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.71-4.79 (m, 1H), 3.53 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.99- 3.20 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s,	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 116; е.е. 92%; время удерживания: 1,364 мин; колонка: Chiralcel OJ-3, 50x4,6

- 93 031892

	7- [(1,1 -д иоксидотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)(метокси)метил] 3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер В			ЗН), 2.10-2.16 (m, 2Н), 1.92-2.00 (ш, ЗН)	мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2.
118	CI О о ί w 9 О Cl 1 4-[{5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин3 -ил)метил] -1 -оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7ил } (метокси)метил] пиперидин-1 карбальдегид - изомер А	I	522	1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.40 (s, 1Н), 7.99 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.784.82 (m, 2H), 4.63 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.91-2.96 (m, 3H), 2.46-2.50 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.88-1.89 (m, 1H), 1.261.57 (m, 4H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 119; е.е. 100%; время удерживания: 7,866 мин; колонка: Chiralpak ASН, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 20% метанол (с 0,1% этаноламина) в СО2.
119	хо CI о о			1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ	Отдельный изомер, абсолютная
		j	522	12.29 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45 (d,	стереохимическая конфигурация не
	li т У			J = 2,4 Гц, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.74-	известна;
	0 Cl 1			4.78 (m, 2H), 4.64 (d, J = 5,2 Гц,	энантиомер соединения пр. 118;
	4-[{5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-			1H), 4.41-4.44 (m, 1H), 3.88 (s,	е.е. 94%; время удерживания: 9,458
	метил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-			3H), 3.59-3.63 (m, 1H), 3.51-3.52	мин; колонка: Chiralpak AS-H,
	3 -ил)метил] -1 -оксо-1,2,3,4-			(m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.93-3.01	250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм;
	тетрагидроизохинолин-7-			(m, 3H), 2.47-2.53 (m, 1H), 2.35	подвижная фаза: 20% метанол (с
	ил } (метокси)метил] пиперидин-1 -			(s, 3H), 1.89-1.90 (m, 1H), 1.75-	0,1% этаноламина) в СО2.
	карбальдегид - изомер В			1.77 (m, 1H), 1.26-1.57 (m, 3H)
120	F o' ci о о			1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ	Отдельный изомер, абсолютная
				11.58 (brs, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.90	стереохимическая конфигурация не
	Cl			(s, 1H), 4.85 (d, J = 18,8 Гц, 1H),	известна;
	5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-			4.57 (s, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H),	энантиомер соединения пр. 121;
	1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] -	I	510	3.16 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6 Гц, 2H),	е.е. 90%; время удерживания: 7,533
	7 - [(4-фтор-1 -метилпипер идин-4-			2.58-2.64 (m, 2H), 2.19 (s, 3H),	мин; колонка: AD-H, 250x4,6 мм
	ил)(метокси)метил] -3,4-			2.14 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.93-	(внутр, диам.), 5 мкм; подвижная
	дигидроизохинолин-1(2Н)-он -			2.03 (m, 3H), 1.68-1.87 (m, 2H),	фаза: 5-40% изопропанола (с 0,05%
	изомер А			1.36 (t, J= 10,8 Гц, 1H)	DEA) в СО2.

- 94 031892

121	F oz Cl О о .сгфУдУ Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7 - [(4-фтор-1 -метилпиперидин-4ил)(метокси)метил] -3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер В	I	[M+Na]+ 532	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1Н), 10.77 (brs, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.93 (d, J = 18,4 Гц, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.50-3.52 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.92-3.05 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.13-2.34 (m, 9H), 1.65 (brs, 1H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 120; е.е. 91%; время удерживания: 7,810 мин; колонка: AD-H, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% изопропанола (с 0,05% DEA) в СО2.
122	ХО CI О 0 7- [(1 -ацетилпиперидин-4ил)(метокси)метил ] -5,8 -дихлор -2[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2д игидропирид ин-3 -ил)метил] -3,4дигидроизохинолин- 1(2Н)-он изомер А	I	536	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.40 (brs, 1H), 7.45 (d, J = 2 Гц, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.77-4.79 (m, 2H), 4.63 (d, J = 5,2 Гц, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.93-2.96 (m, 3H), 2.36-2.38 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.71-1.72 (m, 1H), 1.42-1.52 (m, 4H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 123; е.е. 100%; время удерживания: 9,93 мин; колонка: Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2.
123	о о о γθ+φό:ώ. 7- [(1 -ацетилпиперидин-4ил)(метокси)метил ] -5,8 -дихлор -2[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2д игидропирид ин-3 -ил)метил] -3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер В	I	536	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.26 (brs, 1H), 7.45 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.73-4.82 (m, 2H), 4.63 (d, J = 4,8 Гц, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79-3.82 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.912.96 (m, 3H), 2.36-2.44 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.38-1.71 (m, 5H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 122; е.е. 97%; время удерживания: 10,60 мин; колонка: Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2.
124	CI О о 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил- 2-оксо-1,2-дигидропирид ин-3 ил)метил]-7- [метокси(тетрагидрофуран-3 ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-	I	481	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.35 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.78-4.84 (m, 3H), 3.72-3.88 (m, 6H), 3.51-3.70 (m, 1H), 3.483.50 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.95- 2.96 (m, 2H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.70-1.76 (m, 2H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 126; диастереомер соединений пр. 125 и пр. 127; е.е. 92%; время удерживания: 12,59 мин; колонка: Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм;

- 95 031892

	1(2Н)-он - изомер А				подвижная фаза: 40/60 гексан (с 0,1% ОЕА)/изопропанол (с 0,1% этанол амина).
125	A CI О О 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил- 2-оксо-1,2-дигидропирид ин-3 ил)метил]-7- [метокси(тетрагидрофуран-3 ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер В	I	481	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1Н), 7.57 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.72 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 3H), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.30-3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.51-1.47 (m, 2H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 127; диастереомер соединений пр. 124 и пр. 126; е.е. 98%; время удерживания: 13,43 мин; колонка: Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 70/30 гексан (с 0,1% ОЕА)/изопропанол (с 0,1% этанол амина).
126	A CI О о 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил- 2-оксо-1,2-дигидропирид ин-3 ил)метил]-7[метокси(тетрагидрофуран-3 ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер С	I	481	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.62 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.77-4.83 (m, 3H), 3.87-3.91 (m, 4H), 3.72-3.76 (m, 2H), 3.623.63 (m, 1H), 3.48-3.51 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.94-2.96 (m, 2H), 2.63-2.65 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.95-1.96 (m, 1H), 1.80-1.82 (m, 1H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 124; диастереомер соединений пр. 125 и пр. 127; е.е. 100%; время удерживания: 13,65 мин; колонка: Chiralpak ADН, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 40/60 гексан (с 0,1% ОЕА)/изопропанол (с 0,1% этанол амина).
127	A CI О о 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил- 2-оксо-1,2-дигидропирид ин-3 ил)метил]-7-	I	481	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.70 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.70-3.77 (m, 4H), 3.58- 3.60 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.86-2.88 (m, 2H),	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 125; диастереомер соединений пр. 124 и пр. 126; е.е. 99%; время удерживания: 14,76

- 96 031892

	[метокси(тетрагидрофуран-3 ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер D			2.57-2.59 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.70-1.85 (m, 2H)	мин; колонка: Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 70/30 гексан (с 0,1% ПЕА)/изопропанол (с 0,1% этанол амина).
128	хо CI о о /ΑϊιΧ Ν хх/4 ν н Η J I Η Λ Ηο^γ AAA 0 CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7- {[ 1 -(гидроксиацетил)азетидин-З ил] (метокси) мети л } -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер А	I	[M+Na]+ 530	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.85-4.92 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.09-4.19 (m, 1H), 3.97-4.04 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 3H), 3.713.78 (m, 1H), 3.46 (t, J = 6,40 Гц, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.90 (t, J = 5,9 Гц, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 129; е.е. 100%; время удерживания: 8,161 мин; колонка: Chiralcel ΟΠΗ, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2.
129	Ό CI О О Ν άΑ Ν н Η0-γΝ-; LA ДА О Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-	I	[M+Na]+ 530	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.46 (brs, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.07-4.74 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.18-4.10 (m, 1H), 4.02-3.98	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 128;
	1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7- {[ 1 -(гидроксиацетил)азетидин-З ил] (метокси) метил } -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер В			(m, 1H), 3.93-3.81 (m, 3H), 3.77- 3.71 (m, 1H), 3.46 (t,J = 6Гц, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.90 (t, J = 6 Гц, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)	е.е. 96%; время удерживания: 8,511 мин; колонка: Chiralcel OD-H, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2.
130	A ci о о °=s^ LAJ °z T 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2д игидропирид ин-3 -ил)метил] -7 [(1,1 -диоксид отетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)(метокси)метил] -5метил-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер А	I	507	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11.75 (brs, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.78-4.83 (m, 2H), 4.69 (d, J = 5,20 Гц, 1H), 3.63 (t, J = 6,00 Гц, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.02-3.10 (m, 2H), 2.79-2.94 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6,00 Гц, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.032.22 (m, 3H), 1.86-2.02 (m, 2H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 131; е.е. 99%; время удерживания: 3,455 мин; колонка: Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 40% метанол (с 0,05% DEA) в СО2.
131	A ci о о °=s^ аА. °ζ т 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	I	507	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11.75 (brs, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.78-4.83 (m, 2H), 4.69 (d, J = 5,20 Гц, 1H), 3.63 (t, J = 6,00	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 130;

- 97 031892

	дигидропиридин-3 -ил)метил] -7 [(1,1 -диоксид отетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)(метокси)метил] -5 метил-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер В			Гц, 2Н), 3.18 (s, ЗН), 3.02-3.10 (m, 2Н), 2.79-2.94 (m, 2Н), 2.75 (t, J = 6,00 Гц, 2Н), 2.36 (s, ЗН), 2.28 (s, ЗН), 2.26 (s, ЗН), 2.03- 2.22 (ш, ЗН), 1.86-2.02 (m, 2Н)	e.e. 99%; время удерживания: 6,221 мин; колонка: Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 40% метанол (с 0,05% DEA) в СО2.
132	A) ci о о 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2д игидропирид ин-3 -ил)метил] -7 [метокси(тетрагидрофуран-3 ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер А	I	431	1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.11 (brs, 1Н), 7. 47 (d, J = 8 Гц, 1H), 7.11 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.81-4.83 (m, 3H), 3.833.89 (m, 1H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.61-3.64 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.82-2.85 (m, 2H), 2.64-2.66 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.95-1.97 (m, 1H), 1.81-1.84 (m, 1H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 133; диастереомер соединений пр. 135 и пр. 134; е.е. 99%; время удерживания: 6,84 мин; колонка: Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2.
133	A CI О О ΑΑό/ώ. 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2д игидропирид ин-3 -ил)метил] -7 [метокси(тетрагидрофуран-3 ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер В	I	431	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.18 (brs, 1H), 7. 47 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7.11 (d, 1 = 8Гц, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.81-4.83 (m, 3H), 3.87-3.89 (m, 1H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.61-3.64 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.82-2.85 (m, 2H), 2.64-2.65 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.95-1.97 (m, 1H), 1.80-1.6 (m, 1H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 132; диастереомер соединений пр. 135 и пр. 134; е.е. 100%; время удерживания: 7,13 мин; колонка: Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2.
134	О CI О О оАААУ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2д игидропирид ин-3 -ил)метил] -7 [метокси(тетрагидрофуран-3 ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер С	I	431	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11.84 (brs, 1H), 7. 47 (d, J = 8 Гц, 1H), 7.12 (d, J = 8 Гц, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.80-4.88 (m, 3H), 3.71- 3.88 (m, 3H), 3.63-3.65 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.83-2.86 (m, 2H), 2.51-2.60 (m, 1H), 2.38 (s, 3H),	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 135; диастереомер соединений пр. 132 и пр. 133; е.е. 100%; время удерживания: 7,21 мин; колонка:
				2.29 (s, 3H), 1.69-1.74 (m, 2H)	Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 540% метанола (с 0,05% DEA) в СО2; длина волны: 220 нм.
135	A CI О О оААэй 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2д игидропирид ин-3 -ил)метил] -7 [метокси(тетрагидрофуран-3 ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер D	I	431	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11.71 (brs, 1H), 7. 47 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7.12 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.80-4.88 (m, 3H), 3.83-3.88 (m, 3H), 3.64-3.72 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.83-2.86 (m, 2H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.69-1.74 (m, 2H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 134; диастереомер соединений пр. 132 и пр.133; е.е. 99%; время удерживания: 7,32 мин; колонка: Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2.

- 98 031892

136	~>э ci о о CI (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-[метокси( 1 метилпиперидин-4-ил)метил] -3,4дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	I	492	1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.58 (s, 1Н), 6.16 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.72 (d, J = 4,65 Гц, 1H), 3.58 (t, J = 6,24 Гц, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.99-3.10 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (d, J= 11,86 Гц, 2H), 1.68- 1.85 (m, 3H), 1.54 (d, J = 7,70 Гц, 2H)	[a]D 22 = +70,1° (c = 0,2; MeOH); отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 137; е.е. ~ 99%; время удерживания 10,03 мин; колонка: Lux Cellulose4, 4,6 χ 100 мм, 3 мкм; подвижная фаза: 50% MeOH/DEA в СО2, 4 мл/мин.
137	Хо CI О о N н Cl (-)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-[метокси( 1 метилпиперидин-4-ил)метил] -3,4дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	I	492	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.72 (d, J = 4,65 Гц, 1H), 3.58 (t, J = 6,24 Гц, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.99-3.10 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (d, J= 11,86 Гц, 2H), 1.68- 1.85 (m, 3H), 1.54 (d, J = 7,70 Гц,	[a]D 22 = -59,5° (с = 0,2; МеОН); отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 136; е.е. больше 99%; время удерживания 7,25 мин; колонка: Lux Cellulose-4, 4,6 χ 100 мм, 3
				2H)	мкм; подвижная фаза: 50% MeOH/DEA в СО2, 4 мл/мин.
138	о ci о о °Т~'+Лф0?& нет Вг 5-бром-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил]-7-{[1- (гидроксиацетил)азетид ин-3 ил] (метокси) метил } -3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер А	I	554	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.77 (d, J = 4,00 Гц, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.97-4.98 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.22-4.27 (m, 2H), 3.98-4.09 (m, 5H), 3.84-3.86 (m, 1H), 3.52 (t, J = 6,40 Гц, 2H), 3.08-3.12 (m, 1H), 2.97-3.00 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 139; е.е. 96%; время удерживания: 6,104 мин; колонка: Chiralcel OD-3, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2; скорость потока: 2,5 мл/мин.
139	хо а о о т+т/0Э0 нет Вг 5-бром-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2- оксо-1,2-дигидропир идин-3 -	I	554	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.77 (d, J = 4,00 Гц, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.92-4.98 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.22-4.27 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 5H), 3.84-3.86 (m, 1H), 3.52 (t, J = 6,40 Гц, 2H), 3.08-3.12 (m,	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 138; е.е. 98%; время удерживания: 6,403 мин; колонка: Chiralcel OD-3,

- 99 031892

	ил)метил]-7-{[1(гидроксиацетил)азетид ин-3 ил] (метокси) метил } -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер В			1Н), 2.98-3.00 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)	150x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2; скорость потока: 2,5 мл/мин.
140	О CI О о Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7 - [(2R)-3 -гидрокси-1 -метокси-2метилпропил] -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер А	I	[M+Na]+ 475	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.55 (brs, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.66 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.38 (t, J = 5,6 Гц, 1H), 3.40-3.50 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.80-1.85 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6,8 Гц, ЗН)	Отдельный (2Г)-изомер, другой стереоцентр не известен; энантиомер соединения пр. 142; диастереомер соединений пр. 143 и пр. 141; е.е. 95%; время удерживания 6,36 мин; колонка: Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2.
141	О CI О о но^^0Э0к Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7 - [(2R)-3 -гидрокси-1 -метокси-2метилпропил] -3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер В	I	[M+Na]+ 475	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.58 (brs, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.83 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 4.65 (t, J = 5,2 Гц, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.40-3.48 (m, 3H), 3.27-3.28 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.89 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.85-1.89 (m, 1H), 0.66 (d, J = 6,8 Гц, ЗН)	Отдельный (2Г)-изомер, другой стереоцентр не известен; энантиомер соединения пр. 143; диастереомер соединений пр. 140 и пр. 142; е.е. 99%; время удерживания 7,69 мин; колонка: Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% изопропанола (с 0,05% DEA) в со2.
142	CI О о но Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7- [(2 S)-3 -гидрокси-1 -метокси-2метилпропил] -3,4-	I	[M+Na]+ 475	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.56 (brs, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.66 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 5H), 3.09 (s, 3H), 2.89 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.80-1.85 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6,4	Отдельный (28)-изомер, другой стереоцентр не известен; энантиомер соединения пр. 140; диастереомер соединений пр. 143 и пр. 141; е.е. 100%; время удерживания: 6,64 мин; колонка: Chiralpak AD-H,

- 100 031892

	дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер А			Гц, ЗН)	250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2.
143	О CI о о Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7- [(2 S)-3 -гидрокси-1 -метокси-2метилпропил]-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер В	I	453	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.57 (brs, 1Н), 7.42 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.83 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 5H), 3.16 (s, 3H), 2.89 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.86-1.89 (m, 1H), 0.66 (d, J = 6,8 Гц, ЗН)	Отдельный (28)-изомер, другой стереоцентр не известен; энантиомер соединения пр. 141; диастереомер соединений пр. 142 и пр. 140; е.е. 98%; время удерживания: 7,43 мин; колонка: Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 5-40% изопропанола (с 0,05% DEA) в со2.
144	CI О о о—7 Н J Ί II А 1 I	I	447	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.06 (brs, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.11 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4.75-4.79 (m, 3H), 4.62-4.68 (m,	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 145;
	8-хлор-2-[(4-метокси-6-метил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-[метокси(оксетан-3 ил)метил]-5-метил-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер А			3H), 3.87 (s, 3H), 3.37-3.47 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.74 (d, J = 3,2 Гц, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)	е.е. 100%; время удерживания: 5,041 мин; колонка: Chiralcel OD-3, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% этанола (с 0,05% DEA) в СО2.
145	CI О о N Н °-J Н J Ί II А 1 I 8-хлор-2-[(4-метокси-6-метил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-[метокси(оксетан-3 ил)метил]-5-метил-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер В	I	447	'H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7.26 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.11-5.12 (m, 1H), 4.76-4.78 (m, 3H), 4.62-4.68 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.37-3.47 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.74-2.75 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 144; е.е. 99%; время удерживания: 5,168 мин; колонка: Chiralcel OD-3, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% этанола (с 0,05% DEA) в СО2.

- 101 031892

146	Y Cl о о Br 5-бром-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-[метокси( 1 метилпиперидин-4-ил)метил] -3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер А	I	538	1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 11.45 (brs, 1Н), 7.55 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.70-4.73 (m, 2H), 4.58 (d, j = 4,40 Гц, 1H), 3.57-3.60 (rn, 2H), 3.30-3.33 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.86-2.89 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.48-2.53 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.98-2.02 (m, 1H), 1.83-1.88(m, 1H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 1H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 147; е.е. 100%; время удерживания; 4,177 мин; колонка: Chiralcel OD-3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% этанола (с 0,05% DEA) в СО2.
147	\) CI О о .cY& Br 5-бром-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-[метокси( 1 метилпиперидин-4-ил)метил] -3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он -	I	538	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11.82 (brs, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.58 (d, J = 4,40 Гц, 1H), 3.57-3.60 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.01-3.07 (m, 2H), 2.85-2.88 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.08-2.13 (m, 2H), 1.82-1.88 (m,	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 146; е.е. 100%; время удерживания; 4,202 мин; колонка: Chiralcel OD-3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% этанола (с
	изомер В			1H), 1.69-1.75 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 1H), 1.40-1.46 (m, 1H)	0,05% DEA) в СО2.
148	Y ci о о Υφότό: ° CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7-[(1,1- диоксидотетрагидротиофен-3ил)(метокси)метил] -3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер А	I	[M+Na]+ 535	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11.25 (br. s., 1H), 7.43 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.71-4.85 (m, 3H), 3.60-3.76 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.18-3.25 (m, 1H), 2.88-3.16 (m, 5H), 2.79 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16-2.27 (m, 2H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 151; диастереомер соединений пр. 149 и пр. 150; е.е. 97%; время удерживания: 1,865 мин; колонка: Chiralcel OJ-3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 15% метанол (с 0,05% DEA) в СО2.
149	Y ci о о ° CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-	I	[M+Na]+ 535	1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 10.79 (br. s., 1H), 7.48 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.70-4.84 (m, 3H), 3.61-3.74 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.14-3.16 (m,	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 150; диастереомер соединений пр. 148 и

- 102 031892

	1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7-[(1,1- диоксидотетрагидротиофен-3ил)(метокси)метил] -3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер В			2Н), 2.96 (t, J = 6,27 Гц, 2Н), 2.74-2.93 (m, 2Н), 2.36 (s, ЗН), 2.27 (s, ЗН), 1.94-2.19 (m, 2Н)	np. 151; e.e. 100%; время удерживания: 1,949 мин; колонка: Chiralcel OJ-3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 15% метанол (с 0,05% DEA) в СО2.
150	хо 01 О о ,ρΓφύαΕ ° CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7-[(1,1- диоксидотетрагидротиофен-3ил)(метокси)метил] -3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер С	I	[M+Na]+ 535	1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11.61 (br. s., 1Н), 7.49 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.68-4.86 (m, 3H), 3.58-3.77 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.14-3.17 (m, 2H), 2.96 (t, J = 6,15 Гц, 2H), 2.75-2.94 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.96-2.21 (m, 2H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 149; диастереомер соединений пр. 148 и пр. 151; е.е. 97%; время удерживания: 2,253 мин; колонка: Chiralcel OJ-3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 15% метанол (с 0,05% DEA) в СО2.
151	A CI о о ° CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7-[(1,1- диоксидотетрагидротиофен-3ил)(метокси)метил] -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер D	I	[M+Na]+ 535	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11.72(br. s., 1H), 7.43 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.71-4.86 (m, 3H), 3.58-3.78 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 4H), 2.87-3.19 (m, 5H), 2.73-2.85 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16-2.27 (m, 2H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 148; диастереомер соединений пр. 149 и пр. 150; е.е. 100%; время удерживания: 2,596 мин; колонка: Chiralcel OJ-3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 15% метанол (с 0,05% DEA) в СО2.
152	A CI о о 01 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7- [(1,1 -диоксид отиетан-3 ил)(метокси)метил] -3,4-	I	499	'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7.47 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.93 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.224.28 (m, 2H), 4.05-4.08 (m, 1H), 3.67-3.79 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.92-2.98 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 153; е.е. 100%; время удерживания 5,106 мин; колонка: Chiralpak AD3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм;

- 103 031892

	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер А				подвижная фаза: 5-40% этанола (с 0,05% DEA) в СО2.
153	%> CI О о •y+yiXr CI 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7- [(1,1 -диоксид отиетан-3 ил)(метокси)метил] -3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер В	I	499	'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7.47 (s, 1Н), 5.96 (s, 1H), 4.93 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.224.28 (m, 2H), 4.05-4.08 (m, 1H), 3.67-3.78 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.92-2.98 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 152; е.е. 100%; время удерживания 4,69 мин; колонка: Chiralpak AD-3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% этанола (с 0,05% DEA) в СО2.
154 155 156	A) CI О о ,„0^0+7: 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2д игидропирид ин-3 -ил)метил] -7 { метокси[ 1 -(оксетан-3 ил)пиперидин-4-ил]метил}-5- метил-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер А хо CI о о 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2д игидропирид ин-3 -ил)метил] -7 {метокси) 1 -(оксетан-3 ил)пиперидин-4-ил]метил}-5метил-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер В хо CI о о A%xiii^N'zAi NH O-J С| 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7- { метокси) 1 -(оксетан-3 ил)пиперидин-4-ил]метил } -3,4-	I I I	514 514 534	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.35 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.56-4.70 (m, 6H), 3.42-3.53 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.72-2.87 (m, 5H), 2.31 (s, 6H), 2.25-2.28 (m, 3H), 1.64-1.83 (m, 5H) 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.35 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.54-4.69 (m, 6H), 3.41-3.51 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.73-2.86 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), I. 64-1.86 (m, 5H) 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ II. 57 (brs, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.50-4.65 (m, 3H), 4.45- 4.50 (m, 2H), 4.35-4.40 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 3.30-3.35 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.89 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H),	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 155; е.е. 99%; время удерживания: 4,001 мин; колонка: Chiralpak AD-3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2. Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 154; е.е. 96%; время удерживания: 4,312 мин; колонка: Chiralpak AD-3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2. Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 157; е.е. 100%; время удерживания: 2,263 мин; колонка: Chiralpak AY, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм;

- 104 031892

	дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер А			2.17 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.50- 1.65 (m, 4Н), 1.35-1.45 (m, 1Н)	подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2.
157 158	CI о о oJ Т 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7- { метокси[ 1 -(оксетан-3 ил)пиперидин-4-ил]метил } -3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер В CI О О Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7- [(1,1 -диоксид отиетан-3 - ил)(этокси)метил]-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер А	I I	534 513	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.58 (brs, 1Н), 7.44 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.50-4.65 (m, 3H), 4.454.50 (m, 2H), 4.35-4.40 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 3.30-3.35 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.89 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.50- 1.65 (m, 4H), 1.35-1.45 (m, 1H) 1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11.26 (brs, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.03 (d, J = 4,4 Гц, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.21-4.26 (m, 2H), 4.03-4.04 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 3H), 3.40-3.48 (m, 2H), 2.94-2.97 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7 Гц, ЗН)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 156; е.е. 100%; время удерживания: 3,339 мин; колонка: Chiralpak AY, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2. Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 159; е.е. 100%; время удерживания: 2,535 мин; колонка: Chiralcel OJ-3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% этанола (с 0,05% DEA) в СО2.
159	CI О О Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7- [(1,1 -диоксид отиетан-3 ил)(этокси)метил]-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер В	I	513	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11.35 (brs, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.02 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 4.77-4.8 (m, 2H), 4.21-4.26 (m, 2H), 4.03-4.04 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 3H), 3.40-3.48 (m, 2H), 2.942.97 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.25 (t, J = 6,8 Гц, ЗН)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 158; е.е. 100%; время удерживания: 22,782 мин; колонка: Chiralcel OJ-3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% этанола (с 0,05% DEA) в СО2.
160	CI О 0 N н Cl (-)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-	I	465	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.61 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.83-3.91 (m, 1H), 3.67-3.76 (m, 2H), 3.58 (t, J = 7,83 Гц, 1H), 3.53 (t, J = 6,24 Гц, 2H), 3.22 (s,	[a]D = -48,0° (с 0,1; МеОН), е.е. больше 99%; абсолютная и относительная стереохимическая конфигурация не определены;

- 105 031892

	оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил]-7[метокси(тетрагидрофуран-3 ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер А			ЗН), 2.99 (t, J = 6,24 Гц, 2Н), 2.64 (ш, 1Н), 2.30 (s, ЗН), 2.25 (s, ЗН), 1.93-2.05 (m, 1Н), 1.78-1.89 (ш, 1Н). Пик от одного протона закрыт пиком от растворителя.	энантиомер соединения пр. 161; диастереомер соединений пр. 162 и пр. 163.
161	CI О О			1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ
	ΛΥΛΥ^ΛΝ^ΛΝΗ			7.61 (s, 1Н), 6.10 (s, 1H), 4.76 (s,	[a]D = +74,7° (с 0,1; МеОН), е.е.
				2H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.67-3.76	90%;
	Cl			(m, 2H), 3.58 (t, J = 7,82 Гц, 1H),	абсолютная и относительная
	(+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-	I	465	3.53 (t, J = 6,24 Гц, 2H), 3.22 (s,	стереохимическая конфигурация не
	оксо-1,2-дигидропир идин-3 -		3H), 2.99 (t, J = 6,11 Гц, 2H), 2.64	определены;
	ил)метил]-7-			(m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H),	энантиомер соединения пр. 160;
	[метокси(тетрагидрофуран-3 -			1.93-2.04 (m, 1H), 1.78-1.92 (m,	диастереомер соединений пр. 162 и
	ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-			1H). Пик от одного протона	пр. 163.
	1(2Н)-он - изомер В			закрыт пиком от растворителя.
162	А) 01 О 0 c+φό+Α CI (-)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил]-7- [метокси(тетрагидрофуран-3 ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер С	I	465	1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.61 (s, 1Н), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.76-3.90 (m, 3H), 3.70 (q, J = 7,50 Гц, 1H), 3.53 (t, J = 6,24 Гц, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.97-3.03 (m, 2H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.62-1.81 (m, 2H). Пик от одного протона закрыт пиком от растворителя.	[a]D = -68,8° (с 0,1; МеОН), е.е. больше 99%; абсолютная и относительная стереохимическая конфигурация не определены; энантиомер соединения пр. 163; диастереомер соединений пр. 160 и пр. 161.
163	CI О 0 CI (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2- оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил]-7- [метокси(тетрагидрофуран-3 -	I	465	1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.61 (s, 1Н), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.76-3.91 (m, 3H), 3.70 (q, J = 7,58 Гц, 1H), 3.53 (t, J = 6,24 Гц, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.96-3.03 (m, 2H), 2.60 (sxt, J = 7,38 Гц, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.63-1.81 (m, 2H). Пик от одного	[a]D = +59,4° (с 0,1; МеОН), е е. больше 99%; абсолютная и относительная стереохимическая конфигурация не определены; энантиомер соединения пр. 162; диастереомер соединений пр. 160 и тттэ 1 А 1
	ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-			протона закрыт пиком от	пр. 1О1.

- 106 031892

	1(2Н)-он - изомер D			растворителя.
164	D% Cl О О уу γγ 'му< 'NH но^у О CI (-)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2- оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7- {[ 1 (гидроксиацетил)пиперидин-4ил] [(2Н3)метилокси] метил } -3,4дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	I	539	У ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.54 (s, 1Н), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5,62 Гц, 1H), 4.44-4.56 (m, 1H), 4.12-4.27 (m, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 3.53 (t, J = 6,24 Гц, 2H), 2.99 (t, J = 6,11 Гц, 2H), 2.85-2.96 (m, 1H), 2.512.66 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.86-2.00 (m, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.31-1.54 (m, 3H)	[a]D = -36,9° (c 0,l;MeOH); абсолютная стереохимическая конфигурация не определена; энантиомер соединения пр. 165; (-)-изомер из рацемата пр. 70.
165	□''У ci о 0 yy^y'^y^N'yp'NH но-уу 0 CI (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2- оксо-1,2-дигидропир идин-3 - ил)метил]-7-{[1-	I	539	У ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.54 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5,62 Гц, 1H), 4.43-4.56 (m, 1H), 4.12-4.27 (m, 2H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.53 (t, J = 6,И Гц, 2H), 2.99 (t, J = 6,11 Гц, 2H), 2.84-2.96 (m, 1H), 2.49-	[a]D = +139,1° (с 0,1; МеОН); абсолютная стереохимическая конфигурация не определена; энантиомер соединения пр. 164; (+)-изомер из рацемата пр. 70.
	(гидроксиацетил)пиперидин-4ил] [(2Н3)метилокси] метил } -3,4дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он			2.67 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.86-2.01 (m, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.32-1.56 (m, 3H)
166	У ci о о У^У^у^уУ^усУн ΗΝ^ уД-Ή Cl (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-[метокси(пиперидин4-ил)метил]-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	I	478	У ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.51 (d, J = 5,50 Гц, 1H), 3.43-3.45 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.87 (t, J = 5,59 Гц, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.45-1.74 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, ЗН). Пики от четырех протонов закрыты пиком от растворителя.	[a]D = +73,0° (с 0,1; МеОН); е.е. 97%; абсолютная стереохимическая конфигурация не определена; энантиомер соединения пр. 167.
167	У ci о о УууАУм'УУн ΗΝ^ ΉΉΉ Cl (-)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2- оксо-1,2-дигидропир идин-3 -	I	478	У ЯМР (700 МГц, DMSO-d6) δ 7.43 (s, 1Н), 5.89 (s, 1H), 4.54 - 4.58 (m, 2H), 4.52 (d, J = 5,72 Гц, 1H), 3.46 (t, J = 5,94 Гц, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.83-3.00 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.62-1.72 (m,	[a]D = -59,7° (с 0,1; МеОН); е.е. 99%; абсолютная стереохимическая конфигурация не определена; энантиомер соединения пр. 166.

- 107 031892

	ил)метил] -7-[метокси(пиперидин- 4-ил)метил]-3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он			1Н), 1.51-1.62 (m, 1Н), 1.29-1.42 (m, 1Н), 1.19-1.28 (m, 2Н). Пики от двух протонов закрыты пиком от растворителя.
168	чо CI о о (+)-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7- {[ 1 -(гидроксиацетил)пиперид ин4-ил] (метокси)метил } -5 -метил-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	I	516	1Н ЯМР (700 МГц, DMSO-d6) δ 11.55 (br. s., 1H), 7.26 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.52-4.62 (m, 3H), 4.44 (br. s., 1H), 4.28-4.39 (m, 1H), 4.04-4.11 (m, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.57-3.71 (m, 1H), 3.40 (br. s., 2H), 3.08 (s, 3H), 2.82 (t, J = 11,88 Гц, 1H), 2.72 (t, J = 5,94 Гц, 2H), 2.43-2.48 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.15-1.37 (m, 3H)	[oc]d = +60,2° (c 0,1; MeOH); e.e. 99%; абсолютная стереохимическая конфигурация не определена; энантиомер соединения пр. 169.
169	XO CI О О ..γΟψΥ*· (-)-8 -хлор-2- [(4,6-д иметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7- {[ 1 -(гидроксиацетил)пиперид ин4-ил] (метокси)метил } -5 -метил-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	I	516	Ή ЯМР (700 МГц, DMSO-d6) δ 11.55 (br. s., 1H), 7.26 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.51-4.60 (m, 3H), 4.44 (br. s., 1H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 1H), 3.58-3.70 (m, 1H), 3.40 (br. s., 2H), 3.08 (s, 3H), 2.82 (t, J = 11,99 Гц, 1H), 2.72 (t, J = 5,94 Гц, 2H), 2.43-2.47 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.79-1.87 (m, 1H), 1.66-1.72 (m, 1H), 1.16-1.36 (m, 3H)	[oc]d = -31,2° (с 0,1; МеОН): е.е. -80%; абсолютная стереохимическая конфигурация не определена; энантиомер соединения пр. 168.
170	Ээ CI о о /''ОН С| (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил]-7-[{ l-[(2R)-2-	I	522	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.54 (br. s., 1H), 7.55 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.00 (dd, J = 4,89; 5,87 Гц, 1H), 4.91 (d, J = 4,89 Гц, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.02-4.24 (m, 3H), 3.78-3.89 (m, 1H), 3.66-3.75	[a]D = +123,5° (с=0,1, МеОН); d.e. больше 99%; отдельный диастереомер, содержащий (R)-2гидроксипропанамид; другой хиральный центр не определен;
	гидроксипропаноил] азетидин-3 ил } (метокси) метил] -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он			(m, 1H), 3.46 (t, J = 5,99 Гц, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.94-3.04 (m, 1H), 2.90 (t, J = 6,11 Гц, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6,85 Гц, ЗН)	энантиомер соединения пр. 173; диастереомер соединений пр. 171 и пр. 172.
171	CI О о /''ОН С1 (-)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил]-7-[!1-[(2К)-2гидроксипропаноил] азетидин-3 ил } (метокси) метил] -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	I	522	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.54 (br. s., 1H), 7.55 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 6,05; 15,34 Гц, 1H), 4.91 (t, J = 6,42 Гц, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.17-4.29 (m, 1H), 4.00-4.14 (m, 2H), 3.70-3.86 (m, 2H), 3.46 (t, J = 5,62 Гц, 2H), 3.21 (d, J= 1,96 Гц, ЗН), 2.933.03 (m, 1H), 2.90 (t, J = 5,99 Гц, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.14 (dd, J = 4,34; 6,66 Гц, ЗН)	[a]D = -110,6° (с = 0,1, МеОН); d.e. больше 99%; отдельный диастереомер, содержащий (R)-2гидроксипропанамид; другой хиральный центр не определен; энантиомер соединения пр. 172; диастереомер соединений пр. 170 и пр. 173.

- 108 031892

172 173	чо ci о о А>он С1 (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил]-7-[{ l-[(2S)-2гидроксипропаноил] азетидин-3 ил } (метокси) метил] -3,4дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он чо CI о о А>он CI (-)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил]-7-[{ l-[(2S)-2гидроксипропаноил] азетидин-3 - ил } (метокси) метил] -3,4дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	I I	522 522	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.53 (br. s., 1H), 7.55 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 6,11; 15,41 Гц, 1H), 4.90 (t, J = 6,36 Гц, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.17-4.27 (m, 1H), 4.00-4.12 (m, 2H), 3.68-3.87 (m, 2H), 3.46 (t, J = 5,87 Гц, 2H), 3.21 (d, J = 1,96 Гц, ЗН), 2.933.02 (m, 1H), 2.89 (t, J = 6,11 Гц, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.14 (dd, J = 4,16; 6,60 Гц, ЗН) 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.54 (br. s., 1H), 7.54 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.00 (t, J = 5,26 Гц, 1H), 4.91 (d, J = 4,89 Гц, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.01-4.26 (m, 3H), 3.77-3.90 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 1H), 3.46 (t, J = 5,87 Гц, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.93-3.03 (m, 1H), 2.90 (t, J = 6,11 Гц, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6,36 Гц, ЗН)	[a]D = +69,5° (c = 0,1; MeOH); d.e. больше 99%; отдельный диастереомер, содержащий (S)-2гидроксипропанамид; другой хиральный центр не определен; энантиомер соединения пр. 171; диастереомер соединений пр. 173 и пр. 170. [a]D = -105,1° (с = 0,1; МеОН); d.e. -88%; отдельный диастереомер, содержащий (S)-2гидроксипропанамид; другой хиральный центр не определен; энантиомер соединения пр. 170; диастереомер соединений пр. 172 и пр. 171.
174	ЧО CI О О Cl (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-[метокси( 1 метилазетидин-3 -ил)метил] -3,4дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	I	464	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.48 (br. s., 1H), 7.47 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.89 (d, J = 7,09 Гц, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6,11 Гц, 2H), 3.10-3.19 (m, 4H), 2.973.09 (m, 2H), 2.79-2.94 (m, 3H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)	[ot]D = +88,5° (с = 0,1; МеОН); е е. больше 99%; абсолютная стереохимическая конфигурация не определена; энантиомер соединения пр. 175.
175	ЧО CI О о /N-J Н CI (-)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-[метокси( 1 -	I	464	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.48(br. s., 1H), 7.47 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.89 (d, J = 7,09 Гц, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6,11 Гц, 2H), 3.10-3.19 (m, 4H), 2.97- 3.09 (m, 2H), 2.79-2.94 (m, 3H),	[a]D = -70,2° (с = 0,1; МеОН); е.е. больше 99%; абсолютная стереохимическая конфигурация не определена; энантиомер соединения пр. 174.

- 109 031892

	метилазетидин-3 -ил)метил] -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он			2.62-2.71 (m, 1Н), 2.17 (s, ЗН), 2.15 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН)
176	''О CI О О θ' '° ii (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7 - { метокси[ 1 (метилсульфонил)азетидин-З ил]метил}-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	I	528	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.54 (br. s., 1H), 7.61 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.87 (d, J = 5,14 Гц, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.97 (t, J = 7,46 Гц, 1H), 3.75-3.87 (m, 2H), 3.67 (t, J = 8,31 Гц, 1H), 3.45 (t, J = 6,24 Гц, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.93-3.03 (m, 1H), 2.89 (t, J = 5,99 Гц, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)	[a]D = +104,4° (c = 0,2; MeOH); e.e. больше 99%; абсолютная стереохимическая конфигурация не определена; энантиомер соединения пр. 177.
177 178 179	''О CI О О θ' '° Αι (-)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 - ил)метил] -7- { метокси[ 1 (метилсульфонил)азетидин-З ил]метил}-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он ХО CI о о ΓγγΑΑ и N н hn~j (+)-7 - [азетидин-3 ил(метокси)метил] -8-хлор-2- [(4,6диметил-2-оксо-1,2- д игидропирид ин-3 -ил)метил] -5метил-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он ''О CI о о -р+ф+У ° CI (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-	I I I	528 430 492	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.54 (br. s., 1H), 7.61 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.87 (d, J = 5,14 Гц, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.97 (t, J = 7,34 Гц, 1H), 3.76-3.86 (m, 2H), 3.67 (t, J = 8,31 Гц, 1H), 3.45 (t, J = 6,11 Гц, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.94-3.02 (m, 1H), 2.89 (t, J = 6,11 Гц, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H) 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.37 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.99 (d, J = 5,50 Гц, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.79-3.95 (m, 2H), 3.55-3.72 (m, 2H), 3.46 (t, J = 5,99 Гц, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 7,76; 14,12 Гц, 1H), 2.81 (t, J = 5,93 Гц, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.25 (s, 3H) '11 ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.54 (br. s., 1H), 7.55 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.74 (d, J = 5,87 Гц, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6,11	[a]D = -111,7° (с = 0,1; МеОН); е.е. -97%; абсолютная стереохимическая конфигурация не определена; энантиомер соединения пр. 176. Рацемическая смесь. [oc]d = +51,2° (с = 0,1; МеОН); d.e. больше 99%; абсолютная и относительная стереохимическая конфигурация не

- 110 031892

	оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-[метокси( 1 -метил-5 оксопирролидин-3 -ил)метил] -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он			Гц, 2Н), 3.16 (s, ЗН), 3.09 (dd, J = 6,36; 9,54 Гц, 1Н), 2.90 (t, J = 5,87 Гц, 2Н), 2.70-2.78 (ш, 1Н), 2.67 (s, ЗН), 2.26-2.35 (ш, 1Н), 2.17 (s, ЗН), 2.07-2.16 (ш, 4Н). Пик от одного протона закрыт пиком от воды.	определены; энантиомер соединения пр. 180.
180	Ό CI О О			1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1Н), 7.55 (s, 1H), 5.89 (s,
	° ίι (-)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-[метокси( 1 -метил-5 оксопирролидин-3 -ил)метил] -3,4-	I	492	1H), 4.74 (d, J = 6, И Гц, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6,24 Гц, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 6,24; 9,66 Гц, 1H), 2.90 (t, J = 6,11 Гц, 2H), 2.69-2.77 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.08-2.16 (m,	[a]D = -69,5° (с = 0,1; МеОН); d.e. -99%; абсолютная и относительная стереохимическая конфигурация не определены; энантиомер соединения пр. 179.
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он			4H). Пик от одного протона
				закрыт пиком от воды.
181	Y CI о о			1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.52 (br. s., 1H), 7.29 (s, 1H),
	(+)-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7- { метокси[ 1 -(оксетан-3 ил)азетид ин-3 -ил] метил } -5 -метил-	I	486	5.88 (s, 1H), 4.91 (d, J = 6,85 Гц, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.52 (t, J = 6,48 Гц, 2H), 4.28-4.38 (m, 2H), 3.60- 3.74 (m, 1H), 3.40 (t, J = 6,11 Гц, 2H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 4H), 2.97-3.06 (m, 1H), 2.68-	[a]D = +110,8° (с = 0,1; МеОН); е.е. -99%; абсолютная стереохимическая конфигурация не определена; энантиомер соединения пр. 182.
	3,4-д игидроизохинолин-1 (2Н)-он			2.79 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)
182	Y CI О О			1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ
	(-)-8 -хлор-2- [(4,6-д иметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7- { метокси[ 1 -(оксетан-3 ил)азетид ин-3 -ил] метил } -5 -метил-	I	486	11.53 (br. s., 1H), 7.29 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.91 (d, J = 7,09 Гц, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.52 (t, J = 6,48 Гц, 2H), 4.33 (td, J = 5,93; 8,19 Гц, 2H), 3.66 (quin, J = 5,93 Гц, 1H), 3.40 (t, J = 5,99 Гц, 2H),	[a]D = -85,3° (с = 0,1; МеОН); е.е. больше 99%; абсолютная стереохимическая конфигурация не определена; энантиомер соединения пр. 181.
	3,4-д игидроизохинолин-1 (2Н)-он			3.15-3.23 (m, 2H), 3.13 (s, 3H),

- 111 031892

				3.09 (t, J = 7,46 Гц, 1H), 3.00 (t, J = 6,97 Гц, 1H), 2.68-2.78 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)
183	I Cl 0 0 HO^ Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7- {1 -[ 1 -(гидроксиацетил)азетид ин3-ил]этил}-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер А	j	492	'H ЯМР (400 МГц,СОС1з) δ 11.37 (brs, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.19-4.27 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 4H), 3.57-3.74 (m, 4H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.012.88 (m 3H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6,01 Гц, ЗН)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 184; е.е. 96%; время удерживания: 2,459 мин; колонка: Chiralcel OJ-3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2.
184	I CI о о уАфхг нет ci 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-	j	492	'Н ЯМР (400 МГц,СОС13) δ 11.70 (brs, 1Н), 7.17 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.22-4.38 (m, 1H), 3.89-4.00 (m, 4H), 3.55-3.75 (m, 4H), 3.16-3.23 (m, 1H), 2.99-	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 183; е.е. 94%; время удерживания: 2,661
	1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7- {1 -[ 1 -(гидроксиацетил)азетид ин3-ил]этил}-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер В			2.86 (m 3H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6,01 Гц, ЗН)	мин; колонка: Chiralcel OJ-3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2.
185	I CI О О Ai 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7-{1-[1- (метилсульфонил)азетидин-З ил]этил } -3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер А	j	[M+Na]+ 534	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.59 (br. s., 1H), 7.55 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 4.57 (br. s., 2H), 3.97 (br. s., 2H), 3.77 (d, J = 12,30 Гц, 2H), 3.62 (br. s., 2H), 3.44- 3.47 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.85 (br. s., 2H), 2.15 (d, J = 14,05 Гц, 6H), 1.13 (d, J = 6,02 Гц, ЗН)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 186; е.е. 100%; время удерживания 5,299 мин; колонка: Chiralpak AD3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% этанола (с 0,05% DEA) в СО2.
186	I CI О О ъ Αι	j	[M+Na]+ 534	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.57 (br. s., 1H), 7.55 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.97 (t, J = 8,03 Гц, 2H), 3.74-3.83 (m,	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 185;

- 112 031892

	5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 7-{1-[1(метилсульфонил)азетидин-З ил]этил } -3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер В			2Н), 3.62 (d, J = 9,29 Гц, 2Н), 3.44 (br. s., 2Н), 2.99 (s, ЗН), 2.87 (d, J = 6,02 Гц, 2Н), 2.15 (d, J= 16,56 Гц, 6Н), 1.13 (d, J = 6,78 Гц, ЗН)	е.е. 99%; время удерживания 5,807 мин; колонка: Chiralpak AD-3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% этанола (с 0,05% DEA) в СО2.
187	ί CI О О /n-7 ii^ii Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7- [ 1 -(1 -метил аз етид ин-3 -ил)этил] 3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер А	J	448	1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.50 (br. s., 1Н), 6.14 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.13 (d, J = 7,53 Гц, 2H), 3.77-4.02 (m, 3H), 3.68 (d, J = 10,29 Гц, 1H), 3.53 (t, J = 6,02 Гц, 2H), 2.88-3.01 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6,78 Гц, ЗН)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 188; е.е. 100%; время удерживания 5,295 мин; колонка: Chiralpak AD3, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2.
188	I CI О о /N-7 |1 1 JIJL Cl 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] 7- [ 1 -(1 -метил аз етид ин-3 -ил)этил] 3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер В	J	448	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.48 (s, 1Н), 6.14 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.09 (t, J = 8,41 Гц, 1H), 3.73-3.89 (m, 3H), 3.53 (t, J = 6,27 Гц, 2H), 3.44 (t, J = 8,53 Гц, 1H), 3.07-3.19 (m, 1H), 2.97 (q, J = 5,77 Гц, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6,78 Гц, ЗН)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 187; е.е. 100%; время удерживания 5,420 мин; колонка: Chiralpak AD3, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2.
189	ί CI О О NH ην-7 [I I II Cl 7- [ 1 -(азетидин-3 -ил)этил] -5,8д ихлор-2- [(4,6-д иметил-2-оксо-1,2дигидропирид ин-3 -ил)метил] -3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер А	J	[M+Na]+ 456	'Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 7.12 (s, 1Н), 5.92 (s, 1H), 5.33-5.37 (m, 1H), 4.89-4.93 (m, 1H), 4.36-4.39 (m, 1H), 4.13-4.17 (m, 1H), 3.82- 3.91 (m, 3H), 3.65-3.70 (m, 3H), 3.19-3.23 (m, 1H), 2.88-2.91 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6,80 Гц, ЗН)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 190; е.е. 100%; время удерживания 6,673 мин; колонка: Chiralcel OD-3, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% этанола (с 0,05% DEA) в СО2.

- 113 031892

190	1 Cl 0 О LyaAAnAAnh ηνα jlaa Cl 7- [ 1 -(азетидин-3 -ил)этил]-5,8- д ихлор-2- [(4,6-д иметил-2-оксо-1,2д игидропирид ин-3 -ил)метил] -3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он изомер В	J	434	1Н ЯМР (400 МГц,СОС13) 5 7.15 (s, 1Н), 5.95 (s, 1Н), 5.33-5.37 (ш, 1Н), 4.82-4.92 (m, 1Н), 4.38-4.42 (m, 1Н), 4.13-4.17 (m, 1Н), 3.82- 3.91 (ш, ЗН), 3.65-3.70 (ш, ЗН), 3.19-3.23 (m, 1Н), 2.88-2.91 (ш, 2Н), 2.40 (s, ЗН), 2.30 (s, ЗН), 1.15 (d, J = 6,80 Гц, ЗН)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 189; е.е. 97%; время удерживания 5,996 мин; колонка: Chiralcel OD-3, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% этанола (с 0,05% DEA) в СО2.
191	I CI О О 8-хлор-2-[(4-метокси-6-метил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил ] - 5 -метил-7 - {1 - [ 1 (метилсульфонил)азетидин-З ил]этил } -3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер А	J	508	Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.23 (s, 1Н), 6.27 (s, 1H), 4.69- 4.78 (m, 2H), 4.10 (t, J = 8,03 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.74-3.85 (m, 3H), 3.46 (dd, J = 6,78; 8,03 Гц, 1H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 6,78; 17,32 Гц, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.77 (t, J = 6,27 Гц, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6,78 Гц, ЗН)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 192; е.е. 96%; время удерживания 4,765 мин; колонка: Chiralpak AD-3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% этанола (с 0,05% DEA) в СО2.
192	I CI О О θ' 0 1 1 8-хлор-2-[(4-метокси-6-метил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил ] - 5 -метил-7 - {1 - [ 1 (метилсульфонил)азетидин-З ил]этил } -3,4-дигидроизохинолин1 (2Н)-он - изомер В	J	[M+Na]+ 530	Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.23 (s, 1Н), 6.27 (s, 1H), 4.74 (d, J = 1,25 Гц, 2H), 4.10 (t, J = 8,16 Гц, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74-3.86 (m, 3H), 3.46 (dd, J = 6,65; 7,91 Гц, 1H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.74-2.81 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6,78 Гц, ЗН)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 191; е.е. 100%; время удерживания 5,207 мин; колонка: Chiralpak AD3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% этанола (с 0,05% DEA) в СО2.
193	I CI О О γγόΑ. 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2д игидропирид ин-3 -ил)метил] -5метил-7-{1-[1- (метилсульфонил)азетидин-З ил]этил } -3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер А	J	492	Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 11.33 (br. s., 1H), 6.96 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.72-4.87 (m, 2H), 4.10 (t, J = 8,03 Гц, 1H), 3.69-3.84 (m, 3H), 3.60 (t, J = 6,02 Гц, 2H), 3.50 (t, J = 7,28 Гц, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6,02 Гц, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.17 (d,	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 194; е.е. 100%; время удерживания 5,024 мин; колонка: Chiralpak AD3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% этанола (с 0,05% DEA) в СО2.

- 114 031892

				J = 6,78 Гц, ЗН)
194	I Cl О О 'о 1 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2д игидропирид ин-3 -ил)метил] -5 метил-7-{1-[1- (метилсульфонил)азетидин-З ил]этил } -3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер В	J	492	1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11.82 (br. s., 1Н), 6.96 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.72-4.87 (m, 2H), 4.09 (t, J = 8,03 Гц, 1H), 3.67-3.84 (m, 3H), 3.60 (t, J = 6,02 Гц, 2H), 3.50 (t, J = 7,28 Гц, 1H), 2.89 (d, J = 9,29 Гц, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6,15 Гц, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6,78 Гц, ЗН)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 193; е.е. 95%; время удерживания 5,219 мин; колонка: Chiralpak AD-3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% этанола (с 0,05% DEA) в СО2.
195	I CI О О 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2д игидропирид ин-3 -ил)метил] -5 метил-7 - [ 1 -(оксетан-3 -ил)этил] 3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он -	J	415	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11.67 (brs, 1Н), 6.91 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.86 (t, J = 6,8 Гц, 1H), 4.80 (2H, s), 4.55-4.65 (m, 2H), 4.30 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 3.25-3.40 (m, 1H), 2.70 (t, J = 6,0	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 196; е.е. 99%; время удерживания: 2,854 мин; колонка: OJ-3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная
	изомер А			Гц, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6,8 Гц, ЗН)	фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2.
196	I CI О О 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2д игидропирид ин-3 -ил)метил] -5 метил-7 - [ 1 -(оксетан-3 -ил)этил] 3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он изомер В	J	415	1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 11.72 (brs, 1Н), 6.91 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.86 (t, J = 6,8 Гц, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.55-4.65 (m, 2H), 4.31 (t, J = 6,4 Гц, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 3.25-3.40 (m, 1H), 2.70 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6,8 Гц, ЗН)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 195; е.е. 99%; время удерживания: 3,078 мин; колонка: OJ-3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% метанола (с 0,05% DEA) в СО2.
197	I CI О О 8-хлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-	J	431	1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 12.75 (brs, 1Н), 6.89 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.80-4.88 (m, 3H), 4.57- 4.61 (m, 2H), 4.28 (t, J = 6,4 Гц, 1H), 3.86-3.93 (m, 4H), 3.31-3.42	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 198; е.е. 97%; время удерживания: 1,521

- 115 031892

	оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -5 -метил-7 - [ 1 -(оксетан-3 ил)этил] -3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер А			(ш, ЗН), 2.70 (t, J = 6,0 Гц, 2Н), 2.34 (s, ЗН), 2.20 (s, ЗН), 1.13 (d, J = 6,8 Гц, ЗН)	мин; колонка: Chiralpak AD-3, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 40% изопропанол (с 0,05% DEA) в СО2.
198	I CI О О АфбуУ 8-хлор-2-[(4-метокси-6-метил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -5 -метил-7 - [ 1 -(оксетан-3 ил)этил] -3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер В	J	431	1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.39 (brs, 1Н), 6.90 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.81-4.89 (m, 3H), 4.57- 4.61 (m, 2H), 4.30 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 3.87-3.94 (m, 4H), 3.31-3.43 (m, 3H), 2.71 (t, J = 5,2 Гц, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6,8 Гц, ЗН)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 197; е.е. 94%; время удерживания: 2,081 мин; колонка: Chiralpak AD-3, 150x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 40% изопропанол (с 0,05% DEA) в СО2.
199	нф CI О О CI (±)-5,8-д ихлор-7-( 1 -циклопропил-	J	435	1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.67 (s, 1Н), 6.10 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.77-3.90 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 2.96 (t, J = 6,24 Гц, 2H), 2.79-2.86 (m, 1H), 2.28 (s, 3H),	Рацемическая смесь.
	2-гидроксиэтил)-2-[(4,6-диметил2-оксо-1,2-дигидропирид ин-3 ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он			2.25 (s, 3H), 1.11-1.22 (m, 1H), 0.64-0.74 (m, 1H), 0.35-0.50 (m, 2H), 0.02-0.11 (m, 1H)
200	1 CI о о О CI 1 5,8-дихлор-7-{1-[1(гидроксиацетил)пиперидин-4ил]этил } -2-[(4-метокси-6-метил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер А	J	536	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.19 (s, 1H), 7.23 (d, J = 3,2 Гц, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.82-4.73 (m, 2H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 4H), 2.922.86 (m, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.84-1.62 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.26-1.19 (m, 5H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 201; е.е. 90%; время удерживания 26,03 мин; колонка: Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 50/50 гексан (с 0,1% ОЕА)/этанол (с 0,1% этанол амина).
201	I CI о о О CI 1 5,8-дихлор-7-{1-[1-	J	536	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.03 (s, 1H), 7.23 (d, J = 3,2 Гц, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.82-4.73 (m, 2H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.14-4.11	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 200;

- 116 031892

	(гидроксиацетил)пиперидин-4ил]этил } -2-[(4-метокси-6-метил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер В			(m, 2Н), 3.87 (s, ЗН), 3.70-3.66 (ш, 1Н), 3.47-3.40 (m, 4Н), 2.922.86 (ш, ЗН), 2.64-2.61 (m, 1Н), 2.34 (s, ЗН), 1.84-1.62 (m, 2Н), 1.50-1.40 (m, 1Н), 1.26-1.19 (ш, 5Н)	е.е. 97%; время удерживания: 51,00 мин; колонка: Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм (внутр, диам.), 5 мкм; подвижная фаза: 50/50 гексан (с 0,1% ОЕА)/этанол (с 0,1% этаноламина).
202	1 CI О О ,ο τφόΆ Cl (±)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил]-7-[1-(4-метилпиперазин1-ил)этил]-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	К	477	'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7.72 (s, 1Н), 5.93 (s, 1H), 4.84-4.71 (m, 2H), 4.01 (q, J = 6,3 Гц, 1H), 3.63 (t, J = 6,1 Гц, 2H), 2.90 (d, J = 3,5 Гц, 2H), 2.42 (br. s., 6H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.79 (br. s., 2H), 1.24 (d, J = 6,5 Гц, ЗН)	Рацемическая смесь.
203	XNZ Cl О О O-J |l J \ 11 J CI 1	К	480	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.34 (br.s., 1Н), 7.43 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.61-4.88 (m, 4H), 4.48 (d,	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна;
	5,8-дихлор-7[(диметиламино)(оксетан-3 ил)метил]-2-[(4-метокси-6-метил2-оксо-1,2-дигидропирид ин-3 ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер А			J = 10,04 Гц, 1H), 4.25-4.34 (m, 1H), 4.21 (t, J = 6,90 Гц, 1H), 3.82-3.95 (m, 3H), 3.49 (d, J = 1,76 Гц, ЗН), 2.89 (t, J = 6,02 Гц, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.13 (s, 6H)	энантиомер соединения пр. 204; е.е. 88%; время удерживания 3,994 мин; колонка: Chiralpak AD-3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% изопропанола (с 0,05% DEA) в со2.
204	XNZ Cl О О o-J |l J 1 II J CI 1 5,8-дихлор-7[(диметиламино)(оксетан-3 ил)метил]-2-[(4-метокси-6-метил2-оксо-1,2-дигидропирид ин-3 ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он - изомер В	к	480	1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.32 (brs, 1H), 7.46 (brs, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.57-4.88 (m, 4H), 4.50 (brs, 1H), 4.28 (t, J = 6,90 Гц, 1H), 4.19 (d, J = 6,27 Гц, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.52 (br. s., 3H), 2.88 (brs, 2H), 2.37 (brs, 4H), 2.15 (brs, 5H)	Отдельный изомер, абсолютная стереохимическая конфигурация не известна; энантиомер соединения пр. 203; е.е. 97%; время удерживания 4,325 мин; колонка: Chiralpak AD-3, 100x4,6 мм (внутр, диам.), 3 мкм; подвижная фаза: 5-40% изопропанола (с 0,05% DEA) в со2.
205	I CI О О ΓΝ^ΥΝ^ΝΗ ηνΥ ΥΥχ Cl (+)-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропир идин-3 ил)метил] -7-[ 1 -(пиперазин-1 ил)этил] -3,4-дигидроизохинолин- 1(2Н)-он	к	463	'H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7.72 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.85-4.69 (m, 2H), 4.02 (q, J = 6,4 Гц, 2H), 3.62 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2.90 (br. s., 6H), 2.55 (br. s.,2H), 2.42-2.31 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6,5 Гц, ЗН)	Рацемическая смесь.

Биологические анализы и данные.

Очистка EZH2 дикого типа (WT) и с мутацией Y641N.

EZH2 WT и мутантный EZH2 очищали, используя одну и ту же методику. Гены, кодирующие белки EZH2, EED, SUZ12 и RBBP4, клонировали в векторы pBacPAK9 (Clontech). RBBP4 содержал метку FLAG на N-конце. Бакуловирусные системы экспрессии этих белков использовали для совместного инфицирования клеток насекомых SF9. Лизис осажденных центрифугированием клеток насекомых проводили в буфере, содержащем 25 мМ трис, pH 8,0, 300 мМ NaCl, 0,5 мМ ТСЕР (трис-(2карбоксиэтил)фосфин), полный набор ингибиторов протеаз, не содержащий EDTA (этилендиаминтетра

- 117 031892 уксусная кислота) (Roche), 0,1% NP-40 (нонидет Р-40). Супернатант из лизата инкубировали вместе со смолой с иммобилизованным на ней антителом FLAG® М2 (Sigma). Смолу промывали в хроматографической колонке и элюировали раствором пептида FLAG в концентрации 0,2 мг/мл. Элюат инкубировали с нуклеазами OmniCleave (Epicentre Technologies) при 4°C в течение ночи, затем концентрировали и загружали на колонку Superdex 200 (GE Healthcare). Колонку Superdex 200 элюировали буфером, содержащим 25 мМ трис, pH 8,0, 150 мМ NaCl, 0,5 мМ ТСЕР. Фракции, содержащие комплекс PRC2, объединяли.

Протокол анализа с использованием нуклеосом (для анализов EZH2 WT и EZH2 с мутацией Y6412N использовали один и тот же протокол).

A. Подготовка соединений.

1. Приготовить концентрированные 10 мМ растворы, из расчета на твердое вещество, в 100% DMSO.

2. Выполнить либо 2-кратное, либо 3-кратное серийное разведение концентрированных 10 мМ растворов соединений с использованием 100% DMSO для получения растворов соединений с целью снятия зависимости доза-ответ по 11 точкам.

Б. Подготовка реагентов.

1. Приготовить 1х буфер для анализа, содержащий 100 мМ трис, pH 8,5, 4 мМ DTT (дитиотреит) и 0,01% твина-20.

2. Разбавить очищенные олигонуклеосомы HeLa и рекомбинантный гистон H1 (New England Biolabs) в буфере для анализа до 1,67х.

3. Разбавить состоящий из 4-х белков комплекс PRC2 (EZH2, EED, SUZ12, RbAp48) до 3,5х в буфере для анализа.

4. Приготовить 10х раствор 3H-SAM ^-аденозил-к-метионин) в буфере для анализа, используя радиоактивный SAM (Perkin Elmer) в количестве, соответствующем 0,94 мкКи/лунка, и достаточное количество немеченого SAM (Sigma), для получения конечной концентрации 1,5 мкМ.

5. Разбавить ТСА (трихлоруксусная кислота) до 20% в деионизованной (DI) воде.

B. Ферментативная реакция.

1. Реакцию проводят в следующих конечных реакционных условиях по концентрации: для состоящего из 4-х белков комплекса PRC2 - 4 нМ при использовании EZH2 WT или 6 нМ при использовании EZH2 с мутацией Y641N; для SAM - 1,5 мкМ, для олигонуклеосом - 25 мкг/мл, для rH1 (рекомбинантный H1) - 50 нМ, в 50 мкл реакционного объема.

2. Добавить по 1 мкл разбавленного раствора соединения в используемый в анализе планшет (96луночные полипропиленовые планшеты с V-образным дном) или по 1 мкл DMSO для контрольных лунок.

3. Добавить по 30 мкл нуклеосом в используемый в анализе планшет.

4. Добавить по 14 мкл 4-х белкового комплекса PRC2, содержащего EZH2 либо WT, либо с мутацией Y641N, в используемый в анализе планшет.

5. Добавить по 5 мкл 3H-SAM для инициирования реакции.

6. Остановить реакцию через 60 мин путем добавления 100 мкл 20% ТСА.

7. Перенести по 150 мкл погашенной реакционной смеси в подготовленный фильтрационный планшет (Millipore, № MSIPN4B10).

8. Создать вакуум для фильтрования реакционной смеси через мембрану фильтрационного планшета.

9. Выполнить промывку фильтрационного планшета, используя 5х200 мкл PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор), промокнуть насухо и высушить в сушильном шкафу в течение 30 мин.

10. Добавить по 50 мкл сцинтилляционной жидкости микросцинт-20 (Perkin Elmer) в каждую лунку, подождать 30 мин и произвести измерения на жидкостном сцинтилляционном счетчике.

11. Некоторые соединения тестировали в условиях высоких концентраций SAM. В этом случае анализ проводят так, как описано выше, за исключением того, что реакционная смесь содержит 15 мкМ SAM. SAM добавляют в пробы для анализа в виде 3,3х концентрированного раствора в общем количестве, соответствующем 14,5 мкКи/лунка.

Г. Анализ данных.

1. Величины IC₅₀ определяли путем подгонки данных к 4-параметрическому уравнению для IC₅₀, используя программное обеспечение для аппроксимации кривых собственной разработки.

2. Для соединений, тестируемых в условиях высоких концентраций SAM, величины K, ^кажущ получали путем подгонки кривой зависимости доза-ответ к модели конкурентного ингибирования, используя программное обеспечение для аппроксимации кривых собственной разработки.

Подготовка олигонуклеосом HeLa.

Реагенты:

клеточная масса: 15 л HeLa S3 (Accelgen) + 6 л HeLa S3 (собственного производства);

- 118 031892

Mnase (MN) (микрококковая нуклеаза; от англ. micrococcal nuclease) (Worthington Biochemicals).

Оборудование:

ротор SW-28;

гомогенизатор Даунса/пестик В.

Буферы для лизиса: 20 мМ Hepes (2-гидроксиэтил-пиперазин-2-этансульфоновая кислота), pH 7,5; 0,25 М сахароза; 3 мМ MgCl₂; 0,5% нонидета Р-40; 0,5 мМ ТСЕР; 1 таблетка ингибиторов протеаз от Roche;

В: 20 мМ Hepes, pH 7,5; 3 мМ MgCl₂; 0,5 мМ EDTA; 0,5 мМ ТСЕР; 1 таблетка ингибиторов протеаз от Roche;

MSB: 20 мМ Hepes, pH 7,5; 0,4 М NaCl; 1 мМ EDTA; 5% об./об. глицерина; 0,5 мМ ТСЕР; 0,2 мМ PMSF (фенилметилсульфонилфторид);

LSB: 20 мМ Hepes, pH 7,5; 0,1 М NaCl; 1 мМ EDTA; 0,5 мМ ТСЕР; 0,2 мМ PMSF;

NG: 20 мМ Hepes, pH 7,5; 1 мМ EDTA; 0,4 М NaCl; 0,2 мМ PMSF; 0,5 мМ ТСЕР;

буфер для хранения: 20 мМ Hepes, pH 7,5; 1 мМ EDTA; 10% глицерина; 0,2 мМ PMSF; 0,5 мМ ТСЕР.

Протокол.

A. Ядра.

1. Ресуспендировать осадок после центрифугирования ~10 л в 2x40 мл буфера для лизиса, используя гомогенизатор Даунса.

2. Отцентрифугировать при 3000xg в течение 15 мин.

3. Повторить еще 2 раза.

4. Ресуспендировать осадок после центрифугирования в 2x40 мл буфера В.

5. Отцентрифугировать при 3000xg в течение 15 мин.

Б. Ресуспендирование ядер.

1. Ресуспендировать осадок после центрифугирования в 2x40 мл MSB. Отцентрифугировать при 5000xg в течение 20 мин.

2. Ресуспендировать осадок после центрифугирования в 2x15 мл HSB.

3. Собрать и провести гомогенизацию, используя 40 ходов пестика, для механического разрывания ДНК.

4. Собрать осадок после центрифугирования при 10000xg в течение 20 мин.

5. Провести диализ в течение ночи (O/N) при 4°C против LSB за исключением партии А, которую диализовали против LSB, содержащего 50 нМ NaCl, в течение 3 ч.

B. Расщепление ферментом Mnase.

Пробное расщепление ферментом Mnase (200 мкл).

1. Нагреть до 37°C в течение 5 мин.

2. Добавить CaCl2 до 3 мМ и добавить 10 единиц Mnase.

3. Инкубировать при 37°C в течение 30 мин, отбирая по 25 мкл образца каждые 5 мин.

4. Провести реакцию, используя 1 мкл 0,5 М EDTA, 40 мкл H2O, 15 мкл 10% SDS (додецилсульфат натрия), 10 мкл 5 М NaCl и 100 мкл смеси фенол-хлороформ, с перемешиванием на вортексе после каждого добавления.

5. Отцентрифугировать в течение 5 мин при 13000xg.

6. Провести разделение 5 мкл водной фазы на 1% агарозном геле.

7. Выждать достаточное количество времени для получения фрагментов размером ~2 т.п.н. (тысяч пар нуклеотидов).

8. Выбирали 15 мин для А и В и 20 мин для С и D для масштабирования. Добавляли NaCl до 0,6 М.

Г. Градиент сахарозы 1.

1. В полиалломерные пробирки емкостью 38,5 мл наливали по 34 мл (6x) растворов для приготовления градиента 5-35% сахарозы в буфере NG, используя устройство АКТА purifier.

2. Нанести поверх ~ 4,0 мл продукта расщепления ферментом MN1.

3. Отцентрифугировать при 26000xg в течение 16 ч при 4°C.

4. Отобрать, начиная сверху, фракции объемом по 2 мл.

5. Провести разделение в геле для PAGE (электрофорез в полиакриламидном геле).

6. Выполнить диализ фракций 7-14 O/N при 4°C против 4 л LSB, за исключением партии D, для которой использовать 2x2 ч.

7. Повторить 3 раза.

Д. Заключительная стадия.

1. Все объединить и провести концентрирование на оборудовании фирмы Amicon (немного мутный продукт).

2. Добавляли 10% глицерина.

3. Отцентрифугировать при 5000xg в течение 15 мин.

4. Итого 144 мг в 80 мл с концентрацией 1,8 мг/мл.

- 119 031892

Биологическая активность.

Биологическая активность соединений отдельных примеров в анализе EZH2 с использованием нуклеосом приведена в табл. 2. Данные представлены в виде величин IC₅₀ (мкМ) или Ki ^кажущ (мкМ) для

EZH2 WT и с мутацией Y641N, как указано.

Таблица 2

№ пр.	Анализ с использованием нуклеосом для EZH2 WT, 1С50 (мкМ)	Анализ с использованием нуклеосом для EZH2 WT (10х SAM), Ki (мкМ)	Анализ с использованием нуклеосом для EZH2 с мутацией Y641N, 1С50 (мкМ)
1	0,001		0,003
2	0,002		0,004
3	0,066		0,302
4	0,316		1,954
5		0,033	0,189
6		0,019	0,136
7		0,171	1,617
8		0,652	5,016
9		0,005	0,035
10	0,326		1,980
11	0,038		0,174
12		0,004	0,016
13		0,003	0,018
14	0,008		0,040
15		0,003	0,019
16		0,004	0,040
17	0,035		0,125
18	0,126	0,115	0,995
19	0,013	0,010	0,132
20	0,011		0,053
21	0,015		0,109
22	7,817		95,165
23	0,009		0,067
24	0,004		0,008
25	0,084		0,693
26	0,027		0,057
27	0,037		0,300
28	0,126		1,894
29	0,017		0,107
30	0,004		0,020
31	0,004		0,006
32	0,093		1,133
33	0,012		0,070
35	0,002	0,000	0,002
36	0,105	0,136	0,443
37	0,001		0,002

- 120 031892

38	0,378		0,740
39	0,040		0,242
40	0,006		0,024
41	0,012		0,082
42	0,012		0,102
43		0,039	0,348
44		0,022	0,144
45		0,103	0,345
46		0,121	0,423
47		0,138	0,847
48		0,008	0,050
49		0,215	0,996
50		0,077	0,129
51		0,000	0,002
52		0,298	1,038
53		0 001	0 017
54		0,004	0,012
55		0,162	0,843
56		0,000	0,004
57		0,406	1,352
58		0,057	0,513
59		0,025	0,155
60		0,031	0,180
61		0,031	0,127
62		0,035	0,262
63		0,528	4,104
64		0,007	0,043
65		0,006	0,047
66		0,009	0,081
67		1,599	19,543
68		0,007	0,074

- 121 031892

69		0,417	4,308
70		0,000	0,006
71		0,000	0,003
72		0,041	0,128
73		0,000	0,002
74		0,005	0,051
75		0,002	0,020
76		0,005	0,043
77		0,022	0,132
78		0,004	0,040
79		0,017	0,133
80		0,001	0,007
81		0,0002	0,003
82		0,006	0,131
83		0,0004	0,004
84		0,0002	0002
85		0,052	0,238
86		0,061	0,637
87		0,00001	0,002
88		0,028	0,122
89		0,008	0,088
90		0,459	5,634
91		0,001	0,023
92		0,001	0,009
93		0,159	1,332
94		0,323	4,870
95		0,001	0,012
96		0,204	2,99
97		0,003	0,027
98		1,22	8,72
99		0,003	0,017

- 122 031892

100		0,309	3,73
101		0,0003	0,007
102		0,018	0,178
103		0,052	0,320
104		0,673	7,77
105		0,0008	0,013
106		0,0006	0,008
107		0,0019	0,018
108		0,0017	0,016
109		0,086	0,911
НО		0,00004	0,002
111		0,00002	0,001
112		0,021	0,125
113		0,0008	0,005
114		0,016	0,152
115		0,0003	0,005
116		0,071	0,340
117		0,0004	0,005
118		0,0001	0,003
119		0,015	0,100
120		0,002	0,014
121		0,029	0,255
122		0,073	0,236
123		0,0002	0,005
124		0,058	0,892
125		0,0009	0,008
126		0,056	0,165
127		0,0002	0,0022
128		0,184	1,167
129		0,0008	0,008
130		0,220	1,99

- 123 031892

131		0,0007	0,005
132		0,001	0,013
133		0,837	8,635
134		0,131	1,926
135		0,002	0,014
136		0,0001	0,003
137		0,133	1,166
138		0,046	0,249
139		0,0005	0,0085
140		0,103	1Д7
141		0,002	0,016
142		0,008	0,109
143		0,276	1,77
144		0,0002	0,005
145		0,070	0,272
146		0,0001	0,0035
147		0,128	0,543
148		0,056	0,439
149		0,539	2,267
150		0,0001	0,003
151		0,0008	0,009
152		0,0003	0,004
153		0,416	3,10
154		0,0446	0,553
155		0,0013	0,027
156		0,375	1,711
157		0,0006	0,009
158		0,578	5,13
159		0,0016	0,017
160		0,021	0,086
161		0,0004	0,004

- 124 031892

162		0,148	2,971
163		0,0004	0,004
164		0,200	1,971
165		0,0003	0,005
166		0,0002	0,002
167		0,062	0,850
168		0,0007	0,008
169		0,0151	0,070
170		0,0008	0,014
171		0,328	2,63
172		0,0008	0,012
173		0,016	0,206
174		0,0006	0,013
175		0,085	1,00
176		0,0003	0,005
177		0,049	0,282
178		0,003	0,020
179		0,001	0,009
180		0,390	2,16
181		0,001	0,041
182		2,23	9,15
183		0,056	0,517
184		0,0006	0,005
185		0,001	0,012
186		0,014	0,240
187		0,001	0,010
188		0,014	0,151
189		0,0007	0,006
190		0,016	0,100
191		0,0003	0,005
192		0,117	0,605
193		0,001	0,010
194		0,044	0,309
195		0,046	0,216
196		0,0002	0,003
197		0,033	0,062
198		0,00001	0,001
199		0,003	0,037
200		0,0001	0,002
201		0,007	0,037
202		0,016	0,207
203		0,055	0,204
204		0,002	0,062
205		0,0007	0,008

Все публикации и патентные заявки, цитированные в данном описании, включены в данное изобретение посредством ссылки во всей своей полноте. Несмотря на то что изложенное выше изобретение описано довольно подробно посредством иллюстрации и примеров, средним специалистам в данной области техники, благодаря разъяснениям, приведенным в этом изобретении, будет очевидно, что могут быть сделаны некоторые изменения и модификации без отклонения от сущности или объема прилагаемой формулы изобретения.

Claims (23)

1. Соединение формулы (I)

R³-

Z (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбран из группы, состоящей из F, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, C(O)R⁵, С3-С₈-циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила и 5-12-членного гетероарила, при этом каждый указанный С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-алкокси возможно замещен одним или более чем одним R⁶ и каждый указанный С₃-С₈-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил или 5-12-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним R⁷;

R² представляет собой Н, F или С₁-С₄-алкил;

L представляет собой связь или С₁-С₄-алкилен;

R³ выбран из группы, состоящей из С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, ОН, СК, C(O)R^{8 9}, -NR¹⁰R¹¹, OR¹², С3-С₈-циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила и 5-12-членного гетероарила, при этом каждый указанный С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-алкокси возможно замещен одним или более чем одним R⁶ и каждый указанный С₃-С₈-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил или 5-12-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним R⁷;

R⁴ представляет собой Н, галоген или С₁-С₄-алкил;

R⁵ представляет собой С₁-С₄-алкил;

каждый R⁶ независимо представляет собой ОН, F, CN или С₁-С₄-алкокси;

каждый R⁷ независимо представляет собой С1-С4-алкил, ОН, F, CN, С1-С4-алкокси, =O, СНО, C(O)R¹³, SO2R¹³ или 3-6-членный гетероциклил;

R⁸ представляет собой С₁-С₄-алкил;

R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой Н или С₁-С₄-алкил, при этом каждый указанный С₁-С₄алкил возможно замещен одним или более чем одним R¹⁴;

R¹² выбран из группы, состоящей из С₃-С₈-циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила и 5-12членного гетероарила, при этом каждый указанный С3-С8-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил или 512-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним R⁷;

каждый R¹³ независимо представляет собой С₁-С₄-алкил, при этом каждый указанный С₁-С₄-алкил возможно замещен одним или более чем одним R¹⁵;

каждый R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой ОН, F, CN или С₁-С₄-алкокси и

X и Z независимо представляют собой С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-фторалкил, С₁-С₄-алкокси или С₁-С₄фторалкокси, где указанные 3-6-членный гетероциклил и 3-12-членный гетероциклил содержат по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, и указанный 5-12-членный гетероарил содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S.

2. Соединение или соль по п.1, где R² представляет собой Н.

3. Соединение или соль по п.1 или 2, где R⁴ представляет собой Cl, F, Br или CH₃.

4. Соединение или соль по пп.1, 2 или 3, где X представляет собой CH₃, OCH₃ или OCHF2 и Z представляет собой СН₃.

5. Соединение или соль по любому из пп.1-4, где R¹ представляет собой С₁-С₄-алкокси, возможно замещенный одним или более чем одним R⁶.

6. Соединение или соль по п.5, где указанный С₁-С₄-алкокси представляет собой ОСН₃.

7. Соединение или соль по любому из пп.1-4, где R¹ представляет собой С₁-С₄-алкил, возможно замещенный одним или более чем одним R⁶.

8. Соединение или соль по любому из пп.1-7, где L представляет собой связь и R³ представляет собой 3-12-членный гетероциклил, возможно замещенный одним или более чем одним R⁷.

9. Соединение или соль по п.8, где указанный 3-12-членный гетероциклил выбран из группы, состоящей из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним R⁷.

10. Соединение формулы (I-A)

- 126 031892

(I-A) или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой С₁-С₄-алкокси;

R² представляет собой Н;

L представляет собой связь;

R³ представляет собой 3-12-членный гетероциклил, возможно замещенный одним или более чем одним R⁷;

R⁴ представляет собой Н или Cl;

каждый R⁷ независимо представляет собой С1-С4-алкил, ОН, F, CN, С1-С4-алкокси, =O, СНО, C(O)R¹³, SO2R¹³ или 3-6-членный гетероциклил;

каждый R¹³ независимо представляет собой С₁-С₄-алкил, при этом каждый указанный С₁-С₄-алкил возможно замещен одним или более чем одним R¹⁵;

каждый R¹⁵ независимо представляет собой ОН, F, CN или С₁-С₄-алкокси и

X и Z независимо представляют собой С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-фторалкил, С₁-С₄-алкокси или С₁-С₄фторалкокси, где указанные 3-6-членный гетероциклил и 3-12-членный гетероциклил содержат по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S.

11. Соединение или соль по п.10, где R³ представляет собой 3-12-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним R⁷.

12. Соединение, представляющее собой 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(R)-метокси(оксетан-3-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он, или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение, представляющее собой 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(R)-метокси(оксетан-3-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он.

14. Соединение, представляющее собой 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[метокси(оксетан-3-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он, или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение, представляющее собой 5,8-дихлор-2-[(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(S)-метокси(оксетан-3-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он, или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение формулы (III) r² ci о о

или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ и R³, взятые вместе, образуют 3-12-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, и возможно замещенный одним или более чем одним R⁷;

R² представляет собой Н, F или С₁-С₄-алкил;

R⁴ представляет собой Н, галоген или С₁-С₄-алкил;

каждый R⁷ независимо представляет собой СНО, С(О^¹³, SO2R¹³;

каждый R¹³ независимо представляет собой С₁-С₄-алкил, при этом каждый указанный С₁-С₄-алкил возможно замещен одним или более чем одним R¹⁵;

каждый R¹⁵ независимо представляет собой ОН, F, CN или С₁-С₄-алкокси и

X и Z независимо представляют собой С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-фторалкил, С₁-С₄-алкокси или С₁-С₄фторалкокси.

17. Соединение или соль по п.16, где R¹ и R³, взятые вместе, образуют 3-12-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила и гомопиперидинила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним R⁷.

18. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности EZH2 (энхансер zeste гомолога 2), содержащая соединение по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

19. Способ лечения аномального клеточного роста, ассоциированного с активностью EZH2, у субъ-

- 127 031892 екта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой соли.

20. Способ по п.19, где аномальный клеточный рост представляет собой рак.

21. Способ по п.19 или 20, где субъектом является человек.

22. Применение соединения по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении аномального клеточного роста, ассоциированного с активностью EZH2, у субъекта.

23. Комбинация соединения по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более чем одного дополнительного противоракового агента для ингибирования активности EZH2.