EA032808B1 - Дозированная лекарственная форма, содержащая бисопролол и периндоприл - Google Patents

Дозированная лекарственная форма, содержащая бисопролол и периндоприл Download PDF

Info

Publication number
EA032808B1
EA032808B1 EA201790772A EA201790772A EA032808B1 EA 032808 B1 EA032808 B1 EA 032808B1 EA 201790772 A EA201790772 A EA 201790772A EA 201790772 A EA201790772 A EA 201790772A EA 032808 B1 EA032808 B1 EA 032808B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
perindopril
bisoprolol
dosage form
layer
tablets
Prior art date
Application number
EA201790772A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790772A1 (ru
Inventor
Жилль Фонкнехтен
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52345359&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032808(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA201790772A1 publication Critical patent/EA201790772A1/ru
Publication of EA032808B1 publication Critical patent/EA032808B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к дозированной лекарственной форме, содержащей бисопролол или его фармацевтически приемлемую соль, их гидраты и кристаллические формы и периндоприл или его фармацевтически приемлемую соль, их гидраты и кристаллические формы в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, причем бисопролол и периндоприл разделены физически. Лекарственная форма по настоящему изобретению является пригодной для применения в лечении или профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, выбранных из артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца или хронической сердечной недостаточности.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к дозированной лекарственной форме, содержащей бетаблокатор и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), для применения в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и в особенности артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца или хронической сердечной недостаточности.
В частности, настоящее изобретение относится к дозированной лекарственной форме, содержащей бета-блокатор и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), в которой:
бета-блокатор представляет собой бисопролол или одну из его солей присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте, их гидраты и кристаллические формы и ингибитор превращающего фермента представляет собой периндоприл или одну из его солей присоединения к фармацевтически приемлемым кислоте или к основанию, их гидраты и кристаллические формы.
Предшествующий уровень техники/предпосылки к созданию изобретения
Сердечно-сосудистые заболевания являются первой причиной смертности как в развитых, так и в развивающихся странах, они ответственны за треть всех смертей.
Гипертензия, ишемическая болезнь сердца и хроническая сердечная недостаточность являются основными этапами в сердечно-сосудистом континууме, приводящими к развитию сердечно-сосудистых заболеваний на поздней стадии. Гипертензия является первой причиной смертности во всем мире, вызывая приблизительно 7,5 миллионов смертельных случаев (что составляет около 13% смертельных случаев). Ишемическая болезнь сердца является наиболее распространенным последствием гипертензии и является первой причиной смерти в Европе. Сердечная недостаточность является завершающей патологией, следствием множества заболеваний сердца. В настоящее время уровень смертности все еще остается на высоком уровне с выживаемостью 50% в течение 5 лет.
Таким образом, необходима оптимизация методов и стратегий лечения пациентов.
Хронические заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания, часто требуют длительной терапии. Это влечет за собой несоблюдение пациентами хода лечения, что приводит к плохому контролю их патологий.
Фиксированные комбинации позволяют упростить лечение за счет уменьшения количества принимаемых ежедневно таблеток и, следовательно, обладают потенциалом для улучшения соблюдения пациентами режима лечения.
Европейское общество кардиологов в своих директивах, в частности в директивах 2012 и 2013 годов, специально рекомендует сочетание бета-блокаторов и иАПФ для лечения и/или профилактики гипертензии у пациентов с сердечной недостаточностью после инфаркта или страдающих от мерцания предсердий. В более общем смысле, бета-блокаторы и иАПФ также могут быть использованы отдельно или в комбинации в начале лечения или ведения артериальной гипертензии.
Для лечения стабильной ишемической болезни сердца были определены две цели, а именно:
а) улучшение симптомов и контроль сердечного ритма: бета-блокаторы, которые указаны в первой линии (прямое действие на сердце, улучшение перфузии в зоне ишемии), и
б) предотвращение возникновения сердечно-сосудистых приступов, в частности, во время сопутствующих заболеваний, таких как гипертензия, сердечная недостаточность или диабет.
Для лечения хронической сердечной недостаточности (снижение фракции выброса) бета-блокаторы и иАПФ являются вспомогательными и рекомендованы для всех пациентов, страдающих от систолической сердечной недостаточности. Кроме того, оба они признаны в качестве кардиопротекторов у пациентов с сердечной недостаточностью и после инфаркта миокарда.
Бисопролол и периндоприл являются активными веществами лекарственных средств, одобренных и выпускаемых в продажу в течение многих лет во всем мире. Следовательно, их профили эффективности и переносимости хорошо известны. Лекарственные средства, содержащие эти активные вещества, широко используются в медицинской практике, и часто их назначают совместно. На самом деле, эти лекарственные средства имеют общие показания, а именно - гипертензия, ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность.
Кроме того, их механизмы действия являются взаимодополняющими и их благотворное влияние на осложнения и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний были продемонстрированы в крупномасштабных клинических испытаниях (исследование CIBIS для бисопролола и исследование EUROPA для периндоприла).
Среди бета-блокаторов, которые назначают совместно с периндоприлом, следует назвать ацебутолол, атенолол, бисопролол, метопролол и небиволол. Бисопролол представляет собой бета-блокатор, который является самым назначаемым совместно с периндоприлом, за которым следует атенолол.
Дозировки периндоприла и бисопролола, которые чаще всего назначают совместно при трех целевых показаниях в сочетании, а именно гипертензия, стабильная ишемическая болезнь сердца и хроническая сердечная недостаточность, приведены в табл.1 ниже.
- 1 032808
Таблица 1: Число совместных предписаний периндоприла и бисопролола IMS Health 2011-2013 (5 стран*)
Предписания Общий %
Общее количество Периндоприл + Бисопролол 1 894 791
Периндоприл 10 и 8 мг Общее количество бисопролола
10 мг 161 675 8,5%
7,5 мг 21 550 1,1%
5 мг 167 391 8,8%
3,75 мг 13 616 0,7%
2,5 мг 63 349 3,3%
1,25 мг 44 623 2,4%
Периндоприл 5 и 4 мг Общее количество бисопролола
10 мг 234 362 12,4%
7,5 мг 13 819 0,7%
5 мг 502 932 26,5%
3,75 мг 13 406 0,7%
2,5 мг 221 926 11,7%
1,25 мг 145 617 7,7%
Периндоприл 2,5 и 2 мг Общее количество бисопролола 0
10 мг 66 830 3,5%
7,5 мг 7 233 0,4%
5 мг 44 976 2,4%
3,75 мг 19 126 1,0%
2,5 мг 69 637 3,7%
1,25 мг 82 723 4,4%
*IMS - дек. 2011 - дек. 2013, 5 стран: Франция, Венгрия, Бельгия, Италия, Румыния. Диагн.: 110, 111, 120.9, 125 и 150
Дозировки периндоприла пересчитаны на аргининовую соль (2,5, 5 или 10 мг) или на соль третбутиламина (2, 4 или 8 мг) и дозировки бисопролола пересчитаны на основание.
Дозировка периндоприла соли аргинина 5 мг, затем 10 мг является чаще всего назначаемой с бисопрололом 2,5, 5 и 10 мг.
Т аким образом, существует реальная необходимость в фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бета-блокатор и иАПФ, для ее применения в лечении и профилактике сердечнососудистых заболеваний и в особенности для лечения артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к дозированной лекарственной форме, содержащей бетаблокатор и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), для применения в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и в особенности артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца или хронической сердечной недостаточности.
Предпочтительно применяемым бета-блокатором является бисопролол или одна из его фармацевтически приемлемых солей присоединения к кислоте или основанию, в особенности его фумарат, их гидраты и кристаллические формы.
Предпочтительно применяемым ингибирующим средством ангиотензинпревращающего фермента является периндоприл или одна из его фармацевтически приемлемых солей присоединения к кислоте или к основанию, в особенности его соли трет-бутиламина, тозилата или аргинина, их гидраты и кристаллические формы.
- 2 032808
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к дозированной лекарственной форме, содержащей бисопролол или его фармацевтически приемлемые соли, их гидраты и кристаллические формы и периндоприл или его фармацевтически приемлемые соли, их гидраты и кристаллические формы, для применения в лечении или профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности лечения или профилактики артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца или хронической сердечной недостаточности.
Бисопролол или (R,S)-1 - [4-[[2-( 1 -метилэтокси)этокси]метил]фенокси]-3-[( 1 -метилэтил)амино]-2пропанол формулы (I) он
представляет собой бета-блокатор. Бисопролол был описан ранее во французском патенте FR 2367053 или US 4258062. Фумарат бисопролола представляет собой белый порошок формулы (Ia)
Фумарат бисопролола, имеющийся в продаже под названием Cardensiel®, рекомендован для лечения стабильной хронической сердечной недостаточности со сниженной систолической функцией левого желудочка в дополнение к ингибиторам превращающего фермента (иАПФ) и диуретическим средствам и, в случае необходимости, сердечным гликозидам. Cardensiel® представляет собой делимую таблетку, покрытую пленочной оболочкой или полученную не с помощью обычного прямого прессования. Различные имеющиеся в наличии дозировки Cardensiel® составляют 1,25, 2,5, 3,75, 5, 7,5 и 10 мг в пересчете на фумарат бисопролола с начальной дозой в 1,25 мг один раз в сутки, которую затем постепенно повышают до 10 мг и которая является поддерживающей дозой. Вне зависимости от дозировки, дозу всегда принимают в один прием в сутки.
В настоящее время имеются в продаже две фиксированные комбинации, содержащие бисопролол: Lodoz® и Asabis®:
(а) комбинация фумарата бисопролола и гидрохлортиазида, имеющаяся в продаже под названием Lodoz®, показана при артериальной гипертензии от легкой до умеренной степени тяжести. Lodoz® представляет собой таблетку с однослойным пленочным покрытием, получаемую с помощью обычного прямого прессования. Различные имеющиеся в наличии дозировки Lodoz® составляют:
Lodoz® На таблетку (в мг)
Фумарат бисопролола 2,5 5 10
Г идрохлортиазид 6,25 6,25 6,25
(б) комбинация фумарата бисопролола и ацетилсалициловой кислоты, имеющаяся в продаже под названием Asabis®, показана для лечения гипертензии у пациентов, которых сначала стабилизировали при помощи индивидуальных компонентов, и для лечения стенокардии у пациентов, которых сначала стабилизировали при помощи индивидуальных компонентов. Asabis® представляет собой желатиновую капсулу, содержащую фумарат бисопролола, находящийся либо в виде простой смеси бисопролол/наполнители, либо в виде гранул, и ацетилсалициловую кислоту, в виде таблетки с пленочной оболочкой. Различные имеющиеся в наличии дозировки Asabis® составляют:
Asabis® На таблетку (в мг)
Фумарат бисопролола 5 10
Ацетилсалициловая кислота 75 75
В заявке на патент EP 2359815 описана композиция фумарата бисопролола и безилата амлодипина, а также ее применение для лечения гипертензии и стенокардии. Фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол и амлодипин, представляет собой либо однослойную таблетку, получаемую с помощью обычного прямого прессования, либо желатиновую капсулу, в которой бисопролол и амлодипин находятся в виде порошка.
Периндоприл или (2S)-2-[(1S)-этоксикарбонилбутиламино]-1-оксопропил (23,3aS,7aS)пергидроиндол-карбоновая кислота, формулы (II)
- 3 032808
представляет собой ингибитор ангиотензинпревращающего фермента I (иАПФ). Периндоприл был описан ранее в патенте EP 0049658. В этом европейском патенте, классическим образом описано, что соединения в соответствии с изобретением могут быть представлены в виде солей присоединения с фармацевтически приемлемым основанием или минеральной или органической кислотой. В патентах EP 0308341, EP 1256590, EP 1268424, EP 1279665, EP 1321471, EP 1333026, EP 1362864, EP 1367061, EP 1367062, EP 1367063, EP 1371659, EP 1380590, EP 1380591, EP 1403275, EP 1420028, EP 1420029, EP 1422236, EP 1603558 и EP 17533720 описан способ получения солей периндоприла, более конкретно соли трет-бутиламина. L-аргининовая соль периндоприла формулы (IIa) была впервые описана в европейском патенте EP 1354873
Альфа- и бета-кристаллические формы L-аргининовой соли периндоприла были описаны в европейских патентах EP 1989182 и EP 2016051 соответственно, кристаллическая форма дельта была описана в европейском патенте EP 2612850 и кристаллическая форма гамма была описана в международной заявке WO 2009/157018.
Периндоприл, имеющийся в продаже под названием Coversyl®, показан в лечении артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца, в частности в случае риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с инфарктом миокарда в анамнезе и/или реваскуляризации и сердечной недостаточности, а именно для лечения симптоматической сердечной недостаточности. Coversyl® представляет собой делимую или неделимую однослойную таблетку, покрытую пленочной оболочкой. Различные имеющиеся в наличии дозировки Coversyl® составляют: 2,5, 5 и 10 мг в пересчете на аргинин периндоприла или к тому же 1,6975 мг/сП 2,5 мг; 3,395 мг/сП 5 мг; 6,790 мг/сП 10 мг в пересчете на периндоприл. Доза должна быть подобрана пациенту. Тем не менее, рекомендованная начальная доза составляет 5 мг в сутки за один прием утром.
В настоящее время в продаже имеются две фиксированные комбинации, содержащие периндоприл: Coveram® и Bipreterax®:
(а) комбинация аргинина периндоприла и безилата амлодипина, коммерчески доступная под названием Coveram®, показана для лечения эссенциальной артериальной гипертензии и/или стабильной ишемической болезни сердца, в замещении, у пациентов, уже контролируемых при помощи периндоприла и амлодипина, принимаемых одновременно в той же самой дозировке. Coveram® представляет собой однослойную таблетку. Различные имеющиеся в наличии дозировки Coveram® составляют:
Coveram® На таблетку (в мг)
Аргинин периндоприла 5 | 5 | 10 | 10
(или в виде периндоприла : 3,395 мг/сП на 5 мг аргинина периндоприла или 6,790 мг/сП на 10 мг аргинина периндоприла)
Амлодипин | 5 | 10 | 5 | 10
(в виде безилата амлодипина : 6,935 мг/сП на 5 мг амлодипина или 13,870 мг/сП к 10 мг амлодипина)
(б) комбинация аргинина периндоприла и индапамида, коммерчески доступная под названием Bipreterax®, показана для лечения эссенциальной артериальной гипертензии, а также показана пациентам, у которых артериальное давление не поддается достаточному контролю только периндоприлом. Bipreterax® представляет собой однослойную таблетку, покрытую пленочной оболочкой. Различные имеющиеся в наличии дозировки Bipreterax® составляют:
- 4 032808
Bipreterax® На таблетку (в мг)
Аргинин периндоприла 5 | 10
(или в виде периндоприла : 3,395 мг/сП на 5 мг аргинина периндоприла или 6,790 мг/сП на 10 мг аргинина периндоприла)
Индапамид | 1,25 | 5
Другая фиксированная комбинация с периндоприлом, которая недавно получила разрешение для поступления в продажу (AMM) в Европе, представляет собой Triplixam®.
Комбинация аргинина периндоприла, инпадамида и безилата амлодипина, коммерчески доступная под названием Triplixam®, показана для лечения эссенциальной артериальной гипертензии, в замещении, у пациентов, уже контролируемых при помощи комбинации с фиксированной дозой периндоприл/инпадамида и амлодипина, принимаемых одновременно в тех же самых дозировках.
Triplixam® представляет собой однослойную таблетку. Различные имеющиеся в наличии дозировки Triplixam® составляют:
Triplixam® На таблетку (в мг)
Аргинин периндоприла 2,5 5 5 10 10
(или в виде периндоприла : 1,6975 мг/сП на 2,5 мг аргинина периндоприла или 3,395 мг/сП на 5 мг аргинина периндоприла или 6,790 мг/сП на 10 мг аргинина периндоприла)
Индапамид 0,6258 1,25 1,25 2,5 2,5
Амлодипин 5 5 10 5 10
(в виде безилата амлодипина : 6,935 мг/сП на 5 мг амлодипина или 13,870 мг/сП на 10 мг амлодипина)
В патенте EP 1800678 описана комбинация ивабрадина и периндоприла, а также ее применение для лечения артериальной гипертензии. В патентной заявке EP 2404600 описано применение этой же самой комбинации для лечения сердечной недостаточности.
На сегодняшний день, насколько известно заявителю, не существует ни одной фиксированной фармацевтической композиции, одновременно соединяющей бета-блокатор и иАПФ. Поэтому для пациентов, страдающих от сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериальная гипертензия, стабильная ишемическая болезнь сердца или же хроническая сердечная недостаточность, существует реальная потребность в получении такой фиксированной фармацевтической композиции.
Фиксированная фармацевтическая композиция обладает тем преимуществом, что одновременно позволяет снизить затраты на производство и, главным образом, обеспечивает лучшее соблюдение пациентами режима лечения и, следовательно, лучший контроль над их патологией.
Тем не менее, один из основных рисков фиксированных фармацевтических комбинаций заключается в возможном взаимодействии между различными активными веществами в этой комбинации.
Кроме наполнителей, когда активные вещества приготовлены отдельно, только бисопролол или только периндоприл, в исходных веществах они могут содержать примеси и/или продукты распада, а также возможные примеси в конечном продукте. Например, одной из органических примесей, которая получается в результате синтеза бисопролола, является epoxibiso или 1-[4-[(2-изопропоксиэтокси)метил]фенокси]-2,3-эпоксипропан формулы (Ib)
Эта примесь epoxibiso всегда присутствует в исходном веществе.
Когда в фиксированной фармацевтической композиции присутствуют два активных вещества, то вдобавок к трудностям, связанным с самими активными веществами, могут возникнуть проблемы неполных доз в конечной композиции, а также проблемы стабильности этих активных веществ, также как и появление новых примесей в дополнении к уже известным примесям активных веществ, взятых в отдельности.
Все фиксированные комбинации периндоприла, представленные на рынке, и Triplixam®, на который недавно была получена лицензия на его продажу, представляют собой однослойные таблетки. Ни разу не сообщалось о проблеме неполного дозирования активных веществ или же о стабильности или образовании новых примесей фиксированных фармацевтических композиций.
Таким образом, заявитель впервые предложил дозированную лекарственную форму бисопролола и периндоприла в виде однослойной таблетки.
Изначально для реализации изобретения заявителем была предусмотрена дозированная комбинация бисопролола и периндоприла в виде однослойной таблетки, которую изготавливают прямым прессованием (пример A) или путем влажного гранулирования (пример B). Неожиданным образом заявитель смог
- 5 032808 установить, что испытанные составы не привели к удовлетворительным результатам с точки зрения дозировки (табл. 2) и/или стабильности (табл. 3).
Таблица 2. Содержание активных веществ в однослойных таблетках, полученным путем прямого прессования
Стадия прессования/уровень отбора Содержание фумарат бисопролола (в %) Содержание аргинина периндоприла (в %) Нормы (в %)
Начало прессования 102,40 109,20 95 - 105
Середина прессования 97,60 97,20
Конец прессования 95,20 92,80
Эти результаты были получены исходя из таблеток, не покрытых пленочной оболочкой, с дозировкой 1,25 мг бисопролола и 2,5 мг аргининовой соли периндоприла. Таблетки были отобраны непосредственно на выходе из таблеточного пресса и в различные моменты времени прессования.
Анализ содержания активного вещества осуществляли путем дозирования двух активных веществ с помощью жидкостной хроматографии с УФ-детектированием, или с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на колонке Inertsil® C8 (длина 15 см, диаметр: 4,6 мм; пористость 150A; размер частиц 5 мкм), или с помощью ультраэффективной жидкостной хроматографии (УЭЖХ) на колонке Kinetec® C8 (длина 10 см, диаметр: 3,0 мм; пористость 100A; размер частиц 2,6 мкм).
При анализе однослойных таблеток было выявлено несоответствие в начале и в конце прессования со значительным снижением содержания активных веществ в конце прессования (табл. 2). При анализе однослойных таблеток, полученных путем влажного гранулирования, была обнаружена таблетка с нормами, а именно дозировкой активных веществ, содержащих от 95 до 105% от теоретической дозы.
Так как однослойные таблетки, полученные путем прямого прессования, не соответствовали нормам, тогда как однослойные таблетки, полученные путем влажного гранулирования, в свою очередь, соответствовали содержанию активных веществ, то заявитель изучил только стабильность однослойных таблеток, полученных путем влажного гранулирования (табл. 3).
При помощи проведенных анализов можно было обнаружить образование многочисленных известных и неизвестных продуктов распада с течением времени, в случае если однослойные таблетки получены путем влажного гранулирования (табл. 3).
Таблица 3. Стабильность однослойных таблеток, полученных путем влажного гранулирования через 6 месяцев при 40°С/75% ОВ
Количество в %
Дозировка Си х мг фумарата бисопролола / у мг аргинина периндоприла
Сп 10/10 мг (ТО) Сп 10/10 мг (Тб) Нормы (в %)
Примеси фумарата бисопролола (в %)
Общее количество примесей * 0,2 4,7 < 6,00
Примеси аргинина периндоприла (в %)
Общее количество примесей* 0,5 5,20 < 5,00
* примеси = продукты распада + неизвестные примеси
Эти результаты были получены, исходя из таблеток, покрытых пленочной оболочкой, упакованных в коробочки по 30 таблеток, помещенных после чего в сушильные шкафы с контролируемыми температурой и уровнем влажности.
Однослойные таблетки, полученные путем влажного гранулирования, имеют точную дозировку активных веществ.
Что касается содержания примесей бисопролола, то общее количество примесей увеличилось более чем на 20 между T0 и T6 месяцами с появлением 9 неизвестных примесей, в том числе 6 не соответствующих нормам.
Для периндоприла, хотя и неизвестная примесь не присутствует, общее количество примесей увеличилось на 10 между T0 и T6 месяцами и превысило предел нормы.
В целом, эти результаты демонстрируют нестабильность с течением времени дозированной лекарственной формы, однослойной таблетки, полученной путем влажного гранулирования.
Таким образом, совершенно неожиданно заявитель пришел к выводу, что именно физическое разделение бисопролола и периндоприла в дозированной лекарственной форме позволило предложить решение, устраняющее указанные выше недостатки.
Существуют различные способы достижения физического разделения двух или большего количест- 6 032808 ва активных веществ в дозированной лекарственной форме.
Можно обеспечить дозированную лекарственную форму, которая представляет собой двухслойную таблетку, в которой каждый из слоев содержит одно из двух активных веществ. Первый слой содержит только бисопролол, и второй слой содержит только периндоприл. Эта дозированная лекарственная форма ограничивает контакт между бисопрололом и периндоприлом посредством одной граничной поверхности между двумя слоями. Хотя потенциально взаимодействие между этими двумя слоями существует, оно является очень слабым и не должно привести к значительным степеням распада.
То есть можно обеспечить дозированную лекарственную форму, представляющую собой трехслойную таблетку, содержащую помимо двух отдельных слоев разделяющий слой, расположенный между слоем бисопролола и слоем периндоприла.
Другое решение состоит в обеспечении дозированной лекарственной формы, представляющей собой желатиновую капсулу, в которой активные вещества находятся в виде гранул бисопролола и гранул периндоприла, таблеток бисопролола и таблеток периндоприла или их смеси, а именно таблеток одного из активных веществ и гранул другого из активных веществ.
Таким образом, один аспект настоящего изобретения представляет собой дозированную лекарственную форму, содержащую бисопролол или его фармацевтически приемлемую соль и периндоприл или его фармацевтически приемлемую соль по отдельности или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и их кристаллические формы.
Согласно другому аспекту изобретения дозированная лекарственная форма представляет собой двухслойную таблетку, трехслойную таблетку или желатиновую капсулу.
Предпочтительно дозированная лекарственная форма представляет собой двухслойную таблетку, в которой каждый из слоев содержит одно из двух активных веществ.
Еще одним аспектом изобретения является дозированная лекарственная форма, представляющая собой трехслойную таблетку, состоящую из двухслойной таблетки, которая кроме разделяющего слоя, расположенного между двумя слоями, включает в себя два слоя, содержащие два активных вещества.
Еще одним аспектом изобретения является дозированная лекарственная форма, представляющая собой желатиновую капсулу, содержащую гранулы или таблетки или смесь гранул и желатиновых капсул каждого из двух активных веществ.
Другим аспектом изобретения является дозированная лекарственная форма, в которой бисопролол предпочтительно присутствует в виде фумарата бисопролола.
Еще один другой аспект изобретения представляет собой дозированную лекарственную форму, в которой периндоприл предпочтительно присутствует в виде трет-бутиламина или аргинина периндоприла и еще более предпочтительно в виде аргинина периндоприла.
Равным образом настоящее изобретение относится к дозированной лекарственной форме, содержащей бисопролол или его фармацевтически приемлемую соль и периндоприл или его фармацевтически приемлемую соль по отдельности или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и их кристаллические формы, в которых:
дозы бисопролола составляют 1,05 и 8,50 мг в пересчете на основание бисопролола или между 1,25 и 10 мг в пересчете на фумарат бисопролола и дозы периндоприла составляют 1,65 и 6,80 мг в пересчете на основание периндоприла или от 2,5 до 10 мг в пересчете на аргинин периндоприла.
Предпочтительно в дозированной лекарственной форме дозы фумарата бисопролола составляют 2,5, 5 и 10 мг, а дозы аргинина периндоприла составляют 2,5, 5 и 10 мг.
Еще более предпочтительно в дозированной лекарственной форме дозы являются следующими:
а) 2,5 мг фумарата бисопролола и 2,5 мг аргинина периндоприла;
б) 2,5 мг фумарата бисопролола и 5 мг аргинина периндоприла;
в) 5 мг фумарата бисопролола и 5 мг аргинина периндоприла;
г) 5 мг фумарата бисопролола и 10 мг аргинина периндоприла;
д) 10 мг фумарата бисопролола и 5 мг аргинина периндоприла;
е) 10 мг фумарата бисопролола и 10 мг аргинина периндоприла.
Равным образом, настоящее изобретение относится к дозированной лекарственной форме, содержащей бисопролол или его фармацевтически приемлемую соль и периндоприл или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и кристаллические формы для применения в лечении или профилактике сердечнососудистых заболеваний.
Предпочтительно настоящее изобретение в равной степени относится к дозированной лекарственной форме, содержащей бисопролол или его фармацевтически приемлемую соль и периндоприл или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и кристаллические формы для применения в лечении сердечнососудистых заболеваний.
Предпочтительно настоящее изобретение в равной степени относится к дозированной лекарственной форме, содержащей бисопролол или его фармацевтически приемлемую соль и периндоприл или его
- 7 032808 фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и кристаллические формы для применения в профилактике сердечнососудистых заболеваний.
Помимо бета-блокатора и соединения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) указанные лекарственные формы содержат один или несколько наполнителей или лекарственных основ, выбранных среди разбавителей, смазывающих веществ, связывающих веществ, разрыхлителей, абсорбирующих веществ, красителей, подсластителей и т.д.
В качестве примера и, не ограничиваясь только ими, можно перечислить:
для разбавителей: лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, глицерин, для смазывающих веществ: диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее магниевые и кальциевые соли, полиэтиленгликоль, для связывающих веществ: силикат алюминия и магния, крахмал, желатин, трагакант, целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон, для разрыхлителей: агар, крахмал, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси, соли карбоксиметилцеллюлозы, соли карбоксиметиламидона, производные поливинилпирролидона.
Требуемая дозировка варьируется в зависимости от возраста пациента, характера заболевания и возможных связанных патологий и лечений.
Для гипертензии и стабильной ишемической болезни сердца обычная доза бисопролола составляет 5 мг/сутки. При необходимости доза может быть увеличена до 10 мг/сутки. Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг/сутки. При хронической сердечной недостаточности фаза титрации доз необходима с начальной дозой до 1,25 мг/сутки, постепенно увеличиваемой в зависимости от переносимости пациентом для достижения поддерживаемой дозы в 10 мг/сутки. Максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг/сутки.
Обычная доза аргининовой соли периндоприла находится в диапазоне от 2,5 до 10 мг/сутки (от 2 до 8 мг/сутки для трет-бутиламиновой соли периндоприла) с рекомендуемой начальной дозой 5 мг/сутки, которая может быть увеличена до 10 мг/сутки для артериальной гипертензии и стабильной ишемической болезни сердца и начальной дозой 2,5 мг/сутки, которая может быть увеличена до 5 мг/сутки при сердечной недостаточности.
Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение и никоим образом не предназначены для его ограничения.
ПРИМЕРЫ
Примеры A и B являются сравнительными
Примеры A. Однослойная таблетка с дозой 10/10 мг, полученная путем прямого прессования
Формула В % В мг на таблетку
Фумарат бисопролола 4,17 10,00
Аргинин периндоприла 4,17 10,00
Карбонат кальция/крахмал 56,63 131,11
Микрокристаллическая целлюлоза (РН 102) 33,33 80,00
Карбоксиметилкрахмал натрия 3,00 7,20
Коллоидный безводный диоксид кремния 0,20 0,48
Стеарат магния 0,50 1,20
Общее количество 100 240
Пример B. Однослойная таблетка с дозой 10/10 мг, полученная путем влажного гранулирования.
Формула В % В мг на таблетку
Фумарат бисопролола 4,17 10,00
Аргинин периндоприла 4,17 10,00
Микрокристаллическая целлюлоза 15,00 36,00
Карбонат кальция 29,63 71,12
Очищенная вода сколько потребуется сколько потребуется
Микрокристаллическая целлюлоза (РН 102) 33,33 80,00
Карбоксиметилкрахмал натрия 3,00 7,20
Коллоидный безводный диоксид кремния 0,20 0,48
Стеарат магния 0,50 1,20
Общее количество 100 240
Приведенные ниже примеры являются частью изобретения.
Пример 1. Формула четырех дозировок двухслойных таблеток.
Пример 1a. Двухслойные таблетки с дозой 5 мг бисопролола и 5 мг периндоприла.
Пример 1b. Двухслойные таблетки с дозой 5 мг бисопролола и 10 мг периндоприла.
- 8 032808
Пример 1c. Двухслойные таблетки с дозой 10 мг бисопролола и 5 мг периндоприла.
Пример 1d. Двухслойные таблетки с дозой 10 мг бисопролола и 10 мг периндоприла.
Количество в %
Дозировка Си х мг фумарат бисопролола / у мг аргинин периндоприла
| Си 5/5 мг | Си 5/10 мг | Си 10/5 мг | Си 10/10 мг
Слой фумарата бисопролола
Фумарат бисопролола 4,03 2,68 5,37 4,03
Микрокристаллическая целлюлоза 16,11 10,74 21,48 16,11
Карбонат кальция 18,45 12,30 24,60 18,45
Кукурузный крахмал 7,73 5,15 10,31 7,73
Карбоксиметилкрахмал натрия 1,45 0,97 1,93 1,45
Коллоидный безводный диоксид кремния 0,19 0,13 0,26 0,19
Стеарат магния 0,36 0,24 0,48 0,36
Слой аргинин периндоприла
Аргинин периндоприла 4,03 5,37 2,68 4,03
Микрокристаллическая целлюлоза 16,11 21,48 10,74 16,11
Количество в %
Дозировка Си х мг фумарат бисопролола / у мг аргинин периндоприла
| Си 5/5 мг | Си 5/10 мг | Си 10/5 мг | Си 10/10 мг
Карбонат кальция 18,45 24,60 12,30 18,45
Прежелатинизированный кукурузный крахмал 7,73 10,31 5,15 7,73
Кроскармелоза натрия 1,45 1,93 0,97 1,45
Коллоидный безводный диоксид кремния 0,19 0,26 0,13 0,19
Стеарат магния 0,36 0,48 0,24 0,36
Таблетка, покрытая пленочной оболочкой
Премикс для коричневой оболочки 5943 3,25 3,25 3,25 3,25
Макрогол 6000 0,10 0,10 0,10 0,10
Способ покрытия и полировки
Способ покрытия и полировки таблетки без покрытия, главным образом, состоит из 2 стадий, представляющих собой: а) стадию покрытия пленкой, затем б) этап полировки.
Используемые методики представляют собой стандартные методики нанесения покрытия и полировки, хорошо известные специалистам в данной области техники.
Пример 2. Делимая, покрытая пленочной оболочкой таблетка
Среди дозированных лекарственных форм, описанных в примере 1, две из них (примеры 1a и 1b) имеют риску для деления или риску перелома. Вышеуказанные лекарственные формы представляет собой композиции, содержащие:
а) пример 1a: 5 мг фумарата бисопролола и 5 мг аргинина периндоприла и,
б) пример 1b: 5 мг фумарата бисопролола и 10 мг аргинина периндоприла.
Си х мг бисопролола/у мг периндоприла
Си 5/5 | Си 5/10 | Си 10/5 | Си 10/10
Пленка коричневого цвета
Эллиптическая делимая Эллиптическая делимая Круглая Эллиптическая
Преимущество этой риски для разделения состоит в возможности предоставить в распоряжение пациентов следующие дозировки:
а) 2,5 мг фумарата бисопролола и 2,5 мг аргинина периндоприла и
б) 2,5 мг фумарата бисопролола и 5 мг аргинина периндоприла.
Таким образом, предлагаемые в изобретении дозированные лекарственные формы бисопролола и периндоприла (примеры 1 и 2) позволяют предоставить в распоряжение пациентов по меньшей мере 71% совместных предписаний соединений, взятых по отдельности.
Результаты стабильности двухслойных таблеток в течение 6 месяцев
Результаты стабильности двухслойных таблеток в течение 6 месяцев были получены исходя из таблеток, покрытых пленочной оболочкой, упакованных в коробочку по 30 таблеток, впоследствии помещенных в сушильный шкаф с контролируемыми температурой и уровнем влажности (УВ). Эти параметры составляют 40°С для температуры и 75% для уровня влажности.
Разделение двух активных веществ позволило устранить проблемы, связанные с неполной дозой в
- 9 032808 активных веществах, которые возникают в случае однослойной таблетки и, главным образом, со временем получить стабильную фармацевтическую форму (табл. 5).
Таблица 5. Сравнение результатов стабильности через 6 месяцев - 40°С/75% УВ однослойных таблеток и двухслойных таблеток с дозой 10/10 мг
Количество в %
Дозировка Однослойные таблетки (пример В) Двухслойные таблетки (пример Id) Нормы (в %)
Примеси* ( эумарата бисопролола (в %)
Общее количество примесей 4,70 0,20 < 6,00
Примеси* аргинина периндоприла (в %)
Общее количество примесей 5,20 0,30 < 5,00
* примеси = продукты распада + неизвестные примеси
В действительности исследования стабильности показали значительное снижение общего количества примесей распада для фумарата бисопролола и аргинина периндоприла, равно как и для фумарата бисопролола явное снижение количества неизвестных примесей.
Общее количество примесей для таблетки с дозой 10/10 мг увеличилось с 4,70% в однослойной таблетке до 0,20% в двухслойной таблетке для бисопролола и с 5,20% в однослойной таблетке до 0,30% в двухслойной таблетке для периндоприла.
Пример 3. Трехслойные таблетки с разделяющим слоем.
Трехслойная таблетка была изготовлена тем же самым способом, что и двухслойная таблетка, используя таблетки из примеров 1a-1d и путем добавления еще одного разделяющего слоя между слоем бисопролола и слоем периндоприла. Этот разделяющий слой содержит смесь из лактозы и стеарата магния.
Пример 4. Желатиновые капсулы бисопролола и периндоприла.
Фармацевтическая композиция для одной желатиновой капсулы, содержащей 10 мг фумарата бисопролола в виде гранул и 10 мг аргининовой соли периндоприла в виде гранул является следующей:
а) гранулы 10 мг фумарата бисопролола, мг:
Фумарат бисопролола - 10
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 1,1
Сахарные шарики - 88,89
б) гранулы 10 мг аргининовой соли периндоприла, мг:
Аргининовая соль периндоприла - 10
Гидроксипропилцеллюлоза - 4,25
Сахарные шарики - 45,70 .

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Дозированная лекарственная форма, содержащая бисопролол или его фармацевтически приемлемую соль, их гидраты и кристаллические формы и периндоприл или его фармацевтически приемлемую соль, их гидраты и кристаллические формы в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, в которой бисопролол и периндоприл разделены физически.
  2. 2. Дозированная лекарственная форма по п.1, представляющая собой двухслойную таблетку, в которой первый слой содержит бисопролол и второй слой содержит периндоприл, трехслойную таблетку, содержащую слой бисопролола, слой периндоприла и дополнительно разделительный слой, или желатиновую капсулу, содержащую гранулы бисопролола и гранулы периндоприла, таблетки бисопролола и таблетки периндоприла или таблетки одного из активных веществ и гранулы другого из активных веществ.
  3. 3. Дозированная лекарственная форма по одному из пп.1 или 2, представляющая собой двухслойную таблетку, в которой первый слой содержит бисопролол и второй слой содержит периндоприл.
  4. 4. Дозированная лекарственная форма по одному из пп.1 или 2, представляющая собой трехслойную таблетку, содержащую слой бисопролола, слой периндоприла и дополнительно разделительный слой.
  5. 5. Дозированная лекарственная форма по одному из пп.1 или 2, представляющая собой желатиновую капсулу, содержащую гранулы бисопролола и гранулы периндоприла, таблетки бисопролола и таблетки периндоприла или таблетки одного из активных веществ и гранулы другого из активных веществ.
  6. 6. Дозированная лекарственная форма по одному из пп.1-5, в которой бисопролол находится в виде фумарата бисопролола.
  7. 7. Дозированная лекарственная форма по п.1 или 5, в которой периндоприл находится в виде третбутиламина периндоприла или аргинина периндоприла, более предпочтительно в виде аргинина периндоприла.
    - 10 032808
  8. 8. Дозированная лекарственная форма по одному из пп.1-7, содержащая бисопролол в количестве 1,05 и 8,50 мг в пересчете на основание бисопролола или между 1,25 и 10 мг в пересчете на фумарат бисопролола и периндоприл в количестве 1,65 и 6,80 мг в пересчете на основание периндоприла или от 2,5 до 10 мг в пересчете на аргинин периндоприла.
  9. 9. Дозированная лекарственная форма по одному из пп.1-8, содержащая фумарат бисопролола в количестве 2,5, 5 и 10 мг и аргинин периндоприла в количестве 2,5, 5 и 10 мг.
  10. 10. Дозированная лекарственная форма по одному из пп.1-9 для применения в лечении или профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
  11. 11. Дозированная лекарственная форма по п.10, отличающаяся тем, что сердечно-сосудистые заболевания выбраны из артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца или хронической сердечной недостаточности.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201790772A 2014-11-05 2015-11-04 Дозированная лекарственная форма, содержащая бисопролол и периндоприл EA032808B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1460654A FR3027803B1 (fr) 2014-11-05 2014-11-05 Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant et un inhibiteur de l'enzyme de conversion
PCT/FR2015/052975 WO2016071631A1 (fr) 2014-11-05 2015-11-04 Composition pharmaceutique comprenant le bisoprolol et le périndopril

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790772A1 EA201790772A1 (ru) 2017-09-29
EA032808B1 true EA032808B1 (ru) 2019-07-31

Family

ID=52345359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790772A EA032808B1 (ru) 2014-11-05 2015-11-04 Дозированная лекарственная форма, содержащая бисопролол и периндоприл

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP3215130B1 (ru)
CY (1) CY1123322T1 (ru)
DK (1) DK3215130T3 (ru)
EA (1) EA032808B1 (ru)
ES (1) ES2811904T3 (ru)
FR (1) FR3027803B1 (ru)
GE (2) GEP20196989B (ru)
HR (1) HRP20201518T1 (ru)
HU (1) HUE051947T2 (ru)
LT (1) LT3215130T (ru)
MA (1) MA40915B1 (ru)
MX (1) MX372717B (ru)
MY (1) MY187357A (ru)
PH (1) PH12017500786B1 (ru)
PL (1) PL3215130T3 (ru)
PT (1) PT3215130T (ru)
RS (1) RS60657B1 (ru)
RU (1) RU2702362C2 (ru)
SG (2) SG10201903656RA (ru)
SI (1) SI3215130T1 (ru)
TN (1) TN2017000170A1 (ru)
UA (1) UA122131C2 (ru)
WO (1) WO2016071631A1 (ru)
ZA (1) ZA201703078B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2024004714A (es) 2021-10-20 2024-05-10 Servier Lab Nuevas sales de trimetazidina.
AR132479A1 (es) 2023-04-20 2025-07-02 Servier Lab Nuevas fases sólidas de trimetazidina

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007010501A2 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Ranbaxy Laboratories Limited A pharmaceutical composition comprising a combination of beta blocker and an ace inhibitor
WO2010038091A2 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Stable combination pharmaceutical composition

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1501546B1 (de) 2002-05-03 2012-10-10 Hexal AG Stabile pharmazeutische formulierung für eine kombination aus einem statin mit einem ace-hemmer
EP2424509A4 (en) * 2009-04-30 2012-11-07 Reddys Lab Ltd Dr MEDICINAL COMBINATION FORMULATIONS WITH DETERMINED DOSAGE
EA201691986A1 (ru) 2010-05-06 2017-03-31 СиЭйЭл ИНТЕРНЕШНЛ ЛИМИТЕД Фармацевтическая композиция, содержащая аспирин и бисопролол

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007010501A2 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Ranbaxy Laboratories Limited A pharmaceutical composition comprising a combination of beta blocker and an ace inhibitor
WO2010038091A2 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Stable combination pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
HUE051947T2 (hu) 2021-03-29
MY187357A (en) 2021-09-22
RU2702362C2 (ru) 2019-10-08
TN2017000170A1 (fr) 2018-10-19
RS60657B1 (sr) 2020-09-30
EP3215130A1 (fr) 2017-09-13
GEP20196989B (en) 2019-07-10
MX372717B (es) 2020-05-26
PH12017500786A1 (en) 2017-10-02
PH12017500786B1 (en) 2023-10-11
FR3027803A1 (fr) 2016-05-06
CY1123322T1 (el) 2021-12-31
RU2017115341A3 (ru) 2019-05-21
MX2017005848A (es) 2017-06-27
HRP20201518T1 (hr) 2020-12-11
UA122131C2 (uk) 2020-09-25
EP3215130B1 (fr) 2020-07-08
EA201790772A1 (ru) 2017-09-29
SI3215130T1 (sl) 2020-11-30
FR3027803B1 (fr) 2018-02-09
RU2017115341A (ru) 2018-11-05
GEAP201914507A (en) 2019-03-11
SG11201703550SA (en) 2017-06-29
ES2811904T3 (es) 2021-03-15
WO2016071631A1 (fr) 2016-05-12
PT3215130T (pt) 2020-08-26
PL3215130T3 (pl) 2020-11-16
MA40915B1 (fr) 2020-08-31
ZA201703078B (en) 2020-11-25
SG10201903656RA (en) 2019-05-30
LT3215130T (lt) 2020-08-25
DK3215130T3 (da) 2020-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2273985B1 (en) Capsule for the prevention of cardiovascular diseases
RU2011148363A (ru) Фармацевтические композиции, содержащие ера и сердечно-сосудистое средство, и способ их применения
KR101875112B1 (ko) 암로디핀, 발사르탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약학적 조성물
RU2702362C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая бета-блокатор и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента
KR101414814B1 (ko) 염산레르카니디핀 및 발사르탄을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법
CN110545801A (zh) HMG-CoA还原酶抑制剂以及包含钙通道阻滞剂的复合制剂
RU2750934C2 (ru) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИНГИБИТОР ГМГ-КоА РЕДУКТАЗЫ И ИНГИБИТОР АПФ
RU2756320C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая бета-блокатор, ингибитор превращающего фермента и гипотензивное средство или нпвс
US20090306024A1 (en) Combination preparations of o-acetylsalicylic acid salts
CN102283831B (zh) 一种治疗冠心病的西药复方及用途
KR102066832B1 (ko) 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인습성 및 용출률이 향상된 제제
OA18263A (en) A pharmaceutical composition comprising a beta blocker and an ACE inhibitor.
JP2013035770A (ja) 安定化された医薬組成物
HK1153650A (en) Capsule for the prevention of cardiovascular diseases