EA034366B1 - Способ лечения распространённых солидных опухолей с помощью ингибитора idh1 - Google Patents

Способ лечения распространённых солидных опухолей с помощью ингибитора idh1 Download PDF

Info

Publication number
EA034366B1
EA034366B1 EA201691844A EA201691844A EA034366B1 EA 034366 B1 EA034366 B1 EA 034366B1 EA 201691844 A EA201691844 A EA 201691844A EA 201691844 A EA201691844 A EA 201691844A EA 034366 B1 EA034366 B1 EA 034366B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
pharmaceutical composition
solid dispersion
Prior art date
Application number
EA201691844A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691844A1 (ru
Inventor
Чун-Хой Гу
Original Assignee
Аджиос Фармасьютикалз, Инк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аджиос Фармасьютикалз, Инк filed Critical Аджиос Фармасьютикалз, Инк
Publication of EA201691844A1 publication Critical patent/EA201691844A1/ru
Publication of EA034366B1 publication Critical patent/EA034366B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/49—Blood
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/493—Physical analysis of biological material of liquid biological material urine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ecology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу лечения распространенных солидных опухолей у субъекта-человека, каждая из которых характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1, причем указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей: (a) твердую дисперсию, содержащую 25-75% мас./мас. соединения (S)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-1-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(5-фторпиридин-3-ил)-5-оксопирролидин-2-карбоксамид (соединения 1) или его фармацевтически приемлемой соли и водорастворимый полимер; и (b) один или более фармацевтически приемлемых носителей. Способ обеспечивает эффективное лечение указанных опухолей.

Description

Данная заявка заявляет приоритет по заявке США № 61/953480, поданной 14 марта 2014 г., которая включена в данном документе в качестве ссылки во всей ее полноте.
Уровень техники
Изоцитратдегидрогеназы (IDHs) катализируют окислительное декарбоксилирование изоцитрата до 2-оксоглутарата (т.е. α-кетоглутарата). Эти ферменты относятся к двум различным подклассам, один из которых использует NAD(+) в качестве акцептора электронов, а другой NADP(+). Сообщалось о пяти изоцитратдегидрогеназах: трех NAD(+)-зависимых изоцитратдегидрогеназах, которые локализуются в митохондриях, а также двух NADP(+)-зависимых изоцитратдегидрогеназах, одна из которых является митохондриальной, а другая преимущественно цитозольной. Каждый NADP(+)-зависимый изофермент представляет собой гомодимер.
IDH1 (изоцитратдегидрогеназа 1 (NADP(+)), цитозольная) также известна как IDH; IDP; IDCD; IDPC или PICD. Белок, кодируемый этим геном, является NADP(+)-зависимой изоцитратдегидрогеназой, обнаруженной в цитоплазме и пероксисомах. Он содержит пероксисомально направленную сигнальную последовательность PTS-1. Присутствие этого фермента в пероксисомах предполагает роли в регенерации NADPH для внутрипероксисомальных восстановлений, таких как преобразование 2,4-диеноил-CoAs в 3-еноил-CoAs, а также в пероксисомальных реакций, потребляющих 2-оксоглутарат, а именно αгидроксилирование фитановой кислоты. Цитоплазматический фермент играет значительную роль в цитоплазматической генерации NADPH.
Ген IDH1 человека кодирует белок из 414 аминокислот. Нуклеотидные и аминокислотные последовательности для человеческой IDH1 могут быть найдены как GenBank записи NM 005896.2 и NP 005887.2 соответственно. Последовательности нуклеотидных и аминокислотных последовательностей для IDH1 также описаны, например, в Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435(2001); The МГС Project Team, Genome Res. 14:2121-2127 (2004); Lubec et al., подано (декабрь, 2008) в UniProtKB; Kullmann et al., подано (июнь, 1996) в базы данных EMBL/GenBank/DDBJ; и Sjoeblom et al., Science 314:268-274 (2006).
Немутантная, например дикого типа, IDH1 катализирует окислительное декарбоксилирование изоцитрата в α-кетоглутарат, тем самым восстанавливая NAD+ (NADP+) в NADH (NADPH), например, в прямой реакции
Изоцитрат + NAD+ (NADP+) α-KG + СО2 + NADH (NADPH) + Н+.
Было обнаружено, что мутации IDH1, присутствующие в некоторых раковых клетках, приводят к новой способности фермента катализировать NAPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата в R(-)-2гидроксиглутарат (2HG). Производство 2HG, как полагают, способствует образованию и прогрессированию рака (Dang, L. et al., Nature 2009, 462:739-44).
Таким образом, ингибирование мутантной IDH1 и ее неоактивности является потенциальным терапевтическим средством для лечения рака. Соответственно, существует постоянная потребность в ингибиторах IDH1 мутантов с α-гидроксильной неоактивностью.
Публикация PCT WO 2013/107291 и публикация США 2013/0190249, которые включены в данный документ в качестве ссылки во всей их полноте, описывают соединения, которые ингибируют IDH1 мутанты (например, IDH1R132H или IDH1R132C). Эти заявки дополнительно раскрывают способы получения ингибиторов мутантных IDH1, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и способы лечения заболеваний, расстройств или состояний (например, рака), связанных с повышенной экспрессией и/или амплификацией мутантной IDH1.
Существует потребность в фармацевтических композициях, которые имели бы свойства, подходящие для крупномасштабного производства и разработки, а также использования при лечении распространенных солидных опухолей, таких как глиомы, внутрипеченочные холангиокарциномы (ВПХК), хондросаркома, рак предстательной железы, рак толстой кишки, меланома или немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), каждая из которых характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1.
Краткое описание сущности изобретения
В данном документе раскрыт способ лечения распространенных солидных опухолей у субъектачеловека, каждая из которых характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1, причем указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей: (a) твердую дисперсию, содержащую 25-75% мас./мас. соединения ^)-№-(^)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-1-(4-цианопиридин-2-ил)-№-(5-фторпиридин-3-ил)-5-оксопирролидин-2-карбоксамид (соединения 1) или его фармацевтически приемлемой соли и водорастворимый полимер; и (b) один или более фармацевтически приемлемых носителей.
В некоторых вариантах осуществления изобретения распространенные солидные опухоли выбирают из глиомы, внутрипеченочной холангиокарциномы (ВПХК), хондросаркомы, рака предстательной железы, рака толстой кишки, меланомы и немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ).
В некоторых вариантах осуществления изобретения полимер представляет собой полимер целлюлозы. В конкретных вариантах осуществления полимер выбран из ацетата-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), поливинилацетат-фталата (PVAP), гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC)
- 1 034366 и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP). В конкретном варианте осуществления полимер представляет собой HPMCAS.
В некоторых вариантах осуществления изобретения твёрдая дисперсия представляет собой дисперсию, высушенную распылением. В конкретных вариантах осуществления твёрдая дисперсия содержит от примерно 40% мас./мас. до примерно 60% мас./мас. соединения 1. В конкретном варианте осуществления твёрдая дисперсия содержит примерно 50% мас./мас. соединения 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения дисперсия представляет собой аморфную дисперсию.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дисперсия дополнительно содержит поверхностно-активное вещество. В конкретном варианте осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой витамина E токоферилполиэтиленгликольсукцинат (витамина E TPGS).
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция дополнительно содержит наполнитель. В конкретном варианте осуществления наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция дополнительно содержит разрыхлитель. В конкретном варианте осуществления разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция дополнительно содержит смачивающий агент. В конкретном варианте осуществления смачивающий агент представляет собой лаурилсульфат натрия.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция дополнительно содержит скользящее вещество. В конкретном варианте осуществления скользящее вещество представляет собой коллоидный диоксид кремния.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция дополнительно содержит смазывающее вещество. В конкретном варианте осуществления смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
В одном конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит от примерно 25 до примерно 35% мас./мас. соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, от примерно 25 до примерно 35% мас./мас. ацетата-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), от примерно 25 до примерно 35% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, от примерно 5 до примерно 7% мас./мас. кроскармеллозы натрия, от примерно 0,5 до примерно 1,5% мас./мас. лаурилсульфата натрия, от примерно 1 до примерно 3% мас./мас. коллоидного диоксида кремния и от примерно 0,5 до примерно 2,5% мас./мас. стеарата магния, таким образом, составляя 100% по массе композиции.
В другом конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит примерно 30% мас./мас. соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 30% мас./мас. ацетата-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), примерно 29,5% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, примерно 6% мас./мас. кроскармеллозы натрия, примерно 1% мас./мас. лаурилсульфата натрия, примерно 2% мас./мас. коллоидного диоксида кремния и примерно 1,5% мас./мас. стеарата магния.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективность лечения распространенных солидных опухолей контролируют путем измерения уровней 2HG у субъекта.
В некоторых вариантах осуществления изобретения субъекта оценивают до и/или после лечения с помощью фармацевтической композиции, содержащей: (a) соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль как часть твердой дисперсии и (b) один или более фармацевтически приемлемых носителей, причем способ включает определение уровня 2HG у субъекта. В конкретных вариантах осуществления изобретения уровень 2HG определяют при помощи спектроскопического анализа. В конкретном варианте осуществления спектроскопический анализ включает анализ на основе магнитного резонанса. В конкретном варианте осуществления спектроскопический анализ включает MPT и/или MPC измерение.
В некоторых вариантах осуществления изобретения уровень 2HG определяют посредством анализа образцов телесных жидкостей или анализа хирургического материала. В конкретных вариантах осуществления телесная жидкость включает кровь, плазму, мочу или спинно-мозговую жидкость. В других конкретных вариантах осуществления хирургический материал анализируют при помощи массспектроскопии. В конкретном варианте осуществления масс-спектроскопия включает ЖХ-МС или ГХМС.
В некоторых вариантах осуществления изобретения распространенные солидные опухоли характеризуются мутантным аллелем IDH1, причем ГОШ-мутация приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата до И(-)-2-гидроксиглутарата (2HG) у пациента.
В одном конкретном варианте осуществления мутант IDH1 имеет мутацию R132X. В конкретных вариантах осуществления изобретения мутация R132X выбрана из R132H, R132C, R132L, R132V, R132S и R132G. В других конкретных вариантах осуществления изобретения мутация R132X представляет со- 2 034366 бой R132H или R132C.
В некоторых вариантах осуществления изобретения солидные опухоли выбраны из внутрипечёночной холангиокарциномы, глиомы и хондросаркомы.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму (РПД) формы 1, фиг. 2 - кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы 1, фиг. 3 - кривую термогравиметрического анализа (ТГА) формы 1, фиг. 4 - рентгеновскую порошковую дифрактограмму (РПД) формы 2, фиг. 5 - кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы 2, фиг. 6 - кривую термогравиметрического анализа (ТГА) формы 2.
Подробное описание сущности изобретения
Подробное описание конструкций и расположения компонентов, изложенных в последующем описании или проиллюстрированных на графических материалах, не предназначены для ограничения. Другие варианты реализации изобретения и различные способы реализации изобретения включены в явной форме. Также фразеология и терминология, используемые в настоящем документе, приведены для целей описания и не должны рассматриваться как ограничивающие. Использование выражений включая, содержащий или имеющий, содержащий, включающий до их вариации в данном документе предназначены для охвата элементов, перечисленных после них и их эквивалентов, а также дополнительных элементов.
Определения.
Использованные выше и во всем описании изобретения следующие термины, если не указано иное, следует понимать как имеющие следующие значения.
Используемый в данном документе термин кристаллический относится к твердому веществу, имеющему химическую структуру высокого порядка. В частности, кристаллическое свободное основание или солевая форма могут быть получены в виде одной или более монокристаллических форм. Для целей настоящей заявки термины кристаллическая форма, монокристаллическая форма и полиморф являются синонимами; термины, различающие кристаллы, которые обладают различными свойствами (например, различные образцы XRPD и/или различные результаты DSC сканирования). Термин полиморф включает псевдополиморфы, которые, как правило, представляют собой различные сольваты материала и, таким образом, их свойства отличаются друг от друга. Таким образом, каждый отдельный полиморф и псевдополиморф свободного основания или в форме соли считается особой монокристаллической формой в данном описании.
Термин по существу, кристаллический относится к формам, которые могут иметь, по меньшей мере, определенный массовый процент кристалличности. Конкретные массовые проценты составляют 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 85, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5, 99,9% или любой процент от 10 до 100%. В некоторых вариантах реализации изобретения по существу, кристаллический относится к форме свободного основания или к форме соли, которая по меньшей мере на 70% является кристаллической. В других вариантах реализации изобретения по существу, кристаллический относится к форме свободного основания или к форме соли, которая является по меньшей мере на 90% кристаллической.
Форма 1 или форма 1 соединения 1 могут быть использованы взаимозаменяемо и описывают кристаллическую форму, синтезированную в примере 2, в разделе Примеры ниже и как описано ниже и представлено данными, показанными на фиг. 1, 2 и 3.
Форма 2 или форма 2 соединения 1 используются взаимозаменяемо и описывают кристаллическую форму, синтезированную в примере 3, в разделе Примеры ниже и как описано ниже и представлено данными, показанными на фиг. 4, 5 и 6.
Используемый в данном описании термин аморфный относится к твердому веществу, не имеющему дальнего порядка в положении его атомов. Аморфные твердые вещества, как правило, представляют собой переохлажденные жидкости, в которых молекулы расположены случайным образом так, что не существует четко определенная упорядоченность и отсутствует дальний порядок. Аморфные твердые вещества, как правило, изотропные, т.е. обладают сходными свойствами во всех направлениях и не имеют определенных точек плавления. Например, аморфный материал представляет собой твердый материал, не имеющий острых характеристичных кристаллических пиков на его рентгеновской порошковой рентгенограмме (XRPD) (т.е. не кристаллический, как определено по XRPD). Вместо этого один или более широких пиков (например, ореолы) появляются на его XRPD. Широкие пики являются характеристичными для аморфного твердого вещества. Аморфный препарат соединения, описанного в данном документе, по существу, не содержит примесей и/или кристаллическое соединение.
Термин по существу, не содержащий относится к формам и композициям, которые могут, по меньшей мере, на конкретные массовые проценты, не содержать примеси и/или кристаллическое соединение. Конкретные массовые проценты представляют собой 60, 70, 75, 80, 85, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5, 99,9% или любой процент от 60 до 100%, без примесей и/или кристаллического соединения. В некоторых вариантах реализации изобретения по существу, не содержащий относится к
- 3 034366 форме свободного основания или в форме соли, которая имеет по меньшей мере 70% чистоту. В других вариантах реализации изобретения по существу, кристаллический относится к форме свободного основания или в форме соли, которая является по меньшей мере на 90% чистой. В других вариантах реализации изобретения по существу, не содержащий кристаллическое соединение относится к композиции, имеющей менее чем примерно 30%, менее чем примерно 20%, менее чем примерно 15%, менее чем примерно 10%, менее чем примерно 5%, менее чем примерно 1% кристаллического соединения.
Используемый в настоящем описании термин выделенный относится к формам, которые могут составлять, по меньшей мере, определенный массовый процент конкретной кристаллической формы соединения. Конкретные массовые проценты составляют 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5, 99,9% или любой процент от 90 до 100%.
Термин сольват или сольватированный означает физическую ассоциацию соединения, включая его кристаллическую форму, в соответствии с данным изобретением с одной или более молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация включает образование водородных связей. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, если молекулы одного или более растворителей включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Сольват или сольватированный охватывает как фазу раствора, так и выделяемые сольваты. Типичные сольваты включают, например, гидрат, этанолят или метанолят.
Термин гидрат представляет собой сольват, в котором молекулой растворителя является H2O, которая присутствует в определенном стехиометрическом количестве и может, например, включать полугидрат, моногидрат, дигидрат или тригидрат.
Термин смесь используется для обозначения комбинированных элементов смеси, независимо от фазового состояния комбинации (например, жидкость или жидкость/кристалл).
Термин затравка используется для обозначения добавления кристаллического материала для инициирования перекристаллизации или кристаллизации.
Термин антирастворитель используется для обозначения растворителя, в котором соединения, включая кристаллические формы, являются плохо растворимыми.
Используемый в данной заявке термин примерно означает примерно, в области, ориентировочно или около. Если термин примерно используется в сочетании с числовым диапазоном, он модифицирует этот диапазон путем расширения границ выше и ниже изложенных числовых значений. В общем, термин примерно используется в данном документе для модификации числового значения, выше и ниже указанного значения с помощью вероятной погрешности 10%.
Используемый в данном описании термин повышенные уровни 2HG означает 10, 20, 30, 50, 75, 100, 200, 500% или более 2HG, чем присутствует у субъекта, который не несет мутантный IDH1 аллель. Термин повышенные уровни 2HG может относиться к количеству 2HG внутри клетки, в опухоли, в органе, содержащем опухоль, или в жидкости организма.
Термин биологическая жидкость включает одно или более из амниотической жидкости, окружающей плод, внутриглазной жидкости, крови (например, плазмы крови), сыворотки, спинно-мозговой жидкости, ушной серы, химуса, жидкости куперовой железы, женского эякулята, тканевой жидкости, лимфы, грудного молока, слизи (например, носового дренажа или мокроты), плевральной жидкости, гноя, слюны, кожного сала, спермы, сыворотки, пота, слез, мочи, вагинального секрета или рвоты.
Используемые в данном документе термины ингибировать или предотвратить включают как полное, так и частичное ингибирование и профилактику. Ингибитор может полностью или частично ингибировать целевую мишень.
Термин лечить означает снижение, подавление, ослабление, уменьшение, приостановку или стабилизацию развития или прогрессирования заболевания/расстройства (например, распространенной солидной опухоли, такой как глиома, внутрипеченочные холангиокарциномы (ВПХК), хондросаркома, рак предстательной железы, рак толстой кишки, меланома или немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), каждое из которых характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1), снижение тяжести заболевания/расстройства (т.е. распространенной солидной опухоли, такой как глиома, внутрипеченочные холангиокарциномы (ВПХК), хондросаркома, рак предстательной железы, рак толстой кишки, меланома или немелкоклеточный рак легких (НМКРЛ), каждое из которых характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1) или улучшение симптомов, связанных с болезнью/расстройством (например, распространенной солидной опухолью, такой как глиома, внутрипеченочные холангиокарциномы (ВПХК), хондросаркома, рак предстательной железы, рак толстой кишки, меланома или немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), каждое из которых характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1.
Используемое в данном документе количество соединения, эффективного для лечения расстройства, или термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения, которое является эффективным, при однократном или многократном введении дозы пациенту, при лечении клетки или при лечении, облегчении, смягчении или улучшении состояния субъекта с расстройством, выше ожидаемого при отсутствии такого лечения.
Используемый в данном документе термин % мас./мас. используется для обозначения по массе в процентах от общей массы, которая используется в качестве основы для вычисления массового процента
- 4 034366 отдельного компонента. В качестве примера для объемной композиции% мас./мас. отдельного компонента может быть рассчитан как процент от общей массы всех компонентов объемной композиции. В качестве другого примера для одной пероральной лекарственной формы % мас./мас. отдельного компонента может быть рассчитан как процент от общей массы всех компонентов одной пероральной лекарственной формы. Например, если одна пероральная лекарственная форма представляет собой таблетку, общая масса может быть общей массой всех компонентов таблетки.
Используемый в данном описании термин субъект предназначен для обозначения человека. Примеры человеческих субъектов включают пациента-человека (называемого пациентом), имеющего расстройство, например расстройство, описанное в данном документе, или нормального субъекта.
Термин физически стабильный, как используется в данном документе, означает, что конкретная форма свободного основания или соли не изменяется в одну или более различных физических форм (например, различные твердые формы, как измерено с помощью XRPD, DSC и т.д.) при воздействии указанных условий, например влажности окружающей среды при комнатной температуре или 40°C/75% относительной влажности, в течение определенного периода времени, например 1 день, 2 дня, 3 дня, 1 неделя, 2 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 6 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев, 24 месяца или более. В некоторых вариантах реализации изобретения менее 25% формы соединения изменяется в одну или более различных физических форм при воздействии определенных условий. В некоторых вариантах реализации изобретения менее чем примерно 20%, менее чем примерно 15%, менее чем примерно 10%, менее чем примерно 5%, менее чем примерно 3%, менее чем примерно 1%, менее чем примерно 0,5% вида конкретного соединения переходит в одну или более различных физических форм этого конкретного соединения при воздействии определенных условий. В некоторых вариантах реализации изобретения не обнаруживаемое количество конкретной формы соединения не изменяется в одну или более различных физических форм соединения.
Термин химически стабильный, как он использован в данном документе, означает, что химическая структура конкретного соединения не изменяется в другое соединение (например, не разлагается) при воздействии определенных условий, например влажности окружающей среды при комнатной температуре или 40°C/75% относительной влажности, в течение определенного периода времени, например 1 день, 2 дня, 3 дня, 1 неделя, 2 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 6 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев, 24 месяцев или более. В некоторых вариантах реализации изобретения менее 25% формы конкретного соединения изменяется в одно или более других соединений при воздействии определенных условий. В некоторых вариантах реализации изобретения менее чем примерно 20%, менее чем примерно 15%, менее чем примерно 10%, менее чем примерно 5%, менее чем примерно 3%, менее чем примерно 1%, менее чем примерно 0,5% формы конкретного соединения изменяется в одно или более других соединений при воздействии определенных условий. В некоторых вариантах реализации изобретения не обнаруживаемое количество формы конкретного соединения не изменяется в одну или более различных физических форм данного конкретного соединения.
Термин дисперсия относится к дисперсной системе, в которой одно вещество, диспергированная фаза, распределено в дискретных единицах по всему второму веществу (дисперсионная среда или основа). Размер диспергированной фазы может значительно варьироваться (например, коллоидные частицы нанометрового размера, до нескольких микрон). В общем, диспергированные фазы могут быть твердыми веществами, жидкостями или газами. В случае твердой дисперсии диспергированные и непрерывные фазы являются твердыми веществами. В фармацевтических применениях твердая дисперсия может включать кристаллическое терапевтически активное соединение (дисперсная фаза) в аморфном полимере(ах) (непрерывная фаза) или, альтернативно, аморфное терапевтически активное соединение (дисперсная фаза) в аморфном полимере (непрерывная фаза).
Термин аморфная твердая дисперсия обычно относится к твердой дисперсии двух или более компонентов, как правило, терапевтически активного соединения и полимера (или нескольких полимеров), но, возможно, содержащих другие компоненты, такие как поверхностно-активные вещества или другие фармацевтические вспомогательные вещества, где терапевтически активное соединение находится в аморфной фазе, а физическая стабильность и/или растворение и/или растворимость аморфного терапевтически активного соединения усиливается другими компонентами. В некоторых вариантах реализации изобретения дисперсия аморфного твердого вещества содержит полимер(ы) (и необязательно поверхностно-активное вещество), составляющие дисперсную фазу и терапевтически активное соединение представляет собой непрерывную фазу. В некоторых вариантах реализации изобретения аморфная твердая дисперсия содержит полимер(ы) (и необязательно поверхностно-активное вещество), составляющие непрерывную фазу и терапевтически активное соединение представляет собой дисперсную фазу.
Иллюстративная твердая дисперсия представляет собой совместный осадок или совместный сплав конкретного терапевтически активного соединения с одним или более полимером(ами). Совместный осадок получают после растворения терапевтически активного соединения и одного или более полимера(ов) в растворителе или смеси растворителей с последующим удалением растворителя или смеси растворителей. Иногда один или более полимеров может быть суспендирован в растворителе или смеси растворителей. Растворитель или смесь растворителей включает органические растворители и сверхкрити
- 5 034366 ческие жидкости. Растворитель или смесь растворителей может также содержать нелетучий растворитель. Совместный расплав производится после нагревания терапевтически активного соединения и одного или более полимеров для расплавления необязательно в присутствии растворителя или смеси растворителей с последующим смешиванием, удалением по меньшей мере части растворителя, если это применимо, и охлаждения до комнатной температуры при выбранной скорости. В некоторых случаях твердые дисперсии получают путем добавления раствора терапевтически активного соединения и твердых полимеров с последующим смешиванием и удалением растворителя или смеси растворителей. Для удаления растворителя или смеси растворителей могут быть применены вакуумная сушка, сушка распылением, сушка на стеллажах, лиофилизация, а также другие процедуры сушки. Применение любого из этих методов с использованием подходящих параметров обработки в соответствии с настоящим описанием будет обеспечивать конкретное терапевтически активное соединение в аморфном состоянии в конечной твердой дисперсии.
Используемый в данном описании термин лекарственная форма прямого прессования, как правило, относится к форме (например, таблетке), полученной в результате прессования сухой смеси порошков (например, твердой дисперсии, например агломерированной дисперсии), которые содержат соединение, например терапевтическое соединение (например, плохо растворимое терапевтическое соединение, например соединение 1, например, аморфное соединение 1, например, в виде твердой дисперсии, например, которое также содержит один или более полимеров и необязательно одно или более поверхностноактивных веществ) и необязательно один или более эксципиентов. Например, продукт (например, твердая дисперсия), полученный в результате процесса, описанного в настоящем документе, может иметь улучшенные свойства (например, сыпучесть), которые позволяют ему быть непосредственно прессованным, например, в пероральную лекарственную форму, например таблетки, или быть полученым в виде капсул или саше.
Фармацевтические композиции и способы лечения
Представлен способ лечения распространенных солидных опухолей, таких как глиома, внутрипеченочные холангиокарциномы (ВПХК), хондросаркома, рак предстательной железы, рак толстой кишки, меланома или немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), каждая из которых характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей: (a) соединение ((8)-И-((8)-1-(2-хлорофенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-1-(4-цианопиридин-2-ил)-Н-(5-фторпиридин-3-ил)-5-оксопирролидин-2-карбоксамид (соединение 1) или его фармацевтически приемлемую соль как часть твердой дисперсии и необязательно (b) один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Также представлены композиции, содержащие соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве части твердой дисперсии (например, аморфной твердой дисперсии). Также представлены фармацевтические композиции, содержащие: (a) соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль как часть твердой дисперсии и (b) один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Эти методы лечения и фармацевтические композиции дополнительно проиллюстрированы подробными описаниями и иллюстративными примерами, приведенными ниже.
Фармацевтические композиции, содержащие твердые дисперсии терапевтически активного соединения в матрице, могут обеспечить улучшенные физические и химические свойства и могут быть получены путем образования однородного раствора или расплава терапевтически активного соединения и материала матрицы с последующим отверждением смеси путем охлаждения или удаления растворителя. Такие твердые дисперсии терапевтически активных соединений часто показывают повышенную биологическую доступность при пероральном введении по сравнению с пероральными композициями, содержащими недиспергированное соединение.
Распылительная сушка является наиболее широкоиспользуемым промышленным процессом, включающим образование частиц и сушку, и может быть использована для получения твердых дисперсий терапевтически активных соединений. Она хорошо подходит для непрерывного производства сухих твердых веществ в виде порошка, гранул или агломератной формы из жидких исходных материалов в виде растворов, эмульсий и перекачиваемых суспензий. Таким образом, распылительная сушка является полезным процессом, в котором конечный продукт должен соответствовать установленным стандартам качества в отношении распределения частиц по размерам, остаточной влажности, объемной плотности и вида частиц.
Критические характеристики качества дисперсии, высушенной распылением, включают эффективные, связанные вещества, остаточное содержание растворителя, гомогенность, отсутствие кристалличности, способность к растворению, морфологию частиц и свойства текучести объемного порошка.
Критические параметры процесса включают состав распыляемого раствора и вязкость, тип сопла и размеры, давление распыления, скорость подачи распыляемого раствора, скорость сушки потока газа, входную и выходную температуры, температуры конденсатора (например, для сушки процессов с замкнутым циклом), а также вторичные параметры сушки.
В одном из вариантов реализации изобретения, по меньшей мере, определенный процент от массы соединения 1 является кристаллическим. Конкретные массовые проценты могут составлять 10, 20, 30, 40,
- 6 034366
50, 60, 70, 75, 80, 85, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5, 99,9% или любой процент от 10 до 100%. Если конкретный процент по массе соединения 1 является кристаллическим, то остаток соединения 1 является аморфным видом соединения 1. Не ограничивающие примеры кристаллического соединения 1 включают монокристаллическую форму соединения 1 или смесь различных монокристаллических форм. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение 1 является по меньшей мере на 90 мас.% кристаллическим. В некоторых других вариантах реализации изобретения соединение 1 является по меньшей мере на 95 мас.% кристаллическим. В некоторых других вариантах реализации изобретения соединение 1 является по меньшей мере на 99 мас.% кристаллическим.
В другом варианте реализации изобретения определенный процент по массе кристаллического соединения 1 представляет собой специфическую монокристаллическую форму или сочетание монокристаллических форм. Конкретные массовые проценты могут составлять 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 85, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5, 99,9% или любой процент от 10 до 100%. В другом варианте реализации изобретения соединение 1 является по меньшей мере на 90 мас.% монокристаллическим. В другом варианте реализации изобретения соединение 1 является по меньшей мере на 95 мас.% монокристаллическим. В другом варианте реализации изобретения соединение 1 является по меньшей мере на 99 мас.% монокристаллическим.
Твердые дисперсии.
Представлены композиции, содержащие соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и один или более полимеров в составе твердой дисперсии (например, аморфной твердой дисперсии). В некоторых вариантах реализации изобретения твердая дисперсия содержит соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и один или более полимеров. В некоторых вариантах реализации изобретения твердая дисперсия содержит соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, один или более полимеров, а также одно или более поверхностно-активных веществ. В некоторых вариантах реализации изобретения твердая дисперсия содержит соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и один полимер. В некоторых вариантах реализации изобретения твердая дисперсия содержит соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, один полимер и поверхностно-активное вещество.
Твердые дисперсии, представленные в данном документе, содержащие соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, могут повышать растворимость соединения 1 по отношению к чистой кристаллической форме соединения 1 (например, форма 1 или форма 2) и, таким образом, обеспечивают улучшенное воздействие при пероральном дозировании твердой дисперсии субъекту. В одном из вариантов реализации изобретения твердая дисперсия содержит соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, один или более полимеров и необязательно одно или более повышающие растворимость поверхностно-активное вещество.
Например, растворимость в воде формы 1 составляет от примерно 0,025 до примерно 0,035 мг/мл, растворимость в воде формы 2 составляет от примерно 0,008 до примерно 0,010 мг/мл.
Форма 2 имеет растворимость примерно 0,018 мг/мл в имитированной в голодном состоянии кишечной жидкости (FASSIF) при pH 6,1 при 4 ч. Для сравнения аморфные высушенные распылением дисперсии имеют растворимость от примерно 0,05 до примерно 0,50 мг/мл в FASSIF при 3 ч.
В некоторых вариантах реализации изобретения твердая дисперсия проявляет по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 60%, по меньшей мере примерно на 70%, по меньшей мере примерно на 80% или по меньшей мере примерно на 90% более сильное воздействие соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли при введении субъекту по сравнению с введением in situ аморфного соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации изобретения твердая дисперсия имеет по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 60%, по меньшей мере примерно на 70%, по меньшей мере примерно на 80% или по меньшей мере примерно на 90% более сильное воздействие соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли при введении субъекту по сравнению с введением чистого кристаллического соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В фармакокинетических исследованиях крыс и обезьян умеренное улучшение воздействия наблюдается при введении твердой дисперсии пероральных лекарственных форм по сравнению с показателями in situ аморфных дозировок. Например, твердая дисперсия, содержащая 50% мас./мас. соединения 1 и 50% мас./мас. фталата поливинилацетата (PVAP), имеет примерно в два раза более сильное воздействие по сравнению с in situ аморфным соединением 1 у самцов крыс Спрэг-Доули. Отсутствует существенная разница в воздействии между твердой дисперсией, содержащей 70% мас./мас. соединения 1 и 30% мас./мас. пероральной лекарственной формой, по сравнению с in situ аморфным соединением 1 у самцов макак воздействие твердой дисперсии, содержащей 50% мас./мас. соединения 1 и 50% мас./мас. Ацетат сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, также известный как ацетат сукцинат гипромеллозы (HPMCAS), не показывает существенной разницы по сравнению с in situ аморфным соединением 1. Аналогичным образом, твердая дисперсия, содержащая 50% мас./мас. соединения 1 и 50% мас./мас. гидроксипро- 7 034366 по по по по мере примерно 50%, по меньшей мере примерно 55%, по меньшей мере примерно 60%, мере примерно 65%, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 75%, мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 85%, по меньшей мере примерно 90%, мере примерно 95%, по меньшей мере примерно 98% или по меньшей мере примерно 99%). В пилметилцеллюлозы, также известная как гипромеллоза фталат (HPMC-фталат), не показывает существенной разницы по сравнению с in situ аморфным соединением 1. В то время как in situ аморфные терапевтические соединения обычно используются для дозирования в исследованиях на животных, они не пригодны как лекарственные формы для дозирования в организме человека.
Как было описано в фармакокинетическом исследовании на крысах примера 4, воздействие соединения 1 улучшается, если дозированные формы твердой дисперсии вводят по сравнению с чистой формой 2 кристаллического соединения 1.
В некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере часть соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли в твердой дисперсии находится в аморфном состоянии (например, меньшей меньшей меньшей меньшей других вариантах реализации изобретения твердая дисперсия, по существу, не содержит кристаллическое соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиция представляет собой аморфную твердую (например, высушенную распылением) дисперсию, содержащую соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и полимер. Аморфная твердая дисперсия может содержать, например, менее чем примерно 30%, менее чем примерно 20%, менее чем примерно 15%, менее чем примерно 10%, менее чем примерно 5%, менее чем примерно 4%, менее чем примерно 3%, менее чем примерно 2% или менее чем примерно 1% кристаллического соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, например, по существу, не содержать кристаллическое соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль. В одном из вариантов реализации изобретения твердая дисперсия проявляет заранее определенный уровень физической и/или химической стабильности. Например, твердая дисперсия сохраняет примерно 50%, примерно 60%, примерно 70%, примерно 80%, примерно 90%, примерно 95%, примерно 98% или примерно 99% аморфного соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли при хранении при температуре 25°C в плотно закрытой таре с водой, например флаконе из янтарного стекла, контейнере из полиэтилена высокой плотности (HDPE) или двойных мешков из полиэтилена с витыми нейлоновыми стяжками, помещенных в HDPE контейнер с осушителем.
В некоторых вариантах реализации изобретения полимер повышает химическую или физическую стабильность (например, как измерено с помощью модулированного дифференциального сканирующего калориметра) соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли при хранении (например, при температуре 2-8°C, например 4°C или при комнатной температуре) по меньшей мере примерно на 10% (например, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 60%, по меньшей мере примерно на 70%, по меньшей мере примерно на 80% или по меньшей мере примерно на 90%) по сравнению с аморфным соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью не в присутствии полимера.
Твердая дисперсия, как правило, имеет температуру стеклования, где дисперсия осуществляет переход из стеклообразного твердого вещества в каучуковую композицию. В общем случае, чем выше температура стеклования, тем больше физическая стабильность дисперсии. Существование температуры стеклования обычно указывает, что по меньшей мере большая часть композиции (например, дисперсии) находится в аморфном состоянии. Температура стеклования (Tg) твердой дисперсии, подходящей для фармацевтического применения, как правило, составляет по меньшей мере примерно 50°C. В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительны более высокие температуры. Таким образом, в некоторых вариантах реализации изобретения твердая дисперсия, раскрытая в данном документе, имеет Tg по меньшей мере примерно 100°C (например, по меньшей мере примерно 100°C, по меньшей мере примерно 105°C, по меньшей мере примерно 110°C, по меньшей мере примерно 115°C, по меньшей мере примерно 120°C, по меньшей мере примерно 125°C, по меньшей мере примерно 130°C, по меньшей мере примерно 135°C, по меньшей мере примерно 140°C, по меньшей мере примерно 150°C, по меньшей мере примерно 160°C, по меньшей мере примерно 170°C, по меньшей мере примерно 175°C, по меньшей мере примерно 180°C или по меньшей мере примерно 190°C). В некоторых вариантах реализации изобретения
Tg составляет до примерно 200°C. В некоторых вариантах реализации изобретения Tg составляет до примерно 130°C (например, по меньшей мере примерно 110°C, по меньшей мере примерно 111°C, по меньшей мере примерно 112°C, по меньшей мере примерно 113°C, по меньшей мере примерно 114°C, по меньшей мере примерно 115°C, по меньшей мере примерно 116°C, по меньшей мере примерно 117°C, по меньшей мере примерно 118°C, по меньшей мере примерно 119°C, по меньшей мере примерно 120°C, по меньшей мере примерно 121°C, по меньшей мере примерно 122°C, по меньшей мере примерно 123°C, по меньшей мере примерно 124°C, по меньшей мере примерно 125°C, по меньшей мере примерно 126°C, по меньшей мере примерно 127°C, по меньшей мере примерно 128°C, по меньшей мере примерно 129°C или по меньшей мере примерно 130°C). Если не указано иное, температуры стеклования, раскрытые в данном документе, измеряют в сухих условиях.
- 8 034366
В некоторых вариантах реализации изобретения твердая дисперсия имеет более высокую температуру стеклования по сравнению с температурой стеклования аморфного соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли не в присутствии полимера(ов). В некоторых вариантах реализации изобретения твердая дисперсия имеет скорость релаксации, которая ниже, чем скорость релаксации аморфного соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, не в присутствии полимера(ов).
Примеры полимеров в твердой дисперсии включают производные целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлозу, также известную как гипромеллоза (HPMC), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, также известный как гипромеллоза фталат (HPMCP), ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, также известный как гипромеллоза ацетат сукцинат (HPMCAS), гидроксипропилцеллюлоза (HPC)), этилцеллюлоза или ацетат-фталат целлюлозы; поливинилпирролидоны (ПВП); полиэтиленгликоли (ПЭГ); поливиниловые спирты (PVA); поливиниловые сложные эфиры, такие как поливинилацетат-фталат (PVAP); акрилаты, такие как полиметилметакрилат (например, Eudragit.RTM. E); циклодекстрины (например, β-циклодекстрин); поли-(П,Ь-лактид) (PLA), поли-(П,Ь-лактид, согликолидная кислота (PLGA), а также их сополимеры и их производные, включая, например, поливинилпирролидонвинилацетат (ПВП-VA), поливинилкапролактам-поливинил и ацетат-полиэтиленгликолевый сополимер, метилакрилат/сополимер метакриловой кислоты; Soluplus; коповидон и их смеси. В некоторых вариантах реализации изобретения твердая дисперсия содержит один водорастворимый полимер. В некоторых вариантах реализации изобретения твердая дисперсия содержит один частично растворимый в воде полимер. В некоторых вариантах реализации изобретения полимер представляет собой полимер целлюлозы.
В некоторых вариантах реализации изобретения полимер является HPMCAS (например, HPMCAS различных марок: HPMCAS-M, HPMCAS-MG или HPMCAS-HG). В некоторых вариантах реализации изобретения полимер является PVAP. В некоторых вариантах реализации изобретения полимер представляет собой HPMC (например, HPMC различных марок: HMPC60SH50, HPMCE50 или HPMCE15). В некоторых вариантах реализации изобретения полимер является HPMCP (например, HPMCP различных марок: например, HPMCP-HP55).
В некоторых вариантах реализации изобретения полимер представляет собой pH-зависимый растворимый в кишечнике полимер. Такие pH-зависимые растворимые в кишечнике полимеры включают, но не ограничиваются ими, производные целлюлозы (например, ацетат-фталат целлюлозы (CAP)), HPMCP, HPMCAS, карбоксиметилцеллюлозу (CMC) или их соли (например, натриевую соль, такую как (CMC-Na)); ацетаттримеллитат целлюлозы (CAT), ацетат-фталат гидроксипропилцеллюлозы (HPCAP), ацетат-фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAP) и ацетат-фталат метилцеллюлозы (MCAP), полиметакрилаты (например, Eudragit S) или их смеси.
В некоторых вариантах реализации изобретения полимер представляет собой ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, также известный как ацетат сукцинат гипромеллозы, (HPMCAS), например HMPCAS-HG.
В другом варианте реализации изобретения полимер(ы) представляет собой нерастворимый поперечно-сшитый полимер, например поливинилпирролидон (например, кросповидон). В другом варианте реализации изобретения полимер(ы) представляет собой поливинилпирролидон (ПВП).
В некоторых вариантах реализации изобретения один или более полимер(ов) присутствует в твердой дисперсии в количестве примерно от 10 до 90% мас./мас. (например, от примерно 20 до примерно 80% мас./мас., от примерно 30 до примерно 70% мас./мас., от примерно 40 до примерно 60% мас./мас. или от примерно 15 до примерно 35% мас./мас.). В некоторых вариантах реализации изобретения полимер(ы) присутствует в твердой дисперсии в количестве от примерно 10 до примерно 80% мас./мас., например, от примерно 30 до примерно 75% мас./мас. или от примерно 40 до примерно 65% мас./мас. или от примерно 45 до примерно 55% мас./мас., например, примерно 46% мас./мас., примерно 47% мас./мас., примерно 48% мас./мас., примерно 49% мас./мас., примерно 50% мас./мас., примерно 51% мас./мас., примерно 52% мас./мас., примерно 53% мас./мас. или примерно 54% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения полимер(ы) присутствует в твердой дисперсии в количестве от примерно 48% мас./мас., примерно 48,5% мас./мас., примерно 49% мас./мас., примерно 49,5% мас./мас., примерно 50% мас./мас., примерно 50,5% мас./мас., примерно 51% мас./мас., примерно 51,5% мас./мас., примерно 52% мас./мас. или примерно 52,5% мас./мас.
В некоторых вариантах реализации изобретения полимер(ы) присутствует в твердой дисперсии в количестве от примерно 30 до примерно 70% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения полимер(ы) присутствует в твердой дисперсии в количестве от примерно 35 до примерно 65% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения полимер(ы) присутствует в твердой дисперсии в количестве от примерно 40 до примерно 60% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения полимер(ы) присутствует в твердой дисперсии в количестве от примерно 45 до примерно 55% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения полимер(ы) присутствует в твердой дисперсии в количестве от примерно 50% мас./мас.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в твердой дисперсии в количестве от примерно 10 до 90% мас./мас. (например, от примерно 20 до примерно 80% мас./мас., от примерно 30 до примерно 70% мас./мас., от примерно 40 до
- 9 034366 примерно 60% мас./мас. или от примерно 15 до примерно 35% мас./мас). В некоторых вариантах реализации изобретения соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в твердой дисперсии в количестве от примерно 10 до примерно 80% мас./мас., например, от примерно 30 до примерно 75% мас./мас. или от примерно 40 до примерно 65% мас./мас. или от примерно 45 до примерно 55% мас./мас., например, примерно 46% мас./мас., примерно 47% мас./мас., примерно 48% мас./мас., примерно 49% мас./мас., примерно 50% мас./мас., примерно 51% мас./мас., примерно 52% мас./мас., примерно 53% мас./мас. или примерно 54% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в твердой дисперсии в количестве примерно 48% мас./мас., примерно 48,5% мас./мас., примерно 49% мас./мас., примерно 49,5% мас./мас., примерно 50% мас./мас., примерно 50,5% мас./мас., примерно 51% мас./мас., примерно 51,5% мас./мас., примерно 52% мас./мас. или примерно 52,5% мас./мас.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в твердой дисперсии в количестве от примерно 30 до примерно 70% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в твердой дисперсии в количестве от примерно 35 до примерно 65% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в твердой дисперсии в количестве от примерно 40 до примерно 60% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в твердой дисперсии в количестве от примерно 45 до примерно 55% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение 1 или его фармацевтически приемлемой соли присутствует в твердой дисперсии в количестве от примерно 50% мас./мас.
В другом варианте реализации изобретения твердая дисперсия содержит от примерно 20 до примерно 80% мас./мас. соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, от примерно 20 до примерно 80% полимера(ов). В другом варианте реализации изобретения твердая дисперсия содержит от примерно 25 до примерно 75% мас./мас. соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, от примерно 25 до примерно 75% полимера(ов). В другом варианте реализации изобретения твердая дисперсия содержит от примерно 30 до примерно 70% мас./мас. соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, от примерно 30 до примерно 70% полимера(ов). В другом варианте реализации изобретения твердая дисперсия содержит от примерно 35 до примерно 65% мас./мас. соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, от примерно 35 до примерно 65% полимера(ов). В другом варианте реализации изобретения твердая дисперсия содержит от примерно 40 до примерно 60% мас./мас. соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, от примерно 40 до примерно 60% полимера(ов). В другом варианте реализации изобретения твердая дисперсия содержит от примерно 45 до примерно 55% мас./мас. соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, от примерно 45 до примерно 55% полимера(ов). В другом варианте реализации изобретения твердая дисперсия содержит от примерно 50% мас./мас. соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, а также от примерно 50% мас./мас. полимера(ов).
В другом варианте реализации изобретения твердая дисперсия содержит от примерно 45 до примерно 55% мас./мас. соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, от примерно 45 до примерно 55% мас./мас. HPMCAS (например, HPMCAS-МГ, или HPMCAS-HG, или другие сорта, такие как LF, MF, HF или LG) или PVAP. В другом варианте реализации изобретения твердая дисперсия содержит примерно 50% мас./мас. соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, а также примерно 50% мас./мас. HPMCAS.
В некоторых вариантах твердая дисперсия также содержит поверхностно-активное вещество или инертное фармацевтически приемлемое вещество. Примеры поверхностно-активных веществ в твердой дисперсии включают лаурилсульфат натрия (SLS), витамин E или его производное (например, витамин E TPGS), докузат натрия, додецилсульфат натрия, полисорбаты (например, Tween 20 и Tween 80), полоксамеры (такие как полоксамер 335 и полоксамер 407), глицерил моноолеат, Span 65, Span 25, Каприол 90, плюроновые сополимеры (например, Pluronic F108, Pluronic P-123) и их смеси. В некоторых вариантах реализации изобретения поверхностно-активное вещество является SLS. В некоторых вариантах реализации изобретения поверхностно-активное вещество является витамином Е или его производным (например, витамином E TPGS).
В некоторых вариантах реализации изобретения поверхностно-активное вещество присутствует в твердой дисперсии в количестве от примерно 0,1 до примерно 10% мас./мас., например от примерно 0,5 до примерно 2% мас./мас. или от примерно 1 до примерно 3% мас./мас., от примерно 1 до примерно 4% мас./мас. или от примерно 1 до примерно 5% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения поверхностно-активное вещество присутствует в твердой дисперсии в количестве примерно 0,1% мас./мас., примерно 0,2% мас./мас., примерно 0,3% мас./мас., примерно 0,4% мас./мас., примерно 0,5% мас./мас., примерно 0,6% мас./мас., примерно 0,7% мас./мас., примерно 0,8% мас./мас., примерно 0,9% мас./мас. или примерно 1% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения поверхностноактивное вещество присутствует в твердой дисперсии в количестве примерно 0,5% мас./мас., примерно 1% мас./мас., примерно 1,5% мас./мас., примерно 2% мас./мас., примерно 2,5% мас./мас., примерно 3%
- 10 034366 мас./мас., примерно 3,5% мас./мас., примерно 4% мас./мас., примерно 4,5% мас./мас. или примерно 5% мас./мас.
Способы получения твердых дисперсий.
В некоторых вариантах реализации изобретения твердая дисперсия может быть получена в соответствии со способом, описанным в настоящем документе. В общем, методы, которые могут быть использованы, включают те, которые включают быстрое удаление растворителя или смеси растворителей из смеси или охлаждение расплавленного образца. Такие способы включают, но не ограничиваются ими, выпаривание вращением, сублимационную сушку (т.е. лиофилизацию), вакуумную сушку, отвердевание после расплавления и экструзию из расплава. Один из вариантов реализации изобретения настоящего раскрытия включает твердую дисперсию, полученную с помощью распылительной сушки. В одном варианте реализации изобретения продукт, полученный путем распылительной сушки, сушат, чтобы удалить растворитель или смесь растворителей.
Препараты, описанные в данном документе, например фармацевтическая композиция, могут быть получена путем сушки распылением смеси, содержащей соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, один или более полимеров и соответствующий растворитель или смесь растворителей. Распылительная сушка включает распыление жидкой смеси, содержащей, например, твердое вещество и растворитель или смесь растворителей, и удаление растворителя или смеси растворителей. Растворитель или смесь растворителей может также содержать нелетучий растворитель, такой как ледяная уксусная кислота. Распыление может быть выполнено, например, из двух жидкостей или под давлением, или из электроультразвукового сопла, или на вращающемся диске.
Распылительная сушка преобразует жидкое сырье в сухую гранулированную форму. Распылительная сушка обычно включает распыление раствора для подачи жидкости в брызги из капель и контактирование капель с горячим воздухом или газом в сушильной камере. Брызги обычно получают либо вращением (колеса) или при помощи распылительных форсунок. Испарение влаги из капелек и образование сухих частиц протекают в условиях регулируемой температуры и условиях расхода воздуха.
Необязательно, вторичный процесс сушки, такой как сушка с псевдоожиженным слоем или вакуумная сушка, могут быть использованы для уменьшения остаточных растворителей (и других добавок, таких как ледяная уксусная кислота) до фармацевтически приемлемых уровней. Как правило, распылительная сушка включает контактирование высокодисперсной жидкой суспензии или раствора (например, распыленного раствора) и достаточного объема горячего воздуха или газа (например, азота, например чистого азота), чтобы произвести испарение и сушку жидких капель. Препарат для высушивания распылением может представлять собой любой раствор, грубую суспензию, суспензию, коллоидную дисперсию или пасту, которые можно распылять с использованием выбранной распылительной сушилки. В стандартной процедуре препарат распыляют в поток теплого фильтрованного воздуха (или в газ, например азот), который испаряет растворитель и передает высушенный продукт в коллектор (например, циклон). Отработанный воздух или газ затем выходят с растворителем (или смесью растворителей, в том числе любыми добавками, такими как ледяная уксусная кислота), (которые, например, затем фильтруют) или в качестве альтернативы, отработанным воздухом или газом, который направляется в конденсатор, чтобы захватить и потенциально переработать растворитель или смесь указанных растворителей. Например, если используется газ (например, азот), газ затем может быть возвращен, снова нагрет и возвращен в блок в системе с замкнутым контуром. Коммерчески доступные типы аппаратов могут быть использованы для проведения распылительной сушки. Например, коммерческие распылительные сушилки производятся Buchi Ltd. и Niro (например, PSD линия распылительных сушилок производства Niro).
Распылительная сушка обычно использует твердые нагрузки материала от примерно 1 до примерно 30% или до примерно 50% (т.е. терапевтически активное соединение плюс и эксципиенты), предпочтительно по меньшей мере примерно 10%. В некоторых вариантах реализации изобретения твердые нагрузки менее чем на 10% могут привести к снижению выходов и неприемлемо долгосрочных периодам прогона. В общем, верхний предел твердых нагрузок определяется вязкостью (например, возможностью прокачивать) полученный раствор и растворимостью компонентов в растворе. Как правило, вязкость раствора может определять размер частиц в полученном порошковом продукте.
Методы и способы распылительной сушки можно найти в Perry's Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R.H. Perry, D.W. Green & J.O. Maloney, eds., McGraw-Hill Book Co. (1984); и Marshall Atomization and Spray-Drying 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954). В общем, распылительную сушку проводят при температуре на входе от примерно 40 до примерно 200°C, например от примерно 70 до примерно 150°C, предпочтительно от примерно 40 до примерно 60°C, от примерно 50 до примерно 55°C или от примерно 80 до примерно 110°C, например, примерно 90°C.
Распылительную сушку обычно проводят при температуре на выходе от примерно 20 до примерно 100°C, например от примерно 25 до примерно 30°C (например, примерно 26°C), от примерно 40 до примерно 50°C, от примерно 50 до примерно 65°C, например, от примерно 56 до примерно 58°C.
Удаление растворителя или смеси растворителей может потребовать последующей стадии высушивания, такой как высушивание на стеллаже, высушивание в псевдоожиженном слое (например, от комнатной температуры до примерно 100°C), вакуумная сушка, СВЧ-сушка, сушка в ротационном барабане
- 11 034366 или биконическая вакуумная сушка (например, от комнатной температуры до примерно 200°C).
В одном из вариантов реализации изобретения распылительная сушка представляет собой распылительную сушку в псевдоожиженном слое (FSD). Стадии, описанные в FSD, могут включать, например, приготовление раствора жидкого корма (например, содержащего соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно полимер(ы) и/или поверхностно-активное вещество(и), растворенное или суспендированное в растворителе (растворителях)); распыление (например, с насадкой под давлением, центробежным распылителем или диском, форсункой с двумя жидкостями или другими методами распыления) раствора исходного материала при доставке в сушильную камеру распылительной сушилки, например, работающей в режиме FSD; высушивание раствора исходного материала в сушильной камере с нагретым воздухом или нагретым газом (например, азотом) для получения продукта, в котором более крупные частицы продукта отделяются, например выпадают, в то время как мелкие частицы переносятся потоком воздуха или газа вверх в верхнюю часть сушильной камеры (например, за счет естественной конвекции) и в циклоне и повторное введение (например, в верхней части сушильной камеры или в осевом направлении к середине камеры) мелких частиц в сушильную камеру, в которой повторно введенные мелкие частицы могут агломерироваться со вновь образованным продуктом для формирования агломерированного продукта, в котором, если агломерированный продукт является достаточно большим, он будет отделяться, если он не является достаточно большим, чтобы отделяться, то агломерированный продукт будет переноситься за счет конвекции к верхней камере и в циклон и вновь в камеру. Этот процесс повторяется до тех пор, пока не сформируется агломерированной продукт, который достаточно велик, чтобы выпасть. Мелкие частицы могут быть повторно введены из циклона в сушильную камеру через впускную трубу.
В некоторых вариантах реализации изобретения скорее чем высушивание раствора исходного материала с нагретым воздухом или нагретым газом питающий раствор может вместо этого быть отвержден распылением, например, камера находится при комнатной температуре (например, 21±4°C) или охлаждается, например, охлажденный газ (например, азот) используется для процесса.
FSD может дополнительно включать сбор агломерированного продукта в первой псевдоожижающей камере; с последующей разгрузкой агломерированного продукта из первой псевдоожижающей камеры во вторую псевдоожижающую камеру, в которой может происходить процесс после сушки.
Агломерированный продукт (например, который осаждается в сушильной камере) затем может быть передан из второй псевдоожижающей камеры в третью псевдоожижающую камеру, где охлаждается агломерированный продукт. Агломерированный продукт (например, твердая дисперсия аморфного соединения) может затем быть подвергнут дополнительной обработке. Например, продукт может быть непосредственно спрессован. Продукт может быть дополнительно смешан с поверхностно-активным веществом, вспомогательным веществом или фармацевтически приемлемым носителем, например, до прямого прессования. Продукт может быть необязательно дополнительно обработан, например измельчен, гранулирован, смешан до/или перемешан с расплавом гранулята, поверхностно-активным веществом, эксципиентом и/или фармацевтически приемлемым носителем.
FSD может быть выполнена в коммерческой распылительной сушилке, работающей в режиме псевдоожиженной распылительной сушки (режим FSD). FSD может быть выполнена в любом режиме открытого цикла или в режиме замкнутого цикла (например, сушильный газ, например азот, рециркулируют). Примеры подходящих распылительных сушилок для использования в FSD включают следующие сушилки: от Niro (например, PSD линия распылительных сушилок изготовленных Niro: PHARMASD.TM.; Химическая или SD линия сушилок). FSD может существенно быть выполнена в любой распылительной сушилке, которая настроена, чтобы позволить повторное введение мелких частиц в сушильную камеру.
Дополнительная пост-сушка, например, в вакууме или сушилке с псевдоожиженным слоем или сушилке двойного конуса или биконической пост-сушилке или сушильном барабане, могут быть выполнены при необходимости/применимости для удаления дополнительных растворителей. В некоторых вариантах реализации изобретения выполняется стадия пост-сушки.
Для удаления растворителя или смеси растворителей, вакуумная сушка, сушка распылением, сушка в псевдоожиженном спрее, сушка на стеллажах, лиофилизация, выпаривание при вращении и другие процедуры сушки могут быть применены. Применение любого из этих методов с использованием подходящих параметров обработки в соответствии с настоящим описанием будет обеспечивать соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль в аморфном состоянии в готовой твердой дисперсии. При использовании соответствующих условий (например, низкие температуры на выходе в распылительной сушилке использование растворителей с низкой температурой кипения использование нагретого газа), которые приводят к дисперсии, например, порошка, с желательными свойствами (например, средний размер частиц (d50) 40-200 мкм, например 40-150 мкм), порошок с насыпной плотностью >0,2 г/мл (например, от 0,2 до 0,5 г/мл) или >0,25 г/мл, порошок с улучшенной текучестью (например, низкие силы сцепления, низкое внутреннее трение между частицами); и/или сухой порошок с низкими OVI (органические летучие примеси), например, ниже пределов ICH и/или спецификаций пользователей), дисперсия может быть непосредственно спрессована в лекарственную форму.
В некоторых вариантах реализации изобретения температура на входе составляет от примерно 50
- 12 034366 до примерно 200°C, например от примерно 60 до примерно 150°C, от примерно 70 до примерно 100°C, от примерно 60 до примерно 95°C, от примерно 65 до примерно 85°C, от примерно 70 до примерно 90°C, от примерно 85 до примерно 95°C или от примерно 70 до примерно 85°C.
В некоторых вариантах реализации изобретения температура на выходе составляет от примерно комнатной температуры (например, USP комнатной температуры (например, 21±4°C)) до примерно 80°C, например от примерно 25 до примерно 75°C, от примерно 30 до примерно 65°C, от примерно 35 до примерно 70°C, от примерно 40 до примерно 65°C, от примерно 45 до примерно 60°C, от примерно 35°C, до примерно 45°C, от примерно 35 до примерно 40°C или от примерно 37 до примерно 40°C.
В некоторых вариантах реализации изобретения заданные температуры псевдоожиженных слоев (температуру для каждого слоя выбирают независимо от температуры, выбранной для другого слоя) составляют от примерно комнатной температуры (например, USP комнатной температуры (например, 21±4°C)) до примерно 100°C, например от примерно 30 до примерно 95°C, от примерно 40 до примерно 90°C, от примерно 50 до примерно 80°C, от примерно 60 до примерно 85°C, от примерно 65 до примерно 95°C или от примерно 80 до примерно 95°C.
FSD может быть выполнена на смеси, содержащей рассматриваемое соединение (например, терапевтический агент (например, терапевтически активное соединение), например соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль). Например, FSD могут быть выполнены на смеси, содержащей соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, один или более полимеров и необязательно одно или более поверхностно-активных веществ и необязательно один или более дополнительных эксципиентов для получения твердой дисперсии аморфного соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, например, которые могут быть непосредственно спрессованы в пероральную лекарственную форму (например, таблетка). В качестве альтернативы дисперсия может быть смешана с одним или более эксципиентами перед прессованием.
В одном из вариантов реализации изобретения способ получения твердой дисперсии соединения 1 включает:
a) образование смеси соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, одного или более полимеров и одного или более растворителей; а также
b) быстрое удаление растворителя(ей) из раствора с получением твердой аморфной дисперсии, содержащей соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и один или более полимеров. Один или более полимеров и один или более растворителей могут быть любыми из раскрытых в данном документе.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения растворитель удаляют с помощью распылительной сушки. В некоторых вариантах реализации изобретения твердую дисперсию высушивают на стеллажах с помощью конвекционной центробежной сушилки. В некоторых вариантах твердую дисперсию просеивают.
В одном варианте реализации изобретения соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль являются кристаллическими. В другом варианте реализации изобретения соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль являются аморфными.
Как будет понятно специалисту в данной области техники, сушка распылением может быть выполнена, как это часто делается, в присутствии инертного газа, такого как азот. В некоторых вариантах реализации изобретения процессы, которые включают сушку распылением, могут быть выполнены в присутствии сверхкритической жидкости с участием диоксида углерода или их смеси, содержащей диоксид углерода.
В другом варианте реализации изобретения способ получения твердой дисперсии соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли включает:
a) образование смеси соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, полимера и растворителя; а также
b) распылительную сушку смеси с получением твердой дисперсии, содержащей соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и полимер.
После сушки и/или полирования могут быть необязательно выполнены аэрозольное высушивание дисперсии ниже ICH или заданных спецификаций для остаточных растворителей.
Эти процессы могут быть использованы для получения фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе. Количества и признаки компонентов, используемых в процессах, могут быть такими, как описано в данном документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения растворитель включает один или более летучих растворителей, чтобы растворить или суспендировать соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и полимер(ы). В некоторых вариантах реализации изобретения один или более растворителей полностью растворяют соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и полимер(ы).
В некоторых вариантах реализации изобретения один или более растворителей представляет собой летучий растворитель (например, метиленхлорид, ацетон, метанол, этанол, хлороформ, тетрагидрофуран (THF) или их смесь). Примеры подходящих летучих растворителей включают те, которые растворяются или суспендируют терапевтически активное соединение, либо индивидуально, либо в сочетании с дру- 13 034366 гим сорастворителем. В некоторых вариантах реализации изобретения растворитель (растворители) полностью растворяют терапевтически активное соединение. В некоторых вариантах реализации изобретения растворитель представляет собой ацетон. В некоторых вариантах реализации изобретения растворителем является метанол.
В некоторых вариантах реализации изобретения растворитель представляет собой нелетучий растворитель (например, органические кислоты, такие как ледяная уксусная кислота, диметилсульфоксид (DMSO), диметилформамид (DMF) или воду). В некоторых вариантах реализации изобретения нелетучий растворитель является одним из компонентов в системе растворителей. Например, нелетучий растворитель присутствует в качестве компонента в растворителе от примерно 1 до примерно 20% мас./мас. (например, от примерно 3 до примерно 15% мас./мас., от примерно 4 до примерно 12% мас./мас. или от примерно 5 до примерно 10% мас./мас).
В некоторых вариантах реализации изобретения растворитель представляет собой смесь растворителей. Например, растворитель может содержать от примерно 0 до примерно 30% ацетона и от примерно 70 до примерно 100% метанола, или растворитель может содержать от примерно 0 до примерно 40% ацетона и от примерно 60 до примерно 100% метанола. Другие иллюстративные соотношения метанола в ацетоне включают 80:20, 75:25, 70:30, 60:40, 55:45 и 50:50.
В некоторых вариантах реализации изобретения растворитель представляет собой комбинацию растворителей, в том числе по меньшей мере один нелетучий растворитель. Например, растворитель представляет собой комбинацию компонентов, которые содержат как летучий растворитель, так и нелетучий растворитель. В некоторых вариантах реализации изобретения система растворителей представляет собой комбинацию летучего растворителя или комбинации растворителей, таких как метанол и ацетон, с нелетучим растворителем, таким как ледяная уксусная кислота. Например, система растворителей содержит от примерно 40 до примерно 80% метанола, от примерно 20 до примерно 35% ацетона и от примерно 1 до примерно 15% ледяной уксусной кислоты (например, от примерно 50 до примерно 70% метанола, от примерно 25 до примерно 30% ацетона и от примерно 3 до примерно 12% ледяной уксусной кислоты).
В некоторых вариантах реализации изобретения система растворителей представляет собой комбинацию летучего растворителя или комбинации растворителей, таких как метанол и ацетон, с нелетучим растворителем, таким как вода. Например, система растворителей содержит от примерно 40 до примерно 80% метанола, от примерно 20 до примерно 35% ацетона и от примерно 0,1 до примерно 15% воды (например, от примерно 50 до примерно 70% метанола, от примерно 25 до примерно 30% ацетона и от примерно 1 до примерно 5% воды).
Фармацевтические композиции.
Фармацевтические композиции твердой дисперсии могут быть получены способом, описанным в настоящем документе. Например, твердая дисперсия (a) соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и (b) одного или более полимеров, необязательно одного или более поверхностно-активных веществ, необязательно одного или более дополнительных эксципиентов.
В данном документе представлены фармацевтические композиции, содержащие: (a) твердую дисперсию, содержащую соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и полимер; и (b) один или более фармацевтически приемлемых носителей. Примеры фармацевтически приемлемых носителей представляют собой наполнители, разрыхлители, увлажняющие агенты, агенты скольжения и смазывающие вещества.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтические композиции могут быть введены перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит лекарственную форму прямого прессования соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит также наполнитель. Наполнителем может быть, например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннитол, этилцеллюлоза, сорбит, крахмал, сахароза, фосфат кальция, порошкообразная целлюлоза, силикатированная микрокристаллическая целлюлоза дозомальт или их смеси. В некоторых вариантах реализации изобретения наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
В некоторых вариантах реализации изобретения наполнитель присутствует в фармацевтической композиции в количестве от примерно 10 до 50% мас./мас. (например, от примерно 15 до примерно 45% мас./мас., от примерно 20 до примерно 40% мас./мас., от примерно 25. до примерно 35% мас./мас. или от примерно 28 до примерно 32% мас./мас.). В некоторых вариантах реализации изобретения наполнитель присутствует в фармацевтической композиции в количестве от примерно 20 до примерно 35% мас./мас., например от примерно 25 до примерно 34% мас./мас., от примерно 26 до примерно 33% мас./мас., от примерно 27 до примерно 32% мас./мас., например, примерно 28% мас./мас., примерно 28,5% мас./мас., примерно 29% мас./мас., примерно 29,5% мас./мас., примерно 30% мас./мас., примерно 30,5% мас./мас.,
- 14 034366 примерно 31% мас./мас. или примерно 31,5% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения наполнитель присутствует в фармацевтической композиции в количестве примерно 29% мас./мас., примерно 29,1% мас./мас., примерно 29,2% мас./мас., примерно 29,3% мас./мас., примерно 29,4% мас./мас., примерно 29,5% мас./мас., примерно 29,6% мас./мас., примерно 29,7% мас./мас., примерно 29,8% мас./мас., примерно 29,9% мас./мас. или примерно 30% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения наполнитель присутствует в фармацевтической композиции в количестве от примерно 25 до примерно 35% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения наполнитель присутствует в фармацевтической композиции в количестве примерно 29,5% мас./мас.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция также содержит разрыхлитель. Разрыхлитель может представлять собой, например, коллоидный диоксид кремния, порошкообразную целлюлозу, силикат кальция, кросповидон, альгинат кальция, метилцеллюлоза, хитозан, карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал, альгинат натрия, крахмалгликолят натрия, прежелатинизированный крахмал или их смеси. В некоторых вариантах реализации изобретения разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия.
В некоторых вариантах реализации изобретения разрыхлитель присутствует в фармацевтической композиции в количестве от примерно 1 и 15% мас./мас. (например, от примерно 3 до примерно 12% мас./мас., от примерно 4 до примерно 10% мас./мас., от примерно 5 до примерно 7% мас./мас. или от примерно 6 до примерно 7% мас./мас.). В некоторых вариантах реализации изобретения разрыхлитель присутствует в фармацевтической композиции в количестве примерно 3% мас./мас., примерно 3,5% мас./мас., примерно 4% мас./мас., примерно 4,5% мас./мас. примерно 5% мас./мас., примерно 5,5% мас./мас., примерно 6% мас./мас. или примерно 6,5% мас./мас., примерно 7% мас./мас., примерно 7,5% мас./мас., примерно 8% мас./мас., примерно 8,5% мас./мас., примерно 9% мас./мас., примерно 9,5% мас./мас. или примерно 10% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения разрыхлитель присутствует в фармацевтической композиции в количестве от примерно 5 до примерно 7% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения разрыхлитель присутствует в фармацевтической композиции в количестве примерно 6% мас./мас.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция также содержит смачивающий агент. Смачивающий агент может представлять собой, например, лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, полисорбаты (например, Tween 20 и Tween 80), полоксамеры (например, полоксамер 335 и полоксамер 407), глицерил моноолеат или их смеси. В некоторых вариантах реализации изобретения смачивающий агент является лаурилсульфатом натрия.
В некоторых вариантах реализации изобретения смачивающий агент присутствует в фармацевтической композиции в количестве от примерно 0,1 до 2% мас./мас. (например, от примерно 0,5 до примерно 2% мас./мас., от примерно 0,5 до примерно 1,5% мас./мас. или от примерно 1 до примерно 1,5% мас./мас.). В некоторых вариантах реализации изобретения смачивающий агент присутствует в фармацевтической композиции в количестве примерно 0,1% мас./мас., примерно 0,2% мас./мас., примерно 0,3% мас./мас., примерно 0,4% мас./мас., примерно 0,5% мас./мас., примерно 0,6% мас./мас., примерно 0,7% мас./мас. или примерно 0,8% мас./мас., примерно 0,9% мас./мас., примерно 1% мас./мас., примерно 1,1% мас./мас., примерно 1,2% мас./мас., примерно 1,3% мас./мас., примерно 1,4% мас./мас., примерно 1,5% мас./мас., примерно 1,6% мас./мас., примерно 1,7% мас./мас., примерно 1,8% мас./мас., примерно 1,9% мас./мас. или примерно 2% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения смачивающий агент присутствует в фармацевтической композиции в количестве от примерно 0,5 до примерно 1,5% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения смачивающий агент присутствует в фармацевтической композиции в количестве примерно 1% мас./мас.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция также содержит скользящее вещество. Скользящее вещество может представлять собой, например, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, трикальцийфосфат, стеарат магния, трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, тальк, крахмал и их смеси. В некоторых вариантах реализации изобретения скользящее вещество представляет собой коллоидный диоксид кремния.
В некоторых вариантах реализации изобретения скользящее вещество присутствует в фармацевтической композиции в количестве от примерно 0,1 до 5% мас./мас. (например, от примерно 1 до примерно 4% мас./мас., от примерно 1 до примерно 3% мас./мас. или от примерно 1,5 до примерно 2,5% мас./мас.). В некоторых вариантах реализации изобретения скользящее вещество присутствует в фармацевтической композиции в количестве примерно 0,5% мас./мас., примерно 1% мас./мас., примерно 1,5% мас./мас., примерно 2% мас./мас., примерно 2,5% мас./мас., примерно 3% мас./мас., примерно 3,5% мас./мас. или примерно 4% мас./мас., примерно 4,5% мас./мас. или примерно 5% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения скользящее вещество присутствует в фармацевтической композиции в количестве примерно 1,1% мас./мас., примерно 1,2% мас./мас., примерно 1,3% мас./мас., примерно 1,4% мас./мас., примерно 1,5% мас./мас., примерно 1,6% мас./мас., примерно 1,7% мас./мас., примерно 1,8% мас./мас., примерно 1,9% мас./мас., примерно 2% мас./мас., 2,1% мас./мас., примерно 2,2% мас./мас., примерно 2,3% мас./мас., примерно 2,4% мас./мас., примерно 2,5% мас./мас., примерно 2,6% мас./мас., примерно 2,7% мас./мас., примерно 2,8% мас./мас., примерно 2,9% мас./мас. или примерно 3% мас./мас. В некото- 15 034366 рых вариантах реализации изобретения скользящее вещество присутствует в фармацевтической композиции в количестве от примерно 1 до примерно 3% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения скользящее вещество присутствует в фармацевтической композиции в количестве примерно 2% мас./мас.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит также смазывающее вещество. Смазывающее вещество может представлять собой, например, стеарат магния, тальк, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат, гидрогенизированное растительное масло, стеарат цинка, стеарат кальция, стеарат сахарозы, поливиниловый спирт, лаурил сульфат магния или их смеси. В некоторых вариантах реализации изобретения смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
В некоторых вариантах реализации изобретения смазывающее вещество присутствует в фармацевтической композиции в количестве от примерно 0,1 до 5% мас./мас. (например, от примерно 1 до примерно 4% мас./мас., от примерно 1 до примерно 3% мас./мас. или от примерно 1 до примерно 2% мас./мас.). В некоторых вариантах реализации изобретения смазывающее вещество присутствует в фармацевтической композиции в количестве примерно 0,5% мас./мас., примерно 1% мас./мас., примерно 1,5% мас./мас., примерно 2% мас./мас., примерно 2,5% мас./мас., примерно 3% мас./мас., примерно 3,5% мас./мас. или примерно 4% мас./мас., примерно 4,5% мас./мас. или примерно 5% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения смазывающее вещество присутствует в фармацевтической композиции в количестве примерно 0,1% мас./мас., примерно 0,2% мас./мас., примерно 0,3% мас./мас., примерно 0,4% мас./мас., примерно 0,5% мас./мас., примерно 0,6% мас./мас., примерно 0,7% мас./мас., примерно 0,8% мас./мас., примерно 0,9% мас./мас., примерно 1% мас./мас., примерно 1,1% мас./мас., примерно 1,2% мас./мас., примерно 1,3% мас./мас., примерно 1,4% мас./мас., примерно 1,5% мас./мас., примерно 1,6% мас./мас., примерно 1,7% мас./мас., примерно 1,8% мас./мас., примерно 1,9% мас./мас., примерно 2% мас./мас., 2,1% мас./мас., примерно 2,2% мас./мас., примерно 2,3% мас./мас., примерно 2,4% мас./мас. или примерно 2,5% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения смазывающее вещество присутствует в фармацевтической композиции в количестве от примерно 0,5 до примерно 2,5% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения смазывающее вещество присутствует в фармацевтической композиции в количестве примерно 1,5% мас./мас.
В некоторых вариантах реализации изобретения твердая дисперсия составляет от примерно 25 до примерно 85% по массе от общей массы фармацевтической композиции. В некоторых вариантах твердая дисперсия составляет от примерно 50 до примерно 70% по массе от общей массы фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль составляет от примерно 15 до 45% от общей массы фармацевтической композиции, а также один или более полимеров составляют от примерно 15 до 45% от общей массы фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль составляет примерно 20% мас./мас. фармацевтической композиции, один или более полимеров составляют примерно 40% мас./мас. фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль составляет примерно 25% мас./мас. фармацевтической композиции, один или более полимеров составляют примерно 35% мас./мас. фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль составляет примерно 30% мас./мас. фармацевтической композиции, один или более полимеров составляют примерно 30% мас./мас. фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль составляет примерно 35% мас./мас. фармацевтической композиции, один или более полимеров составляют примерно 25% мас./мас. фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах реализации изобретения твердая дисперсия составляет от примерно 50 до примерно 70% мас./мас. фармацевтической композиции, наполнитель составляет от примерно 25 до примерно 35% мас./мас. фармацевтической композиции, разрыхлитель составляет от примерно 5 до примерно 7% мас./мас. фармацевтической композиции, увлажняющий агент составляет от примерно 0,5 до примерно 1,5% мас./мас. фармацевтической композиции, скользящее вещество составляет от примерно 1 до примерно 3% мас./мас. фармацевтической композиции, увлажняющий агент составляет от примерно 0,5 до примерно 2,5% мас./мас. фармацевтической композиции, таким образом, составляя 100% по массе композиции.
В некоторых вариантах реализации изобретения твердая дисперсия составляет примерно 60% мас./мас. фармацевтической композиции, наполнитель составляет примерно 29,5% мас./мас. фармацевтической композиции, разрыхлитель составляет примерно 6% мас./мас. фармацевтической композиции, смачивающий агент составляет примерно 1% мас./мас. фармацевтической композиции, скользящее вещество, составляет примерно 2% мас./мас. фармацевтической композиции, смазывающее вещество составляет примерно 1,5% мас./мас. фармацевтической композиции.
- 16 034366
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит от примерно 25 до примерно 35% мас./мас. соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, от примерно 25 до примерно 35% мас./мас. сукцинат ацетата гипромеллозы (HPMCAS), от примерно 25 до примерно 35% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, от примерно 5 до примерно 7% мас./мас. кроскармеллозы натрия, от примерно 0,5 до примерно 1,5% мас./мас. лаурилсульфата натрия, от примерно 1 до примерно 3% мас./мас. коллоидного диоксида кремния и от примерно 0,5 до примерно 2,5% мас./мас. стеарата магния, таким образом, составляя 100% по массе композиции.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит примерно 30% мас./мас. соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 30% мас./мас. сукцинат ацетата гипромеллозы (HPMCAS), примерно 29,5% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, примерно 6% мас./мас. кроскармеллозы натрия, примерно 1% мас./мас. лаурилсульфата натрия, примерно 2% мас./мас. коллоидного диоксида кремния и примерно 1,5% мас./мас. стеарата магния.
В некоторых вариантах реализации изобретения твердая дисперсия, наполнитель, разрыхлитель, смачивающий агент, скользящее вещество и смазывающее вещество добавляют внутригранулярно. В некоторых вариантах реализации изобретения дополнительное количество наполнителя, дезинтегратора, скользящего вещества и смазывающего вещества добавляют экстрагранулярно.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит следующие внутригранулярно добавленные компоненты: твердая дисперсия составляет от примерно 50 до примерно 70% мас./мас. фармацевтической композиции, наполнитель составляет от примерно 18 до примерно 26% мас./мас. фармацевтической композиции, разрыхлитель составляет от примерно 2 до примерно 6% мас./мас. фармацевтической композиции, увлажняющий агент составляет от примерно 0,5 до примерно 1,5% мас./мас. фармацевтической композиции, скользящее вещество составляет от примерно 0,5 до примерно 1,5% мас./мас. фармацевтической композиции и смазывающее вещество составляет от примерно 0,25 до примерно 1% мас./мас. фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит следующие экстрагранулярно добавленные компоненты: дополнительное количество наполнителя составляет от примерно 4 до примерно 12% мас./мас. фармацевтической композиции, дополнительное количество разрыхлителя составляет от примерно 1 до примерно 3% мас./мас. фармацевтической композиции, дополнительное количество скользящего вещества составляет от примерно 0,5 до примерно 1,5% мас./мас. фармацевтической композиции, а также дополнительное количество смазочного материала составляет от примерно 0,5 до примерно 1,5% мас./мас. фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит следующие внутригранулярно добавленные компоненты: твердая дисперсия составляет примерно 60% мас./мас. фармацевтической композиции, наполнитель составляет примерно 21,5% мас./мас. фармацевтической композиции, разрыхлитель составляет примерно 4% мас./мас. фармацевтической композиции, увлажняющий агент составляет примерно 1% мас./мас. фармацевтической композиции, скользящее вещество составляет примерно 1% мас./мас. фармацевтической композиции и смазывающее вещество составляет примерно 0,5% мас./мас. фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит следующие экстрагранулярно добавленные компоненты: дополнительное количество наполнителя составляет примерно 8% мас./мас. фармацевтической композиции, дополнительное количество разрыхлителя составляет примерно 2% мас./мас. фармацевтической композиции, дополнительное количество скользящего вещества составляет примерно 1% мас./мас. фармацевтической композиции, а также дополнительное количество смазывающего вещества составляет примерно 1% мас./мас. фармацевтической композиции, и их добавляют экстрагранулярно.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит следующие внутригранулярно добавленные компоненты: твердую дисперсию, содержащую соединение 1 или ее фармацевтически приемлемую соль, и ацетат сукцинат гипромеллозы (HPMCAS), составляя от примерно 50 до примерно 70% мас./мас. фармацевтической композиции, микрокристаллическая целлюлоза составляет от примерно 18 до примерно 26% мас./мас. фармацевтической композиции, кроскармеллоза натрия составляет от примерно 2 до примерно 6% мас./мас. фармацевтической композиции, лаурилсульфат натрия составляет от примерно 0,5 до примерно 1,5% мас./мас. фармацевтической композиции, коллоидный диоксид кремния составляет от примерно 0,5 до примерно 1,5% мас./мас. фармацевтической композиции и стеарат магния составляет от примерно 0,25 до примерно 1% мас./мас. фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит следующие экстрагранулярно добавленные компоненты: дополнительное количество микрокристаллической целлюлозы составляет от примерно 4 до примерно 12% мас./мас. фармацевтической композиции, дополнительное количество натрий кроскармеллозы составляет от примерно 1 до примерно 3% мас./мас. фармацевтической композиции, дополнительное количество коллоидного диоксида кремния составляет от примерно 0,5 до примерно 1,5% мас./мас. фармацевтической композиции и дополнительное количество стеарата магния составляет от примерно 0,5 до примерно 1,5% мас./мас. фармацевтической композиции.
- 17 034366
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит следующие внутригранулярно добавленные компоненты: твердую дисперсию, содержащую соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, и ацетат сукцинат гипромеллозы (HPMCAS), составляя примерно 60% мас./мас. фармацевтической композиции, микрокристаллическая целлюлоза составляет примерно 21,5% мас./мас. фармацевтической композиции, кроскармеллоза натрия составляет примерно 4% мас./мас. фармацевтической композиции, лаурилсульфат натрия составляет примерно 1% мас./мас. фармацевтической композиции, коллоидный диоксид кремния составляет примерно 1% мас./мас. фармацевтической композиции и стеарат магния составляет примерно 0,5% мас./мас. фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит следующие экстрагранулярно добавленные компоненты: дополнительное количество микрокристаллической целлюлозы составляет примерно 8% мас./мас. фармацевтической композиции, дополнительное количество кроскармеллозы натрия составляет примерно 2% мас./мас. фармацевтической композиции, дополнительное количество коллоидного диоксида кремния составляет примерно 1% мас./мас. фармацевтической композиции, а также дополнительное количество стеарата магния составляет примерно 1% мас./мас. фармацевтической композиции.
Субъекту может быть введена доза соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в примере 5. Более низкие или высокие дозы, чем указано выше, могут потребоваться. Конкретные дозировки и схемы лечения для любого конкретного субъекта будут зависеть от целого ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть и течение заболевания, состояние или симптомы, расположенность субъекта к заболеванию, состоянию или симптомах, суждение лечащего врача.
При улучшении состояния субъекта поддерживающая доза соединения, композиции или комбинации одного из аспектов настоящего изобретения могут быть введены, если это необходимо. Соответственно, доза или частота приема или оба могут быть уменьшены в зависимости от симптомов до уровня, при котором улучшенное состояние сохраняется, когда симптомы были облегчены до желаемого уровня. Субъектам, однако, может потребоваться прерывистое лечение на долгосрочной основе при любом рецидиве симптомов заболевания.
Способы применения.
Ингибирующие активности соединения 1 и их фармацевтически приемлемых солей, представленные в данном документе по сравнению с IDH1 мутантами (например, IDH1R132H или IDH1R132C), могут быть проверены с помощью методов, описанных в примере A, приведенным в публикации PCT WO 2013/107291 и публикации US 2013/0190249, которые включены в данный документ в качестве ссылки во всей их полноте или аналогичными способами.
Представлен способ лечения распространенной солидной опухоли, такой как глиома, внутрипеченочные холангиокарциномы (ВПХК), хондросаркома, рак предстательной железы, рак толстой кишки, меланома или немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), каждая из которых характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей: (a) соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль как часть твердой дисперсии и необязательно (b) один или более фармацевтически приемлемый носитель(носители). В одном из вариантов реализации изобретения распространенная солидная опухоль, такая как глиома, внутрипеченочные холангиокарциномы (ВПХК), хондросаркома, рак предстательной железы, рак толстой кишки, меланома или немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), подлежащая лечению, характеризуется мутантным аллелем IDH1, в котором мутация IDH1 приводит к новой способности фермента катализировать NAPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата до R(-)-2-гидроксиглутарата у пациента. В одном из аспектов данного варианта мутантный IDH1 имеет мутацию R132X. В одном из аспектов этого варианта реализации изобретения мутация R132X выбрана из R132H, R132C, R132L, R132V, R132S и R132G. В другом аспекте мутация R132X является R132H или R132C. В еще одном аспекте мутация R132X является R132H.
Распространенные солидные опухоли, такие как глиома, внутрипеченочные холангиокарциномы (ВПХК), хондросаркома, рак предстательной железы, рак толстой кишки, меланома или немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), каждая из которых характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1, могут быть проанализированы с помощью секвенирования клеточных образцов для определения присутствия и конкретной природы (например, измененной аминокислоты, присутствующей в положении) мутации в аминокислоте 132 IDH1.
Не желая быть связанными теорией, заявители полагают, что мутантные аллели IDH1, где IDH1 мутация приводит к новой способности фермента катализировать NAPH-зависимое восстановление αкетоглутарата до R(-)-2-гидроксиглутарата и, в частности R132H мутации IDH1, характеризуют подмножество всех видов рака, независимо от их клеточного характера или места нахождения в организме. Таким образом, соединения и способы в соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения могут быть использованы для лечения распространенных солидных опухолей, таких как глиома, внутрипече- 18 034366 ночная холангиокарцинома (ВПХК), хондросаркома, рак предстательной железы, рак толстой кишки, меланома или немелкоклеточный рака легкого (НМКРЛ), каждая из которых характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1, придающих такую активность и, в частности, с IDH1 R132H или R132C мутацией.
В одном из вариантов реализации изобретения эффективность лечения распространенных солидных опухолей, таких как глиома, внутрипеченочные холангиокарциномы (ВПХК), хондросаркома, рак предстательной железы, рак толстой кишки, меланома или немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), каждая из которых характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1, контролируется путем измерения уровней 2HG у субъекта. Обычно уровни 2HG измеряются до лечения, при этом повышенный уровень показан для использования соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения распространенных солидных опухолей, таких как глиома, внутрипеченочные холангиокарциномы (ВПХК), хондросаркома, рак простаты, рак толстой кишки, меланома или немелкоклеточный рак легких (НМКРЛ), каждая из которых характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1. После того как повышенные уровни установлены, уровень 2HG определяется в процессе и/или после прекращения лечения для установления эффективности. В некоторых вариантах реализации изобретения уровень 2HG определяется только во время и/или после прекращения лечения. Снижение уровней 2HG в течение курса лечения и после лечения является показателем эффективности. Аналогичным образом, определение того, что уровни 2HG не повышаются в процессе или после лечения, также свидетельствует об эффективности. Как правило, эти измерения 2HG будут использованы вместе с другими хорошо известными определениями эффективности лечения рака, такими как уменьшение количества и размера опухолей и/или других ассоциированных поражений железы, оценка биопсий и/или аспиратов костного мозга, полный анализ крови и осмотр периферических мазков крови, улучшение общего состояния здоровья субъекта, а также изменения других биомаркеров, которые связаны с эффективностью лечения рака.
2HG можно обнаружить в образце методами, описанными в публикации PCT WO/2011/050210 и публикации US 2012/0121515, которые включены в данный документ в качестве ссылки в полном объеме, или аналогичными способами.
Методы оценки образцов и/или субъектов.
В этом разделе приведены методы получения и анализа проб и анализа субъектов.
Варианты реализации способа включают оценку одного или более параметров, связанных с IDH1, α-гидрокси неоактивности, например 2HG неоактивности, например, чтобы оценить генотип или фенотип неоактивности IDH1 2HG. Оценка может быть выполнена, например, чтобы выбрать, диагностировать или прогнозировать субъект, чтобы выбрать терапевтический агент, например ингибитор, или оценить ответ на лечение или прогрессирование заболевания. В одном варианте реализации изобретения оценка, которая может быть выполнена до и/или после того, как лечение началось, основана, по меньшей мере частично, на анализе образца опухоли, образце клеток рака или образце предраковых клеток от субъекта. Например, образец от пациента может быть проанализирован на наличие или уровень αгидрокси неоактивности продукта, например 2HG, например R-2HG, путем вычисления параметра, который коррелирует с наличием или уровнем α-гидрокси неоактивности продукта, например 2HG, например R-2HG. α-Г идрокси неоактивный продукт, например 2HG, например R-2HG, в образце может быть определен с помощью хроматографического метода, например с помощью анализа ЖХ-МС. Также может быть определено путем контакта со специфическим связывающим агентом, например антитело, которое связывается с α-гидрокси неоактивным продуктом, например 2HG, например R-2HG, и позволяет детекцию. В одном варианте реализации изобретения образец анализируется на уровень неоактивности, например α-гидрокси неоактивности, например 2HG неоактивности. В варианте реализации изобретения образец анализируют на присутствие мутантного IDH1, белка, имеющего α-гидрокси неоактивность, например 2HG неоактивность (или соответствующей РНК). Например, специфический реагент на мутантный белок, например антитело, которое специфически связывает мутантный белок IDH1, например, антитело, которое специфически связывает мутантный белок IDH1-R132H, может быть использовано для обнаружения неоактивного мутантного фермента в варианте реализации нуклеиновой кислоты, секвенируют из образца, чтобы определить, присутствует ли выбранный аллель или мутация IDH1, описанные в данном документе. В варианте реализации изобретения анализ отличается от прямого определения наличия мутантного белка IDH1 (или соответствующей РНК) или секвенирования гена IDH1. В варианте реализации изобретения анализ отличается от прямого определения, например, кроме секвенирования геномной ДНК или к ДНК наличия мутации в остатке 132 IDH1. Например, анализ может быть обнаружением α-гидрокси неоактивности продукта, например 2HG, например R-2HG, или измерением мутации этой α-гидрокси неоактивности, например 2HG неоактивности. В варианте реализации изобретения образец извлекают из пациента и анализируют. В варианте реализации изобретения оценка может включать одно или более из выполнения анализа образца, запроса анализа образца, запроса результатов анализа образца или получения результатов анализа образца. (Как правило, в настоящем документе, анализ может включать один или оба из выполнения базового метода или получения данных от другого, который выполнил основной метод).
- 19 034366
В одном варианте реализации изобретения оценка, которая может быть выполнена до и/или после того, как лечение началось, основана, по меньшей мере частично, на анализе ткани (например, ткани кроме образца опухоли), или телесной жидкости, или телесного продукта. Иллюстративные ткани включают лимфатический узел, кожу, волосяные фолликулы и ногти. Иллюстративные биологические жидкости включают кровь, плазму, мочу, лимфу, слезы, пот, слюну, сперму и спинно-мозговую жидкость. Иллюстративные телесные продукты включают все из них. Например, ткань, жидкость или продукт могут быть проанализированы на наличие или уровень α-гидрокси неоактивности продукта, например 2HG, например R-2HG, путем вычисления параметра, который коррелирует с наличием или уровнем αгидрокси неоактивности продукта, например 2HG, например R-2HG. α-Гидрокси неоактивный продукт, например 2HG, например R-2HG в образце может быть определен с помощью хроматографического метода, например с помощью анализа ЖХ-МС. Он также может быть определен путем приведения в контакт со специфическим связывающим агентом, например антителом, которое связывается с α-гидрокси неоактивным продуктом, например 2HG, например R-2HG, и позволяет детекцию. В вариантах реализации изобретения, где присутствует достаточное число уровней, ткань, жидкость или продукт могут быть проанализированы на уровень неоактивности, например α-гидрокси неоактивности, например 2HG неоактивности. В варианте реализации изобретения образец анализируют на присутствие мутантного белка IDH1, имеющего α-гидрокси неоактивность, например 2HG неоактивность (или соответствующую РНК). Например, специфический реагент на мутантный белок, например антитело, которое специфически связывает мутантный белок IDH, например антитело, которое специфически связывает мутантный белок IDH1-R132H, может быть использовано для обнаружения неоактивного мутантного фермента. В одном варианте реализации изобретения нуклеиновую кислоту из образца секвенируют, чтобы определить, присутствует ли выбранный аллель или мутация IDH1, описанные в данном документе. В одном варианте реализации изобретения анализ отличается от прямого определения наличия мутантного белка IDH1 (или соответствующей РНК) или секвенирования гена IDH1. Например, анализ может быть детекцией αгидрокси неоактивности продукта, например 2HG, например R-2HG или измерение 2HG неоактивности. В одном варианте реализации изобретения ткань, жидкость или продукт удаляют из пациента и анализируют. В одном варианте реализации изобретения оценка может включать одно или более из выполнения анализа ткани, жидкости или продукта, запроса анализа ткани, жидкости или продукта, запроса результатов анализа ткани, жидкости или продукта или получения результатов анализа ткани, жидкости или продукта.
В варианте реализации изобретения оценка, которая может быть выполнена до и/или после того, как лечение началось, основана, по меньшей мере частично, на α-гидрокси неоактивности продукта, например 2HG, например R-2HG, визуализации объекта. В вариантах реализации изобретения магнитнорезонансные методы используются для оценки присутствия, распределения или уровня α-гидрокси неоактивности продукта, например 2HG, например R-2HG, в субъекте. В варианте реализации изобретения субъект подвергается визуализации и/или спектроскопическому анализу, например анализу на основе магнитного резонанса, например МРТ и/или МРС, например, анализа и, возможно, формируется изображение, соответствующее наличию, распределению или уровню α-гидрокси неоактивности продукта, например 2HG, например R-2HG, или опухоли. Необязательно изображение или значение, связанное с изображением, хранится на материальном носителе и/или его передают на второй участок. В варианте реализации изобретения оценка может включать одно или более из проведения анализа изображений, запроса анализа изображений, запроса результатов визуализации анализа или получения результатов анализа изображений.
В одном из вариантов реализации изобретения 2HG непосредственно оценивается.
В другом варианте реализации изобретения производное 2HG формируется в процессе выполнения аналитического метода оценки. В качестве примера такого производного может быть производное, полученное в анализе МС. Производные могут включать солевой аддукт, например аддукт Na, вариант гидратации или вариант гидратации, который также является солевым аддуктом, например, с образованием аддукта Na, например, как образовано в анализе МС.
В другом варианте реализации изобретения оценивается метаболическое производное 2HG. Примеры включают виды, которые накапливаются или повышаются или уменьшаются в результате присутствия 2HG, такие как глутарат или глутамат, которые будут соотнесены с 2HG, например R-2HG.
Иллюстративные производные 2HG включают дегидратированные производные, такие как соединения, указанные ниже или его соли аддукты
В одном варианте реализации изобретения распространенная солидная опухоль, такая как глиома, внутрипеченочные холангиокарциномы (ВПХК), хондросаркома, рак предстательной железы, рак толстой кишки, меланома или немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), представляет собой опухоль, в ко- 20 034366 торой по меньшей мере 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90% опухолевых клеток несут мутацию IDH1 и, в частности, IDH1 R132H или мутацию R132C, на момент постановки диагноза или во время проведения лечения.
В другом варианте реализации изобретения распространенная солидная опухоль, подлежащая лечению, представляет собой глиому, которая характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1. В другом варианте реализации изобретения глиома является реккурентной после проведения стандартной терапии. В другом варианте реализации изобретения глиома прогрессировала после проведения стандартной терапии. В другом варианте реализации изобретения глиома не реагировала на стандартную терапию.
В другом варианте реализации изобретения распространенные солидные опухоли, подлежащие лечению, представляют собой ВПХК, который характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1. В другом варианте реализации изобретения ВПХК была реккурентной после проведения стандартной терапии. В другом варианте реализации изобретения ВПХК прогрессировала после проведения стандартной терапии. В другом варианте реализации изобретения ВПХК не реагировала на стандартную терапию.
В другом варианте реализации изобретения распространенная солидная опухоль, подлежащая лечению, представляет собой хондросаркому, которая характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1. В другом варианте реализации изобретения хондросаркома является реккурентной после проведения стандартной терапии. В другом варианте реализации изобретения хондросаркома прогрессировала после проведения стандартной терапии. В другом варианте реализации изобретения хондросаркома не реагировала на стандартную терапию.
В другом варианте реализации изобретения распространенная солидная опухоль, подлежащая лечению. Представляет собой рак предстательной железы, который характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1. В другом варианте реализации изобретения рак простаты является реккурентным после проведения стандартной терапии. В другом варианте реализации изобретения рак простаты прогрессировал после проведения стандартной терапии. В другом варианте реализации изобретения рак простаты не реагировал на стандартную терапию.
В другом варианте реализации изобретения распространенная солидная опухоль, подлежащая лечению, представляет собой рак толстой кишки, который характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1. В другом варианте реализации изобретения рак толстой кишки является реккурентным после проведения стандартной терапии. В другом варианте реализации изобретения рак толстой кишки прогрессировал после проведения стандартной терапии. В другом варианте реализации изобретения, рак толстой кишки не реагировал на стандартную терапию.
В другом варианте реализации изобретения распространенная солидная опухоль, подлежащая лечению, представляет собой меланому, которая характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1. В другом варианте реализации изобретения меланома является реккурентной после проведения стандартной терапии. В другом варианте реализации изобретения меланома прогрессировала после проведения стандартной терапии. В другом варианте реализации изобретения меланома не реагирует на стандартную терапию.
В другом варианте реализации изобретения распространенная солидная опухоль, подлежащая лечению, представляет собой немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1 В другом варианте реализации изобретения немелкоклеточный рак легких (НМКРЛ) является реккурентной после проведения стандартной терапии. В другом варианте реализации изобретения немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) прогрессировал после проведения стандартной терапии. В другом варианте реализации изобретения немелкоклеточный рак легких (НМКРЛ) не реагировал на стандартную терапию.
Способы лечения, описанные в данном документе, могут дополнительно включать различные стадии оценки до и/или после лечения фармацевтической композицией, содержащей: (a) соединение 1 или его фармацевтически приемлемую солю как часть твердой дисперсии и необязательно (b) один или более фармацевтически приемлемый носитель(носители).
В одном варианте реализации изобретения до и/или после лечения с помощью фармацевтической композиции, содержащей: (a) соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве части твердой дисперсии и необязательно (b) один или более фармацевтически приемлемых носителей, при этом способ дополнительно включает оценку роста, размера, веса, инвазивности, стадии и/или другого фенотипа распространенной солидной опухоли, такой как глиома, внутрипеченочные холангиокарциномы (ВПХК), хондросаркома, рак предстательной железы, рак толстой кишки, меланома или немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), каждая из которых характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1.
В одном варианте реализации изобретения до и/или после лечения с помощью фармацевтической композиции, содержащей: (a) соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве части твердой дисперсии и необязательно (b) один или более фармацевтически приемлемых носителей, способ дополнительно включает стадии оценки IDH1 генотипа распространенных солидных опухолей, таких как глиома, внутрипеченочные холангиокарциномы (ВПХК), хондросаркома, рак предстательной железы, рак толстой кишки, меланома или немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), каждая из которых характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1. Это может быть достигнуто с помощью обычных в данной
- 21 034366 области способов, таких как секвенирование ДНК, иммунологический анализ и/или оценка присутствия, распределения или уровня 2HG.
В одном варианте реализации изобретения до и/или после лечения с помощью фармацевтической композиции, содержащей: (a) соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве части твердой дисперсии и необязательно (b) один или более фармацевтически приемлемых носителей, способ дополнительно включает определение уровня 2HG в субъекте. Это может быть достигнуто с помощью спектроскопического анализа, например анализа на основе магнитного резонана, например МРТ и/или измерения МРС, анализа образца биологической жидкости, такой как кровь, плазма, моча, или анализ спинномозговой жидкости или анализ хирургического материала, например, с помощью массспектрометрии (например, ЖХ-МС, ГХ-МС) или любым из способов, описанных в настоящем документе.
Примеры
Общие методы.
В следующих примерах реагенты могут быть приобретены из коммерческих источников (в том числе Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI и Shanghai Chemical Reagent Company), и их использовали без дополнительной очистки.
Параметры рентгеновской порошковой дифракции (XRPD): анализ XRPD выполняется с использованием PANalytical Empyrean рентгеновского порошкового дифрактометра (XRPD) с 12 стадиями аутосэмплинга. Используемые параметры XRPD приведены в табл. 3.
Таблица 3
Параметры для режима отражения
Длина волны Си, ка,
рентгеновского Καί (А): 1,540598, Ка2 (А): 1,544426
излучения Ка2/Ка1 соотношение интенсивностей: 0,50
Установки рентгеновской трубки 45 кВ, 40 мА
Дивиргентная щель Автоматическая
Режим сканирования Непрерывный
Диапазон сканирования (°2ТН) 3°-40°
Размер шага (°2ТН) 0.0170
Скорость сканирования (7мин) примерно 10
Параметры дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК): ДСК анализ выполняется с помощью TA Q100 или Q200/Q2000 DSC от TA Instruments. Температура линейно возрастает от комнатной температуры до желаемой температуры при скорости нагрева Ю^/мин с использованием N2 в качестве продувочного газа, при помощи гофрированной кюветы.
Параметры термогравиметрического анализа (ТГА): ТГА-анализ выполняется с помощью TA Q500/Q5000 TGA от TA Instruments. Температура линейно возрастает от комнатной температуры до желаемой температуры при скорости нагрева Ю^/мин или 20°C /мин с использованием N2 в качестве продувочного газа.
Пример 1.
Соединение 1 и различные количества ацетосукцинат гипромеллозного МГ (гипромеллоза ацетосукцинат, МГ сорта, Shin-Etsu Chemical Co.) полимера могут быть использованы для получения аморфного промежуточного вещества твердой дисперсии и композиции, представленный в этом примере 1. Показатели эффективности включают производство партий с разумными выходами (>60%), низкие остаточные растворители (<3000 ppm), a также соответствие спецификациям для анализа и чистоты.
Стадия 1. Получение аморфной твердой дисперсии соединения 1.
Форму 1 и ацетат сукцинат гипромеллозы (HPMCAS) (50%/50%, мас./мас.) взвешивают и растворяют в метаноле и высушивают распылением (Buchi B-290) с получением аморфного соединения 1 и твердой дисперсии гипромеллоза ацетат-сукцината (HPMCAS). Параметры сушки распылением включают азот в качестве сушильного газа, температуру на входе примерно от 85 до 95°C, при температуре на выходе от примерно 37 до 40°C, концентрацию спрея в растворе примерно 5% мас./мас., вторичную сушку от 12 до 18 ч при температуре 40°C. Полученную аморфную твердую дисперсию дополнительно сушат в вакуумной печи и затем просеивают.
Полученная аморфная твердая дисперсия может быть упакована в двойные полиэтиленовые мешки с витым нейлоновым шнуром и помещен в контейнер из полиэтилена высокой плотности (HDPE), содержащий осушитель, его хранят при температуре 2-8°C до следующей стадии обработки.
- 22 034366
Стадия 2. Производство таблеток соединения 1.
Соединение 1 и аморфное промежуточное вещество твердой дисперсии ацетат сукцината гипромеллозы и все другие наполнители, описанные в табл. 4, взвешивают и просеивают для смешивания.
Взвешивание и скрининг интрагранулированных ингредиентов.
Соединение 1 и аморфную твердую дисперсию ацетат сукцината гипромеллозы смешивают с микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой натрия, лаурилсульфатом натрия, коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния в подходящем смесителе.
Таблица 4 Состав композиции партии
Компонент Функция Количество на партию (г)
50 мг таблетка 200 мг таблетка
Интраграну лированно оединение 1* Терапевтически активное соединение 241,75 1204.01
Ацетат сукцинат гипромеллозы* Стабилизатор 241,75 1204.01
Микрокристаллическая целлюлоза Наполнитель 173,26 862.87
Натрий кроскармелоза Разрыхлитель 32,23 160.53
Натрий лаурил сульфат Увлажняющий агент agent 8,06 40.13
Коллоидный диоксид кремния Скользящее вещество 8,06 40.13
Стеарат магния Смазывающее 4,03 20.07
вещество
Экрагранулированно Микрокристаллическая целлюлоза Filler 64,47 321.07
Натрий кроскармелоза Разрыхлитель 16,12 80.27
Коллоидный диоксид кремния Скользящее вещество 8,06 40.13
Стеарат магния Смазывающее вещество 8,06 40.13
Всего 805,85 4013,36
Теоретическое количество таблеток 4835 6020
*Соединение 1 и гипромеллоза ацетосукцинат аморфный промежуточный продукт твердой дисперсии
Интрагранулированное смешивание.
Интрагранулированную смесь уплотняли валиком и спрессованный материал имеет такой размер, чтобы производить гранулы.
Сухое гранулированное/распределение по размерам.
Экстрагранулированную микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния взвешивают и просеивают для смешивания.
Взвешивание и скрининг экстрагранулированных ингредиентов.
Просеянные гранулы и экстрагранулированные эксципиенты добавляют в подходящий смеситель и смешивают.
Экстрагранулированное смешивание.
Смесь прессуют с использованием роторного таблеточного пресса, установленного для изготовления таблеток соответствующей формы/размера и необходимой массы, толщины и твердости.
Прессование.
Сухие таблетки соединения 1 упакованы в двойные герметичные полиэтиленовые мешки, содержащие 30 г силикагелевые пакеты, которые помещены в ламинированные барабаны, и их хранят при температуре 2-8°C. Таблетки затем упаковывают.
- 23 034366
Таблица 5
Композиция таблетки | Компонент | Функция | 50 мг таблетка | 200 мг таблетка |
Количеств о на таблетку (мг) Содержани е (%) Количеств о на таблетку (мг) Содержани е (%)
Соединение 1* Терапевтическ и активное соединение 50,0 30 200,0 30
Гипромеллоза ацетат сукцинат* Стабилизатор 50,0 30 200,0 30
Микрокристаллическ ая целлюлоза Наполнитель 49,2 29,5 196,7 29,5
Натрий кроскармелоза Разрыхлитель 10,0 6 40,0 6
Натрий лаурил сульфат Увлажняющи й агент 1,7 1 6,8 1
Колоидный диоксид кремния Скользящее вещество 3,3 2 13,2 2
Стеарат магния Смазывающее вещество 2,5 1,5 10,0 1,5
Всего 166.7 100,0 666,7 100,0
Пример 2. Синтез формы 1.
Смесь соединения 1 (3,5 кг, 7,28 моль) в 1,4-диоксане (35 л) дегазируют N2 путем барботирования в течение максимум 20 мин. 2-Хлор-4-цианопиридин (1,21 кг, 8,73 моль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (167 г, 0,18 моль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (ксантфос) (211 г, 0,36 моль) и реакционную смесь дегазируют путем N2 барботирования в течение максимум 10 мин. K2CO3 (1,21 кг, 8,73 моль) добавляют и реакционную смесь дегазируют путем N2 барботирования в течение максимум 30 мин. Реакционную смесь нагревают при температуре 90-100°C в течение от 4 до 24 ч до тех пор, пока реакция не завершится. Реакционную смесь затем охлаждают до 15-25°C и фильтруют через целит и промывают этилацетатом, а объединенный фильтрат и промывочную жидкость концентрируют.
1,4-Диоксан удаляют и остаточное твердое вещество растворяют в этилацетате (77,5 л). Этилацетатный раствор промывают последовательно 5% водным раствором NaHSO3, 2% водным раствором ЭДТА динатрия и 1% водным раствором ЭДТА динатриевой соли. Органическую фазу обрабатывают активированным углем при 55-65°C в течение не более 2 ч и очищают с помощью хроматографии на силикагеле. После хроматографии полученный продукт очищают с помощью двух перекристаллизаций: сначала соединение 1 растворяют в этилацетате и нагревают до 60-70°C и добавляют гептан. Реакционную смесь охлаждают до 15-25°C и перемешивают в течение 1-3 ч.
Продукт отфильтровывают и растворяют в дихлорметане, затем фильтруют и осаждают гептаном, фильтруют и сушат с получением формы 1.
Пример 3. Синтез формы 2.
Способ A.
Примерно 100 мг соединения 1 смешивают с 0,4 мл MeOH и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Суспензию затем центрифугируют и белое твердое вещество выделяют.
Метод B.
Примерно 10 мг соединения 1 в 0,2-0,4 мл смеси MeOH:H2O (9:1) в стеклянной виале на 3 мл. Полученный в результате визуально прозрачный раствор закрывают колпачком и подвергают медленному испарению, чтобы вызвать осаждение. Твердое вещество выделяют.
Метод C.
Примерно 15 мг соединения 1 растворяют в смеси EtOH:H2O (8:7 об./об.) или метилэтилкетоне (МЭ) при 50°C и перемешивают при 50°C в течение 30 мин. Затем раствор медленно охлаждают до 5°C со скоростью 0,1°C/мин и перемешивают при 5°C в течение ночи. Твердое вещество выделяют.
Пример 4.
Предусмотрены три следующие гомогенные суспензии соединения 1: форма 2 в основе (1% d-αтокоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (TPGS): 1% HPMCAS в воде), аморфная твердая дисперсия 25% мас./мас. формы 2 и 75% мас./мас.:HPMCAS-M (твердая дисперсия A) в основе до аморфной твердой дисперсии 25% мас./мас. формы 2 и 75% мас./мас. PVAP (твердая дисперсия B) в основе (200 мг/кг в 10 мл/кг).
Каждую суспензию готовят в день введения дозы и крыс Спрэга-Доули дозируют перорально. Серийные образцы плазмы берут в различные моменты времени после дозирования. Концентрацию соединения 1 в плазме определяют с помощью чувствительного и специфичного метода ЖХ/МС. PK парамет- 24 034366 ры, включая AUCq-724 и Смакс рассчитывают с использованием программного обеспечения WinNonlin. Для получения формы 2 Смакс составляет 1600 нг/мл и АиСо-72ч составляет 21700 ч-нг/мл. Для твердой дисперсии А Смакс=6820 нг/мл и АиС0-72ч составляет 105635 ч-нг/мл. Для твердой дисперсии B Смакс составляет 30467 нг/мл; АиС0-72ч составляет 406841 ч-нг/мл. Соотношение АиС0-72ч твердой дисперсии B и формы 2 составляет 19. Соотношение АиС0-72ч твердой дисперсии А и формы 2 составляет 5.
Пример 5.
Безопасность, ФК/ФД и оценку клинической активности соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли оценивают у субъектов с распространенными солидными опухолями, такими как глиома, внутрипеченочные холангиокарциномы (ВПХК), хондросаркома, рак предстательной железы, рак толстой кишки, меланома или немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), которые несут мутацию IDH1. Основные задачи исследования включают: 1) оценку безопасности и переносимости лечения соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью при непрерывном введении в качестве единственного агента, который вводили перорально дважды в день (примерно каждые 12 ч) в дни с 1 по 28 28дневного цикла, и 2) определение максимальной переносимой дозы (МПД) и/или рекомендуемой фазы 2 дозы соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли у субъектов.
Дополнительные цели исследования включают: 1) описание дозоограничивающих токсичностей (ДОТ) соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли у пациентов с распространенными солидными опухолями, такими как глиома, внутрипеченочные холангиокарциномы (ВПХК), хондросаркома, рак предстательной железы, рак толстой кишки, меланома или немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), которые несут мутацию IDH1, характеристику фармакокинетики (ФК) соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли у пациентов с распространенными солидными опухолями, такими как глиома, внутрипеченочные холангиокарциномы (ВПХК), хондросаркома, рак предстательной железы, рак толстой кишки, меланома или немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), которые несут мутацию IDH1, 3) оценку ПК/фармакодинамиечского (ФД) соотношения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и 2-гидроксиглутарата (2-HG), 4) характеристика клинической активности, связанной с соединением 1 или его фармацевтически приемлемой соли, у субъектов с распространенными солидными опухолями, такими как глиома, внутрипеченочные холангиокарциномы (ВПХК), хондросаркома, рак предстательной железы, рак толстой кишки, меланома или немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), которые несут мутацию IDH1.
Цели поискового исследовния включают: 1) оценку изменений уровней Ki67 в образцах опухолей, 2) характеристику ФД эффектов соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли у субъектов с распространенными солидными опухолями, такими как глиома, внутрипеченочные холангиокарциномы (ВПХК), хондросаркома, рак предстательной железы, рак толстой кишки, меланома или немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), которые несут мутацию IDH1 по оценке изменений в характере клеточной дифференциации изоцитрат дегидрогеназа-1 (ГОН1)-мутированных опухолевых клеток и изменений профилей метилирования гистона и дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в ГОШ-мутированных опухолевых клетках, а также изменения 2-HG концентрации по результатам детекции протонной магнитно-резонансной спектроскопии 1Н-МРС) на 3 тесла (3Т) магнитно-резонансных изображениях (МРТ) у субъектов с глиомой, 3) оценку статуса мутации гена, глобальных профилей экспрессии генов и других потенциальных прогностических маркеров (цитогенетиков) в ГОШ-мутированных опухолевых клетках, а также субклональных популяциях не-ГОШ мутированных опухолевых клетках, чтобы исследовать предикторы противоопухолевой активности и/или устойчивости, и 4) контроль холестерина в плазме и 4βOH-уровней холестерина в качестве потенциального маркера CYP3A4 индукции.
Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально дважды в день (примерно через каждые 12 ч) в дни с 1 по 28 в 28-дневных циклах. Если свидетельства основаны на формирующихся данных, альтернативные графики дозирования (например, один раз в день или трижды в день), включая введение такой же общей суточной дозы, используя различные схемы дозирования в параллельных когортах, могут быть изучены. Начиная с C1D1, дозирование является непрерывным; периоды отдыха между циклами отсутствуют.
Субъекты, которые не соответствуют ни одному из стандартных клинических критериев лечения синдрома отмены, могут продолжить лечение вне цикла 1. Субъектам будет распределено соответствующее количество таблеток в течение 28 дней после введения дозы (плюс дополнительный 2-дневный запас, чтобы позволить планирование посещений) в 1-й день каждого цикла. Субъекты должны вернуть все неиспользованные таблетки (или пустые бутылки) в 1-й день каждого цикла лечения. Субъектам будет предоставлен дневник дозирования для каждого цикла лечения. Они должны записать соответствующую информацию, касающуюся их исследуемого препарата, в дневнике (например, подтверждение того, что была принята каждая суточная доза, причины пропущенных доз). Соблюдение режима лечения будет оцениваться на основе возврата неиспользованного препарата и дневника дозирования.
Субъекты должны быть проинструктированы принимать их ежедневную дозу примерно в одно и то же время каждый день. Каждую дозу следует принимать со стаканом воды и потреблять в течение настолько короткого времени, насколько это возможно. Субъекты должны быть проинструктированы проглатывать таблетки целиком и не жевать таблетки. Субъекты могут принимать соединение 1 или его
- 25 034366 фармацевтически приемлемую соль с пищей или без. Если субъект забывает принять дозу ежедневно утром (или вечером), то он должен принять соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль в течение 6 ч после пропущенных дозы. Если прошло более чем 6 ч, то доза должна быть пропущена, а субъект должен возобновить лечение следующей дозой по графику.
Исследование включает фазу эскалации дозы для определения МПД с последующим расширением когорт для дальнейшей оценки безопасности и переносимости МПД. Фаза эскалации дозы будет использовать стандарт 3+3 дизайн. Во время фазы эскалации дозы давшие согласие правомочные субъекты будут включены в последовательные когорты эскалации доз соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли. В каждую когорту дозирования планируется зарегистрировать как минимум 3 субъекта. Первые 3 субъекта, зарегистрированные в каждую когорту дозирования во время фазы эскалации доз исследования, первоначально будут получать одну дозу исследуемого препарата в день 3 (т.е. за 3 дня до начала суточной дозы) и проходить оценку ФК/ФД через 72 ч для оценки концентраций лекарственного средства и уровней 2-HG. Следующая доза исследуемого препарата будет в день 1 цикла 1 (C1D1), и в это время начнется ежедневное дозирование. Первоначальный режим дозирования будет дважды в день (примерно через каждые 12 ч). Если свидетельства основаны на формирующихся данных, альтернативные графики дозирования (например, один раз в день или трижды в день), включая введение такой же общей суточной дозы, используя различные схемы дозирования в параллельных когортах, могут быть изучены.
Если в процессе скрининга присутствуют несколько субъектов, в то время как третий субъект в когорте начинает лечение, вплоть до 2 дополнительных субъектов могут быть зачислены после утверждения медицинского монитора. Для данных дополнительных субъектов оценки на день 3 - день 1 ФК/ФД не являются обязательными после обсуждения с медицинским монитором. Планируемая схема эскалации доз показана в табл. 6.
Таблица 6 Схема эскалации доз
Уровень когорты Доза1 Соединения 1 Количество субъектов
-1 50 мг2 3-6
1 (Начальная доза) 100 мг 3-6
2 200 мг 3-6
3 400 мг 3-6
4, и т.д. 800 мг3 3-6
Увеличение МТД4 365
1 Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить дважды в день (примерно через каждые 12 ч). Если свидетельства основаны на формирующихся данных, альтернативные графики дозирования (например, один раз в день или трижды в день), включая введение такой же общей суточной дозы, используя различные схемы дозирования в параллельных когортах, могут быть изучены.
2 Если ДЛТ (наблюдаются при уровне 1 дозы (100 мг), доза для второй когорты будет снижена до 50 мг (уровень дозы -1).
3 Продолжение удвоения дозы. Пока не будет наблюдаться связанная с соединением 1 NCI CTCAE версия 4.03 > класс 2 токсичности. После оценки события(ий) с помощью группы клинического исследования последующие увеличения дозы будут определяться наблюдаемой токсичностью и потенциально ФК и ФК/ФД данными, пока МТД не будет определен. Абсолютное процентное увеличение в дозе будет определяться группой клинического исследования на основе прогноза типа и тяжести любой токсичности, наблюдаемой в предыдущих когортах дозировок. Эскалация дозы никогда не будет превышать 100%.
4 Определяется как наибольшая доза, которая вызывает ДТЛ у <1 из 3 или <2 из 6 субъектов. Если никакие ДТЛ не идентифицируются, дозирование будет продолжаться для по меньшей мере 2 уровней доз выше прогнозируемого максимума биологически эффективного воздействия, как определено с помощью текущей оценки ФК/ФД и любой наблюдаемой клинической активности для определения рекомендуемой фазы 2 дозы.
5 Чтобы включить 3 когорты по примерно 12 субъектов каждая.
Тяжесть токсичности будет классифицирована в соответствии с критериями общей терминологии Национального института рака для неблагоприятных событий (НС) (NCI CTCAE) версия 4.03. ДЛТ определяется следующим образом. Негематологические включают все клинически значимые негематологические токсичности CTCAE > степень 3. Все НС, которые не могут быть четко определены как не имеющие отношения к соединению 1 или его фармацевтически приемлемой соли, будут считаться относящимся к определению ДЛТ.
Если после того как третий субъект завершит 28-дневный период оценки ДЛТ (т.е. цикл 1) не наблюдается ДЛТ, то исследование будет продолжаться с эскалацией дозы для следующей группы после
- 26 034366 рассмотрения безопасности группой клинических исследований. Если 1 из 3 субъектов испытывает ДЛТ в течение первого цикла, 3 дополнительных субъекта будут зачислены в эту когорту. Если ни один из дополнительных 3 субъектов не испытывает ДЛТ, эскалация дозы может продолжаться для следующей когорты после обзора безопасности. Если 2 или более субъектов в когорте испытвают ДЛТ в течение первого цикла, эскалация дозы будет остановлена и следующий более низкий уровень дозы будет объявлен МТД. В качестве альтернативы уровень дозы, промежуточный между уровнем дозы, превышающей МТД, и предыдущим уровнем дозы, может быть изучен и объявлен МТД, если <2 из 6 пациентов испытывают ДЛТ при этой дозе. Если когорта МТД включает только 3 субъекта, дополнительные 3 субъекта будут зачислены при этом уровне дозы, чтобы подтвердить, что <2 из 6 субъектов испытывают ДЛТ при этой дозе.
Увеличение дозы соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли для каждой когорты дозировок не будет контролироваться схемой ускоренного титрования, где доза будет удвоена (100% увеличение) от одной когорты до другой, пока связанная с соединением 1 NCI CTCAE версия 4.03 степень 2 или большая токсичность не будет наблюдаться у любого субъекта в когорте. Последующее увеличение дозы будет контролироваться наблюдаемой токсичностью и потенциальными ФК и ФК/ФД данными до тех пор, пока МТД не определится. Абсолютное процентное увеличение суточной дозы будет определяться на основе прогноза типа и тяжести любой токсичности, наблюдаемой в предыдущих когортах дозировок (но никогда не будет превышать 100%). Если свидетельства основаны на формирующихся данных, альтернативные графики дозирования (например, один раз в день или трижды в день), включая введение такой же общей суточной дозы, используя различные схемы дозирования в параллельных когортах, могут быть изучены. МПД представляет собой наибольшую дозу, которая вызывает ДЛТ у <2 из 6 субъектов.
Если ДЛТ не определены во время фазы эскалации доз, эсклация доз может продолжаться для 2 уровней доз выше прогнозируемого максимума биологически эффективной дозы, как определено с помощью текущей оценки ФК/ФД и любой наблюдаемой клинической активности, для определения рекомендуемой фазы 2 дозы.
Для оптимизации количества субъектов, которых лечат потенциально клинически значимой дозой, будет разрешена внутрисубъектная эскалация дозы. После определения рекомендуемой фазы 2 дозы, 3 или более когорт расширения (например, с глиомой, внутрипеченочный холангиокарциномой (ВПХК), хондросаркомой, раком предстательной железы, раком толстой кишки, меланомой или немелкоклеточным раком легкого (НМКРЛ)), примерно 12 субъектов каждая, будет проходить лечение при этой дозе. Цель расширения когорт заключается в оценке и подтверждении безопасности и переносимости рекомендованной фазы 2 дозы при конкретных показаниях заболеваний. Субъекты, зачисленные в эти когорты, будут проходить те же процедуры, что и субъекты в когортах эскалации доз, с тем исключением, что оценки ФК/ФД в день 3 - день 1 будут необязательными.
Субъекты будут проходить процедуры скрининга в течение 28 дней до начала исследования лекарственной терапии для определения приемлемости. Скрининговые процедуры включают истории болезни, истории хирургических вмешательств, лекарственный анамнез, подтверждение мутации IDH1 через опухолевые биопсии или лейкозные бласты (если не документированы ранее), физическое обследование, основные показатели жизнедеятельности, общее состояние (ОС) согласно Восточной объединенной онкологической группе (ECOG), 12-канальную электрокардиограмму (ЭКГ), оценку фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), клинические лабораторные оценки (гематология, химия, коагуляция, анализ мочи и тест сыворотки на беременность), биопсию и аспират костного мозга, а также образцы крови и мочи для измерения 2-HG; и образцы крови для определения плазменного холестерина и уровней 4[1-OHхолестерина.
За три дня до начала дозирования соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли (день -3) дважды в день первые 3 субъекта, зарегистрированные в каждой группе в фазе с эскалацией дозировок, получают однократную дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли в клинике и имеют серийные образцы крови и мочи, полученные для определения концентрации в крови и моче соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, его метаболита, а также 2-HG. Полный 72часовой профиль ФК/ФД будет проведен: субъекты должны будут оставаться на месте проведения исследования в течение 10 ч в день -3 и вернуть в дни -2, -1 и 1 в течение 24, 48 и 72 ч образцы соответственно.
Ежедневное лечение соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью начнется на C1D1; субъекты, которые не прошли оценки ФК/ФД в день -3, будут наблюдаться в клинике в течение 4 ч после дозы C1D1. Первоначальный режим дозирования будет два раза в день (примерно через каждые 12 ч). Оценки безопасности, проведенные в течение периода лечения, включают физическое обследование, основные показатели жизнедеятельности, ECOG ОС, 12-канальную ЭКГ, ФВЛЖ и клинические лабораторные оценки (гематологию, химию, коагуляцию и анализ мочи).
Все субъекты будут проходить оценку ФК/ФД в течение 10-часового периода как на СШ15, так и на C2D1. Дополнительные предварительные отборы доз мочи и/или заборы крови будут проводиться на C1D8, C1D22, C2D15, C3D1, C3D15 и в день 1 всех последующих циклов. Доступные образцы биопсии
- 27 034366 костного мозга также будут оцениваться на уровнях 2-HG.
Субъекты будут проходить рентгенографические оценки (КТ/МРТ), а также оценку аспирата и биопсии костного мозга и периферической крови для оценки степени заболевания, при скрининге, на 15 день, 29 день и 57 день и каждые 56 дней после этого во время и исследования медикаментозного лечения, независимо от задержек доз и/или перерывов доз до/или в любое время при подозрении на прогрессирование заболевания. Две основные опухолевые биопсии будут получены при скрининге, в момент первой оценки ответа и во время прогрессирования заболевания в пределах окна ±3 дней около намеченной точки времени оценки.
Субъекты могут продолжать лечение соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью до прогрессирования заболевания, появления ДЛТ или развития другой неприемлемой токсичности. Все субъекты должны дойти до конца оценки лечения (в течение примерно 5 дней после последней дозы исследуемого препарата); кроме того, последующая оценка должна быть запланирована через 28 дней после последней дозы.
По оценкам, примерно 51 субъект будет включен в исследование. Если предположить, что идентификация МТД требует оценки 4 уровней доз соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, только с 3 субъектами на уровень доз, за исключением того, что МТД требует 6 субъектов, то 15 субъектов будут зарегистрированы для части исследования эскалации дозы. Три когорты из примерно 12 дополнительных субъектов, каждая, с ВПХК, хондросаркомой и глиомой, которые были рецидивирующими или прогрессировали после проведения стандартной терапии (всего 36 человек), будут зачислены в часть исследования увеличения когорты. Дополнительные субъекты могут быть необходимы для расширения когорты во время эскалации дозы, для замены не поддающихся оценке субъектов или для оценки альтернативных режимов дозировок, кроме запланированной схемы эскалации или МТД, для оптимизации рекомендуемой фазы 2 дозы.
Пациент должен соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы быть зачисленным в клиническое исследование. 1) Субъект должен быть >18 лет; 2) субъект должен иметь гистологически или цитологически подтвержденную солидную опухоль, включая глиому, которая была рецидивирующей или прогрессировала после проведения стандартной терапии, или которая не ответила на стандартную терапию; 3) субъекты должны иметь документально подтвержденные заболевания с IDH1 генными мутациями на основе местной оценки. Анализ опухолевых клеток для генной мутации IDH1 должен быть оценен при скрининге (если не были оценены ранее) в местной лаборатории на месте, чтобы определить субъект, приемлемый для исследования. Если на месте отсутствует локальный доступ в лабораторию для анализа мутаций гена IDH1, оценка, произведенная центральной лабораторией, является приемлемой. Образец опухоли до лечения будет требоваться для всех субъектов для скрининга для анализа биомаркеров центральной лабораторией. Анализ генной мутации образца опухоли (из крови или костного мозга) необходимо повторить в конце лечения и представить в центральную лабораторию для анализа биомаркеров; 4) субъекты должны иметь оцениваемое заболевание по RECIST v1.1 для субъектов без глиомы или по критериям RANO для субъектов с глиомой; 5) субъекты должны быть приемлемы для серийного периферийного забора крови, мочи, отбора проб и биопсий в ходе исследования; 6) субъекты или их законные представители должны быть в состоянии понять и подписать информированное согласие; 7) субъекты должны иметь ECOG ОС от 0 до 1 и ожидаемое выживание по меньшей мере 3 месяца; 8) субъекты должны иметь адекватную функцию костного мозга (абсолютное количество нейтрофилов >1,5*109/л; гемоглобин >9 г/дл; тромбоциты >75*109/л (трансфузии для достижения этих уровней разрешены)); 9) субъекты должны иметь адекватную функцию костного мозга, о чем свидетельствует: а) абсолютное количество нейтрофилов >1,5*109/л; b) гемоглобин >9 г/дл (субъектам разрешены трансфузии до этих уровней) и с) тромбоциты >75*109/л; 10) субъекты должны иметь адекватную функцию печени, о чем свидетельствует: а) уровень общего билирубина <1,5* верхний предел нормы (ULN), если не рассматривать в связи с болезнью Гилберта или лейкозными поражениями органов, а также b) аспартатаминотрансферазу, ALT и щелочную фосфатазу (ALP) <3,0*ULN, если не рассматривать в связи с лейкозным поражением органов; 11) субъекты должны иметь адекватную функцию почек, о чем свидетельствует сывороточный креатинин <2.0*ULN или клиренс креатинина >40 мл/мин на основе оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофт-Голта (СКФ): (140 - возраст)*(вес в кг)*(0,85, если женщина)/72*креатинин в сыворотке крови; 12) субъекты должны быть восстановлены из каких-либо клинически значимых токсических эффектов любой предварительной хирургии, лучевой терапии или другой терапии, предназначенной для лечения рака. (Субъекты с остаточной токсичностью 1 класса, например периферической невропатией или остаточной аллопецией 1 класса, допускаются с разрешения медицинского монитора); и 13) женские субъекты с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до начала терапии. Субъекты с репродуктивным потенциалом определяются как те, которые биологически способны стать беременными. Женщины детородного потенциала, а также плодородные мужчины и их партнеры должны согласиться воздерживаться от половых сношений или использовать эффективные формы контрацепции во время исследования и в течение 90 дней (женщины и мужчины) после последней дозы соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
- 28 034366
Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль будет представлена как таблетки 50 и 200 мг концентрации для перорального введения дважды в день или один раз в день.
Первые 3 субъекта в каждой когорте в части исследования эскалации дозы будут получать одну дозу исследуемого препарата в день -3; их следующая доза исследуемого препарата будет вводиться на C1D1, в это время субъекты будут начинать дозирование дважды в день (примерно через каждые 12 ч) в дни с 1 по 28 в 28 дневных циклах. Начиная с C1D1, дозирование непрерывно; отсутствуют периоды отдыха между циклами. Субъекты, которые не должны подвергаться оценкам ФК/ФД на день 3, будут инициировать дозирование дважды в день (примерно через каждые 12 ч) с соединением 1 или фармацевтически приемлемой солью на C1D1.
Доза соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, которую вводят субъекту, будет зависеть от того, какая когорта доз открыта для приема, когда субъект квалифицирован для проведения исследования. Начальная доза соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли для введения первой когорте пациентов составляет 100 мг концентрацию, которую вводят перорально дважды в день (200 мг/день).
Субъекты могут продолжать лечение соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью до прогрессирования заболевания, появления ДЛТ или развития другой неприемлемой токсичности.
Критерии оценки.
Безопасность.
ПЭ, в том числе определение ДЛТ, серьезных побочных эффектов (СПЭ) и ПЭ, приводящих к прекращению; лабораторные параметры безопасности; данные физического обследования; основные показатели жизнедеятельности; 12-канальные ЭКГ; ФВЛЖ; и ECOG ОС будет контролироваться в ходе клинического исследования. Тяжесть ПЭ будет оцениваться по NCI CTCAE, версия 4.03.
Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль может вызвать чувствительность к прямому и непрямому солнечныому свету. Субъекты должны быть предупреждены, чтобы избежать прямого воздействия солнца. Когда ожидается воздействие солнечного света дольше 15 мин, пациент должен быть проинструктирован применять солнцезащитный крем с фактором 30 или выше на открытые участки кожи и носить защитную одежду и солнцезащитные очки.
Фармакокинетика и фармакодинамика.
Серийные образцы крови будут оценены для определения профилей концентрация-время соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Образцы мочи будут оценены для определения экскреции соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Кровь, костный мозг и образцы мочи будут оценены для определения уровней 2-HG. Биопсии опухоли будут приняты для оценки 2-HG и соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Фармакокинетические оценки.
Серийные образцы крови будут отобраны до и после введения дозы соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, для того чтобы определить циркулирующие в плазме крови концентрации соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Образцы крови также будут использоваться для определения 2-HG концентраций и для оценки уровней холестерина и 4β-OH-холестерина.
Для первых 3 субъектов, включенных в когорту в фазе эскалации дозировки, однократную дозк соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли вводят в день -3 (т.е. за 3 дня до их запланированной дозы C1D1). Образцы крови будут взяты до введения однократной дозы соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и в следующие моменты времени после введения: через 30 мин и 1,
2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 до 72 ч. Через 72 ч после забора образца крови испытуемые начнут пероральное дозирование соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли (т.е. C1D1) дважды в день. Профиль ФК/ФД за день -3 - день -1 не является обязательным для дополнительных субъектов, включенных в фазу эскалации дозы (т.е. для каких-либо субъектов, кроме 3 первоначальных субъектов, включенных в когорту) и не является обязательным для субъектов, включенных в программу расширения когорт.
Все субъекты будут проходить 10-часовой отбор проб ФК/ФД на СШ15 и C2D1 (т.е. в дни 15 и 29 дозирования дважды в день). Для этого профиля один образец крови будет взят непосредственно перед первой дневной дозой соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли (т.е. дозирование соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли будет происходить на клиническом участке); последующие образцы крови будут взяты в следующие моменты времени после введения дозы: 30 мин и 1, 2,
3, 4, 6, 8 и 10 ч. Образцы крови также будут взяты в дни 8 и 22 цикла 1, день 15 цикла 2, дни 1 и 15 цикла 3 и день 1 каждого цикла после этого; все образцы будут получены до дозирования. Дополнительно один образец крови будет взят в конце визита во время лечения.
Временной режим отбора проб крови для соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли для определения концентрации может быть изменен, если получаемые данные указывают на необходимость изменения в схеме отбора, чтобы лучше охарактеризовать профиль ФК соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Фармакодинамические оценки.
Серийные образцы крови будут отобраны до и после введения дозы соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, для того чтобы определить концентрации циркулирующего 2-HG. Образ- 29 034366 цы, собранные для оценки ФК, будут также использоваться для оценки уровней 2-HG. Дополнительно у субъектов будут отобраны образцы крови для определения 2-HG уровней при скрининговой оценке.
Временной режим отбора образцов крови, отобранных для определения концентрации 2-HG, может быть изменен, если получаемые данные указывают на необходимость изменения в схеме отбора проб, чтобы лучше охарактеризовать ответ 2-HG на лечение соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью.
Мочу будут собирать для определения концентраций 2-HG уровней при скрининговой оценке и до дозирования в день 15 цикла 1 и в день 1 цикла 2 и каждый цикл в последующий период. По меньшей мере 20 мл мочи будут собраны для каждого образца.
Объем каждого отбора образцов будет измерен и зарегистрирован и направлен в центральную лабораторию для определения концентрации 2-HG в моче. Аликвота каждого отбора образцов будет проанализирована для определения концентрации креатинина в моче.
Образцы биопсий опухоли будут отобраны и оценены на 2-HG уровни, при скрининговой оценке, во время первой оценки заболевания, а также в любое время при подозрении на прогрессирование заболевания. Окно ±3 дня около запланированного момента времени оценки является приемлемым для всех образцов биопсии. Биопсии опухолей будут оценены на морфологию и клеточную дифференциацию путем окрашивания гематоксилином и эозином (H&E) и ICH для специфических маркеров клеточного типа. Образцы опухолей также могут быть оценены на уровни 2-HG, уровни Ki67 и, если это приемлемо, внутриопухолевые урови соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Серийные образцы крови будут отобраны для получения уровней холестерина и 4[TOHхолестерина в плазме в качестве потенциального маркера CYP3A4 индукции. Образцы, полученные в день -3 (в течение 30 мин), через 24, 48 и 72 ч (±1 ч), а также в дни 8, 15 и 22 цикла 1, дни 1 и 15 циклов 2 и 3 и день 1 каждого цикла после этого.
Клиническая активность.
Рентгенографические оценки (КТ или МРТ) для полученияь размеров опухоли будут оценены в ходе клинического исследования, чтобы определить реакцию на лечение в соответствии с оценкой ответа на лечение соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью в соответствии с RECIST v1.1 (Eisenhauer, et al. Eur J. Cancer. 2009;45(2):228-47) для субъектов без глиомы или при помощи модифицированных критериев RANO для пациентов с глиомой (Wen, et al. J. Clin Oncol. 2010;28(11):1963-72).
Рентгенографические оценки (КТ или МРТ) для получения измерения опухоли будут проводиться при скрининге и через каждые 56 дней после этого во время лечения соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью, независимо от задержки дозы и/или перерывов в дозировках до/или в любое время при подозрении на прогрессирование болезни. Оценка также будет проводиться в конце лечебного визита для субъектов, которые прекращают исследование по причинам, отличным от прогрессирования заболевания. Для пациентов с глиомой 1Н-МРС также будет осуществляться в рамках поискового анализа по той же схеме, что и КТ/МРТ с дополнительным сканированием на 29-й день; результаты 1Н-МРС сканирования не будут использоваться для принятия решений в отношении статуса продолжения лечения.
Статистический анализ.
Статистический анализ будет иметь в основном описательный характер, так как цель исследования состоит в том, чтобы определить максимально переносимую дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Табулирование будет производиться для надлежащего расположения, демографической, базовой линии, безопасности, ПК, ФД и параметров клинической активности и будет представлен уровень дозы и общий. Категориальные переменные будут суммированы по распределениям вероятности (количества и проценты субъектов) и непрерывные переменные будут обобщены при помощи описательной статистики (среднее отклонение, стандартное отклонение, срединное отклонение, минимум и максимум).
Побочные эффекты будут обобщены по системно-органному классу Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) н системы и предпочтительным условиям. Отдельные табуляции будут произведены для всех появившихся во время лечения ПЭ (TEAEs), связанных с лечением ПЭ (те, которые считаются исследователем, по меньшей мере, возможно связанными с лекарственными средствами), SAEs, прекращениями лечения из-за ПЭ по меньшей мере 3 степени тяжести. Посубъектные списки будут предоставлены для смертей, SAEs, ДЛТ и ПЭ, приводящих к прекращению лечения.
Будет представлена описательная статистика для клинической лаборатории, ЭКГ интервала, ФВЛЖ, а также показатели жизненно важных функций, в виде как фактических значений, так и изменений от исходного уровня по отношению к каждой оценке во время исследования и последней оценки при исследовании. Анализ сдвигов будет проводиться для лабораторных параметров и ECOG ОС.
Описательная статистика будет использоваться для обобщения параметров ФК для каждой группы дозировки и, в случае необходимости, для всей популяции. Потенциальная взаимосвязь между уровнями в плазме соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и 2-HG уровнями в крови, плазме или моче будет изучена при помощи описательных и графических методов.
Ответ на лечение по оценке местных исследователей, RECIST (для субъектов без глиомы) или мо- 30 034366 дифицированных критериев RANO (для субъектов с глиомой) будут сведены в таблицу. Двухсторонние
90% доверительные интервалы на скорости ответов будут рассчитываться для каждого уровня дозы и в целом. Данные будут также кратко подытожены по типу злокачественности для субъектов в фазе расширения когорты. Описательная статистика будет использоваться для обобщения уровней Ki67 из опухолевых биопсий.
Хотя описанное выше изобретение было описано более подробно для целей ясности и понимания, эти конкретные варианты реализации изобретения следует рассматривать как иллюстративные, а не ограничивающие. Специалисту в данной области техники следует принять во внимание при чтении данного описания, что различные изменения в форме и деталях могут быть выполнены, не выходя за пределы истинного объема настоящего изобретения, которое должно быть определено в прилагаемой формуле изобретения, а не конкретными вариантами реализации изобретения.
Патентная и научная литература, приведенная в данном документе, устанавливает знания, которые доступны специалистам в данной области техники. Если иное не определено, то все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, как обычно понимает средний специалист в данной области техники, к которой относится данное изобретение. Выданные патенты, заявки и ссылки, которые процитированы в данном документе, включены в данный документ в качестве ссылки в той же степени, как если бы каждый из них был конкретно и отдельно указан для включения в качестве ссылки. В случае расхождений настоящее описание, включая определения, будет превалировать.

Claims (38)

1. Способ лечения распространенных солидных опухолей у субъекта-человека, каждая из которых характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1, причем указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей: (a) твердую дисперсию, содержащую 25-75% мас./мас. соединения (Б)-№((Б)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2оксоэтил)-1-(4-цианопиридин-2-ил)-№(5-фторпиридин-3-ил)-5-оксопирролидин-2-карбоксамид (соединения 1) или его фармацевтически приемлемой соли и водорастворимый полимер; и (b) один или более фармацевтически приемлемых носителей.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что распространенные солидные опухоли выбирают из глиомы, внутрипеченочной холангиокарциномы (ВПХК), хондросаркомы, рака предстательной железы, рака толстой кишки, меланомы и немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ).
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что полимер представляет собой полимер целлюлозы.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что полимер выбран из ацетата-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), поливинилацетат-фталата (PVAP), гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC) и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP).
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что полимер представляет собой HPMCAS.
6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что твёрдая дисперсия представляет собой дисперсию, высушенную распылением.
7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что твёрдая дисперсия содержит от примерно 40 до примерно 60% мас./мас. соединения 1.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что твёрдая дисперсия содержит примерно 50% мас./мас. соединения 1.
9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что дисперсия представляет собой аморфную дисперсию.
10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что дисперсия дополнительно содержит поверхностно-активное вещество.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой витамина E токоферилполиэтиленгликольсукцинат (витамина E TPGS).
12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что композиция дополнительно содержит наполнитель.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
14. Способ по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что композиция дополнительно содержит разрыхлитель.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия.
16. Способ по любому из пп.1-15, отличающийся тем, что композиция дополнительно содержит смачивающий агент.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что смачивающий агент представляет собой лаурилсульфат натрия.
18. Способ по любому из пп.1-17, отличающийся тем, что композиция дополнительно содержит
- 31 034366 скользящее вещество.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что скользящее вещество представляет собой коллоидный диоксид кремния.
20. Способ по любому из пп.1-19, отличающийся тем, что композиция дополнительно содержит смазывающее вещество.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
22. Способ по любому из пп.1-21, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит от примерно 25 до примерно 35% мас./мас. соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, от примерно 25 до примерно 35% мас./мас. ацетата-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), от примерно 25 до примерно 35% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, от примерно 5 до примерно 7% мас./мас. кроскармеллозы натрия, от примерно 0,5 до примерно 1,5% мас./мас. лаурилсульфата натрия, от примерно 1 до примерно 3% мас./мас. коллоидного диоксида кремния и от примерно 0,5 до примерно 2,5% мас./мас. стеарата магния, таким образом, составляя 100% по массе композиции.
23. Способ по любому из пп.1-21, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит примерно 30% мас./мас. соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 30% мас./мас. ацетата-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), примерно 29,5% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, примерно 6% мас./мас. кроскармеллозы натрия, примерно 1% мас./мас. лаурилсульфата натрия, примерно 2% мас./мас. коллоидного диоксида кремния и примерно 1,5% мас./мас. стеарата магния.
24. Способ по любому из пп.1-23, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
25. Способ по любому из пп.1-24, отличающийся тем, что эффективность лечения распространенных солидных опухолей контролируют путем измерения уровней 2HG у субъекта.
26. Способ по любому из пп.1-24, отличающийся тем, что субъекта оценивают до и/или после лечения с помощью фармацевтической композиции, содержащей: (a) соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль как часть твердой дисперсии; и (b) один или более фармацевтически приемлемых носителей, причем способ включает определение уровня 2HG у субъекта.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что уровень 2HG определяют при помощи спектроскопического анализа.
28. Способ по п.27, отличающийся тем, что спектроскопический анализ включает анализ на основе магнитного резонанса.
29. Способ по п.27, отличающийся тем, что спектроскопический анализ включает МРТ и/или МРС измерение.
30. Способ по любому из пп.26-29, отличающийся тем, что уровень 2HG определяют посредством анализа образцов телесных жидкостей или анализа хирургического материала.
31. Способ по п.30, отличающийся тем, что телесная жидкость включает кровь, плазму, мочу или спинно-мозговую жидкость.
32. Способ по п.30, отличающийся тем, что хирургический материал анализируют при помощи масс-спектроскопии.
33. Способ по п.32, отличающийся тем, что масс-спектроскопия включает ЖХ-МС или ГХ-МС.
34. Способ по любому из пп.1-33, отличающийся тем, что распространенные солидные опухоли характеризуются мутантным аллелем IDH1, причем ГОШ-мутация приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата до И(-)-2-гидроксиглутарата (2HG) у пациента.
35. Способ по п.34, отличающийся тем, что мутант IDH1 имеет мутацию R132X.
36. Способ по п.35, отличающийся тем, что мутация R132X выбрана из R132H, R132C, R132L, R132V, R132S и R132G.
37. Способ по п.36, отличающийся тем, что мутация R132X представляет собой R132H или R132G
38. Способ по любому из пп.1-37, отличающийся тем, что солидные опухоли выбраны из внутрипечёночной холангиокарциномы, глиомы и хондросаркомы.
EA201691844A 2014-03-14 2015-03-13 Способ лечения распространённых солидных опухолей с помощью ингибитора idh1 EA034366B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461953480P 2014-03-14 2014-03-14
PCT/US2015/020346 WO2015138837A1 (en) 2014-03-14 2015-03-13 Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691844A1 EA201691844A1 (ru) 2016-12-30
EA034366B1 true EA034366B1 (ru) 2020-01-31

Family

ID=54072439

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691844A EA034366B1 (ru) 2014-03-14 2015-03-13 Способ лечения распространённых солидных опухолей с помощью ингибитора idh1
EA202090098A EA202090098A1 (ru) 2014-03-14 2015-03-13 Фармацевтические композиции терапевтически активных соединений

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202090098A EA202090098A1 (ru) 2014-03-14 2015-03-13 Фармацевтические композиции терапевтически активных соединений

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20170007661A1 (ru)
EP (1) EP3116491B1 (ru)
JP (3) JP6524119B2 (ru)
KR (1) KR102458157B1 (ru)
CN (2) CN112206232A (ru)
AU (2) AU2015229212B2 (ru)
BR (2) BR122023021436A2 (ru)
CA (1) CA2942070A1 (ru)
CY (1) CY1125205T1 (ru)
DK (1) DK3116491T3 (ru)
EA (2) EA034366B1 (ru)
ES (1) ES2881858T3 (ru)
HR (1) HRP20211233T1 (ru)
HU (1) HUE055209T2 (ru)
IL (1) IL247721B (ru)
LT (1) LT3116491T (ru)
MA (1) MA39725B1 (ru)
MX (2) MX2016011865A (ru)
NZ (1) NZ723860A (ru)
PH (1) PH12016501788B1 (ru)
PL (1) PL3116491T3 (ru)
PT (1) PT3116491T (ru)
RS (1) RS62178B1 (ru)
SI (1) SI3116491T1 (ru)
SM (1) SMT202100444T1 (ru)
UA (2) UA129317C2 (ru)
WO (1) WO2015138837A1 (ru)
ZA (1) ZA201606134B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
KR20240010105A (ko) 2014-03-14 2024-01-23 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
PT3362066T (pt) 2015-10-15 2021-11-16 Celgene Corp Terapia de combinação para tratar malignidades
SG11201803088PA (en) 2015-10-15 2018-05-30 Agios Pharmaceuticals Inc Combination therapy for treating malignancies
IL298663A (en) 2015-12-04 2023-01-01 Agios Pharmaceuticals Inc Methods for treating acute myeloid leukemia characterized by the presence of a mutant allele of idh2 and the absence of a mutant allele of nras
WO2017123808A1 (en) * 2016-01-15 2017-07-20 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating disease by metabolic control of t-cell differentiation
ES2912909T3 (es) * 2016-02-26 2022-05-30 Celgene Corp Enasidenib para su uso en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria
WO2018085486A1 (en) * 2016-11-02 2018-05-11 University Of Cincinnati Compositions and methods for treating patients suffering from glioma or leukemia
JP2020506905A (ja) * 2017-01-20 2020-03-05 コンステレーション・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＣｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． （ｒ）−ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１ｈ−インドール−３−カルボキサミド固体分散液
HUE061207T2 (hu) 2017-09-22 2023-05-28 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Kristályos szulfamidvegyület
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
MX2021000068A (es) * 2018-07-06 2021-03-25 Agios Pharmaceuticals Inc Formas y composiciones farmaceuticas de ivosidenib.
US20210069113A1 (en) * 2019-09-11 2021-03-11 Modavar Pharmaceuticals LLC Solid unit dosage form for dose individualized drug delivery
AR123228A1 (es) 2020-08-12 2022-11-09 Servier Pharmaceuticals Llc Formas en estado sólido de un compuesto orgánico
ES2972441T3 (es) 2020-10-02 2024-06-12 Lonza Bend Inc Acido acético como auxiliar de procesamiento en el secado por pulverización para fármacos básicos
CN112022812B (zh) * 2020-11-03 2021-01-29 上海亚盛医药科技有限公司 一种包含杂环类化合物的组合物、其制备方法和应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100273808A1 (en) * 2008-11-21 2010-10-28 Millennium Pharmaceticals, Inc. Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
US20110086088A1 (en) * 2009-10-14 2011-04-14 Don Wayne Berry Compositions and methods for treatment of mammalian skin
US20120121515A1 (en) * 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
US20120129865A1 (en) * 2010-10-21 2012-05-24 Biomarin Pharmaceutical Inc. Crystalline (8s,9r)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2h-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7h)-one tosylate salt
US20120238576A1 (en) * 2009-06-08 2012-09-20 California Capital Equity, Llc Triazine Derivatives and their Therapeutical Applications
US20130190249A1 (en) * 2012-01-19 2013-07-25 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compositions and their methods of use
US20130190287A1 (en) * 2012-01-06 2013-07-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2014015422A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Ontario Institute For Cancer Research Cellulose-based nanoparticles for drug delivery

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8343548B2 (en) * 2006-08-08 2013-01-01 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Solid dosage form comprising solid dispersion
MX2009006806A (es) * 2006-12-22 2009-08-27 Vertex Pharma Secado por rocio fluidizado.
CN102827170A (zh) * 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
WO2015127173A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100273808A1 (en) * 2008-11-21 2010-10-28 Millennium Pharmaceticals, Inc. Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
US20120121515A1 (en) * 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
US20120238576A1 (en) * 2009-06-08 2012-09-20 California Capital Equity, Llc Triazine Derivatives and their Therapeutical Applications
US20110086088A1 (en) * 2009-10-14 2011-04-14 Don Wayne Berry Compositions and methods for treatment of mammalian skin
US20120129865A1 (en) * 2010-10-21 2012-05-24 Biomarin Pharmaceutical Inc. Crystalline (8s,9r)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2h-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7h)-one tosylate salt
US20130190287A1 (en) * 2012-01-06 2013-07-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20130190249A1 (en) * 2012-01-19 2013-07-25 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compositions and their methods of use
WO2014015422A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Ontario Institute For Cancer Research Cellulose-based nanoparticles for drug delivery

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017508804A (ja) 2017-03-30
JP2021088605A (ja) 2021-06-10
UA122962C2 (uk) 2021-01-27
UA129317C2 (uk) 2025-03-19
HRP20211233T1 (hr) 2021-10-29
LT3116491T (lt) 2021-08-10
BR122023021436A2 (pt) 2023-12-12
MA39725B1 (fr) 2021-09-30
CN106163507A (zh) 2016-11-23
BR122023021440A2 (pt) 2023-12-12
EA201691844A1 (ru) 2016-12-30
AU2015229212B2 (en) 2019-06-20
JP6524119B2 (ja) 2019-06-05
SMT202100444T1 (it) 2021-09-14
WO2015138837A1 (en) 2015-09-17
DK3116491T3 (da) 2021-08-09
IL247721B (en) 2020-04-30
ES2881858T3 (es) 2021-11-30
RS62178B1 (sr) 2021-08-31
HUE055209T2 (hu) 2021-11-29
BR112016021012A2 (pt) 2018-08-07
MX2016011865A (es) 2017-04-13
MX2021001739A (es) 2021-04-19
AU2019232825B2 (en) 2021-08-05
EP3116491B1 (en) 2021-05-05
CA2942070A1 (en) 2015-09-17
PH12016501788B1 (en) 2021-12-15
US20170007661A1 (en) 2017-01-12
PT3116491T (pt) 2021-08-10
PH12016501788A1 (en) 2016-12-19
AU2015229212A1 (en) 2016-09-22
JP2019163278A (ja) 2019-09-26
AU2019232825A1 (en) 2019-10-10
KR20160124907A (ko) 2016-10-28
BR112016021012B1 (pt) 2024-01-23
PL3116491T3 (pl) 2022-02-07
ZA201606134B (en) 2024-01-31
KR102458157B1 (ko) 2022-10-24
NZ723860A (en) 2023-04-28
IL247721A0 (en) 2016-11-30
CN106163507B (zh) 2020-06-26
CN112206232A (zh) 2021-01-12
EP3116491A4 (en) 2017-11-15
EA202090098A1 (ru) 2020-11-30
CY1125205T1 (el) 2023-03-24
EP3116491A1 (en) 2017-01-18
SI3116491T1 (sl) 2021-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7801865B2 (ja) 治療活性化合物の医薬組成物
AU2019232825B2 (en) Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
HK40044696A (en) Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds and uses thereof
EA051161B1 (ru) Фармацевтические композиции терапевтически активных соединений
HK40043528A (en) Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
HK1233185B (en) Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
BR122023021440B1 (pt) Composições farmacêuticas para tratar câncer