RS62178B1 - Farmaceutske kompozicije terapeutski aktivnih jedinjenja - Google Patents

Farmaceutske kompozicije terapeutski aktivnih jedinjenja

Info

Publication number
RS62178B1
RS62178B1 RS20210962A RSP20210962A RS62178B1 RS 62178 B1 RS62178 B1 RS 62178B1 RS 20210962 A RS20210962 A RS 20210962A RS P20210962 A RSP20210962 A RS P20210962A RS 62178 B1 RS62178 B1 RS 62178B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
approximately
compound
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
RS20210962A
Other languages
English (en)
Inventor
Chong-Hui Gu
Original Assignee
Les Laboratoires Servier Sas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier Sas filed Critical Les Laboratoires Servier Sas
Publication of RS62178B1 publication Critical patent/RS62178B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/49—Blood
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/493—Physical analysis of biological material of liquid biological material urine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ecology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
[0001] Izocitrat-dehidrogenaze (IDH) katalizuju oksidativnu dekarboksilaciju izocitrata u 2-oksoglutarat (to jest, α-ketoglutarat). Ovi enzimi pripadaju dvema različitim podklasama, jednoj koja kao akceptor elektrona koristi NAD(+) i druga koja koristi NADP(+). Otkriveno je pet dehidrogenaza: tri NAD(+)-zavise izocitrat-dehidrogenaze nalaze se u mitohondrijskom matriksu i dve NADP(+)-zavisne izocitrat-dehidrogenaze, od kojih je jedna mitohondrijska i druga koje je pretežno citosolna. Svi NADP(+)-zavisni izozimi su homodimeri.
[0002] IDH1 (izocitrat-dehidogenaza 1 (NADP+-zavisna), citosolna) poznata je kao IDH; IDP; IDCD; IDPC ili PICD. Protein kodiran ovim genom je NADP(+)-zavisna izocitrat-dehidrogenaza u citoplazmi i peroksizomima. Ona sadrži PTS-1 sekvencu za usmeravanje prema peroksizomima. Prisustvo ovog enzima u peroksizomima ukazuje na ulogu u regeneraciji NADPH potrebnog za intraperoksizomalne redukcije, kao što je konverzija 2,4-dienoil-CoA u 3-enoil-CoA, kao i u peroksizomalnim reakcijama i kojima se troši 2-oksoglutarat, konkretno, za alfa-hidroksilaciju fitaninske kiseline. Ovaj citoplazmatski enzim ima značajne uloge u proizvodnji NADPH u citoplazmi.
[0003] Humani IDH1 gen kodira protein od 414 amino kiselina. Nukleotidna i amino kiselinska sekvenca humanog IDH1 može se naći u GenBank pod odrednicom NM_005896.2, odnosno, NP_005887.2. Nukleotidna i amino kiselinska sekvenca IDH1 takođe su opisane u, na primer, Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem.
274:30527-30533(1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435(2001); MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec et al., podnesen (DEC-2008) u UniProtKB; Kullmann et al., podnesen (JUN-1996) u EMBL/GenBank/DDBJ baze podataka; i Sjoeblom et al., Science 314:268-274(2006).
[0004] Nemutirani, odnosno, neizrođeni tip IDH1 katalizuje oksidativnu dekarboksilaciju izocitata u α-ketoglutarat, redukujući tako NAD+ (NADP+) u NADH (NADPH), kao u reakciji:
Izocitrat NAD<+>(NADP<+>) → α-KG CO2+ NADH (NADPH) H<+>.
[0005] Utvrđeno je da mutacije IDH1, prisutne u nekim kancerskim ćelijama, dovode do nastanka nove aktivnosti enzima da katalizuje NADPH-zavisnu redukciju α-ketoglutarata u R(-)-2-hidroksiglutarat (2HG). Veruje se da nastanak 2HG doprinosi formiranju i progresiji kancera (Dang, L et al, Nature 2009, 462:739-44).
[0006] Inhibicija mutirane IDH1 i njena nova aktivnost stoga imaju potencijal u lečenju kancera. Saglasno tome, postoji trenutna potreba za inhibitorima mutiranih IDH1, koji ispoljavaju novo svojstvo alfa hidroksilne aktivnosti.
[0007] PCT Publikacija No. WO 2013/107291 i US Publikacija No. US 2013/0190249 obelodanjuju jedinjenja koja inhibiraju mutirane IDH1 (na primer, IDH1R132H ili IDH1R132C). Ove aplikacije dodatno obelodanjuju postupke pripreme inhibitora mutiranih IDH1, farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i postupke lečenja bolesti, poremećaja ili stanja (na primer, kancer), koja su povezana sa povećanom ekspresijom i/ili amplifikacijom mutirane IDH1.
[0008] US Publikacija No. US 2013/190249 obelodanjuje postupke lečenja kancera koji se odlikuju prisustvom mutiranog alela IDH1/2.
[0009] Postoji potreba za farmaceutskim kompozicijama koje bi imale svojstva pogodna za industrijsku proizvodnju i formulaciju, kao i primenu u lečenju uznapredovalih formi solidnih tumora, kao što su gliomi, intrahepatički holangiokacinomi (IHCC), hondosarkomi, kancer prostate, kancer debelog creva, melanom, i nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), koji se odlikuju prisustvom mutiranog alela IDH1.
SAŽETAK PRONALASKA
[0010] Ovde su obelodanjene farmaceutske kompozicije za primenu u postupcima lečenja uznapredovalih solidnih tumora, kao što su gliomi, intrahepatički holangiokacinomi (IHCC), hondrosarkomi, kancer prostate, melanom, ili ne-sitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), koji se odlikuju prisustvom mutiranog alela IDH1, farmeutske kompozicije koje sadrže čvrstu disperziju i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač.
[0011] Saglasno tome, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži: (a) jedinjenje (S)-N-((S)-1-(2-hlorofenil)-2-((3,3-difluororciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (Jedinjenje 1), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao deo čvrste disperzije, naznačene time da čvrsta disperzija sadrži polimer rastvorljiv u vodi, opciono naznačena time da je polimer neki polimer celuloze; ili polimer delimično rastvorljiv u vodi i, opciono, (b) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača; za primenu u postupcima lečenja uznapredovalih solidnih tumora kod ispitanika, od kojih se svaki odlikuje prisustvom mutiranog alela IDH1.
[0012] Ovde su takođe obelodanjene disperzije, koje sadrže inhibitor mutirane IDH1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više polimera. Takođe su opisani postupci pripreme ovih čvrstih disperzija. Čvrste disperzije imaju poboljšanu stabilnost i pojačavaju izloženost terapeutski aktivnog jedinjenja u poređenju sa pravilnim kristalnim formama terapeutski aktivnog jedinjenja.
[0013] Obelodanjena je farmaceutska upotreba ovih čvrstih disperzija za lečenje uznapredovalih solidnih tumora, kao što su gliomi, intrahepatični holangiokarcinomi (IHCC), hondrosarkom, kancer prostate, kancer debelog creva, melanom, ili nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), od kojih se svaki odlikuje prisustvom mutantnog alela IDH1.
[0014] Takođe su otkrivene farmaceutske kompozicije koji sadrže čvrstu disperziju i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. Takođe su obelodanjeni postupci pripreme farmaceutskih kompozicija.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0015]
SLIKA 1 je snimak difrakcije X zraka na prašku (XRPD) forme 1.
SLIKA 2 je profil diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) forme 1.
SLIKA 3 je profil termičke gravimetrijske analize (TGA) forme 1.
SLIKA 4 je snimak difrakcije X zraka na prašku (XRPD) forme 2.
SLIKA 5 je profil diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) forme 2.
SLIKA 6 je profil termičke gravimetrijske analize (TGA) forme 2.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0016] Pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Sve u vezi sa predmetom što ispada izvan opsega zahteva, služi samo u informativne svrhe. Svaka referenca u opisu postupaka lečenja odnosi se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije ili lekove iz ovog pronalaska za primenu u lečenju ljudi i životinja.
[0017] Primena termina "uključujući", "sadrži" ili "ima", "sadrži", "uključuje" i njihovih varijacija treba da obuhvati sve iza toga navedene stavke i njihove ekvivalente, kao i dodatne stavke.
Definicije:
[0018] U značenju kako je prethodno korišćeno, i tokom celog opisa pronalaska, sledeći izrazi, ukoliko nije drugačije naznačeno, podrazumevaju naredna značenja.
[0019] U značenju kako se ovde koristi, "kristalni" se odnosi na čvrstu supstancu koja ima izuzetno pravilnu hemijsku strukturu. Konkretno, slobodna baza ili so u formi kristala mogu se proizvesti u vidu jednog ili više pojedinačnih kristalnih oblika. Za potrebe ove prijave, fraze „kristalni oblik“, „pojedinačni kristalni oblik“ i „polimorf“ su sinonimi; ovi pojmovi označavaju individualne kristale različitih svojstava (na primer, različite profile XRPD i/ili različite rezultate DSC skeniranja). Termin "polimorf" uključuje pseudopolimorfe, koji uobičajeno predstavljaju različite solvate materijala, pa se njihova svojstva razlikuju jedan od drugog. Prema tome, svaki polimorf i pseudopolimorf slobodne baze ili soli smatra se posebnom kristalnom formom.
[0020] Izraz "suštinski kristalni" odnosi se na forme koji poseduju makar neki konkretan deo masenih procenata u formi kristala. Konkrenti maseni procenti su 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% ili bilo koji procenat između 10% i 100%. U nekim oblicima izvođenja pronalaska, suštinski kristalno se odnosi na oblik slobodne baze ili soli koji je najmanje 70% kristalni. U ostalim oblicima izvođenja, „suštinski kristalni“ odnosi se na slobodnu bazu ili so koji su najmanje 90% kristalni.
[0021] Izrazi „Forma 1“ ili „Jedinjenje 1 forme 1“ mogu se koristiti naizmenično, a opisuju kristalni oblik sintetisan u primeru 2, u odeljku sa primerima, koji su predstavljeni podacima na Slikama 1, 2 i 3.
[0022] Termini „Forma 2“ ili „jedinjenje 1 forme 2“ koriste se naizmenično i opisuju kristalnu formu sintetisanu u Primeru 3, u delu sa primerima, kao što je kasnije opisano, i predstavljeno podacima prikazanim na Slikama 4, 5 i 6.
[0023] U značenju kako se ovde koristi, termin "amorfni" se odnosi na čvrsti materijal koji nema uređeni položaj svojih atoma. Amorfne čvrste supstance su uglavnom superohlađene tečnosti u kojima su molekuli nasumično raspoređeni, tako da ne postoji dobro definisan i trajan raspored atoma. Amorfne čvrste supstance su uglavnom izotropne, odnosno, ispoljavaju slična svojstva u svim pravcima i nemaju definisanu tačku topljenja. Na primer, amorfni materijal je čvrsta supstanca koja nema specifičan kristalni pik u profilu rendgenske difrakcije X zraka na prašku (XRPD) (odnosno, nije kristalna prema kriterijumima XRPD). Umesto toga, u XRPD obrascu takve supstance pojavljuje se jedan ili više širokih pikova (takozvani, halo). Amorfne čvrste supstance odlikuju se širokim pikovima. Amorfni preparat opisanog jedinjenja u osnovi je oslobođen nečistoća i/ili kristalne forme jedinjenja.
[0024] Izraz "suštinski oslobođen" odnosi se na forme i kompozicije koji su makar jednim najmanjim masenim procentom oslobođene nečistoća i/ili kristalne forme jedinjenja. Taj maseni procenat je 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9% ili bilo koji procenat između 60% i 100% bez nečistoća i/ili kristalne forme jedinjenja. U nekim oblicima izvođenja, suštinski slobodno se odnosi na slobodnu bazu ili so koji su najmanje 70% čisti. U drugim oblicima izvođenja, izraz suštinski kristalni odnosi se na slobodnu bazu ili so koja je najmanje 90% čista. U ostalim oblicima izvođenja, suštinski oslobođen kristalne forme jedinjenja odnosi se na kompoziciju koja ima manje od oko 30%, manje od oko 20%, manje od oko 15%, manje od oko 10%, manje od oko 5%, manje od oko 1% kristalne forme jedinjenja.
[0025] U značenju kako se ovde koristi, termin "izolovan" odnosi se na forme koji mogu biti u najmanje određenom težinskom procentu u kristalnoj formi Jedinjenja. Specifičan maseni procenat je 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% ili bilo koji procenat između 90% i 100%.
[0026] Izraz "solvat ili rastvoren" označava fizičko povezivanje jedinjenja prema pronalasku sa molekulima jednog ili više rastvarača. Ova fizička asocijacija uključuje vodoničnu vezu. U nekim slučajevima biće moguće izolovati rastvor, na primer kada su molekuli jednog ili više rastvarača ugrađeni u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. „Solvat ili rastvoren“ obuhvata solvate u fazi rastvaranja i izolovane. Reprezentativni solvati uključuju, na primer, hidrat, etanolat ili metanolat.
[0027] Izraz "hidrat" je solvat u kome je molekul rastvarača H2O prisutan u definisanom stohiometrijskom odnosu, a koji može uključiti hemihidrat, monohidrat, dihidrat ili trihidrat.
[0028] Termin "smeša" koristi se da se označi kombinovane elemente smeše bez obzira na agregatno stanje tih kombinacija (na primer, tečnost ili tečnost/kristalna).
[0029] Termin "sejanje" koristi se da označi dodavanje kristalnog materijala za iniciranje rekristalizacije ili kristalizacije.
[0030] Termin "antirastvarač" koristi se da označi rastvarač u kojem su jedinjenja, uključujući njihove kristalne forme, slabo rastvorljivi.
[0031] U značenju kako je ovde primenjeno, izraz "približno" znači otprilike, u tom opsegu, oko. Kada se termin „približno“ koristi zajedno sa numeričkim opsegom, onda ovaj termin modifikuje taj opseg proširujući ga iznad i ispod zadatih numeričkih vrednosti. Načelno, termin "približno" ovde se koristi da modifikuje konkretne numeričke vrednosti iznad i ispod navedenih vrednosti za odstupanje od 10%.
[0032] U značenju kako je ovde korišćeno, izraz "povišeni nivoi 2HG" označava nivo povišen za 10%, 20% 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 500% ili više u odnosu na nivo prisutan kod ispitanika koji ne nosi mutirani alel IDH1. Izraz „povišeni nivoi 2HG“ može da se odnosi na količinu 2HG u ćeliji, u tumoru, u organu koji sadrži tumor ili u telesnoj tečnosti.
[0033] Termin "telesna tečnost" uključuje jednu ili više tečnosti, izabranih između amnionske tečnosti koja okružuje fetus, očne vodice, krvi (na primer, krvna plazma), seruma, cerebrospinalne tečnosti, cerumena, himusa, Kauperove tečnosti, ženskog ejakulata, intersticijalne tečnosti, lime, majčinog mleka, sluzi (na primer, drenaža nosa ili flegm), pleuralne tečnosti, gnoja, pljuvačke, sebuma, sperme, seruma, znoja, suza, urina, vaginalnog sekreta ili sadržaj želuca.
[0034] U značenju kako se ovde koristi, izrazi "inhibiraju" ili "sprečavaju" uključuju potpunu i delimičnu inhibiciju i prevenciju. Inhibitor može u potpunosti ili delimično inhibirati ciljni molekul.
[0035] Izraz "lečenje" označava smanjenje, suzbijanje, ublažavanje, umanjenje, prestanak ili stabilizaciju nastanka ili progresije bolesti/poremećaja (na primer, uznapredovalog solidnog tumora, poput glioma, intrahepatičnih holangiokarcinoma (IHCC), hondrosarkoma, kancera prostate, kancera debelog creva, melanoma ili nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC), od kojih se svaki odlikuje prisustvom mutiranog alela IDH1), smanjenje težine bolesti/poremećaja uznapredovalog solidnog tumora, poput glioma, intrahepatičnih holangiokarcinoma (IHCC), hondrosarkoma, kancera prostate, kancera debelog creva, melanoma ili nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC), od kojih se svaki odlikuje prisustvom mutiranog alela IDH1) ili poboljšavanje simptoma povezanih sa bolešću/poremećajem uznapredovalog solidnog tumora, poput glioma, intrahepatičnih holangiokarcinoma (IHCC), hondrosarkoma, kancera prostate, kancera debelog creva, melanoma ili nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC), od kojih se svaki odlikuje prisustvom mutiranog alela IDH1.
[0036] U značenju kako se ovde koristi, količina jedinjenja koja je efikasna u lečenju poremećaja, ili "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu jedinjenja koja je nakon pimene u vidu jedne ili više doza kod ispitanika, efikasna u lečenje ćelija ili ublažavanju, olakšavanju ili poboljšanju stanja ispitanika sa određenim poremećajem, u većem obimu od onoga koji se očekuje u odsustvo takvog tretmana.
[0037] U značenju kako se ovde koristi, „mas. %“ označava procenat mase od ukupne mase, i on se koristi kao osnova za izračunavanje masenog udela pojedinačne komponente. Na primer, u ukupnoj masi kompozicije, mas. % pojedinačne komponente izračunava se procentualni udeo mase te komponente u ukupnoj masi koji čine sve komponente koje čine kompoziciju. Na primer, za određenu oralnu doznu formu, mas.% pojedinačne komponente može biti izračunat kao procentualni udeo te komponente u ukupnoj masi svih komponenti pojedinačne dozne forme. Na primer, kada je pojedinačna oralna doza u obliku tablete, ukupna masa je ukupna masa svih komponenti koje ulaze u sastav tablete.
[0038] U značenju kako se ovde koristi, termin "ispitanik" označava čoveka. Reprezentativni primer je pacijent (ovde označen kao pacijent sa bolešću, na primer, prethodno opisanim bolestima) ili zdrav ispitanik.
[0039] Izraz "fizički stabilan", u značenju kako se ovde koristi, označava da se određena forma slobodne baze ili soli ne menja u jedan ili više različitih fizičkih oblika (na primer, različitih čvrstih oblika an osnovu XRPD, DSC, itd.), kada se podvrgne delovanju specifičnih uslova, na primer, atmosferskoj vlažnosti na sobnoj temperaturi ili 40°C/75% relativne vlažnosti, tokom određenog perioda vremena, na primer, 1 dan, 2 dana, 3 dana, 1 nedelja, 2 nedelje, 1 mesec, 2 meseca, 3 meseca, 6 meseci, 12 meseci, 18 meseci, 24 meseca ili duže. U nekim oblicima izvođenja, manje od 25% neke forme jedinjenja menja se u jedan ili više fizički različitih formi jedinjenja, kade su izloži određenim uslovima. U oblicima izvođenja, manje od oko 20%, manje od približno 15%, manje od približno 10%, manje od približno 5%, manje od približno 3%, manje od približno 1%, manje od približno 0,5% forme određenog jedinjenja menja se u jedan ili više fizičkih različitih formi tog jedinjenja kada se izloži određenim uslovima. U nekim oblicima izvođenja, nedetektabilna količina forme određenog jedinjenja menja se u jedan ili više fizički različitih formi jedinjenja.
[0040] Izraz "hemijski stabilan", u značenju kako se ovde koristi, označava da se hemijska struktura određenog jedinjenja ne menja u drugo jedinjenje (na primer, da se razgrađuje), kada se izloži specifičnim uslovima, na primer, vlažnosti vazduha pri sobnoj temperaturi ili 40°C/75% relativne vlažnosti, u određenom vremenskom periodu, na primer, 1 dan, 2 dana, 3 dana, 1 nedelja, 2 nedelje, 1 mesec, 2 meseca, 3 meseca, 6 meseci, 12 meseci, 18 meseci, 24 meseca ili duže. U oblicima izvođenja, manje od 25% oblika određenog jedinjenja prelazi u jedno ili više drugih jedinjenja kada se izloži navedenim uslovima. U nekim oblicima izvođenja, manje od oko 20%, manje od oko 15%, manje od oko 10%, manje od oko 5%, manje od oko 3%, manje od oko 1%, manje od oko 0.5% oblika određenog jedinjenja menja se u jedno ili više drugih jedinjenja, kada se izloži specifičnim uslovima. U nekim oblicima izvođenja, nedetektabilna količina forme određenog jedinjenja menja se u jedan ili više različitih fizičkih formi tog konkretnog jedinjenja.
[0041] Izraz "disperzija" odnosi se na dispergovani sistem u kojem se jedna supstanca, dispergovana faza, distribuira u diskretnim jedinicama kroz drugu supstancu (kontinualna faza ili nosač). Veličina čestica dispergovane faze može znatno da varira (na primer, koloidne čestice nanometarskih dimenzija do dimenzija veličine nekoliko mikrona). Generalno, dispergovana faza može biti u čvrstom, tečnom ili gasovitom stanju. U slučaju čvrste disperzije, i dispergovana i kontinuirana faza nalaze se u čvrstom stanju. U farmaceutskim primenama, čvrsta disperzija može da sadrži kristalno terapeutski aktivno jedinjenje (dispergovana faza) u amorfnom polimeru (polimeri) (kontinualna faza), ili alternativno, terapeutski aktivno jedinjenje u amorfnom stanju (dispergovana faza) u nekom amorfnom polimeru (kontinualna faza).
[0042] Izraz "amorfna čvrsta disperzija" načelno se odnosi na čvrstu disperziju dve ili više komponenti, obično terapeutski aktivnog jedinjenja i polimera (ili množine polimera), koji mogu da sadrže i druge komponente, kao što su površinski aktivne materije ili drugi farmaceutski ekscipijensi, u kojoj je terapeutski aktivno jedinjenje u amorfnoj fazi i gde je fizička stabilnost i/ili rastvaranje i/ili rastvorljivost amorfnog terapeutski aktivnog jedinjenja poboljšana dodavanjem ostalih komponenti. U nekim oblicima izvođenja, amorfna čvrsta disperzija uključuje polimer(e) (i opciono, površinski aktivne materije), koji čine dispergovanu fazu, dok je terapeutski aktivno jedinjenje sastojak kontinualne faze. U nekim oblicima izvođenja, amorfna čvrsta disperzija uključuje polimer(e) (i, opciono, neku površinski aktivnu materiju), koji čine kontinualnu fazu, dok terapeutski aktivno jedinjenje čini dispergovanu fazu.
[0043] Primer čvrste disperzije je ko-precipitat ili ko-otop određenog terapeutski aktivnog jedinjenja sa jednim ili više polimera. „Ko-precipitat“ nastaje nakon rastvaranja terapeutski aktivnog jedinjenja i jednog ili više polimera u rastvaraču ili smeši rastvarača, nakon čega sledi uklanjanje rastvarača ili smeše rastvarača. Ponekad se jedan ili više polimera mogu suspendovati u rastvaraču ili smeši rastvarača. Rastvarač ili smeša rastvarača uključuju organske rastvarače i superkritične tečnosti. Rastvarač ili smeša rastvarača takođe mogu da sadrži ne-isparljivi rastvarač. "Ko-otop" nastaje zagrevanjem terapeutski aktivnog jedinjenja i jednog ili više polimera u cilju otapanja, opciono u prisustvo rastvarača ili smeše rastvarača, praćeno mešanjem, uklanjanjem najmanje dela rastvarača, i kada je primenljivo, hlađenjem do sobne temperature određenom brzinom hlađenja. U nekim slučajevima, čvrste disperzije dobijaju se dodavanjem rastvora terapeutski aktivnog jedinjenja i čvrstih polimera, mešanjem i uklanjanjem rastvarača ili smeše rastvarača. Za uklanjanje rastvarača ili smeše rastvarača mogu se primeniti vakuumsko sušenje, sušenje raspršivanjem, sušenjem u sušnici, liofilizacijom i drugi tipovi sušenja. Primena bilo koje od ovih metoda uz primenu odgovarajućih parametara prema pronalasku, proizvelo bi određeno terapeutski aktivno jedinjenje u amorfnom stanju u finalnom proizvodu čvrste disperzije.
[0044] U značenju kako se ovde koristi, izraz "direktno komprimovani oblik doziranja" načelno se odnosi na formu (na primer, na tabletu) koja je dobijena kompresijom suve praškaste mešavine (na primer, čvrste disperzije, na primer, aglomerisane disperzije) koja sadrži jedinjenje, na primer, terapeutsko jedinjenje (na primer slabo rastvorljivo terapeutsko jedinjenje, na primer, Jedinjenje 1, na primer, amorfno Jedinjenje 1, u obliku čvrste disperzije, koja uključuje jedan ili više polimera i, opciono, jednu ili više površinski aktivnih materija, i opciono, jednu ili više pomoćnih supstanci. Na primer, proizvod (čvrsta disperzija) dobijena prema obelodanjenom postupku, ima poboljšana svojstva (na primer, tečljivost), koja mu omogućavaju da bude direktno komprimovan u oralnu doznu formu, na primer, tabletu ili da se formuliše u kapsule ili praškove.
Farmaceutske kompozicije i postupci lečenja
[0045] Obezbeđena je farmaceutska kompozicija za primenu u postupcima lečenja uznapredovalih solidnih tumora, kao što su gliomi, intrahepatični holangiokarcinomi (IHCC), hondrosarkom, kancer prostate, kancer debelog creva, melanom ili nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), gde se svaki odlikuje prisustvom mutiranog alela IDH1, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži (a) jedinjenje (S)-N-((S)-1-(2-hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (Jedinjenje 1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao deo čvrste disperzije, i opciono (b) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Čvrsta disperzija sadrži polimer rastvorljiv u vodi.
[0046] Takođe su obelodanjene kompozicije koje sadrže Jedinjenje formule 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u sastavu čvrste disperzije (na primer, amorfne disperzije). Takođe se obelodanjene farmaceutske kompozicije koje sadrže a) Jedinjenje i ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, deo čvrste disperzije, i b) jedno ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Ovi postupci i farmaceutske kompozicije ilustrovani su detaljnim opisima i
[0047] Ovi postupci i farmaceutske smeše su dalje ilustrovani detaljnim opisima i ilustrativnim primerima koji su dati u nastavku.
[0048] Farmaceutske kompozicije koje sadrže čvrste disperzije terapeutski aktivnog jedinjenja u matriksu mogu da obezbede poboljšana hemijska i fizička svojstva i mogu se dobiti formiranjem homogenog rastvora ili topljenjem terapeutski aktivnog jedinjenja i matriksnog materijala, praćeno solidifikacijom smeše hlađenjem ili uklanjanjem rastvarača. Takve čvrste disperzije terapeutski aktivnih jedinjenja često pokazuju povećanu bioraspoloživost kada se primene oralno, u poređenju sa oralnim kompozicijama koje sadrže nedispergovano jedinjenje.
[0049] Sušenje raspršivanjem je najčešće korišćeni industrijski postupak sušenja, koji uključuje formiranje čestica i sušenje, a može se koristiti u proizvodnji čvrstih disperzija terapeutski aktivnih jedinjenja. Izuzetno je pogodan za kontinuiranu proizvodnju suvih čvrstih supstanci, bilo u obliku praška, granulata ili aglomerata iz tečnih sirovina kao što su rastvori, emulzije i tečljive suspenzije. Stoga je sušenje raspršivanjem posebno koristan postupak u slučaju kada krajnji proizvod mora biti u skladu sa preciznim standardima kvaliteta u pogledu raspodele veličine čestica, sadržaja zaostale vlage, ukupne gustine i oblika čestica.
[0050] Ključne odlike kvaliteta disperzije osušene raspršivanjem, uključuju jačinu, srodne supstance, ostatak rastvarača, homogenost, odsustvo kristalne strukture, efikasnost rastvaranja, oblik čestica i protočnost rasutih praškova.
[0051] Kritični procesni parametri uključuju sastav i viskoznost rastvora za raspršivanje, vrstu i dimenzije mlaznica, pritisak raspršivanja, brzinu dodavanja rastvora za raspršivanje, protok gasa za sušenje, ulaznu i izlaznu temperaturu, temperaturu kondenzatora (na primer, za postupke sušenja u zatvorenim sistemima), kao i sekundarni parametri sušenja.
[0052] U jednom obliku izvođenja, najmanje jedan udeo masenog procenta Jedinjenja 1 nalazi se u kristalnom obliku. Konkretni maseni procenti mogu biti 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%,94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% ili bilo koji procenat između 10% i 100%. Kada se jedan određeni udeo masenih procenata Jedinjenja 1 nalazi u kristalnom obliku, ostatak masenih procenata Jedinjenja 1 nalazi se u amorfnom obliku Jedinjenja 1. Neograničavajući primeri kristalnog jedinjenja 1 uključuju pojedinačnu kristalnu formu Jedinjenja 1 ili smešu različitih pojedinačnih kristalnih formi. U nekim oblicima izvođenja, najmanje 90 mas.% Jedinjenja 1 je u kristalnoj formi. U drugom obliku izvođenja, najmanje 95 mas.% Jedinjenja 1 je u kristalnoj formi. U nekim oblicima izvođenja, najmanje 99 mas.% Jedinjenja 1 je u kristalnoj formi.
[0053] U još jednom obliku izvođenju, jedan konkretan maseni procenat jedinjenja 1 nalazi se u specifičnoj kristalnoj formi ili kombinaciji pojedinačnih kristalnih formi. Procentualni maseni udeo može biti 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96% , 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% ili bilo koji procenat između 10% i 100%. U još jednom obliku izvođenja, najmanje 90 mas. % Jedinjenja 1 je u specifičnoj kristalnoj formi. U još jednom obliku izvođenju, najmanje 95 masenih % Jedinjenja 1 je u formi pojedinačnog kristala. U još jednom izvođenju, najmanje 99 mas.% Jedinjenja 1 je u formi pojedinačnog kristala.
[0054] U narednom opisu Jedinjenja, oblici izvođenja pronalaska mogu se opisati pozivanjem na konkretnu kristalnu formu Jedinjenja 1, koju odlikuje jedno ili više svojstava koja će biti opisana. Opisi kristalnih formi Jedinjenja 1 mogu se primeniti da opišu smešu različitih kristalnih formi koje mogu biti prisutne u kristalnom Jedinjenju 1. Ipak, konkretne kristalne forme Jedinjenja 1 mogu se takođe odlikovati jednim ili više svojstava kristalne forme koja će biti obelodanjena sa ili bez pozivanja na konkretnu kristalnu formu.
[0055] U nastavku su diskutovane kristalne forme, ilustrovane detaljnim opisima i reprezentativnim primerima. XRPD pikovi opisani u tabelama 1 i 2 mogu se razlikovati za ± 0.2, zavisno od instrumenta koji se koristi za prikupljanje podataka.
Forma 1
[0056] U jednom obliku izvođenja, pojedinačna kristalna forma, forma 1 Jedinjenja 1, odlikuje se profilom difrakcije X zraka na prašku (XRPD) prikazanim na Sl. 1, i podacima prikazanim u tabeli 1, dobijenim primenom CuKa zračenja. U specifičnom obliku izvođenja, ovaj polimorf se može okarakterisati jednim ili više pikova preuzetih sa Sl. 1, kao što je prikazano u tabeli 1. Na primer, polimorf se može okarakterisati na osnovu jednog ili dva ili tri ili četiri ili pet ili šest ili sedam ili osam ili devet pikova prikazanih u tabeli 1.
Tabela 1
[0057] U još jednom obliku izvođenja, forma 1 se može okarakterisati pikovima identifikovanim pod uglovima 2θ od 8.6, 15.6, 18.5, 20.6, 21.6 i 26.4°. U drugom obliku izvođenja, forma 1 se može se okarakterisati pikovima identifikovanim pod 2θ uglovima od 8.6, 15.6, 18.5 i 21.6°.
[0058] U još jednom izvođenju, forma 1 se može okarakterisati profilom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) prikazanim na Sl. 2. Grafikon DSC prikazuje protok toplote u funkciji temperature iz uzorka, kada je brzina promene temperature oko 10°C/min. Profil karakteriše endotermni prelaz sa početnom temperaturom od oko 140.1°C i topljenjem na temperaturi od približno 149.9 °C.
[0059] U još jednom obliku izvođenju, forma 1 se može okarakterisati termičkom gravimetrijskom analizom (TGA) prikazanom na Sl. 3. TGA profil prikazuje procenat gubitka mase uzorka u funkciji temperature, pri brzini promene temperature od oko 10°C/min. Gubitak mase predstavlja gubitak od oko 0.44% mase uzorka, pri promeni temperatura sa oko 29.0 °C na temperaturi od 125.0 °C.
Forma 2
[0060] U jednom obliku izvođenja, pojedinačna kristalna forma, forma 2 Jedinjenja 1 odlikuje se obrascem difrakcije X zraka na prašku (XRPD) prikazanim na Sl. 4, i podacima prikazanim u tabeli 2, koji su dobijeni primenom CuKa zračenja. U određenom obliku izvođenja, taj polimorf se može okarakterisati jednim ili više vrhova preuzetih sa Sl.4, kao što je prikazano u tabeli 2. Na primer, polimorf se može okarakterisati na osnovu jednog ili dva ili tri ili četiri ili pet ili šest ili sedam ili osam ili devet ili deset vrhova prikazanih u tabeli 2.
Tabela 2
[0061] U narednom obliku izvođenju, forma 2 može se okarakterisati pikovima identifikovanim pod 2θ uglovima od 9.8, 11.6, 19.6, 22.5, 23.0 i 31.4°. U još jednom obliku izvođenju, forma 2 može se okarakterisati pikovima identifikovanim pod 2θ uglovima od 9.8, 11.6, 19.6 i 23.0°.
[0062] U još jednom obliku izvođenju, forma 2 može se okarakterisati profilom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) prikazanim na Sl. 5. Grafikon DSC prikazuje protok toplote u funkciji temperature iz uzorka, pri brzini pomene temperature od oko 10°C/min. Profil karakteriše endotermni prelaz sa početnom temperaturom od oko 62.7°C i topljenjem na temperaturi od približno 72.5°C i endotermnim prelazom sa početnom temperaturom od oko 145.6 °C i topljenjem na oko 153.6 °C.
[0063] U još jednom obliku izvođenja, forma 2 može se okarakterisati termičkom gravimetrijskom analizom (TGA) prikazanom na Sl. 6. TGA profil prikazuje procenat gubitka mase uzorka u funkciji temperature, pri brzini pomene temperature od oko 10°C/min. Gubitak mase predstavlja gubitak od oko 0.57 % mase uzorka, kada se temperatura menja sa oko 29.3°C na 170.3°C.
[0064] Drugi oblici izvođenja usmereni su na pojedinačnu kristalnu formu Jedinjenja 1, koja se odlikuje kombinacijom ranije pomenutih odlika razmatranih pojedinačnih kristalnih formi. Karakterizacija se može izvršiti kombinacijom jednog ili više postupaka XRPD, TGA i DSC opisanih za određeni polimorf. Na primer, pojedinačna kristalna forma Jedinjenja 1 može biti okarakterisana bilo kojom kombinacijom XRPD rezultata u vezi sa položajem glavnih pikova u XRPD skeniranju; i/ili bilo kojom kombinacijom jednog ili više parametara izvedenih iz podataka dobijenih XRPD skeniranjem. Pojedinačna kristalna forma Jedinjenja 1 takođe se može okarakterisati TGA analizom gubitka mase uzorka u određenom temperaturnom opsegu; i/ili temperaturom na kojoj započinje konkretna promena gubitka mase. Kristalna forma se može okarakterisati DSC analizom temperature povezane sa maksimalnim protokom toplote tokom tranzicije protoka toplote i/ili temperaturom na kojoj započinje tranzicija protoka toplote uzorka. Pojedinačna kristalna forma Jedinjenja 1 može se okarakterisati promenom mase uzorka i/ili promenom sorpcije/desorpcije vode po molekulu Jedinjenja 1, na osnovu merenja vodene sorpcije/desorpcije u opsega relativne vlažnosti (na primer, 0% do 90%).
Čvrste disperzije
[0065] Obezbeđene su kompozicije koji sadrže Jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više polimera u sastavu čvrste disperzije (na primer, amorfne čvrste disperzije). U nekim oblicima izvođenja, čvrsta disperzija sadrži Jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više polimera. U nekim oblicima izvođenja, čvrsta disperzija sadrži Jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, jedan ili više polimera i jednu ili više površinski aktivnih materija. U nekim oblicima izvođenja, čvrsta disperzija sadrži Jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan polimer. U nekim oblicima izvođenja, čvrsta disperzija sadrži Jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, jedan polimer i površinski aktivnu materiju.
[0066] Obelodanjene čvrste disperzije koje sadrže Jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, poboljšavaju rastvorljivost Jedinjenja 1 u odnosu na rastvorljivost Jedinjenja 1 sa pravilnom kristalnom formom (na primer, forma 1 ili forma 2), i tako obezbeđuju veću dostupnost nakon oralnog doziranja čvrste disperzije kod ispitanika. U jednom aspektu, čvrsta disperzija obuhvata Jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, jedan ili više polimera, i opciono, jednu ili više površinski aktivnih materija za povećanje rastvorljivosti.
[0067] Na primer, rastvorljivost forme 1 u vodi je približno 0.025 mg/ml do približno 0.035 mg/ml, a rastvorljivost forme 2 u vodi je približno 0.008 mg/ml do približno 0.010 mg/ml.
[0068] Forma 2 ima rastvorljivost od približno 0.018 mg/mL u simuliranoj crevnoj tečnosti praznih creva (FASSIF), na pH 6.1 nakon 4 sata. U poređenju sa tim, amorfne disperzije sušene raspršivanjem imaju rastvorljivost od približno 0.05 mg/ml do približno 0.50 mg/ml u FASSIF-u nakon 3 sata.
[0069] U nekim oblicima izvođenja, čvrsta disperzija pokazuje najmanje približno 20%, najmanje približno 30%, najmanje približno 40%, najmanje približno 50%, najmanje približno 60%, najmanje približno 70%, najmanje približno 80% ili bar približno 90% veću izloženost Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kada se daje ispitaniku, u poređenju sa in situ administracijom amorfnog Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim oblicima izvođenja, čvrsta disperzija ispoljava približno do 20%, približno do 30%, približno do 40%, približno do 50%, približno do 60%, približno do 70%, približno do 80%, ili bar približno 90% veću izloženost Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli, u poređenju sa raspoloživošću pravilne kristalne forme Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0070] U farmakokinetičkim ispitivanjima na pacovu i majmunu primećuje se umereno poboljšanje izloženosti nakon primene oralnih doznih formi čvrste disperzije, u odnosu na amorfne dozne forme in-situ. Na primer, kod mužjaka Sprague Dawley pacova in situ, čvrsta disperzija koji sadrži 50 mas. % Jedinjenja 1 i 50 mas. % polivinil acetat ftalata (PVAP) ima gotovo dvostruko veću izloženost od amorfnog jedinjenja 1. Nema bitne razlike u izloženosti između oralnih doznih formi čvrste disperzije sa 70 mas.% i 30 mas. % Jedinjenja 1, u poređenju sa amorfnim Jedinjenjem 1. Kod mužjaka makaki majmuna izloženost čvrste disperzije koja sadrži 50% mas. % Jedinjenja 1 i 50 mas. % hidroksipropilmetilceluloznog acetat sukcinata, takođe poznatog pod imenom promeloza acetat sukcinat, (HPMCAS), ne pokazuje značajnu razliku in-situ u odnosu na amorfno Jedinjenje 1. Slično tome, čvrsta disperzija koja sadrži 50 mas. % Jedinjenja 1 i 50 mas.% hidroksipropilmetilceluloze, takođe poznate pod imenom hipromeloza ftalat (HPMC-ftalat), ne pokazuje značajnu razliku in-situ u poređenju sa amorfnim Jedinjenjem 1. Iako se amorfna terapijska jedinjenja obično koriste za dozne forme u studijama na životinjama in-situ, ona nisu pogodna dozna forma za doziranje kod ljudi.
[0071] Kao što je opisano u farmakokinetičkoj studiji na pacovu u Primeru 4, izloženost Jedinjenja 1 se poboljšava prilikom administracije čvrste dozne forme u poređenju sa pravilnom kristalnom formom Jedinjenja 1, forma 2.
[0072] U nekim oblicima izvođenja, najmanje jedan maseni udeo Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prisutan je u čvrstoj disperziji u amorfnom stanju (na primer, najmanje približno 50%, najmanje približno 55%, najmanje približno 60%, najmanje približno 65%, najmanje približno 70%, najmanje približno 75%, najmanje približno 80%, najmanje približno 85%, najmanje približno 90%, najmanje približno 95%, najmanje približno 98% ili najmanje približno 99%). U drugim oblicima izvođenja, čvrsta disperzija je suštinski oslobođenja kristalnog Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0073] U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je amorfna čvrsta disperzija (na primer, sušena raspršivanjem), koja sadrži jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i polimer. Amorfna čvrsta disperzija može da sadrži, na primer, manje od približno 30%, manje od približno 20%, manje od približno 15%, manje od približno 10%, manje od približno 5%, manje manje od približno 4%, manje od približno 3%, manje od približno 2%, ili manje od približno 1% kristalnog Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, odnosno, one suštinski ne sadrže kristalno jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0074] U jednom aspektu, čvrsta disperzija pokazuje prethodno determinisani nivo fizičke i/ili hemijske stabilnosti. Na primer, čvrsta disperzija zadržava približno 50%, približno 60%, približno 70%, približno 80%, približno 90%, približno 95%, približno 98%, ili približno 99% amorfnog jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kada se čuva na 25°C, u zatvorenom vodotesnom kontejneru, na primer, u bočici od jantarnog stakla, u posudi od polietilena velike gustine (HDPE) ili u dvostrukoj polietilenskoj kesi sa uvijenom najlonskom vezicom smeštenom u HDPE posudu sa desikantom.
[0075] U nekim oblicima izvođenja, polimer povećava hemijsku ili fizičku stabilnost Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (na primer, mereno diferencijalnim skenirajućim kalorimetrom), kada se čuva (na primer, na 2-8°C, na primer, 4°C ili na sobnoj temperaturi) za najmanje približno 10% (na primer, za najmanje približno 20%, za najmanje približno 30%, najmanje približno 40%, najmanje približno 50%, najmanje približno 60%, najmanje približno 70%, najmanje približno 80%, ili za najmanje približno 90%), u poređenju sa amorfnim Jedinjenjem 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, bez u prisustvu polimera.
[0076] Čvrsta disperzija obično ispoljava temperaturu staklenog prelaza, na kojoj disperzija iz staklaste čvrste prelazi u kompoziciju gumenaste konzistencije. Generalno, što je veća temperatura prelaska u staklo, to je veća fizička stabilnost disperzije. Postojanje temperature staklenog prelaza uglavnom ukazuje na to da je značajan deo smeše (na primer, disperzije) u amorfnom stanju. Temperatura staklenog prelaza (Tg) čvrste disperzije pogodne za farmaceutsku primenu obično je veća od približno 50°C. U nekim oblicima izvođenja, poželjne su veće temperature. Prema tome, u nekim oblicima izvođenja, ovde prikazana čvrsta disperzija ima Tg od najmanje približno 100°C (na primer, najmanje približno 100°C, najmanje približno 105°C, najmanje približno 110°C, najmanje približno 115°C, najmanje približno 120°C, najmanje približno 125°C, najmanje približno 130°C, najmanje približno 135°C, najmanje približno 140°C, najmanje približno 150°C, najmanje približno 160°C, najmanje približno 170°C, najmanje približno 175°C, najmanje približno 180°C ili najmanje približno 190°C). U nekim oblicima izvođenja Tg je do približno 200°C. U nekim oblicima izvođenja, Tg je do približno 130°C (na primer, najmanje približno 110°C, najmanje približno 111°C, najmanje približno 112°C, najmanje približno 113°C, najmanje približno 114°C, najmanje približno 115°C, najmanje približno 116°C, najmanje približno 117°C, najmanje približno 118°C, najmanje približno 119°C, najmanje približno 120°C, najmanje približno 121°C, najmanje približno 122°C, najmanje približno 123°C, najmanje približno 124°C, najmanje približno 125°C, najmanje približno 126°C, najmanje približno 127°C, najmanje približno 128°C, najmanje približno 129°C ili najmanje približno 130°C). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, ovde opisane temperature staklenog prelaza mere se u uslovima niske vlažnosti.
[0077] U nekim oblicima izvođenja, čvrsta disperzija ima višu temperaturu staklenog prelaza od temperature staklenog prelaza amorfnog jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bez prisustva polimera. U nekim oblicima izvođenja, brzina hemijske relaksacije čvrste disperzije niža je od brzine relaksacije amorfnog jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bez prisustva polimera.
[0078] Primeri polimera u sastavu čvrste disperzije uključuju derivate celuloze (na primer, hidroksipropilmetilceluloza, poznat i kao hipromeloza, (HPMC), hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, poznat i kao hipromelozni ftalat (HPMCP), hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat, poznat i kao hipromeloza acetat sukcinat (HPMCAS), hidroksipropilceluloza (HPC)), etilceluloza ili celulozni acetat ftalat; polivinilpirolidoni (PVP); polietilen glikoli (PEG); polivinil alkoholi (PVA); polivinil estri, kao što je polivinil acetat ftalat (PVAP); akrilati, kao što je polimetakrilat (na primer, Eudragit® ™); ciklodekstrini (na primer, P-ciklodekstrin); Poli (D, L-laktid) (PLA), Poli (D, L-laktid, ko-glikolidna kiselina (PLGA) i njihove kopolimere i derivate, uključujući na primer, polivinilpirolidon-vinil acetat (PVP-VA), polivinil kaprolaktam-polivinil i acetatpolietilenglikol kopolimer, metilakrilat/kopolimer metakrilne kiseline; Soluplus; Kopovidon; i njihove smeše.
[0079] U nekim oblicima izvođenja, čvrsta disperzija obuhvata jedan polimer rastvorljiv u vodi. U nekim oblicima izvođenja, čvrsta disperzija obuhvata jedan polimer delimično rastvorljiv u vodi polimer. U nekim oblicima izvođenja, polimer je celulozni polimer.
[0080] U nekim oblicima izvođenja, polimer je HPMCAS (na primer, HPMCAS različitih gradusa: HPMCAS-M, HPMCAS MG ili HPMCAS-HG). U nekim oblicima izvođenja, polimer je PVAP. U nekim oblicima izvođenja, polimer je HPMC (na primer, HPMC različitih gradusa: HMPC60SH50, HPMCE50 ili HPMCE15). U nekim oblicima izvođenja, polimer je HPMCP (na primer, HPMCP različitih gradusa: na primer, HMPCP-HP55).
[0081] U nekim oblicima izvođenja, polimer je enterički polimer koji zavisi od pH. Takvi enterički polimeri zavisni od pH uključuju, bez ograničenja, derivate celuloze (na primer, celulozni acetat ftalat (CAP)), HPMCP, HPMCAS, karboksimetilcelulozu (CMC) ili njenu so (na primer, natrijumovu so, kao što je (CMC-Na)); celulozni acetat trimelitat (CAT), hidroksipropilceluloza acetat ftalat (HPCAP), hidroksipropilmetil-celuloza acetat ftalat (HPMCAP) i metilcelulozni acetat ftalat (MCAP), polimetakrilat (na primer, Eudragit S) ili njihove smeše.
[0082] U nekim oblicima izvođenja, polimer je hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat, takođe poznat kao hipromeloza acetat sukcinat, (HPMCAS), na primer, HMPCAS-HG.
[0083] U još jednom obliku izvođenja, polimer(i) su nerastvorljivi umreženi polimeri, na primer polivinilpirolidon (na primer, krospovidon). U još jednom obliku izvođenja, polimer(i) su polivinilpirolidon (PVP).
[0084] U nekim oblicima izvođenja, jedan ili više polimera je prisutan u čvrstoj disperziji, u količini između 10 mas. % i 90 mas. % (na primer, između približno 20 mas. % i približno 80 mas. %; između približno 30 mas.% i približno 70 mas.%; između približno 40 mas.% i približno 60 mas.%; ili između približno 15 mas.% i približno 35 mas.%). U nekim oblicima izvođenja, polimer(i) su prisutni u čvrstoj disperziji u količini od približno 10 mas.% do približno 80 mas.%, na primer od približno 30 mas.% do približno 75 mas.%, ili od približno 40 mas.% do približno 65 mas.%, ili od približno 45 mas. % do približno 55 mas.%, na primer, približno 46% mas.%, približno 47% mas. %, približno 48 mas. %, približno 49 mas. %, približno 50 mas. % , približno 51 mas. %, približno 52 mas. %, približno 53 mas. %, ili približno 54 mas. %,. U nekim oblicima izvođenja, polimer(i) su prisutni u čvrstoj disperziji, u količini od približno 48 mas. %, približno 48.5 mas. % , približno 49 mas. %, približno 49.5 mas. %, približno 50 mas. %, približno 50.5 mas. %, približno 51 mas. %, približno 51.5 mas. %, približno 52 mas. % ili približno 52.5 mas. %.
[0085] U nekim oblicima izvođenja, polimer(i) su prisutni u čvrstoj disperziji u količini od približno 30 mas.% do približno 70 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, polimer(i) su prisutni u čvrstoj disperziji u količini od približno 35 mas.% do približno 65 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, polimer(i) su prisutni u čvrstoj disperziji u količini od od približno 40 mas.% do približno 60 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, polimer(i) su prisutni u čvrstoj disperziji u količini od približno 45 mas.%. do približno 55 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, polimer(i) su prisutni u čvrstoj disperziji u količini od približno 50 mas.%.
[0086] U nekim oblicima izvođenja, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni su u čvrstoj disperziji u količini od približno 10 mas.% i 90 mas.% (na primer, između približno 20 mas.% i približno 80 mas.%; između približno 30 mas. % i približno 70 mas.%; između približno 40 mas.% i približno 60 mas.%; ili između približno 15 mas.% i približno 35 mas.%). U nekim oblicima izvođenja, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni su u čvrstoj disperziji, u količini od približno 10 mas.% do približno 80 mas.%, na primer od približno 30 mas.% do približno 75 mas.% ili od približno 40 mas.% do približno 65 mas.% ili od približno 45 mas.% do približno 55 mas.%, na primer, približno 46 mas %, približno 47 mas.%, približno 48 mas.%, približno 49 mas.%, približno 50 mas. %, približno 51 mas. %, približno 52 mas.%, približno 53 mas.% ili približno 54 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so pristno je u čvrstoj disperziji, u količini od približno 48 mas.%, približno 48.5 mas.%, približno 49 mas.%, približno 49.5 mas.%, približno 50 mas.%, približno 50.5 mas.%, približno 51 mas.%, približno 51.5 mas.%, približno 52 mas.% ili približno 52.5 mas.%.
[0087] U nekim oblicima izvođenja, Jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutno je u čvrstoj dispeziji u količini od približno 30 mas.% do približno 70 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutna je u čvrstoj disperziji u količini od približno 35 mas.% do približno 65 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, Jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutno je u čvrstoj disperziji u količini od približno 40 mas.% do približno 60 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, Jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutna je u čvrstoj disperziji u količini od približno 45 mas.% do približno 55mas.%. U nekim oblicima izvođenja, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutno je u čvrstoj disperziji u količini od približno 50 mas.%.
[0088] U još jednom obliku izvođenja, čvrsta disperzija uključuje približno 20 mas.% do približno 80 mas.% Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i približno 20 mas.% do približno 80 mas.% polimera. U drugom obliku izvođenja, čvrsta disperzija uključuje približno 25 mas.% do približno 75 mas.% Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i približno 25 mas.% do približno 75% polimera. U još jednom izvođenju, čvrsta disperzija uključuje približno 30 mas.% do približno 70 mas.% Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i približno 30 mas.% do približno 70 % polimera. U još jednom obliku izvođenja, čvrsta disperzija uključuje približno 35 mas.% do približno 65 mas.% Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i približno 35 mas.% do približno 65% polimera. U još jednom obliku izvođenja, čvrsta disperzija uključuje približno 40 mas.% do približno 60 mas.% Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i približno 40 mas.% do približno 60 % polimera. U još jednom obliku izvođenju, čvrsta disperzija uključuje približno 45 mas.% do približno 55 mas.% Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i približno 45 mas.% do približno 55% polimer(a). U još jednom obliku izvođenju, čvrsta disperzija uključuje približno 50 mas. % Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i približno 50 mas. % polimera.
[0089] U još jednom obliku izvođenja, čvrsta disperzija uključuje približno 45 mas.% do približno 55 mas.% Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i približno 45 mas.% do približno 55 mas.% HPMCAS (na primer, HPMCAS-MG ili HPMCAS-HG ili druge vrste, kao što su LF, MF, HF ili LG) ili PVAP. U još jednom obliku izvođenja, čvrsta disperzija uključuje približno 50 mas.% Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i približno 50 mas.% HPMCAS.
[0090] U nekim oblicima izvođenja, čvrsta disperzija takođe uključuje površinski aktivno ili inertno farmaceutski prihvatljivo jedinjenje. Primeri površinski aktivnih materija u čvrstoj disperziji uključuju natrijum lauril sulfat (SLS), vitamin E ili njihove derivate (na primer, vitamin E TPGS), dokusat natrijum, natrijum dodecil sulfat, polisorbate (kao što su Tween 20 i Tween 80), poloksamere (kao što su Polokamer 335 i Polokamer 407), gliceril monooleat, Span 65, Span 25, Capriol 90, pluronske kopolimere (na primer, Pluronic F108, Pluronic P-123) i njihove smeše. U nekim oblicima izvođenja površinski aktivna materija je SLS. U nekim oblicima izvođenja, površinski aktivna materija je vitamin E ili derivat vitamina E (na primer, Vitamin E TPGS).
[0091] U nekim oblicima izvođenja, površinski aktivna materija je prisutna u čvrstoj disperziji u količini od približno 0.1 mas.% do približno 10 mas.%, na primer od približno 0.5 mas.% do približno 2 mas.% ili od približno 1 mas.% do približno 3 mas.%, od približno 1 mas.% do približno 4 mas.% ili od približno 1 mas.% do približno 5 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, površinski aktivna materija je prisutna u čvrstoj disperziji u količini od približno 0.1 mas.%, približno 0.2 mas.%, približno 0.3 mas.%, približno 0.4 mas.%, približno 0.5 mas.%, približno 0.6 mas.%, približno 0.7 mas.%, približno 0.8 mas.%, približno 0.9 mas.% ili približno 1 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, površinski aktivna supstanca je prisutna u čvrstoj disperziji u količini od približno 0.5 mas.% približno 1 mas.%, približno 1.5 mas.%, približno 2 mas.%, približno 2.5 mas.%, približno 3 mas.%, približno 3.5 mas.%, približno 4 mas.%, približno 4.5 mas.% ili približno 5 mas.% .
Postupci pripreme čvrstih disperzija
[0092] U nekim oblicima izvođenja, čvrsta disperzija se može pripremiti prema ovde opisanom postupku. Načelno, postupci koji bi se mogli koristiti uključuju one koje obuhvataju uklanjanje rastvarača ili smeše rastvarača iz smeše ili hlađenje rastopljenog uzorka. Ovi postupci uključuju, bez ograničenja, rotaciono isparavanje, sušenje zamrzavanjem (odnosno, liofilizaciju), sušenje u vakuumu, zgušnjavanje rastvora i ekstruziju rastvora. Jedan oblik izvođenja ovog pronalaska uključuje čvrstu dispeziju dobijenu sušenjem raspršivanjem. U jednom aspektu, proizvod se suši raspršivanjem, kako bi se uklonio rastvarač ili smeša rastvarača.
[0093] Ovde opisane kompozicije, na primer, farmaceutska kompozicija, mogu se dobiti sušenjem putem raspršivanja smeše koji sadrži Jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, jedan ili više polimera i odgovarajući rastvarač ili smeša rastvarača. Sušenje raspršivanjem uključuje atomizaciju tečne smeše koja sadrži, na primer, čvrstu supstancu i rastvarač ili smešu rastvarača i uklanjanje rastvarača ili smeše rastvarača. Rastvarač ili smeša rastvarača takođe mogu sadržati neisparljivi rastvarač, kao što je, glacijalna sirćetna kiselina. Atomizacija se može izvršiti, na primer, pomoću dvostruke tečnosti ili pritiska ili elektrozvučnom mlaznicom ili na rotirajućem disku.
[0094] Sušenje raspršivanjem prevodi tečnu sirovinu u formu sušenih čestica. Sušenje raspršivanjem obično uključuje raspršivanje tečnog rastvora u raspršene kapljice i reakciju kapljica sa vrućim vazduhom ili gasom u komori za sušenje. Sprejeve uglavnom proizvode rotacioni (točkovi) ili raspršivači mlaznice. Uparavanje vlage iz kapljica i stvaranje suvih čestica odvija se pri uslovima kontrolisane temperature i protoka vazduha.
[0095] Opciono, moguće je primeniti sekundarni postupak sušenja, kao što je sušenje u tečnom sloju ili vakuumsko sušenje, za uklanjanje preostalog rastvarača (i drugih aditiva, kao što je glacijalna sirćetna kiselina) do farmaceutski prihvatljivih nivoa. Uobičajeno, sušenje raspršivanjem uključuje reakciju visoko dispergovane tečne suspenzije ili rastvora (na primer, atomizovani rastvor) i dovoljne zapremine vrućeg vazduha ili gasa (na primer, azota, na primer, čistog azota), radi stvaranja isparenja i sušenja kapljica tečnosti. Preparat koji treba da bude osušen raspršivanjem može biti bilo koji rastvor, gruba suspenzija, kaša, koloidna disperzija ili pasta koja može biti atomizovana prilikom sušenja raspršivanjem. U standardnom postupku, preparat se rasprskava u struji toplog filtriranog vazduha (ili u gasa, na primer, azota), koji potpomaže isparavanje rastvarača i prenosi osušeni proizvod u kolektor (na promer, ciklon). Tada se istrošeni vazduh ili gas izbacuju zajedno sa rastvaračem (ili smešom rastvarača, uključujući i aditive, kao što je glacijalna sirćetna kiselina), (na primer, filtrira se) ili se istrošeni vazduh ili gas usmeravaju prema kondenzatoru, gde se zadržavaju radi potencijalnog recikliranja rastvarača ili smeše rastvarača. Primera radi, ako se koristi gas (na primer, azot), tada se gas po potrebi reciklira, ponovo greje i vraća u jedinicu zatvorenog sistema. Komercijalno dostupni tipovi aparata mogu da izvedu sušenje raspršivanjem. Na primer, komercijalne sprejne sušnice proizvode kompanije Buchi Ltd. i Niro (na primer, linija PSD sušnica raspršivanjem koju proizvodi Niro).
[0096] Za sušenje raspršivanjem obično se koristi čvrsti materijal sa sadržajem od približno 1% do približno 30% ili do približno 50% (odnosno, terapeutski aktivno jedinjenje i pomoćne supstance), a poželjno je najmanje približno 10%. U nekim oblicima izvođenja, čvrsti materijal sa manje od 10% sadržaja može rezultovati lošim prinosom i neadekvatno dugim trajanjem postupka. Načelno, gornja granica sadržaja u čvrstom materijalu određena je viskozitetom (na primer, tečljivost) dobijenog rastvora, kao i solubilnošću komponenti u rastvoru. Načelno, viskoznost rastvora određuje veličinu čestica u nastalom praškastom proizvodu.
[0097] Tehnike i postupci sušenja raspršivanjem mogu se naći u publikaciji Perry’s Chemical Engeenering Handbook , 6. edition, R. H. Perry, D. W. Green i J. O. Maloney, eds., McGraw-Hill Book Co. (1984); i Marshall "Atomization and Spray Drying"50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954). Tipično se sušenje raspršivanjem odvija na ulaznoj temperaturi od približno 40°C do približno 200°C, na primer, od približno 70°C do približno 150°C, poželjno od približno 40°C do približno 60°C, približno 50°C do približno 55°C, ili približno 80°C do približno 110°C, na primer, približno 90°C. Sušenje raspršivanjem se uglavnom sprovodi pri izlaznoj temperaturi od približno 20°C do približno 100°C, na primer od približno 25°C do približno 30°C (na primer, približno 26°C), približno 40°C do približno 50°C, približno 50°C do približno 65°C, na primer, približno 56°C do približno 58°C.
[0098] Uklanjanje rastvarača ili smeše rastvarača može zahtevati naredni korak sušenja, kao što je sušenje u sušnici, sušenje u tečnom sloju (na primer, na temperaturi od sobne temperature do približno 100°C), vakuumsko sušenje, mikrotalasno sušenje, sušenje rotacijskim bubnjem ili bikonično vakuumsko sušenje (na primer, od sobne temperature do približno 200°C).
[0099] U jednom aspektu, sušenje raspršivanjem je fluidizovano sušenje raspršivanjem (FSD). Koraci FSD mogu da uključe, na primer: pripremu tečnog rastvora za punjenje (na primer, rastvora koji sadrži Jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i opciono polimer(e) i/ili površinski aktivne materij(e), rastvorene ili suspendovane u rastvaraču(ima)); raspršivanje (na primer, pritisnom mlaznicom, obrtnim raspršivačem ili diskom, mlaznicom sa dve tečnosti ili drugim postupcima raspršivanja), ulaznog rastvora u komoru za sušenje aparata za sušenje, koji radi u režimu FSD; sušenje ulaznog rastvora u komori za sušenje zagrejanim vazduhom ili zagrejanim gasom (na primer, azotom), kako bi se dobio proizvod, pri čemu se veće čestice tog proizvoda izdvajaju, na primer, ispadanjem, dok su finije čestice nošene strujom vazduha ili gasa do vrha komore za sušenje (na primer, prirodnom konvekcijom) i do ciklona, i ponovnim uvođenjem (na primer, na vrhu komore za sušenje ili kroz osovinu na sredinu komore) finih čestica u komoru za sušenje, u kojoj se te fine čestice aglomeriraju sa novoformiranim proizvodom, kako bi se stvorio aglomerat proizvoda, pri čemu će se aglomerisani proizvod, ako je dovoljno velik, izdvojiti, a ako nije dovoljno krupan da se izdvoji, aglomerisani proizvod će se konvekcijom preneti do vrha komore i do ciklona i ponovo će biti uveden u komoru. Ovaj postupak se ponavlja sve dok se ne formira aglomerisani proizvod koji je dovoljno krupan da se odvoji. Fine čestice se mogu ponovo preneti iz ciklona u komoru za sušenje preko napojne cevi.
[0100] U nekim oblicima izvođenja, umesto sušenja rastvora zagrejanim vazduhom ili zagrejanim gasom, rastvor se može raspršiti, na primer, u komori na sobnoj temperaturi (na primer, 21± 4°C) ili se hladi, na primer, hladi za postupak se koristi gas (na primer, azot).
[0101] FSD dalje uključuje prikupljanje aglomerisanog proizvoda u prvoj komori za fluidizaciju, što se može pratiti ispuštanjem aglomerisanog proizvoda iz prve fluidizacione komore u drugu fluidizacionu komoru, nakon čega može slediti još jedan proces sušenja.
[0102] Aglomerisani proizvod (koji se, na primer, odvaja u komori za sušenje), može se zatim preneti iz druge fluidizacione komore do treće fluidizacione komore, gde se aglomerisani proizvod hladi. Aglomerirani proizvod (na primer, čvrsta disperzija amorfnog jedinjenja) može dalje da se obradi. Na primer, proizvod se može direktno komprimirati. Proizvod se opciono može pomešati sa površinski aktivnim materijama, pomoćnom supstancom ili sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, pre direktne kompresije. Proizvod se opciono može dalje obrađivati, na primer, može se samleti, granulirati, umešati i/ili pomešati sa rastopljenim granulatom, površinski aktivnom materijom, ekscipijensom i/ili farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0103] FSD se može izvesti u komercijalnoj sušnici za raspršivanje, koji rada u režimu fluidizovanog raspršivača (režim FSD). FSD može se postići ili u režimu otvorenog ciklusa ili u režimu zatvorenog ciklusa (na primer, gas za sušenje, azot, reciklira se). Primeri pogodnih sušnica sa raspršivanjem za izvođenje FSD obuhvataju sušnice kompanije Niro (na primer, PSD linija sušara za prskanje proizvedenih od Niro: PHARMASD. TM.; Hemijske ili SD linijske sušnice). FSD se u osnovi može izvoditi u bilo kojoj sušnici za raspršivanje koja je konfigurisana da za ponovno uvođenje sitnih čestica u komoru za sušenje.
[0104] Dodatno naknadno sušenje, na primer, u vakuumskoj ili fluidizovanoj sušnici ili dvokonusnoj ili bikoničnoj sušnici ili sušnici sa mešanjem, može se izvesti ako je potrebno/korisno za dalje uklanjanje rastvarača. U nekim oblicima izvođenja, sledi korak naknadnog sušenja.
[0105] Za uklanjanje rastvarača ili smeše rastvarača može se primeniti vakuumsko sušenje, sušenje raspršivanjem, fluidizovano raspršivanje, liofilizacija, sušenje rotacijom, kao i drugi postupci sušenja. Primenom bilo kog od navedenih postupaka uz odgovarajuće radne parametre, dobiće se Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljivu so u amorfnom stanju u konačnom čvrstom diseprgovanom proizvodu. Nakon primene odgovarajućih uslova (na primer, niska izlazna temperatura u sušnici sa raspršivačem, upotreba rastvarača sa niskom tačkom ključanja, upotreba zagrejanog gasa) koji rezultiraju nastankom disperzije, na primer, praška sa poželjnim svojstvima (na primer, prosečna veličina čestica (d50) od 40-200 mikrona 9, na primer, 40-150 mikrona), praškasta supstanca zapreminske gustine > 0.2 g/ml (na primer, 0.2 do 0.5 g/ml) il i> 0.25 g/ml, sa poboljšanim svojstvima protočnosti praška (na primer, male kohezione sile, malo unutrašnje trenje između čestica); i/ili suvi prah sa malim OVI (organske isparljive nečistoće), na primer, ispod ICH granica i/ili korisničke specifikacije), disperzija se može direktno komprimovati u doznu formu.
[0106] U nekim oblicima izvođenja, ulazna temperatura je između približno 50°C i približno 200°C, na primer, između 60°C i približno 150°C, između približno 70°C i približno 100°C, između približno 60°C i približno 95°C, između približno 65°C i približno 85°C, između približno 70°C i približno 90°C, između približno 85°C i približno 95°C, ili između približno 70°C i približno 85°C.
[0107] U nekim oblicima izvođenja, izlazna temperatura je u opsegu između sobne temperature (na primer, USP sobna temperatura (21 ± 4°C)) i približno 80°C, između približno 25°C i približno 75°C, između približno 30°C i približno 65°C, između približno 35°C i približno 70°C, između približno 40°C i približno 65°C, između približno 45°C i približno 60°C, između približno 35°C i približno 45°C, između približno 35°C i približno 40°C, ili između približno 37°C i približno 40°C.
[0108] U nekim oblicima izvođenja, podešene temperature u fluidizovanim ležištima (temperatura svakog ležišta su podešene međusobno nezavisno) su između približno sobne temperature (na primer, USP sobna temperatura (na primer, 21 ± 4 °C)) i približno 100°C, na primer, između približno 30°C i približno 95°C, između približno 40°C i približno 90°C, između približno 50°C i približno 80°C, između približno 60°C i približno 85°C, između približno 65°C i približno 95°C, ili između približno 80°C i približno 95°C.
[0109] FSD se može izvesti na smeši koja sadrži jedinjenje od interesa (na primer, terapeutsko sredstvo (na primer, terapeutski aktivno jedinjenje), na primer, Jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so). Na primer, FSD može da se izvede na smeši koja sadrži Jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so (na primer, jedan ili više polimera, i opciono jedna ili više površinski aktivnih materija, i opciono jednog ili više dodatnih pomoćnih sastojaka, da bi se dobila čvrsta disperzija amorfnog Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na primer, koja se može direktno komprimovati u oralnu doznu formu (na primer, tabletu). Alternativno, disperzija se može mešati sa jednom ili više pomoćnih supstanci pre kompresije.
[0110] U jednom aspektu, postupak pripreme čvrste disperzije Jedinjenja 1 obuhvata:
a) formiranje smeše Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jednog ili više polimera, i jednog ili više rastvarača; i
b) brzo uklanjanje jednog ili više rastvarača iz rastvora, kako bi se dobila čvrsta amorfna disperzija koja sadrži Jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više polimera. Jedan ili više polimera i jedan ili više rastvarača mogu biti bilo koji od ovde obelodanjenih.
[0111] U nekim oblicima izvođenja, rastvarač se uklanja sušenjem raspršivanjem. U nekim oblicima izvođenja, čvrsta disperzija je osušena primenom konvencione sušnice. U nekim oblicima izvođenja, čvrsta disperzija se trijažira.
[0112] U nekim oblicima izvođenja, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je kristalno jedinjenje. U drugom obliku izvođenja, Jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je amorfno.
[0113] Kao što bi procenio stručnjak u ovoj oblasti, sušenje raspršivanjem može se izvršiti i često se vrši u prisustvu inertnog gasa, kao što je azot. U nekim oblicima izvođenja, postupci koji uključuju sušenje raspršivanjem mogu se izvršiti u prisustvo natkritičnih fluida koji uključuju ugljen-dioksid ili smeše koja uključuje ugljen-dioksid.
[0114] U još jednom obliku izvođenja, postupak za pripremu čvrste disperzije Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, obuhvata:
a) formiranje smeše Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, polimera i rastvarača; i
b) sušenje raspršivanjem smeše, kako bi se dobila čvrsta disperzija koja sadrži Jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i polimer.
[0115] Može se izvršiti naknadno sušenje i/ili poliranje vlažne disperzije osušene raspršivanjem ispod ICH ili datih specifikacija za rezidualne rastvarače.
[0116] Navedeni postupci se mogu koristiti za pripremu opisanih farmaceutskih kompozicija. Mogu se primeniti količine i karakteristike komponenti koje su ovde obelodanjene.
[0117] U nekim oblicima izvođenja, rastvarač sadrži jedan ili više isparljivih rastvarača za rastvaranje ili suspendovanje Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i polimer. U nekim oblicima izvođenja, jedan ili više rastvarača potpuno rastvara Jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i polimer(e).
[0118] U nekim oblicima izvođenja, jedan ili više rastvarača su isparljivi rastvarači (na primer, metilen hlorid, aceton, metanol, etanol, hloroform, tetrahidrofuran (THF) ili njihove smeša). Primeri pogodnih isparljivih rastvarača uključuju one koji rastvaraju ili suspenduju terapeutski aktivno jedinjenje, bilo samostalno ili u kombinaciji sa drugim rastvaračem. U nekim oblicima izvođenja, rastvarač(i) u potpunosti rastvaraju terapeutski aktivno jedinjenje. U nekim oblicima izvođenja, rastvarač je aceton. U nekim oblicima izvođenja, rastvarač je metanol.
[0119] U nekim oblicima izvođenja, rastvarač je neisparljivi rastvarač (na primer, organske kiseline kao što je glacijalna sirćetna kiselina, dimetil sulfoksid (DMSO), dimetilformamid (DMF) ili voda). U nekim oblicima izvođenja, neisparljivi rastvarač je komponenta u sistemu rastvarača. Na primer, neisparljivi rastvarač je prisutan kao komponenta rastvarača, od približno 1% do približno 20 mas.% (na primer, od približno 3 mas.% do približno 15 mas. %, od približno 4 mas. % do približno 12 mas. % ili približno 5 mas. % do približno 10 mas. %).
[0120] U nekim oblicima izvođenja, rastvarač je smeša rastvarača. Na primer, rastvarač može da sadrži približno 0% do približno 30% acetona i od približno 70% do približno 100% metanola, ili rastvarač može sadržati od približno 0% do približno 40% acetona i od približno 60% do približno 100% metanola. Drugi reprezentativni odnosi metanola i acetona uključuju 80:20, 75:25, 70:30, 60:40, 55:45 i 50:50.
[0121] U nekim oblicima izvođenja, rastvarač je kombinacija rastvarača, uključujući najmanje jedan neisparljivi rastvarač. Na primer, rastvarač je kombinacija komponenti koja uključuju isparljivi rastvarač i neisparljivi rastvarač. U nekim oblicima izvođenja, rastvarač je kombinacija isparljivog rastvarača ili kombinacija rastvarača kao što je metanol i aceton sa neisparljivim rastvaračem, kao što je glacijalna sirćetna kiselina. Na primer, sistem rastvarača sadrži od približno 40% do približno 80% metanola, od približno 20% do približno 35% acetona i od približno 1% do približno 15% glacijalne sirćetne kiseline (na primer, od približno 50% do približno 70% metanola, od približno 25% do približno 30% acetona i od približno 3% do približno 12% glacijalne sirćetne kiseline).
[0122] U nekim oblicima izvođenja, sistem rastvarača je kombinacija isparljivog rastvarača ili kombinacije rastvarača kao što su metanol i aceton sa neisparljivim rastvaračem, kao što je voda. Na primer, sistem rastvarača sadrži od približno 40% do približno 80% metanola, od približno 20% do približno 35% acetona i od približno 0.1% do približno 15% vode (na primer, od približno 50% do približno 70% metanola, od približno 25% do približno 30% acetona i od približno 1% do približno 5% vode).
Farmaceutske kompozicije
[0123] Farmaceutske kompozicije čvrstih disperzija mogu se napraviti ovde opisanim postupkom. Na primer, čvrsta disperzija: (a) Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (b) jednog ili više polimera, i opciono jedan ili više površinski aktivnih sastojaka i opciono jedan ili više dodatnih pomoćnih sastojaka.
[0124] Obelodanjene su farmaceutske kompozicije, koje sadrže: (a) čvrstu disperziju, koja sadrži Jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, i polimer; i (b) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača su sredstva za punjenje, sredstva za raspadanje, sredstva za vlaženje, sredstva za klizanje i lubrikansi.
[0125] U nekim oblicima izvođenja, farmaceutske smeše mogu se oralno primenjivati u bilo kojoj prihvatljivoj oralnoj doznoj formi, koja bez ograničenja uključuje kapsule, tablete, emulzije i vodene suspenzije, disperzije i rastvore.
[0126] U nekim oblicima izvođenja, farmaceutska kompozicija je tableta.
[0127] U nekim oblicima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži direktno komprimovani dozni oblik Jedinjenja 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0128] U nekim oblicima izvođenja, farmaceutska kompozicija takođe uključuje sredstvo za punjenje. Sredstvo za punjenje može biti, na primer, mikrokristalna celuloza, laktoza, manitol, etil celuloza, sorbitol, skrob, saharoza, kalcijum fosfat, praškasta celuloza, silikat mikrokristalne celuloze, izomalt ili njihove smeše. U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za punjenje je mikrokristalna celuloza.
[0129] U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za punjenje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini između približno 10 mas.% i 50 mas.% (na primer, između približno 15 mas.% i približno 45 mas.%; između približno 20 mas.% i približno 40 mas.%; između približno 25 mas.% i približno 35 mas.%; ili između približno 28 mas.% i približno mas.%). U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za punjenje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini od približno 20 mas.% do približno 35 mas.%, na primer, od približno 25 mas.% do približno 34 mas.%, ili od približno 26 mas.% do približno 33 mas.%, ili od približno 27 mas.% do približno 32 mas. %, na primer, približno 28 zapreminskih %, približno 28.5% mas. %, približno 29 mas.%, približno 29.5 zapreminskih %, približno 30 zapreminskih %, približno 30.5 mas.%, približno 31 mas.% ili približno 3.,5 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za punjenje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini od približno 29 mas.%, približno 29.1 mas.%, približno 29.2 mas.%, približno 29.3 mas.%, približno 29.4 mas.%, približno 29.5 mas.%, približno 29.6 mas.%, približno 29.7 mas.%, približno 29.8 mas.%, približno 29.,9 mas.% ili približno 30 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za punjenje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini između približno 25 mas.% i približno 35 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za punjenje je prisutno farmaceutskoj kompoziciji u količini od približno 29.5 mas.%.
[0130] U nekim oblicima izvođenja, farmaceutska kompozicija takođe uključuje sredstvo za raspadanje. Sredstvo za raspadanje može biti, na primer, koloidni silicijum dioksid, celuloza u prahu, kalcijum silikat, krospovidon, kalcijum alginat, metil celuloza, hitosan, karboksi-metil celuloza, natrijum kroskarmeloza, karboksimetil skrob, natrijum alginat, natrijum skrob glikolat, preželatinirani skrob ili njihove smeše. U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za raspadanje je natrijum kroskarmeloza.
[0131] U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za raspadanje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini između približno 1 mas.% i 15 mas. % (na primer, između približno 3 mas. % i približno 12 mas.%; između približno 4 mas. % i približno 10 mas.%; između približno 5 mas.% i približno 7 mas.%; ili između približno 6 mas.% i približno 7 mas.%). U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za raspadanje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini od približno 3 mas. %, približno 3.5 mas. %, približno 4 mas. %, približno 4.5 mas. %, približno 5 mas.%, približno 5.5 mas.%, približno 6 mas.% ili približno 6.5 mas.%, približno 7 mas.%, približno 7.5 mas.%, približno 8 mas.%, približno 8.5 mas.%, približno 9 mas.%, približno 9.5 mas.% ili približno 10 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za raspadanje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini između približno 5 mas.% i približno 7 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za raspadanje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini od približno 6 mas.%.
[0132] U nekim oblicima izvođenja, farmaceutska kompozicija takođe uključuje sredstvo za vlaženje. Sredstvo za vlaženje može biti, na primer, natrijum lauril sulfat, natrijum dodecil sulfat, polisorbat (kao što su Tween 20 i Tween 80), poloksameri (kao što su Poloxamer 335 i Poloxamer 407), gliceril monooleat ili njihove smeše. U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za vlaženje je natrijum lauril sulfat.
[0133] U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za vlaženje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini između približno 0.1 mas.% i 2 mas.% (na primer, između približno 0.5 mas.% i približno 2 mas.%; između približno 0.5 mas.% i približno 1.5 mas.%; ili između približno 1 mas.% i približno 1.5 mas.%). U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za vlaženje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini od približno 0.1 mas.%, približno 0.2 mas.%, približno 0.3 mas.%, približno 0.4 mas.%, približno 0.5 mas.%, približno 0.6 mas.%, približno 0.7 mas.% ili približno 0.8 mas.%, približno 0.9 mas.%, približno 1 mas.%, približno 1.1mas.%, približno 1.2 mas.%, približno 1.3 mas.%, približno 1.4 mas.%, približno 1.5 mas.%, približno 1.6 mas.%, približno 1.7 mas.%, približno 1.8 mas.%, približno 1.9 mas.% ili približno 2 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za vlaženje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini između približno 0.5 mas.% i približno 1.5 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za vlaženje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini od približno 1 mas.%.
[0134] U nekim oblicima izvođenja, farmaceutska kompozicija takođe uključuje sredstvo za klizanje. Sredstvo za klizanje može biti, na primer, silicijum dioksid, koloidni silicijum dioksid, trobazni kalcijum fosfat, magnezijum stearat, magnezijum trisilikat, celuloza u prahu, talk, skrob i njihove smeše. U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za klizanje je koloidni silicijum dioksid.
[0135] U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za klizanje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini između približno 0.1 mas.% i 5 mas.% (na primer, između pibližno 1 mas.% i približno 4 mas.%; između približno 1 mas.% i približno 3 mas.%; ili između približno 1.5 mas.% i približno 2.5 mas.%). U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za klizanje je prisutno u terapeutskoj kompoziciji u količini od približno 0.5 mas.%, približno 1 mas.%, približno 1.5 mas.%, približno 2 mas.% približno 2.5 mas.%, približno 3 mas.%, približno 3.5 mas.% ili približno 4 mas.%, približno 4.5 mas.% ili približno 5 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za klizanje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini od približno 1.1 mas.%, približno 1.2 mas.%, približno 1.3 mas.%, približno 1.4 mas.%, približno 1.5 mas.%, približno 1.6 mas.%, približno 1.7 mas.%, približno 1.8 mas.%, približno 1.9 mas.%, približno 2 mas.%, 2.1 mas.% približno 2.2 mas.%, približno 2.mas.%, približno 2.mas.%, približno 2.5 mas.%, 2.6 mas.%, približno 2.7 mas.%, približno 2.8 mas.%, približno 2.9 mas.% ili približno 3 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za klizanje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini između približno 1 mas.% i približno 3 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, sredstvo za klizanje je prisutno u terapeutskoj kompoziciji u približno 2 mas.%.
[0136] U nekim oblicima izvođenja, farmaceutska kompozicija takođe uključuje lubrikans. Lubrikans može biti, na primer, magnezijum stearat, talk, natrijum stearil fumarat, gliceril behenat, hidrogenizovano biljno ulje, cink stearat, kalcijum stearat, saharoza stearat, polivinil alkohol, magnezijum lauril sulfat ili njihove smeše. U nekim oblicima izvođenja, lubrikans je magnezijum stearat.
[0137] U nekim oblicima izvođenja, lubrikans je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini između približno 0.1 mas.% i 5 mas.% (na primer, između približno 1 mas.% i približno 4 mas.%; između približno 1 mas.% i približno 3 mas.%; ili između približno 1 mas.% i približno 2 mas.%). U nekim oblicima izvođenja, lubrikans je prisutan u farmaceutskim kompozicijima u količini od približno 0.5 mas.%, približno 1 mas.%, približno 1.5 mas.%, približno 2 mas.% približno 2.5 mas.%, približno 3 mas.%, približno 3.5 mas.% ili približno 4 mas.%, približno 4.5 mas.% ili približno 5 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, lubrikans je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini od približno 0.1 mas.%, približno 0.2 mas.%, približno 0.3 mas.%, približno 0.4 mas.%, približno 0,5 mas.%, približno 0.6 mas.%, približno 0.7 mas.%, približno 0.8 mas.%, približno 0.9 mas.%, približno 1 mas.%, približno 1 .1 mas.%, približno 1.2 mas.%, približno 1.3 mas.%, približno 1.4 mas.%, približno 1.5 mas.%, približno 1.6 mas.%, približno 1.7 mas.%, približno 1.8 mas.%, približno 1.9 mas.%, približno 2 mas.%, 2.1 mas.%, približno 2.2 mas.%, približno 2.3 mas.%, približno 2.4 mas.% ili približno 2.5 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, lubrikans je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količini između približno 0.5 mas.% i približno 2.5 mas.%. U nekim oblicima izvođenja, lubrikans je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u količina od približno 1.5 mas.%.
[0138] U nekim oblicima izvođenja, čvrsta disperzija čini približno 25% do 85% ukupne mase farmaceutske kompozicije. U nekim oblicima izvođenja, čvrsta disperzija čini približno 50% do približno 70% ukupne mase farmaceutske kompozicije.
[0139] U nekim oblicima izvođenja, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so čini približno 15% do 45% ukupne mase farmaceutske kompozicije, a jedan ili više polimera čini približno 15% do 45% ukupne mase farmaceutske kompozicije.
[0140] U nekim oblicima izvođenja, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so čini približno 20 mas.% farmaceutske kompozicije, jedan ili više polimera čini približno 40 mas.% terapeutske kompozicije.
[0141] U nekim oblicima izvođenja, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so čini približno 25 mas.% farmaceutske kompozicije, jedan ili više polimera čine približno 35 mas.% terapeutske kompozicije.
[0142] U nekim oblicima izvođenja, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so čini približno 30 mas.% farmaceutske kompozicije, jedan ili više polimera čini približno 30 mas.% terapeutske kompozicije.
[0143] U nekim oblicima izvođenja, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so čini približno 35 mas.% farmaceutske kompozicije, jedan ili više polimera čini približno 25 mas.% terapeutske kompozicije
[0144] U nekim oblicima izvođenja, čvrsta disperzija čini između približno 50 mas.% do približno 70 mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za punjenje čini približno 25 mas.% do približno 35 mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za raspadanje čini između približno 5 mas.% do približno 7 mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za vlaženje čini između približno 0.5 mas.% do približno 1.5 mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za klizanje čini između približno 1 mas.% do približno 3 mas.% farmaceutske kompozicije, lubrikans čini naviše između približno 0.5 mas.% i približno 2.5 mas.% farmaceutske kompozicije, što ukupno iznosi 100 mas.% kompozicije.
[0145] U nekim oblicima izvođenja, čvrsta disperzija čini približno 60 mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za punjenje čini približno do 29.5 mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za raspadanje čini približno do 6 mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za vlaženje čini približno do 1 mas.%, sredstvo za klizanje čini približno do 2 mas.% farmaceutske kompozicije, lubrikans čini približno do 1.5 mas.% farmaceutske kompozicije.
[0146] U nekim oblicima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži od između 25 mas. % do približno 35 mas.% Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski pihvatljive soli, od između 25 mas.% do približno 35 mas.% hipromeloza acetat sukcinata (HPMCAS), od približno 25 mas.% do približno 35 mas.% mikrokristalne celuloze od između približno 5 mas. % do približno 7 mas.% natrijum kroskarmeloza, od između približno 0.5 mas. % do približno 1.5 mas.% natijum lauril sulfata, od približno 1 mas. % do približno 3 mas. % koloidnog silicijum dioksida, i od približno 0.5 mas. do približno 2.5 mas.% magnezijum stearata, što čini ukupno 100 masenih % kompozicije.
[0147] U nekim oblicima izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata, približno 30 mas.% Jedinjenja1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pibližno 30 mas.% hipromeloza acetat sukcinata (HPMCAS), približno 29.5 mas.% mikrokristalne celuloze, približno 6 mas.% natrijum kroskameloze, približno 1 mas.% natrijum lauril sulfata, približno 2 mas.% koloidnog silicijum dioksida i približno 1.5 mas.% magnezijum stearata.
[0148] U nekim oblicima izvođenja, čvrste dipserzija, sredstvo za punjenje, sredstvo za raspadanje, sredstvo za vlaženje, sredstvo za klizanje i lubrikans dodaju se u granule. U nekim oblicima izvođenja dodatna količina sredstva za punjenje, sredstva za raspadanje, sredstva za klizanje i lubrikansa dodaje se van granula.
[0149] U nekim oblicima izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje naredne komponente dodate unutar granula: čvrsta disperzija čini od približno 50 mas.% do približno 70 mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za punjenje čini od približno 18 mas.% do približno 26 mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za raspadanje čini od približno 2 mas.% do približno 6 mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za vlaženje čini od pibližno 0.5 mas.% do približno 1.5 mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za klizanje čini od približno 0.5 mas.% do približno 1.5 mas.% farmaceutske kompozicije, i lubrikans čini od približno 0.25 mas.% do približno 1 mas.% farmaceutske kompozicije.
[0150] U nekim oblicima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži sledeće komponente dodate ekstragranularno: dodatnu količinu sredstva za punjenje koja čini približno 4 mas.% do približno 12 mas.% farmaceutske kompozicije, dodatnu količinu sredstva za raspadanje koja čini približno 1 mas.% do približno 3 mas.% farmaceutske kompozicije, dodatnu količinu sredstva za klizanje koja čini približno 0.5 mas.% do približno 1.5 mas.% farmaceutske kompozicije i dodatnu količinu lubikansa, koja čini približno 0.5 mas.% do približno 1.5 mas.% farmaceutske kompozicije.
[0151] U nekim oblicima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži naredne komponente dodate unutar granula: čvrsta disperzija čini do približno 60 mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za punjenje čini približno 21.5 mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za raspadanje čini približno 4 mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za vlaženje čini do približno 1 mas.% farmaceutske kompozicije, sredstvo za klizanje čini do približno 1 mas.% farmaceutske kompozicije, i lubikans čini do približno 0.5 mas. % farmaceutske kompozicije.
[0152] U nekim oblicima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži naredne komponente dodate ekstragranularno: dodatna količina sredstva za punjenje čini do približno 8 mas.% farmaceutske kompozicije, dodatna količina sredstva za raspadanje čini do približno 2 mas.% farmaceutske kompozicije, dodatna količina sredstva za klizanje čini od približno 1 mas.% farmaceutske kompozicije, i dodatna količina lubikansa čini do približno 1 mas.% farmaceutske kompozicije dodaje se ekstragranulano.
[0153] U nekim oblicima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži čvrstu disperziju Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i hipromeloza acetat sukcinat (HPMCAS), čini od približno 50 mas.% do približno 70 mas.% farmaceutske kompozicije, mikrokristalna celuloza čini do približno 18 mas.% do približno 26 mas.% farmaceutske kompozicije, natrijum kroskarmeloza čini do približno 2 mas.% do približno 6 mas.% farmaceutske kompozicije, natrijum lauril sulfat čini od približno 0.5 mas.% do približno 1.5 mas.% farmaceutske kompozicije, koloidni silicijum dioksid čini od približno 1.5 mas.% farmaceutske kompozicije, magnezijum stearat čini od približno 0.25 mas.% do približno 1 mas.% farmaceutske kompozicije.
[0154] U nekim oblicima izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata naredne ekstragranularno dodate komponente: dodatna količinu mikrokristalne celuloze čini do približno 4 mas.% do približno 12 mas. % farmaceutske kompozicije, dodatna količina natrijum kroskarmeloze čini do približno 1 mas.% do približno 3 mas.% farmaceutske kompozicije, dodatna količina koloidnog silicijum dioksida čini od približno 0.5 mas.% do približno 1.5 mas.% farmaceutske kompozicije, dodatna količina magnezijum stearata čini od približno 0.5 mas.% do približno 1.5 mas.% farmaceutske kompozicije dodaje se ekstragranularno.
[0155] U nekim oblicima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži, naredne komponente dodate van granula: čvrsta disperzija Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i hipromeloza acetat sukcinat (HPMCAS) čine do približno 60 mas.% farmaceutske kompozicije, mikrokristalna celuloza čini približno 21.5 mas.% farmaceutske kompozicije, natrijum kroskarmeloza čini približno 4 mas.% farmaceutske kompozicije, natrijum lauril sulfat čini približno 1 mas. % farmaceutske kompozicije, koloidni silicijum dioksid čini približno 1 mas.% farmaceutske kompozicije, a magnezijum stearat približno 0.5 mas.% farmaceutske kompozicije.
[0156] U nekim oblicima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži naredne ekstragranularno dodate komponente: dodatna količina mikrokristalne celuloze, koja čini približno 8 mas.% farmaceutske kompozicije, dodatna količina natrijum-kroskarmeloze, koja čini približno 2 mas.% farmaceutske kompozicije, dodatna količina koloidnog silicijum dioksida, koja čini približno 1 mas.% farmaceutske kompozicije i dodatna količina magnezijum stearata, koja čini približno 1 mas. % farmaceutske kompozicije i dodaje se ekstragranularno.
[0157] Ispitaniku se može davati doza Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je opisano u Primeru 5. Možda će biti potrebne manje ili veće doze od ranije pomenutih. Specifična doza i terapeutski režimi za konkretnog ispitanika zavise od različitih faktora, uključujući aktivnost određenog jedinjenja, načina primene, uzrasta, telesne mase, opšteg zdravstvenog stanja, pola, načina ishrane, vremena administracije, brzine izlučivanja, kombinacije lekova, ozbiljnosti i toka bolesti, stanja ili simptoma, odnosa ispitanika prema bolesti, stanju ili simptomima, i proceni ordinirajućeg lekara.
[0158] Nakon poboljšanja stanja ispitanika, ako je potrebno može se održavati neka doza jedinjenja, kompozicije ili kombinacije jednog aspekta ovog pronalaska. Posle toga, doza, učestalost primene, ili oboje mogu se smanjiti, zavisno od simptoma, na nivo na kojem se zadržava poboljšano stanje kada su simptomi ublaženi na željeni nivo. Nekada, kod ispitanika može biti neophodan dugoročni isprekidani tretman usled ponovne pojave simptoma bolesti.
Postupci primene
[0159] Inhibitorna aktivnost obelodanjenih Jedinjenja 1 i njegove farmaceutski prihvatljive soli prema mutiranim IDH1 (na primer, IDH1R132H ili IDH1R132C), može se testirati postupcima opisanim u Primeru A PCT Publikacije No. WO 2013/107291 i US publikacije No US 2013/0190249 ili analognim postupcima.
[0160] Obezbeđena je farmaceutska kompozicija za primenu u postupku lečenja uznapredovalog solidnog tumora, kao što su gliomi, intrahepatični holangiokarcinomi (IHCC), hondrosarkom, kancer prostate, kancer debelog creva, melanom ili nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC), od kojih se svaki odlikuje prisustvom mutiranog alela IDH1, naznačeno time da farmaceutska kompozicija sadrži: (a) Jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao deo čvrste disperzije, naznačeno time da čvrsta disperzija sadrži polimer rastvorljiv u vodi, i opciono (b) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. U jednom obliku izvođenja, uznapredovali solidni tumor, poput glioma, intrahepatičnih holangiokarcinoma (IHCC), hondrosarkoma, kancera prostate, kancera debelog creva, melanoma ili nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC) koji treba da bude tretiran, odlikuje se prisustvom mutiranog alela IDH1, pri čemu mutacija IDH1 rezultira novom sposobnošću enzima da katalizuje NADPH-zavisnu redukciju α-ketoglutarata do R(-)-2-hidroksiglutarata kod ispitanika. U jednom aspektu ovog izvođenja, mutirani IDH1 poseduje mutaciju R132X. U jednom aspektu ovog izvođenja, mutacija R132X je izabrana između R132H, R132C, R132L, R132V, R132S i R132G. U drugom aspektu, mutacija R132X je R132H ili R132C. U još jednom aspektu, mutacija R132X je R132H.
[0161] Uznapredovali solidni tumori, kao što su gliomi, intrahepatični holangiokarcinomi (IHCC), hondrosarkom, kancer prostate, kancer debelog creva, melanom ili nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), od kojih svaki odlikuje prisustvo mutiramog IDH1 alela, može se analizirati sekvenciranjem uzoraka ćelija, kako bi se utvrdilo prisustvo i specifična priroda (na primer, izmenjena aminokiselina prisutna kao mutacija na poziciji 132 u genu IDH1.
[0162] Bez ograničenja postojećim teorijama, podnosioci prijave veruju da mutacije IDH1, naznačene time da mutacije IDH1 izazivaju novu sposobnost enzima da katalizuje NADPH-zavisnu redukciju α-ketoglutarata do R(-)-2-hidroksiglutarata, a naročito R132H mutacije IDH1 gena, odlikuju jedan podskup svih tipova kancera, bez obzira na njihovu ćelijsku prirodu ili lokalizaciju. Stoga su jedinjenja i postupci jednog aspekta ovog pronalaska korisni u lečenju uznapredovali solidnih tumora, poput glioma, intrahepatičnih holangiokarcinoma (IHCC), hondrosarkoma, kancera prostate, kancera debelog creva, melanoma ili sitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC), od kojih se svaki odlikuje prisustvom mutiranog alela IDH1 koji daje takvu aktivnost, a posebno mutacija IDH1 gena R132H ili R132C.
[0163] U jednom aspektu, efikasnost lečenja uznapredovali solidnih tumora, kao što su gliomi, intrahepatični holangiokarcinomi (IHCC), hondrosarkomi, kancer prostate, kancer debelog creva, melanom ili nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), od kojih se svaki odlikuje prisustvom mutiranog alela IDH1, prati se merenjem nivoa 2HG kod subjekta. Tipično se nivo 2HG meri pre tretmana, pri čemu povišen nivo indikuje primenu Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u lečenju uznapredovalih čvrstih tumora, kao što su gliomi, intrahepatični holangiokarcinomi (IHCC), hondrosarkomi, kancer prostate, kancer debelog creva, melanom ili nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), od kojih se svaki odlikuje prisustvom mutiranog alela IDH1. Kada je utvrđen povišeni nivo 2HG, njegov nivo se prati tokom i/ili nakon prekida lečenja, radi utvrđivanja efikasnosti. U određenim oblicima izvođenja, nivo 2HG se određuje samo tokom i/ili nakon završetka lečenja. Smanjenje nivoa od 2HG tokom lečenja i posle lečenja ukazuje na efikasnost lečenja. Slično tome, utvrđivanje odsustva povišenog nivoa 2HG tokom lečenja ili nakon njega ukazuje na efikasnost lečenja. Uobičajeno, merenje nivoa 2HG primenjuje se zajedno sa drugim dobro poznatim postupcima utvrđivanja efikasnosti lečenja kancera, kao što je smanjenje broja i veličine tumora i/ili drugih lezija povezanih sa kancerom, analiza biopsije koštane srži i/ili aspirata, kompletna krvna slika i pregled razmaza periferne krvi, poboljšanje opšteg zdravstvenog stanja ispitanika i promene drugih biomarkera koji su povezani sa efikasnošću lečenja kancera.
[0164] Prisustvo 2HG u uzorku može se utvrditi postupcima prema PCT publikaciji No. WO/2011/050210 i US Publikaciji No. US2012/0121515, ili analognim postupcima.
Metode procene uzoraka i/ili subjekata
[0165] Ovaj odeljak obezbeđuje postupke dobijanja i analize uzoraka i ispitanika.
[0166] Izvođenje postupka uključuje procenu jednog ili više parametara koji se odnose na IDH1, novouspostavljenja alfa-hidroksi aktivnost, na primer, nova aktivnost 2HG, npr. procena genotipa ili fenotipa novouspostavljene 2HG aktivnosti IDH1. Procena može da se izvede, tako da se izvrši odabir, dijagnoza ili prognoza ispitanika, odabir terapeutskog sredstva, na primer, inhibitora ili procena odgovora na lečenje ili progresiju bolesti. U jednom obliku izvođenja, procena, koja se može izvršiti pre i/ili nakon početka lečenja, zasniva se, makar delimično, na analizi uzorka tumora, uzorka ćelija kancera, ili uzorka prekancerskih ćelija subjekta. Na primer, može se analizirati uzorak pacijenta na prisustvo ili nivo proizvoda koji je rezultat novonastale alfa-hidroksi aktivnosti, na primer, 2HG, na primer, R-2HG, procenom parametara čiji je nivo u korelaciji sa prisustvom ili nivoom alfa-hidroksi aktivnosti, na primer, 2HG, na primer, R-2HG. Proizvod nove alfa-hidroksi aktivnosti, na primer, 2HG, ili na primer, R-2HG, u uzorku može se odrediti hromatografskom metodom, na primer, LC-MS analizom. Takođe nivo se može odrediti u reakciji sa određenim vezujućim agensom, na primer, antitelom, koje vezuje za i omogućava otkrivanje proizvoda novonastale alfa-hidroksi aktivnosti, na primer, 2HG, na primer, R-2HG. U jednom obliku izvođenja, uzorak se analizira na nivo novonastale aktivnosti, na primer, alfahidroksi aktivnosti, na primer, nova aktivnost 2HG. U jednom obliku izvođenja, uzorak se analizira na prisustvo mutirane IDH1, na protein koji ima novostvorenu alfa-hidroksi aktivnost, na primer, novonastala 2HG aktivnost (ili na odgovarajuću RNK). Na primer, reagens specifičan za mutirani protein, na primer, antitelo koje se specifično vezuje za mutirani protein IDH1, ili antitelo koje specifično vezuje za mutirani protein IDH1-R132H, može se koristiti za otkrivanje nove aktivnosti mutiranog enzima. U jednom obliku izvođenja, sekvencira se nukleinska kiselina iz uzorka kako bi se utvrdilo da li je prisutan odabrani alel ili obelodanjena mutacija IDH1. U jednom obliku izvođenja, primenjena je analiza kojom se ne detektuje direktno prisustvo mutiranog proteina IDH1 (ili odgovarajuće RNK) ili sekvenciranje gena IDH1. U jednom obliku izvođenja, analiza ne predstavlja postupak direktnog određivanja, na primer, nije sekvenciranje genomske DNK ili cDNK, na prisustvo mutacije na amino kiselinskom ostatku 132 IDH1. Na primer, analiza se može zasnivati na detekciji proizvoda novonastale alfa-hidroksi aktivnosti, na primer, 2HG, na primer, R-2HG, ili na merenju mutirane novonastale alfa -hidroksi aktivnosti, na primer, novonastale 2HG aktivnosti. U jednom obliku izvođenja, analizira se uzorak koji je uklonjen iz pacijenta. U jednom obliku izvođenja, evaluacija može da obuhvati jednu ili više analiza uzoraka, jedno ili više zahteva za uzimanje uzoraka, zahteva za dobijanje rezultata analize uzorka. (Načelno, analiza može da obuhvati i izvođenje navedenih postupaka ili primanje rezultata od nekoga ko je izvršio navedene postupke).
[0167] U jednom obliku izvođenja procene, koja se može izvesti pre i/ili nakon početka tretmana, zasniva se, najmanje delimično, na analizi tkiva (na primer, tkiva koje nije uzorak tumor), ili telesne tečnosti ili telesnog proizvoda. Reprezentativna tkiva uključuju limfni čvor, kožu, folikul dlake, i nokte. Primeri telesnih tečnosti uključuju krv, plazmu, urin, limfu, suze, pljuvačku, semenu tečnost i cerebrospinalnu tečnost. Primeri telesnih proizvoda obuhvataju izdahnuti vazduh. Na primer, tkivo, tečnost ili proizvod mogu se analizirati na prisustvo ili nivo novouspostavljene alfa-hidroksi aktivnosti, na primer, 2HG, na primer, R-2HG, procenom parametra čiji je nivo u korelaciji sa prisustvom ili nivoom novousptavljene alfa-hidroksi aktivnosti, na primer, 2HG, na primer, R-2HG. Proizvod novouspostavljene alfa-hidroksi aktivnosti, na primer, 2HG, na primer, R-2HG, u uzorku, može se odrediti hromatografskim postupkom, na primer, LC-MS analizom. Može se takođe odrediti na osnovu reakcije sa specifičnim vezujućim agensom, na primer, antitelom, koje se vezuje za i omogućava detekciju proizvoda novonastale alfa-hidroksi aktivnosti. U nekim oblicima izvođenja, kada su prisutni dovoljno visoki nivoi, analiza novonastale alfa-hidroksi aktivnosti, na primer, 2HG aktivnosti, može se izvesti u tkivu, tečnosti ili telesnom proizvodu. U jednom obliku izvođenja, uzorak se analizira na prisustvo mutiranog IDH1 proteina, koji ispoljava novu alfa-hidroksi aktivnost, na primer, novu 2HG aktivnost (ili odgovarajuću RNK)). Na primer, reagens specifičan za mutirani protein, na primer, antitelo koje se specifično vezuje za IDH1 mutirani protein, na primer, antitelo koje se specifično vezuje za IDH1-R132H mutirani protein može da se koristi u detekciji nove aktivnosti mutiranog enzima. U jednom obliku izvođenja, sekvencionira se nukleinska kiselina iz uzorka, kako bi se odredilo da li je prisutan izabrani alel ili obelodanjena mutirana IDH1. U jednom obliku izvođenja, primenjena analiza nije ona koja se zasniva na direktnom određivanju prisustva mutiranog IDH1 proteina (ili odgovarajuće RNK), ili na sekvenciranju IDH1 gena. Na primer, analiza može biti detekcija proizvoda novonastale alfa-hidroksi aktivnosti, na primer, 2HG, na primer, R-2HG ili merenje novouspostavljene 2HG aktivnosti. U jednom obliku izvođenja, tečnost ili proizvod se uzima od pacijenta i analizira se. U jednom obliku izvođenja, procena može da obuhvati obavljanje jedne ili više analiza tkiva, fluida ili proizvoda, zahtev za analize tkiva, tečnosti ili proizvoda, traženje rezultata analiza tkiva, tečnosti ili proizvoda, ili primanje rezultata analiza tkiva, tečnosti ili proizvoda.
[0168] U jednom obliku izvođenja, procena koja se može izvršiti pre i/ili nakon početka lečenja, zasniva se, makar delimično, na odslikavanju proizvoda novouspostavljenje alfa-hidroksi aktivnosti, na primer, 2HG, na primer, R-2HG kod subjekta. U postupcima izvođenja, prisustvo, distribucija i nivo novouspostavljene 2HG aktivnosti, na primer, R-2HG, može se proceniti primenom metode magnetne rezonance. U jednom obliku izvođenja, ispitanik se podvrgava snimanju i/ili spektroskopskoj analizi, na primer, analizi koja se zasniva na magnetnoj rezonanci, na primer, MRI i/ili MRS analizi, i formira se snimak koji pokazuje prisustvo, distribuciju ili nivo proizvoda novonastale alfa-hidroksi aktivnosti, na primer, 2HG, na primer, R-2HG, ili tumora. Opciono se snimak ili numerička vrednost koja se odnosi na snimak čuva u materijalnom obliku i/ili se prenosi na neko drugo mesto. U jednom obliku izvođenja, procena može da obuhvati pravljenje jednog ili više snimaka, zahtev za snimanje i analizu slike, zahtev za rezultatima analize slike i primanje rezultata analize slike.
[0169] U jednom obliku izvođenja, procena 2HG se vrši direktno.
[0170] U narednom obliku izvođenja, analizira se derivat 2HG, nastao u postupku izvođenja analitičke metode. Na primer, takav derivat može biti derivat nastao u MS analizi. Derivati mogu uključivati adicione soli, na primer, adicione soli Na, hidrat ili varijantu hidrata, koja je takođe adiciona so, na primer, Na, koja nastaje u MS analizi.
[0171] U još jednom obliku izvođenja, procenjuje se metabolički derivat 2HG. Primeri uključuju vrste koje nastaju ili su povišene ili smanjene usled prisustva 2HG, poput glutarata ili glutamata koji su povezani sa 2HG, na primer, R-2HG.
[0172] Primeri derivata 2HG uključuju dehidrirane derivate kao što su dole navedena jedinjenja ili njihove adicione soli:
[0173] U jednom obliku izvođenja, uznapredovali solidni tumor, kao što su gliomi, intrahepatični holangiokarcinomi (IHCC), hondrosarkomi, kancer prostate, kancer debelog creva, melanom ili nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC) je tumor kod kojeg najmanje 30, 40, 50, 60, 70, 80 ili 90% tumorskih ćelija nosi mutaciju IDH1, i naročito mutacije IDH1 R132H ili R132C, u trenutku dijagnostikovanja ili lečenja.
[0174] U još jednom obliku izvođenja, uznapredovali solidni tumor je gliom, koji se odlikuje prisustvom mutiranog alela IDH1. U još jednom obliku izvođenja, gliom je gliom koji se ponovio nakon primene standardne terapije. U drugom obliku izvođenja, gliom je napredovao tokom standardne terapije. U još jednom obliku izvođenja, gliom nije reagovao na standardnu terapiju.
[0175] U još jednom obliku izvođenja, uznapredovali solidni tumor koji se leči je IHCC, koji se odlikuje prisustvom mutiranog alela IDH1. U još jednom obliku izvođenja, IHCC se ponovo javio nakon standardne terapije. U drugom obliku izvođenja, IHCC je napredovao tokom standardne terapije. U još jednom obliku izvođenja, IHCC nije reagovao na standardnu terapiju.
[0176] U još jednom obliku izvođenja, uznapredovali solidni tumor koji se leči je hondrosarkom, koji se odlikuje prisustvom mutiranog alela IDH1. U još jednom obliku izvođenja, hondrosarkom se ponovo javio nakon standardne terapije. U drugom obliku izvođenja, hondrosarkom je napredovao tokom standardne terapije. U još jednom obliku izvođenja, hondrosarkom nije reagovao na standardnu terapiju.
[0177] U još jednom obliku izvođenja, uznapredovali solidni tumor koji se leči je kancer prostate, koji se odlikuje prisustvom mutiranog alela IDH1. U još jednom obliku izvođenja, kancer prostate se ponovo javio nakon standardne terapije. U drugom obliku izvođenja, kancer prostate je napredovao tokom standardne terapije. U još jednom obliku izvođenja, kancer prostate nije reagovao na standardnu terapiju.
[0178] U još jednom obliku izvođenja, uznapredovali solidni tumor koji se leči je kancer debelog creva, koji se odlikuje prisustvom mutiranog alela IDH1. U još jednom obliku izvođenja, kancer debelog creva se ponovo javio nakon standardne terapije. U drugom obliku izvođenja, kancer debelog creva je napredovao tokom standardne terapije. U još jednom obliku izvođenja, kancer debelog creva nije reagovao na standardnu terapiju.
[0179] U još jednom obliku izvođenja, uznapredovali solidni tumor koji se leči je melanom, koji se odlikuje prisustvom mutiranog alela IDH1. U još jednom obliku izvođenja, melanom se ponovo javio nakon standardne terapije. U drugom obliku izvođenja, melanom je napredovao tokom standardne terapije. U još jednom obliku izvođenja, melanom nije reagovao na standardnu terapiju.
[0180] U još jednom obliku izvođenja, uznapredovali solidni tumor koji se leči je nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), koji se odlikuje prisustvom mutiranog alela IDH1. U još jednom obliku izvođenja, nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC) se ponovo javio nakon standardne terapije. U drugom obliku izvođenja, nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC) je napredovao tokom standardne terapije. U još jednom obliku izvođenja, nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC) nije reagovao na standardnu terapiju.
[0181] Opisani postupci lečenja mogu dodatno da sadrže različite korake procene pre i/ili posle tretmana farmaceutskom kompozicijom koja sadrži: (a) Jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao deo čvrste disperzije, i opciono (b) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
[0182] U jednom aspektu, pre i/ili nakon tretmana farmaceutskom kompozicijom koja sadrži: (a) Jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao deo čvrste disperzije i opciono (b) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, postupak dalje obuhvata procenu rasta, veličine, težine, invazivnosti, gradusa i/ili drugi fenotip uznapredovalog solidnog tumora, kao što su gliomi, intrahepatični holangiokarcinom (IHCC), hondrosarkom, kancer prostate, kancer debelog creva, melanom ili nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), od kojih svaki odlikuje prisustvo mutiranog alela IDH1.
[0183] U jednom aspektu, pre i/ili posle tretmana farmaceutskom kompozicijom koja sadrži: (a) Jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao deo čvrste disperzije, i opciono (b) jedne ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, postupak dalje obuhvata procenu genotipa IDH1 uznapredovalog solidnog tumora, kao što su gliomi, intrahepatični holangiokarcinomi (IHCC), hondrosarkom, kancer prostate, kancer debelog creva, melanom ili nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), od kojih se svaki odlikuje prisustvom mutiranog alela IDH1. To se može postići uobičajenim postupcima u stanju tehnike, kao što su sekvencionranje DNK, imunoanaliza i/ili procena prisustva, distribucije ili nivoa 2HG.
[0184] U jednom obliku izvođenja, pre i/ili posle tretmana farmaceutskom kompozicijom koja sadrži: (a) Jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao deo čvrste disperzije i opciono (b) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, postupak dalje obuhvata određivanje nivoa 2HG kod ispitanika. To se postiže spektroskopskom analizom, na primer, analizom zasnovanom na magnetnoj rezonanci, na primer, MRI i/ili MRS merenjem, analizom uzoraka telesne tečnosti, na primer, analizom krvi, plazme, urina ili cerebro-spinalne tečnosti ili analizom hirurškog materijala, na primer, masenom spektroskopijom (na primer, LC-MS, GC-MS) ili nekim drugim opisanim postupcima.
Primeri
Opšti postupci
[0185] Reagensi korišćeni u narednim primerima, mogu se nabaviti iz komercijalnih izvora (uključujući Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI i Shanghai Chemical Reagent Company), i koriste se bez daljeg prečišćavanja.
Parametri difrakcije rendgenskih zraka na prašku (XRPD): XRPD analiza obavlja se primenom PANalytical Empyrean difraktometra X-zraka na prašku (XRPD), sa 12-samouzorkujućih faza. Korišćeni XRPD parametri navedeni su u Tabeli 3.
Parametri diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC): DSC analiza se vrši pomoću TA Q100 ili Q200/Q2000 DSC kompanije TA Instruments. Temperatura se sa sobne temperature podešava na željenu temperaturu, pri brzini zagrevanja od 10°C/min, primenom N2kao gasa za pročišćavanje.
Parametri termogravimetrijske analize (TGA): TGA analiza se vrši pomoću TA Q500/Q5000 TGA kompanije TA Instruments. Temperatura se sa sobne temperature podešava na željenu temperaturu, brzinom zagrevanja od 10°C/min ili 20°C/min primenom N2kao gasa za pročišćavanje.
Primer 1
[0186] Za proizvodnju amorfne čvrste intermedijarne disperzije može se koristiti Jedinjenje 1 i različite količine hipromeloza acetat sukcinata-MG (hipromeloza acetat sukcinat, Polimer MG stepena, Shin-Etsu Chemical Co.) i formulacija predstavljena u ovom primeru 1. Kriterijum uspeha je dobijanje proizvoda sa znatnim prinosom (> 60%), niskim sadržajem rezidualnog rastvarača (≤ 3000 ppm), kao i ispunjavanje zahteva za testiranje i prečišćenost.
Korak 1: Priprema amorfne čvrste disperzije Jedinjenja 1
[0187] Odmerava se određena količina forme 1 i hipromeloza acetat sukcinata (HPMCAS) (50 mas.%/50 mas.%), rastvaraju se u metanolu, i suše raspršivanjem (Buchi B-290), kako bi se dobila čvrsta disperzija amorfnog Jedinjenja 1 i hipromeloza acetat sukcinata (HPMCAS). Parametri sušenja raspršivanjem uključuju azot, kao gas za sušenje, ulaznu temperaturu od približno 85°C do 95°C, izlaznu temperaturu od približno 37°C do 40°C, koncentraciju rastvora u spreju od približno 5 mas.% sekundarno sušenje od 12 do 18 sati na 40°C. Amorfna čvrsta disperzija se dalje suši u vakuumskoj pećnici, a zatim se presejava. Amorfna čvrsta disperzija može se upakovati u dvostruke polietilenske vreće sa uvijenom najlonskom vezicom i staviti u posudu od polietilena visoke gustine (HDPE), koja sadrži desikant i čuva se na 2-8°C do sledećeg koraka obrade.
Korak 2: Proizvodnja tableta sa Jedinjenjem 1
[0188] Amorfna čvrsta intermedijarna disperzija Jedinjenja 1 i hipromeloza acetat sukcinata i svi ostali ekscipijensi predstavljeni u Tabeli 4, odmereni su i prosejani pre mešanja.
Merenje i trijažiranje intragranularnih sastojaka
[0189] Amorfna čvrsta disperzija Jedinjenja 1 i hipromeloza acetat sukcinata meša se sa mikrokristalnom celulozom, natrijum kroskarmelozom, natrijum lauril sulfatom, koloidnim silicijum dioksidom i magnezijum stearatom u odgovarajućem blenderu.
Tabela 4. Sastav spakovane kompozicije
Intragranularno mešanje
[0190] Mešavina unutar granula sabijena je valjkom i zbijeni materijal je dimenzionisan tako da daje granule.
Suva granulacija/dimenzionisanje
[0191] Ekstra-zrnasta mikrokristalna celuloza, natrijum kroskarmeloza, koloidni silicijum i magnezijum stearat su odmereni i prosejani pre mešanja.
Merenja i trijažiranje ekstragranularnih sastojaka
[0192] Prosejane granule i ekstra-granulirani ekscipijensi dodaju se u odgovarajući blender i mešaju se.
Ekstragranularno mešanje
[0193] Smeša se komprimuje primenom rotacione prese za tablete, kako bi se proizvele tablete odgovarajućeg oblika/veličine i potrebne mase, debljine i tvrdoće.
Komprimovanje
[0194] Određena količina tableta sa Jedinjenjem 1 upakovana je u dvostruko zatvorene polietilenske vrećice, koje su sadržale 30 g silika gela u pakovanju od folije, i čuvana je na 2 -8°C. Tablete su naknadno spakovane.
Tabela 5. Sastav tablete
Primer 2 Sinteza forme 1
[0195] Smeša Jedinjenja 1 (3,5 kg, 7,28 mol) u 1,4-dioksanu (35 L) degasira se mehurićima N2najviše 20 min. Dodaje se 2-hloro-4-cijanopiridin (1,21 kg, 8,73 mol), Tris (dibenziliden-aceton) -dipaladijum (0) (167 g, 0,18 mol), i 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (ksantfos) (211 g, 0,36 mol), i reakciona smeša se degasira mehurićima N2, najviše 10 min. Dodaje se K2CO3(1,21 kg, 8,73 mol) i reakciona smeša se degasira mehurićima N2, najviše 30 minuta. Reakciona smeša se zagreva na 90-100°C, od 4 do 24 sata, sve do završetka reakcije. Reakciona smeša se zatim hladi na 15-25°C, filtrira kroz Celit i ispira etil-acetatom, a kombinovani filtrat i ispirak se koncentruju.
[0196] 1,4-dioksan se uklanja, a zaostala čvrsta supstanca se rastvara u etil acetatu (77,5 L). Rastvor etil acetata se ispira 5% vodenim rastvorom NaHSO3, 2% vodenim rastvorom dinatrijum EDTA i 1% vodeni rastvorom dinatrijum-EDTA. Organska faza se tretira aktivnim ugljem na 55-65 °C tokom maksimalno 2 sata i prečišćava se hromatografijom na silika gelu. Posle hromatografije, dobijeni proizvod se prečišćava kroz dve rekristalizacije: prvo Jedinjenje 1 se rastvara u etil acetatu i zagreva na 60-70°C i dodaje se heptan. Reakciona smeša se ohladi na 15-25°C i meša se 1-3 h. Proizvod se filtrira i rastvara u dihlorometanu, zatim se filtrira i taloži heptanom, filtrira i suši, kako bi se dobila forma 1.
Primer 3 Sinteza oblika 2
Postupak A:
[0197] Približno 100 mg Jedinjenja 1 i 0.4 ml MeOH meša se 12 sati na sobnoj temperaturi. Ova suspenzija se zatim centrifugira, a nastala bela čvrsta supstanca se izoluje.
Postupak B:
[0198] Odmerava se približno 10 mg jedinjenja 1 u 0.2-0.4 ml MeOH: H20 (9:1) u staklenoj bočici od 3 ml. Nastali bistri rastvor pokriven je poklopcem i podvrgnut sporom isparavanju, kako bi se izazvalo taloženje. Izolovana je čvrsta materija.
Postupak C:
[0199] Približno 15 mg Jedinjenja 1 rastvara se u smeši EtOH:H20 (8:7 zapremina) ili metil etil ketona (MEK), na 50°C i meša se na 50°C tokom 30 minuta. Zatim se rastvor polako hladi na 5°C pri 0.1°C/min i meša se na 5°C preko noći. Izolovana je čvrsta materija.
Primer 4
[0200] Obezbeđene su sledeće tri homogene suspenzije jedinjenja 1:
Forma 2 u nosaču (1% d-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (TPGS): 1% HPMCAS u vodi), amorfna čvrsta disperzija 25 mas.% Forme 2 i 75 mas.% HPMCAS-M (čvrsta disperzija A) u nosaču i amorfna čvrsta disperzija 25 mas.% Forme 2 i 75 mas.% PVAP (čvrsta disperzija B) u nosaču (200 mg/kg u 10 mL / kg).
[0201] Suspenzija se priprema na dan primene doze, a Sprague Dawley pacovi se doziraju oralno. Uzastopni uzorci seruma uzimaju se u različitim vremenskim tačkama nakon davanja doze. Koncentracija Jedinjenja 1 u plazmi se određuje osetljivom i specifičnom LC/MS metodom. Parametri PK, uključujući AUC0-72časai Cmax, izračunavaju se u VinNonlin softveru.
[0202] Za Formu 2, Cmaxje 1600 ng/mL, a AUC0-72časaje 21700 čas∗ng/mL. Za čvrstu disperziju A, Cmax= 6820 ng/mL, a AUC0-72časaje 105635 čas∗ng/mL. Za čvrstu disperziju B, Cmaxje 30467 ng/mL; AUC0-72časaje 406841 čas∗ng/ml.
[0203] Odnos AUC0-72časačvrste disperzije B prema Formi 2 je 19. AUC0-72časaodnos čvrste disperzije A prema Formi 2 je 5.
Primer 5
[0204] Bezbednost, PK/PD i klinička aktivnost Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, procenjuju se kod ispitanika sa uznapredovalim solidnim tumorom, kao što je gliom, intrahepatični holangiokarcinom (IHCC), hondrosarkom, kancer prostate, kancer debelog creva, melanom ili nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), koji nosi mutaciju IDH1. Primarni ciljevi studije obuhvataju 1) procenu sigurnosti i tolerabilnosti tretmana Jedinjenjem 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, kada se daje kontinuirano kao pojedinačno sredstvo dozirano oralno dva puta dnevno (približno na svakih 12 sati), od 1. do 28. dana 28-dnevnog ciklusa i 2) određivanjem maksimalne tolerisane doze (MTD) i/ili preporučene doze faze 2, Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kod ispitanika.
[0205] Sekundarni ciljevi studije uključuju 1) određivanje dozno-zavisne toksičnosti (DLT) Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kod ispitanika sa uznapredovalim solidnim tumorom, kao što je gliom, intrahepatični holangiokarcinom (IHCC), hondrosarkom, kancer prostate, kancer debelog creva, melanom ili nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), koji sadrže mutaciju IDH1, određivanje farmakokinetike (PK) Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kod ispitanika sa uznapredovalim solidnim tumorom, kao što je gliom, intrahepatični holangiokarcinom (IHCC), hondrosarkom, kancer prostate, kancer debelog creva, melanom ili nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), koji sadrže mutaciju IDH1, 3) procena odnosa PK/farmakodinamike (PD) Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i 2-hidroksigluturata (2-HG) i 4) karakterizacija kliničke aktivnosti Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kod ispitanika sa uznapredovalim solidnim tumorom, kao što je gliom, intrahepatični holangiokarcinom (IHCC), hondrosarkom, kancer prostate, kancer debelog creva, melanom ili nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), koji sadrže mutaciju IDH1.
[0206] Ciljevi istraživačke studije uključuju 1) procenu promene nivoa ekspresije Ki67 u uzorcima tumora, 2) karakterizaciju PD efekata Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kod subjekata sa uznapredovalim solidnim tumorom, kao što je gliom, intrahepatični holangiokarcinom (IHCC), hondrosarkom, kancer prostate, kancer debelog creva, melanom ili nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), koji sadrže mutaciju IDH1, procenom promene obrasca ćelijske diferencijacije tumorskih ćelija koje nose mutiranu izocitrat-dehidrogenazu-1 (IDH1) i promene profila metilacije histona i deoksiribonukleinske kiseline (DNK) u ćelijama sa mutiranom IDH1, kao i promene koncentracije 2-HG, primenom spektroskopske protonske magnetne rezonance (<1>H-MRS), snimcima magnetne resonance (MRI) dobijenim na 3 Tesla (3T) kod ispitanika sa gliomom, 3) procenu statusa mutacije gena, profil globalne ekspresije gena i druge potencijalne prognostičke markere (citogenetičke) u IDH1 mutiranim ćelijama tumora, kao i subklonske populacije ne-IDH1 mutiranih ćelija tumora, u cilju istraživanja prediktora antitumorske aktivnosti i/ili rezistencije, i 4) praćenje nivoa holesterola u plazmi i 4β-OH-holesterola, kao potencijalnih markera indukcije CYP3A4.
[0207] Jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, administriraće se oralno dva puta dnevno (približno na svakih 12 sati), od 1. do 28. dana u 28-dnevnim ciklusima. Ako je potrebno na osnovu dobijenih podataka, moguće je ispitati drugačije šeme doziranja (na primer, jednom dnevno ili tri puta dnevno), kao i primenu iste ukupne dnevne doze u drugačijim režimima doziranja u istovremenim kohortama. Počev od C1D1, doziranje je kontinuirano; nema perioda odmora između ciklusa doziranja.
[0208] Ispitanici koji ne ispunjavaju nijedan od standardnih kriterijuma za povlačenje iz kliničke studije mogu da nastave tretman nakon prvog ciklusa.
[0209] Prvog dana svakog ciklusa subjektima se izdaje odgovarajući broj tableta za profil doziranja u ciklusu od 28 dana (uz dodatnu količinu za još 2 dana, kako bi se zakazao termin za kontrolni pregled). Prvog dana svakog narednog ciklusa lečenja ispitanici treba da vrate neiskorišćene tablete (ili prazne bočice). Ispitanici dobijaju i vode dnevnik doziranja tokom svakog ciklusa lečenja. Oni treba da zabeleže u dnevnik relevantne informacije u vezi sa svojom procenom leka (na primer, da potvrde da su uzeli dnevnu dozu, razlozi za propuštanje doze). Pridržavanje predloženom rasporedu lečenja biće procenjena na osnovu vraćene količine neiskorišćenih tableta i dnevnika doziranja.
[0210] Ispitanici će dobiti uputstva da uzmu dnevnu dozu u približno isto vreme svakog dana. Svaku dozu treba uzeti sa čašom vode i konzumirati za što kraće vreme. Ispitanika treba instruirati da tabletu proguta celu i da je ne žvaće. Ispitanik može uzeti Jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, sa ili bez hrane. Ako ispitanik zaboravi da uzme dnevnu jutarnju (ili večernju) dozu, onda treba da uzme Jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so najkasnije u roku od 6 sati nakon propuštene doze. Ako prođe više od 6 sati, onda tu dozu treba izostaviti, i nastaviti sa lečenjem sledećom redovnom dozom.
[0211] Studija uključuje fazu povećanja doze, kako bi se utvrdila MTD, praćenu fazom proširenja kohorte, kako bi se procenila bezbednosti i stepen podnošljivosti MTD. Faza povećanja doze primenjuje standardni dizajn „3 3“. Tokom faze povećanja doze, kvalifikovani i saglasni ispitanici biće uključeni u redne kohorte za sve veće doze Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Predviđa se da svaka dozna kohorta uključi najmanje 3 ispitanika. Prva 3 ispitanika uvrštena u svaku doznu kohortu tokom faze povećanja doze, inicijalno dobijaju jednu dozu ispitivanog leka na Dan -3 (odnosno, tri dana pre početka svakodnevnog doziranja), za potrebe PK/PD analize tokom 72 sata i u cilju procene koncentracije leka i nivoa 2-HG. Sledeća doza ispitivanog leka biće data 1. dana 1. ciklusa (C1D1), kada započinje svakodnevno doziranje. Početni režim doziranja biće dva puta dnevno (približno na svakih 12 sati). Ako je opravdano na osnovu novih podataka, može se primeniti alternativna shema doziranja (na primer, jednom dnevno ili tri puta dnevno), uključujući administraciju iste ukupne dnevne doze u različitim režimima doziranja u istovremenim kohortama. Ukoliko je na raspolaganju više ispitanika, u trenutku kada treći ispitanik u doznoj kohorti započinje lečenje, toj kohorti se mogu priključiti još 2 dodatna ispitanika uz odobrenje medicinskog motritelja. Za te dodatne ispitanike, nije obavezno sprovesti PK/PD procenu tri dana pre početka doziranja, nakon razgovora sa osobom zaduženom za medicinski monitoring. U tabeli 6 ilustrovana je planirana šema povećanja doze.
Tabela 6. Shema povećanja doze
[0212] Stepen toksičnosti biće ocenjivan prema zajedničkim terminološkim kriterijumima Nacionalnog instituta za kancer za štetni događaj (NCI CTCAE) verzija 4.03. DLT se definiše na sledeći način. Nehematološki uključuje svaku klinički značajnu nehematološku toksičnost CTCAE ≥ Gradus 3. Svi AE za koje se ne može jasno utvrditi da nisu povezani sa Jedinjenjem 1, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju smatraće se relevantnim za određivanje DLT.
[0213] Ako se, nakon što treći ispitanik završi 28-dnevni period evaluacije DLT (odnosno, ciklus 1), ne primeti DLT, ispitivanje se nastavlja sa povećanjem doze do sledeće kohorte nakon izveštaja o bezbednosti. Ako 1 od 3 ispitanika dožive DLT tokom prvog ciklusa, u tu kohortu biće uključena dodatna 3 ispitanika. Ako nijedan od 3 dodatna ispitanika ne dožive DLT, može da se nastavi sa povećanjem doze do sledeće kohorte nakon izveštaja o bezbednosti. Ako 2 ili više ispitanika u kohorti doživi DLT tokom prvog ciklusa, povećanje doze se zaustavlja i prethodna niža doza se proglašava za MTD. Alternativno se može ispitati prelazna doza između doze koja prevazilazi MTD i prethodne niže doze i to se proglašava za MTD, ukoliko < 2 od 6 ispitanika doživi DLT u toj dozi. Ako MTD kohorta uključuje samo 3 ispitanika, u kohortu će biti uvrštena dodatna 3 ispitanika za nivo doze, kako bi se potvrdilo da je < 2 od 6 ispitanika doživelo DLT u toj dozi.
[0214] Povećanja doze Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za svaku doznu kohortu biće sprovedena dizajnom ubrzane titracije, u kojem se doza udvostručuje (povećava za 100%) iz jedne kohorte u sledeću, sve dok se ne uoči toksičnost povezana sa Jedinjenjem 1 NCI CTCAE verzije 4.03 stepena 2 ili veća, kod bilo kog ispitanika u kohorti. Naknadna povećanja doze zavisiće od uočene toksičnosti i potencijalno od PK i PK/PD podataka, sve dok se ne utvrdi MTD. Apsolutni procentualni porast dnevne doze biće određen na osnovu vrste i težine svake toksičnosti uočene u prethodnim doznim kohortama (ali nikada neće preći 100%). Ako je opravdano na osnovu novodobijenih podataka, može se ispitati alternativni raspored doziranja (na primer, jednom dnevno ili tri puta dnevno), uključujući administraciju iste ukupne dnevne doze, kroz različite režime doziranja u istovremenim kohortama. MTD je najveća doza koja uzrokuje DLT kod < 2 od 6 ispitanika.
[0215] Ako se tokom faze povećanja doze ne identifikuje DLT, povećanje doze može da se nastavi za dva dozna nivoa iznad predviđene maksimalne biološki efikasne doze, utvrđene tekućom procenom PK/PD i bilo koje druge uočene kliničke aktivnosti, kako bi se odredila preporučena doza faze 2.
[0216] Da bi se optimizovao broj ispitanika tretiranih potencijalno klinički značajnom dozom, nakon određivanja preporučene doze Faze 2, biće dozvoljeno povećavanje doze kod svakog pojedinačnog ispitanika, za 3 ili više rastućih doznih grupa (na primer, približno 12 pacijenata sa gliomom, intrahepatičnim holangiokarcinomom (IHCC), hondrosarkomom, kancerom prostate, kancerom debelog creva, melanom ili nesitnoćelijskim kancerom pluća (NSCLC) biće tretirano tom dozom). Cilj proširenja kohorte je da proceni i potvrdi bezbednost i podnošljivost preporučene doze Faze 2, u konkretnoj indikaciji bolesti. Ispitanici uvršteni u ove kohorte biće podvrgnuti istim procedurama, kao i ispitanici u kohortama sa rastućim dozama, dok je procena PK/PD od dana -3 do dana 1 opciona.
[0217] Ispitanici će biti podvrgnuti postupcima skrinovanja u tokom perioda od 28 dana pre početka kliničke studije, kako bi se utvrdila kvalifikovanost za studiju. Postupci skrininga uključuju prikupljanje istorije bolesti, operacija i lekova, potvrdu mutacije IDH1 putem biopsije tumora ili leukemičnog blasta (ukoliko nije prethodno dokumentovano), fizički pregled, vitalne funkcije, status prema učinku onkološke grupe (ECOG) (PS), 12-to kanalni elektrokardiogram (EKG), procenu frakcije izlaza leve komore (LVEF), kliničke laboratorijske procene (hematologija, hemija, koagulacija, analiza urina i test na trudnoća u serumu), biopsiju i aspirat koštane srži i merenje nivoa 2-HG u uzorcima krvi i urina; određivanje nivoa holesterola u plazmi i nivoa 4β-OH-holesterola.
[218] Tri dana pre početka doziranja Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, dva puta dnevno (Dan -3), prva 3 ispitanika uvrštena u svaku doznu kohortu u fazi povećanja doze dobiće ispitivačkom mestu pojedinačnu dozu Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i daće serijske uzorke krvi i urina za određivanje u krvi i urinu koncentracije Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovih metabolita i 2-HG. Izvršiće se potpuni 72-satni PK/PD profil: ispitanici će biti u obavezi da provedu na ispitivačkom mestu 10 sati svakog dana, na dan od -3 i da se vrate na kliniku u narednim danima, -2, -1 i 1 za davanje uzoraka na 24, 48 i 72 sata.
[0219] Dnevni tretman jedinjenjem 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju započeće na C1D1; ispitanici koji su prošli kroz PK/PD procenu na dan -3, posmatraće se 4 sata nakon davanja doze C1D1. Na početku će režim doziranja biti dva puta dnevno (približno na svakih 12 sati). Procene bezbednosti sprovedene tokom perioda lečenja uključuje fizički pregled, vitalne funkcije, ECOG PS, 12-to kanalni EKG, LVEF i kliničke laboratorijske analize (hematologija, hemija, koagulacija i analiza urina).
[0220] Svi ispitanici će biti podvrgnuti PK/PD proceni tokom 10-časovnog perioda i u dane C1D15 i C2D1. Dodatno uzimanje uzoraka urina i/ili pre davanja dnevne doze obaviće se na dan C1D8, C1D22, C2D15, C3D1, C3D15 i 1. dan svakog narednog ciklusa. Nivo 2-HG biće procenjen i u dostupnim biopsijama koštane srži.
[0221] Ispitanici će biti podvrgnuti radiografskom ispitivanju (CT/MRI) i testiranju aspirata i biopsija koštane srži i periferne krvi, kako bi se procenio obim bolesti, na pregledu 15, 29. i 57. dana i svakih 56 dana nakon toga, nezavisno od toga da li su preskočili doziranje i/ili prekinuli lečenje, i/ili u bilo kom drugom trenutku, ako se posumnja na progresiju bolesti. Dve bazne biopsije tumora biće dobijene na pregledu u vreme prve procene odgovora na terapiju i u fazi progresije bolesti u okvirnom periodu od ± 3 dana od planiranog termina procene.
[0222] Ispitanici mogu da nastave lečenje Jedinjenjem 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju sve do početka progresije bolesti, pojave DLT ili nastanka neke druge neprihvatljive toksičnosti. Svi ispitanici će proći celokupnu procenu lečenja (u vremenskom roku od približno 5 dana od poslednje primljene doze ispitivanog leka); pored toga, naknadnu procenu treba zakazati 28 dana nakon primanja poslednje doze.
[0223] Procenjuje se da će približno 51 ispitanik biti uvršten u ovo ispitivanje. Pod pretpostavkom da određivanje MTD zahteva procenu 4 dozna nivoa Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa samo 3 ispitanika po jednom doznom nivou, sa izuzetkom kada MTD zahteva 6 ispitanika, stoga će 15 ispitanika biti uvršteno u deo studije o povećanju doze. Tri grupe sa približno 12 dodatnih ispitanika sa IHCC, hondrosarkomom, i gliomom, koji su u relapsu ili u progresiji bolesti nakon primljene standardne terapije (ukupno 36 ispitanika) biće uvršteni u deo studije sa proširenjem kohorte. Možda će biti potrebno još dodatnih ispitanika za proširenje kohorte tokom povećanja doze, za potrebe zamene ispitanika koji neće biti ocenjeni ili za procenu alternativnih režima doziranja koji nisu predviđeni šemom povećanja doze ili MTD, kako bi se optimizovala preporučena doza Faze 2.
[0224] Ispitanik mora da ispuni sve sledeće kriterijume, kako bi bio uključen u kliničku studiju.
1) Ispitanik mora biti ≥18 godina starosti; 2) Ispitanici moraju imati histološki ili citološki potvrđen solidni tumor, uključujući gliom, koji se ponovo pojavio ili je progresirao tokom standardne terapije; 3) ispitanici moraju imati potvrđenu bolest asociranu sa mutiranim genom za IDH1, na bazi lokalne procene. Analiza tumorskih ćelija na prisustvo mutacije gena IDH1 treba da se proceni na pregledu (u slučaju da nije ranije procenjeno) u lokalnoj ispitivačkoj laboratoriji, kada se utvrđuje podobnost ispitanika za uključivanje u studiju. Ako to mesto nema pristup lokalnoj laboratoriji za analizu mutacije gena IDH1, biće prihvatljiva procena centralne laboratorije. Za sve ispitanike biće potreban uzorak tumora pre početka tretmana, za potrebe analize biomarkera u centralnoj ispitivačkoj laboratoriji. Analizu genske mutacije u uzorku tumora (iz krvi ili koštane srži) treba ponoviti na završnom pregledu, i predati centralnoj laboratoriji za analizu biomarkera; 4) stanje ispitanika treba da bude procenjeno na osnovu RECIST vl.1 kriterijuma, za ispitanike bez glioma ili na osnovu RANO kriterijuma za ispitanike sa gliomom; 5) Ispitanici treba da budu dostupni za serijsko uzorkovanje periferne krvi, urina i biopsiji tokom studije; 6) Ispitanici ili njihovi pravni zastupnici treba da budu u stanju da razumeju i da na osnovu toga potpišu informisani pristanak; 7) ispitanici treba da imaju ECOG PS od 0 do 1 i očekivano preživljavanje od najmanje 3 meseca; 8) ispitanici treba da imaju adekvatnu funkciju koštane srži (Apsulutni broj neutrofila ≥1.5×10<9>/L; Hemoglobin> 9 g/dL; Trombociti ≥75 ×10<9>/L (dozvoljena je transfuzija za postizanje traženih nivoa)); 9) Ispitanici treba da imaju adekvatnu funkciju koštane srži, na osnovu sledećih pokazatelja: a) Apsolutni broj neutrofila ≥1.5 × 10<9>/L; b) Hemoglobin> 9 g/dL (Dozvoljena je transfuzija do ovog nivoa) i c) Trombociti ≥75 × 10<9>/L; 10) Ispitanici treba da imaju adekvatnu funkciju jetre, što se dokazuje na osnovu sledećih kriterijuma: a) Ukupan bilirubin u serumu ≤1.5 × gornji limit normalne vrednosti (ULN), osim u slučaju Žilberove bolesti ili leukemijske zahvaćenosti organa, i b) Aspartat aminotransferaza, ALT i alkalna fosfataza (ALP) ≤3.0 × ULN, osim u slučaju leukemijske zahvaćenosti organa; 11) Ispitanici treba da imaju odgovarajuću bubrežnu funkciju, što se dokazuje na osnovu nivoa serumskog kreatinina ≤2.0 × ULN ili klirens kreatinina > 40 ml/min na osnovu Cockroft-Gaultove procene brzine glomerularne filtracije (GFR) prema formuli: (140 – godine starosti) × (telesna masa u kg) × (0.85 za žene)/72 × serumski kreatinin; 12) Ispitanici treba da se oporave od svih klinički značajnih toksičnih efekata bilo koje prethodne operacije, radioterapije ili druge terapije namenjene lečenju kancera. (dozvoljeno je uvrstiti ispitanike sa rezidualnom toksičnošću 1. stepena, na primer perifernom neuropatijom 1. stepena ili rezidualnom alopecijom, uz odobrenje lekarskog nadzora.); i 13) Ispitanice sa reproduktivnom sposobnošću treba da imaju negativan nalaz na serumskom testu trudnoće, 7 dana pre početka terapije. Ispitanice sa reproduktivnom sposobnošću su osobe koje su biološki sposobne da zatrudne. Žene sa reproduktivnom sposobnošću, kao i muškarci i njihovi partneri treba da se uzdrže od seksualnog odnosa ili da koriste efikasni tip kontracepcije tokom studije i 90 dana (žene i muškarci) nakon poslednje doze Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0225] Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so biće dostupni u tabletama jačine 50 i 200 mg za oralnu administraciju, dva puta dnevno ili jednom dnevno.
[0226] Prva 3 subjekta u svakoj kohorti u delu ispitivanja povećanja doze dobiće jednu dozu ispitivanog leka na Dan -3; njihova sledeća doza ispitivanog leka će se primeniti na C1D1, i tada će ispitanici početi da dobijaju lek dva puta dnevno (približno na svakih 12 sati), od 1. do 28. dana u 28-dnevnim ciklusima. Počevši od C1D1, doziranje je kontinuirano; bez perioda pauze između dva ciklusa. Ispitanici od kojih se ne zahteva da prođu PK/PD procenu na Dan -3, započeće doziranje jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli dva puta dnevno (približno na svakih 12 sati) počev od C1D1.
[0227] Doza jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja se daje ispitaniku zavisiće od dozne kohorte koja je bila otvorena za uključivanje u trenutku kada se ispitanik kvalifikovao za ispitivanje. Početna doza Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja se daje prvoj doznoj kohorti je 100 mg, administrirana dva puta dnevno (200 mg/dan).
[0228] Ispitanici mogu da nastave lečenje Jedinjenjem 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju do pojave znaka progresije bolesti, pojave DLT ili razvoja druge neprihvatljive toksičnosti.
Kriterijumi za ocenjivanje
Bezbednost:
[0229] AE, uključujući utvrđivanje DLT, ozbiljnih neželjenih događaja (SAE) i AE koji dovode do prekida; laboratorijski parametri bezbednosti; nalazi fizičkog pregleda; vitalne funkcije; 12-to kanalni EKG; LVEF; i ECOG PS biće praćeni tokom kliničke studije. Ozbiljnost AE će proceniti pomoću NCI CTCAE, verzija 4.03.
[0230] Jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da izazove osetljivost na direktnu i indirektnu sunčevu svetlost. Ispitanike treba upozoriti da izbegavaju direktno izlaganje suncu. Kada se očekuje izlaganje sunčevoj svetlosti duže od 15 minuta, ispitaniku treba naložiti da na izloženu površinu nanese kremu za sunčanje sa faktorom 30 ili više i da ga zaštiti odećom i sunčanim naočarima.
Farmakokinetika i farmakodinamika:
[0231] Biće analizirani serijski uzorci krvi u cilju određivanja vremenskog profila promene koncentracije Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Uzorci urina će se analizirati radi utvrđivanja izlučivanja Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli preko urina. Nivo 2-HG biće analiziran u uzorcima krvi, koštane srži i urina. Biopsije tumora će se uzeti za procenu nivoa 2-HG i Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Farmakokinetičke procene:
[0232] Serijski uzorci krvi će se uzeti pre i posle administriranja doze Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako bi se odredila koncentracija Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive u plazmi. Uzorci krvi će se takođe koristiti za određivanje koncentracije 2-HG i za procenu nivo holesterola i 4β-OH-holesterola.
[0233] Za prva tri ispitanika uključena u kohortu tokom faze povećanja doze, pojedinačna doza Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, primeniće se na Dan -3 (odnosno, 3 dana pre zakazanog C1D1). Uzorci krvi biće uzeti pre primene Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i u sledećim vremenskim tačkama nakon primene: 30 minuta i 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 i 72 sata. Sedamdesetdva sata nakon uzimanja uzoraka krvi, ispitanici će započeti oralno uzimanje Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, dva puta dnevno (odnosno, na dan C1D1). Procena PK/PD profila od Dana -3 do Dana 1 nije obavezna za dodatne ispitanike uvrštene u fazu povećanja doze (odnosno, za sve ispitanike posle prva 3 ispitanika uvrštena u jednu doznu kohortu) i nije potrebna za ispitanike uvrštene u proširene kohorte.
[0234] Svi ispitanici će biti podvrgnuti 10-satnoj proceni PK/PD na dane C1D15 i C2D1 (odnosno, 15. i 29. dana doziranja dvema dnevnim dozama). Za potrebe PK/PD profilisanja, jedan uzorak krvi uzima se neposredno pre prve doze Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli tog dana (odnosno, administracija Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli obaviće se na klinici); sledeći uzorak krvi će biti uzet u sledećim vremenskim tačkama nakon doziranja: 30 minuta i 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 sati. Uzorci krvi će se takođe uzimati 8. i 22. dana 1. ciklusa, 15. dana 2. ciklusa, zatim 1. i 15. dana ciklusa 3, i 1. dana svakog narednog ciklusa; svi uzorci biće uzeti pre davanja doze. Jedan uzorak krvi biće uzet na poslednjem kontrolnom pregledu.
[0235] Raspored uzorkovanja krvi za analize koncentracije Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može se promeniti ako novi podaci ukažu na to da je za bolje određivanje PK profila jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli potrebna promena šeme uzorkovanja.
Farmakodinamičke procene:
[0236] Serijski uzorci krvi biće uzeti pre i nakon davanja Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako bi se utvrdile koncentracije 2-HG u cirkulaciji. Uzorci prikupljeni za procenu PK takođe će se koristiti za procenu nivoa 2-HG. Pored toga, ispitanicima će biti uzorkovana krv za određivanje nivoa 2-HG tokom procesa skrininga.
[0237] Raspored uzimanja uzoraka krvi za određivanje koncentracije 2-HG može se promeniti ako novi podaci ukažu da je za bolje karakterisanje promena nivoa 2-HG usled davanja Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, potrebna promena šeme uzorkovanja.
[0238] Uzorci urina biće sakupljani za određivanje koncentracija nivoa 2-HG tokom procesa skrininga, kao i pre doziranja 15. dana 1. ciklusa i 1. dana 2. ciklusa i svakog narednog ciklusa. Tokom svakog uzorkovanja biće prikpljeno najmanje 20 ml urina.
[0239] Za svaki uzorak biće izmerena i evidentirana zapremina uzorka, a uzorak će biti poslat u centralnu ispitivačku laboratoriju, na utvrđivanje koncentracije 2-HG u urinu. Alikvot iz svakog prikupljanja biće analiziran na koncentraciju kreatinina u urinu.
[0240] Uzorci biopsije tumora biće prikupljeni i korišćeni za procenu nivoa 2-HG, na procesu skrininga, u vreme prve procene bolesti i u bilo kom narednom trenutku, ako se posumnja na progresiju bolesti. Prihvatljiv je vremenski okvir od približno ± 3 dana u odnosu na planirani termin biopsije. Isečke tumorskog tkiva treba ispitati u cilju određivanja morfologije i ćelijske diferencijacije, putem bojenja hematoksilinom i eozinom (H & E) i za ICH analizu specifičnih ćelijskih markera. Uzorci tumorskog tkiva takođe se mogu koristiti za procenu nivoa 2-HG, nivoa Ki67 i, ako je izvodljivo, nivoa Jedinjenje 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli unutar tumora.
[0241] Biće prikupljeni serijski uzorci krvi za određivanje nivoa holesterola u plazmi i 4β-OH-holesterola, kao potencijalnih markera indukcije CYP3A4. Uzorci se uzimaju na Dan -3 (u roku od 30 minuta), u 24, 48 i 72 sata (± 1 sat) i na 8., 15. i 22. dana 1. ciklusa, zatim 1. i 15. dana ciklusa 2 i 3 i 1. Dana svakog narednog ciklusa.
Klinička aktivnost:
[0242] Tokom kliničke procene odgovora ispitanika na lečenje Jedinjenjem 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli vršiće se radiografske procene (CT ili MRI) veličine tumora tumora, prema kriterijumima RECIST vl. 1 (Eisenhauer, et al. Eur J Cancer. 2009; 45 (2): 228-47) za ispitanike bez glioma ili prema modifikovanim RANO kriterijumima za ispitanike sa gliomom (Ven, et al. J Clin Oncol.2010; 28 (11): 1963-72).
[0243] Radiografske procene (CT ili MRI) veličine tumora biće sprovedene na trijaži i svakih 56 dana tokom lečenja Jedinjenjem 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, nezavisno od toga da li je bilo odlaganja doze i/ili prekida doze i/ili u bilo koje drugo vreme kada se sumnja na progresiju bolesti. Procena se takođe sprovodi na kraju krajnjem kontrolnom pregledu za ispitanike koji prekidaju ispitivanje iz drugog razloga koji nije progresija bolesti. Za osobe sa gliomom, biće izvršeno snimanje<1>H-MRS u okviru studije, u istom rasporedu kao CT/MRI sa dodatnim skeniranjem 29. dana; rezultati<1>H-MRS skeniranja neće biti korišćeni za donošenje odluke u vezi sa statusom nastavka lečenja.
Statistička analiza
[0244] Biće primenjena deskriptivna statistička analiza, jer je cilj studije da se utvrdi MTD Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Biće izrađene tabele sa odgovarajućim podacima o dispoziciji, demografiji, baznim nivoima, bezbednosti, PK, PD i parametrima kliničke aktivnosti, koji će biti predstavljeni u odnosu na dozu i ukupno. Kategoričke promenljive biće sumirane na osnovu distribucije frekvencija (broj i procenti ispitanika), dok će kontinualne promenljive biti sumirane primenom deskriptivne statistike (srednja vrednost, standardna devijacija, medijana, minimum i maksimum).
Neželjeni događaji biće sumarno prikazani prema Medicinskom rečniku za regulatorne aktivnosti (Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)) klasa i poželjnih termina sistemskih organa. Biće izrađene posebne tabele za sve AE koji su se pojavili tokom lečenja (TEAE), za AE povezane sa lečenjem (oni AE za koje istraživač smatra da je malo verovatno da se povezani sa lekom), SAE, prekidi usled AE i AE najmanje težine 3. gradusa. Biće obezbeđena lista za svakog ispitanika vezano za smrt, SAE, DLT i AE koji su doveli do prekida lečenja.
[0245] Obezbediće se podaci deskriptivne statistike za kliničke laboratorijske analize, EKG intervale, LVEF i vitalne funkcije, predstavljeni kao realne vrednosti i kao promene u odnosu na početnu vrednost tokom svake evaluacije u istraživanju, kao i na poslednjem kontrolnom pregledu. Biće sprovedene analize promena za sve laboratorijske parametre i ECOG PS.
[0246] Za analizu PK parametara biće korišćena deskriptivna statistika za svaku doznu grupu i, prema potrebi, za celokupnu grupu ispitanika. Potencijalna veza između nivoa Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u plazmi i nivoa 2-HG u krvi, plazmi ili urinu istražiće se dsekriptivnim i grafičkim postupcima.
[0247] Tabelarno će biti predstavljen odgovor na lečenje prema proceni istraživača na klinici, prema RECIST kriterijumima (za ispitanike bez glioma), ili modifikovanim RANO kriterijumima (za ispitanike sa gliomom). Za svaku dozu i ukupno biće određen dvostrani interval poverenja od 90% uspešnosti. Podaci će takođe biti sumarno prokazani prema tipu maligniteta za ispitanike tokom faze proširenja kohorte. Za analizu nivoa Ki67 iz biopsija tumora biće korišćena deskriptivna statistika.
[0248] Iako je prethodni pronalazak detaljno opisan radi jasnosti i razumevanja, ove konkretne oblike izvođenja treba smatrati ilustrativnim, a ne restriktivnim. Stručnjak u stanju tehnike predmetnog pronalaska ceniće da se mogu izvršiti različite promene u obliku i detaljima, bez odstupanja od stvarnog obima pronalaska, koji treba da bude definisan priloženim patentnim zahtevima, a ne određenim realizacijama. Patentna i naučna literatura na koju se ovaj patent poziva definiše dostupno stanje tehnike u ovoj oblasti. Ukoliko nije drugačije definisano, svi korišćeni tehnički i naučni izrazi imaju uobičajena značenje podrazumevana od strane stručnjaka u oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada.

Claims (14)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži: (a) jedinjenje (S)-N-((S)-1-(2-hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (Jedinjenje 1), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao deo čvrste disperzije, gde čvrsta disperzija sadrži polimer rastvorljiv u vodi, opciono pri čemu je polimer celulozni polimer; ili polimer delimično rastvorljiv u vodi i, opciono (b) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača; za primenu u postupku lečenja uznapredovalih solidnih tumora kod ispitanika, od kojih je svaki naznačen prisustvom mutiranog alela IDH1.
2. Farmaceutska kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 1, gde je uznapredovali solidni tumor izabran između glioma, intrahepatičnog holangiokarcinoma (IHCC), hondrosarkoma, kancera prostate, kancera debelog creva, melanoma i nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC).
3. Farmaceutska kompozicija za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, gde je polimer odabran između hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinata (HPMCAS) i hidroksipropilmetilceluloze (HPMC).
4. Farmaceutska kompozicija za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, gde je polimer HPMCAS, opciono gde čvrsta disperzija predstavlja disperziju osušenu raspršivanjem.
5. Farmaceutska kompozicija za primenu prema bilo kom od zahteva 1-4, gde disperzija sadrži između približno 30 mas.% i 70 mas.% Jedinjenja 1, ili između približno 40 mas.% i 60 mas. % Jedinjenja 1, ili približno 50 mas.% Jedinjenja 1, ili između približno 15 i 35 mas.% Jedinjenja 1, ili približno 25 mas.% Jedinjenja 1.
6. Farmaceutska kompozicija za primenu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-5, gde je čvrsta disperzija amorfna disperzija, gde opciono disperzija dalje sadrži:
površinski aktivno sredstvo, gde je opciono površinski aktivno sredstvo vitamin E tokoferil polietilen glikol sukcinat (vitamin E TPGS); i/ili
sredstvo za punjenje, gde je opciono sredstvo za punjenje mikrokristalna celuloza; i/ili sredstvo za raspadanje, gde je opciono sredstvo za raspadanje natrijum kroskarmeloza; i/ili
sredstvo za vlaženje, gde je opciono sredstvo za vlaženje natrijum lauril sulfat; i/ili sredstvo za klizanje, gde je opciono sredstvo za klizanje koloidni silicijum dioksid; i/ili lubrikans, gde je opciono lubrikans magnezijum stearat.
7. Farmaceutska kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 6, gde farmaceutska kompozicija sadrži između približno 25 mas.% i približno 35 mas.% Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, između približno 25 mas.% i približno 35 mas.% hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinata (HPMCAS), između približno 25 mas.% i približno 35 mas.% mikrokristalne celuloze, između približno 5 mas.% i približno 7 mas.% natrijum kroskarmeloze, između približno 0.5 mas.% i približno 1.5 mas.% natrijum lauril sulfata, između približno 1 mas.% i približno 3 mas. % koloidnog silicijum dioksida i između približno 0.5 mas.% i približno 2.5 mas.% magnezijum stearata, što čini ukupno 100% mase kompozicije.
8. Farmaceutska kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 6, gde farmaceutska kompozicija sadrži približno 30 mas.% Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, približno 30 mas.% hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinata (HPMCAS), približno 29.5 mas.% mikrokristalne celuloze, približno 6 mas. % natrijum kroskarmeloze, približno 1 mas.% natrijum lauril sulfata, približno 2 mas.% koloidnog silicijum dioksida i približno 1.5 mas. % magnezijum stearata.
9. Farmaceutska kompozicija za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, gde je farmaceutska kompozicija tableta.
10. Farmaceutska kompozicija za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, gde se efikasnost lečenja uznapredovalih solidnih tumora prati merenjem nivoa 2HG kod ispitanika.
11. Farmaceutska kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 1, gde se ispitanik procenjuje pre i/ili posle tretmana farmaceutskom kompozicijom koja sadrži: (a) Jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao deo čvrste disperzije; i opciono (b) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, pri čemu postupak obuhvata određivanje nivoa 2HG kod ispitanika.
12. Farmaceutska kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 11, gde se nivo 2HG određuje spektroskopskom analizom, gde opciono spektroskopska analiza obuhvata:
a) analizu zasnovanu na magnetnoj rezonanci; ili
b) MRI i/ili MRS merenje; analizu uzoraka telesnih tečnosti; ili analizu hirurškog materijala, gde opciono, telesna tečnost obuhvata krv, plazmu, urin ili cerebro-spinalnu tečnost, ili gde je hirurški materijal analiziran masenom spektroskopijom, pri čemu opciono masena spektroskopija obuhvata LC-MS ili GC-MS.
13. Farmaceutska kompozicija za primenu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-12, pri čemu su uznapredovali solidni tumori naznačeni prisustvom mutiranog alela IDH1, gde mutacija IDH1 rezultira novom sposobnošću enzima da katalizuje NADPH-zavisnu redukciju αketoglutarata do R(-)-2-hidroksiglutarata (2HG) kod ispitanika, gde opciono mitirani IDH1 sadrži R132X mutaciju, pri čemu je opciono R132X mutacija izabrana između R132H, R132C, R132L, R132V, R132S i R132G, gde je opciono R132X mutacija R132H ili R132C mutacija.
14. Farmaceutska kompozicija za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, gde su solidni tumori izabrani između intrahepatičnog holangiokarcinoma, glioma i hondrosarkoma.
RS20210962A 2014-03-14 2015-03-13 Farmaceutske kompozicije terapeutski aktivnih jedinjenja RS62178B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461953480P 2014-03-14 2014-03-14
PCT/US2015/020346 WO2015138837A1 (en) 2014-03-14 2015-03-13 Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
EP15761216.9A EP3116491B1 (en) 2014-03-14 2015-03-13 Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62178B1 true RS62178B1 (sr) 2021-08-31

Family

ID=54072439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210962A RS62178B1 (sr) 2014-03-14 2015-03-13 Farmaceutske kompozicije terapeutski aktivnih jedinjenja

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20170007661A1 (sr)
EP (1) EP3116491B1 (sr)
JP (3) JP6524119B2 (sr)
KR (1) KR102458157B1 (sr)
CN (2) CN112206232A (sr)
AU (2) AU2015229212B2 (sr)
BR (2) BR122023021436A2 (sr)
CA (1) CA2942070A1 (sr)
CY (1) CY1125205T1 (sr)
DK (1) DK3116491T3 (sr)
EA (2) EA034366B1 (sr)
ES (1) ES2881858T3 (sr)
HR (1) HRP20211233T1 (sr)
HU (1) HUE055209T2 (sr)
IL (1) IL247721B (sr)
LT (1) LT3116491T (sr)
MA (1) MA39725B1 (sr)
MX (2) MX2016011865A (sr)
NZ (1) NZ723860A (sr)
PH (1) PH12016501788B1 (sr)
PL (1) PL3116491T3 (sr)
PT (1) PT3116491T (sr)
RS (1) RS62178B1 (sr)
SI (1) SI3116491T1 (sr)
SM (1) SMT202100444T1 (sr)
UA (2) UA129317C2 (sr)
WO (1) WO2015138837A1 (sr)
ZA (1) ZA201606134B (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
KR20240010105A (ko) 2014-03-14 2024-01-23 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
PT3362066T (pt) 2015-10-15 2021-11-16 Celgene Corp Terapia de combinação para tratar malignidades
SG11201803088PA (en) 2015-10-15 2018-05-30 Agios Pharmaceuticals Inc Combination therapy for treating malignancies
IL298663A (en) 2015-12-04 2023-01-01 Agios Pharmaceuticals Inc Methods for treating acute myeloid leukemia characterized by the presence of a mutant allele of idh2 and the absence of a mutant allele of nras
WO2017123808A1 (en) * 2016-01-15 2017-07-20 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating disease by metabolic control of t-cell differentiation
ES2912909T3 (es) * 2016-02-26 2022-05-30 Celgene Corp Enasidenib para su uso en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria
WO2018085486A1 (en) * 2016-11-02 2018-05-11 University Of Cincinnati Compositions and methods for treating patients suffering from glioma or leukemia
JP2020506905A (ja) * 2017-01-20 2020-03-05 コンステレーション・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＣｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． （ｒ）−ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１ｈ−インドール−３−カルボキサミド固体分散液
HUE061207T2 (hu) 2017-09-22 2023-05-28 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Kristályos szulfamidvegyület
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
MX2021000068A (es) * 2018-07-06 2021-03-25 Agios Pharmaceuticals Inc Formas y composiciones farmaceuticas de ivosidenib.
US20210069113A1 (en) * 2019-09-11 2021-03-11 Modavar Pharmaceuticals LLC Solid unit dosage form for dose individualized drug delivery
AR123228A1 (es) 2020-08-12 2022-11-09 Servier Pharmaceuticals Llc Formas en estado sólido de un compuesto orgánico
ES2972441T3 (es) 2020-10-02 2024-06-12 Lonza Bend Inc Acido acético como auxiliar de procesamiento en el secado por pulverización para fármacos básicos
CN112022812B (zh) * 2020-11-03 2021-01-29 上海亚盛医药科技有限公司 一种包含杂环类化合物的组合物、其制备方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8343548B2 (en) * 2006-08-08 2013-01-01 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Solid dosage form comprising solid dispersion
MX2009006806A (es) * 2006-12-22 2009-08-27 Vertex Pharma Secado por rocio fluidizado.
EP2370417A2 (en) * 2008-11-21 2011-10-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
AU2010223919B2 (en) * 2009-03-13 2016-03-31 Les Laboratoires Servier Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
KR101460095B1 (ko) * 2009-06-08 2014-11-10 캘리포니아 캐피탈 에쿼티, 엘엘씨 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
US8652534B2 (en) * 2009-10-14 2014-02-18 Berry Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods for treatment of mammalian skin
NZ609490A (en) * 2010-10-21 2015-06-26 Biomarin Pharm Inc Crystalline (8s,9r)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2h-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7h)-one tosylate salt
CN102827170A (zh) * 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
NZ627096A (en) * 2012-01-06 2017-02-24 Agios Pharmaceuticals Inc Triazinyl compounds and their methods of use
US9474779B2 (en) * 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
WO2014015422A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Ontario Institute For Cancer Research Cellulose-based nanoparticles for drug delivery
WO2015127173A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017508804A (ja) 2017-03-30
JP2021088605A (ja) 2021-06-10
UA122962C2 (uk) 2021-01-27
UA129317C2 (uk) 2025-03-19
HRP20211233T1 (hr) 2021-10-29
LT3116491T (lt) 2021-08-10
BR122023021436A2 (pt) 2023-12-12
MA39725B1 (fr) 2021-09-30
CN106163507A (zh) 2016-11-23
BR122023021440A2 (pt) 2023-12-12
EA201691844A1 (ru) 2016-12-30
AU2015229212B2 (en) 2019-06-20
JP6524119B2 (ja) 2019-06-05
SMT202100444T1 (it) 2021-09-14
WO2015138837A1 (en) 2015-09-17
EA034366B1 (ru) 2020-01-31
DK3116491T3 (da) 2021-08-09
IL247721B (en) 2020-04-30
ES2881858T3 (es) 2021-11-30
HUE055209T2 (hu) 2021-11-29
BR112016021012A2 (pt) 2018-08-07
MX2016011865A (es) 2017-04-13
MX2021001739A (es) 2021-04-19
AU2019232825B2 (en) 2021-08-05
EP3116491B1 (en) 2021-05-05
CA2942070A1 (en) 2015-09-17
PH12016501788B1 (en) 2021-12-15
US20170007661A1 (en) 2017-01-12
PT3116491T (pt) 2021-08-10
PH12016501788A1 (en) 2016-12-19
AU2015229212A1 (en) 2016-09-22
JP2019163278A (ja) 2019-09-26
AU2019232825A1 (en) 2019-10-10
KR20160124907A (ko) 2016-10-28
BR112016021012B1 (pt) 2024-01-23
PL3116491T3 (pl) 2022-02-07
ZA201606134B (en) 2024-01-31
KR102458157B1 (ko) 2022-10-24
NZ723860A (en) 2023-04-28
IL247721A0 (en) 2016-11-30
CN106163507B (zh) 2020-06-26
CN112206232A (zh) 2021-01-12
EP3116491A4 (en) 2017-11-15
EA202090098A1 (ru) 2020-11-30
CY1125205T1 (el) 2023-03-24
EP3116491A1 (en) 2017-01-18
SI3116491T1 (sl) 2021-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019246824B2 (en) Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds and their methods of use
AU2019232825B2 (en) Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
HK40044696A (en) Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds and uses thereof
HK40043528A (en) Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
HK1233185B (en) Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
EA051161B1 (ru) Фармацевтические композиции терапевтически активных соединений
BR122023021440B1 (pt) Composições farmacêuticas para tratar câncer