RS60657B1

RS60657B1 - Farmaceutska kompozicija koja sadrži bisoprolol i perindopril

Info

Publication number: RS60657B1
Application number: RS20200954A
Authority: RS
Inventors: Gilles Fonknechten
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2014-11-05
Filing date: 2015-11-04
Publication date: 2020-09-30
Also published as: HUE051947T2; MY187357A; RU2702362C2; TN2017000170A1; EA032808B1; EP3215130A1; GEP20196989B; MX372717B; PH12017500786A1; PH12017500786B1; FR3027803A1; CY1123322T1; RU2017115341A3; MX2017005848A; HRP20201518T1; UA122131C2; EP3215130B1; EA201790772A1; SI3215130T1; FR3027803B1

Description

Opis

Oblast tehnike

Ovaj pronalazak se odnosi na fiksnu farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži jedan beta blokator i jedan inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) i upotrebu pomenute kompozicije za lečenje ili sprečavanje kardiovaskularnih bolesti i naročito, arterijske hipertenzije, stabilne koronarne arterijske bolesti ili hronične srčane insuficijencije.

Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na fiksnu farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži beta blokator i inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), u kojoj:

- beta blokator je bisoprolol ili jedna od njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, njihovi hidrati i kristalni oblici i,

- inhibitor konvertujućeg enzima je perindopril ili jedna od njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, njihovi hidrati i kristalni oblici.

Stanje tehnike/kontekst pronalaska

Kardiovaskularne bolesti su prvi uzročnik mortaliteta kako u zemljama u razvoju tako i u razvijenim zemljama, odgovorne su za trećinu smrti.

Hipertenzija, koronarna bolest i hronična srčana insuficijencija su glavne etape zadivljujućeg kardiovaskularnog kontinuuma razvoja srčanih bolesti uznapredovalog stadijuma. Hipertenzija je prvi uzročnik mortaliteta u svetu, prouzrokujući otprilike 7,5 miliona smrti (što otprilike predstavlja 13% smrti). Koronarna bolest je posledica najčešće hipertenzije i prvi je uzročnik smrtnosti u Evropi. Srčana insuficijencija je terminalna patologija, posledica brojnih srčanih bolesti. Stopa smrtnosti je još uvek visoka, sa 50% preživljavanja u 5 godina.

Posledično, neophodna je optimizacija podrške i strategija lečenja pacijenata.

Hronične bolesti, kao što su kardiovaskularne bolesti, često zahtevaju politerapije u dugom vremenskom periodu. Ovo favorizuje ne-privrženost pacijenata svom lečenju, odbojnost, kao i lošu kontrolu njihovih patologija.

Fiksne sprege omogućavaju pojednostavljenje tretmana preko smanjivanja dnevnog broja tableta i imaju, posledično, mogućnost poboljšanja privrženosti pacijenata tretmanu.

Evropsko udruženje kardiologa (ESC, engl. European Society of Cardiology) u svojim direktivama, pre svega onim iz 2012. i 2013., konkretno preporučuje spregu beta blokatora i inhibitora ACE za lečenje i/ili prevenciju arterijske hipertenzije kod kardijačno insuficijentnih pacijenata u post-infarktu ili kod pacijenata koji pate od atrijalne fibrilacije. Uopštenije, beta blokatori i inhibitori ACE mogu se, isto tako, primenjivati sami ili u sprezi, u početnom tretmanu ili održavajućem tretmanu arterijske hipertenzije.

Za tretman stabilne koronarne bolesti, treba istaknuti 2 cilja:

a) Poboljšanje simptoma i kontrole srčanog ritma: beta blokatori su indikovani u prvoj nameni (direktnim dejstvom na srce, povećavanjem perfuzije u zoni ishemije) i

b) Prevencija pojavljivanja kardiovaskularnih ispada, naročito u slučajevima istovremenih patologija, kao što su hipertenzija, srčana insuficijencija ili dijabetes.

Za lečenje hronične srčane insuficijencije (smanjena frakcija izbacivanja): komplementarni su beta blokatori i IEC i, preporučuju se svim pacijentima koji pate od sistolne srčane insuficijencije. Sem toga, obe vrste lekova su prepoznate kao kardioprotektanti kod pacijenata sa insuficijentnim srcem i u post-infarktnim stanjima.

Bisoprolol i perindopril su, u svetu, dva aktivna principa odobrenih i komercijalizovanih lekova od pre nekoliko godina. Naravno, utvrđeni su njihovi profili delotvornosti i tolerancije. Lekovi koji sadrže ova dva aktivna principa se često koriste u medicinskoj praksi i često se zajedno prepisuju. Zaista, lekovi koji su u pitanju imaju zajedničke indikacije, zna se, hipertenzija, koronarna bolest i srčana insuficijencija.

Sem toga, njihovi mehanizmi dejstva su komplementarni i njihovi korisni efekti na morbi-mortalitet kod kardiovaskularnih bolesti su demonstrirani u kliničkim ispitivanjima širokog obima (studija CIBIS za bisoprolol i studija EUROPA za perindopril).

Od beta blokatora, koji se propisuju zajedno sa perindoprilom, nalaze se: acebutolol, atenolol, bisoprolol, metoprolol i nebivolol. Bisoprolol je beta blokator, koji se najviše propisuje sa perindoprilom, posle atenolola.

Doze perindoprila i bisoprolola se najčešće ciljno kao sprega zajedno prepisuju za tri indikacije, arterijska hipertenzija, stabilna koronarna bolest i hronična srčana insuficijencija, a naznačene su u tabeli u nastavku:

Tabela 1: broj ko-recepata perindoprila i bisoprolola - IMS Health 2011-2013; 5 zemalja*

Doze perindoprila su izražene za argininsku so (2,5 mg, 5 mg ili 10 mg) ili za tercbutilaminsku so (2mg, 4 mg ili 8 mg) dok su doze bisoprolola izražene za bazu.

Doza argininske soli perindoprila od 5 mg zatim od 10 mg je ona koja se najčešće prepisuje sa bisoprololom od 2,5 mg, 5 mg i 10mg.

Prema tome, postoji realna potreba za fiksnom farmaceutskom kompozicijom koja će da sadrži jedan beta blokator i jedan inhibitor ACE, radi njenog korišćenja u lečenju ili prevenciji kardiovaskularnih bolesti i naročito lečenju arterijske hipertenzije, stabilne koronarne bolesti i hronične srčane insuficijencije.

Suština pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na fiksnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedan beta blokator i jedan inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) i, na korišćenje navedene kompozicije za lečenje ili prevenciju kardiovaskularnih bolesti, a naročito, arterijske hipertenzije, stabilne koronarne bolesti ili hronične srčane insuficijencije.

Beta blokator, koji se poželjno koristi je bisoprolol ili njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, a posebno njegova fumaratna so, njihovi hidrati i kristalni oblici.

Agens inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima, koji se poželjno koristi je perindopril ili njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, a posebno njegove soli terc-butilamina, tozilata ili arginina, njihovi hidrati i kristalni oblici.

Detaljan opis pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na fiksnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži bisoprolol ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, njihove hidrate i kristalne oblike i perindopril ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, njihove hidrate i kristalne oblike i, na korišćenje navedene kompozicije za lečenje ili prevenciju kardiovaskularnih bolesti i, posebno, lečenje ili prevenciju arterijske hipertenzije, stabilne koronarne bolesti ili hronične srčane insuficijencije.

Bisoprolol ili (R,S)1-[4-[[2-(1-metiletoksi)etoksi]metil]fenoksi]-3-[1-metiletil) amino]-2-propanol, formule (I):

je beta blokator. Bisoprolol je prethodno opisan u francuskom patentu FR 2367 053 ili US 4258 062.

Bisoprolol fumarat bela praškasta materija, formule (la):

Bisoprolol fumarat, koji je komercijalizovan pod nazivom Cardensiel®, je indikovan za lečenje stabilne hronične srčane insuficijencije sa smanjenjem sistolne funkcije levog ventrikula, zajedno sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) i diureticima i, eventualno, digitalisom. Cardensiel® je film tableta koja se može prelomiti ili se ne može prelomiti, dobijena konvencionalnom direktnom kompresijom. Raspoložive različite doze za Cardensiel® su: 1,25 mg, 2,5 mg, 3,75 mg, 5 mg, 7,5 mg i 10 mg izraženo za bisoprolol fumarat, sa početnom dozom od 1,25 mg jednom dnevno i zatim, progresivnim povećanjem do 10mg što je i doza održavanja. Bez obzira na dozu, doziranje je svakodnevno i u jednoj dnevnoj dozi.

Trenutno su komercijalizovanje dve fiksne sprege koje sadrže bisoprolol: Lodoz® i Asabis®:

(a) Sprega bisoprolol fumarata i hidrohlorotiazida, koja je komercijalizovana pod nazivom Lodoz® je indikovana kod lake do umerene arterijske hipertenzije. Lodoz® je jednoslojna film tableta, dobijena konvencionalnom direktnom kompresijom. Raspoložive različite doze Lodoz®-a su:

(b) Sprega bisoprolol fumarata i acetilsalicilne kiseline, koja je komercijalizovana pod nazivom Asabis® je indikovana za lečenje hipertenzije kod pacijenata koji su ranije stabilizovani pojedinačnim jedinjenjima i, za lečenje angine pektoris kod pacijenata koji su ranije stabilizovani pojedinačnim jedinjenjima. Asabis® je želatinska kapsula, koja sadrži bisoprolol fumarat, koja je ili u obliku jednostavne smeše bisoprolol/podloge ili je u obliku granula sa acetilsalicilnom kiselinom u vidu film tablete. Raspoložive različite doze Asabis®-a su:

Zahtev patenta EP 2359 815 opisuje spregu bisoprolol fumarata i amlodipin besilata, kao i njenu primenu u lečenju hipertenzije i angine pektoris. Farmaceutska kompozicija koja sadrži bisoprolol i amlodipin je ili monoslojna tableta, dobijena konvencionalnom direktnom kompresijom, ili je želatinska kapsula u kojoj su bisoprolol i amlodipin u vidu praška.

Perindopril ili (2S)-2-[(1S)-karbetoksibutilamino]-1-oksopropil (23,3aS,7aS) perhidroindol karboksilna kiselina, formule (II):

je inhibitor enzima angiotenzin konvertaze I (ACE). Perindopril je prethodno opisan u patentu EP 0 049 658. U ovom evropskom patentu, klasično, navedeno je da se jedinjenja pronalaska mogu predstaviti u vidu adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom bazom ili kieselinom. Patenti EP 0 308 341, EP 1 256 590, EP 1 268 424, EP 1 279 665, EP 1 321 471, EP 1333 026, EP 1 362 864, EP 1 367 061, EP 1367 062, EP 1367 063, EP 1 371 659, EP 1380 590, EP 1 380 591,EP 1403 275, EP 1420 028, EP 1420 029, EP 1422 236, EP 1 603 558 i EP 1 7533 720 opisuju postupak dobijanja soli perindoprila, naročito soli tercbutilamina. So L-arginina perindoprila formule (IIa), prvi put se opisuje u evropskom patentu EP 1 354 873:

Alfa i beta kristalni oblici soli L-arginina perindoprila su opisani u evropskim patentima EP 1 989 182 odnosno, EP 2 016 051, kristalni oblik delta je opisan u evropskom patentu EP 2 612 850 dok je kristalni oblik gama opisan u zahtevu međunarodnog WO 2009/157018.

Perindopril, koji je komercijalizovan pod nazivom Coversyl®, indikovan je za lečenje arterijske hipertenzije, stabilne koronarne bolesti pre svega od rizika razvoja srčanih ispada kod pacijenata koji su doživeli prethodno infarkt miokarda i/ili revaskularizaciju i, srčane insuficijencije naročito za lečenje simptomatične srčane insuficijencije. Coversyl® je monoslojna film tableta, koja se može prelomiti ili se ne može prelomiti. Različite raspoložive doze za Coversyl® su: 2,5 mg, 5 mg, i 10 mg izražene za perindopril arginin ili još 1,6975 mg/cp (cp, skraćenica za film tabletu, prim. prev.) 2,5 mg; 3,395 mg/cp 5 mg; 6,790 mg/cp 10 mg izraženo za perindopril. Doziranje je prilagodljivo za pacijenta. Međutim, početna preporučena doza je 5 mg dnevno u jednoj jutarnjoj dozi.

Trenutno su komercijalizovane dve fiksne sprege, koje sadrže perindopril: Coveram® i Bipreterax®:

(a) Sprega perindopril arginina i amlodipin besilata, koja je komercijalizovana pod nazivom Coveram®, je indikovana u lečenju esencijalne arterijske hipertenzije i/ili stabilne koronarne bolesti, kao zamena, kod pacijenata koji su već kontrolisani sa perindoprilom i amlodipinom uzetim istovremeno, pri istom doziranju. Coveram® je monoslojna tableta. Različite raspoložive doze za Coveram® su:

(b) Sprega perindopril arginina i indapamida, koja je komercijalizovana pod nazivom Bipreterax®, je indikovana u lečenju esencijalne arterijske hipertenzije i, takođe je indikovana kod pacijenata kojima je arterijski pritisak nedovoljno kontrolisan samim perindoprilom. Bipreterax® je monoslojna film tableta. Različite raspoložive doze za Bipreterax® su:

Još jedna fiksna sprega sa perindoprilom, koja je upravo dobila autorizaciju stavljanja na tržište (AMM) u Evropi, je Triplixam®.

Sprega perindopril arginina, inpadamida i amlodipin besilata, koja je komercijalizovana pod nazivom Triplixam®, je indikovana u lečenju esencijalne arterijske hipertenzije, kao zamena, kod pacijenata koji su već kontrolisani sa spregom u fiksnoj dozi perindopril/indapamid i amlodipinom, uzetim istovremeno, pri istom doziranju. Triplixam® je monoslojna tableta. Različite raspoložive doze za Triplixam® su :

Patent EP 1800 678 opisuje spregu ivabradina i perindoprila, kao i njenu upotrebu za lečenje arterijske hipertenzije. Zahtev patenta EP 2 404 600 opisuje primenu te iste sprege u lečenju srčane insuficijencije.

WO 2007/010501 otkriva fiksne farmaceutske kompozicije u vidu želatinskih kapsula, u kojima su kombinovani metoprolol i ramipril, gde je metoprolol prisutan u formi produženog oslobađanja, dok je ramipril prisutan u formi neposrednog oslobađanja. Otkriva da mogu biti kombinovani bisoprolol i perindopril od beta blokatora odnosno, ACE inhibitora.

Otkriva tablete i želatinske kapsule u kojima dva aktivna principa nisu u direktnom kontaktu. Međutim, cilj razdvajanja nije ograničavanje kontakta dva aktivna principa ili izbegavanje problema sub-doziranja već, dobijanje odgovarajućeg oslobađanja za svaki aktivan princip, to jest produženo u slučaju metoprolola i neposredno u slučaju ramiprila. WO 2007/010501 ne ističe probleme interakcije između dva aktivna principa i otkriva, generalno, kompozicije u obliku film tableta dobijenih direktnom kompresijom, dvoslojnih tableta i kompozicije u obliku želatinskih kapsula. To je jedini dokument koji otkriva jednu takvu fiksnu kompoziciju ali, niti otkriva niti sugeriše specifično kombinovanje bisoprolola i perindoprila.

Zbog toga, postoji realna potreba za pacijente koji pate od kardiovaskularnih bolesti, kao što su arterijska hipertenzija, stabilna koronarna bolest ili još hronična srčana insuficijencija od dobrobiti jedne takve fiksne farmaceutske kompozicije.

Fiksna farmaceutska kompozicija ima prednost što omogućava smanjenje troškova proizvodnje, ali svakako i bolje poštovanje tretmana od strane pacijenata i posledično, bolju kontrolu njihove patologije.

Međutim, jedan od glavnih rizika fiksne farmaceutske kombinacije nastaje od moguće interakcije između različitih aktivnih principa prisutnih u navedenoj kombinaciji. Osim podloga, kada se aktivni principi formulišu zasebno, sam bisoprolol ili sam perindopril, mogu sadržavati onečišćenja i/ili proizvode degradacije u polaznim proizvodima ali i moguća onečišćenja u konačnom proizvodu. Na primer, jedno od organskih onečišćenja koje nastaje tokom sinteze bisoprolola je epoxibiso ili 1-[4-[(2-izopropoksietoksi)metil]fenoksi-2,3-epoksipropan formule (Ib):

Ovo onečišćenje epoksibiso je uvek prisutno u polaznom proizvodu.

Kada su prisutna dva aktivna principau jednoj fiksnoj farmaceutskoj kompoziciji, dodatna ograničenja leže u samim aktivnim principima, mogu postojati problemi u sub-dozama u konačnoj kompoziciji, ali takođe, problemi stabilnosti ovih aktivnih principa, kao i pojavljivanje novih onečišćenja pored već poznatih onečišćenja aktivnih principa uzetih izolovano.

Sve fiksne sprege perindoprila, koje su sada na tržištu i Triplixam®, koji uskoro dobija AMM, su monoslojne tablete. Nije prijavljen ni jedan problem u pogledu sub-doza aktivnih principa ili stabilnosti ili formiranje novih onečišćenja fiksnih farmaceutskih kompozicija.

Podnosilac tako najpre razmatra jednu fiksnu farmaceutsku kompoziciju bisoprolola i perindoprila u obliku monoslojne tablete.

Prvi put, za realizaciju pronalaska, podnosilac razmatra jednu fiksnu farmaceutsku kompoziciju bisoprolola i perindoprila u obliku monoslojne tablete dobijene direktnom kompresijom (primer A) ili vlažnom granulacijom (primer B). Iznenađujuće, podnosilac ima da objavi da ispitane formulacije nisu urodile zadovoljavajućim rezultatima u pogledu doza (tabela 2) i/ili stabilnosti (tabela 3).

Tabela 2: Sadržaj aktivnih principa u monoslojnim tabletama koje su dobijene direktnom kompresijom

Ovi rezultati su dobijeni polazeći od tableta bez filma doza od 1,25 mg bisoprolola i 2,5 mg argininske soli perindoprila. Tablete su direktno uzorkovane na izlasku iz prese za komprimovanje i u različitim momentima sabijanja.

Analiza sadržaja aktivnog principa je izvedena za doze dva aktivna principa, tečnom hromatografijom sa UV detekcijom, ili tečnom hromatografijom visokih mogućnosti (HPLC) na koloni Inertsil® C8 (dužina 15 cm, dijametar : 4,6 mm; poroznost 150A; veličine čestica 5 mikrometara), ili tečnom hromatografijom ultra mogućnosti (UPLC) na koloni Kinetec® C8 (dužina 10 cm, dijametar : 3,0 mm; poroznost 100A; veličine čestica 2,6 mikrometara).

Analize monoslojnih tableta su otkrile nesklad na početku i kraju komprimovanja sa značajnim padom sadržaja aktivnih principa na kraju sabijanja (tabela 2). Analize monoslojnih tableta dobijenih vlažnom granulacijom su pokazale usklađenost sa specifikacijama imajući doze aktivnih principa sadržane između 95 i 105 % od teorijske doze.

Monoslojne tablete, dobijene direktnom kompresijom nisu bile usklađene sa specifikacijama dok su monoslojne tablete, dobijene vlažnom granulacijom bile usklađene sa sadržajem aktivnih principa, podnosilac ima da ispita samo stabilnost monoslojnih tableta dobijenih vlažnom granulacijom (tabela 3).

Izvedene analize su dostavile dokaze o formiranju brojnih poznatih i nepoznatih proizvoda degradacije tokom vremena kada su monoslojne tablete dobijene vlažnom granulacijom (tabela 3).

Tabela 3: Stabilnost monoslojnih tableta dobijenih vlažnom granulacijom nakon 6 meseci na 40°C/75% HR (HR je relativna vlažnost, prim. prev.)

Ovi rezultati su dobijeni polazeći od film tableta kondicioniranih u pilularima sa 30 tabletnih mesta zatim, u pećnicama u kojima se kontrolišu sadržaji temperature i vlažnosti.

Monoslojne tablete dobijene vlažnom granulacijom ispravno su dozirane aktivnim supstancama. Što se tiče sadržaja onečišćenja bisoprolola, količine ukupnih nečistoća, one se uvećavaju za više od 20 između T0 i T6 meseci sa nastajanjem 9 nepoznatih onečišćenja od kojih su 6 van-specifikacije.

Za perindopril, nije bila prisutna ni jedna nepoznata nečistoća, količine ukupnih nečistoća se uvećavaju za 10 između T0 i T6 meseci i premašuju limit specifikacije.

Ukratko, ovi rezultati ističu nestabilnost fiksne farmaceutske kompozicije tokom vremena, monoslojne tablete dobijene vlažnom granulacijom.

Potpuno iznenađujuće, podnosilac je ostvario da fizičkim razdvajanjem bisoprolola i perindoprila u fiksnoj farmaceutskoj kompozicji omogućava predlaganje rešenja prethodno pominjanih nedostataka.

Postoje različiti načini za realizaciju fizičkog razdvajanja dva aktivna principa ili više njih u fiksnoj farmaceutskoj kompoziciji.

Može se ili napraviti fiksna farmaceutska kompozicija koja je dvoslojna tableta gde svaki od slojeva sadrži po jedan od dva aktivna principa. Prvi sloj sadrži samo bisoprolol i drugi sloj sadrži samo perindopril. Ovakva fiksna farmaceutska kompozicija ograničava kontakt između bisoprolola i perindoprila na jednoj međupovršini između dva sloja. Ukoliko potencijalno postoji interakcija između dva sloja, ona je isuviše slaba i ne bi trebalo da dovede do značajnih degradacionih sadržaja.

Bilo kako bilo, može se napraviti fiksna farmaceutska kompozicija koja je troslojna tableta, koja pored dva odvojena sloja sadrži jedan razdvajajući sloj, koji se nalazi između sloja bisoprolola i sloja perindoprila.

Drugo rešenje se sastoji u pravljenju fiksne farmaceutske kompozicije koja je želatinska kapsula, u kojoj su dva aktivna principa u formi granula bisoprolola i granula perindoprila, tableta bisoprolola i tableta perindoprila ili smeše ova dva oblika, tableta jednog aktivnog principa i granula drugog aktivnog principa.

Jedan aspekt pronalaska je prema tome fiksna farmaceutska kompozicija koja sadrži bisoprolol i njegove farmaceutski prihvatljive soli i, perindopril i njegove farmaceutski prihvatljive soli ili u kombinaciji sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga, njihove hidrate i njihove kristalne oblike.

Prema drugom aspektu pronalaska, fiksna farmaceutska kompozicija je dvoslojna tableta, troslojna tableta ili želatinska kapsula.

Poželjno, fiksna farmaceutska kompozicija je dvoslojna tableta gde svaki od slojeva sadrži po jedan od dva aktivna principa.

Dalje, još jedan aspekt pronalaska je fiksna farmaceutska kompozicija koja je troslojna tableta, a koja je dvoslojna tableta koja sadrži drugi sloj razdvajanja između dva sloja, koji sadrže dva aktivna principa.

Dalje, još jedan aspekt pronalaska je fiksna farmaceutska kompozicija koja je želatinska kapsula koja sadrži granule ili tableta ili smeša granula i želatinskih kapsula svakog od dva aktivna principa.

Drugi aspekt pronalaska je fiksna farmaceutska kompozicija u kojoj je bisoprolol poželjno u formi bisoprolol fumarata.

Još jedan aspekt pronalaska je fiksna farmaceutska kompozicija u kojoj je perindopril poželjno u formi perindopril terc-butilamina ili arginina, a još poželjnije u formi perindopril arginina.

Ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na fiksne farmaceutske kompozicije koje sadrže bisoprolol i njegove farmaceutski prihvatljive soli i, perindopril i njegove farmaceutski prihvatljive soli ili u kombinaciji sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga, njihove hidrate i njihove kristalne oblike u kojima:

- doze bisoprolola su od 1,05 mg i 8,50 mg izražene za bisoprolol bazu ili između 1,25 i 10 mg izražene za bisoprolol fumarat i,

- doze perindoprila su od 1,65 i 6,80 mg izražene za perindopril bazu ili između 2,5 à 10 mg izražene za perindopril arginin.

Poželjno, u fiksnim farmaceutskim kompozicijama, doze bisoprolol fumarata su 2,5 mg, 5 mg i 10 mg i doze perindopril arginina su 2,5 mg, 5 mg i 10 mg.

Još poželjnije, u fiksnim farmaceutskim kompozicijama, doze su sledeće:

a) 2,5 mg bisoprolol fumarata i 2,5 mg perindopril arginina

b) 2,5 mg bisoprolol fumarata i 5 mg perindopril arginina

c) 5 mg bisoprolol fumarata i 5 mg perindopril arginina

d) 5 mg bisoprolol fumarata i 10 mg perindopril arginina

e) 10 mg bisoprolol fumarata i 5 mg perindopril arginina

f) 10 mg bisoprolol fumarata i 10 mg perindopril arginina

Ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na fiksne farmaceutske kompozicije, koje sadrže bisoprolol i njegove farmaceutski prihvatljive soli i, perindopril i njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga, njihove hidrate i njihove kristalne oblike, za njihovu primenu u lečenju ili prevenciji kardiovaskularnih bolesti.

Poželjno, ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na fiksne farmaceutske kompozicije, koje sadrže bisoprolol i njegove farmaceutski prihvatljive soli i, perindopril i njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga, njihove hidrate i njihove kristalne oblike, za njihovu primenu u lečenju kardiovaskularnih bolesti.

Poželjno, ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na fiksne farmaceutske kompozicije, koje sadrže bisoprolol i njegove farmaceutski prihvatljive soli i, perindopril i njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga, njihove hidrate i njihove kristalne oblike, za njihovu primenu u prevenciji kardiovaskularnih bolesti.

Još jedan aspekt pronalaska je korišćenje fiksnih farmaceutskih kompozicija koje sadrže bisoprolol i njegove farmaceutski prihvatljive soli i, perindopril i njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga, njihove hidrate i njihove kristalne oblike za lečenje ili prevenciju arterijske hipertenzije, stabilne koronarne bolesti ili hronične srčane insuficijencije.

Još jedan aspekt pronalaska je korišćenje fiksnih farmaceutskih kompozicija koje sadrže bisoprolol i njegove farmaceutski prihvatljive soli i, perindopril i njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga, njihove hidrate i njihove kristalne oblike za lečenje ili prevenciju arterijske hipertenzije.

Još jedan aspekt pronalaska je korišćenje fiksnih farmaceutskih kompozicija koje sadrže bisoprolol i njegove farmaceutski prihvatljive soli i, perindopril i njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga, njihove hidrate i njihove kristalne oblike za lečenje ili prevenciju stabilne koronarne bolesti.

Još jedan drugi aspekt pronalaska je korišćenje fiksnih farmaceutskih kompozicija, koje sadrže bisoprolol i njegove farmaceutski prihvatljive soli i, perindopril i njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga, njihove hidrate i njihove kristalne oblike, u lečenju ili prevenciji hronične srčane insuficijencije.

Osim beta blokatora i jedinjenja koje je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), navedene farmaceutske kompozicije sadrže jednu ili više podloga ili vehikuluma, odabranih od diluenata, lubrikanasa, vezujućih sredstava, sredstava za raspadljivost, absorbenasa, boja, zaslađivača, itd...

Kao primeri i bez namere ograničavanja, mogu se navesti:

♦ kao diluenti: laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza, glicerin,

♦ kao lubrikansi: silicijum dioksid, talk, stearinska kiselina i njene magnezijum i kalcijum soli, polietilen glikol,

♦ kao vezujuća sredstva: aluminijum i magnezijum silikat, skrob, želatin, tragakanta, celuloza, metilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetil celuloza i polivinilpirolidon,

♦ kao sredstva za raspadljivost: agar, skrob, alginska kiselina i njena natrijumva so, efervescentne smeše, soli karboksimetilceluloze, soli karboksimetilskroba, derivati polivinilpirolidona.

Doziranje koje će se primeniti varira u zavisnosti od straosti pacijenta, prirode bolesti i, eventualno pridruženih patologija i terapija.

Za hipertenziju i stabilnu koronarnu bolest, uobičajeno doziranje bisoprolola je od 5 mg/dan. Ukoliko je neophodno, doza se može povećati na 10 mg/dan. Preporučena maksimalna doza je 20 mg/dan. Kod hronične srčane insuficijencije, neophodno je da postoji faza titracija doza sa početnom dozom od 1,25 mg/dan, koja se progresivno povećava u funkciji tolerancije od strane pacijenta kako bi se dostigla doza održavanja od 10 mg/dan. Maksimalna preporučena doza je 10 mg/dan.

Uobičajeno doziranje perindopril argininske soli se kreće od 2,5 mg do 10 mg/dnevno (2 mg do 8 mg/dnevno za perindopril so terc-butilamina) sa preporučenim početnim dozama od 5 mg/dnevno, koje se mogu povećati na 10 mg/dnevno kod arterijske hipertenzije i stabilne srčane bolesti i, početnim dozama od 2,5 mg/dnevno, koje se mogu povećati na 5 mg/dnevno kod srčane insuficijencije.

Sledeći primeri ilustruju pronalazak i, ne ograničavaju ga ni na koji način.

Primeri

Upoređeni su Primeri A i B

Primer A: jednoslojna tableta u dozi od 10/10 mg, dobijena direktnim sabijanjem.

Primer B: jednoslojna tableta u dozi od 10/10 mg, dobijena vlažnim granuliranjem.

Primeri koji selede su deo pronalaska.

Primer 1: formula četiri doze dvoslojnih tableta

Primer 1a: dvoslojne tablete doze od 5 mg bisoprolola i 5 mg perindoprila Primer 1b: dvoslojne tablete doze od 5 mg bisoprolola i 10 mg perindoprila Primer 1c: dvoslojne tablete doze od 10 mg bisoprolola i 5 mg perindoprila Primer 1d: dvoslojne tablete doze od 10 mg bisoprolola i 10 mg perindoprila

Postupak premazivanja filma i obrazovanja glazure

Postupak premazivanja filma i obrazovanja glazure na tableti se uglavnom sastoji od 2 sledeća koraka: a) korak premazivanja filma i zatim, b) korak obrazovanja glazure.

Korišćene tehnike su konvencionalne tehnike premazivanja filma i formiranja glazure, koje su dobro poznate stručnim licima u ovoj oblasti.

Primer 2: Film tablete koje se mogu prelomiti

Od fiksnih farmaceutskih kompozicija opisanih u primeru 1, dve među njima (primeri la i 1b) imaju žleb za prelom ili prelomni žleb. Fiksne farmaceutske kompozicije o kojima reč su one koje sadrže:

a) Primer 1a: 5 mg bisoprolol fumarata i 5 mg perindopril arginina i,

b) Primer 1b: 5 mg bisoprolol fumarata i 10 mg perindopril arginina.

Prednost ovog žleba za lomljenje je mogućnost da se pacijenti doziraju na sledeći način:

a) 2,5 mg bisoprolol fumarata i 2,5 mg perindopril arginina i,

b) 2,5mg bisoprolol fumarata i 5 mg perindopril arginina.

Fiksne farmaceutske kompozicije bisoprolola i perindoprila prema pronalasku (primeri 1 i 2) omogućavaju da se pacijentima obezbedi oko 71% ko-recepata pojedinačnih doziranja jedinjenja.

Rezultati stabilnosti dvoslojnih tableta tokom 6 meseci

Rezultati stabilnosti dvoslojnih tableta tokom 6 meseci su dobijeni polazeći od film tableta kondicioniranih u pilularu sa 30 mesta za tablete onda, podvrgnutih kontrolisanoj temperaturi i sadržaju vlage (HR). Ovi parametri su bili 40°C za temperaturu i 75 % za sadržaj vlage.

Razdvajanje dva aktivna principa omogućava korekciju problema sub-doze aktivnih principa koji se javlja kod monoslojnih tableta i svakako dobijanje jednog farmaceutskog oblika stabilnog tokom vremena (tabela 5).

Tabela 5: poređenje rezultata stabilnosti tokom 6 meseci - 40°C/75% HR

jednoslojnih tableta i dvoslojnih tableta u dozi od 10/10 mg

Ukratko, ispitivanja stabilnosti su pokazala značajno smanjenje količine ukupnih onečišćenja degradacijom za bisoprolol fumarat i perindopril arginin, kao i za bisoprolol fumarat, jedno jasno smanjenje broja nepoznatih onečišćenja.

Količina ukupnih onečišćenja za tablete u dozi 10/10 mg je bila od 4,70 % u monoslojnoj tableti do 0,20 % u dvoslojnoj tableti za bisoprolol i od 5,20% u monoslojnoj tableti do 0,30 % u dvoslojnoj tableti za perindopril.

Primer 3: Troslojna tableta sa jednim razdvajajućim slojem

Troslojna tableta se pravi na isti način kao i dvoslojna tableta, uzimanjem tableta iz primera la do 1d i dodavanjem još jednog razdvajajućeg sloja između sloja bisoprolola i sloja perindoprila. Ovaj razdvajajući sloj se sastoji od smeše laktoze i magnezijum stearata.

Primer 4: Želatinske kapsule bisoprolola i perindoprila

Farmaceutska kompozicija za jednu želatinsku kapsulu koja sadrži 10 mg bisoprolol fumarata u vidu granula i 10 mg argininske soli perindoprila u vidu granula je sledeća:

a) Granule od 10 mg bisoprolol fumarata

Bisoprolol fumarat .........................10 mg Hidroksipropilmetilceluloza ........1,1 mg Šećerne sfere..............................88,89 mg

b) Granule od 10 mg perindopril arginina

Perindopril arginin.................10 mg Hidroksipropilceluloza................... 4,25 mg Šećerne sfere ...........................45,70 mg.

Claims

Patentni zahtevi

1. Fiksna farmaceutska kompozicija koja sadrži bisoprolol i njegove farmaceutski prihvatljive soli i perindopril i njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, njihove hidrate i njihove kristalne oblike, pri čemu su bisoprolol i perindopril fizički razdvojeni.

2. Fiksna farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što je dvoslojna tableta u kojoj prvi sloj sadrži bisoprolol, a drugi sloj sadrži perindopril, troslojna tableta u kojoj pored dva različita sloja postoji sloj za odvajanje ili želatinska kapsula koja sadrži bisoprolol granule i perindopril granule, bisoprolol tablete i perindopril tablete ili tablete jednog aktivnog sastojka i granule drugog aktivnog sastojka.

3. Fiksna farmaceutska kompozicija prema ma kom od zahteva 1 ili 2, naznačena time, što je farmaceutska kompozicija dvoslojna tableta u kojoj prvi sloj sadrži bisoprolol, a drugi sloj sadrži perindopril.

4. Fiksna farmaceutska kompozicija prema ma kom od zahteva 1 ili 2, naznačena time, što je farmaceutska kompozicija troslojna tableta u kojoj pored dva različita sloja postoji sloj za odvajanje.

5. Fiksna farmaceutska kompozicija prema ma kom od zahteva 1 ili 2, naznačena time, što je farmaceutska kompozicija želatinska kapsula koja sadrži bisoprolol granule i perindopril granule, bisoprolol tablete i perindopril tablete ili tablete jednog aktivnog sastojka i granule drugog aktivnog sastojka.

6. Fiksna farmaceutska kompozicija prema ma kom od zahteva 1 do 5, naznačena time, što je bisoprolol u obliku bisoprolol fumarata.

7. Fiksna farmaceutska kompozicija prema ma kom od zahteva 1 ili 5, naznačena time, što je perindopril u obliku perindopril terc-butilamina ili perindopril arginina i još poželjnije u obliku perindopril arginina.

8. Fiksna farmaceutska kompozicija prema ma kom od zahteva 1 do 7, naznačena time, što:

- doze bisoprolola su 1,05 mg i 8,50 mg izražene kao bisoprolol baza ili između 1,25 i 10 mg izražene kao bisoprolol fumarat i,

- doze perindoprila su 1,65 i 6,80 mg izražene kao perindopril baza ili između 2,5 i 10 mg izražene kao perindopril arginin.

9. Fiksna farmaceutska kompozicija prema ma kom od zahteva 1 do 8, naznačena time, što su doze bisoprolol fumarata 2,5 mg, 5 mg i 10 mg, a doze perindopril arginina su 2,5 mg, 5 mg i 10 mg.

10. Fiksne farmaceutske kompozicije prema ma kom od zahteva 1 do 9 za upotrebu u lečenju ili prevenciji kardiovaskularnih bolesti.

11. Fiksne farmaceutske kompozicije prema zahtevu 10, naznačena time, što su kardiovaskularne bolesti izabrane od arterijske hipertenzije, stabilne koronarne arterijske bolesti i hronične srčane insuficijencije.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5