EA032509B1

EA032509B1 - Замещенные индазолы, способы их получения, содержащие их фармацевтические препараты и их применение для получения лекарственных средств

Info

Publication number: EA032509B1
Application number: EA201791137A
Authority: EA
Inventors: Ульрих Боте; Хольгер Зибенайхер; Николь Шмидт; Райнхард Нуббемайер; Ульф Бёмер; Юдит Гюнтер; Хольгер Штойбер; Мартин Ланге; Кристиан Штегманн; Андреас Зуттер; Александра Рауш; Кристиан Фридрих; Петер Хауфф
Original assignee: Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date: 2014-11-26
Filing date: 2015-11-25
Publication date: 2019-06-28
Also published as: IL267537B; US20190233395A1; CO2017005374A2; ME03745B; PL3224254T3; FI3674298T3; AU2020200979B2; US20170349570A1; WO2016083433A1; CR20170220A; BR112017011005B1; SG10201903474PA; JP6496823B2; CN107406416A; TW202002973A; RS60284B1; IL252185B; US20250034111A1; EA201791137A1; US20210053941A1

Abstract

Изобретение относится к новым замещенным индазолам формулы (I), к способам их получения, к их применению для лечения и/или профилактики заболеваний и к их применению для производства лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, особенно для лечения и/или профилактики эндометриоза и ассоциированной с эндометриозом боли и других связанных с эндометриозом симптомов, таких как дисменорея, диспареуния, дизурия и дисхезия, лимфомы, ревматоидного артрита, спондилоартрита (особенно псориатического спондилоартрита и болезни Бехтерева), красной волчанки, рассеянного склероза, дегенерации желтого пятна, ХОЗЛ, подагры, жировых нарушений печени, резистентности к инсулину, неопластических нарушений и псориаза.

Description

Изобретение относится к новым замещенным индазолам формулы (I), к способам их получения, к их применению для лечения и/или профилактики заболеваний и к их применению для производства лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, особенно для лечения и/ или профилактики эндометриоза и ассоциированной с эндометриозом боли и других связанных с эндометриозом симптомов, таких как дисменорея, диспареуния, дизурия и дисхезия, лимфомы, ревматоидного артрита, спондилоартрита (особенно псориатического спондилоартрита и болезни Бехтерева), красной волчанки, рассеянного склероза, дегенерации желтого пятна, ХОЗЛ, подагры, жировых нарушений печени, резистентности к инсулину, неопластических нарушений и псориаза.

Настоящее изобретение относится к новым замещенным индазолам, к способам их получения, к промежуточным соединениям для применения при получении новых соединений, к применению новых замещенных индазолов для лечения и/или профилактики заболеваний и к их применению для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, особенно пролиферативных нарушений, аутоиммунных нарушений, метаболических и воспалительных нарушений, таких как ревматоидный артрит, спондилоартрит (особенно псориатический спондилоартрит и болезнь Бехтерева), хроническое обструктивное заболевание легких (сокращение: ХОЗЛ), рассеянный склероз, системная красная волчанка, подагра, метаболический синдром, жировой гепатит печени, резистентность к инсулину, эндометриоз и вызванная воспалением или хроническая боль, а также лимфомы.

Настоящее изобретение относится к новым замещенным индазолам общей формулы (I), которые ингибируют ассоциированную с рецептором интерлейкина-1 киназу 4 (ΙΚΆΚ4).

Человеческая ΙΚΆΚ4 (ассоциированная с рецептором интерлейкина-1 киназа 4) играет ключевую роль в активации иммунной системы. Следовательно, эта киназа является важной терапевтической молекулой-мишенью для развития ингибирующих воспаление веществ. ΙΚΆΚ4 экспрессируется множеством клеток и опосредует сигнальную трансдукцию !о11-подобных рецепторов (ТЬК), кроме ТЬК3, и рецепторов семейства интерлейкина (ΙΕ)-1β, состоящего из 1Б-1К (рецептор), Ш-18К, 1Б-33К и 1Б-36К (1апе\\цу апй МейхИйоу. Лили. Кеу. 1ттипо1., 2002; ОтагеИо. Лили. Кеу. 1ттипо1., 2009; Наплету апй Во\\зе. Βίοсйет1са1 РИагтасо1оду, 2010).

Ни 1К.АК4-нокаутные мыши, ни человеческие клетки пациентов, не имеющие ΙΚΆΚ4, не реагируют на стимуляцию посредством ТБК (за исключением ТБК3) и семейства ΙΕ-1β (Зи/икк 8ιιζι.ι1<ί е! а1., №1ите, 2002; ОауНкоп, Сите е! а1., ТИе 1оитпа1 о£ Iттиηο1οду, 2006; Κυ, уоп Вегпи!11 е! а1., 1ЕМ, 2007; Κ^т. 8!аксИке е! а1., 1ЕМ, 2007).

Связывание ТБК лигандов или лигандов семейства ΙΕ-1 β с соответствующим рецептором приводит к рекруитменту и связыванию МуЭ88 [ген первичного ответа миелоидной дифференцировки (88)] с рецептором. В результате, МуЭ88 взаимодействует с ΙΚΆΚ4, что приводит к образованию активного комплекса, который взаимодействует с и активирует киназы ΣΚΆΚΙ или ΙΚΆΚ2 (^1^^, Маскепкеп е! а1., 1оитпа1 о£ Вю1од1са1 СйетЩту, 2004; Ртесюик и др., 1. Вю1. СИет., 2009). В результате этого активируется ΝΡ (ядерный фактор)-кВ сигнальный путь и сигнальный путь ΜΆΡΚ (митоген-активируемая протеинкиназа) (^апд, Эепд е! а1., №1ите, 2001). Активация обоих ΝΡ-κΒ сигнального пути и сигнального пути ΜΆΡΚ приводит к процессам, ассоциированным с различными иммунными процессами. Например, это приводит к усилению экспрессии различных воспалительных сигнальных молекул и ферментов, таких как, например, цитокины, хемокины и СОХ-2 (циклооксигеназы-2), и увеличению мРНК стабильности ассоциированных с воспалением генов, например СОХ-2, Ш-6 (интерлейкин-6), Ш-8 (НоИтапп, Ептапда е! а1., 1оитпа1 о£ Вю1одюа1 СйетЩту, 2001; Оайа, №мо!пу е! а1., ТИе 1оитпа1 о£ Iттипο1οду, 2004). Более того, эти процессы можно ассоциировать с пролиферацией и дифференциацией определенных типов клеток, например моноцитов, макрофагов, дендритных клеток, Т-клеток и В-клеток (^ап, СИ1 е! а1., №1! Ιιηтипо1, 2006; МсСеИпск апй 1. О'^Ш, Втйткй 1оитпа1 о£ Наета!о1оду, 2007).

Центральная роль ΙΚΆΚ4 в патологии различных воспалительных нарушений была показана путем непосредственного сравнения мышей дикого типа (νΓ) с генетически модифицированными животными, имеющими киназа-инактивированную форму ΙΚΆΚ4 (ΙΚΆΚ4 ΚΌΚΙ). ΙΚΆΚ4 ΚΌΚΙ животные имеют улучшенную клиническую картину в животной модели рассеянного склероза, атеросклероза, инфаркта миокарда и болезни Альцгеймера (КекЫет, 8!акс11ке е! а1., Вюсйетюа1 апй Вюрйук1са1 КекеагсИ Соттишсайоп, 2008; Маеката, Μίζικ е! а1., Спси1а1юп, 2009; 8!аксИке, Эопд е! а1., ТИе 1оигпа1 о£ Iттипο1οду, 2009; Κίιη, ЕеЬЬгаю е! а1., ТИе 1оитпа1 о£ ИптшкИоду, 2011; Сатегоп, Тке е! а1., ТИе 1оигпа1 о£ №итокс1епсе, 2012). Более того, было установлено, что делеция ΙΚΆΚ4 в животной модели защищает от индуцированного вирусами миокардита благодаря улучшенной противовирусной реакции с одновременным снижением системного воспаления (Уа1арей1, ΝίκΗίί е! а1., С1тси1айоп, 2013). Также было показано, что экспрессия ΙΚΆΚ4 коррелирует с активностью заболевания синдром Фогта-Коянаги-Гарада (Зип, Уапд е! а1., РЬоЗ ΟΝΕ, 2014). Кроме того, была показана высокая значимость ΙΚΆΚ4 для опосредованного иммунным комплексом продуцирования ΙΡΝα (интерферон-альфа) плазмоцитоидными дендритными клетками, ключевого процесса в патогенезе системной красной волчанки (СКВ), (СИ1апд и др., ТИе 1оитпа1 о£ Iттиηο1οду, 2010). Кроме того, данный сигнальный путь связан с ожирением (АИтаά, К., Р. 8И1йаЬ е! а1., Э1аЬе!о1оду & Ме!аЬо1ю Зупйготе, 2015).

Помимо существенной роли ΙΚΆΚ4 во врожденном иммунитете, имеются также указания, что ΙΚΆΚ4 влияет на дифференциацию ТИ17 Т-клеток, компонентов адаптивного иммунитета. В отсутствие активности киназы ΙΚΆΚ4, генерируется меньше ΙΕ-17-продуцирующих Т-клеток (ТИ17 Т-клеток) по сравнению с мышами ^Т. Ингибирование ΙΚΆΚ4 позволяет проводить профилактику и/или лечение атеросклероза, сахарного диабета 1-го типа, ревматоидного артрита, спондилоартрита (особенно псориатического спондилоартрита и болезни Бехтерева), системной красной волчанки, псориаза, витилиго, гигантоклеточного артериита, хронического воспалительного заболевания кишечника и вирусных нарушений, например ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), вируса гепатита (8!аксИке и др., ТИе 1оитпа1 о£

- 1 032509

1ттипо1оду, 2009; Магцисх и др., Апп Вйеит Ό18, 2014; Ζαιηόηηο-Ζαηβοζα е! а1., 1п!егпа!юпа1 1оита1 оГ 1пПатта0оп. 2014; Аапд е! а1., Ехрептеп!а1 апб Тйегареибс Мебюте, 2015; С1сс1а е! а1., Вйеита1о1оду, 2015).

Вследствие центральной роли 1ВАК4 в МуО88-опосредованном сигнальном каскаде ТЬВ (за исключением ТЬВ3) и семейства рецепторов 1Ь-1, ингибирование 1ВАК4 можно использовать для профилактики и/или лечения нарушений, опосредованных упомянутыми рецепторами. ТЬВ, а также компоненты семейства рецепторов 1Ы1 вовлечены в патогенез ревматоидного артрита, псориаза, артрита, миастении, васкулита, например, болезни Бехчета, гранулематоза с полиангигитом и гигантоклеточного артериита, панкреатита, системной красной волчанки, дерматомиозита и полимиозита, метаболического синдрома, включая, например, резистентность к инсулину, гипертензию, дислипопротеинемию и ожирение, сахарного диабета (тип 1 и тип 2), диабетической нефропатии, остеоартрита, синдрома Шегрена и сепсиса (Уапд, Τνιζικι е! а1., 1. 1ттипо1, 2005; Сапб1а, Ма^^иеζ и др., Тйе 1оита1 оГ Вйеита1о1оду, 2007; Зсапζе11ο, Р1аак е! а1. Сигг Орт Вйеита!о1, 2008; Эепд, Ма-Кгира е! а1., С1гс Век, 2009; Водег, Его1беуаих е! а1., Р№АЗ, 2009; Пеуага.), ТоЫак е! а1., Аг!епокс1ег ТйготЬ Уаке Вю1, 2011; К1т, Сйо е! а1., Сйп Вйеита1о1, 2010; Саггаксо и др., СйЫса1 апб Ехрептеп!а1 Вйеита1о1оду, 2011; СатЬиζζа, ЫсаШ е! а1., 1оигпа1 оГ №еиго1ттипо1оду, 2011; Егекпо, АгсЫуек ОГ Рйукю1оду Апб ВюсйетЫйу, 2011; Уо1ш апб Косй, 1. 1п!егГегоп Су!окте Век, 2011; Акакй, Зйеп е! а1., 1оигпа1 оГ Рйагтасеибса1 8с1епсек, 2012; Сой апб М1бсооб, Вйеита!о1оду, 2012; Оаки, Ват^^еζ е! а1., С11шса1 Заепсе, 2012; Оииек Сик!о! е! а1., Ат 1. Ра!йо, 2012; Ват^^еζ апб Оаки, Сигг О|аЬе!ек Веу, 2012, Окгуата е! а1., Абйпйк Вйеит, 2012; Сйеп е! а1., АгШгЫк Векеагсй & Тйегару, 2013; Но11е, АтбтоПег е! а1., Вйеита!о1оду (ОхГогб), 2013; Ы, Аапд е! а1., Рйагтасо1оду & ТйегареиИск, 2013; 8еб1тЬ1, Надд1оГ е! а1., Се11 Мо1 ыГе δοΐ, 2013; Сако, Сок!а е! а1., Меб1а1огк оГ 1пЛаттайоп, 2014; Согб1дйег1, Маго1ба е! а1., 1. АШо1ттип, 2014; ЛГа1а1, Ма)ог е! а1., 1. О|аЬе!ек Сотрйсайопк, 2014; Кар1ап, Υаζдаη е! а1., 8сапб 1. Сак1гоеЫего1, 2014; Та1аЬо!-Ауе е! а1., Су1окте, 2014; Ζοηд, Эогрй е! а1., Апп Вйеит Όί, 2014; Ва11ак, 8йепк!га е! а1., СуШкте, 2015; Т1трег, Зеейд е! а1., 1. О|аЬе!ек Сотрйсабопк, 2015). Заболевания кожи, такие как псориаз, атопический дерматит, синдром Киндлера, буллезный пемфигоид, аллергический контактный дерматит, гнездная алопеция, инверсные угри и обыкновенные угри связаны с 1ВАК4-опосредованным ТЬВ сигнальным путем, а также семейством 1Б-1В (8с1ишб1 Мй!пасй! е! а1., 1. Эегта!о1 δοΐ, 1996; НоГГтапп, 1. 1пуекйд Эегта!о1 8утр Ргос, 1999; СПкеЕ Сопгаб е! а1., АгсЫуек оГ Оегта1о1оду, 2004; №1еЬийг, Ьапдшске1 е! а1., А11егду, 2008; МШег, Абу ОегтаЮк 2008; ТегйогкЕ Ка1ай е! а1., Ат 1. С1т ОегтаЮк 2010; У1дшег, Сшдие е! а1., Аппа1к оГ 1п!егпа1 Мебюте, 2010; Сеу1кЬак, 8!етйоГГ, 1. 1пуек! ОегтаЮк 2012; Мшк1к, АккеШуеуюй е! а1., АгсЫуек оГ Оегта1о1оду, 2012; ^^креηζа. Ао1рег! е! а1., 1. 1пуек! ОегтаЮк 2012; Мшйк, АккеШуеуюй е! а1., АгсЫуек оГ Оегта1о1оду, 2012; Сгекшд! апб уап бе Уеегбопк, Зеттагк т 1ттипо1оду, 2013; Зексау, КштааЬ е! а1., ВМС Оегта!о1одс, 2013; 8еб1тЬ1, Надд1оГ е! а1., Се11 Мо1 ЫГе δοΐ, 2013; АоШпа, Косй, и др. 1пб1ап Эегта!о1 Опйпе, 2013; Еок!ег, Вайсад е! а1., Тйе 1оита1 оГ 1ттипо1оду, 2014).

Легочные нарушения, такие как фиброз легких, обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), острый респираторный дистресс-синдром (АВЭ8), острое повреждение легких (АЫ), интерстициальное заболевание легких (1ЬО), саркоидоз и легочная гипертензия, также показывают ассоциацию с различными ТЬВ-опосредованными сигнальными путями. На патогенез легочных нарушений могут влиять процессы либо инфекционного, либо неинфекционного происхождения (Β3ΐηίΐΌζ Επιζ, Ма1бопабо Вегпа1 е! а1., Веу А1егд Мех, 2004; 1еуакее1ап, Сйи е! а1., 1п£есйоп апб 1тшипйу, 2005; Зекг Такака е! а1., 1пПатта!юп Векеагсй, 2010; Х1апд, Еап е! а1., Меб1а1огк оГ 1пйаттайоп, 2010; Магдагйорои1ок, АШошои е! а1., Е1Ьгодепек1к & Т1ккие Верай, 2010; НбЬегаШ, Саг1о е! а1., Тйе ЕАЗЕВ 1оигпа1, 2011; №аб1де1, РгеГопШпе е! а1., Векрта!огс Векеагсй, 2011; Коуасй апб ЗЫпбГогб, 1п1егпайопа1 1ттипорйагтасо1оду, 2011; Ваиег, Зйарйо е! а1., Мо1 Меб, 2012; Эепд, Уапд е! а1., РЬо8 Опе, 2013; Егеетап, МагОп^ е1 а1., ВекриЫогу Векеагсй, 2013; ЭиЬаη^е\ν^сζ. А., Нитап 1ттипо1оду, 2013). ТЬВ и 1Б-1В члены семейства также вовлечены в патогенез других воспалительных нарушений, таких как аллергия и болезнь Бехчета, подагра, системная красная волчанка, болезнь Стилла взрослых, перикардит и хронические воспалительные заболевания кишечника, такие как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, отторжение трансплантата и реакция трансплантат против хозяина, и поэтому ингибирование 1ВАК4 является пригодным профилактическим и/или терапевтическим подходом (Ыи-Вгуап, 8со11 е1 а1., Абйпйк & Вйеитайкт, 2005; Р1ддой, Е1кепЬайй е1 а1., 1. Сйп 1пуек, 2005; Сйг1к1епкеп, Зйире е1 а1., 1ттипйу, 2006; Сапо, 1пГ1атта1огу Во\се1 ϋΐδеакек, 2010; Мскегкоп, СйпкЮпкеп е1 а1., Тйе 1оита1 оГ 1ттипо1оду, 2010; ВакоГГ-№йоит, Нао е1 а1., 1ттипйу, 2006; НейпекааЕ ЕЫсйег е1 а1., РЬо8 О№, 2007; НеОпекааЕ №да1 е1 а1., Си1, 2010; КоЬогг Уад1 е1 а1., 1. Сак1гоеШего1, 2010; ЗсйнибЕ Вадйауап е1 а1., №11 1ттипо1, 2010; 8Ы, Миск1 е! а1., 1ттипо1од1са1 ВеУ1еск, 2010; ЬеуеШйа1 апб 8сйгорре1, К1бпеу 1Ш, 2012; Сйеп, Ып е! а1., АййпИк Век Тйег, 2013; Нао, Ыи е! а1., Сигг Орт Сак1гоеп1его1, 2013; Кге1ке1 апб Со1бк1е1п, Тгапкр1ап! 1п1егпайопа1, 2013; Ы, Аапд е! а1., Рйагтасо1оду & Тйегареийск, 2013; Аа1кй, Саг!йу е! а1., Су!окте & Сго\\1й Еас!ог Веу1еск, 2013; ΖΗνι, Лапд е! а1., АЫотттипйу, 2013; Уар апб Ш, №ерйго1оду, 2013; Уеппедаагб, Оуппд-Апбегкеп е! а1., Соп!ас! Эегтайбк, 2014; О'Ейа, Вгиса!о е! а1., Сйп Ехр Вйеита1о1, 2015; 1ат, Тйопдргауооп е! а1., Ат 1. Сагбю1., 2015; Ы, Ζйаηд е! а1., Опсо1 Вер., 2015).

На гинекологические нарушения, опосредованные ТЬВ и семейством !Ь-1В, такие как аденомиоз,

- 2 032509 дисменорея, диспареуния и эндометриоз, особенно ассоциированная с эндометриозом боль и другие симптомы, ассоциированные с эндометриозом, такие как дисменорея, диспареуния, дизурия и дисхезия, может оказывать положительное влияние профилактическое и/или терапевтическое применение ингибиторов 1КАК4 (Акоит, Ба^коп е! а1., Нитап Кергобисбоп, 2007; Аббот, Вошд е! а1., Кергобисбуе Вю1оду апб Епбосг1по1оду, 2008; Ба^коп, Воигаег е! а1., 1оигпа1 о£ Кергобисбуе 1ттиио1оду, 2008; 81кога, М|с1схагек-Ра1асх е! а1., Лтепсап 1оигпа1 о£ Кергобисбуе 1ттипо1оду, 2012; Ккап, Кйарта е! а1., 1оигиа1 о£ 0Ьк1е1пск апб Супаесо1оду Кекеагсб, 2013; 8ап!иШ, Вогдкеке е! а1., Нитап Кергобисбоп, 2013). Профилактическое и/или терапевтическое применение ингибиторов 1КАК4 также может оказывать положительное влияние на атеросклероз (8епеупа!пе, 81уадигипа!бап е! а1., Сбшса СТишса Лс1а, 2012; Еа1ск-Напкеп, Каккбег1б1 е! а1., 1п!егпабопа1 1оигпа1 о£ Мо1еси1аг 8аепсек, 2013; 8еб1тЬ1, Надд1оГ е! а1., Се11 Мо1 Ббе 8с1,

2013) .

В дополнение к уже перечисленным нарушениям, 1КАК4-опосредованные ТБК-процессы описаны в патогенезе нарушений зрения, таких как ишемия сетчатки глаза, кератит, аллергический конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, дегенерация желтого пятна и увеит (Каагшгап!а апб 8а1тшеп, 1. Мо1 Меб (Вег1), 2009; 8ип апб Реаг1тап, 1пуекбдабуе 0р1И11а1то1оду & У1киа1 8с1епсе, 2009; КебГегп апб МсОегтоб, Е.хрептеп1а1 Еуе Кекеагсб, 2010; Ке/ю, Тау1ог е! а1., 1. Ьеикос Вю1, 2011; Скапд, МсС1иккеу е! а1., С1шка1 & Е.хрептеп1а1 0рб1ба1то1оду, 2012; био, Сао е! а1., 1ттипо1 Се11 Вю1, 2012; Ьее, Набоб е! а1., 1пуекбдабуе 0рб1ба1то1о§у & У18иа1 8аепсе, 2012; Οι, 2бао е! а1., 1пуекбдабуе 0рб1ба1то1о§у & У18иа1 8с1епсе, 2014).

Ингибирование 1КАК4 также является подходящим терапевтическим подходом для фиброзных нарушений, например фиброза печени, миокардита, первичного билиарного цирроза, муковисцидоза (2бао, 2бао е! а1., 8сапб 1. Сак!гоеп!его1, 2011; Вешак, Сора1 е! а1., Сбп Кек Нера!о1 Сак!гоеп!его1, 2012; Уапд, Ь. апб Е. 8ек1, Егоп! Рбукю1, 2012; Бш, Ни е! а1., ВюсЫш Вюрбук Ас!а., 2015).

В силу ключевого положения, которое 1КАК4 имеет в нарушениях, опосредованных ТБК и семейством 16-16, ингибиторами 1КАК4 можно лечить хронические заболевания печени, например жировой гепатит печени и особенно неалкогольную жировую болезнь печени (ΝΑΕΕΌ) и/или неалкогольный стеатогепатит ^А8Н), алкогольный стеатогепатит (А8Н) превентивным и/или терапевтическим способом (Шхакк 8а1Ьага е! а1., А1собо1 Сбп Ехр Кек, 2004; Скак, Т., А. УеИуиббат е! а1., Аш 1. Рбукю1 СайгобИек! Ыуег Рбукю1, 2011; Мшга, Кобата е! а1., Сак!гоеп!его1оду, 2010; Катал, 8На1кН е! а1., 1. Нера!о1, 2011; Уе, Б1 е! а1., Си!, 2012; Коб, 8ек1, 1. Сак1гоеп1его1 Нера!о1, 2013; СессагеШ, 8., У. №ЬШ е! а1., \Уог1б 1. Сакбоеп!его1, 2014; Мшга, 0бшкЫ, \Уог1б 1. Сакбоеп!его1, 2014; 8!о_)кау1)еу1с, Ра1ас е! а1., ХУог1б 1. Сакбоеп!его1,

2014) .

Благодаря центральной роли 1КАК4 в ТБК-опосредованных процессах, ингибирование 1КАК4 также обеспечивает лечение и/или предотвращение сердечно-сосудистых и неврологических нарушений, таких как, например, реперфузионное повреждение миокарда, инфаркт миокарда, гипертензия (0уата, В1а1к е! а1., Спси1а!юп, 2004; Типтегк, 81иу!ег е! а1., Спси1абоп Кекеагск, 2008; Еапд апб Ни, Меб 8с1 Мош!, 2011; Вуаш, 1п!егпабопа1 Кеу1е^к оГ Iшшипο1οду, 2012; Вотбт, Бок 8ап!ок е! а1., Сбп 8а (Ьопб), 2012; Сбпкба апб Егапдощапшк, Еигореап 1оигпа1 оГ Сбшса1 1пуекбдабоп, 2013; Тботркоп апб \УеЬЬ, Сбп 8с1 (Ьопб), 2013; Негпапх, Маг11пех-Кеуе11ек е! а1., Впбкб 1оигпа1 оГ Р11агтасо1оду, 2015; Егапдощапшк, Сигг 0рш Сагбю1, 2015; Вотбт, Есбет е! а1., Б1£е 8аепсек, 2015), а также болезнь Альцгеймера, удар, черепно-мозговая травма, боковой амиотрофический склероз (АБ8) и болезнь Паркинсона (Вгоидб, Тугге11 е! а1., Тгепбк ш РЬа^шасο1οд^са1 8аепсек, 2011; Саг1у апб Во\\!е, Вюс11е1шса1 Рбагтасо1оду, 2011; Бепек, КШшпуа, Скепд е! а1., Тбе 1ошпа1 оГ [ттипо^ду, 2011; Б1ш, Кои е! а1., Тбе Атенсам 1оигпа1 оГ Ра!ко1оду, 2011; Вегаиб апб Мадшге-2е1кк, Раббпкошкт & Ке1а!еб Б1когбегк, 2012; Бепек, \УПк1пкоп е! а1., Б1кеаке Мобе1к & МесНашктк, 2013; №е1кег, Моге1 е! а1., 8ск Кер., 2013; \Уапд, \Уапд е! а1., 8!гоке, 2013; Х1апд, Скао е! а1., Кеу №игока, 2015; Ьее, Ьее е! а1., 1. Nеи^οшί1ашша!^οп, 2015).

Из-за вовлечения ТБК-опосредованных сигналов и сигналов опосредованных семейством ГБ-1 рецептора посредством 1КАК4 в случае зуда и боли, включая острую, хроническую, воспалительную и невропатическую боль, можно предположить наличие терапевтического эффекта в случае указанных показаний при ингибировании 1КАК4. Примеры боли включают гипералгезию, аллодинию, предменструальную боль, ассоциированную с эндометриозом боль, послеоперационную боль, боль при интерстициальном цистите, СКР8 (комплексный региональный болевой синдром), невралгию тройничного нерва, простатит, боль, вызванную повреждением спинного мозга, боль, вызванную воспалением, боль в пояснице, боль при раке, боль, связанную с химиотерапией, невропатию, индуцированную лечением ВИЧ, боль, вызванную ожогом, и хроническую боль (\Уо1Г, Ыукббк е! а1., Вга1п, Вебауюг, апб 1шшипйу, 2008; Юш, Ьее е! а1., То11-11ке Кесер!огк: Ко1ек ш 1п£есбоп апб №игора!бо1оду, 2009; бе1 Кеу, Аркапап е! а1., Аппа1к оГ !Ие №\ν Уогк Асабету о£ 8аепсек, 2012; Сиеггего, Сипба е! а1., Еигореап 1оигпа1 о£ РНагтасо1оду, 2012; Клгок, НШсЫпкоп е! а1., РЬо8 0Ν6, 2012; Мсоба, Богат е! а1., Е.хрептеп1а1 №иго1оду, 2012; СИорга апб Соорег, 1. №иго1ттипе РНагтасок 2013; Бау1б, Ка!пауаке е! а1., №игоЬю1оду о£ Б1кеаке, 2013; Нап, 2бао е! а1., №игокаепсе, 2013; Бш апб б, РЙидегк Агсб., 2013; 8!окек, Сбеипд е! а1., 1оигпа1 о£ №игоб1Паттайоп, 2013; 2бао, 2бапд е! а1., ^игокаепсе, 2013; Бш, 2бапд е! а1., Се11 Кекеагсб, 2014; Рагк, 8!окек е! а1., Сапсег СНетобюг Ркагтасок 2014; Уап бег \Уаи, \У11кб1коп е! а1., ВМС 1пГес! Ищ, 2014; \Уоп, К. А.,

- 3 032509

Μ. 1. К1т е! а1., 1. Раш, 2014; Μίη, АНтаб е! а1., Рйо!осйет Рйо!оЫо1., 2015; 8сНгерГ, Вгаб1еу е! а1., Вгаш Веках 1ттип, 2015; ^опд, Ь., 1. Ό. Эопе е! а1., Ргок!а!е, 2015).

Это также относится к некоторым онкологическим нарушением. Определенные лимфомы, например, АВС-ОЬВСЬ (активированная В-клеточная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома), лимфома из клеток мантийной зоны и болезнь Вальденстрема, а также хронический лимфолейкоз, меланома, опухоль поджелудочной железы и гепатокарцинома, характеризуются мутациями в МуЭ88 или изменениями в активности МуЭ88, которые можно лечить применением ингибитора 1ВАК4 (Идо, Уоипд е! а1., Иа!иге, 2011; Риеп!е, Р1пуо1 е! а1., Иа!иге, 2011; ОсЫ, Идиуеп е! а1., 1. Ехр Меб, 2012; 8пуак!ауа, Оепд е! а1., Сапсег ВекеагсН, 2012; Тгеоп, Хи е! а1., Ие\х Епд1апб 1оитпа1 оГ Мебюте, 2012; С1юг К1т е! а1., Нитап Ра!Но1оду, 2013; (Ыапд, СНеп е! а1., С11шса1 Сапсег ВекеагсН, 2013). Более того, МуЭ88 играет важную роль в Вак-зависимых опухолях, вследствие чего ингибиторы 1ВАК4 также пригодны для их лечения (КГоигу, А., К. Ь. СогГ е! а1., 1оигпа1 оГ !Не Иа!юпа1 Сапсег 1пк1йи!е, 2013). Также можно предположить наличие терапевтического эффекта при раке молочной железы, карциноме яичников, колоректальной карциноме, карциноме головы и шеи, раке легких, раке предстательной железы посредством ингибирования 1ВАК4, поскольку упомянутые показания связаны с данным сигнальным путем (8хсхерапккг Схук1о\хкка е! а1., Сапсег Век, 2009; 2йапд, Не е! а1., Мо1 Вю1 Вер, 2009; ^апд, О1ап е! а1., Вг 1. Сапсег К1т, 2010; 1о е! а1., \¥ог1б 1. 8итд Опсо1, 2012; 2Нао, 2йапд, и др.; Ртоп! 1ттипо1, 2014; СНеп, 2йао е! а1., 1п! 1. С1ш Ехр Ра11юк 2015).

Лечение воспалительных нарушений, таких как САР8 (криопирин-ассоциированные периодические синдромы), включая РСА8 (семейный холодовой аутовоспалительный синдром), М^8 (синдром МаклаУэльса), ИОМГО (мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста) и СОИСА (хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный) синдром; РМР (семейная средиземноморская лихорадка), НГО8 (гипер-1дЭ синдром), ТВАР8 (периодический синдром, ассоциированный с рецептором 1 фактора некроза опухолей), ювенильный идиопатический артрит, болезнь Стилла взрослых, болезнь Адамантиада-Бехчета, ревматоидный артрит, остеоартрит, сухой кератоконъюнктивит, РАРА синдром (гнойный артрит, гангренозная пиодермия и акне), синдром Шницлера и синдром Шегрена осуществляют с помощью блокирования сигнального пути 1Ь-1; соответственно, в данном случае ингибитор 1ВАК4 также пригоден для лечения упомянутых заболеваний (Иагауапап, Согга1ек е! а1., Согпеа, 2008; Вгеппег, Вихюка е! а1., Впбк11 1оитпа1 оГ Эегта!о1оду, 2009; Непбегкоп апб Оо1бЬасй-Мапкку, С11шса1 1ттипо1оду, 2010; П1паге11о, Еигореап 1оитпа1 оГ 1ттипо1оду, 2011; Ои1, Тида1-Ти1кип е! а1., Апп ВНеит Όίκ, 2012; Ре!!егккоп, Аппа1к оГ МебктеРейеткоп, 2012; Вирейо, Вгиппег е! а1., Ие\х Епд1апб 1оитпа1 оГ Мебкте, 2012; Иогбк!гот, Кшдй! е! а1., ТНе 1оитпа1 оГ Вйеита!о1оду, 2012; Уутащ, СНеп е! а1., Мо1 νίκ, 2013; Уатаба, Агакак1 е! а1., Ортюп оп Тйегареийс Тагде!к, 2013; бе Кошпд, С1т Тгапк1 А11егду, 2014). Лиганд 1Б-33В, 1Б-33 вовлечен, в частности, в патогенез острой почечной недостаточности, и поэтому ингибирование 1ВАК4 для профилактики и/или лечения является подходящим терапевтическим подходом (Аксау, Идиуеп е! а1., 1оитпа1 оГ !Не Атепсап 8оае1у оГ ИерНго1оду, 2011). Компоненты семейства рецептора 1Ь-1 связывают с инфарктом миокарда, различными легочными нарушениями, такими как астма, ХОЗЛ, идиопатическая интерстициальная пневмония, аллергический ринит, легочный фиброз и острый респираторный дистресс-синдром (АВЭ8), и поэтому при ингибировании 1ВАК4 следует ожидать профилактического и/или терапевтического действия в случае упомянутых показаний (Капд, Нотег е! а1., ТНе 1оитпа1 оГ 1ттипо1оду, 2007; 1таока, НокЫпо е! а1., Еигореап Векр1га!огу 1оигпа1, 2008; СошШп, Vаκκеи^ е! а1., ТНе 1оитпа1 оГ 1ттипо1оду, 2009; АЬЬа!е, Коп!ок е! а1., ТНе Атепсап 1оигпа1 оГ Сатбю1оду, 2010; Ь1оуб, Сштеп! Ор1пюп ш 1ттипо1оду, 2010; Раитае1к, Вгаске е! а1., Еигореап Векрпа!огу 1оигпа1, 2011; Наепикг, Ма!кикН1!а е! а1., 1оитпа1 оГ А11егду апб СКшса1 1ттипо1оду, 2012; Уш, Ы е! а1., С11шса1 & Ехрептеп!а1 1ттипо1оду, 2012; АЬЬа!е, Vаη Такке11 е! а1., ТНе Атепсап 1оигпа1 оГ Сатбю1оду, 2013; А1ехапбег-Вге!! е! а1., ТНе 1оитпа1 оГ С11шса1 1пуек!1да1юп, 2013; Випйпд, 8йаб1е е! а1., ВюМеб ВекеагсН 1п!егпаИопа1, 2013; Вуегк, А1ехапбег-Вге!! е! а1., ТНе 1оитпа1 оГ С11шса1 [пуекПдаПоп, 2013; Катаауата, Окато!о е! а1., 1. 1п!ег£егоп Су!окгпе Век, 2013; Магйпех-бопхакх, Воса е! а1., Атепсап 1оигпа1 оГ Векрпа!оту Се11 апб Мо1еси1аг Вю1оду, 2013; ИакашкНц УатадисЫ е! а1., РЬо8 ОИЕ, 2013; Онг Ы е! а1., 1ттипо1оду, 2013; Ы, ОиаЫгаЬа е! а1., 1оитпа1 оГ А11егду апб С11шса1 1ттипо1оду, 2014; 8а1и)а, Ке!е1ааг е! а1., Мо1еси1аг 1ттипо1оду, 2014; Ьидгт, Рагарапоу е! а1., ТНе 1оитпа1 оГ 1ттипо1оду, 2015).

В предшествующем уровне техники раскрыто множество ингибиторов 1ВАК4 (см., например, Аппиа1 Веройк ш Мебю1па1 Сйет1к!ту (2014), 49, 117-133).

И8 8293923 и И8 20130274241 раскрывают ингибиторы 1ВАК4, имеющие 3-замещенную структуру индазола. Описание 2-замещенных индазолов отсутствует.

\УО 2013106254 и \УО 2011153588 раскрывают 2,3-дизамещенные производные индазола.

\УО 2007091107 описывает 2-замещенные производные индазола для лечения мышечной дистрофии Дюшенна. Раскрытые соединения не имеют 6-гидроксиалкильного замещения.

\УО 2015091426 описывает индазолы, такие как в примере 64, замещенные в положении 2 карбоксамидной боковой цепью.

- 4 032509

Пример 64

Ж.) 2015104662 раскрывает 2-замещенные индазолы следующей общей формулы:

в которой К₂ представляет собой алкильную или циклоалкильную группу. Приведены точные описания 2-замещенных индазолов, имеющих метильную, 2-метоксиэтильную и циклопентильную группы в положении 2 (примеры 1, 4 и 76). Также в примере 117 описано производное индазола, имеющее гидроксиэтильный заместитель в положении 1. Однако не описаны производные индазола, имеющие 3гидрокси-3-метилбутильный заместитель в положении 1 или 2.

Индазолы, имеющие гидроксилзамещенную алкильную группу в положении 2, в целом охватываются общей формулой, но явно не раскрыты в Ж.) 2015104662.

Индазолы, имеющие алкильную группу в положении 2, где алкильная группа дополнительно замещена метилсульфонильной группой, не охватываются общей формулой и определениями К₂ заместителей в Ж) 2015104662.

В дополнение к вышеописанной схеме замещения на индазоле в положениях 1 и 2, в Ж.) 2015104662 описаны индазолы, имеющие замещение в положении 6, для которого !₁ определяют следующим образом: алкил, циано -N1%!% или необязательно замещенные группы, выбранные из циклоалкила, арила или гетероциклила, где заместители независимо представляют собой алкил, алкокси, галоген, гидроксил, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, нитро, циано, галогеналкил, галогеналкокси, -ОСОСН₂О-алкил, -ОР(О)(О-алкил)₂ или -СН₂-ОР(О)(О-алкил)₂. Для соединений имидазола, в которых !₁ представляет собой алкильную группу, действительная дата подачи заявки - 7 января 2015 г. (международная дата подачи Ж.) 2015104662). Индийские заявки 146/СНЕ/2014 и 3018/СНЕ/2014, приоритет которых заявлен, не раскрывают никаких соединений индазола, для которых !₁ представляет собой алкильную группу. Таким образом, соединения индазола следующей общей формулы:

в которой !₁ необязательно представляет собой замещенную алкильную группу, впервые описаны 7 января 2015 г. и, следовательно, после даты приоритета настоящей заявки.

Примеры заместителей в положении 6, описанные в Ж.) 2015104662 для !₁, представляют собой циклопропил, циклогексил, циано, 3-фторфенил и насыщенные гетероциклические заместители. Индазолы, имеющие гидроксилзамещенную алкильную группу в положении 6, явно не описаны в Ж) 2015104662.

Задача, решаемая настоящим изобретением, заключается в обеспечении новых соединений, которые действуют в качестве ингибиторов ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 киназы-4 (ΙΒΆΚ4).

Новые ингибиторы ΙΚΆΚ4 особенно пригодны для лечения и предотвращения пролиферативных, метаболических и воспалительных нарушений, которые характеризуются излишне остро реагирующей иммунной системой. В частности, могут быть упомянуты воспалительные поражения кожи, сердечнососудистые нарушения, легочные нарушения, нарушения со стороны глаз, неврологические нарушения, болевые нарушения и рак.

Кроме того, новые ингибиторы ΙΒΆΚ4 пригодны для лечения и предотвращения аутоиммунных и воспалительных нарушений, особенно ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, спондилоартрита и подагры;

метаболических нарушений, особенно нарушений печени, таких как жировая печень; и гинекологических нарушений, особенно эндометриоза и эндометриоз-ассоциированной боли и других эндометриоз-ассоциированных симптомов, таких как дисменорея, диспареуния, дизурия и дисхезия.

Настоящее изобретение обеспечивает соединения общей формулы (Ι)

- 5 032509

в которой К¹ представляет собой С1-С6-алкил, где С1-С6-алкильная группа незамещена или моноили полизамещена одинаково или по-разному галогеном, гидроксилом, незамещенным или моно- или полигалогензамещенным С3-С6-циклоалкилом или К⁶, К⁷8О2, К⁷8О или К⁸О группой, или группу, выбранную из:

где * означает место присоединения группы к остальной части молекулы;

К² и К³ всегда имеют одинаковое определение и оба представляют собой либо водород, либо С₁-С₆алкил;

К⁴ представляет собой галоген, циано, незамещенный или однократно или многократно, одинаково или по-разному замещенный С₁-С₆-алкил или незамещенный или однократно или многократно, одинаково или по-разному замещенный С3-С6-циклоалкил, и заместители выбраны из группы галогена и гидроксила;

К⁵ представляет собой водород, галоген или незамещенный или моно- или полигалогензамещенный С1-С6-алкил;

К⁶ представляет собой незамещенный или моно- или диметилзамещенный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий 4-6 атомов кольца, который содержит гетероатом или гетерогруппу из группы О, 8, 8О и 8О₂;

К⁷ представляет собой С₁-С₆-алкил, где С₁-С₆-алкильная группа незамещена или моно- или полизамещена одинаково или по-разному галогеном, гидроксилом или С3-С6-циклоалкилом, или

К⁷ представляет собой С3-С6-циклоалкил;

К⁸ представляет собой С₁-С₆-алкил, где С₁-С₆-алкильная группа незамещена или моно- или полизамещена одинаково или по-разному галогеном;

и их диастереомеры, энантиомеры, метаболиты, соли, сольваты или сольваты солей.

В случае синтеза промежуточных соединений и рабочих примеров изобретения, описанных ниже, любое соединение, указанное в форме соли, соответствующего основания или кислоты обычно представляет собой соль, полученную путем соответствующего способа получения и/или очистки, точный стехиометрический состав которой обычно не известен. Если не указано более подробно, дополнения к названиям и структурным формулам, такие как гидрохлорид, трифторацетат, натриевая соль или хНС1, хСЕ₃СООН, χΝα⁺ не следует понимать в качестве стехиометрических характеристик таких солей, они имеют лишь описательный характер в отношении солеобразующих компонентов, содержащихся в них.

Этот подход применяется в случае, если промежуточные соединения синтеза или рабочие примеры или их соли получали с помощью описанных способов получения и/или очистки в форме сольватов, например, гидратов, стехиометрический состав которых (если они определенного типа) не известен.

Соединения в соответствии с изобретением представляют собой соединения формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты солей, соединения, охватываемые формулой (I) и формул, упомянутых ниже, и их соли, сольваты и сольваты солей и соединения, охватываемые формулой (I) и упомянутые ниже в качестве вариантов осуществления, и их соли, сольваты и сольваты солей, если только соединения, охватываемые формулой (I) и упомянутые ниже, не являются солями, сольватами и сольватами солей.

Предпочтительные соли в контексте настоящего изобретения представляют собой физиологически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением. Однако изобретение также охватывает соли, которые сами непригодны для фармацевтических применений, но которые можно применять, например, для выделения или очистки соединений в соответствии с изобретением.

Физиологически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением включают кислотноаддитивные соли минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например, соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.

Физиологически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением также включают соли обычных оснований, в качестве примера и с предпочтением - соли щелочных металлов (например,

- 6 032509 соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония - производные аммиака или органических аминов, содержащих от 1 до 16 атомов углерода, в качестве примера и с предпочтением - этиламина, диэтиламина, триэтиламина, этилдиизопропиламина, моноэтаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина, диметиламиноэтанола, прокаина, дибензиламина, Ν-метилморфолина, аргинина, лизина, этилендиамина и Ν-метилпиперидина.

Сольваты в контексте изобретения описаны в качестве форм соединений в соответствии с изобретением, которые в твердом или жидком состоянии образуют комплекс путем координации с молекулами растворителя. Гидраты представляют собой особую форму сольватов, в которых координация происходит с водой.

Соединения в соответствии с изобретением могут, в зависимости от их структуры, существовать в различных стереоизомерных формах, т.е. в форме конфигурационных изомеров или в случае необходимости конформационных изомеров (энантиомеров и/или диастереомеров, включая таковые в случае атропоизомеров). Следовательно, настоящее изобретение охватывает энантиомеры и диастереомеры, и их соответствующие смеси. Стереоизомерно однородные составляющие можно выделить из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров известным способом; для этой цели предпочтительно применяют хроматографические способы, особенно ВЭЖХ хроматографию на ахиральной или хиральной фазе.

Если соединения в соответствии с изобретением могут встречаться в таутомерных формах, настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы.

Настоящее изобретение также охватывает все пригодные изотопные варианты соединений в соответствии с изобретением. Изотопный вариант соединения в соответствии с изобретением понимают в данном случае в значении соединения, в котором по меньшей мере один атом в рамках такого соединения в соответствии с изобретением заменен на другой атом того же атомного номера, но с атомной массой, другой, чем атомная масса, которая обычно или преимущественно встречается в природе. Примерами изотопов, которые можно включить в соединение в соответствии с изобретением, являются изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 13С, 14С, 15Ν, 170, 180, 32Р, 33Р, 338, 348, 358, 368, 18Г, 36С1, 82Вг, 1231, 1241, 1291 и 1311. Особые изотопные варианты соединения в соответствии с изобретением, особенно варианты, в которые включены один или несколько радиоактивных изотопов, могут быть полезными, например, для исследования механизма действия или распределения активного ингредиента в организме; вследствие сравнительной легкости получения и обнаружения, для этой цели пригодны особенно соединения, меченые изотопами 3Н или 14С. Кроме того, введение изотопов, например дейтерия, может приводить к особенным терапевтическим преимуществам в результате большей метаболической стабильности соединения, например, к удлинению периода полураспада в организме или к снижению требуемой активной дозы; следовательно, такие модификации соединений в соответствии с изобретением могут в некоторых случаях также составлять предпочтительный вариант настоящего изобретения. Изотопные варианты соединений в соответствии с изобретением можно получить способами, известными специалисту в данной области техники, например, с помощью методов, описанных ниже, и методик, описанных в рабочих примерах, путем использования соответствующих изотопных модификаций соответствующих реагентов и/или исходных соединений.

Настоящее изобретение далее обеспечивает все возможные кристаллические и полиморфные формы соединений в соответствии с изобретением, где полиморфы могут присутствовать либо в виде отдельных полиморфов, либо в виде смеси множества полиморфов во всех интервалах концентраций.

Кроме того, настоящее изобретение также охватывает пролекарства соединений в соответствии с изобретением. Термин пролекарства в данном контексте включает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, но которые превращаются в соединения изобретения во время их пребывания в организме (например, метаболически или гидролитически).

В контексте настоящего изобретения, если не указано иное, заместители имеют следующие значения.

Алкил в контексте изобретения означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую указанное конкретное число атомов углерода. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, трет-бутил, н-пентил, 1-этилпропил, 1метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил и 2-этилбутил. Предпочтение отдают метилу, этилу, нпропилу, н-бутилу, 2-метилбутилу, 3-метилбутилу и 2,2-диметилпропилу.

Циклоалкил в контексте изобретения означает моноциклическую насыщенную алкильную группу, имеющую указанное в каждом случае конкретное число атомов углерода. Предпочтительные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Алкокси в контексте изобретения означает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, имеющую указанное в каждом случае конкретное число атомов углерода. Предпочтительными являются

1-6 атомов углерода. Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, 1-метилпропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентокси, 1-этилпропокси, 1-метилбутокси, 2метилбутокси, 3-метилбутокси и н-гексокси. Особое предпочтение отдают линейной или разветвленной

- 7 032509 алкоксигруппе, имеющей 1-4 атомов углерода. Примерами, которые могут быть упомянуты в качестве предпочтительных, являются метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилпропокси, н-бутокси и изобутокси.

Галоген в контексте изобретения означает фтор, хлор и бром. Предпочтение отдают фтору.

Гидроксил в контексте изобретения означает ОН.

Моноциклический насыщенный гетероцикл представляет собой моноциклический насыщенный гетероцикл, который имеет 4-6 атомов в кольце и содержит гетероатом или гетерогруппу из группы О, 8, 80 и 8О₂. Предпочтительным является гетероцикл, имеющий гетероатом или гетерогруппу из группы О, 80 и 8О₂. Примеры включают: оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-3 -ил, 1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-2-ил, 1,1 -диоксидотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил, 1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил, 1,1-диоксидотетрагидротиофен-2-ил, 1,1-диоксидотиетан-2-ил или 1,1-диоксидотиетан-3-ил. Особое предпочтение отдают в данном случае оксетану и тетрагидрофурану. Особое предпочтение отдают оксетан-3-илу.

Символ * на связи означает место присоединения в молекуле.

Когда группы в соединениях в соответствии с изобретением замещены, они могут быть моно- или полизамещены, если не указано иное. В контексте настоящего изобретения все группы, которые встречаются более одного раза, определяются независимо друг от друга. Предпочтительным является замещение одним, двумя или тремя одинаковыми или разными заместителями.

Предпочтительный вариант В¹ представляет собой С₂-С₆-алкильную группу, замещенную 1, 2 или 3 атомами фтора. Особое предпочтение отдают 2,2,2-трифторэтилу, 3,3,3-трифторпропилу и 4,4,4трифторбутилу. Особое предпочтение отдают 4,4,4-трифторбутильной группе.

Еще один предпочтительный вариант В¹ представляет собой С₂-С₆-алкильную группу, замещенную одной или двумя гидроксильной(ыми) группой(ами) или одним Οι-Сз-алкокси или трифторзамещенным Οι-Сз-алкокси. Особое предпочтение отдают С₂-С5-алкильной группе, замещенной гидроксилом или С₁С₃-алкокси или трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси. Особое предпочтение отдают 3-гидрокси-3метилбутилу, 3-метоксипропилу, 3-гидроксипропилу, 3-трифторметоксипропилу, 2-метоксиэтилу или 2гидроксиэтилу. Особенно предпочтительной является 3-гидрокси-3-метилбутильная группа.

Кроме того, предпочтительно В¹ представляет собой С₂-С₆-алкильную группу, замещенную С₁-С₆алкил-8О₂ группой. Особенно предпочтительной является метил-8О₂-замещенная С₂-С₄-алкильная группа. Особенно предпочтительными для В¹ являются 2-(метилсульфонил)этил или 3(метилсульфонил)пропил. Из последней группы особенно предпочтительным является 2(метилсульфонил)этил.

Также предпочтительно В¹ представляет собой С1-С₃-алкильную группу, замещенную оксетанилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидро-2Н-пиран-4-илом, 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-3-илом, 1,1диоксидотетрагидро-2Н- тиопиран-2-илом, 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-илом, 1,1диоксидотетрагидротиофен-3 -илом, 1,1 -диоксидотетрагидротиофен-2-илом, 1,1 -диоксидотиетан-2-илом или 1,1-диоксидотиетан-3-илом. Особое предпочтение отдают С1-С₃-алкильной группе, замещенной оксетановой группой. Особенно предпочтительным для В¹ является оксетан-3-илметильная группа.

Для В² и В³, которые всегда имеют одинаковое определение, предпочтительными являются водород или метил. Особенно предпочтительным является метил.

В случае В⁴ предпочтение отдают незамещенной или моно- или поли-галогензамещенной С₁-С₃алкильной группе или С₁-С₃-алкильной группе, замещенной одной гидроксильной группой или С₁-С₃алкильной группе, замещенной одной гидроксильной группой и тремя атомами фтора.

Для В⁴ особое предпочтение отдают следующим группам: метил, этил, трифтор-С1-С₃-алкил, дифтор-С1-С₃-алкил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксипропан-2-ил и 2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил. Для В⁴ особое предпочтение отдают метильным, трифторметильным и дифторметильным группам. Особое предпочтение отдают трифторметильной группе.

Предпочтительный вариант В⁵ представляет собой водород, фтор, хлор или С1-С₃-алкил. Более предпочтительно В⁵ представляет собой водород, фтор или метил. Наиболее предпочтительно В⁵ представляет собой водород или фтор.

Особое предпочтение также отдают соединениям, в которых В⁴ представляет собой метил или трифторметил и В⁵ представляет собой фтор.

Наибольшее предпочтение отдают соединениям, в которых В⁴ представляет собой метил и В⁵ представляет собой фтор, где В⁵ находится в орто-положении к В⁴.

Для В⁶ предпочтительные варианты включают оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-2Нпиран-4-ил, 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-3-ил, 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-2-ил, 1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил, 1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 -ил, 1,1 -диоксидотетрагидротиофен-2-ил, 1,1-диоксидотиетан-2-ил или 1,1-диоксидотиетан-3-ил. Особое предпочтение отдают оксетанилу. Наибольшее предпочтение отдают оксетан-3-илу.

В⁷ непосредственно присоединен к функциональным группам -8О2- и -80-, т.е. представляет собой В⁷-замещенную -8О2- или 8О группу. В связи с этим, В⁷ предпочтительно представляет собой С₁-С₄алкил, где С₁-С₄-алкильная группа незамещена или монозамещена гидроксилом или циклопропилом или замещена тремя атомами фтора. Кроме того, предпочтительной для В⁷ является циклопропильная группа.

- 8 032509

Особенно предпочтительными для К⁷ являются метил, этил или гидроксиэтил. Наибольшее предпочтение для К⁷ отдают метилу.

Это означает, что в случае С1-С₆-алкильной группы, замещенной К⁷8О2- или К⁷8О-, в контексте К¹, предпочтение отдают С1-С₆-алкилу, замещенному С₁-С₆-алкил-8О₂ или С₁-С₆-алкил-8О. Для К¹ предпочтение особенно отдают метилсульфонилэтилу и метилсульфонилпропилу. Наибольшее предпочтение отдают метилсульфонилэтилу.

Для К⁸ предпочтение отдают незамещенной С₁-С₄-алкильной группе или трифторзамещенной С₁С₄-алкильной группе. Особое предпочтение отдают метилу, этилу, трифторметилу или 2,2,2трифторэтилу. Наибольшее предпочтение отдают метилу, трифторметилу или 2,2,2-трифторэтилу.

Предпочтение отдают соединениям формулы (I), в которых

К¹ представляет собой С1-С6-алкил, где С1-С6-алкильная группа незамещена или моно- или полизамещена одинаково или по-разному фтором, гидроксилом или К⁶, К⁷8О2, К⁷8О или К⁸О группой;

К² и К³ всегда имеют одно и то же определение и оба представляют собой либо водород, либо С₁С₃-алкил;

К⁴ представляет собой галоген, циано или С₁-С₃-алкил, где С₁-С₃-алкильная группа незамещена или моно- или полизамещена одинаково или по-разному галогеном или гидроксилом;

К⁵ представляет собой водород, фтор, хлор или С₁-С₃-алкил;

К⁶ представляет собой оксетанил или тетрагидрофуранил;

К⁷ представляет собой С₁-С₄-алкил, где С₁-С₄-алкильная группа незамещена или монозамещена гидроксилом или циклопропилом или замещена тремя атомами фтора;

К⁸ представляет собой незамещенный С1-С4-алкил или трифторзамещенный С1-С4-алкил;

и их диастереомерам, энантиомерам, метаболитам, солям, сольватам или сольватам солей.

Предпочтение дополнительно отдают соединениям формулы (I), в которой

К¹ представляет собой С2-С6-алкил, где С2-С6-алкил незамещен, или С2-С6-алкил моно-, ди- или трифторзамещен, или С2-С6-алкил монозамещен гидроксилом, К⁶, К⁷8О2 или К⁸О, или в котором К¹представляет собой оксетанилзамещенный С₁-С₃-алкил;

К² и К³ всегда имеют одно и то же определение и оба представляют собой либо водород, либо метил;

К⁴ представляет собой незамещенную или моно- или полигалогензамещенную С₁-С₃-алкильную группу или С₁-С₃-алкильную группу, замещенную одной гидроксильной группой, или С₁-С₃-алкильную группу, замещенную одной гидроксильной группой и тремя атомами фтора;

К⁵ представляет собой водород, фтор или С₁-С₃-алкил;

К⁷ представляет собой С₁-С₃-алкил;

К⁸ представляет собой С₁-С₄-алкил, где С₁-С₄-алкильная группа незамещена или моно-, ди- или трифторзамещена;

Особое предпочтение также отдают соединениям общей формулы (I), в которой

К¹ представляет собой

С₂-С₅-алкильную группу, замещенную гидроксилом, или С₁-С₃-алкокси, или трифторметокси, или 2,2,2-трифторэтокси, или трифторметилом, или метил-8О₂-замещенную С₂-С₄-алкильную группу, или оксетан-3-ил-замещенную С₁-С₂-алкильную группу;

К² и К³ всегда имеют одно и то же определение и оба представляют собой водород или метил;

К⁴ представляет собой метил, этил, трифтор-С₁-С₃-алкил, дифтор-С₁-С₃-алкил, гидроксиметил, 1гидроксиэтил, 2-гидроксипропан-2-ил и 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил и

К⁵ представляет собой водород, фтор или метил;

Наибольшее предпочтение отдают соединениям, в которых

К¹ представляет собой 4,4,4-трифторбутил, 3-гидрокси-3-метилбутил, 3-гидроксибутил, 3метоксипропил, 3-гидроксипропил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-2,2-диметилпропил, 3-трифторметоксипропил, 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-(метилсульфонил)этил или 3-(метилсульфонил)пропил;

К² и К³ оба представляют собой метил или водород;

К⁴ представляет собой дифторметил, трифторметил или метил и

К⁵ представляет собой водород или фтор;

Наибольшее предпочтение также отдают соединениям, в которых

К¹ представляет собой 3-гидрокси-3-метилбутил, 3-гидроксибутил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 3гидрокси-2,2-диметилпропил, 3-(метилсульфонил)пропил или 2-(метилсульфонил)этил;

К² и К³ оба представляют собой метил;

К⁴ представляет собой дифторметил или трифторметил и

К⁵ представляет собой водород;

- 9 032509 и их диастереомерам, энантиомерам, метаболитам, солям, сольватам или сольватам солей.

Особое предпочтение также отдают соединениям, в которых

К² и К³ оба представляют собой метил;

К⁴ представляет собой метил и

К⁵ представляет собой фтор, где К⁵ находится в орто-положении к К⁴;

и их диастереомерам, энантиомерам, метаболитам, солям, сольватам или сольватам солей. Настоящее изобретение, в частности, обеспечивает следующие соединения:

1) М-[6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-2-(2-метоксиэтил)-2Н-индазол-5-ил]-

6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

2) Ν-[6-(Γ идроксиметил)-2-(2-метоксиэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

3) ТЧ-[6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-2-(3-метоксипропил)-2Н-индазол-5ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

4) М-[6-(Гидроксиметил)-2-(3-метоксипропил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

5) М-[2-(2-Гидроксиэтил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5- ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

6) М-[6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-2-(3-гидроксипропил)-2Н-индазол-5ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

7) ТЧ-[2-(2-Гидроксиэтил)-6-(гидроксиметил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

8) ТЧ-[6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-2-(оксетан-3-илметил)-2Н-индазол-5ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

9) М-[6-(Гидроксиметил)-2-(оксетан-3-илметил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

10) ТЧ-{6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-2-[3-(метилсульфонил)пропил]-2Ниндазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

11) ТЧ-[2-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Ниндазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

12) М-{6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-2-[2-(метилсульфонил)этил]-2Ниндазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

13) 6-(Дифторметил)-Т4-[2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-6-(2гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид

14) 6-(Дифторметил)-4-{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[2- (метилсульфонил)этил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид

- 10 032509

15) 6-(Дифторметил)-Х-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-(3гидроксипропил)-2Н-индазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид

16) Ν-[6-(2-Γ идроксипропан-2-ил)-2-(4,4,4-трифторбутил)-2Н-индазол5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

17) Х-{6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-2-[3-(трифторметокси)пропил]-2Ниндазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

18) М-{6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-2-[3-(2,2,2-трифторэтокси)пропил]2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

19) 5-Φτορ-Ν-[2-(3-гидрокси-3-метилбутил )-6-(2-гидрокси пропан-2-ил)2Н-индазол-5-ил]-6-метилпиридин-2-карбоксамид

20) М-[2-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н- индазол-5-ил]-6-метилпиридин-2-карбоксамид

21) 6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-М-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-(4,4,4трифторбутил)-2Н-индазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид

22) М-{2-[2-(1-Гидроксициклопропил)этил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединений общей формулы (III) из соединений общей формулы (II)

где К¹ представляет собой 4,4,4-трифторбутил, 3-гидрокси-3-метилбутил, 3-метоксипропил, 3гидроксипропил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-2,2-диметилпропил, 3-трифторметоксипропил,

2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-(метилсульфонил)этил, 3-(метилсульфонил)пропил или 2-(1гидроксициклопропил)этил;

К⁵ представляет собой водород или фтор;

по реакции (II) с соответствующим образом замещенными алкилгалогенидами или алкил 4метилбензолсульфонатами в присутствии карбоната калия.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает соединения общей формулы (III)

в которой К¹ представляет собой 4,4,4-трифторбутил, 3-гидрокси-3-метилбутил, 3-метоксипропил,

3-гидроксипропил, 3-гидроксибутил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-2,2-диметилпропил, 3трифторметоксипропил, 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-(метилсульфонил)этил, 3(метилсульфонил)пропил или 2-(1-гидроксициклопропил)этил;

К⁵ представляет собой водород или фтор;

Предпочтение особенно отдают следующим соединениям общей формулы (III):

метил 5-{[(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-2Ниндазол-6-карбоксилат и метил 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Ниндазол-6-карбоксилат.

- 11 032509

Соединения общей формулы (III) пригодны для получения части соединений общей формулы (I).

Кроме того, соединения общей формулы (III) являются ингибиторами ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 киназы-4 (ТКАК4).

Изобретение также относится к способу получения соединений в соответствии с изобретением общей формулы (I) из соединений формулы (III)

о в которых К¹ представляет собой 4,4,4-трифторбутил, 3-гидрокси-3-метилбутил, 3-гидроксибутил, 3-метоксипропил, 3-гидроксипропил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-2,2-диметилпропил, 3трифторметоксипропил, 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, 3-(метилсульфонил)пропил, 2-(1гидроксициклопропил)этил;

К² и К³ представляют собой метил;

К⁵ представляет собой водород или фтор;

по реакции Гриньяра с метилмагнийбромидом.

Соединения в соответствии с изобретением действуют в качестве ингибиторов киназы IКΑК4 и обладают непредвиденно полезным спектром фармакологической активности.

Таким образом, в дополнение к объекту изобретения, упомянутому выше, настоящее изобретение также обеспечивает применение соединений в соответствии с изобретением для лечения и/или профилактики заболеваний у человека и животных.

Лечение и/или профилактика гинекологических нарушений, воспалительных поражений кожи, сердечно-сосудистых нарушений, легочных нарушений, нарушений со стороны глаз, аутоиммунных нарушений, болевых нарушений, нарушений обмена веществ, подагры, печеночных нарушений, метаболического синдрома, резистентности к инсулину и рака ингибиторами IКΑК4 в соответствии с изобретением является особенно предпочтительным.

Соединения в соответствии с изобретением пригодны для профилактики и/или лечения различных нарушений и состояний, связанных с заболеванием, особенно, нарушений, опосредованных ТИК (за исключением ТБК3) и/или семейством рецепторов Ш-1 и/или нарушений, патология которых опосредована непосредственно IКΑК4. IКΑК4-ассоциированные нарушения включают такие как рассеянный склероз, атеросклероз, инфаркт миокарда, болезнь Альцгеймера, индуцированный вирусами миокардит, подагра, синдром Фогта-Коянаги-Гарада, красная волчанка, псориаз, спондилоартрит и артрит.

Соединения в соответствии с изобретением также можно применять для профилактики и/или лечения нарушений, опосредованных МуИ88 и ТИК (за исключением ТБК3). Таковые включают рассеянный склероз, ревматоидный артрит, спондилоартрит (особенно псориатический спондилоартрит и болезнь Бехтерева), метаболический синдром, включая резистентность к инсулину, сахарный диабет, остеоартрит, синдром Шегрена, гигантоклеточный артериит, сепсис, поли- и дерматомиозит, поражения кожи, такие как псориаз, атопический дерматит, гнездная алопеция, инверсные угри и обыкновенные угри, легочные нарушения, такие как фиброз легких, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), острый респираторный дистресс-синдром (АКИ8), острое повреждение легких (АЫ), интерстициальное заболевание легких (ШИ), саркоидоз и легочная гипертензия.

Благодаря механизму действия соединений в соответствии с изобретением, они пригодны для профилактики и/или лечения ТБК-опосредованных нарушений, таких как болезнь Бехчета, подагра, эндометриоз и эндометриоз-ассоциированная боль и другие эндометриоз-ассоциированные симптомы, такие как дисменоррея, диспареуния, дизурия и дисхезия. Кроме того, соединения в соответствии с изобретением пригодны для профилактики и/или лечения в таких случаях, как отторжения трансплантата, красная волчанка, болезнь Стилла взрослых и хронические воспалительные заболевания кишечника, такие как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона.

В дополнение к уже перечисленным нарушениям, применение соединений в соответствии с изобретением также целесообразно для лечения и/или предотвращения следующих нарушений: нарушения со стороны глаз, такие как кератит, аллергический конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, дегенерация желтого пятна и увеит; сердечно-сосудистые нарушения, такие как атеросклероз, реперфузионное повреждение миокарда, инфаркт миокарда, гипертензия и неврологические нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, удар и болезнь Паркинсона.

Механизм действия соединений в соответствии с изобретением также позволяет проводить профи

- 12 032509 лактику и/или лечение печеночных нарушений, опосредованных ТЬК и семейством рецепторов ГС-1, особенно ΝΛΡΈΌ, ΝΑ8Η, Ά8Η, фиброза печени и цирроза печени.

Профилактика и/или лечение зуда и боли, особенно острой, хронической, воспалительной и нейропатической боли, также обеспечивается соединениями в соответствии с изобретением.

Благодаря механизму действия соединений в соответствии с изобретением, они пригодны для профилактики и/или лечения онкологических нарушений, таких как лимфома, хронический лимфолейкоз, меланома и гепатокарцинома, рак молочной железы, рак предстательной железы и Вак-зависимые опухоли.

Кроме того, соединения в соответствии с изобретением пригодны для лечения и/или предотвращения нарушений, опосредованных семейством рецепторов 1Ь-1. Такие нарушения включают САР8 (криопирин-ассоциированные периодические синдромы) включая РСА8 (семейный холодовой аутовоспалительный синдром), М^8 (синдром Макла-Уэльса), ΝΘΜΙΌ (мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста) и СΟNСА (хронический младенческий неврологический кожноартикулярный) синдром, РМР (семейную средиземноморскую лихорадку), ΗΙΌ8 (гипер-1§0 синдром), ТКАР8 (периодический синдром, ассоциированный с рецептором 1 фактора некроза опухолей), ювенильный идиопатический артрит, болезнь Стилла взрослых, болезнь Адамантиада-Бехчета, ревматоидный артрит, псориаз, артрит, болезнь Бехтерева, остеоартрит, сухой кератоконъюнктивит и синдром Шегрена, рассеянный склероз, красную волчанку, гнездную алопецию, сахарный диабет 1-го типа, сахарный диабет 2-го типа и последствия инфаркта миокарда. Нарушения легких, такие как астма, ХОЗЛ, идиопатическая интерстициальная пневмония и ΑΒΌ8, гинекологические нарушения, такие как эндометриоз и эндометриоз-ассоциированная боль и другие эндометриоз-ассоциированные симптомы, такие как дисменоррея, диспареуния, дизурия и дисхезия, хронические воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит связаны с дисрегуляцией семейства рецепторов ΙΠ-1 и пригодны для терапевтического и/или профилактического применения соединений в соответствии с изобретением.

Соединения в соответствии с изобретением также можно применять для лечения и/или предотвращения неврологических нарушений, опосредованных семейством рецепторов ΙΠ-1 таких как удар, болезнь Альцгеймера, черепно-мозговая травма, и дерматологические нарушения, такие как псориаз, атопический дерматит, инверсные угри, гнездная алопеция и аллергический контактный дерматит.

Кроме того, соединения в соответствии с изобретением пригодны для лечения и/или профилактики болевых нарушений, особенно острой, хронической, воспалительной и нейропатической боли. Такие предпочтительно включают гипералгезию, аллодинию, боль при артрите (таком как остеоартрит, ревматоидный артрит и спондилоартрит), предменструальную боль, эндометриоз-ассоциированную боль, послеоперационную боль, боль при интерстициальном цистите, СКР8 (комплексный региональный болевой синдром), невралгию тройничного нерва, боль при простатите, боль, вызванную повреждениями спинного мозга, боль, вызванную воспалением, боль в пояснице, боль при раке, боль, связанную с химиотерапией, невропатию, индуцированную лечением ВИЧ, боль, вызванную ожогом, и хроническую боль.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения и/или предотвращения нарушений, особенно, упомянутых выше нарушений, с использованием эффективного количества по меньшей мере одного соединения в соответствии с изобретением.

В контексте настоящего изобретения, термин лечение или лечить включает ингибирование, задержку, контроль, облегчение, ослабление, ограничение, снижение, подавление, преодоление или излечение заболевания, состояния, нарушения, травмы или проблемы со здоровьем, или развития, течения или прогрессирования таких состояний и/или симптомов таких состояний. Термин терапия понимают в настоящей заявке как синоним к термину лечение.

Термины предотвращение, профилактика и предупреждение в контексте настоящего изобретения применяются в качестве синонимов и касаются устранения или снижения риска появления, проявления, страдания от или наличия заболевания, состояния, нарушения, травмы или проблемы со здоровьем, или развития или прогрессирования таких состояний и/или симптомов таких состояний.

Лечение или предотвращение заболевания, состояния, нарушения, травмы или проблемы со здоровьем может быть частичным или полным.

Соединения в соответствии с изобретением можно применять отдельно или, при необходимости, в комбинации с другими активными ингредиентами. Соответственно, настоящее изобретение далее обеспечивает лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно из соединений согласно изобретению и один или несколько дополнительных активных ингредиентов, в особенности для лечения и/или предотвращения вышеупомянутых нарушений. Предпочтительные примеры активных ингредиентов, пригодных для комбинаций, включают, в общем могут быть упомянуты, активные ингредиенты, такие как антибактериальные (например, пенициллины, ванкомицин, ципрофлоксацин), антивирусные (например, ацикловир, осельтамивир) и антигрибковые (например, нафтифин, нистатин) вещества и гаммаглобулины, иммуномодулирующие и иммуносупрессивные соединения, такие как циклоспорин, метотрексат®, антагонисты ΤΝΡ (например, хумира®, етанарцепт, инфликсимаб), ингибиторы ΙΠ-1 (например,

- 13 032509 анакинра, канакинумаб, рилонацепт), ингибиторы фосфодиэстеразы (например, апремиласт), ингибиторы 1ак/8ТАТ (например тофацитиниб, барицитиниб, ОБРО0634), лефлуномид, циклофосфамид, ритуксимаб, белимумаб, такролимус, рапамицин, мофетила микофенолат, интерфероны, кортикостероиды (например, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон, бетаметазон), циклофосфамид, азатиоприн и сульфасалазин; парацетамол, нестероидные противовоспалительные вещества (Ν8ΑΙΌ8) (аспирин, ибупрофен, напроксен, этодолак, целекоксиб, колхицин).

Для противоопухолевой терапии могут быть упомянуты иммунотерапия (например, алдеслейкин, алемтузумаб, базиликсимаб, катумаксомаб, селмолейкин, денилейкин дифтитокс, экулизумаб, эдреколомаб, гемтузумаб, ибритумомаб тиуксетан, имиквимод, интерферон-альфа, интерферон бета, интерферонгамма, ипилимумаб, леналидомид, ленограстим, мифамуртид, офатумумаб, опрелвекин, пицибанил, плериксафор, полисахарид-К, сарграмостим, сипулеуцел-Т, тазонермин, тецелейкин, тоцилизумаб), антипролиферативные вещества, такие как, в качестве примера, но не для ограничения амсакрин, арглабин, триоксид мышьяка, аспарагиназа, блеомицин, бусульфан, дактиномицин, доцетаксел, эпирубицин, пепломицин, трастузумаб, ритуксимаб, обинутузумаб, офатумумаб, тозитумомаб, ингибиторы ароматазы (например, экземестан, фадрозол, форместан, летрозол, анастрозол, ворозол), антиэстрогены (например, хлормадинон, фулвестрант, мепитиостан, тамоксифен, торемифен), эстрогены (например, эстрадиол, полиэстрадиолфосфат, ралоксифен), гестагены (например, медроксипрогестерон, мегестрол), ингибиторы топоизомеразы Ι (например, иринотекан, топотекан), ингибиторы топоизомеразы ΙΙ (например, амрубицин, даунорубицин, ацетат эллиптиния, этопозид, идарубицин, митоксантрон, тенипозид), вещества, действующие на микротрубочки (например, кабазитаксел, эрибулин, паклитаксел, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин), ингибиторы теломеразы (например, иметелстат), алкилирующие вещества и ингибиторы гистондеацетилазы (например, бендамустин, кармустин, хлорметин, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид, ломустин, митобронитол, митолактол, нимустин преднимустин, прокарбазин, ранимустин, стрептозотоцин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, трофосфамид, вориностат, ромидепсин, панобиностат); вещества, которые влияют на процессы клеточной дифференцировки, такие как абареликс, аминоглютетимид, бексаротен, ингибиторы ММР (пептидомиметики, непептидомиметики и тетрациклины, например, маримастат, ΒΑΥ 12-9566, ВМ8-275291, клодронат, приномастат, доксициклин), ингибиторы тТОК (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус, зотаролимус), антиметаболиты (например, клофарабин, доксифлуридин, метотрексат, 5-фторурацил, кладрибин, цитарабин, флударабин, меркаптопурин, метотрексат, пеметрексед, ралтитрексед, тегафур, тиогуанин), соединения платины (например, карбоплатин, цисплатин, цисплатинум, эптаплатин, лобаплатин, мириплатин, недаплатин, оксалиплатин); анти-ангиогенные соединения (например, бевацизумаб), антиандрогенные соединения (например, бевацизумаб, энзалутамид, флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерон, ацетат ципротерона), ингибиторы протеасом (например, бортезомиб, карфилзомиб, опрозомиб, ΟΝΥΧ0914), агонисты и антагонисты гонадолиберина (например, абареликс, бусерелин, деслорелин, ганиреликс, гозерелин, гистрелин, трипторелин, дегареликс, лейпрорелин), ингибиторы метионинаминопептидазы (например, производные бенгамида, ΤΝΡ-470, РР1-2458), ингибиторы гепараназы (например, 88Т0001, Р1-88); ингибиторы против генетически модифицированного белка Как (например, ингибиторы фарнезилтрансферазы, такие как лонафарниб, типифарниб), ингибиторы Н8Р90 (например, производные гелдамицина, такие как 17аллиламиногелданамицин, 17-деметоксигелданамицин (17ААС). 17-ЭМАС. гидрохлорид ретаспимицина, 1Р1-493, ΑυΥ922, ΒΙΙΒ028, 8ТА-9090, КА-2478), ингибиторы белка веретена деления - кинезина (например, 8В715992, 8В743921, пентамидин/хлорпромазин), МЕК (киназы митоген-активируемой протеинкиназы) ингибиторы (например, траметиниб, ΒΑΥ 86-9766 (рефамитиниб), ΑΖΌ6244), ингибиторы киназы (например: сорафениб, регорафениб, лапатиниб, сутент®, дазатиниб, цетуксимаб, ΒΜ8-908662, О8К2118436, ΑΜΟ 706, эрлотиниб, гефитиниб, иматиниб, нилотиниб, пазопаниб, ронициклиб, сунитиниб, вандетаниб, вемурафениб), ингибиторы сигнального пути хеджхог (например, циклопамин, висмодегиб), ингибитор Β^ (тирозинкиназы Брутона) (например, ибрутиниб), ингибитор ΙΑΚ/ροη-ΙΑΚ (Янускиназы) (например, 8Β-1578, барицитиниб, тофацитиниб, пакритиниб, момелотиниб, руксолитиниб, УХ509, ΑΖΌ-1480, Тб-101348), ингибиторы Р13К (например, ΒΑΥ 1082439, ΒΑΥ 80-6946 (копанлисиб), Αΐυ-027, 8Е-1126, Ό8-7423, О8К-2126458, бупарлисиб, РЕ-4691502, ΒΥΕ-719, ХЬ-147, ХЬ-765, иделалисиб), ингибиторы 8УК (тирозинкиназы селезенки) (например, фостаматиниб, экселлаир, РКТ-062607), генная терапия р53, бисфосфонаты (например, этидронат, клодронат, тилудронат, памидронат, алендроновая кислота, ибандронат, ризедронат, золедронат). Для комбинации следует также упомянуть следующие активные ингредиенты в качестве примера, но не для ограничения: ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, доксорубицин в комбинации с эстроном, винкристин, хлорамбуцил, флударабин, дексаметазон, кладрибин, преднизон, 1311-ейТ№Т, абиратерон, акларубицин, алитретиноин, бисантрен, фолинат кальция, левофолинат кальция, капецитабин, кармофур, клодроновая кислота, ромиплостим, крисантаспаза, дарбопоетин альфа, децитабин, деносумаб, диброспиридиумхлорид, элтромбопаг, эндостатин, эпитиостанол, эпоэтин альфа, филграстим, фотемустин, нитрат галлия, гемцитабин, глутоксим, дигидрохлорид гистамина, гидроксикарбамид, импросульфан, иксабепилон, лааанреотид, лентинан, левамизол, лизурид, лонидамин, масопрокол, метилтестостерон, метоксален, метил аминолевулинат, мильтефозин, митогуазон, митомицин, митотан, неларабин, нимотузумаб, нитрации, омепразол, палифермин, паниту

- 14 032509 мумаб, пегаспаргаза, ПЭГ эпоэтин бета (метокси-ПЭГ эпоэтин бета), пэгфилграстим, пэг интерферон альфа-2Ь, пентазоцин, пентостатин, перфосфамид, пирарубицин, пликамицин, полиглусам, порфимер натрия, пралатрексат, хинаголид, разоксан, сизофиран, собузоксан, глицидидазол натрия, тамибаротен, тегафура и комбинация гимерацила и отексацила, тестостерон, тетрофосмин, талидомид, тималфазин, трабектедин, третиноин, трилостан, триптофан, убенимекс, вапреотид, стеклянные микросферы иттрия90, циностатин, циностатин стиаламер.

Также для противоопухолевой терапии пригодна комбинация безмедикаментозной терапии, например, химиотерапии (например, азацитидин, белотекан, эноцитабин, мелфалан, валрубицин, винфлунин, зорубицин), радиотерапия (например, зерна Σ-125, зерна палладия-103, хлорид радия-223) или фототерапия (например, темопорфин, талапорфин), которая сопровождается медикаментозным лечением с помощью ингибиторов ΙΚΆΚ4 в соответствии с изобретением, или которую дополняют медикаментозным лечением с помощью ингибиторов ΙΚΛΚ4 в соответствии с изобретением - после окончания данной безмедикаментозной противоопухолевой терапии, такой как химиотерапия, радиотерапия или фототерапия.

В дополнение к упомянутым выше средствам ингибиторы ΙΚΑΚ4 в соответствии с изобретением также можно комбинировать со следующими активными ингредиентами: активные ингредиенты для терапии болезни Альцгеймера, такие как, например, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, донепезил, ривастигмин, галантамин, такрин), антагонисты ΝΜΌΑ (Ν-метил-Э-аспартат) рецепторов (например, мемантин); ингибиторы Ь-ООРА/карбидопа (Ь-3,4-дигидроксифенилаланин), ингибиторы СОМТ (катехол-О-метилтрансферазы) (например, энтакапон), агонисты допамина (например, ропинрол, прамипексол, бромокриптин), ингибиторы МАО-В (моноаминооксидазы-В) (например, селегилин), антихолинергические средства (например, тригексифенидил) и антагонисты ΝΜΌΑ (например, амантадин) для лечения болезни Паркинсона; бета-интерферон (ΙΡΝ-бета) (например, ΙΡΝ бета-1б, ΙΡΝ бета-1а авонекс® и бетаферон®), глатирамер ацетат, иммуноглобулины, натализумаб, финголимод и иммуносупрессивные медикаменты, такие как митоксантрон, азатиоприн и циклофосфамид для лечения рассеянного склероза; вещества для лечения легочных нарушений, такие как, например, бета-2-симпатомиметики (например, сальбутамол), антихолинергические средства (например, гликопирроний), метилксантины (например, теофилин), антагонисты рецепторов лейкотриена (например, монтелукаст), ингибиторы ΡΌΕ-4 (фосфодиэстеразы 4-го типа), (например, рофлумиласт), метотрексат, Ι§Ε антитела, азатиоприн и циклофосфамид, содержащие кортизол препараты; вещества для лечения остеоартрита, такие как нестероидные противовоспалительные вещества (Ν8ΑΙΌ). В дополнение к упомянутым двум терапиям, могут быть упомянуты метотрексат и биологические препараты для В-клеточной и Т-клеточной терапии (например, ритуксимаб, абатацепт) для ревматоидных нарушений, таких как ревматоидный артрит, спондилоартрит и ювенильный идиопатический артрит. Нейротрофические вещества, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, донепезил), ингибиторы МАО (моноаминооксидазы) (например, селегилин), интерфероны и противосудорожные медикаменты (например, габапентин); активные соединения для лечения сердечно-сосудистых нарушений, такие как бета-блокаторы (например, метопролол), ингибиторы АСЕ (например, беназеприл), блокаторы рецепторов ангиотензина (например, лозартан, валзартан), диуретические средства (например, гидрохлортиазид), блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин), статины (например, симвастатин, флувастатин); противодиабетические препараты, например, метформин, глиниды (например, натеглинид), ингибиторы ΌΡΡ-4 (дипептидилпептидазы-4) (например линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин), ингибиторы 86ЬТ2 (котранспортер 2 натрий/глюкозы)/глифлозин (например, дапаглифлозин, эмпаглифлозин), инкретиномиметики (аналоги/агонисты гормонального глюкозозависимого инсулинотропного пептида (6ΙΡ) и глюкагоноподобного пептида 1 (6ЬР-1)) (например, экзенатид, лираглутид, ликсисенатид), ингибиторы а-глюкозидазы (например, акарбоза, миглитол, воглибиоза) и сульфонилмочевины (например, глибенкламид, толбутамид), сенсибилизаторы инсулина (например, пиоглитазон) и инсулинотерапия (например, ΝΡΗ инсулин, инсулин лиспро), вещества для лечения гипогликемии, для лечения диабета и метаболического синдрома. Липид-понижающие препараты, например фибраты (например, безафибрат, этофибрат, фенофибрат, гемфиброзил), производные никотиновой кислоты (например, никотиновая кислота/ларопипрант), эзетимиб, статины (например, симвастатин, флувастатин), аниониты (например, колестирамин, колестипол, колесевелам). Активные ингредиенты, такие как месалазин, сульфасалазин, азатиоприн, 6меркаптопурин или метотрексат, пробиотические бактерии (Ми1айот, У8Ь#3®, ЬаскоЬасШик 66, Ьас1оЬасШик р1ап!атит, Ь. ас1борЫ1и8, Ь. саке/ ВШбоЬас1епит ίηΓαηΙίδ 35624, Ейегососсик Гесшт 8Р68, ΒίίίάοЬас1епит 1опдит, ЕксйепсЫа сой №18к1е 1917), антибиотики, такие как, например, ципрофлоксацин и метронидазол, противодиарейные препараты, такие как, например, лоперамид, или слабительные средства (бисакодил) для лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника. Иммуносупрессивные препараты, такие как глюкокортикоиды и нестероидные противовоспалительные вещества (Ν8ΑΙΌ), кортизон, хлорохин, циклоспорин, азатиоприн, белимумаб, ритуксимаб, циклофосфамид для лечения красной волчанки. В качестве примера, но не для ограничения, ингибиторы кальциневрина (например, такролимус и циклоспорин), ингибиторы деления клеток (например, азатиоприн, мофетила микофенолат, микофеноловая кислота, эверолимус или сиролимус), рапамицин, базиликсимаб, даклизумаб, анти-СЭ3

- 15 032509 антитела, анти-Т-лимфоцитарный глобулин/антилимфоцитарный глобулин для случаев трансплантации органов. Аналоги витамина Ό3, такие как, например, кальципотриол, такальцитол или кальцитриол, салициловая кислота, мочевина, циклоспорин, метотрексат, эфализумаб для дерматологических нарушений.

Следует также упомянуть медикаменты, содержащие по меньшей мере одно из соединений в соответствии с изобретением и один или несколько дополнительных активных ингредиентов, особенно ингибиторы ЕР4 (ингибиторы рецептора 4 простагландина Е2), ингибиторы Р2Х3 (Р2Х пуриноцептора 3), ингибиторы РТСЕ8 (ингибиторы простагландина Е синтазы) или ингибиторы АКК.1С3 (ингибиторы семейства альдокеторедуктазы 1, член С3), для лечения и/или предотвращения вышеупомянутых нарушений.

Соединения в соответствии с изобретением могут действовать системно и/или местно. Для этой цели их можно вводить пригодным способом, например, пероральным, парентеральным, внутрилегочным, назальным, сублингвальным, лингвальным, буккальным, ректальным, дермальным, трансдермальным, конъюнктивальным или ушным путем, или в виде имплантата или стента.

Соединения в соответствии с изобретением можно вводить в лекарственных формах, пригодных для этих путей введения.

Пригодными лекарственными формами для перорального введения являются формы, которые функционируют в соответствии с известным уровнем техники и высвобождают соединения в соответствии с изобретением быстро и/или модифицированным образом и которые содержат соединения в соответствии с изобретением в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме, например, таблетки (не покрытые или покрытые оболочкой таблетки, например, имеющие устойчивые к желудочному соку покрытия или покрытия, которые растворяются с задержкой, или нерастворимые покрытия, которые контролируют высвобождение соединения в соответствии с изобретением), таблетки или пленки/облатки, которые быстро распадаются в ротовой полости, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки с сахарным покрытием, гранулы, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.

Парентеральное введение можно выполнить, избегая стадии ресорбции (например, внутривенным, внутриартериальным, внутрисердечным, интраспинальным или интралюмбальным путем) или с включением стадии ресорбции (например, внутримышечным, подкожным, внутрикожным, чрескожным или внутрибрюшинным путем). Пригодные лекарственные формы для парентерального введения включают составы для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.

Для других путей введения, пригодными примерами являются ингаляционные формы лекарственных средств (включающие применение порошковых ингаляторов, небулайзеров), капли в нос, растворы или спреи, таблетки, пленки/облатки или капсулы для лингвального, сублингвального или буккального введения, суппозитории, препараты для введения в уши или в глаза, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, взбалтываемые смеси), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пены, присыпки, имплантаты или стенты.

Предпочтение отдают пероральному или парентеральному введению, особенно пероральному введению.

Соединения в соответствии с изобретением можно превратить в упомянутые лекарственные формы. Это можно выполнить известным рег 5С способом смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными эксципиентами. Такие эксципиенты включают носители (например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергирующие или смачивающие средства (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, например, аскорбиновую кислоту), красители (например, неорганические пигменты, например, оксиды железа) и добавки для коррекции вкуса и/или запаха.

Настоящее изобретение также обеспечивает лекарственные средства, которые содержат по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением, как правило, вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями, и их применение для вышеуказанных целей.

В общем, было обнаружено, что в случае парентерального введения для достижения эффективных результатов выгодно вводить соединения в количестве приблизительно от 0.001 до 1 мг/кг, предпочтительно приблизительно от 0.01 до 0.5 мг/кг массы тела. В случае перорального введения дозировка составляет приблизительно от 0.01 до 100 мг/кг, предпочтительно приблизительно от 0.01 до 20 мг/кг и наиболее предпочтительно от 0.1 до 10 мг/кг массы тела.

Тем не менее, в некоторых случаях может оказаться необходимым отклониться от указанных количеств, а именно в зависимости от массы тела, пути введения, индивидуального ответа на активный ингредиент, природы препарата и времени введения или интервала, в течение которого его осуществляют. Таким образом, в некоторых случаях может быть достаточно количеств, меньших упомянутого выше

- 16 032509 минимального количества, в то время как в других случаях упомянутый верхний предел должен быть превышен. В случае введения более значительных количеств, может оказаться целесообразным разделить их на несколько отдельных доз, вводимых в течение дня.

Рабочие примеры, которые приведены ниже, иллюстрируют изобретение. Изобретение не ограничено такими примерами.

Если не указано иное, процентные значения, упомянутые в тестах и примерах, которые приведены ниже, являются процентными значениями по массе; части являются частями по массе. Соотношения растворителей, степени разбавлений и данные концентраций для растворов жидкость/жидкость в каждом случае пересчитаны на объем.

Получение соединений в соответствии с изобретением

Получение соединений в соответствии с изобретением иллюстрируется следующими схемами синтеза.

Исходные вещества, используемые для синтеза соединений в соответствии с изобретением представляют собой карбоновые кислоты (промежуточное соединение У3), которые являются коммерчески доступными или их можно получить известными из литературы путями, или аналогично известным из литературы путям (см., например, Еигореап 1оигпа1 о£ Огдашс Сйет1з!гу 2003, 8, 1559-1568, Сйеш1еа1 апй Рйагтасеийса1 Ви11ейп, 1990, 38, 9, 2446-2458, БуЩЬейс Сошшишсайопз 2012, 42, 658-666, ТейаЬейгоп, 2004, 60, 51, 11869-11874) (см., например, схему синтеза 1). Некоторые карбоновые кислоты У3 можно получить из сложных эфиров карбоновых кислот (промежуточное соединение У2) путем гидролиза (см., например, реакцию этил 6-(гидроксиметил)пиридин-2-карбоксилата с водным раствором гидроксида натрия в метаноле, МО 200411328) или - в случае сложного трет-бутилового эфира -путем реакции с кислотой, например, хлороводородной или трифторуксусной кислотой (см., например, Байон Тгапзасйопз, 2014, 43, 19, 7176-7190). Карбоновые кислоты У3 также можно использовать в виде их солей с щелочными металлами. Промежуточные соединения У2 также необязательно можно получить из промежуточных соединений У1, которые несут атом хлора, брома или йода в качестве заместителя X¹ по реакции в атмосфере монооксида углерода, необязательно при повышенном давлении, в присутствии фосфинового лиганда, например, 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропана, соединения палладия, например, ацетата палладия(11), и основания, например триэтиламина, с добавлением этанола или метанола в растворителе, например диметилсульфоксиде (для способов получения см., например, МО 2012112743, МО 2005082866, Сйеш1са1 Сошшишсайопз (СатЬпйде, Епд1апй), 2003, 15, 1948-1949, МО 200661715). Промежуточные соединения У1 либо коммерчески доступны, либо их можно получить известными из литературы путями. Иллюстративные способы получения подробно описаны в МО 2012061926, Еигореап 1оигпа1 о£ Огдашс Сйет1з!гу, 2002, 2, 327-330, 8уп!йез18, 2004, 10, 1619-1624, 1оигпа1 о£ Ите Лшепсап Сйеш1са1 8ос1е!у, 2013, 135, 32, 12122-12134, Вюогдашс апй Мей1сша1 Сйет1з!гу Йейегз, 2014, 24, 16, 4039-4043, И8 2007185058, МО 2009117421.

Схема синтеза 1

Промежуточное соединение VI Промежуточное соединение У2 Промежуточное соединение УЗ

X¹ представляет собой хлор, бром или йод.

К^й представляет собой метил, этил, бензил или трет-бутил.

К⁴, К⁵, каждый, являются такими, как определено для общей формулы (I).

Метил 5-амино-1Н-индазол-6-карбоксилат (промежуточное соединение 2) можно получить из метил 1Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 0) в соответствии со схемой синтеза 2 путем нитрирования и восстановления нитрогруппы промежуточного соединения 1 водородом в присутствии палладия на угле, аналогично МО 2008/001883. Для получения промежуточных соединений 3 исходя из промежуточного соединения 2, можно использовать различные реагенты сочетания, известные из литературы (Лшшо Лс1йз, Рерййез апй Рго!ешз ш Огдашс Сйет1з!гу, т. 3 - Вш1йшд В1оскз, Са1а1уз18 апй Соирйпд Сйеш181гу, Лпйгете В. Нидйез, Мйеу, глава 12 - Рерййе-СоирНпд Кеадеп!з, 407-442; Сйет. 8ос. Кеу., 2009, 38, 606). Например, можно использовать гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида в комбинации с гидратом 1-гидрокси-1Н-бензотриазола (НОВ!, МО 2012107475; Вюогд. Мей. Сйет. Бей., 2008, 18, 2093), тетрафторборатом (1Н-бензотриазол-1-илокси)(диметиламино)Ν,Ν-диметилметаниминия (ТВТИ, СЛ8 125700-67-6), гексафторфосфатом (диметиламино)-Х,Хдиметил(3Н-[1,2,3]триазол[4,5-Ь]пиридин-3-илокси) метаниминия (НЛТИ, СЛ8 148893-10-1), пропанфосфоновым ангидридом (в виде раствора в этилацетате или ДМФА, СЛ868957-94-8) или ди-1Нимидазол-1-илметаноном (СБ!) в качестве реагентов сочетания, с добавлением к реакционной смеси основания, такого как триэтиламин или №этил-№изопропилпропан-2-амин в каждом случае.

Предпочтение отдают использованию ТВТИ и №этил-№изопропилпропан-2-амину в ТГФ.

- 17 032509

Каждый из заместителей К⁴, К⁵ является таким, как определено для общей формулы (I).

Из промежуточных соединений 3 можно получить 2-замещенные производные индазола (промежуточное соединение 4) (см. схему синтеза 3). Полезные реакции для этой цели включают в себя реакции с необязательно замещенными алкилхлоридами, алкилбромидами, алкилйодидами или алкил 4метилбензолсульфонатами. Используемые алкилгалогениды или алкил 4-метилбензолсульфонаты коммерчески доступны или могут быть получены аналогично известным из литературы путям (для получения алкил 4-метилбензолсульфонатов, одним из примеров является реакция соответствующего спирта с 4-метилбензолсульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина или пиридина; см., например, Вюогдашс апб Ме41С1па1 СИет181гу, 2006, 14, 12 4277-4294). Необязательно, в случае использования алкилхлоридов или алкилбромидов, также возможно добавлять йодид щелочного металла, такой как йодид калия или йодид натрия. Используемые основания могут представлять собой, например, карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия. В случае реакционноспособных алкилгалогенидов также возможно в некоторых случаях использовать №циклогексил-№метилциклогексанамин. Полезные растворители включают, например, 1-метилпирролидин-2-он, ДМФА, ДМСО или ТГФ. Необязательно, используемые алкилгалогениды или алкил 4-метилбензолсульфонаты могут иметь функциональные группы, которые необязательно заранее защищены защитной группой (см. также Р. С. М. Ши18, Т. V. Сгеепе, Сгеепе'8 Рго1есйуе Сгоирз ίη Огдашс 8уп1Ие818, четвертое издание, Ι8ΒΝ: 9780471697541). При использовании, например, алкилгалогенидов или алкил 4-метилбензолсульфонатов, имеющих одну или несколько гидроксильных групп, эти гидроксильные группы могут быть необязательно защищены трет-бутил(диметил)силильной группой или подобной кремнийсодержащей защитной группой, известной специалистам в данной области. Альтернативно, гидроксильные группы также могут быть защищены тетрагидро-2Н-пирановыми группами (ТНР) или ацетильными или бензоильными группами. Используемые защитные группы затем можно отщепить до синтеза промежуточного соединения 4, или так же после синтеза (I). Если, например трет-бутил(диметилсилильная) группа используется в качестве защитной группы, ее можно отщепить, с использованием тетрабутилфторида аммония в растворителе, таком как, например, ТГФ. ТНР защитную группу можно отщепить, например, с использованием 4-метилбензолсульфоновой кислоты (необязательно в форме моногидрата). Ацетильные группы или бензоильные группы можно отщепить обработкой водным раствором гидроксида натрия.

Используемые алкилгалогениды или алкил 4-метилбензолсульфонаты могут необязательно содержать функциональные группы, которые можно подвергнуть реакциям окисления или восстановления, известным специалистам в данной области (см., например, 8с1епсе о£ 8уп1йе818, Сеогц ТЫете Уег1ад). Если, например, функциональная группа представляет собой сульфидную группу, ее можно окислить способами, известными в литературе, до сульфоксидной или сульфоновой группы. В случае сульфоксидной группы ее также можно окислить до сульфоновой группы. Для этих стадий окисления можно использовать, например, 3-хлорпербензойную кислоту (СА8 937-14-4) (в этом отношении см. также, например, И8201094000 для окисления производного 2-(метилсульфанил)этил-1Н-пиразола до производного 2-(метилсульфинил)этил-1Н-пиразола и окисления дополнительного производного 2(метилсульфанил)этил-1Н-пиразола до производного 2-(метилсульфонил)этил-1Н-пиразола). Если используемые алкил галогениды или тозилаты содержат кетогруппу, ее можно восстановить с помощью способов восстановления, известных специалистам в данной области, до спиртовой группы (см., например, Сйет18сИе ВепсЫе, 1980, 113, 1907-1920 для использования боргидрида натрия). Эти стадии окисления или восстановления можно впоследствии осуществить до синтеза промежуточного соединения 4, или так же после синтеза соединения в соответствии с изобретением общей формулы (Ι). Альтернативно, промежуточное соединение 4 можно получить по реакции Мицунобу (см., например, Κ. С. Κ. 8шату и др. СИет. Кеу. 2009, 109, 2551-2651) из промежуточного соединения 3 с необязательно замещенными алкиловыми спиртами. Можно использовать различные фосфины, такие как трифенилфосфин, трибутилфосфин или 1,2-дифенилфосфиноэтан в комбинации с диизопропил азодикарбоксилатом (СА8 2446- 18 032509

83-5) или другими производными диазола, упомянутыми в литературе (К. С. К. 8\\ату и др. СЬет. Кеу. 2009, 109, 2551-2651). Предпочтение отдают применению трифенилфосфина и диизопропил азодикарбоксилата. Если алкиловый спирт несет функциональную группу, то возможно - как в случае вышеупомянутых реакций с алкилгалогенидами - осуществить известные приемы с защитными группами (дальнейшие указания можно найти в Р. О. М. ^и18, Т. V. Огеепе, Огеепе'з Рго1есИ\е Огоирз ίη Огдашс 8уп1Ьеδίδ, четвертое издание, ΚΒΝ: 9780471697541) и - как в случае вышеупомянутых реакций с алкилгалогенидами - осуществить стадии окисления или восстановления соответственно до синтеза промежуточного соединения 4, или так же после синтеза соединений в соответствии с изобретением общей формулы (I). Исходя из промежуточного соединения 4, соединения в соответствии с изобретением общей формулы (I), где К² и К³ определены как С1-С6-алкил (где К² и К³ имеют то же определение) можно получить с помощью реакции Гриньяра (см., например, реакцию производного метил 1Н-индазол-6-карбоксилата с метилмагнийбромидом в ЕР 2489663). Для реакции Гриньяра можно использовать алкилмагнийгалогениды. Особое предпочтение отдают метилмагнийхлориду или метилмагнийбромиду в ТГФ или диэтиловом эфире, или так же в смесях ТГФ и диэтилового эфира. Альтернативно, исходя из промежуточного соединения 4, соединения в соответствии с изобретением общей формулы (I), где К² и К³ определены как С1С6-алкил (где К² и К³ имеют одинаковое определение) можно получить с помощью реакции с алкиллитиевым реагентом (см., например, реакцию производного метил 2-амино-4-хлор-1-метил-1Нбензимидазол-7-карбоксилата с изопропиллитием или трет-бутиллитием в ^О 2006116412). Исходя из промежуточного соединения 4, можно получить соединения в соответствии с изобретением общей формулы (I), где К² и К³ определены как Н, восстановлением алюмогидридом лития в ТГФ, боргидридом лития в ТГФ или боргидридом натрия в ТГФ, необязательно с добавлением метанола, или смесями боргидрида лития и боргидрида натрия.

Каждый из заместителей К¹, К², К³, К⁴, К⁵ является таким, как определено для общей формулы (I).

Исходя из промежуточного соединения 3, промежуточное соединение 5, где К² и К³ определены как С₁-С₆-алкил (где К² и К³ имеют одинаковое определение) можно получить с помощью реакции Гриньяра (см., например, схему синтеза 4). Для этой цели можно использовать подходящие алкилмагнийгалогениды, например метилмагнийхлорид или метилмагнийбромид в ТГФ или в диэтиловом эфире или же в смесях ТГФ и диэтилового эфира.

Исходя из промежуточного соединения 5, можно затем получить часть (Га) соединений в соответствии с изобретением формулы (I), где К² и К³ определены как С₁-С₆-алкил (где К² и К³ имеют одинаковое определение). Для этой цели, аналогично схеме синтеза 3 (получение промежуточного соединения 3), полезными являются реакции промежуточного соединения 5 с необязательно замещенными алкилхлоридами, алкилбромидами, алкилйодидами или алкил 4-метилбензолсульфонатами. Можно использовать приемы с защитными группами, аналогичные описанным в схеме синтеза 3.

Альтернативно, для получения части (Га) соединений в соответствии с изобретением формулы (I), где К² и К³ определены как С₁-С₆-алкил (где К² и К³ имеют одинаковое определение), можно использовать реакцию Мицунобу промежуточного соединения 5 с необязательно замещенными алкиловыми спиртами (аналогично схеме синтеза 3).

Если К¹ в соединениях формулы (Га) включает пригодную функциональную группу, затем необязательно возможно, по аналогии со схемой синтеза 3, использовать реакции окисления или реакции восстановления для получения дальнейших соединений в соответствии с изобретением.

- 19 032509

Схема синтеза 4

Каждый из заместителей К¹, К⁴, К⁵ является таким, как определено для общей формулы (I). К² и К³всегда имеют одно и то же определение и оба представляют собой С₁-С₆-алкил.

Исходя из промежуточного соединения 1, можно получить промежуточное соединение 4 альтернативным способом (см. схему синтеза 5). Прежде всего, промежуточное соединение 1 превращают в промежуточное соединение 6 способами, как в схеме синтеза 3 (получение промежуточного соединения 4 из промежуточного соединения 3).

Промежуточное соединение 6 затем можно превратить в промежуточное соединение 7 путем восстановления нитрогруппы. Например, нитрогруппу можно восстановить палладием на угле в атмосфере водорода (см., например, АО 2013174744 для восстановления 6-изопропокси-5-нитро-1Н-индазола в 6изопропокси-1Н-индазол-5-амине) или используя железо и хлорид аммония в воде и этаноле (см., например, также 1оигпа1 о£ 1йе Сйеш1еа1 8ое1е1у, 1955, 2412-2419), или используя хлорид олова(11) (СА8 7772-99-8). Предпочтительным является использование железа и хлорида аммония в воде и этаноле. Получение промежуточного соединения 4 из промежуточного соединения 7 можно осуществить аналогично схеме синтеза 2 (получение промежуточного соединения 3 из промежуточного соединения 2).

Как описано для схемы синтеза 3, необязательно можно использовать приемы с защитными группами и в случае схемы синтеза 5. Необязательно, дополнительно возможно, исходя из промежуточного соединения 6 или промежуточного соединения 7, как описано для схемы синтеза 3, провести реакции окисления или восстановления, известные специалистам в данной области (см., например, 8е1епее о£ 8уп1йе818, Сеогд ТЫеше Уег1ад).

Схема синтеза 5

Каждый из заместителей К¹, К⁴, К⁵ является таким, как определено для общей формулы (I).

- 20 032509

Синтез иллюстративных соединений

Сокращения и разъяснения.

ДМФА	ΛζΑ-диметилформамид
ДМСО	диметилсульфоксид
ТГФ	тетрагидрофуран
КТ	комнатная температура
ВЭРХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
ч	час(ы)
нсоон	муравьиная кислота
ΜεΟΝ	ацетонитрил
мин	минута(ы)
СВЭЖХ	сверхэффективная жидкостная хроматография
ΌΑΌ	детектор на диодной матрице
ЕЬ8О	испарительный детектор светорассеяния
Ε8Ι	электрораспылительная ионизация
8(Щ)	одноквадрупольный детектор
СРО	прецизионное стекло с вытянутой средней частью
ΝΕΕ	аммиак

Термин раствор хлорида натрия всегда означает насыщенный водный раствор хлорида натрия.

Химические названия промежуточных соединений и примеров генерировали с использованием программного обеспечения АСБ/БАВ8 (Ва!сК Уегыоп 12.01.).

Способы

В некоторых случаях, соединения в соответствии с изобретением и их предшественники и/или промежуточные соединения анализировали с помощью ЖХ-МС.

Способ А1: СВЭЖХ (МеСЫ-НСООН).

Прибор: Ша!ег% Асс]ш1у ИРЕС-М8 8^^ 3001; колонка: Асс]ш1у ЕРСС ВЕН С18 1.7 50x2.1 мм; элюент А: вода + 0.1% по объему муравьиной кислоты (99%), элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-1.6 мин 199% В, 1.6-2.0 мин 99% В; скорость потока 0.8 мл/мин; температура: 60°С; инжектирование: 2 мкл; ОАЭ сканирование: 210-400 нм; МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ; ΕΕ8Ώ.

Способ А2: СВЭЖХ (МеСЫ-ЫНэ).

Прибор: Ша!ег% Асс]ш1у ИРЕС-М8 8^^ 3001; колонка: Асс]ш1у ЕРРС ВЕН С18 1.7 50x2.1 мм; элюент А: вода + 0.2% по объему аммиака (32%), элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.62.0 мин 99% В; скорость потока 0.8 мл/мин; температура: 60°С; инжектирование: 2 мкл; ОАО сканирование: 210-400 нм; МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ; ΕΕ8Ώ.

Способ А3: (ЖХ-МС).

Прибор: АдйеЩ 1290 Ιηΐϊηίΐν БС; колонка: Асс]ш1у ЕРРС ВЕН С18 1.7 50x2.1 мм; элюент А: вода + 0.05% по объему муравьиной кислоты, элюент В: ацетонитрил + 0.05% по объему муравьиной кислоты; градиент: 0-1.7 мин 2-90% В, 1.7-2.0 мин 90% В; скорость потока 1.2 мл/мин; температура: 60°С; инжектирование: 2 мкл; ОАО сканирование: 190-390 нм; МС: Ад11еп£ ТОЕ 6230.

Способ А4: (ЖХ-МС).

Прибор: Ша!ег% Асс]ш1у; колонка: Кте£ех (Рйепотепех), 50x2 мм; элюент А: вода + 0.05% по объему муравьиной кислоты, элюент В: ацетонитрил + 0.05% по объему муравьиной кислоты; градиент: 0-1.9 мин 1-99% В, 1.9-2.1 мин 99% В; скорость потока 1.5 мл/мин; температура: 60°С; инжектирование: 0.5 мкл; ПАБ сканирование: 200-400 нм.

В некоторых случаях, соединения в соответствии с изобретением и их предшественники и/или промежуточные соединения очищали следующими иллюстративными препаративными ВЭРХ способами:

Способ Р1: система: Ша!ег% АЩорипйсаЕоп 8уз£ет: Ритр 2545, 8атр1е Мападег 2767, СЕО, БАБ 2996, ΕΕ8β 2424, 8^^; колонка: ХВпбде С18 5 мкм 100x30 мм; элюент А: вода + 0.1% по объему муравьиной кислоты, элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-8 мин 10-100% В, 8-10 мин 100% В; скорость потока: 50 мл/мин; температура: комнатная температура; раствор: макс. 250 мг/макс. 2.5 мл ДМСО или ДМФА; инжектирование: 1x2.5 мл; детектирование: БАБ диапазон сканирования 210-400 нм; МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ.

Способ Р2: система: Ша!ег% АиЮрипПсаНоп 8уз£ет: Ритр 254, 8атр1е Мападег 2767, СЕО, БАБ 2996, ΕΕ8β 2424, 8С)Б 3100; колонка: ХВпбде С18 5 мкм 10x30 мм; элюент А: вода + 0.2% по объему аммиака (32%), элюент В: метанол; градиент: 0-8 мин 30-70% В; скорость потока: 50 мл/мин; температура: комнатная температура; детектирование: БАБ диапазон сканирования 210-400 нм; МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ; ΕΕ8β.

- 21 032509

Способ Р3: система: ЬаЬота!1с, насос: ΗΏ-5000, сборник фракций: ЬАВОСОЬ Уапо-4000, УФдетектор: Кпаиег ПУП 2.18; колонка: ХВпбде С18 5 мкм 100x30 мм; элюент А: вода + 0.2% по объему аммиака (25%), элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-1 мин 15% В, 1-6.3 мин 15-55% В, 6.3-6.4 мин 55100% В, 6.4-7.4 мин 100% В; скорость потока: 60 мл/мин; температура: комнатная температура; раствор: макс. 250 мг/2 мл ДМСО; инжектирование: 2x2 мл; детектирование: УФ 218 нм; программное обеспечение: 8СРА РгерСоп5.

Способ Р4: система: ЬаЬошаРс, насос: ΗΏ-5000, сборник фракций: ЬАВОСОЬ Уапо-4000, УФдетектор: Кпаиег ПУП 2.18; колонка: СПгота!огех КР С18 10 мкм 125x30 мм; элюент А: вода + 0.1% по объему муравьиной кислоты, элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-15 мин 65-100% В; скорость потока: 60 мл/мин; температура: комнатная температура; раствор: макс. 250 мг/2 мл ДМСО; инжектирование: 2x2 мл; детектирование: УФ 254 нм; программное обеспечение: 8СРА РгерСоп5.

Способ Р5: система: 8ер1а!ес: Ргер 8РС100, колонка: СЫга1рак ГА. 5 мкм 250x20 мм; элюент А: диоксид углерода, элюент В: этанол; градиент: изократический режим, 20% В; скорость потока: 80 мл/мин; температура: 40°С; раствор: макс. 250 мг/2 мл ДМСО; инжектирование: 5x0.4 мл; детектирование: УФ 254 нм.

Способ Р6: система: АдПеп!: Ргер 1200, 2xпреп. насос, ЭРА, МАП, ОПзоп: Ыцшб Напб1ег 215; колонка: СЫга1се1 О1-Н 5 мкм 250x20 мм; элюент А: гексан, элюент В: этанол; градиент: изократический режим 30% В; скорость потока: 25 мл/мин; температура: 25°С; раствор: 187 мг/8 мл этанол/метанол; инжектирование: 8x1.0 мл; детектирование: УФ 280 нм.

Способ Р7: система: ЬаЬошаРс, насос: ΗΏ-5000, сборник фракций: ЬАВОСОЬ Уапо-4000, УФдетектор: Кпаиег ПУП 2.18; колонка: ХВпбде С18 5 мкм 100x30 мм; элюент А: вода + 0.1% по объему муравьиной кислоты, элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-3 мин: 65% В изократический режим, 3-13 мин: 65-100% В; скорость потока: 60 мл/мин; температура: комнатная температура; раствор: макс. 250 мг/2 мл ДМСО; инжектирование: 2x2 мл; детектирование: УФ 254 нм.

Способ Р8: система: АдПеп!: Ргер 1200, 2xпреп. насос, ПЕА, МАП, ОПзоп: Ыцшб Напб1ег 215; колонка: СЫга1рак I? 5 мкм 250x20 мм; элюент А: этанол, элюент В: метанол; градиент: изократический режим 50% В; скорость потока: 25 мл/мин; температура: 25°С; раствор: 600 мг/7 мл Ν,Νдиметилформамид; инжектирование: 10x0.7 мл; детектирование: УФ 254 нм.

В некоторых случаях, смеси веществ очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

Для получения некоторых соединений в соответствии с изобретением и их предшественников и/или промежуточных соединений, очистку с помощью колоночной хроматографии (флеш-хроматографии) проводили на силикагеле с использованием устройств Вокга® от Вю!аде. Это осуществляли с использованием картриджей Вю!аде, например картриджа 8NАР Саг!пбде, КР_8I^ разного размера и картриджей 'ТпегсЫт РипйазП 8Шса НР 15ИМ ПазП со1итп от ППегсКпи разного размера.

Исходные вещества

Промежуточное соединение У2-1.

Метил 6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-карбоксилат

2.00 г (9.26 ммоль) 2-(6-бромпиридин-2-ил)пропан-2-ола (СА8 638218-78-7) растворяли в 20 мл метанола и 20 мл ДМСО. Затем добавляли 250 мг 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропана, 130 мг ацетата палладия(П) и 3 мл триэтиламина. Реакционную смесь трижды продували монооксидом углерода при комнатной температуре и перемешивали в атмосфере монооксида углерода 13 бар в течение 30 мин. Атмосферу монооксида углерода удаляли применяя вакуум, и смесь перемешивали в атмосфере монооксида углерода 14 бар при 100°С в течение 24 ч. Автоклав декомпрессировали, к реакционной смеси добавляли воду и реакционную смесь три раза экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Получали 1.60 г сырого продукта.

СВЭЖХ-МС (способ А1): = 0.76 мин (УФ-детектор: 'ПС), найденная масса 195.00.

Промежуточное соединение У3-1.

6-(2-Г идроксипропан-2-ил)пиридин-2-карбоксилат калия

1.60 г сырого продукта промежуточного соединения 0-1 сначала загружали в 15 мл метанола, добавляли 0.74 г гидроксида калия и смесь перемешивали при 50°С в течение 16.5 ч. После концентриро

- 22 032509 вания получали 2.1 г остатка, который использовали без дополнительной очистки. СВЭЖХ-МС (способ А1): В₁ = 0.47 мин (УФ-детектор: Т1С), найденная масса 181.00. Промежуточное соединение 1-1.

Метил 5-нитро-1Н-индазол-6-карбоксилат

4.60 г (26.1 ммоль) метил 1Н-индазол-6-карбоксилата (СА8 № 170487-40-8) растворяли в 120 мл серной кислоты (96%) и охлаждали до -15°С в трехгорлой колбе, содержащей СРО-мешалку, капельную воронку и внутренний термометр. В течение 15 мин нитрирующую кислоту (10 мл 96% серной кислоты в 5 мл 65% азотной кислоты), которую предварительно получали и охлаждали, добавляли по каплям к этому раствору. По окончании добавления по каплям смесь перемешивали в течение еще 1 ч (внутренняя температура -13°С). Реакционную смесь добавляли ко льду и осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и сушили в сушильном шкафу при температуре 50°С при пониженном давлении. Получали 5.49 г указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А2): В₁ = 0.75 мин.

МС (Е81-положит.): т/ζ = 222 (М+Н)⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [м.д.] = 3.87 (δ, 3Н), 7.96 (δ, 1Н), 8.44 (δ, 1Н), 8.70 (δ, 1Н), 13.98 (Ьг. δ., 1Н).

Промежуточное соединение 2-1.

Метил 5-амино-1Н-индазол-6-карбоксилат

О

4.40 г (19.8 ммоль) метил 5-нитро-1Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 1-1) растворяли в 236 мл метанола и гидрировали 1.06 г (0.99 ммоль) палладия на активированном угле под стандартным давлением водорода при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, фильтр промывали метанолом и фильтрат концентрировали. Получали 3.53 г указанного в заголовке со единения.

²Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-д₆): δ [м.д.] = 3.85 (δ, 3Н) 6.01 (δ, 2Н) 6.98 (δ, 1Н) 7.79-7.91 (т, 1Н) 7.99 (δ, 1Н), 12.84 (Ьг. δ., 1Н).

Промежуточное соединение 3-1.

Метил 5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-1Н- индазол-6-карбоксилат

О

4.95 г (25.9 ммоль) 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты сначала загружали в 45 мл ТГФ. Добавляли 9.07 г (28.2 ммоль) тетрафторбората О-(бензотриазол-1-ил)-К,Ы,К'Ы'-тетраметилурония и 4.92 мл (28.2 ммоль) Ы-этил-Ы-изопропилпропан-2-амина и смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Затем добавляли 4.50 г (23.5 ммоль) метил 5-амино-1Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 2-1) и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали с отсасыванием через мембранный фильтр, твердые вещества промывали ТГФ и водой и сушили в сушильном шкафу в течение ночи. Получали 7.60 г указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А2): В = 1.16 мин.

МС (Е81-положит.): т/ζ = 365 (М+Н)⁺.

²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д₆): δ [м.д.] = 3.97 (δ, 3Н), 8.13-8.27 (т, 2Н), 8.30 (δ, 1Н), 8.33-8.45 (т, 1Н), 8.45-8.51 (т, 1Н), 9.15 (δ, 1Н), 12.57 (δ, 1Н), 13.44 (δ, 1Н).

Промежуточное соединение 3-2.

Метил 5-({[6-(дифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-1Н-индазол-6-карбоксилат

- 23 032509

2.85 г (23.5 ммоль) 6-(дифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты сначала загружали в 30 мл ТГФ. Добавляли 6.05 г (18.8 ммоль) тетрафторбората О-(бензотриазол-1-ил)-к^,№№-тетраметилурония и 3.3 мл №этил-№-изопропилпропан-2-амина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли 3.00 г (15.7 ммоль) метил 5-амино-1Н-индазол-6-карбоксилата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси подмешивали воду и осадок отфильтровывали с отсасыванием и многократно промывали водой и дихлорметаном. Получали 1.53 г (27% от теории) указанного в заголовке соединения. Фазы фильтрата отделяли, органическую фазу концентрировали, подмешивали небольшое количество дихлорметана, суспендировали в ультразвуковой бане и осадок отфильтровывали с отсасыванием. Получали еще 1.03 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (фракция первого продукта, 300 МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.] = 3.99 (а, 3Н), 7.09 (ΐ, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 8.21-8.40 (т, 4Н), 9.14 (а, 1Н), 12.53 (а, 1Н), 13.44 (а, 1Н).

Промежуточное соединение 3-3.

Метил 5-({[6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-1Н-индазол-6-карбоксилат

2.10 г 6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-карбоксилата калия (промежуточное соединение У3-1) сначала загружали в 15 мл ТГФ. Добавляли 3.69 г (11.5 ммоль) тетрафторбората О-(бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν'Ν'-тетраметилурония и 2.00 мл №этил-№-изопропилпропан-2-амина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли 1.83 г (9.58 ммоль) метил 5-амино-1Ниндазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 2-1) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. К смеси подмешивали воду и этилацетат, нерастворенные твердые вещества отфильтровывали, фазы фильтрата отделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом, промывали раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). После удаления растворителей получали 1.56 г указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

СВЭЖХ-МС (способ А1): = 1.00 мин (УФ-детектор: Т1С 8тооШ), найденная масса 354.00.

‘Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-άί,): δ [м.д.] = 1.63 (а, 6Н), 3.97 (а, 3Н), 5.37 (а, 1Н), 7.90-7.95 (т, 1Н), 8.03-8.07 (т, 2Н), 8.23 (а, 1Н), 8.29 (а, 1Н), 9.19 (а, 1Н), 12.79 (а, 1Н), 13.41 (Ьг.а., 1Н).

Промежуточное соединение 4-1.

Метил 2-(оксетан-3-илметил)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6карбоксилат

1.00 г (2.66 ммоль) метил 5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-1Н-индазол-6карбоксилата (промежуточное соединение 3-1) растворяли в 10 мл ДМФА и, после добавления 1.10 г (7.99 ммоль) карбоната калия и 221 мг (1.33 ммоль) йодида калия, смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Добавляли 603 мг (3.99 ммоль) 3-бромметилоксетана и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Получали 260 мг указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А2): = 1.24 мин.

МС (Е81-положит.): т/ζ = 435 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ [м.д.] = 3.49-3.64 (т, 1Н), 3.95 (а, 3Н), 4.49 (I, 2Н), 4.68 (άά, 2Н),

- 24 032509

4.81 (ά, 2Н), 8.20 (άά, 1Н), 8.35-8.41 (т, 1Н), 8.43-8.49 (т, 2Н), 8.55-8.58 (т, 1Н), 9.06 (δ, 1Н), 12.53 (δ, 1Н). Промежуточное соединение 4-2.

Метил 2-(2-метоксиэтил)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6карбоксилат

1.00 г (2.75 ммоль) метил 5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-1Н-индазол-6карбоксилата (промежуточное соединение 3-1) растворяли в 5 мл ДМФА, и при перемешивании добавляли 387 мкл (4.12 ммоль) 2-бромэтилметилового эфира, 1.14 г (8.23 ммоль) карбоната калия и 228 мг (1.37 ммоль) йодида калия. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч, разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Получали 12 мг указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А1): К = 1.24 мин.

МС (Е81-положит.): т/ζ = 423 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.] = 3.24 (δ, 3Н), 3.86 (ΐ, 2Н), 3.96 (δ, 3Н), 4.65 (ΐ, 2Н), 8.21 (άά, 1Н), 8.35-8.42 (т, 1Н), 8.43-8.51 (т, 2Н), 8.52 (ά, 1Н), 9.06 (δ, 1Н), 12.53 (δ, 1Н).

Промежуточное соединение 4-3.

Метил 2-(3-метоксипропил)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6карбоксилат

1.00 г (2.75 ммоль) метил 5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-1Н-индазол-6карбоксилата (промежуточное соединение 3-1) растворяли в 5 мл ДМФА и при перемешивании добавляли 460 мкл (4.12 ммоль) 1-бром-3-метоксипропана, 1.14 г (8.23 ммоль) карбоната калия и 228 мг (1.37 ммоль) йодида калия. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 72 ч, разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Получали 28 мг указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А1): К = 1.29 мин.

МС (Е81-положит.): т/ζ = 437 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.] = 2.17 (квин, 2Н), 3.24 (δ, 3Н), 3.33-3.36 (т, 2Н), 3.96 (δ, 3Н), 4.53 (ΐ, 2Н), 8.21 (άά, 1Н), 8.35-8.42 (т, 1Н), 8.45-8.49 (т, 2Н), 8.54 (ά, 1Н), 9.06 (δ, 1Н), 12.54 (δ, 1Н).

Промежуточное соединение 4-4.

Метил 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Ниндазол-6-карбоксилат

Способ получения 1.

930 мг (2.55 ммоль) метил 5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-1Н-индазол-6карбоксилата (промежуточное соединение 3-1), 1.06 г карбоната калия и 212 мг йодида калия сначала загружали в 9 мл ДМФА и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли 0.62 мл 4-бром-2метилбутан-2-ола и смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. К смеси подмешивали воду и дважды экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали три раза насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) давала 424 мг указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А2): К, = 1.21 мин (УФ-детектор: Т1С), найденная масса 450.00.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-^): δ [м.д.] = 1.16 (δ, 6Н), 2.02-2.11 (т, 2Н), 3.96 (δ, 3Н), 4.51-4.60 (т, 3Н), 8.20 (άά, 1=7.83, 1.01 Гц, 1Н), 8.39 (δ, 1Н), 8.45 (δ, 2Н), 8.55 (ά, 1=0.76 Гц, 1Н), 9.05 (δ, 1Н), 12.52 (δ,

- 25 032509

1Н).

Способ получения 2.

1.95 г (7.03 ммоль) метил 5-амино-2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-2Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 7-1) сначала загружали в 30 мл ТГФ. Добавляли 1.48 г (7.73 ммоль) 6(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты, 2.71 г (8.44 ммоль) тетрафторбората О-(бензотриазол-1ил)-Ы,Ы,ЫЫ'-тетраметилурония и 1.47 мл (8.44 ммоль) Ы-этил-Ы-изопропилпропан-2-амина и смесь перемешивали при 25°С в течение 20.5 ч. Добавляли воду, смесь три раза экстрагировали этилацетатом и экстракты промывали раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат градиент). Получали 2.79 г указанного в заголовке соединения.

СвЭЖХ-МС (способ А1): К, = 1.23 мин (УФ-детектор: Т1С), найденная масса 450.00.

Промежуточное соединение 4-5.

Метил 2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-карбоксилат

н₃с сн₃

1.00 г (2.66 ммоль, 97%) метил 5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-1Н-индазол6-карбоксилата (промежуточное соединение 3-1) первоначально загружали в 50 мл ДМФА, 1.10 г (7.99 ммоль) карбоната калия и 221 мг (1.33 ммоль) йодида калия добавляли при перемешивании и смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Затем добавляли 857 мкл (3.99 ммоль) (2-бромэтокси)(третбутил)диметилсилана и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Получали 400 мг указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А1): К, = 1.58 мин.

МС (Е81-положит.): т/ζ = 523 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆): δ [м.д.] = -0.18-0.13 (т, 6Н), 0.74 (8, 9Н), 3.96 (8, 3Н), 4.08 (I, 2Н), 4.57 (I, 2Н), 8.15-8.25 (т, 1Н), 8.32-8.43 (т, 1Н), 8.43-8.52 (т, 3Н), 9.07 (8, 1Н), 12.53 (8, 1Н).

Промежуточное соединение 4-6.

Метил 2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-карбоксилат

^СИз н₃с сн₃

Аналогично промежуточному соединению 4-5, 1.00 г (2.75 ммоль) метил 5-({[6(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-1Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение

3-1) растворяли в 10 мл ДМФА, при перемешивании добавляли 1.14 г (8.24 ммоль) карбоната калия и 228 мг (1.37 ммоль) йодида калия и смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Затем добавляли 1.04 г (4.12 ммоль) (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилана и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Очистка остатка с помощью препаративной ВЭРХ давала 428 мг указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А1): К, = 1.63 мин.

МС (Е81-положит.): т/ζ = 537 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [м.д.] = -0.02-0.06 (т, 6Н), 0.87 (8, 9Н), 2.14 (квин, 2Н), 3.62 (ΐ, 2Н),

3.96 (8, 3Н), 4.54 (ΐ, 2Н), 8.20 (ά, 1Н), 8.35-8.42 (т, 1Н), 8.43-8.48 (т, 3Н), 8.49-8.53 (т, 1Н), 9.06 (8, 1Н).

Промежуточное соединение 4-7.

Метил 5-({[6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2-(4,4,4-трифторбутил)-2Ниндазол-6-карбоксилат

- 26 032509

300 мг (0.80 ммоль) метил 5-({[6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-1Ниндазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 3-3) сначала загружали в 4.5 мл ДМФА. Добавляли 287 мг (1.21 ммоль) 1,1,1-трифтор-4-йодбутана и 333 мг карбоната калия и смесь перемешивали при 100°С в течение 23 ч. Добавляли воду и смесь три раза экстрагировали этилацетатом. Смесь концентрировали и продукт очищали с помощью препаративной ВЭРХ. Это давало 72 мг указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А1): 1ф = 1.26 мин (УФ-детектор: 'ПС), найденная масса 464.17. Промежуточное соединение 4-8.

Метил 5-{[(5 -фтор-6-метилпиридин-2-ил)карбонил] амино } -2-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-2Ниндазол-6-карбоксилат

195 мг (0.46 ммоль) метил 5-амино-2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-2Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 7-1) вводили в реакцию с 78 мг (0.50 ммоль) 5-фтор-6-метилпиридин-2карбоновой кислоты аналогично промежуточному соединению 4-4 (способ получения 2) в течение 19.5 ч. Получали 228 мг сырого продукта после аналогичной обработки водой.

СВЭЖХ-МС (способ А1): 1ф = 1.20 мин (УФ-детектор: 'ПС), найденная масса 414.00.

Промежуточное соединение 4-9.

Метил 2-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-5 - {[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил] амино } -2Н-индазол-6карбоксилат

195 мг (0.45 ммоль) метил 5-амино-2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-2Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 7-1) вводили в реакцию с 70 мг (0.50 ммоль) 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты аналогично получению промежуточного соединения 4-4 (способ получения 2) в течение 19.5 ч. Получали 278 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта после аналогичной обработки водой.

СВЭЖХ-МС (способ А1): 1ф = 1.14 мин (УФ-детектор: 'ПС), найденная масса 396.00. Промежуточное соединение 4-10.

Метил 2-[3-(2,2,2-трифторэтокси)пропил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)2Н-индазол-6-карбоксилат

Смесь 250 мг (0.58 ммоль) метил 5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-1Ниндазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 3-1), 193 мг (0.88 ммоль) 3-бромпропил 2,2,2трифторэтилового эфира, 242 мг карбоната калия и 145 мг йодида калия в 3 мл ДМФА перемешивали при 100°С в течение 20 ч. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали раствором хлорида натрия и концентрировали. Очистка с помощью препаративной ВЭРХ давала 52 мг указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А1): 1К₍ = 1.39 мин (УФ-детектор: 'ПС), найденная масса 504.12. Промежуточное соединение 4-11.

- 27 032509

Метил 5-({[6-(дифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-2Ниндазол-6-карбоксилат

2.00 г метил 5-амино-2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-2Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 7-1) сначала загружали в 40 мл ТГФ. Добавляли 1.50 г 6-(дифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты, 2.78 г тетрафторбората О-(бензотриазол-1-ил)-^Н№№-тетраметилурония (ТВТИ, номер СА8 125700-67-6) и 1.5 мл №этил-№изопропилпропан-2-амина и смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Добавляли воду, смесь три раза экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали раствором хлорида натрия и фильтровали через гидрофобный фильтр. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Это давало 3.05 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

СВЭЖХ-МС (способ А1): Щ = 1.15 мин (УФ-детектор ’ПС). найденная масса 432.00.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д₆): δ [м.д.] = 1.17 (δ, 6Η), 2.04-2.11 (т, 2Η), 3.99 (δ, 3Η), 4.52-4.60 (т, 3Н), 7.10 (1, 1Η), 8.00 (άά, 1Η), 8.28-8.38 (т, 2Η), 8.44-8.47 (т, 1Η), 8.56 (ά, 1Η), 9.05 (δ, 1Η), 12.49 (δ, 1Η).

Промежуточное соединение 5-1.

№[6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-1Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

СН₃

К раствору, охлажденному в охлаждающей бане с ледяной водой, 1.50 г (4.12 ммоль) метил 5-({[6(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-1Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение

3-1) в 20 мл ТГФ осторожно добавляли 6.9 мл (5 экв.) 3 М раствора метилмагнийбромида в диэтиловом эфире. Смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 19.5 ч. Добавляли еще 2 экв. раствора метилмагнийбромида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 24 ч. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь перемешивали и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Получали 763 мг указанного в заголовке соединения.

‘Η-ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ [м.д.] = 1.63 (δ, 6Η), 5.99 (δ, 1Η), 7.49 (δ, 1Η), 8.06 (δ, 1Η), 8.14-8.19 (т, 1Η), 8.37 (1, 1Η), 8.46 (ά, 1Η), 8.78 (δ, 1Η), 12.32 (δ, 1Н), 12.97 (δ, 1Η).

Промежуточное соединение 5-2.

6-(Дифторметил)-№[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-индазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид

сн₃

Аналогично получению промежуточного соединения 5-1, 2.40 г (6.93 ммоль) метил 5-({[6(дифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-1Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение

3-2) в 10 мл ТГФ вводили в реакцию с тремя частями 3 М раствора метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (6.9 мл, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин; 11.6 мл, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч; 6.9 мл, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч). После выполнения обработки, как для промежуточного соединения 5-1, получали 2.39 г сырого продукта, которые использовали далее без дальнейшей очистки.

Промежуточное соединение 6-1.

Метил 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5-нитро-2Н-индазол-6-карбоксилат

- 28 032509

5.00 г (22.6 ммоль) метил 5-нитро-1Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 1-1) сначала загружали в 40 мл ДМФА. Добавляли 5.65 г (33.9 ммоль) 4-бром-2-метилбутан-2-ола, 9.37 г (67.8 ммоль) карбоната калия и 5.63 г (33.9 ммоль) йодида калия и смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч. Добавляли воду, смесь три раза экстрагировали этилацетатом и экстракты промывали раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Полученные твердые вещества перемешивали с диэтиловым эфиром, отфильтровывали с отсасыванием, промывали диэтиловым эфиром и сушили. Получали 2.49 г указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А1): К = 0.93 мин (УФ-детектор: Т1С), найденная масса 307.00.

‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-О₆): δ [м.д.] = 1.15 (8, 6Н), 2.02-2.11 (т, 2Н), 3.84 (8, 3Н), 4.54 (8, 1Н), 4.58-4.65 (т, 2Н), 8.05 (8, 1Н), 8.69 (8, 1Н), 8.86 (8, 1Н).

Промежуточное соединение 7-1.

Метил 5 - амино-2 - (3 -гидрокси-3 -метилбутил) -2Н-индазол- 6 -карбоксилат

4.53 г железа и 217 мг хлорида аммония добавляли к 2.49 г (8.10 ммоль) метил 2-(3-гидрокси-3метилбутил)-5-нитро-2Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 6-1) в 30 мл этанола и 10 мл воды и смесь перемешивали при 90°С в течение 21.5 ч. Смесь фильтровали через целит и три раза промывали этанолом и фильтрат концентрировали, и к остатку подмешивали воду. Экстракцию трижды осуществляли этилацетатом (добавляли раствор хлорида натрия для улучшения разделения фаз). Объединенные органические фазы промывали раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Это давало 1.95 г (85% от теории) указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А1): К = 0.67 мин (УФ-детектор: Т1С), найденная масса 277.00.

‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ [м.д.] = 1.14 (8, 6Н), 1.96-2.08 (т, 2Н), 3.85 (8, 3Н), 4.39-4.51 (т, 3Н), 5.81 (8, 2Н), 6.80 (8, 1Н), 8.05 (8, 1Н), 8.18 (8, 1Н).

Рабочие примеры

Пример 1.

№[6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-2-(2-метоксиэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид

мг (0.18 ммоль) метил 2-(2-метоксиэтил)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)2Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 4-2) растворяли в 500 мкл ТГФ и подмешивали 887 мкл (0.89 ммоль) 1 М раствора метилмагнийбромида в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 60 мин. Затем осторожно добавляли 1 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и смесь фильтровали. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом, и органические фазы объединяли, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток растворяли в 3 мл ДМСО и очищали с помощью препаративной ВЭРХ. Фракции, содержащие продукт, подвергали лиофилизации. Получали 20 мг указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А1): К = 1.08 мин.

МС (Е81-положит.): т/ζ = 423 (М+Н)⁺.

‘Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-О₆): δ [м.д.] = 1.62 (8, 6Н), 3.22 (8, 3Н), 3.82 (I, 2Н), 4.55 (I, 2Н), 5.96 (8, 1Н), 7.57 (8, 1Н), 8.16 (ά, 1Н), 8.29-8.42 (т, 2Н), 8.42-8.50 (т, 1Н), 8.71 (8, 1Н), 12.36 (8, 1Н).

Пример 2.

№[6-(Гидроксиметил)-2-(2-метоксиэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид

- 29 032509

мг (0.36 ммоль) алюмогидрида лития суспендировали в 1 мл ТГФ и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям 75 мг растворенного в 500 мкл ТГФ (0.17 ммоль) метил 2-(2-метоксиэтил)-5-({[6(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение

4-2) и смесь перемешивали при 25°С в течение 60 мин. Смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фазы промывали раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр, концентрировали и сушили при пониженном давлении. Это давало 13 мг указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А2): К, = 0.99 мин.

МС (Е81-положит.): т/ζ = 394 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆): δ [м.д.] = 3.23 (8, 3Н), 3.83 (I, 2Н), 4.56 (I, 2Н), 4.69 (4, 2Н), 5.77 (I, 1Н), 7.57 (8, 1Н), 8.19 (4, 1Н), 8.33-8.41 (т, 2Н), 8.43-8.47 (т, 1Н), 8.51 (8, 1Н), 11.20 (8, 1Н).

Пример 3. №[6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-2-(3-метоксипропил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид

мг (0.17 ммоль) метил 2-(3-метоксипропил)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 4-3) растворяли в 500 мкл ТГФ и подмешивали 859 мкл (0.86 ммоль) 1 М раствора метилмагнийбромида в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 60 мин. Затем осторожно добавляли 1 мл насыщенного раствора хлорида аммония и смесь фильтровали. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом и органические фазы объединяли, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток растворяли в 3 мл ДМСО и очищали с помощью препаративной ВЭРХ. Фракции, содержащие продукт, подвергали лиофилизации. Получали 25 мг указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ Α1): К, = 1.13 мин.

МС (Е81-положит.): т/ζ = 437 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆): δ [м.д.] = 1.62 (8, 6Н), 2.14 (квин, 2Н), 3.23 (8, 3Н), 3.26-3.32 (т, 2Н), 4.44 (1, 2Н), 5.95 (8, 1Н), 7.58 (8, 1Н), 8.16 (4, 1Н), 8.31-8.40 (т, 2Н), 8.43-8.48 (т, 1Н), 8.72 (8, 1Н), 12.36 (8, 1Н).

Пример 4.

№[6-(Гидроксиметил)-2-(3-метоксипропил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид

Суспендировали 13 мг алюмогидрида лития в ТГФ и смесь охлаждали до 0°С. По каплям добавляли 75 мг (0.17 ммоль) метил 2-(3-метоксипропил)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)2Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 4-3) в ТГФ и смеси давали достичь комнатной температуры в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой и фильтровали, остаток промывали этилацетатом и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные фазы промывали раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭРХ.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46): δ [м.д.] = 2.14 (квин, 2Н), 3.23 (8, 3Н), 3.29 (1, 2Н), 4.45 (1, 2Н), 4.68 (4, 2Н), 5.77 (1, 1Н), 7.58 (8, 1Н), 8.18 (4, 1Н), 8.32-8.48 (т, 3Н), 8.51 (8, 1Н), 11.21 (8, 1Н).

- 30 032509

Пример 5.

Ы-[2-(2-Гидроксиэтил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид.

Стадия А.

Получение Ы-[2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-

5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

метил

100 мг (0.19 ммоль)

2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-5-({ [6(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино-2Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение

4-5) растворяли в 1 мл ТГФ и подмешивали 669 мкл (0.67 ммоль) 1 М раствора метилмагнийбромида в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 60 мин. Добавляли еще 287 мкл (0.29 ммоль) 1 М раствора метилмагнийбромида в ТГФ и смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Затем осторожно добавляли 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония и смесь фильтровали. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом и органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и сушили при пониженном давлении. Это давало 50 мг Ы-[2-(2-{[третбутил(диметил)силил]окси}этил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида.

СВЭЖХ-МС (способ А2): В = 1.51 мин.

МС (Е81-положит.): т/ζ = 523 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά;): δ [м.д.] = -0.17-0.09 (т, 6Н), 0.78 (δ, 9Н), 1.62 (δ, 6Н), 4.04 (I, 2Н), 4.47 (I, 2Н), 5.98 (δ, 1Н), 7.57 (δ, 1Н), 8.16 (ά, 1Н), 8.29 (δ, 1Н), 8.37 (I, 1Н), 8.45 (ά, 1Н), 8.73 (δ, 1Н), 12.38 (δ, 1Н).

Стадия В.

мг (96 мкмоль) Ы-[2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-6-(гидроксиметил)-2Н-индазол-

5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида растворяли в 1.0 мл ТГФ и подмешивали 144 мкл (0.14 ммоль) 1 М раствора тетрабутилфторида аммония в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Это давало 36 мг Ы-[2-(2-гидроксиэтил)-6-(2гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (пример 5).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆): ά [м.д.] = 1.62 (δ, 6Н), 3.86 (ς, 2Н), 4.43 (I, 2Н), 4.95 (I, 1Н), 5.94 (δ, 1Н), 7.57 (δ, 1Н), 8.16 (άά, 1Н), 8.30 (δ, 1Н), 8.37 (I, 1Н), 8.45 (ά, 1Н), 8.72 (δ, 1Н), 12.36 (δ, 1Н).

СВЭЖХ-МС (способ А2): 1В₍ = 0.97 мин (УФ-детектор: Т1С), найденная масса 408.00.

Пример 6.

Ы-[6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-2-(3-гидроксипропил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамид.

Стадия А.

Получение Ы-[2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Ниндазол-5 -ил] -6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида

метил мг (0.09 ммоль)

2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)-5-({[6

- 31 032509 (трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение

4-6) растворяли в 500 мкл ТГФ и подмешивали 326 мкл (0.33 ммоль) 1 М раствора метилмагнийбромида в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 60 мин. Затем осторожно добавляли 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы фильтровали через гидрофобный фильтр, концентрировали и сушили при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭРХ. Получали 40 мг №[2-(3-{[третбутил(диметил)силил]окси}пропил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида.

СВЭЖХ-МС (способ Α1): Щ = 1.58 мин.

МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 537 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 0.02-0.05 (т, 6Η), 0.84-0.91 (т, 9Η), 1.62 (δ, 6Η), 2.02-2.18 (т, 2Η), 3.55-3.62 (т, 2Η), 4.45 (1, 2Η), 5.96 (δ, 1Η), 7.57 (δ, 1Η), 8.16 (ά, 1Η), 8.31 (δ, 1Η), 8.33-8.42 (т, 1Η), 8.45 (ά, 1Η), 8.72 (δ, 1Η), 12.37 (δ, 1Η).

Стадия В.

мг (0.07 ммоль) №[2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида растворяли в 500 мкл ТГФ и подмешивали 207 мкл (0.21 ммоль) 1 М раствора тетрабутилфторида аммония в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью препаративной ВЭРХ получали 10 мг №[6-(2-гидроксипропан-2ил)-2-(3-гидроксипропил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (пример 6, содержащий вторичный компонент).

СВЭЖХ-МС (способ А2): К₁ = 1.00 мин.

МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 423 (М+Н)⁺.

ΊI ЯМР выбранные сигналы (400 МГц, ДМСО-0₆): δ [м.д.] = 1.61 (δ), 2.00-2.12 (т), 3.38 (1, 2Η), 4.44 (1, 2Η), 4.62 (Ьг. δ., 1Η), 5.93 (Ьг. δ., 1Η), 7.55 (δ, 1Η), 8.13 (ά, 1Η), 8.27-8.38 (т, 2 Η), 8.43 (ά, 1Η), 8.71 (δ, 1Η), 12.30 (Ьг. δ., 1Η).

Пример 7.

№[2-(2-Гидроксиэтил)-6-(гидроксиметил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид.

Стадия А.

№[2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-6-(гидроксиметил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

метил

100 мг (0.19 ммоль)

2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-5-({[6 (трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 4-5) растворяли в 1 мл ТГФ и подмешивали 191 мкл (0.38 ммоль) 2 М раствора боргидрида лития. Смесь оставляли перемешиваться при 25°С в течение 24 ч. Добавляли 14 мг (0.38 ммоль) боргидрида натрия и 500 мкл метанола и смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Добавляли еще 14 мг (0.38 ммоль) боргидрида натрия и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. К реакционной смеси осторожно добавляли воду и органическую фазу удаляли. Смесь затем дважды экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток вносили в 2 мл ДМСО и очищали с помощью препаративной ВЭРХ. Это давало 30 мг №[2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-6-(гидроксиметил)-2Ниндазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида.

СВЭЖХ-МС (способ А2): К₁ = 1.44 мин.

МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 495 (М+Н)⁺.

- 32 032509

Ίΐ ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆): δ [м.д.] = -0.16-0.12 (т, 6Н), 0.75-0.79 (т, 9Н), 4.05 (ί, 2Н), 4.48 (ί, 2Н), 4.69 (й, 2Н), 5.75-5.77 (т, 1Н), 7.57 (8, 1Н), 8.18 (йй, 1Н), 8.30-8.33 (т, 1Н), 8.38 (ί, 1Н), 8.45 (й, 1Н), 8.51 (8, 1Н), 11.20 (8, 1Н).

Стадия В.

мг (0.07 ммоль) №[2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-6-(гидроксиметил)-2Н-индазол-

5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида растворяли в 1 мл ТГФ и подмешивали 100 мкл (0.10 ммоль) 1 М раствора тетрабутилфторида аммония в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр, концентрировали и сушили при пониженном давлении. Получали 25 мг №[2-(2-гидроксиэтил)-6(гидроксиметил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (пример 7).

СВЭЖХ-МС (способ А2): К = 0.87 мин.

МС (Е81-положит.): т/ζ = 381 (М+Н)⁺.

*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] = 3.87 (ς, 2Н), 4.44 (ί, 2Н), 4.69 (й, 2Н), 4.98 (I, 1Н), 5.70-5.81 (т, 1Н), 7.57 (8, 1Н), 8.11-8.23 (т, 1Н), 8.31-8.42 (т, 2Н), 8.43-8.49 (т, 1Н), 8.51 (8, 1Н), 11.20 (8, 1Н).

Пример 8.

№[6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-2-(оксетан-3-илметил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамид

мг (0.12 ммоль) метил 2-(оксетан-3-илметил)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 4-1) растворяли в 500 мкл ТГФ и подмешивали 576 мкл (0.58 ммоль) 1 М раствора метилмагнийбромида в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 60 мин. Затем осторожно добавляли 20 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и смесь концентрировали. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом, и органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в 2.0 мл ДМСО и очищали с помощью препаративной ВЭРХ. Фракции, содержащие продукт, подвергали лиофилизации. Получали 30 мг указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А2): К = 1.03 мин.

МС (Е81-положит.): т/ζ = 435 (М+Н)⁺.

'И ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] = 1.62 (8, 6Н), 3.45-3.61 (т, 1Н), 4.48 (ί, 2Н), 4.66 (йй, 2Н), 4.72 (й, 2Н), 5.94 (8, 1Н), 7.57 (8, 1Н), 8.16 (й, 1Н), 8.33-8.42 (т, 2Н), 8.42-8.47 (т, 1Н), 8.72 (8, 1Н), 12.36 (8, 1Н).

Пример 9.

№[6-(Гидроксиметил)-2-(оксетан-3-илметил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид

метил мг (0.17 ммоль)

2-(оксетан-3-илметил)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 4-1) растворяли в 1 мл смеси ТГФ/метанол (1:1), и добавляли 8 мг (0.21 ммоль) боргидрида натрия. Смесь оставляли перемешиваться при 25°С в течение 60 мин. Реакционную смесь концентрировали и к остатку подмешивали воду. Суспензию интенсивно перемешивали в течение 15 мин и твердые вещества отфильтровывали с отсасыванием, дважды промывали водой и дважды диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении.

- 33 032509

Получали 48 мг указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А2): К₁ = 0.94 мин. МС (Е8Еположит.): т/ζ = 407 (М+Н)⁺.

²Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 3.55 (з, 1Н), 4.48 (ΐ, 2Н), 4.61-4.77 (т, 6Н), 7.57 (з, 1Н), 8.18 (бб, 1Н), 8.33-8.49 (т, 3Н), 8.51 (з, 1Н), 11.21 (з, 1Н).

Пример 10. №{6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-2-[3-(метилсульфонил)пропил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

Смесь 500 мг (1.32

ммоль) №[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 5-1), 569 мг карбоната калия и 114 мг йодида калия в 5.0 мл ДМФА перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 414 мг 1-бром-3-(метилсульфонил)пропана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, смесь дважды экстрагировали этилацетатом и экстракты промывали раствором хлорида натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (градиент дихлорметан/метанол). Фракцию продукта перемешивали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили. Получали 59 мг указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А2): К = 1.02 мин.

МС (Е8Еположит.): т/ζ = 485 (М+Н)⁺.

²Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 1.63 (з, 6Н), 2.26-2.42 (т, 2Н), 2.99 (з, 3Н), 3.06-3.16 (т, 2Н), 4.55 (1, 2Н), 5.96 (з, 1Н), 7.60 (з, 1Н), 8.16 (б, 1Н), 8.33-8.48 (т, 3Н), 8.73 (з, 1Н), 12.37 (з, 1Н).

Пример 11. №[2-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

Способ получения 1.

705 мг (1.57 ммоль) метил 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 4-4) сначала загружали в 10 мл ТГФ и охлаждали в охлаждающей бане с ледяной водой. Добавляли 2.6 мл (5.0 экв.) 3 М раствора метилмагнийбромида (в диэтиловом эфире) и смесь оставляли перемешиваться при охлаждении на бане с ледяной водой в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 4.5 ч. Добавляли еще 1 экв. раствора метилмагнийбромида и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 20.5 ч. Снова добавляли еще 1 экв. раствора метилмагнийбромида и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 22 ч. К реакционной смеси подмешивали насыщенный водный раствор хлорида аммония, перемешивали и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Это давало 790 мг остатка, который очищали с помощью препаративной ВЭРХ. Это давало 234 мг указанного в заголовке соединения и 164 мг фракции продукта, которую перемешивали с диэтиловым эфиром. После фильтрования с отсасыванием с последующей сушкой, дополнительно получали 146 мг указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А1): К₁ = 1.10 мин (УФ-детектор: ПС), найденная масса 450.00.

²Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 1.14 (з, 6Н), 1.61 (з, 6Н), 1.99-2.08 (т, 2Н), 4.42-4.55 (т, 3Н), 5.93 (з, 1Н), 7.56 (з, 1Н), 8.15 (бб, 1Н), 8.32-8.39 (т, 2Н), 8.41-8.47 (т, 1Н), 8.70 (з, 1Н), 12.34 (з, 1Н).

Способ получения 2.

Смесь 500 мг (1.37 ммоль) №[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 5-1), 569 мг карбоната калия и 114 мг йодида калия в 5 мл ДМФА перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 344 мг (1.5 экв.) 4-бром-2-метилбутан-2-ола и смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч. Добавляли еще 0.5 экв. 4-бром-2-метилбутан-2-ола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К

- 34 032509 смеси подмешивали воду и дважды экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Это давало 100 мг фракции продукта, которую перемешивали с диэтиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровывали и сушили. Получали 60 мг указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4..): δ [м.д.] = 1.14 (8, 6Н), 1.61 (8, 6Н), 1.99-2.07 (т, 2Н), 4.43-4.52 (т, 3Н), 5.94 (к, 1Н), 7.57 (к, 1Н), 8.15 (00, 1Н), 8.33-8.40 (т, 2Н), 8.42-8.48 (т, 1Н), 8.71 (к, 1Н), 12.35 (к, 1Н).

Пример 12. №{6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-2-[2-(метилсульфонил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

160 мг (0.44 ммоль) №[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамида (промежуточное соединение 5-1) суспендировали вместе с 182 мг карбоната калия и 36 мг йодида калия в 1.0 мл ДМФА и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли 123 мг 2-бромэтилметилсульфона (0.66 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, смесь дважды экстрагировали этилацетатом и экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Очистка остатка с помощью препаративной ВЭРХ давала 20 мг указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ (способ А2): К, = 1.01 мин;

МС (ЕЗГположит.): т/ζ = 471 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ [м.д.] = 1.63 (к, 6Н), 2.90 (к, 3Н), 3.85 (!, 2Н), 4.86 (!, 2Н), 5.97 (к, 1Н), 7.59 (к, 1Н), 8.13-8.19 (т, 1Н), 8.37 (к, 1Н), 8.41-8.48 (т, 2Н), 8.74 (к, 1Н), 12.37 (к, 1Н).

Пример 13.

6-(Дифторметил)-Л-[2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5ил]пиридин-2-карбоксамид

Способ получения 1.

Смесь 250 мг 6-(дифторметил)-Л-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-индазол-5-ил]пиридин-2карбоксамида (сырой продукт промежуточного соединения 5-2), 144 мг йодида калия и 239 мг карбоната калия в 2.5 мл ДМФА перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 145 мг (0.87 ммоль) 4-бром-2-метилбутан-2-ола, смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч, добавляли еще 96 мг 4-бром-2-метилбутан-2-ола и смесь перемешивали при 110°С в течение 4 ч. Добавляли воду, смесь дважды экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали полунасыщенным водным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Очистку осуществляли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Получали 61 мг указанного в за головке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ Ά1): К_! = 1.00 мин (УФ-детектор: ПС), найденная масса 432.00.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-4..)· δ [м.д.] = 1.14 (к, 6Н), 1.63 (к, 6Н), 1.97-2.08 (т, 2Н), 4.41-4.55 (т, 3Н), 5.99 (к, 1Н), 7.03 (I, 1Н), 7.56 (к, 1Н), 7.94-8.00 (т, 1Н), 8.24-8.38 (т, 3Н), 8.71 (к, 1Н), 12.49 (к, 1Н).

Способ получения 2.

Аналогично получению примера 11 (способ получения 1), 3.00 г метил 5-({[6(дифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-2Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 4-11) вводили в реакцию с 3 М раствором метилмагнийбромида (в диэтиловом эфире). После очистки сырого продукта путем перемешивания с диэтиловым эфиром, фильтрования с последующей препаративной ВЭРХ, получали 1.37 г указанного в заголовке соединения.

- 35 032509

Пример 14.

6-(Дифторметил)-Л-{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[2-(метилсульфонил)этил]-2Н-индазол-5- ил}пиридин-2-карбоксамид

Смесь 250 мг 6-(дифторметил)-Л-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-индазол-5-ил]пиридин-2карбоксамида (сырой продукт промежуточного соединения 5-2), 144 мг йодида калия и 239 мг карбоната калия в 2.5 мл ДМФА перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 162 мг 2бромэтилметилсульфона (0.87 ммоль) и смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч. Добавляли воду, смесь дважды экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали полунасыщенным водным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭРХ и фракции продукта дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Получали 40 мг указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ [м.д.] = 1.65 (δ, 6Н), 2.90 (8, 3Н), 3.85 (ΐ, 2Н), 4.85 (ΐ, 2Н), 6.03 (δ, 1Н), 7.04 (ΐ, 1Н), 7.59 (δ, 1Н), 7.98 (ά, 1Н), 8.25-8.36 (т, 2Н), 8.43 (δ, 1Н), 8.75 (δ, 1Н), 12.52 (δ, 1Н).

Пример 15.

6-(Дифторметил)-Л-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-(3-гидроксипропил)-2Н-индазол-5-ил]пиридин-2карбоксамид.

Стадия А.

Получение Х-[2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Ниндазол-5-ил] -6-(дифторметил)пиридин-2-карбоксамида

Смесь 250 мг 6-(дифторметил)-Л-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-индазол-5-ил]пиридин-2карбоксамида (промежуточное соединение 5-2), 48 мг йодида калия и 239 мг карбоната калия в 2.5 мл ДМФА перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 219 мг (0.87 ммоль, 1.5 экв.) (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилана и смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч. Добавляли еще 1 экв. (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилана и смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан/этилацетат). Получали 92 мг указанного в заголовке соединения.

Стадия В.

мг Х-[2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}Аналогично получению примера 6, стадия В, пропил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(дифторметил)пиридин-2-карбоксамида вводили в реакцию с 0.53 мл 1 М раствора тетрабутилфторид аммония в ТГФ в течение 1 ч. Обработка водой, как в примере 6, и очистка с помощью препаративной ВЭРХ давала 46 мг указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А1): 1<₍ = 0.92 мин (УФ-детектор: Т1С), найденная масса 404.00.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-^): δ [м.д.] = 1.64 (δ, 6Н), 2.05 (квин, 2Н), 3.35-3.46 (т, 2Н), 4.45 (ΐ, 2Н), 4.64 (ΐ, 1Н), 5.99 (δ, 1Н), 7.04 (ΐ, 1Н), 7.57 (δ, 1Н), 7.95-7.99 (т, 1Н), 8.25-8.36 (т, 3Н), 8.73 (δ, 1Н), 12.50 (δ, 1Н).

Пример 16.

Х-[6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-2-(4,4,4-трифторбутил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин- 36 032509

2-карбоксамид

К смеси 210 мг (0.58 ммоль) №[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 5-1) в 3 мл ДМФА подмешивали 0.11 мл (0.87 ммоль) 1,1,1-трифтор-4-йодбутана и 239 мг карбоната калия и смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. После добавления воды, смесь экстрагировали три раза этилацетатом, и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭРХ. Получали 19 мг указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А1): К₁ = 1.27 мин (УФ-детектор: Т1С), найденная масса 474.15.

'И-ЯМР (400 МГц, ДМСОк₆): δ [м.д.] = 1.62 (а, 6Н), 2.10-2.33 (т), 4.49 (1, 2Н), 5.94 (а, 1Н), 7.59 (а, 1Н), 8.13-8.18 (т, 1Н), 8.32-8.41 (т, 2Н), 8.41-8.47 (т, 1Н), 8.72 (а, 1Н), 12.35 (а, 1Н).

Пример 17. №{6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-2-[3-(трифторметокси)пропил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

150 мг (0.33 ммоль) №[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-Ш-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамида (промежуточное соединение 5-1) сначала загружали в 2 мл ТГФ. Добавляли 58 мг (0.40 ммоль) 3-(трифторметокси)пропан-1-ола, 131 мг трифенилфосфина и 71 мкл диизопропилазодикарбоксилата (ΏΙΑΏ, СА8 2446-83-5) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Добавляли 0.83 мл раствора гидроксида натрия (2 М) и смесь перемешивали при 40°С в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭРХ. Получали 16 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.

СВЭЖХ-МС (способ А2): К₁ = 1.26 мин (УФ-детектор: Т1С), найденная масса 490.14.

'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОк₆, выбранные сигналы): δ [м.д.] = 1.61 (а, 6Н), 1.84 (ά, 1Н), 2.32 (квинт., 2Н), 4.08 (1, 2Н), 4.51 (1, 2Н), 7.58 (а, 1Н), 8.15 (ά, 1Н), 8.31-8.39 (т, 2Н), 8.44 (ά, 1Н), 8.72 (а, 1Н), 12.35 (а, 1Н).

Пример 18. №{6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-2-[3-(2,2,2-трифторэтокси)пропил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

Аналогично получению примера 11 (способ получения 1), 52 мг (0.10 ммоль) метил 2-[3-(2,2,2трифторэтокси)пропил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6карбоксилата (промежуточное соединение 4-10) в 3 мл ТГФ вводили в реакцию с 2x171 мкл 3 М раствора бромида магния в диэтиловом эфире. Очистка с помощью препаративной ВЭРХ давала 12 мг указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А1): К₁ = 1.25 мин (УФ-детектор: Т1С), найденная масса 504.16.

'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСОк₆): δ [м.д.] = 1.63 (а, 6Н), 2.20 (квин, 2Н), 3.58 (1, 2Н),4.05 (ς, 2Н), 4.47 (1, 2Н), 5.94 (а, 1Н), 7.58 (а, 1Н), 8.15 (άά, 1Н), 8.32 (а, 1Н), 8.36 (1, 1Н), 8.45 (ά, 1Н), 8.73 (а, 1Н), 12.36 (а, 1Н).

Пример 19.

5-Фтор-к-[2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-6метилпиридин-2-карбоксамид

- 37 032509

228 мг (0.31 ммоль) метил 5-{[(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2-(3-гидрокси-3метилбутил)-2Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 4-8) сначала загружали в 4.5 мл ТГФ и охлаждали в ледяной бане. Добавляли 0.63 мл 3 М раствора метилмагнийбромида (в диэтиловом эфире) и смесь оставляли перемешиваться при охлаждении в ледяной бане в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 21 ч. К реакционной смеси подмешивали насыщенный водный раствор хлорида аммония и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭРХ. Получали 82 мг указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А2): К = 1.03 мин (УФ-детектор: 'ПС), найденная масса 414.21.

Ίί-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 1.13 (8, 6Н), 1.63 (8, 6Н), 1.99-2.05 (т, 2Н), 2.55-2.59 (т, 3Н), 4.42-4.50 (т, 3Н), 5.95 (8, 1Н), 7.54 (8, 1Н), 7.83 (ΐ, 1Н), 8.05 (бб, 1Н), 8.31 (8, 1Н), 8.68 (8, 1Н), 12.33 (8, 1Н).

Пример 20.

Ы-[2-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-6-метилпиридин-2карбоксамид

278 мг (0.48 ммоль) метил 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5-{[(6-метилпиридин-2ил)карбонил]амино}-2Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 4-9) сначала загружали в 5.0 мл ТГФ и охлаждали в ледяной бане. Добавляли 0.97 мл 3 М раствора метилмагнийбромида (в диэтиловом эфире) и смесь оставляли перемешиваться при охлаждении на ледяной бане в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 20.5 ч. Добавляли еще 0.48 мл 3 М раствора метилмагнийбромида и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 67 ч. К смеси подмешивали насыщенный водный раствор хлорида аммония и три раза экстрагировали этилацетатом и экстракты промывали раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭРХ. Получали 111 мг указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А2): К = 0.97 мин (УФ-детектор: 'ПС), найденная масса 396.22.

Ίί-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ [м.д.] = 1.15 (8, 6Н), 1.64 (8, 6Н), 2.00-2.08 (т, 2Н), 2.61 (8, 3Н), 4.41-4.59 (т, 3Н), 5.92 (8, 1Н), 7.50 (бб, 1Н), 7.56 (8, 1Н), 7.90-7.99 (т, 2Н), 8.33 (8, 1Н), 8.70 (8, 1Н), 12.39 (8, 1Н).

Пример 21.

6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-Ы-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-(4,4,4-трифторбутил)-2Н-индазол-5ил]пиридин-2-карбоксамид

Раствор 72 мг (0.16 ммоль) метил 5-({[6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2(4,4,4-трифторбутил)-2Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 4-7) в 10 мл ТГФ охлаждали в бане для охлаждения лед/вода. Добавляли 0.26 мл раствора 3 М метилмагнийбромида в диэтиловом эфире и смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли еще 1 экв. 3 М раствора метилмагнийбромида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, смесь три раза экстрагировали этилацетатом и экстракты промывали раствором хлорида натрия и концентрировали. Препаративная ВЭРХ давала 22 мг (31% от теории) указанного в заголовке соединения.

СВЭЖХ-МС (способ А2): К = 1.15 мин (УФ-детектор: ’ПС)- найденная масса 464.20.

- 38 032509 ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] = 1.56 (8, 6Н), 1.64 (8, 6Н), 2.07-2.34 (т, 4Н), 4.491 (, 2Н), 5.32 (8, 1Н), 6.05 (8, 1Н), 7.60 (8, 1Н), 7.87 (бб, 1Н), 7.99-8.05 (т, 2Н), 8.35 (8, 1Н), 8.79 (8, 1Н), 12.45 (8, 1Н).

Пример 22.

№{2-[2-(1-Г идроксициклопропил)этил] -6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил} -6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид

250 мг (0.69 ммоль) №[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамида (промежуточное соединение 5-1) сначала загружали в 5 мл ДМСО. Добавляли 159 мг (0.96 ммоль) 1-(2-бромэтил)циклопропанола, 285 мг карбоната калия и 171 мг йодида калия и смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Добавляли воду и смесь три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭРХ (колонка: Аа1ег8 ХВпбде С18 5 мк 100x30мм, элюент А: вода + 0.1% по объему муравьиной кислоты (99%), элюент В: ацетонитрил). Лиофилизация давала 45 мг указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] = 0.18-0.22 (т, 2Н), 0.48-0.52 (т, 2Н), 1.62 (8, 6Н), 2.08 (1, 2Н), 4.54-4.60 (т, 2Н), 5.36 (8, 1Н), 5.96 (8, 1Н), 7.57 (8, 1Н), 8.16 (бб, 1Н), 8.34-8.39 (т, 2Н), 8.45 (б, 1Н), 8.72 (8, 1Н), 12.36 (8, 1Н).

Оценка физиологической эффективности Анализ ΙΚΑΚ4 киназной активности

IКАК4-ингибирующую активность веществ в соответствии с изобретением измеряли в IКАК4 ТКРКЕТ анализе (ТК-РКЕТ = времяразрешенный флуоресцентный индуктивно-резонансный перенос энергии), описанном ниже в данном патенте.

Рекомбинантный белок слияния из Ν-терминальной С8Т (глутатион 8-трансфераза) и IКАК4 человека, экспрессированный в клетках насекомых, инфицированных бакуловирусом (Н15, ВТЕТ№5В1-4, клеточную линию приобретали у Ипуйгодеп, каталожный № В855-02) и очищенных с помощью аффинной хроматографии, использовали в качестве фермента. Субстрат, использованный для киназной реакции, представлял собой биотинилированный пептид биотин-Айx-ККАКР8КРАС88Р8^А8РАЕРС (Сконец в амидной форме) который можна приобрести, например, у Вю8уп1ап СтЬН (Вег1т-Висй).

Для анализа получали 11 различных концентраций в диапазоне от 20 мкМ до 0.073 нМ из 2 мМ раствора тестируемого вещества в ДМСО. Для анализа, 50 нл соответствующего раствора пипетировали в черный низкообъемный 384-луночный микротитрационный планшет (Сгешег Вю-Опе, Рпскепйаи8еп, Сегтапу), добавляли 2 мкл раствора ЖАК4 в буфере для анализа [50 мМ НЕРЕ8 рН 7.5, 5 мМ МдС1₂, 1.0 мМ дитиотреитола, 30 мкМ активированный ортованадат натрия, 0.1% (мас./об.) бычьего гаммаглобулина (ВСС) 0.04% (об./об.) нонидет-Р40 (81дта)] и смесь инкубировали в течение 15 мин для обеспечения предварительного связывания веществ с ферментом перед киназной реакцией. Киназную реакцию затем запускали добавлением 3 мкл раствора аденозинтрифосфата (АТР, 1.67 мМ = конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема: 1 мМ) и пептидного субстрата (0.83 мкМ = конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема: 0.5 мкМ) в буфере для анализа, и полученную в результате смесь инкубировали при 22°С в течение времени реакции 45 мин. Концентрацию IКАК4 регулировали до соответствующей активности фермента и устанавливали такой, которая обеспечивала проведение анализа в линейном диапазоне. Типичные концентрации составляли около 0.2 нМ. Реакцию останавливали добавлением 5 мкл раствора ТК-РКЕТ детектирующих реагентов [0.1 мкМ стрептавидин-ХЕ665 (С18Ью Вюа88ау8; Ргапсе, каталожный № 6108АХЙС)] и 1.5 нМ анти-фосфосеринового антитела [Мегск МПНроге, 8ТК АпйЬобу, каталожный № 35-002] и 0.6 нМ РАУСЕ Еи-А1024-меченого анти-мышиного-IдС антитела (Регкш-Е1тег, продукта № АП0077; альтернативно можно использовать меченое криптатом тербия анти-мышиное-IдС антитело от С18Ью Вюа88ау8) в водном растворе ЭДТУ (100 мМ ЭДТУ, 0.4% [мас./об.] бычьего сывороточного альбумина [В8А] в 25 мМ НЕРЕ8 рН 7.5).

Полученную в результате смесь инкубировали при 22°С в течение 1 ч для обеспечения образования комплекса биотинилированного фосфорилированного субстрата и детектирующих реагентов. Количество фосфорилированного субстрата затем оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от меченного хелатом европия анти-мышиного-IдС антитела к стрептавидин-ХЕ665. Для этой цели испускание флуоресценции на длинах волн 620 и 665 нм измеряли после возбуждения на длине волны 350 нм в ТК-РКЕТ измерительном приборе, например, КиЬу81аг (ВМС РаЬ1есйпо1од1е8, ОРРепЬигд, Сегтапу) или У1еА1их (Регкт-Е1тег). Соотношение испускания на длинах волн 665 и 622 нм принимали в качестве меры количества фосфорилированного субстрата. Данные нормализовали (ферментативная реакция без

- 39 032509 тестируемого вещества = 0% ингибирование; все остальные компоненты анализируемой среды, но без фермента = 100% ингибирование). Типично, тестируемые вещества тестировали на одних и тех же микротитрационных планшетах в 11 различных концентрациях в диапазоне от 20 мкМ до 0.073 нМ (20, 5.7, 1.6, 0.47, 0.13 мкМ, 38, 11, 3.1, 0.89, 0.25 и 0.073 нМ). Серии разбавлений приготовляли перед анализом (от 2 мМ до 7.3 нМ в 100% ДМСО) путем серийных разбавлений. Значения 1С₅₀ вычисляли с использованием 4-параметрической подгонки.

Таблица 1 Значения 1С₅₀ иллюстративных соединений в анализе 1КАК4 киназной активности

Пример
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
И
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22

1С₅₀[нМ]
30.6
135.6
7.2
52.7
264.5
35.7
867.3
15.0
103.8
18.5
3.4
10.7
1.3
10.8
12.3
21.5
36.0
47.5
8.9
13.3
117.2
3.7

Ингибирующую активность веществ в соответствии с изобретением общей формулы (III) по отношению к IКАΚ4 также измеряли в анализе IКАΚ4 ТК-РКЕТ, описанном выше. В качестве примера упоминаются следующие: промежуточное соединение 4-2 с ГС₅₀ = 21.7 нМ, промежуточное соединение 4-3 с ЮТ, = 13.0 нМ и промежуточное соединение 4-4 с ЮТ, = 6.2 нМ.

Секреция ΤΝΕ-α в клетках ТНР-1

Данный тест подходит для тестирования веществ на их способность ингибировать секрецию ТЫР-а (фактор некроза опухоли-альфа) в клетках ТНР-1 (линия клеток острого моноцитарного лейкоза человека). ТЫР-α представляет собой цитокин, вовлеченный в воспалительные процессы. В данном тесте, секрецию ТЫР-α запускали путем инкубирования с бактериальным липополисахаридом (ЬР8).

Клетки ТНР-1 выдерживали в непрерывной суспензионной клеточной культуре [среда КРМI 1460 с Ь-глутамаксом (О1Ьсо, кат. №. 61870-044) дополненная 10% фетальной бычьей сывороткой (РС8) ^ηνί,годеп, кат. №. 10082-147), 1% смеси пенициллин/стрептомицин (О1Ьсо ВКЬ, кат. №. 15140-114)] причем концентрация клеток не должна превышать 1 х 10⁶ клеток/мл. Анализ проводили в среде для культивирования клеток (среда КРМ! 1460 с Ь-глутамаксом, дополненная РС8 10%).

В каждом случае 2-2.5 мкл клеточной суспензии (соответствует 4000 клеткам) на лунку распределяли в 384-луночный планшет для тестирования (Огетег, кат. № 784076), в котором в каждом случае находилось 40-50 нл раствора вещества, растворенного в 100% ДМСО. При этом для каждого вещества использовали 10 различных концентраций в диапазоне от 20 мкМ до 0.073 нМ. Клетки инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем в каждую лунку распределяли 2-2.5 мкл ЬР8 концентрацией 0.1 мкг/мл (81дта, Е8сЬепсЫа сой 055:В5, кат. № Ь5418) растворенного в среде для культивирования клеток (конечная концентрация 0.05 мкг/мл). В качестве нейтрального контроля клетки обрабатывали ЬР8 концентрацией 0.05 мкг/мл и 1% ДМСО и, в качестве ингибитор-контроля, один раз обрабатывали 1% ДМСО.

Планшеты центрифугировали при 80 д в течение 30 с и инкубировали при 37°С, 5% СО₂ и атмосферной влажности 95% в течение 17 ч. Количество ТЫР-α определяли с использованием набора для детектирования ТЫР-а1рйа НТКР Ое,ес,юп Κΐΐ (С18Ью, кат. № 62ТЫРРЕВ/С). Для этой цели в каждом случае, 2 мкл детектирующего раствора, в каждом случае, состоящего из конъюгата анти-ТЫР-а-ХЬ665 и конъюгата анти-ТЫР-а-криптат, растворенных в соответствии с инструкциями изготовителя в восстанавливающем буфере, добавляли для проведения теста НТКР (гомогенная флуоресценция с временным разрешением). После добавления смесь инкубировали либо при комнатной температуре в течение 3 ч, либо при 4°С в течение ночи. Сигналы затем считывали на длинах волн 620/665 нм, с использованием НТКР-поддерживаемого измерительного прибора, такого как ВМО Рйега8,аг.

- 40 032509

Активность веществ выражали в процентах в виде соотношения между нейтральным контролем и ингибитор-контролем. Значения 1С₅₀ вычисляли с использованием 4-параметрической подгонки.

Таблица 2

Значения 1С₅₀ иллюстративных соединений в отношении секреции ΤΝΕ-α в клетках ТНР-1

Ιη νΐίτο БР8 (липополисахарид)-индуцированное продуцирование цитокинов в РВМС (мононуклеарные клетки периферической крови) человека

Исследовали влияние соединений в соответствии с изобретением общей формулы (I) на индуцированное продуцирование цитокинов в РВМС человека. В данном случае продуцирование цитокинов индуцировали с помощью БР8, лиганда ТБК4, который приводит к активации 1КАК4-опосредованного сигнального пути.

РВМС человека получали из антикоагулированной цельной крови человека. Для этой цели, 15 мл среды фиколл-пак (Вюсйгот, кат. № Б6115) изначально пипетировали в пробирки Беисозер и добавляли 20 мл крови человека. После центрифугирования крови при 800 д в течение 15 мин при комнатной температуре, плазму, включая тромбоциты, удаляли и отбрасывали. РВМС переносили в центрифужные пробирки и доливали РБ8 (фосфатно-солевой буферный раствор) (01Ьсо, кат. № 14190). Суспензию клеток центрифугировали при комнатной температуре при 250 д в течение 10 мин и супернатант отбрасывали. РВМС ресуспендировали в полной среде (КРМ1 1640, без Б-глутамина (РАА, кат. № Е15-039), 10% БС8; 50 Ед./мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина (РАА, кат. № Р11-010) и 1% Б-глутамина (81дта, кат. № 07513)).

Анализ также проводили в полной среде. РВМС высевали в 96-луночные планшеты при плотности клеток 2.5х10⁵ клеток/лунку. Соединения в соответствии с изобретением подвергали серийному разбавлению в постоянном объеме 100% ДМСО и использовали в анализе в 8 различных концентрациях в диапазоне от 10 мкМ до 3 нМ таким образом, что конечная концентрация ДМСО составляла 0.4% ДМСО. Перед фактической стимуляцией клетки предварительно инкубировали с ними в течение 30 мин. Для индуцирования секреции цитокинов, клетки стимулировали 0.1 мкг/мл БР8 (81дта, ЕзсйепсЫа со11 0128:В12, кат. № Б2887) в течение 24 ч. Жизнеспособность клеток определяли с использованием Се11Тйег-О1о люминесцентного анализа (Рготеда, кат. № 07571 (0755/0756А)) в соответствии с инструкциями изготовителя. Количество секретированного ΤΝΕ-α в супернатанте культуры клеток определяли с использованием набора Нитап Рго1пйатта1огу 9-Р1ех Т188ие Си11иге Κίΐ (Μ8Ό, кат. № К15007В) в соответствии с инструкциями изготовителя. В качестве примера, иллюстративное соединение 11 и иллюстративное соединение 12 обладают активностью <1 мкМ.

Ιη νΐίτο ТБВ-4/ТБВ-7-индуцированная секреция интерлейкина (1Ь)-23 дендритных клеток (БС) человека

Исследовали влияние соединений в соответствии с изобретением общей формулы (I) на индуцированное продуцирование провоспалительного цитокина ГБ-23, который играет существенную роль для генерации клеток ТН-17 в БС человека. Установлено, что клетки ТН-17 играют решающую роль в патогенезе нарушений, таких как ревматоидный артрит, псориатический артрит, болезнь Бехтерева (анкилозирующий спондилоартрит) или рассеянный склероз (БиБЬеПз, Ναι. Кеу. Кйеита1оГ, 2015; Маппош и др., Аи1о. Гттип. Н1дЫ1дЫз, 2014; 1за11оу1с и др., I. Аи1о1ттип., 2015; 81азсйке и др., I. 1ттипо1., 2009). Для определения влияния соединений в соответствии с изобретением на продуцирование ГБ-23, первичные человеческие моноциты (выделенные из РВМС человека с использованием магнитного разделения [М11- 41 032509

Ιοηνί Вю1се11. Мопосу1е Ιδοίαΐίοη Κίΐ, кат. № 130-091-153] с помощью добавления факторов роста (рекомбинантный человеческий СМ-С8Е [РергоТесБ, кат. № 300-03] и ΙΕ-4 [РергоТесБ, кат. № 200-04]) в полной среде (УЪЕ (сверх-низкий эндотоксин) ВРΜI 1640 [ВюсБгот АС, кат. № ЕС1415], 10% фетальной бычьей сыворотки (ЕВ8) [С1Ьсо, кат. № 10493-106]; 50 мкМ β-меркаптоэтанола (С1Ьсо, кат. № 31350], 50 Ед./мл пенициллина и стрептомицина [С1Ьсо, кат. № 15140-114]) дифференцировали в культуре в течение 6 дней до ОС. После того, как ОС собирали, их ресуспендировали в полной среде и высевали при плотности клеток 2х10⁵ клеток/лунку в 96-луночном планшете (С.^1аг, кат. № 3599). Соединения в соответствии с изобретением подвергали серийному разведению в постоянном объеме 100% ДМСО и использовали в анализе в 9 различных концентрациях в диапазоне от 10 мкМ до 1 нМ. В данном случае обеспечивали, чтобы присутствующая концентрация ДМСО всегда составляла 0.1% ДМСО для каждой из 9 используемых концентраций. Проводили 30-минутную предварительную инкубацию ОС с соединениями в соответствии с изобретением. После этого, стимулировали ОС продуцирование ΙΕ-23 добавлением 10 нг/мл ЬР8 (81дта, Εδθκι%1ιί;·ι соИ серотип 0127:В8, кат. № Ь3129) (лиганд ТЬВ4) и 2.5 мкг/мл лиганда ТЬВ-7/8 В848 (Ипзуодеп, кат. № 11г1-г848-5), оба активирующие ЖА1<4-опосредованный сигнальный путь, в инкубаторе (37°С, 95%γΗ, 5% СО₂) в течение 24 ч. По истечении этого времени инкубации в течение 24 ч, супернатанты собирали и анализировали с использованием коммерчески доступного ЫЬ-23 ЕЬЖА кат. № 88-7237-88), который проводили в соответствии с инструкциями производителя. Результаты ингибирования ΙΕ-23 в ОС человека показаны в качестве примера для иллюстративного соединения 12 на фиг. 1.

Ιη νϊΐΐ'ο ТЬК-7/8- или ТЬК-9-индуцированное ΙΕΝα продуцирование плазмоцитоидных дендритных клеток человека (рОС)

С помощью этого теста можно изучить влияние соединений в соответствии с изобретением общей формулы (Ι) на продуцирование ΙΕΝα (интерферон-альфа) в рЭС человека, ключевом цитокине в патогенезе системной красной волчанки (Мабнап и др., АгЙшШ ВНеит, 2009; Сготе М.К., ВНеит Όίδ С1т N Ат, 2010). Для этой цели, РВМС человека выделяли из цельной крови, как описано выше, и плазмоцитоидные ОС (рЭС) выделяли из них с использованием коммерчески доступного набора для разделения клеток (М111епу1 Вю1ес11, Р1аδтасу1ο^ά ОегЛпБс Се11 Ео1аРоп Κίΐ ΙΙ, кат. № 130-097-415). Полученные рЭС ресуспендировали в полной среде (ВРΜI 1640 + глутамакс [С1Ьсо, кат. № 61870-010] дополненной 10% ЕВ8 [С1Ьсо, кат. № 10493-106] и 50 Ед. пенициллин/стрептомицин [С1Ьсо, кат. № 15140-114]) и высевали при плотности клеток 5х10⁴ клеток/лунку в 96-луночном микротитрационном планшете (Сοδΐа^, кат. № 3599). Соединения в соответствии с изобретением подвергали серийному разведению в постоянном объеме 100% ДМСО и использовали в анализе при 9 различных концентрациях в диапазоне от 10 мкМ до 1 нМ. Обеспечивали, чтобы присутствующая концентрация ДМСО всегда составляла 0.1% ДМСО для каждой из 9 тестируемых концентраций. Проводили 30-минутную предварительную инкубацию рЭС с соединениями в соответствии с изобретением. Стимулировали рЭС или с лигандом ТЬВ7/8 (имиквимод, В837, Ицзуодеп, кат. № 11г1-1тц) или с лигандом ТЬВ-9 (СРС-А, ΟΌΝ2216, Рплуодеп, кат. № 11г1-2216-1), что приводило к активации ЖА1<4-опосредованных сигнальных путей. После инкубации в течение 24 ч супернатанты клеточной культуры удаляли и анализировали с использованием коммерчески доступного человеческого ΙΕΝα ЕЬЖА (Ж№1рйа Ми111-8иЬ1уре ЕЬЖА Κίΐ, рЬ1 Αδδау 8с1епсе, кат. № 41105-1). Результаты ингибирования ΙΕΝα в плазмоцитоидных ОС человека показаны в качестве примера для илюстративного соединения 12 на фиг. 2.

Ιη νίνο модель ТЬК-опосредованного воспаления

Исследовали соединения в соответствии с изобретением общей формулы (Ι) в отношении их ш у1уо эффективности в модели ш у1уо ТЬВ-опосредованного воспаления. Эта механистическая модель в частности показывает потенциальное влияние соединений в соответствии с изобретением на ТЬК4опосредованные нарушения, ввиду использования модели ЬР8-опосредованного воспаления. В данной модели, самки Ва1Ь/с мышей (в возрасте приблизительно 8 недель; Οι;πΈδ Ктуег ^аЬο^аΐο^^еδ, Сегтапу) распределяли на группы по 5 животных каждая. Контрольная группа получала несущую среду, в которой было растворено вещество (среда для вещества) а также несущую среду, в которой был растворен ЬР8. Группы, получавшие вещества, а также положительная контрольная группа получали 0.2 мг ЬР8/кг массы тела (81дта, кат. № Ь4391) (липополисахариды из Е. соН 0111:В4) внутрибрюшинно (в/б.). Кроме того, группа положительного контроля получала среду для вещества, описанную выше. Вещество вводили перорально за 16 ч до индукции воспаления путем введения ЬР8. Для исследования влияния соединений в соответствии с изобретением на воспаление, образцы крови брали у животных через 1.5 часа. Концентрацию определенных цитокинов в плазме определяли с использованием набора Моше РгоРтПаттаЮгу

7-Р1ех Πδδΐκ Си11иге Κίΐ (М8Э, кат. № К15012В) в соответствии с инструкциями изготовителя. Ингибиторы ЖАК4 являются эффективными в ТЬВ-опосредованной модели воспаления. Фиг. 3 показывает количество Т№-а в плазме, которое уменьшается дозозависимым образом с помощью введения иллюстративного соединения 11 в сравнении с ЬР8-индуцированной концентрацией.

- 42 032509

Ιη νΐνθ модель ΙΕ-Ιβ-опосредованного воспаления

Для оценки потенциальной эффективности соединений в соответствии с изобретением общей формулы (I) в ΙΕ-1β-опосредованных нарушениях, ГС-Σβ вводили в/б самкам Ва1Ь/с мышей (в возрасте приблизительно 8 недель, СИаг1е8 Кгуег ЬаЬога1опе8, Сегтапу) и исследовали влияние соединений в соответствии с изобретением на ГС-Σβ -опосредованную секрецию цитокинов. Каждая группа насчитывала 5 животных. Контрольная группа получала несущие среды, используемые для растворения вещества и !Б-1β. В каждом случае 90 мкг ГЬ-Щ/кг массы тела вводили в/б группам получавшим вещество, и группе положительного контроля (Κ&Ό, кат. № 401-МЬ/СЕ). Вещество или его несущую среду группе положительного контроля вводили за 6 ч перед введением !Б-1 β. Через 2 часа после введения ЕС-Σβ, определяли ΤΝΕ-α в плазме, выделенной из крови, используя набор Мои8е РгоЕгПаттаЮгу 7-Р1ех Т188ие СиНиге Κίΐ (Μ8Ό, кат. № Κ15012Β) в соответствии с инструкциями изготовителя. Введение ЕС-Σβ привело к повышению концентрации ΤΝΕ-α в плазме, которую ингибировали обработкой иллюстративным соединением 11 и 12. Это проиллюстрировано на фиг. 4.

Ιη νΐνθ модель адъювант-индуцированного артрита

Для определения противовоспалительной активности соединений в соответствии с изобретением общей формулы (Ι), исследовали их ίη у1уо эффективность в модели артрита. Для этой цели каждому самцу крыс Льюиса (около 100-125 г, СИаг1е8 К1уег ЬаЬога1опе8, Сегтапу) вводили 100 мкл полного раствора адъюванта Фрейнда (СЕА) (М. 1иЬегси1о818 Н37Ка |Э|Го ЬаЬ, кат. № -231141] растворенного в неполном адъюванте Фрейнда [ОгГсо ЬаЬ, кат. № -263910]) в основание хвоста подкожно в день 0. Каждая группа насчитывала η = 8 крыс. В исследование включали как здоровую контрольную группу, так и контрольную группу заболевания. Каждая контрольная группа получала п.о. в качестве лечения только несущую среду тестируемого вещества. Обработку различными дозировками тестируемого вещества проводили превентивным образом, т.е. начиная с 0-го дня, путем перорального введения. В день 0 начальное состояние животных дополнительно определяли с помощью показателей активности заболевания (оценка тяжести артрита на основе системы баллов). В данном тесте, отмечали и суммировали баллы в зависимости от степени воспаления суставов от 0 до 4 при наличии эритемы, включая опухание сустава (0 = нет; 1 = незначительное; 2 = умеренное; 3 = выраженное; 4 = тяжелое) для обеих задних лап. Для определения противовоспалительной эффективности соединений, активность болезни животных оценивали путем подсчета активности болезни начиная с 8-го дня, когда у животных впервые появились признаки артрита, а затем 3 раза в неделю до конца (день 20). Статистический анализ проводили с использованием однофакторного дисперсионного анализа (АNОVА) и путем сравнения с контрольной группой с помощью множественного сравнительного анализа (тест Даннетта).

Подкожное введение СЕА у крыс приводит к острому артриту с выраженным воспалением суставов у крыс. Такой индуцированный артрит ингибировали с помощью лечения иллюстративным соединением

11. Это проиллюстрировано на фиг. 5.

Ιη νΐνθ модель коллагеновое антитело-индуцированного артрита у мышей

Исследовали противовоспалительное влияние соединений в соответствии с изобретением общей формулы (Ι) в еще одной мышиной модели артрита. Для этой цели, самкам Ва1Ь/с мышей (в возрасте приблизительно 9 недель, СИаг1е8 К1уег ЬаЬога1опе8, Κω^^η, Сапаба) в день 0, каждой вводили внутривенно 200 мкл коктейля коллагенового антитела (10 мг/мл; Аг111п1оМаЬ. ΜΌ Вюргобис18) в хвостовую вену (за исключением здоровой контрольной группы, включенной в исследование). На 6-й день эти мыши получали каждая дополнительную внутрибрюшинную инъекцию 200 мкл ЬР8. Каждая группа насчитывала η = 10 мышей. В исследование включали как здоровую контрольную группу, так и контрольную группу заболевания. Каждая контрольная группа получала п.о. в качестве лечения только несущую среду тестируемого вещества. Обработку различными дозировками тестируемого вещества проводили превентивным образом, т.е. начиная с 0-го дня, путем перорального введения. В течение эксперимента, степень заболевания оценивали на основе системы баллов для оценки активности заболевания на всех четырех лапах. В такой системе начисления баллов за здоровую лапу баллы не начисляли, тогда как баллы с 1 [легкого воспаления, например, пальца лапы) до 4 [сильное воспаление, распространяющееся по всей лапе) начисляли в каждом случае за определенную степень воспаления суставов, возникшую от пальцев лап через плюсневый сустав к голеностопному суставу, как описано ниже:

= норма;

= эритема или слабое опухание, ограниченное предплюсной или голеностопным суставом или пальцами лапы;

= эритема или слабое опухание, простирающееся от голеностопного сустава до плюсневой кости (2 сегмента);

= эритема и умеренное опухание, простирающееся от голеностопного сустава аж до плюсневых суставов;

= эритема и сильное опухание, охватывающее плюсневые суставы, стопы и пальцы лап.

Для этого параметра начальное условие определяли заранее за один день до начала эксперимента (день -1), и этот показатель активности заболевания впоследствии оценивали три раза в неделю, начиная

- 43 032509 с 8-го дня. Статистический анализ проводили с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) и путем сравнения с контрольной группой с помощью множественного сравнительного анализа (тест Даннетта).

В.в. введение коктейля коллагена антитела, включая последующее в/б. введение ЬР8 у мышей приводит к острому артриту с выраженным воспалением суставов. Такой индуцированный артрит ингибировали с помощью обработки иллюстративным соединением 12. Это проиллюстрировано на фиг. 6.

Ιη νίνο ΝΑ8Η мышиная модель

Для экспериментального индуцирования ΝΑδΚ 200 мкг стрептозотоцина (8ΤΖ; δί^α-ΑΙάήοΗ, υδΑ) каждый вводили подкожно 45 самцам мышей в возрасте 2 дней 657ΒΕ/6. Начиная с 4-недельного возраста, животные питались неограниченно в соответствии со специальной диетой с высоким содержанием жиров (НЕЭ; 57 ккал% жира, #НЕЭ32 от 6ΕΕΑ, .Гараи). В возрасте 6 недель животных распределяли случайным образом на 3 группы (по 15 животных в группе). В течение 4 недель одна из групп не получала никакого лечения, в то время как другие 2 группы ежедневно получали лечение перорально либо с помощью несущей среды, либо с тестируемым веществом. После 4-недельного лечения, всех животных умерщвляли под анестезией, и печень удаляли и фиксировали для гистологического исследования в растворе Боуина (Н. Иепк, Е1х1египд 1н81о1од18с11сг Ргарага1е |Είχίη§ ок Н181о1одюа1 Ргерагайопз], в: Р. Βόск (ред.): Коте18 М1кго8кор18сЬе ТесЬшк [Котек8 Мюго8сору Тесйшдие8], игЬаи & 8сЬ-тагеепЬегд, Миη^сЬ-V^еηηа-Βа11^тο^е 1989, 17-е издание, стр. 97, ΙδΒΝ 3-541-11227-1). После этого образцы печени заливали в парафин и получали парафиновые срезы толщиной 5 мкм. Гистологические срезы каждой печени окрашивали а) для определения ΝΑΕΈΌ показателя активности (ΝΑδ) - с помощью гематоксилинэозина (НС), и Ь) для определения фиброза печени - с помощью пикросириуса красного (Аа14еск, Сегтапу). Определяли показатель активности ΝΑΡΕΌ в срезах гематоксилин-эозина на основе критериев, рекомендованных Ό.Ε. К1ешег и др., Нера1о1оду 41 (2005), 1313-1321 (табл. 1). Для гистологической количественной оценки фиброзных областей для каждой секции под 200-кратным увеличением микроскопа делали 5 цифровых фотографий (ЭЕС280; Ьеюа, Сегтапу) и процент фиброза определяли с помощью программного обеспечения 1таде1 δοΠ\νа^е (№Юопа1 1п8111и1е ок Неа111, υδΑ).

Ιη νίνο ЙЬ/ЙЬ мышиная модель.

Использовали 30 самцов мышей 4Ь/4Ь в возрасте 8 недель. Эта модель является общепринятой моделью для ожирения, резистентности к инсулину и диабету типа 2 ^Пееп кЕ Кшд; Т1е и8е ок ашша1 то4е18 т 41аЬе1е8 ге8еагсй; Βγ418Ε 1онгпа1 ок РЬагтасо1оду 166 (2012), 877-894). На протяжении эксперимента животные питались в соответствии со стандартной диетой (КМ1(Е) 801492, δΌδ) и неограниичено получали водопроводную воду. Животных распределяли случайным образом на 3 группы (по 10 животных в группе) и лечили перорально тестируемым веществом в течение 6 недель. В течение периода исследования у животных в разные моменты отбирали кровь (до начала лечения, через 3 недели после начала лечения и за 2 дня до окончания лечения) для определения параметров чувствительности к инсулину (например, ΠΕΑΚ, содержание глюкозы, содержание инсулина). Кроме того, проводили ОСТТ (тест на толерантность к глюкозе) в качестве параметра для определения чувствительности к инсулину за 1 день до начала лечения и через 2 дня после окончания лечения. Кроме того, рассчитывали индекс НΟΜΑ-IК (уровень глюкозы натощак (мЕд/л) х уровень инсулина натощак (ммоль/л)/22.5).

Ιη νίνο В-клеточная лимфома-ассоциированная модель ксенотрансплантации

Изучали противоопухолевую активность соединений в соответствии с изобретением общей формулы (I) в мышиных моделях ксенотрансплантации. Для этой цели, самкам мышей С.В-17 δΟΩ имплантировали подкожно клеточные линии В-клеточной лимфомы человека, например, ТМЭ-8. При среднем размере опухоли 20-30 мм², пероральное монотерапевтическое лечение начинали с соединения в соответствии с изобретением или путем введения соединения в соответствии с изобретением в комбинации со стандартной терапией, причем каждое лекарственное вещество вводили перорально. При этом животных заранее выбирали случайным образом. Лечение заканчивали, как только необработанная контрольная группа имела большие опухоли. Размер опухоли и массу тела определяли три раза в неделю. Снижение массы тела является мерой токсичности, связанной с лечением (> 10% = критическая, остановка в лечении до выздоровления, > 20% = токсичность, прекращение). Площадь опухоли определяли электронным штангенциркулем [длина (мм)хширина (м)]. В конце исследования также определяли массу опухоли. Противоопухолевая эффективность определяется отношением массы опухоли, подвергавшейся лечению, по сравнению с контролем (Т/С) [масса опухоли группы, получавшей лечение в день х/масса опухоли контрольной группы в день х] или отношением площади опухоли, подвергавшейся лечению ν8. контроля [площадь опухоли группы, получавшей лечение в день х/площадь опухоли контрольной группы в день х]. Соединение, имеющее Т/С более 0.5 определяли как активное (эффективное). Статистический анализ выполняли с использованием однофакторного дисперсионного анализа ΑΝΟνΑ и путем сравнения с контрольной группой с помощью сравнительного анализа пары к паре (тест Даннета).

Фиг. 1: ингибирование 1Ь-23 в генерируемых моноцитами ИС человека для иллюстративного соединения 12. Данные показаны как средние значения со стандартными отклонениями.

Фиг. 2: ингибирование ΙΝΕ-α в (А) имиквимоде (К837)- или (В) СрС-Α-стимулированных плазмо

- 44 032509 цитоидных Όϋ человека для иллюстративного соединения 12. Данные показаны как средние значения со стандартными отклонениями.

Фиг. 3: лечение БР8-индуцированного воспаления с помощью иллюстративного соединения 11 приводит к уменьшению количества секретируемого ΤΝΕ-α. Данные показаны как средние значения со стандартными отклонениями.

Фиг. 4: лечение ЮТ β-индуцированного воспаления с помощью иллюстративных соединений 11 (слева) и 12 (справа) приводит к дозозависимому уменьшению в количестве секретируемого ΤΝΕ-α. Данные показаны как средние значения со стандартными отклонениями.

Фиг. 5: противовоспалительное действие иллюстративного соединения 11 на животной модели ревматоидного артрита (адъювант-индуцированная крысиная модель). Значительное и дозозависимое ингибирование ревматического воспаления суставов, измеренное на основании показателя активности заболевания. Данные соответствуют средним значениям + стандартные отклонения. Однофакторный дисперсионный анализ ΑΝΟνΑ с последующим многократным сравнительным анализом с контрольной группой СЕА с помощью теста Даннета; *р < 0.05; **р < 0.01; ***р < 0.001; ****р < 0.0001.

Фиг. 6: противовоспалительное действие иллюстративного соединения 12 на животной модели ревматоидного артрита (коллагеновое антитело-индуцированная мышиная модель). Значительное и дозозависимое ингибирование ревматического воспаления суставов, измеренное на основании показателя активности заболевания. Данные соответствуют средним значениям + стандартные отклонения. Статистические значения между контролем коллагеновым антителом (АК) и группами, получавшими лечение рассчитывали с помощью однофакторного дисперсионного анализа ΑΝΟνΑ с последующим множественным сравнительным анализом (тест Даннета) (*р < 0.05; **р < 0.01; ***р < 0.001; ****р < 0.0001).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или моно- или полизамещенной одинаково или по-разному галогеном, гидроксилом, незамещенным или моно- или полигалогензамещенным С₃-С₆-циклоалкилом или группой К⁷8О₂, К⁷8О или К⁸О, или группу, выбранную из:

ОТГ^0Н .от_он где * означает место присоединения группы к остальной части молекулы;

К² и К³ всегда имеют одинаковое значение и оба представляют собой либо водород, либо С₁-С₆алкил;

К⁴ представляет собой галоген, незамещенный или однократно или многократно, одинаково или поразному замещенный С₁-С₆-алкил, где заместители выбраны из галогена и гидроксила;

К⁵ представляет собой водород, галоген или незамещенный или моно- или полигалогензамещенный С₁-С₆-алкил;

К⁷ представляет собой С₁-С₆-алкил, где С₁-С₆-алкильная группа является незамещенной или моноили полизамещенной одинаково или по-разному галогеном, гидроксилом или С₃-С₆-циклоалкилом, или

К⁷ представляет собой С₃-С₆-циклоалкил;

К⁸ представляет собой С₁-С₆-алкил, где С₁-С₆-алкильная группа является незамещенной или моноили полизамещенной одинаково или по-разному галогеном;

и их диастереомеры, энантиомеры, соли, сольваты или сольваты солей.

2. Соединения по п.1, где

К¹ представляет собой С₁-С₆-алкил, где С₁-С₆-алкильная группа является незамещенной или моноили полизамещенной одинаково или по-разному фтором, гидроксилом или группой К⁷8О2, К⁷8О или К⁸О;

К² и К³ всегда имеют одинаковое значение и оба представляют собой либо водород, либо С₁-С₃алкил;

К⁴ представляет собой галоген или С₁-С₃-алкил, где С₁-С₃-алкильная группа является незамещенной или моно- или полизамещенной одинаково или по-разному галогеном или гидроксилом;

К⁵ представляет собой водород, фтор, хлор или С1-С3-алкил;

К⁷ представляет собой С₁-С₄-алкил, где С₁-С₄-алкильная группа является незамещенной или моноили полизамещенной гидроксилом или циклопропилом или замещена тремя атомами фтора;

- 45 032509

В⁸ представляет собой незамещенную С₁-С₄-алкильную группу или трифторзамещенную С₁-С₄алкильную группу.

3. Соединения по п. 1 или 2, где В⁴ представляет собой дифторметил, трифторметил или метил.

4. Соединения по пп.1, 2 или 3, где В⁵ представляет собой водород или фтор.

5. Соединения по пп.1-3 или 4, где В² и В³, оба, представляют собой либо водород, либо метил.

6. Соединения по п.2, где

В¹ представляет собой С2-С6-алкил, где С2-С6-алкильная группа является незамещенной, или С2-С6алкильная группа является моно-, ди- или трифторзамещенной, или С2-С6-алкильная группа является монозамещенной гидроксилом, В⁷8О2 или В⁸О, или

В¹ представляет собой оксетанилзамещенную С₁-С₃-алкильную группу;

В² и В³ всегда имеют одинаковое значение и оба представляют собой либо водород, либо метил;

В⁴ представляет собой незамещенную или моно- или полигалогензамещенную С1-С3-алкильную группу или С1-С3-алкильную группу, замещенную одной гидроксильной группой, или С1-С3-алкильную группу, замещенную одной гидроксильной группой и тремя атомами фтора;

В⁵ представляет собой водород, фтор или С₁-С₃-алкил;

В⁷ представляет собой С₁-С₃-алкил;

В⁸ представляет собой С₁-С₄-алкил, где С₁-С₄-алкильная группа является незамещенной или моно-, ди- или трифторзамещенной.

7. Соединения по п.6, где

В¹ представляет собой

С₂-С₅-алкильную группу, замещенную гидроксилом, или С₁-С₃-алкокси, или трифторметокси, или 2,2,2-трифторэтокси, или трифторметилом, или метил-8О₂-замещенную С₂-С₄-алкильную группу, или оксетан-3-ил-замещенную С₁-С₂-алкильную группу;

В² и В³ всегда имеют одинаковое значение и оба представляют собой либо водород, либо метил;

В⁴ представляет собой метил, этил, трифтор-С₁-С₃-алкил, дифтор-С₁-С₃-алкил, гидроксиметил, 1гидроксиэтил, 2-гидроксипропан-2-ил и 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил;

В⁵ представляет собой водород, фтор или метил.

8. Соединения по п.7, где

В¹ представляет собой 4,4,4-трифторбутил, 3-гидрокси-3-метилбутил, 3-гидроксибутил, 3метоксипропил, 3-гидроксипропил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-2,2-диметилпропил, 3трифторметоксипропил, 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-(метилсульфонил)этил или 3(метилсульфонил)пропил;

В² и В³, оба, представляют собой метил или водород;

В⁴ представляет собой дифторметил, трифторметил или метил;

В⁵ представляет собой водород или фтор.

9. Соединения по п.8, где

В¹ представляет собой 3-гидрокси-3-метилбутил, 3-гидроксибутил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 3гидрокси-2,2-диметилпропил, 3-(метилсульфонил)пропил или 2-(метилсульфонил)этил;

В² и В³, оба, представляют собой метил;

В⁴ представляет собой дифторметил или трифторметил;

В⁵ представляет собой водород.

10. Соединения по п.8, где

В¹ представляет собой 3-гидрокси-3-метилбутил, 3-гидроксибутил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 3гидрокси-2,2-диметилпропил, 3-(метилсульфонил)пропил или 2-(метилсульфонил)этил;

В² и В³, оба, представляют собой метил;

В⁴ представляет собой метил;

В⁵ представляет собой фтор, где В⁵ находится в орто-положении к В⁴.

11. Соединения по пп.1-10, выбранные из следующих соединений:

1) Ы-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-(2-метоксиэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид;
2) Ы-[6-(гидроксиметил)-2-(2-метоксиэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид;
3) Ы-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-(3-метоксипропил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамид;
4) Ы-[6-(гидроксиметил)-2-(3-метоксипропил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид;
5) Ы-[2-(2-гидроксиэтил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамид;
6) Ы-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-(3-гидроксипропил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид;
7) Ы-[2-(2-гидроксиэтил)-6-(гидроксиметил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2

- 46 032509 карбоксамид;
8) Ы-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-(оксетан-3-илметил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид;
9) Ы-[6-(гидроксиметил)-2-(оксетан-3-илметил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид;
10) Ы-{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[3-(метилсульфонил)пропил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид;
11) Ы-[2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид;
12) Ы-{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[2-(метилсульфонил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид;
13) 6-(дифторметил)-Ы-[2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5ил]пиридин-2-карбоксамид;
14) 6-(дифторметил)-Ы-{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[2-(метилсульфонил)этил]-2Н-индазол-5ил}пиридин-2-карбоксамид;
15) 6-(дифторметил)-Ы-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-(3-гидроксипропил)-2Н-индазол-5ил]пиридин-2-карбоксамид;
16) Ы-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-(4,4,4-трифторбутил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид;
17) Ы-{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[3-(трифторметокси)пропил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид;
18) Ы-{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[3-(2,2,2-трифторэтокси)пропил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид;
19) 5-фтор-И-[2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-6метилпиридин-2-карбоксамид;
20) Ы-[2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-6-метилпиридин2-карбоксамид;
21) 6-(2-гидроксипропан-2-ил)-Ы-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-(4,4,4-трифторбутил)-2Н-индазол-5ил]пиридин-2-карбоксамид;
22) Ы-{2-[2-(1-гидроксициклопропил)этил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид.

12. Соединение, которое представляет собой Ы-[2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-6-(2-гидроксипропан2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид.

13. Соединение, которое представляет собой Ы-{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[2(метилсульфонил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид.

14. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-13 для лечения и/или профилактики 1КАК4-связанных заболеваний.

15. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-13 для лечения и/или профилактики неопластических нарушений, дерматологических нарушений, гинекологических нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, легочных нарушений, офтальмологических нарушений, неврологических нарушений, нарушений обмена веществ, печеночных нарушений, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений и боли.

16. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-13 для лечения и/или профилактики лимфомы, дегенерации желтого пятна, псориаза, красной волчанки, рассеянного склероза, ХОЗЛ, подагры, НАСГ, фиброза печени, резистентности к инсулину, метаболического синдрома, спондилоартрита и ревматоидного артрита, эндометриоза и связанной с эндометриозом боли и других эндометриозассоциированных симптомов, таких как дисменорея, диспареуния, дизурия и дисхезия.

17. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-13 для лечения и/или профилактики боли, включая острую, хроническую, воспалительную и невропатическую боль, предпочтительно гипералгезии, аллодинии, боли при артритах (таких как остеоартрит, ревматоидный артрит и спондилоартрит), предменструальной боли, эндометриоз-ассоциированной боли, послеоперационной боли, боли при интерстициальном цистите, СКР8 (комплексный региональный болевой синдром), невралгии тройничного нерва, боли при простатите, боли, вызванной повреждениями спинного мозга, боли, вызванной воспалением, боли в пояснице, боли при раке, боли, связанной с химиотерапией, индуцированной лечением ВИЧ невропатии, боли, вызванной ожогом, и хронической боли.

18. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-13, где соединение действует в качестве ингибитора ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 киназы-4 (ШАК4), для изготовления лекарственного средства.

19. Применение по п.18, где лекарственное средство используют для лечения и/или профилактики неопластических нарушений, дерматологических нарушений, гинекологических нарушений, сердечнососудистых нарушений, легочных нарушений, офтальмологических нарушений, неврологических нарушений, нарушений обмена веществ, нарушений печени, воспалительных нарушений, аутоиммунных на

- 47 032509 рушений и боли.

20. Применение по пп.18 и 19 для лечения и/или профилактики лимфомы, дегенерации желтого пятна, псориаза, красной волчанки, рассеянного склероза, ХОЗЛ, подагры, НАСГ, фиброза печени, резистентности к инсулину, метаболического синдрома, спондилоартрита и ревматоидного артрита, эндометриоза и связанной с эндометриозом боли и других эндометриоз-ассоциированных симптомов, таких как дисменорея, диспареуния, дизурия и дисхезия.

21. Применение по пп.18 и 19 для лечения и/или профилактики боли, включая острую, хроническую, воспалительную и невропатическую боль, предпочтительно при гипералгезии, аллодинии, боли при артритах (таких как остеоартрит, ревматоидный артрит и спондилоартрит), предменструальной боли, эндометриоз-ассоциированной боли, послеоперационной боли, боли при интерстициальном цистите, СКР8 (комплексный региональный болевой синдром), невралгии тройничного нерва, боли при простатите, боли, вызванной повреждениями спинного мозга, боли, вызванной воспалением, боли в пояснице, боли при раке, боли, связанной с химиотерапией, индуцированной лечением ВИЧ невропатии, боли, вызванной ожогом, и хронической боли.

22. Лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I) по любому из пп.1-13, где соединение действует в качестве ингибитора ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 киназы-4 (ΙΚΑΚ4), в комбинации с инертным, нетоксичным фармацевтически приемлемым эксципиентом.

23. Способ получения соединений общей формулы (III) из соединений общей формулы (II) где К¹ представляет собой 4,4,4-трифторбутил, 3-гидрокси-3-метилбутил, 3-метоксипропил, 3гидроксипропил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-2,2-диметилпропил, 3-трифторметоксипропил, 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-(метилсульфонил)этил или 3-(метилсульфонил)пропил;

К⁴ представляет собой дифторметил, трифторметил или метил;

К⁵ представляет собой водород или фтор;

путем взаимодействия соединения формулы (II) с соответствующим образом замещенными алкилгалогенидами или алкил 4-метилбензолсульфонатами в присутствии карбоната калия.

24. Соединения общей формулы (III) в которой К¹ представляет собой 4,4,4-трифторбутил, 3-гидрокси-3-метилбутил, 3-метоксипропил, 3-гидроксипропил, 3-гидроксибутил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-2,2-диметилпропил, 3трифторметоксипропил, 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-(метилсульфонил)этил, 3(метилсульфонил)пропил или 2-(1-гидроксициклопропил)этил;

К⁴ представляет собой дифторметил, трифторметил или метил и

К⁵ представляет собой водород или фтор;

и их диастереомеры, энантиомеры, соли, сольваты или сольваты солей.

25. Соединения общей формулы (III), выбранные из метил 5-{[(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-2Ниндазол-6-карбоксилата и метил 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Ниндазол-6-карбоксилата.

- 48 032509