EA036157B1 - Способ синтеза промежуточных соединений небиволола - Google Patents

Способ синтеза промежуточных соединений небиволола Download PDF

Info

Publication number
EA036157B1
EA036157B1 EA201891456A EA201891456A EA036157B1 EA 036157 B1 EA036157 B1 EA 036157B1 EA 201891456 A EA201891456 A EA 201891456A EA 201891456 A EA201891456 A EA 201891456A EA 036157 B1 EA036157 B1 EA 036157B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
reaction
organometallic compound
ester
iiib
Prior art date
Application number
EA201891456A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891456A1 (ru
Inventor
Сандра Бартоли
Серена Маннучи
Алессио Гризелли
Алессио Стефанини
Original Assignee
Менарини Интернэшнл Оперэйшнс Люксембург С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Менарини Интернэшнл Оперэйшнс Люксембург С.А. filed Critical Менарини Интернэшнл Оперэйшнс Люксембург С.А.
Publication of EA201891456A1 publication Critical patent/EA201891456A1/ru
Publication of EA036157B1 publication Critical patent/EA036157B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Silicon Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому способу синтеза промежуточных соединений, представляющих собой хроманилгалокетоны формулы (III) и 6-фтор-2-(оксиран-2-ил)хроманы формулы (I). Промежуточные соединения, полученные таким способом, могут быть использованы для синтеза небиволола.

Description

Область техники настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза хроманилгалокетонных и оксиранилхромановых соединений, которые являются подходящими для использования в качестве промежуточных соединений в синтезе небиволола.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Небиволол представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров, содержащую [2S[2R[R[R]]]]-а,а'-[имино-бис-(метилен)]-бис-[6-фторхроман-2-метанол] и [2R[2S[S[S]]]]-α,α'-[иминобис-(метилен)]-бис-[6-фтор-хроман-2-метанол]:
он „ он он u он
ΙΙΧΙ XIX + IXI XIX (SRW-d-небиволол ffiSSSt-1-небиволол небиволол
Тот факт, что молекула небиволола содержит четыре асимметрических центра, теоретически способных образовать 16 возможных стереоизомеров, число которых сокращается до 10 вследствие симметрии молекулы, объясняет сложность его структуры, и для его получения разработаны многочисленные синтетические подходы.
Эпоксид (I) в качестве основного промежуточного соединения в синтезе небиволола стал целью многочисленных синтетических подходов, разработанных для его получения.
В документе ЕР 0334429 раскрыт синтез 6-фтор-2-(оксиран-2-ил)хроманэпоксида в форме индивидуальных диастереомеров RS и SR из сложного эфира хроманкарбоновой кислоты в соответствии со способом, широко известным в литературе для получения эпоксидов сложных эфиров карбоновых кислот. Сложный эфир 6-фтор-хроманкарбоновой кислоты, после разделения рацемической формы на два энантиомера с (+)-дегидроабиетиламином, восстанавливают при низкой температуре диизобутилалюминийгидридом до соответствующего альдегида, который, в свою очередь, превращают в эпоксид посредством реакции с гидридом натрия и йодидом триметилсульфония в диметилсульфоксиде. Следующая схема синтеза (схема 1) описывает превращение кислоты R.
Схема 1
1X1 — —* IXI ° СО2Н 'ено '^ '0''
а) 1. CDI, THF, комн, темп ; 2. DIBAH, -70°С, b) (CH3)3SO+r, NaH, DMSO
Полученный 6-фтор-хроманилальдегид не отличается высокой устойчивостью и проявляет склонность к рацемизации, если он получен в оптически активной форме.
В документе ЕР 1803715 (Cimex) раскрыт синтез (схема 2), в котором хроманкарбоновую кислоту превращают в ацилхлорид и вводят в реакцию с кислотой Мельдрума (2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион) таким образом, чтобы затем получить соответствующий альфа-хлоркетон в три стадии. Альфа-хлоркетон затем подвергают восстановлению и циклизации с получением эпоксида. Однако последовательность процессов, пригодность которой также известна для хиральных кислот R и S, является длительной и трудоемкой.
Схема 2
В документе WO 2010/034927 (Zach System) раскрыто получение эпоксидов из соответствующих сложных эфиров карбоновых кислот как в рацемической форме, так и в форме индивидуальных хиральных изомеров посредством образования альфа-галогенкетона (схема 3).
Схема 3
a. BuLi, СН2ВгС1, -80°С, затем АсОН; b. NaB[ 1+, EtOH, 0°С, с i-PrOH, NaOH
- 1 036157
Сложный эфир хроманкарбоновой кислоты обрабатывают при очень низкой температуре LiCH2Cl таким образом, чтобы получить, после гашения уксусной кислотой, соответствующий альфа-хлоркетон, который затем восстанавливают до альфа-хлорспирта и подвергают циклизации с получением эпоксида.
В документе WO 2008/064826 (Zach System) раскрыт применимый в промышленности способ, который делает возможным получение четырех возможных энантиомеров 6-фтор-хроманэпоксида без применения хиральной хроматографии (схема 4).
Схема 4
R,R- R.SS,S- S.R-
После хроматографического разделения двух диастереомерных эпоксидов (оба представляют собой рацемические смеси) каждый из двух изомеров подвергают энантиоселективному раскрытию цикла в присутствии хирального катализатора на основе кобальта. После окончания процесса непрореагировавший энантиомерически чистый диол и эпоксид легко разделяют с использованием способов, известных в литературе. Диолы обратно превращают в эпоксиды посредством тозилирования и циклизации. Тем не менее, в синтезе все же предусмотрено хроматографическое разделение двух диастереоизомеров.
В документе WO 2011/091968 (Corden Pharma) раскрыт способ получения энантиомерически чистых хроманилхлорспиртов посредством ферментативного восстановления соответствующих хлоркетонов (схема 5).
Схема 5
Хлорированные спирты, полученные таким способом, превращают в соответствующие аминоспирты без превращения в эпоксиды посредством реакции с основным катализом. Реакция аминоспиртов с соответствующими хлорированными спиртами приводит к различным изомерам небиволола. Обе такие реакции занимают весьма продолжительное время.
- 2 036157
Краткое раскрытие настоящего изобретения
В настоящем документе раскрыт новый эффективный способ, который также является применимым в промышленном масштабе, для синтеза хроманилгалокетонов формул (IIIa) и (IIIb) и 6-фтор(оксиранил)хроманов формул (Ia)-(1d) (эпоксид). Такие соединения могут быть использованы преимущественно в качестве промежуточных соединений для синтеза небиволола. В частности, способ согласно настоящему изобретению оптимизирует синтез указанных соединений, позволяя сокращать число стадий синтеза.
В некоторых случаях оптимизация предусматривает исключение или сокращение числа стадий, предназначенных для разделения энантиомеров, например, энантиомерных пар эпоксидов (RR/SS RS/SR), а также других диастереоизомерных промежуточных соединений. Способ согласно настоящему изобретению, прежде всего, обеспечивает эффективный синтез хроманилгалокетонов формулы (IIIa) и (IIIb). Такие галогензамещенные кетоны, которые представляют собой исходные соединения для синтеза эпоксидов формулы (Ia)-(1d), синтезируют из соответствующих хроманильных сложных эфиров формулы (IIa) и (IIb) в одну стадию с повышенной химической чистотой, составляющей от 96 до 98%. Такая чистота может быть затем доведена до уровня, превышающего 99% (ВЭЖХ) после однократной кристаллизации. Кроме того, способ включает стадию энантиоселективного восстановления хроманилгалокетонов формулы (IIIa) и (IIIb) в галогензамещенные спирты формулы (IVa)-(IVd).
В частности, было обнаружено, что такое восстановление происходит с достаточным обогащением в отношении одного из двух диастереомеров формулы (IV), если используют неполярный растворитель, такой как циклогексан или гептан, или метилциклогексан. Это представляет собой особенно неожиданный аспект, поскольку до настоящего времени неполярные растворители никогда не были описаны в литературе в качестве растворителей, подходящих для реакций восстановления, катализируемых оксазаборолидином. Кроме того, как представлено в табл. 1, растворители, обычно используемые в таких реакциях восстановления, а именно THF, толуол и DCM, не делают возможным получение такого же большого диастереоизомерного избытка. Таким образом, первый предмет настоящего изобретения является следующим.
Способ синтеза хроманилгалокетонов формулы (IIIa)-(IIIb) в форме индивидуальных изомеров или рацемической смеси:
оо ί I 5гXI iiiia)(nib) включающий следующие стадии:
а) реакция сложного эфира формулы (IIa) и/или (IIb):
Оо а лА.о, А jfT 5 OR jfl J CR (Ila)(IIb) где R представляет собой линейную С-С-алкильную группу, в форме индивидуального изомера или рацемической смеси, с металлоорганическим соединением и солью галогензамещенной уксусной кислоты общей формулы А
Формула А где X представляет собой галоген и Y представляет собой Н или металл;
b) осуществление декарбоксилирования в реакционной смеси посредством обработки водным раствором неорганической кислоты с получением соответствующего хроманилгалокетона формулы (IIIa) и/или (IIIb) в форме индивидуального изомера или в рацемической форме.
Второй предмет настоящего изобретения представляет собой описанный выше способ, включающий следующие дополнительные стадии для получения эпоксидов формулы (Ia)-(Ic) в форме индивиду альных оптически активных изомеров:
- 3 036157
с) восстановление в неполярном растворителе галогензамещенного кетона формулы (IIIa) или (IIIb):
комплексом борана в присутствии катализатора, представляющего собой оксазаборолидин (RCBS) формулы В
Формула В где R представляет собой метил или бутил, причем указанный катализатор имеет хиральность R или S, с получением соответствующего галогензамещенного спирта формулы (IV)
d) осуществление в реакционной смеси циклизации указанного спирта с водным раствором щелочного основания с получением соответствующих эпоксидов формулы (Ia)-(Id).
Следующий предмет настоящего изобретения представляет собой приведенный выше способ, включающий дополнительные стадии получения бензиламинов формулы (V), бензилнебиволола формулы (VI) и небиволола.
Способ, описанный в настоящем документе, делает возможным устранение недостатков известных путей синтеза, используемых для синтеза хроманилгалокетонов формулы (IIIa) и (IIIb) и для синтеза оксиранилхроманов формулы (Ia)-(1d), причем указанные недостатки вкратце представляют собой продолжительность и сложность способов синтеза;
необходимость хроматографической очистки;
затруднительное применение в промышленном масштабе условий реакции, таких как очень низкие температуры или неустойчивость промежуточных соединений.
Эпоксиды, которые легко получают в промышленных количествах способом, составляющим предмет настоящего изобретения, могут быть использованы в синтезе активного ингредиента, представляющего собой небиволол.
Дополнительные преимущества и признаки настоящего изобретения становятся очевидными из следующего подробного описания.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Настоящее изобретение раскрывает способ синтеза промежуточных соединений, представляющих собой хроманилгалокетоны формулы (IIIa) и (IIIb) и 6-фтор-2-(оксиран-2-ил)хроманы формулы (Ia)-(1d) (эпоксиды). Такие промежуточные соединения могут быть использованы в получении небиволола в соответствии со следующей схемой.
- 4 036157
Схема 6
I. Хроманилгалокетоны (IIIa)-(IIIb).
Способ получения соединений (IIIa)-(IIIb) из исходных сложных эфиров (IIa) и (IIb) проиллюстрирован ниже на схеме 7.
Схема 7
Исходное вещество представляет собой сложный эфир 6-фтор-хроман-2-карбоновой кислоты формулы (IIa) и/или (IIb). Хотя такой сложный эфир может быть использован в рацемической форме, для целей настоящего изобретения его предпочтительно используют в форме чистого энантиомера (R) или (S).
Радикал R в формуле (II) представляет собой ^-Сб-алкильная группа, предпочтительно метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная или (н-, трет-, втор-) бутильная группа. Сложный эфир обрабатывают (стадия а) металлоорганическим соединением в присутствии альфа-галогензамещенной уксусной кислоты общей формулы А
О X'^'OY
Формула А
Металлоорганическое соединение может иметь формулу RMgX, в которой X представляет собой галоген и R представляет собой C1-С6-алкильный остаток. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной, предпочтительно третичной. Например, такое соединение представляет собой хлорид трет-бутилмагния (t-BuMgCl). В качестве альтернативы соединение может представлять собой амид магния. Амид магния может быть получен, даже во время использования, из диалкиламина, например диизопропиламина, и RMgCl, в котором R представляет собой алкильную группу.
Альфа-галогензамещенная уксусная кислота формулы А может быть выбрана из таких кислот, в которых X представляет собой галоген, например F, Cl, Br, I, и Y представляет собой водород (Н), или щелочной металл, или щелочноземельный металл, например Li, Na, K, Mg. В качестве примера кислота может представлять собой хлоруксусную кислоту или ее соль, т.е. хлорацетат натрия.
Реакция может быть осуществлена посредством добавления металлоорганического реагента, например t-BuMgCl, в капельном режиме в смесь, содержащую хроманильный сложный эфир (II) и кислоту. В качестве альтернативы металлоорганический реагент может быть добавлен, снова в капельном режиме, одновременно со сложным эфиром (II), в суспензию кислоты таким образом, что сохраняется вы- 5 036157 сокое разбавление сложного эфира и металлоорганического основания в ходе реакции. Температуру поддерживают в диапазоне от -10 до 10°С, предпочтительно от -5 до 5°С или от -3 до 3°С.
Реакцию синтеза хроманилкетонов (III) осуществляют в инертном органическом растворителе, например в растворителе, принадлежащем к семейству простых эфиров. В качестве примера растворитель представляет собой тетрагидрофуран, в чистом виде или в смеси с метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ).
Следующая стадия (стадия b) представляет собой декарбоксилирование в реакционной смеси полученного промежуточного соединения, представляющего собой 2-хлор-3-(6-фторхроман-2-ил)-3оксопропановую кислоту, и в результате этого получают соответствующие хроманилгалокетоны формулы (IIIa) или (IIIb). Указанные соединения получают в форме индивидуальных энантиомеров или рацемической смеси в зависимости от того, присутствует ли исходный сложный эфир в форме индивидуальных энантиомеров или в рацемической форме, соответственно. Очевидно, что, если он присутствует в рацемической форме, индивидуальные энантиомеры 6-фтор-хроманилгалокетона формулы (IIIa) или (IIIb) могут быть выделены из рацемической смеси в соответствии с любой технологией, которую считает подходящей для данной цели специалист в данной области техники.
Водный раствор неорганической кислоты затем добавляют в реакционную смесь, полученную на стадии (а), предпочтительно медленно и при поддержании постоянной температуры, составляющей, например, от -5 до 5°С или от -3 до 3°С, для доведения рН смеси до уровня, который равняется или составляет менее чем 5; предпочтительно рН составляет от 1 до 3. Кислота может представлять собой, например, HCl или NaHSO4. Продолжительность реакции для непосредственного получения галогензамещенных кетонов (IIIa), (IIIb) составляет приблизительно 20 мин. Смесь затем выдерживают в процессе перемешивания при комнатной температуре в течение по меньшей мере 30 мин.
Таким образом, галогензамещенные кетоны IIIa-b получают в одну стадию с повышенной химической чистотой 98%. Такая чистота может затем быть доведена до уровня, превышающего 99% (ВЭЖХ) после однократной кристаллизации.
Галогензамещенные спирты (IVa)-(IVd).
Способ, описанный выше, может включать дополнительную стадию (стадию с) энантиоселективного восстановления 6-фтор-хроманилгалокетона формулы (IIIa) или (IIIb) таким образом, что получаются соответствующие галогензамещенные спирты (IVa)-(IVd).
Энантиоселективное восстановление осуществляют в присутствии катализатора, представляющего собой оксазаборолидин (R-CBS), комплексом борана. Оксазаборолидиновый катализатор имеет формулу В
Формула В где в качестве R выбирают метил (Me) или бутил (Bu), получая MeCBS и BuCBS соответственно.
Сам катализатор имеет хиральность R или S: R-(R-CBS) или S-(R-CBS).
Реакцию восстановления осуществляют в неполярном растворителе. Оптимальный неполярный растворитель выбирают из циклогексана, метилциклогексана, гептана или их смесей. Комплекс борана выбирают из группы, включающей боран-диэтиланилин (BH3-DEA), боран-диметилсульфид (BH3-DMS), боран-тетрагидрофуран (BH3-THF). Комплекс предпочтительно представляет собой BH3-DEA.
Стереоселективность реакции восстановления зависит от используемого растворителя и от хиральности катализатора (R или S). В зависимости от хиральности катализатора будет получен спирт R или S соответственно. Следовательно, реакция восстановления хроманилгалокетона (III) производит четыре возможных диастереоизомера хроманилспирта формулы (IVa)-(IVd) в различных процентных соотношениях в зависимости от принятых условий. В частности, энантиоселективная реакция исходного (R)хроманилгалокетона (IIIa) в присутствии катализатора R-(R-CBS) приведет к образованию хроманилгалоспирта формулы (IVa), в то время как реакция того же галогензамещенного кетона (IIIa) в присутствии катализатора S-(R-CBS) приведет к образованию хроманилгалоспирта формулы (IVb). В качестве альтернативы энантиоселективная реакция исходного ^)-хроманилгалокетона (IIIb) в присутствии катализатора R-(R-CBS) приведет к образованию хроманилгалоспирта формулы (IVd), в то время как реакция того же галогензамещенного кетона (IIIb) в присутствии катализатора S-(R-CBS) приведет к образованию хроманилгалоспирта формулы (IVc).
Температура реакции восстановления может составлять от 15 до 50°С, например от 25 до 45°С.
После окончания реакции комплекс борана может быть нейтрализован ацетоном, если это целесообразно.
Реакция, которая описана выше, приводит к образованию галогензамещенных спиртов с диастереомерной чистотой, составляющей по меньшей мере 90%.
- 6 036157
Как представлено в табл. 1, конкретный выбор неполярного растворителя и хиральности катализатора делает возможным получение диастереомерных смесей с высокой степенью обогащения одним из диастереоизомеров формулы (IVa)-(IVd).
Таблица 1
№ III MeCBS или BuCBS Диастереомеры
1 IIIa(R) S Ia(RR)/Ib(RS)
2 IIIb(S) R Ic(SS)/Id(SR)
3 IIIa(R) R Ia(RR)/Ib(RS)
4 IIIb(S) S Ic(SS)/Id(SR)
№ Растворитель Диастереомерный избыток (Ia/Ib или Ic/Id)
1 или 2 THF 80/20
DCM 85/15
Толуол 88/12
Ксилол 98/2
Циклогексан 98/2
Метилциклогексан 98/2
Гептан 96/4
3 или 4 THF 27/73
DCM 24/76
Толуол 21/79
Ксилол 18/82
Циклогексан 10/90
Метилциклогексан 10/90
Гептан 12/88
I. Фтороксиранилхроман.
Способ, описанный выше, может включать дополнительную стадию однореакторной внутримолекулярной циклизации (стадия d) хроманилгалоспиртов формулы (IV) таким образом, чтобы эпоксиды (Ia)-(Id) получались согласно следующей схеме.
Схема 8
Циклизацию осуществляют посредством добавления реакционную смесь водного раствора щев лочного основания, такого как NaOH, LiOH или KOH. Основание предпочтительно представляет собой 50% водный раствор.
Основание добавляют при низкой температуре, составляющей, например, 0°С. Получаемую таким способом смесь можно затем выдерживать при комнатной температуре.
Эпоксиды формулы (I), полученные, как описано выше, представляют собой промежуточные соединения в получении небиволола в форме рацемической смеси двух энантиомеров, представляющих собой [2S[2R[R[R]]]]-а,а'-[имино-бис-(метилен)]-бис-[6-фтор-хроман-2-метанол] и [2R[2S[S[S]]]]-a,a'- 7 036157
[имино-бис-(метилен)]-бис-[6-фтор-хроман-2-метанол].
Для этой цели в способ, описанный выше, могут быть интегрированы дополнительные хорошо известные стадии, на которых изомер SR эпоксида (Id) и изомер RS эпоксида (Ib) индивидуально реагируют с бензиламином таким образом, что получаются соответствующие бензиламины RS и SR формулы (V)
(V)
Указанные амины могут затем реагировать индивидуально с хроманилэпоксидами подходящей конфигурации. В частности, амин (V) RS реагирует с эпоксидом SS (Ic), и амин (V) SR реагирует индивидуально с эпоксидом RR (Ia) таким образом, что получаются индивидуальные изомеры RSSS и SRRR бензилнебиволола формулы (VI)
ОН н ОН ОН н ОН
XX X X XX XX У X XX
Формула VI
Изомер SRRR и изомер RSSS бензилнебиволола можно затем воссоединять и кристаллизовать таким образом, чтобы получать рацемическую смесь. Защитную бензильную группу можно затем удалять с образованием гидрохлоридной соли таким путем, чтобы получать конечный продукт, представляющий собой гидрохлорид небиволола ((SRRR)-d-небиволол + (RSSS)-1-небиволол).
Удаление бензильной группы может быть осуществлено, например, посредством каталитического гидрирования с использованием катализатора Pd(OH)2. В таких условиях гидрирование может быть осуществлено при соотношении уксусной кислоты в качестве растворителя и воды, составляющем 7:1.
Гидрохлоридная соль может быть получена посредством катионного обмена с раствором NaCl.
Примеры
Пример 1. Синтез ^)-2-хлор-1-(6-фторхроман-2-ил)этан-1-она
Раствор 1 М t-BuMgCl в THF (21 л, 21 моль) и раствор, содержащий 1,6 кг (7,2 моль) карбоксилированного ^)-этил-6-фторхроманила (IIa) в МТВЕ (8 л), добавляли в капельном режиме и одновременно в суспензию хлорацетата натрия (1,74 кг, 15,1 моль) в МТВЕ (8 л) при 0°С в атмосфере азота. Скорости капания двух растворов регулировали таким образом, чтобы осуществлять одновременное капание двух растворов, обеспечивая при этом, чтобы температура оставалась в диапазоне от -3 до 3°С в течение всего процесса добавления (от 1,5 до 2,0 ч). После окончания добавления реагентов раствор продолжали перемешивать при температуре от -3 до 3°С. После подтверждения завершения реакции посредством анализа методом ВЭЖХ суспензию добавляли в капельном режиме в смесь, состоящую из раствора 50% H2SO4 (5,4 кг), льда (17 кг) и H2O (17 кг), и выдерживали при температуре -5°С, обеспечивая, чтобы температура оставалась в диапазоне от 0 до 5°С в течение добавления. После окончания добавления проверяли, чтобы значение рН водной фазы находилось в диапазоне от 1 до 3, затем раствор доводили до комнатной температуры, продолжая его перемешивание в течение 20 мин. Органическую фазу отделяли и обрабатывали 150 мл насыщенного раствора NaHCO3 (13,2 кг), 150 мл смеси NaHCO3/H2O в соотношении 1:3 (13,2 кг) и, наконец, водой (13,2 кг).
Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, осуществляя три смены растворителя (по 360 мл изопропанола в каждом случае), а затем смесь кристаллизовали из изопропанола (3,9 кг, 1,5 объема), получая в результате 1,3 кг твердого вещества (выход 79%, чистота ВЭЖХ >99%).
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 6,98-6,90 (м, 2Н); 6,90-6,84 (м, 1H);, 4,90-4,86 (д, 1H, J=16,0 Гц); 4,89-4,87 (м, 1H); 4,79-4,75 (д, 1H, J=16,0 Гц); 2,88-2,78 (м, 1H); 2,72-2,60 (м, 1H); 2,25-2,10 (м, 1H); 2,08-1,93 (м, 1H).
Пример 2. Синтез ^)-2-хлор-1-(6-фторхроман-2-ил)этан-1-она.
Методику, описанную в примере 1, применяли аналогичным образом к изомеру карбоксилированного ^)-этил-6-фторхроманила (IIb), получая в результате равный выход соответствующего продукта, представляющего собой ^)-6-фтор-хроманилхлоркетон (IIb).
- 8 036157
Пример 3. Синтез (И)-6-(|)тор-2-((Ъ)-оксиран-2-ил)хромана и (Ъ)-6-(|)тор-2-((И)-оксиран-2ил)хромана
(И)-Метилоксазаборолидин ((R)-MeCBS) или (Ъ)-метилоксазаборолидин ((S)-MeCBS) (35,9 г, 0,129 моль, 3,3%) добавляли в раствор BH3-DEA (0,70 кг, 4,3 моль) в циклогексане (8 кг) в потоке N2 и полученную суспензию продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 15 мин. Хлоркетоны (IIIa) или (IIIb) (0,9 кг, 3,9 моль) добавляли соответственно в указанную восстановительную смесь порциями по 45 г через каждые 10 мин. Через 20 мин после заключительного добавления анализ методом ВЭЖХ показывала, что исходное вещество почти полностью исчезало (6-фторхроманилхлоркетон составлял менее 0,5%) и образовывался преимущественно изомер (И)-2-хлор-1-((И)6-фторхроман-2-ил)этан-1-ол (IVa) (энантиомерная чистота 90%), а не изомер (Ъ)-2-хлор-1-((И)-6(торхроман-2-ил)этан-1-олом (IVb) или соответственно в случае использования (IIIb) в качестве исходного вещества, изомер ^)-2-хлор-1-((5)-6-фторхроман-2-ил)этан-1-ол (IVb), а не (И)-2-хлор-1-((5)-6фторхроман-2-ил)этан-1-ол (IVc), в зависимости от хиральности используемого катализатора. Ацетон (0,7 кг) медленно добавляли в капельном режиме в реакционную смесь, охлаждаемую до 0-5°С, затем ее доводили до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение 1 ч. После этого водный раствор 50% NaOH (16 кг) добавляли в капельном режиме в смесь, охлаждаемую до 0-5°С, продолжая перемешивание при комнатной температуре (12-15 ч). После (ильтрования смеси органическую (азу отделяли, обрабатывали 1 М H2SO4 (7,5 кг), а затем H2O (2x8 кг), и растворитель удаляли при пониженном давлении таким образом, чтобы получить, соответственно, (И)6-(|)тор-2-(Ъ)оксиранилхроман (Ib) или (Ъ)6-(|)тор-2-(И)оксиранилхроман (Id), причем выход для двух стадий составлял 90%.
Пример 4. Синтез (И)-6-(|)тор-2-((И)-оксиран-2-ил)хромана и (Ъ)-6-(|)тор-2-((Ъ)-оксиран-2ил)хромана
(И)-Метилоксазаборолидин ((R)-MeCBS) или ^)-метил оксазаборолидин ((S)-MeCBS) (35,9 г, 0,129 моль, 3,3%) добавляли в раствор BH3-DEA (0,70 кг, 4,3 моль) в циклогексане (8 кг) в потоке N2 и
- 9 036157 полученную суспензию продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 15 мин. Хлорацетон (IIIa) или (IIIb) (0,9 кг, 3,9 моль) добавляли соответственно в указанный восстановительный раствор порциями по 45 г через каждые 10 мин. Через 20 мин после заключительного добавления анализ методом ВЭЖХ показывал, что исходное вещество почти полностью исчезало (6-фторхроманилхлоркетон составлял менее 0,5%) и образовывался преимущественно (Ъ)-2-хлор-1-((К)-6фторхроман-2-ил)этан-1-ол (IVb) (диастереомерная чистота 98%), а не энантиомер (К)-2-хлор-1-((К)-6фторхроман-2-ил)этан-1-ол (IVa), или изомер (К)-2-хлор-1-((Ъ)-6-фторхроман-2-ил)этан-1-ол (IVd), а не соответствующий изомер ^)-2-хлор-1-(^)-6-фторхроман-2-ил)этан-1-ол (IVc), в зависимости от хиральности используемого катализатора. Ацетон (0,7 кг) медленно добавляли в капельном режиме в реакционную смесь, охлаждаемую до 0-5°С, затем ее доводили до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение 1 ч. После этого водный раствор 50% NaOH (16 кг) добавляли в капельном режиме в смесь, охлаждаемую до 0-5°С, продолжая перемешивание при комнатной температуре (12-15 ч). После фильтрования смеси органическую фазу отделяли, обрабатывали 1 М H2SO4 (7,5 кг), а затем H2O (2x8 кг) и растворитель удаляли при пониженном давлении таким образом, чтобы получить, соответственно, (К)6-фтор-2-((К)-оксиран-2-ил)хроман (Ia) и (Ъ)-6-фтор-2-((Ъ)-оксиран-2-ил)хроман (Ic), причем выход для двух стадий составлял 90%.
Пример 5. Синтез амина Vb RS и Vd SR из эпоксидов Ib RS и Id SR ^)-2-(бензиламино)-1-(^)-6фторхроман-2-ил)этан-1-ол; ^)-2-(бензиламино)-1-(^)-6-фторхроман-2-ил)этан-1-ол
Эпоксид (Ib) или (Id) (0,68 кг, 3,5 моль) суспендировали в BnNH2 (3,76 кг). Смесь нагревали при 6070°С в течение 2 ч (полная солюбилизация), затем температуру увеличивали до 90±5°С и в вакууме отгоняли половину добавленного BnNH2. После охлаждения до комнатной температуры гептан (6,1 кг) добавляли в реакционную смесь, которую продолжали интенсивно перемешивать уже при комнатной температуре в течение по меньшей мере 12 ч. Полученную суспензию фильтровали, полученное твердое вещество суспендировали в циклогексане (7 кг), суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем медленно охлаждали до комнатной температуры, и продолжали перемешивание в течение 1-2 ч. После фильтрования и высушивания в вакуумной печи при 35°С в течение по меньшей мере 8 ч ^)-2-(бензиламино)-1-(^)-6-фторхроман-2-ил)этан-1-ол (Vb) и ^)-2-(бензиламино)-1-(^)-6фторхроман-2-ил)этан-1-ол (Vd) с чистотой более 98% (ВЭЖХ) и выходом, составляющим 63%, получали соответственно из хлоркетонов (IIIa) и (IIIb).
Пример 6. Синтез (SRRR)-d-N-бензилнебиволола (VIa)
(&RRR)-d*N· $ек»мля«&1воп«л да-2-(Бензиламино)-1-(^)-6-фторхроман-2-ил)этан-1-ол (Vd) (0,66 кг) добавляли в раствор эпоксида (Ia) (0,45 кг) в абсолютном этаноле (2,5 л). Суспензию нагревали при 80-90°С в течение 24-48 ч до завершения реакции (содержание исходных реагентов составляло менее 2%).
Пример 7. Синтез (RSSS)-1-N-бензилнебиволола (VIb)
(И555)-1-М-беязилаэ6иБопол да-2-(Бензиламино)-1-(^)-6-фторхроман-2-ил)этан-1-ол Vb (0,66 кг) добавляли в раствор эпоксида (Ic) (0,45 кг) в абсолютном этаноле (2,5 л). Суспензию нагревали при 80-90°С в течение 24-48 ч до завершения реакции (содержание исходных реагентов составляло менее 2%).
- 10 036157
Пример 8. Синтез d,l-бензилнебиволола
Две смеси, содержащие изомеры d- и l-N-бензилнебиволола (VIa) и (VIb), полученные соответственно, как описано в примерах 6 и 7, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток (чистота составляла более 85%) кристаллизовали из смеси циклогексана и EtOAc в соотношении 7:1 (12,6 объемов), получая, таким образом, N-бензилнебиволол (Vic) (1,77 кг) с выходом, составляющим 80,5% по отношению к аминоспирту VI.
Пример 9. Синтез гидрохлорида небиволола
20% Pd(OH)2/C (влажность 50%) (приблизительно 24 г) добавляли в суспензию (RSSS)/(SRRR)-Nбензилнебиволола (Vic) (1,5 кг) в АсОН (10 кг) и Н2О (1 кг). Суспензию продолжали перемешивать в атмосфере H2 в течение приблизительно 12 ч. После окончания реакции катализатор отфильтровывали, и водный раствор NaCl (1,06 кг NaCl в 21 кг H2O) добавляли при перемешивании, наблюдая самопроизвольное осаждение белого твердого вещества. После перемешивания в течение по меньшей мере 8 ч суспензию фильтровали, и твердое вещество промывали 400 мл H2O (6 кг), а затем EtOH (3 кг), получая, таким образом, гидрохлорид небиволола в форме белого твердого вещества (1,1 кг, выход 95%, чистота ВЭЖХ 99,7%).

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ синтеза хроманилгалокетонов формулы (IIIa) и/или (IIIb) в форме индивидуальных изомеров или рацемической смеси:
    о о
    ГТТ ГТ г (ilia) (nib) где X представляет собой F, Cl, Br, I, включающий следующие стадии:
    а) реакция сложного эфира формулы (IIa) и/или (IIb): о о а, ю» Л. „о, JL гт RJ 0R jfK sj R ρΛν\ζ ρ'-ΧΐΧ'Χ^ (Ila) (lib) где R представляет собой линейную С1-С6-алкильную группу, в форме индивидуального изомера или рацемической смеси, с металлоорганическим соединением и солью галогензамещенной уксусной кислоты общей формулы А
    - 11 036157
    Формула А где X представляет собой F, Cl, Br, I;
    Y представляет собой Н, Li, Na, K, Mg, причем реакцию указанного сложного эфира с металлоорганическим соединением осуществляют при температуре от -10 до 10°С, где металлоорганическое соединение представляет собой магнийорганическое соединение формулы RMgX, где X представляет собой галоген и R представляет собой амин или линейный или разветвленный ^-Сб-алкильный остаток;
    b) осуществление декарбоксилирования in situ посредством обработки водным раствором неорганической кислоты до достижения значения рН, равного или составляющего менее чем 5, с получением соответствующего хроманилгалокетона формулы (IIIa) и/или (IIIb) в форме индивидуального изомера или в рацемической форме.
  2. 2. Способ по п.1, в котором указанное металлоорганическое соединение представляет собой t-BuMgCl.
  3. 3. Способ по любому из пп.1, 2, в котором указанная соль галогензамещенной уксусной кислоты представляет собой хлорацетат натрия.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором реакцию указанного сложного эфира с металлоорганическим соединением осуществляют при температуре от -5 до 5°С или от -3 до 3°С.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором растворитель, используемый в реакции указанного сложного эфира с металлоорганическим соединением, представляет собой простой эфир, выбранный из тетрагидрофурана, метил-трет-бутилового эфира или их смесей.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором металлоорганическое соединение представляет собой магнийорганическое соединение формулы RMgX, где X представляет собой галоген и R представляет собой амин или разветвленный третичный C1 -С6-алкильный остаток.
  7. 7. Способ синтеза небиволола, включающий следующие стадии:
    а) реакция сложного эфира формулы (IIa) и/или (IIb):
    о о jfY Rj 0R jfT sj or (Ila) (lib) где R представляет собой линейную Ci-С'б-алкильную группу, в форме индивидуального изомера или рацемической смеси, с t-BuMgCl и хлорацетатом натрия, причем растворитель, используемый в реакции указанного сложного эфира с металлоорганическим соединением, представляет собой простой эфир, выбранный из тетрагидрофурана, метил-третбутилового эфира или их смесей;
    причем реакцию указанного сложного эфира с металлоорганическим соединением осуществляют при температуре от -10 до 10°С, где металлоорганическое соединение представляет собой магнийорганическое соединение формулы RMgX, где X представляет собой галоген и R представляет собой амин или линейный или разветвленный ^-^-алкильный остаток;
    b) осуществление декарбоксилирования in situ посредством обработки водным раствором неорганической кислоты до достижения значения рН, равного или составляющего менее чем 5, с получением соответствующего хроманилгалокетона формулы (IIIa) и/или (IIIb) в форме индивидуального изомера или в рацемической форме;
    c) восстановление в неполярном растворителе галогензамещенного кетона формулы (IIIa) или (IIIb): о 9 . AX'х
    Г X Ί ГТ ®г (IIIa) (IIIb) где X представляет собой F, Cl, Br, I, комплексом борана в присутствии катализатора, представляющего собой оксазаборолидин (RCBS) формулы В
    Формула В
    - 12 036157 где R представляет собой метил или бутил, причем указанный катализатор имеет хиральность R или S, с получением соответствующего галогензамещенного спирта формулы (IV)
    где X представляет собой F, Cl, Br, I;
    d) осуществление in situ циклизации указанного галогензамещенного спирта формулы (IV) с водным раствором щелочного основания с получением соответствующих эпоксидов формул (Ia)-(Id) в форме индивидуальных оптически активных изомеров:
    е) индивидуальные реакции SR-изомера эпоксида (Id) и RS-изомера эпоксида (Ib) с бензиламином с получением RS- и SR-бензиламина формулы (V)
    f) индивидуальные реакции RS-амина (V) с SS-эпоксидом (Ic) и SR-амина (V) с RR-эпоксидом (Ia) с индивидуальным получением SSSR- и SRRR-изомеров бензилнебиволола формулы (VI)
    g) объединение растворов RSSS- и SRRR-изомеров бензилнебиволола формулы (VI);
    h) осуществление кристаллизации с получением SRRR/RSSS-бензилнебиволола в рацемической форме;
    i) удаление бензильной защитной группы посредством каталитического гидрирования с катализатором и образование гидрохлоридной соли с получением продукта, представляющего собой гидрохлорида небиволола.
  8. 8. Способ по п.7, в котором указанный неполярный растворитель на стадии (с) выбирают из группы, включающей циклогексан, метилциклогексан и гептан.
  9. 9. Способ по п.7 или 8, в котором катализатор представляет собой (R)MeCBS или (S)MeCBS.
  10. 10. Способ по п.7 или 8, в котором катализатор представляет собой (R)BuCBS или (S)BuCBS.
  11. 11. Способ по любому из пп.1-10, в котором комплекс борана выбирают из группы, включающей боран-диэтиланилин (BH3-DEA), боран-диметилсульфид (BH3-DMS), боран-тетрагидрофуран (BH3-THF).
  12. 12. Способ по п.7, в котором щелочное основание на стадии (d) представляет собой раствор NaOH, LiOH или KOH.
  13. 13. Способ по п.7, в котором указанную кристаллизацию осуществляют со смесью ацетата и циклогексана и заключительным растиранием в горячем циклогексане.
  14. 14. Способ по п.7, в котором бензильную группу удаляют посредством каталитического гидрирования с катализатором, представляющим собой Pd(OH)2.
  15. 15. Способ по п.7, в котором растворитель для гидрирования представляет собой смесь уксусной кислоты и воды в соотношении 7:1.
  16. 16. Способ по п.7, где гидрохлорид небиволола получают посредством катионного обмена с раствором NaCl.
EA201891456A 2016-01-21 2017-01-23 Способ синтеза промежуточных соединений небиволола EA036157B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITUB2016A000227A ITUB20160227A1 (it) 2016-01-21 2016-01-21 Processo per la sintesi di intermedi di Nebivololo
PCT/IB2017/050332 WO2017125900A1 (en) 2016-01-21 2017-01-23 Process for the synthesis of intermediates of nebivolol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891456A1 EA201891456A1 (ru) 2019-01-31
EA036157B1 true EA036157B1 (ru) 2020-10-07

Family

ID=56507764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891456A EA036157B1 (ru) 2016-01-21 2017-01-23 Способ синтеза промежуточных соединений небиволола

Country Status (24)

Country Link
US (1) US10392361B2 (ru)
EP (1) EP3405467B1 (ru)
KR (1) KR102669221B1 (ru)
CN (1) CN108602808B (ru)
AR (1) AR107402A1 (ru)
AU (1) AU2017210249B2 (ru)
CY (1) CY1124686T1 (ru)
DK (1) DK3405467T3 (ru)
EA (1) EA036157B1 (ru)
ES (1) ES2891549T3 (ru)
HR (1) HRP20211636T1 (ru)
HU (1) HUE056979T2 (ru)
IL (1) IL260661B (ru)
IT (1) ITUB20160227A1 (ru)
JO (1) JOP20170012B1 (ru)
LT (1) LT3405467T (ru)
PL (1) PL3405467T3 (ru)
PT (1) PT3405467T (ru)
RS (1) RS62461B1 (ru)
SG (1) SG11201806250QA (ru)
SI (1) SI3405467T1 (ru)
SM (1) SMT202100587T1 (ru)
TW (1) TWI722099B (ru)
WO (1) WO2017125900A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110082451B (zh) * 2019-05-23 2021-12-24 南京趣酶生物科技有限公司 一种2-氯-1-(6-氟-色满-2-)乙醇手性醇中间体制备过程的sfc检测方法
CN117567422B (zh) * 2023-11-24 2026-07-03 江苏威奇达药业有限公司 一种连续流反应合成盐酸奈必洛尔的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5929284A (en) * 1995-02-03 1999-07-27 Kaneka Corporation Processes for producing α-halo ketones, α-halohydrins and epoxides
WO2008040528A2 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Zach System S.P.A. Process for preparing nebivolol
WO2010034927A1 (fr) * 2008-09-24 2010-04-01 Zach System Procede de preparation de nebivolol
CN102190647A (zh) * 2010-03-12 2011-09-21 浙江海翔药业股份有限公司 一种奈比洛尔的中间体的制备方法
WO2012095707A1 (en) * 2010-11-30 2012-07-19 Menarini International Operations Luxembourg S.A. Process for the preparation of nebivolol

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1337432C (en) 1988-03-23 1995-10-24 Raymond M. Xhonneux Method of lowering the blood pressure
CA2362070A1 (en) * 1999-02-16 2000-08-24 Masaru Mitsuda Substituted acetylpyridine derivatives and process for the preparation of intermediates for optically active .beta.3 agonist by the use of the same
US7560575B2 (en) * 2005-12-28 2009-07-14 Acino Pharma Ag Process for preparation of racemic Nebivolol
SI2102196T1 (sl) 2006-11-27 2012-12-31 Zach System S.P.A. Postopek za pripravo nebivolola
DE102010005953A1 (de) 2010-01-27 2011-07-28 Corden PharmaChem GmbH, 68305 Verfahren zur Herstellung von Nebivolol
IT1397962B1 (it) * 2010-02-11 2013-02-04 Menarini Int Operations Lu Sa Processo per la preparazione del nebivololo.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5929284A (en) * 1995-02-03 1999-07-27 Kaneka Corporation Processes for producing α-halo ketones, α-halohydrins and epoxides
WO2008040528A2 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Zach System S.P.A. Process for preparing nebivolol
WO2010034927A1 (fr) * 2008-09-24 2010-04-01 Zach System Procede de preparation de nebivolol
CN102190647A (zh) * 2010-03-12 2011-09-21 浙江海翔药业股份有限公司 一种奈比洛尔的中间体的制备方法
WO2012095707A1 (en) * 2010-11-30 2012-07-19 Menarini International Operations Luxembourg S.A. Process for the preparation of nebivolol

Also Published As

Publication number Publication date
DK3405467T3 (da) 2021-10-04
SG11201806250QA (en) 2018-08-30
AU2017210249B2 (en) 2020-06-18
SI3405467T1 (sl) 2022-01-31
LT3405467T (lt) 2021-11-10
IL260661B (en) 2021-01-31
CN108602808A (zh) 2018-09-28
EP3405467A1 (en) 2018-11-28
HRP20211636T1 (hr) 2022-02-04
EA201891456A1 (ru) 2019-01-31
TWI722099B (zh) 2021-03-21
KR102669221B1 (ko) 2024-05-24
AU2017210249A1 (en) 2018-08-09
PL3405467T3 (pl) 2022-01-24
EP3405467B1 (en) 2021-08-04
ITUB20160227A1 (it) 2017-07-21
ES2891549T3 (es) 2022-01-28
WO2017125900A1 (en) 2017-07-27
CY1124686T1 (el) 2022-07-22
SMT202100587T1 (it) 2021-11-12
US10392361B2 (en) 2019-08-27
CN108602808B (zh) 2021-11-02
AR107402A1 (es) 2018-04-25
PT3405467T (pt) 2021-10-07
US20190031636A1 (en) 2019-01-31
TW201730173A (zh) 2017-09-01
HK1255476A1 (zh) 2019-08-16
KR20180101546A (ko) 2018-09-12
HUE056979T2 (hu) 2022-04-28
JOP20170012B1 (ar) 2021-08-17
RS62461B1 (sr) 2021-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5149238B2 (ja) ベンゾオキサジン誘導体の製造法およびその製造中間体
JP5955837B2 (ja) ポサコナゾール及びポサコナゾール中間体の精製
JP5108017B2 (ja) ネビボロールの調製法
JP2014159435A (ja) モルホリン誘導体の調製
AU2017210249B2 (en) Process for the synthesis of intermediates of Nebivolol
AU2010272364B2 (en) Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process
JP2022526893A (ja) Ｄ－メチロシン組成物およびそれを調製するための方法
EA002438B1 (ru) Способ получения производных 2-азадигидроксибицикло[2.2.1]гептана и l-виннокислой соли производного
US6806380B2 (en) Modified safe and efficient process for the environmentally friendly synthesis of imidoesters
JP6832918B2 (ja) 立体選択的方法
CZ100895A3 (en) Enantiomeric cis-3-(4,6-dihydroxychroman-3-ylmethyl)benzoic acids
EP3230258B1 (en) Process for the preparation of (1s,2r)-milnacipran
KR101698124B1 (ko) 3-(메틸아미노)-3-((r)-피롤리딘-3-일)프로판니트릴 또는 이의 염의 제조방법
HK1255476B (en) Process for the synthesis of intermediates of nebivolol
KR20080095476A (ko) 베타-메틸아제티디논의 제조방법
JP2007284358A (ja) 光学活性なピペラジン化合物の製造方法
WO2019207517A1 (en) Process for preparation of ((3r,11br)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9,10-di(methoxy-d 3)-3-(2-methylpropyl)-2h-benzo[a]quinolizin-2-one
WO2003097624A1 (en) Process for preparing (r)-3,4-epoxy-1-butanol
JPH0344358A (ja) 光学活性アミノ化合物とその製法