EA036995B1 - НОВЫЕ N-АЦИЛАРИЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ АМИНОАЦИЛ-тРНК СИНТЕТАЗЫ - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к N-ацилдиарисульфонамидам, у которых все заместители являются такими, как определено в формуле изобретения, выступающим в качестве ингибиторов бактериальной аминоацил-тРНК синтетазы. Указанные соединения можно применять в качестве лекарственных средств или в составе лекарственных средств для лечения бактериальных инфекций.

Description

Область техники

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению бактериальных инфекций, более конкретно к ингибиторам бактериальной аминоацил-тРНК синтетазы. Еще более конкретно настоящее изобретение относится к новым N-ациларилсульфонамидам, фармацевтическим композициям на их основе и их применению в качестве ингибиторов аминоацил-тРНК синтетаз.

Уровень техники

Широкое распространение резистентности к применяемым в настоящее время антибактериальным лекарственным средствам обуславливает необходимость поиска новых химиотерапевтических средств, резистентность к которым развивалась бы медленно или не развивалась совсем. Этого можно достичь путем направленного воздействия на функциональные белки бактерий, мутация которых приводит к снижению приспособляемости бактерий. В качестве таких молекулярных мишеней для разработки новых лекарственных средств были предложены бактериальные ферменты, называемые аминоацил-тРНК синтетазами (aaRS) (Gadakh, В. Van Aerschot, A. Aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors as antimicrobial agents: a patent review from 2006 till present. Expert Opin. Ther. Patents 2012, 22, 1453-1465. Vondenhoff, G.H.M.; Van Aerschot A. Aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors as potential antibiotics. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46 5227-5236. Pham, J.S.; Dawson, K.L.; Jackson, K.E.; Lim, E.E.; Pasaje, C.F.A.; Turner, K.E.C.; Ralph. S.A. Aminoacyl-tRNA synthetases as drug targets in eukaryotic parasties. Int. J. Parasitol. Drugs Drug Resist. 2014, 4, 41-13.) Мупироцин, представляющий собой ингибитор изолейцил-тРНК синтетазы (IleRS), является клинически одобренным лекарственным средством для местного лечения инфекций, вызванных широким спектром грамположительных бактерий. Разработано несколько ингибиторов других бактериальных тРНК синтетаз, однако до сих пор ни один из них не дошел до стадии клинических испытаний.

Краткое описание

В первом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения бактериальных инфекций у человека или животного, включающему введение человеку или животному, нуждающемуся в таком введении, терапевтически эффективного количества соединения или его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или полиморфа указанных соединения или пролекарства, при этом указанное соединение является ингибитором аминоацил-тРНК синтетазы.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения бактериальных инфекций, содержащей терапевтически эффективное количество композиции, содержащей (i) соединение или его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или полиморф указанных соединения или пролекарства; и (ii) фармацевтически приемлемый носитель, при этом указанное соединение представляет собой ингибитор аминоацил-тРНК синтетазы.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или полиморфа указанных соединения или пролекарства, при этом указанное соединение представляет собой ингибитор аминоацил-тРНК синтетазы, для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения бактериальных инфекций.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению или его пролекарству или фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру указанных соединения или пролекарства для применения для лечения или предотвращения бактериальных инфекций, при этом указанное соединение представляет собой ингибитор аминоацил-тРНК синтетазы.

В одном варианте реализации настоящего изобретения указанный ингибитор аминоацил-тРНК синтетазы представляет собой соединение формулы I, обычно называемое в настоящем документе N-ациларисульфонамидным производным, общая формула I

или фармацевтически приемлемые соли указанного соединения, где

R1 представляет собой C_1-4 алкил;

R2 представляет собой C_1-4 алкил или Н;

R3 представляет собой C_1-4 алкил или Н;

R1, R2 или R1, R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать одно из 3-6-членных колец;

при условии, что R2 и R3 не представляют собой одновременно водород;

при условии, что R1, R2 и R3 не образуют цикл совместно с L1 или L5;

L1 независимо представляет собой C-R4 или N;

L2 независимо представляет собой C-R5 или N;

L3 независимо представляет собой C-R6 или N;

L4 независимо представляет собой C-R7 или N;

- 1 036995

L5 независимо представляет собой C-R8 или N;

R4 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-6 алкил, С_6-10 карбоарил, CN или ORa, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из N(R^a)R^b и галогена;

R5 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, C5_-9 гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, выбранных из N, С_6-10 карбоарил, CN, C(=O)R^a, C(=O)OR^a, C(=O)N(R^a)R^b, ORa или S(O)0-2R^a, 'где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из N(R^a)R^b и галогена, и указанный гетероарил необязательно замещен 15 заместителями, независимо выбранными из OR^a, N(R^a)R^b, галогена и S(O)0-2R^a; или

R4 и R5 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют С_4-6 гетероциклическое кольцо, С_4-6 карбоциклическое кольцо, С₆ ароматическое кольцо или С5_-6 гетероароматическое кольцо, где указанное С4-6 гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из N и О, и необязательно замещено оксогруппой, ORa, где указанное С₆ ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C(=O)N(R^a)R^b, ORa или N(R^a)R^b, и где указанное C5_-6 гетероароматическое кольцо содержит 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещено галогеном или C(=O)N(R^a)R^b;

R6 независимо представляет собой Н, галоген, С_2-6 алкил, С_6-10 карбоарил, CN или ORa, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из N(R^a)R^b и галогена;

или

R5 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют С4-6 гетероциклическое кольцо, С_4-6 карбоциклическое кольцо, С₆ ароматическое кольцо или С_5-6 гетероароматическое кольцо, где указанное С4-6 гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из N и О, и необязательно замещено оксогруппой, где указанное С₆ ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C(=O)N(R^a)R^b, ORa или N(R^a)R^b, и где указанное C_5-6 гетероароматическое кольцо содержит 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещено галогеном или C(=O)N(R^a)R^b;

R7 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_5-9 гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, выбранных из N, С_6-10 карбоарил, CN, C(=O)R^a, C(=O)OR^a, C(=O)N(R^a)R^b, OR^aS(O)0-2R^a или S(O)0-2N(R^a)R^b, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из N(R^a)R^b и галогена, и где указанный гетероарил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из OR^a, N(R^a)R^b, галогена и S(O)_0-2R^a;

R8 независимо представляет собой Н, галоген, C1-6 алкил, С6-10 карбоарил, CN или OR^a, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из N(R^a)R^b и галогена;

R^a независимо представляет собой Н, C1-6 алкил, необязательно замещенный 1-3 галогеновыми заместителями, или С₆ карбоарил;

R^b независимо представляет собой Н или C_1-6 алкил.

В одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил и R3 представляет собой Н. В одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R1 представляет собой метил, R2 представляет собой Н и R3 представляет собой метил. В одном предпочтительном варианте реализации указанный заместитель

L3 Ά5 'L4 представляет собой пиридил, хинолил, изохинолил, нафтил, бензопиранил, тетрагидроизохинолил, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из галогена, C(=O)OR^c, C(=O)N(R^c)R^d и OR^c; R^c и R^d независимо представляют собой Н или С_1-8 алкил.

В одном предпочтительном варианте реализации указанный радикал

Л1 \

L3 'Л5 'L4 представляет собой

R9 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-6 алкил, С_6-10 карбоарил, CN или OR^e, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из N(R^e)R^f и галогена;

- 2 036995

R10 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, С_5-9 гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, выбранных из N, С_6-10 карбоарил, CN, C(=O)R^e, C(=O)OR^e, C(=O)N(R^e)Rf, OR^e или S(O)0-2R^e, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из N(R^e)Rf или галогена, и где указанный гетероарил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из OR^e, N(R^e)Rf, галогена, S(O)0-2R^e, метила, этила и фенила;

R11 независимо представляет собой Н, галоген, С_2-6 алкил, С_6-10 карбоарил, CN или OR^e, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из N(R^e)R^f и галогена;

R12 независимо представляет собой Н, галоген, C1.₆ алкил, С_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, С_5-9 гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, выбранных из N, С₆.₁₀ карбоарил, CN, C(=O)R^e, C(=O)OR^e, C(=O)N(R^e)Rf, OR^e или S(O)0-2R^e, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из N(R^e)R^f и галогена, и где указанный гетероарил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из OR^e, N(R^e)Rf, галогена, S(O)0-2R^e, метила, этила или фенила;

R13 независимо представляет собой Н, галоген, C1.₆ алкил, С_6-10 карбоарил, CN или OR^e, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из N(R^e)R^f и галогена;

или R9 и R10 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют С_4-6 гетероциклическое кольцо, С₆ ароматическое кольцо или C_5-6 гетероароматическое кольцо, где указанное С_4-6 гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из N и О, и необязательно замещено оксогруппой, где указанное С₆ ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C(=O)N(R^e)R^f, OR^e или N(R^e)R^f, и где указанное C5-6 гетероароматическое кольцо содержит 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещено галогеном, C(=O)N(R^e)R^f, оксо, OR^e, N(R^e)R^f или С_1-3 алкилом;

или R10 и R11 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют С4-6 гетероциклическое кольцо, С6 ароматическое кольцо или C5-6 гетероароматическое кольцо, где указанное С4-6 гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из N и О, и необязательно замещено оксогруппой, где указанное С₆ ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C(=O)N(R^e)R^f, OR^e или N(R^e)R^f, и где указанное C_5-6 гетероароматическое кольцо содержит 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещено галогеном или C(=O)N(R^e)Rf;

R^e независимо представляет собой Н, С1_-8алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, или С₆карбоарил.

В одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R9 независимо представляет собой Н, галоген, Cl_-6алкил, С₁₀ арил.

В одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R9 независимо представляет собой Н, F, Cl, изопропил или фенил.

В одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R10 независимо представляет собой Н, галоген, С5-9 гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, выбранных из N, С_6-10 карбоарил, где указанный гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из NH2, NMe₂, метила, этила, галогена, ОН, ОС_1-4 алкила или фенила.

В одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R10 независимо представляет собой Н, галоген, пиридил, пиримидил, триазинил, фенил или пуринил, где указанный гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из NH₂, NMe₂, метила, этила, галогена, ОН, ОС1_-4 алкила или фенила. В одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R11 независимо представляет собой Н, бутил, изопропил, фенил, фенокси.

В одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R12 независимо представляет собой Н, галоген, С5-9гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, выбранных из N, С6-10 карбоарил, где указанный гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из NH2, NMe₂, метила, этила, галогена, ОН, ОС1_-4алкила или фенила.

В одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R12 независимо представляет собой Н, галоген, пиридил, пиримидил, триазинил, фенил или пуринил, где указанный гетероарил и карбоарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из NH₂, NMe₂, метила, этила, галогена, ОН, ОС1_-4алкила или фенила.

В одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R13 независимо представляет собой Н, C_1-6 алкил, С_6-10 карбоарил, О-С_6-10 карбоарил.

В одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R13 независимо представляет собой Н, бутил, изопропил, фенил, фенокси.

В одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R9 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-6 алкил, С₆ арил;

R10 независимо представляет собой Н, галоген, С5-9 гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, выбранных из N, С_6-10 карбоарил, где указанный гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из NH2, NMe₂, метила, этила, галогена, ОН, ОС_1-4алкила или фенила;

- 3 036995

R11 независимо представляет собой Н, С_1-6алкил, арил, О-арил;

R12 независимо представляет собой Н, галоген, С_5-9 гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, выбранных из N, С_6-10 карбоарил, где указанный гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из NH₂, NMe₂, метила, этила, галогена, ОН, ОС_1-4 алкила или фенила;

R13 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-6 алкил, С₆ арил.

В одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R9 независимо представляет собой Н, F, Cl, изопропил или фенил;

R10 независимо представляет собой Н, галоген, пиридил, пиримидил, триазинил, фенил или пуринил, где каждый гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из NH2, NMe₂, метила, этила, галогена, ОН, ОС_1-4 алкила или фенила;

R11 независимо представляет собой Н, бутил, изопропил, фенил, фенокси.

R12 независимо представляет собой Н, галоген, пиридил, пиримидил, триазинил, фенил или пуринил, где каждый арил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из NH2, NMe2, метила, этила, галогена, ОН, ОС_1-4 алкила или фенила;

R13 независимо представляет собой Н, F, Cl, изопропил или фенил.

Стереохимия.

Для многих из приведенных в настоящем документе химических структур указана одна или более конкретных стереоизомерных конфигураций. Аналогично, для многих из приведенных в настоящем документе химических структур нет указаний в этом отношении и стереоизомерная конфигурация не указана. Аналогично, для многих из приведенных в настоящем документе химических структур указаны конкретные стереоизомерные конфигурации в одном или нескольких положениях, но нет указаний относительно одного или более других положений. В тех случаях, когда для приведенной в настоящем документе химической структуры нет указаний относительно стереоизомерной конфигурации в каком-либо положении, подразумевается, что указанная структура включает все возможные стереоизомерные конфигурации в этом положении как по отдельности, как если бы каждая возможная стереоизомерная конфигурация была указана отдельно, также в виде смеси (например, рацемической смеси) стереоизомеров.

Комбинации.

Каждая совместимая комбинация вариантов реализации настоящего изобретения, описанная выше, явно описана в настоящем документе так, как если бы каждая комбинация была индивидуально и явно указана.

Биологическая активность.

В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к способам лечения или предотвращения бактериальных, грибковых или паразитарных инфекций.

В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к способам лечения или предотвращения бактериальной инфекции у субъекта, такого как человек или другой субъект, представляющий собой животное, при этом указанные способы включают введение эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению субъекту, как описано в настоящем документе.

В одном варианте реализации настоящего изобретения указанное соединение вводят в фармацевтически приемлемой форме, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. Используемый в настоящем документе термин инфекционное расстройство представляет собой любое расстройство, характеризующееся наличием микробной инфекции, такой как бактериальные инфекции. Указанные инфекционные заболевания включают, например, инфекции центральной нервной системы, инфекции наружного уха, инфекции среднего уха, такие как острый средний отит, инфекции внутричерепных пазух, глазные инфекции, инфекции полости рта, такие как инфекции зубов, десен и слизистой оболочки, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочеполовой системы, желудочнокишечные инфекции, гинекологические инфекции, сепсис, инфекции костей и суставов, инфекции кожи и кожных структур, бактериальный эндокардит, ожоги, антибактериальную профилактику хирургии и антибактериальную профилактику у пациентов с ослабленным иммунитетом, таких как пациенты, получающие химиотерапию от рака, или пациенты с трансплантированными органами.

Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения или предотвращения инфекционных заболеваний, вызванных различными бактериальными организмами. Примеры включают грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, включая Staphylococci, например S. aureus; Enterococci, например Е. faecalis; Streptococci, например S. pneumoniae; Haemophilus, например Н. influenza; Moraxella, например М. catarrhalis; и Escherichia, например Е. coli. Другие примеры включают Mycobacteria, например М. tuberculosis; внутриклеточные микроорганизмы, например Chlamydia и Rickettsiae; и Mycoplasma, например М. pneumoniae. Для того чтобы указанная антибактериальная противогрибковая или противопаразитарная активность проявлялась, соединения формулы I необходимо вводить в терапевтически эффективном количестве. Термин терапевтически эффективное количество предназначен для описания достаточного количества указанного соединения для лечения указанной инфекции с разумным соотношением польза/риск, применимым к любому такому лечению. Однако следует понимать, что лечащий врач будет определять общую суточную дозу указанного соеди- 4 036995 нения в рамках здравого медицинского суждения. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая заболевание, подвергающееся лечению, тяжесть указанного заболевания; активность конкретного применяемого соединения; конкретная применяемая композиция; возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; время введения, способ введения и скорость экскреции конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; препараты, применяемые в комбинации или одновременно с конкретным соединением; и подобные факторы, хорошо известные в медицине. Однако в качестве общего правила общая суточная доза обычно будет варьироваться от примерно 0,1 до примерно 5000 мг/кг/день в виде разовой дозы или в виде разделенных доз. Обычно дозы для людей будут варьироваться от примерно 10 до примерно 3000 мг в день в виде одной или нескольких доз.

Для введения указанных соединений можно применять любой способ введения, обычно применяемый для лечения инфекционных заболеваний, включая пероральный, парентеральный, местный, ректальный, трансмукозальный и интестинальный. Парентеральные введения включают инъекции для создания системного действия или инъекции непосредственно в пораженную область. Примерами парентеральных введений являются подкожные, внутривенные, внутримышечные, интрадермальные, интратекальные, эпидуральные, интраокулярные, интраназальные, интравентрикулярные инъекции или инфузионные способы. Местные введения включают обработку областей, легко доступных для местного нанесения, таких как, например, глаза, уши, включая инфекции наружного и среднего уха, вагинальной области, открытых ран, кожи, включая поверхность кожи и нижележащие структуры кожи, или нижнего отдела кишечного тракта. Трансмукозальное введение включает назальные аэрозоли или ингаляции.

Составы.

Соединения согласно настоящему изобретению можно приготовить для введения любым способом для применения в медицине человека или ветеринарии по аналогии с другими биологически активными веществами, такими как антибиотики. Такие способы известны в данной области техники и приведены ниже.

Указанную композицию можно приготовить для введения любым способом, известным в данной области техники, таким как подкожный, ингаляционный, пероральный, местный или парентеральный. Указанные композиции могут быть в любой форме, известной в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, в таблетках, капсулах, порошках, гранулах, пастилках для рассасывания, кремах или жидких составах, таких как пероральные или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Составы для местного введения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в виде, например, мазей, кремов или лосьонов, офтальмологических мазей/капель и ушных капель, пропитанных накладных повязок и аэрозолей, и могут содержать соответствующие обычные добавки, такие как консерванты, растворители для облегчения проникновения лекарственных средств и смягчающие вещества и т.д.

Указанные составы для местного применения могут также содержать обычные носители, такие как кремовые или мазевые основы и этанол или олеиловый спирт для лосьонов. Такие носители могут присутствовать в количестве, например, от примерно 1 до примерно 98% состава.

Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть в единичной дозированной форме и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связующие агенты, например аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакантовую камедь или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающие агенты для таблетирования, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; разрыхлители, например картофельный крахмал; или приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. На таблетки можно наносить покрытия в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике.

Пероральные жидкие составы могут быть в виде, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед применением. Указанные жидкие составы могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, метилцеллюлозу, сироп глюкозы, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрирогенизированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, например лецитин, моноолеат сорбитана или аравийскую камедь; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, жирные сложные эфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например метил п-гидроксибензоат или пропил п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту, и, при необходимости, обычные ароматизаторы или красители.

Для парентерального введения готовят жидкие единичные дозированные лекарственные формы, применяя указанное соединение и стерильный носитель, обычно воду. В зависимости от применяемого носителя и применяемой концентрации указанное соединение можно суспендировать или растворить в указанном носителе или другом подходящем растворителе. При приготовлении растворов указанное соединение можно растворить в воде для инъекций и стерилизовать посредством фильтрации, затем поместить в подходящий флакон или ампулу и герметизировать их. Преимущественно в указанном носителе

- 5 036995 можно растворить агенты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты. Для увеличения стабильности указанную композицию можно заморозить после помещения во флаконы и удалить воду в вакууме. Затем сухой лиофилизированный порошок герметизируют во флаконе, и для приготовления для инъекций указанный флакон можно снабжать сопутствующим флаконом с водой для восстановления жидкости перед применением. Парентеральные суспензии получают, по существу, таким же способом, за исключением того, что указанное соединение суспендируют в носителе, а не растворяют, и стерилизация не может быть осуществлена путем фильтрации. Перед суспендированием в стерильном носителе указанное соединение можно стерилизовать этиленоксидом. Преимущественно для обеспечения равномерного распределения соединения в состав указанной композиции входит поверхностноактивное вещество или смачивающий агент.

Указанные композиции могут содержать, например, от примерно 0,1 до примерно 100 мас.% активного вещества в зависимости от способа введения. В случаях, когда указанные композиции содержат единичную дозированную лекарственную форму, каждая единичная дозированная форма будет содержать, например, примерно 0,5-1000 мг активного ингредиента. Если необходимо, соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в комбинации с одним или более дополнительными антибактериальными агентами (дополнительный активный агент). Такое применение соединений согласно настоящему изобретению в комбинации с дополнительным активным агентом может быть предназначено для одновременного, раздельного или последовательного применения. Приведенные ниже примеры и составы дополнительно иллюстрируют и поясняют соединения согласно настоящему изобретению и способы получения указанных соединений. Следует понимать, что объем настоящего изобретения никоим образом не ограничен рамками следующих примеров и составов. В следующих примерах молекулы с одним хиральным центром, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси. Молекулы с двумя или более хиральными центрами, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Отдельные энантиомеры/диастереомеры можно получить способами, известными специалистам в данной области.

Примеры определенных вариантов реализации настоящего изобретения.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, но они не должны толковаться как каким-либо образом ограничивающие объем настоящего изобретения.

В качестве примеров настоящего изобретения были получены следующие производные N-ациларилсульфонамида 5.1-5.50:

- 6 036995

ПС-666	5.12.
ПС-665	5.13.	V л (ЭТТ 'й nh2 1
DG-500	5.14.	WAV [ I J Н Ξ νη2
MZ-335	5.15.
MZ-343	5.16.	νη2 1
MZ-370	5.17.	W
KS-1189	5.18.	W
С-2724	5.19.	ΟΟ ο ϋ η = Τ νη2 1
С-2775	5.20.	οό ο 0=3 JL _____ / Ο Η Ξ ΝΗ2 1
MZ-368	5.21.	W 2
ПС-603	5.22.	Η2Ν 0 0 Η = νη2 1
АС-486	5.23.	οο о=з Л ___ , <ΠΎΥ νη2 1
С-2727	5.24.	нСф ο ο η = Τ νη2 1
DG-459	5.25.	νη2 Λ V1 'й ιΥ νη2 1
DG-457	5.26.	νη2 Λ V1 1 νη2 1
DG-460	5.27.	Υ ω\ )=° ξ.....\ 4
ПС-656	5.28.	νη2 Λ. VIΛ νη2
DG-466	5.29.	νη2 Λ V1 1 Ι η = ι νη2 1—1
DG-470	5.30.	νη2 Ν^Ν Ον .0 Ο r^S XL 'Υ( AJU I ] Η Ξ νη2
ПС-685	5.31.	νη2 Джл II ] Η ί νη2
DG-469	5.32.	νη2 ΥΥΑό

- 7 036995

ПС-580	5.33.	N А О /° и A Α γ/ D . 'Ν γγ ΥΧ ΝΗ2 1
ПС-617	5.34.	ν As ο. .0 ο A Λ η2ν Ν ]| ηρ η J ЙН2 '
ПС-587	5.35.	Α Υ° X нАмуу у γ ΝΗ2 1
К-615	5.36.	Ν=ξ X .ΝΗ αΧ V Χ^γ Η2Ν^Ν ΑΥΥ ιΐΑ νπ2 ι
ПС-621	5.37.	Ν'^Αι Ο. .Ο Ο η Α _ ν 1 . , Ν ιΓΥ ' νη2 1
ВМ-13	5.38.	ο. .Ο Ο 1 A Α V A Α / Αγγ Υ XX νη2
ПС-625	5.39.	ο Ν Α Ο. .0 0 Α Λ Υ ν Υ чА νη2 ι
ПС-636	5.40.	νΥ ο. ,ο ο 11 Α V Α / ΥγγΛ-'Υ^/ τ τ н = XX νη2 1
ПС-634	5.41.	Α Ci .0 Ο A J Α Α^-χ^ Η2Ν/Χ/γν ν Υ/ у XX νπ2 ι
ПС-635	5.42.	χχχ/χ^/ η2ν^^ II πΓ Η ii 1 AjA νη2 1
ПС-627	5.43.	νη2 Ν Α ο. .0 0 11 /ν ν А Μ νπ2 ι
DG-435	5.44.	νη2 ΙΧα^Χ^/ Ν ΐΓΥ АА νη2 1
DG-437	5.45.	Ν Аь Оч .0 0 A A Υ Α γγ 4^ νη2 1
DG-440	5.46.	Ν^Ν Оч .Ο 0 A A Yst А^-ч/ η2ν^ν Yy Η I ΝΗ2 1
DG-444	5.47.	0. .Ο 0 Α Α^Α Α^/ Ν AV 4^ νη2 1
DG-445	5.48.	ΝΑ °4 7Ο Π A A Υ A 'Ν γγ ΝΗ2 1
DG-455	5.49.	Ν As 0. .0 ο A Λ Ys( Α/-χΥ hAnYY ν γν 4^ νη2 1
DG-453	5.50.	Α jA HjN^N-^yXY чА νη 2 ι

Общий синтез.

Соединения, приведенные в качестве примеров настоящего изобретения, получали в соответствии с общей схемой 1. Сульфонилхлориды 1 были преобразованы в сульфонамиды 2, которые были Nацилированы защищенными аминокислотами Эа-g с получением N-ацилсульфонамидов 4. После удаления защитной группы были получены конечные соединения 5.1-5.25, 5.27-5.52.

- 8 036995

О_ч ,0 s/^S^_C| 25% NH₄OH nh₂

ДХМ, к.т.

Схема 1

NHBOC R.

ноос r₂

За-g ^R3

О О о R₃

1.11-1.14

1.16-1.22

1.53 (Способ А) для синтеза

2.1-2.9 2.11-2.14 2.16-2.22

2.53

2.1-2.25

2.35, 2.53

HBTU, TEA DMAP (кат.) ДМФА, к.т.

(Способ В) для синтеза 4.1-4.25,4.31-4.35, 4.53-4.55

NHBoc^r2

4.1-4.25, 4.27-4.52

Удаление защити, гр. (способы С1-4)

Ri

Несколько сульфонамидов 2.23-2.25, 2.35 получали согласно схемам 2-5.

Схема 2

Схема 3

EDC, HOBt

CH₂CI₂ 79% (Способ L)

Толуол

62.8% (Способ Μ)

DIPEA, Cui

1,10-фенантролин

TCCA, BuEt₃NCI Na₂CO₃ NH₄OH

MeCN

81% (Способ N)

Схема 4

- 9 036995

2.53

Схема 5

Pin₂B₂ PdCI_?(dppf)₂ V. PdCI₂(dppf)_{2 0} о

КОАс, Диоксан W i Чу// Na₂CO₃, вода _{R л} V ° ^NH2 Диоксан, 110°C

R7-Hal (Способ Q) 19 (Способ R) ^.35

Несколько защищенных N-ацилсульфонамидов получали из промежуточных соединений 4.53-4.55 при их связывании с пинаколат дибораном с получением производных бороновой кислоты 20.27, 20.30, 20.40, которые затем переносили к защищенным N-ацилсульфонамидам 4.27-4.30, 4.35-4.49, 4.51, 4.52 в соответствии со схемой 6.

Вг

PdCI₂(dppf)₂

ЫагСОз, вода

Диоксан. 110°С

Схема 6

Pin₂B₂ PdCI₂(dppf)₂ о КОАс, диоксан, ¹ 110°С Х₂В (Способ S)

Ri

20.27, 20.30, 20.40

R7-Hal

R

Ri (Способ Т)

4.27-4.30, 4.35-4.49, 4.51, 4.52

N-ацилсульфонамид 4.50 получали путем гидролитического замещения хлорпиримидина 4.49 в соответствии со схемой 7.

Схема 7 хлорида в производном

CI

ТГФ (Способ U)

М водн. NaOH _______НО

Ацилсульфонамид 5.26 получали путем частичного гидрирования единении 5.22 в соответствии со схемой 8.

изохинолинового кольца в соСхема 8

Общий способ А.

В качестве примера приведен синтез 3-бромбензолсульфонамида (2.53).

К раствору 3-бромбензол-1-сульфонилхлорида (1.53) (4,073 г, 15,94 ммоль) в ДХМ (67 мл) при температуре ледяной бани добавляли 25% раствор NH4OH в воде (3,7 мл, 57,15 ммоль). Указанную реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 0,5 ч с последующим перемешиванием в течение 6 ч при комнатной температуре. Осажденный твердый материал отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме над Р₂О₅ с получением 3-бромбензолсульфонамида (2.53) (3,270 г, 87%) в виде белых кристаллов.

¹H ЯМР(ДМСО-d₆) δ: 7,97 (t, J=1,9 Гц, 1H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,54 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,50 (b s, 2H).

ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 235,98 [М-Н]^-.

При помощи способа, аналогичного способу А, были получены следующие соединения:

- 10 036995

Общий способ В.

В качестве примера приведен синтез (S)-трет-бутил (1-(3-бромфенилсульфонамидо)-4-метил-1оксопентан-2-ил)карбамата (4.53).

- 11 036995

К раствору моногидрата BOC-L-лейцина 3 а (0,592 г, 2,37 ммоль) в ДМФ (5 мл) последовательно добавляли 3-бромбензолсульфонамид 2.53 (0,561 г, 2,37 ммоль), HBTU (0,900 г, 2,37 ммоль), TEA (0,66 мл, 4,75 ммоль) и каталитическое количество DMAP (0,029 г, 0,237 ммоль). Указанную реакционную

смесь перемешивали в течение 24 ч и выливали в воду (70 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3x75 мл), объединенные органические экстракты промывали 1N HCl (20 мл), водой (2x100 мл), насыщенным раствором NaCl (100 мл) и сушили (Na₂SO₄). Летучие вещества выпаривали и остаток (0,988 г) очищали с помощью системы очистки Biotage (колонка C18HS 40+М, элюент вода-метанол, градиент от 1:1 до 0:100) с получением 0,660 г (61,8%) (S)-трет-бутил (1-(3-бромфенилсульфонамидо)-4-метил-1оксопентан-2-ил)карбамата (4.53) в виде пены.

1H ЯМР (CDCls) δ: 9,57 (b s, 1Н), 8,16 (t, J=1,8 Гц, 1H), 8,00 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,75 (ddd, J=7,9, 1,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,40 (t, J=7,9 Гц, 1H), 4,70 (неразрешенный d, J=6,4 Гц, 1H), 4,06-3,92 (m, 1H), 1,70-1,52 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 0,91 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 0,87 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 449,2 [M-H]^-.

При помощи способа, аналогичного способу В, были получены следующие соединения:

Соединение №	Способ	Предшест венник	Структура
4.1	В	2.1	П ,Ο О μμ NHBoc
4.2	В	2.2	РЬ°УЭ| Η NHBoc ° ° O W
4.3	в	2.3	Ph o' ° 0 X
4.4	в	2.4	C'WW J H £ NHBoc

- 12 036995

4.5	В	2.5	NHBoc
4.6	В	2.6	vs H J H Ξ NHBoc
4.7	в	2.7	ηΒι/^ NHBoc
4.8	в	2.8	H NHBoc
4.9	в	2.9	Γχ p ο γ NHBoc
4.10	в	2.9	NHBoCa -- Y 0 0 Q
4.11	в	2.11	Cl
4.12	в	2.12	ж- iPr 0 0 0 A
4.13	в	2.13	if% 0,,0 o —У Др H NHBoc
4.14	в	2.14	0,,0 0 УК ργγ-,Υ ДДД H NHBoc
4.15	в	2.14	OCVaJL· °' H NHBoc
4.16	в	2.16	w
4.17	в	2.17
4.18	в	2.18
4.19	в	2.19

- 13 036995

4.20	В	2.20	V А / ГГ 1ξ4ί^Ν NHBoc1
4.21	В	2.21	СО о ΑνΑ^/ ϋ Η Ξ Τ NHBoc1
4.22	В	2.22	Br оф 0 0 н = Т NHBoc1
4.23	в	2.23	НО. Ай u NHBoc ААДА. УХ οΛο У А
4.24	в	2.24	А N NHBoc
4.25	в	2.25	/А? аУ СТ /'й = NHBoc
4.31	в	2.35	,о О ΝΥΝ Н ЙНВоР νη2
4.32	в	2.35	XX и А Ν Оно Y NHBoc νη2
4.33	в	2.35	^γΑζ-Α Ν.^/ Ο η ς γ NHBoc
4.34	в	2.35	XXL 0 U Ά ° Η ΝΗΒοΜ νη2
4.35	в	2.35	Ο, ,Ο Ο ΐ J V Α____ 'Ν Η = NHBoc1
4.53	в	2.53	θ'ΆΆ Η 1 Η Ξ 1 ΑΑ NHBoc
4.54	в	2.53	jA О О вг
4.55	в	2.53	•ЛА УД Н ЙНВос

Общий способ C1.

В качестве примера приведен синтез (S)-2-амино-N-((3-(2-амино-6-метилпиримuдин-4ил)фенил)сульфонил)-4-метилпентанамида (5.35).

(S)-трет-бутил (1-(3-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)фенилсульфонамидо)-4-метил-1-оксопентан2-ил)карбамат (4.35) (0,246 г, 0,515 ммоль) растворяли в 5% растворе ТФК в дихлорметане (12 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Указанную реакционную смесь концентрировали в вакууме и маслянистый остаток коричневого цвета (0,396 г) очищали с помощью системы очистки Biotage (колонка C18HS 40+М, элюент вода-ацетонитрил, градиент от 95:5 до 60:40) с получением 0,162 г (83%) (S)-2-амино-N-((3-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)фенил)сульфонил)-4-метилпентанамида (5.35) в виде белых кристаллов, т.пл. 241-242°С (с разл.).

¹Н ЯМР (ДМСО-d6, HMDSO) δ 8,50 (t, J=1,7 Гц, 1H), 8,05 (ddd, J=7,8, 1,7, 1,2 Гц, 1H), 7,88 (ddd, J=7,8, 1,7, 1,2 Гц, 1H), 7,67 (b s, 3Н), 7,50 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,63 (s, 2H), 3,37-3,30 (m, 1H, перекрывается водой)), 2,31 (s, 3Н), 1,73-1,60 (m, 1H), 1,58 (ddd, J=13,7, 8,4, 5,6 Гц, 1H), 1,38 (ddd, J=13,7, 8,3, 5,8 Гц, 1H), 0,83 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 0,81 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

ЖХ-МС (ИЭР) m/z 378,2 [М+Н]+.

Аналит рассчитано для C17H23N5O3S х 0,09 CF3COOH (2,5%) х 1,12 Н2О (4,9%) С 50,59, Н, 6,26, N

- 14 036995

17,17 Обнаружено С 50,59, Н, 6,32, N 17,23.

Общий способ С2.

В качестве примера приведен синтез гидрохлорида (S)-2-амино-4-метил-N-(фенилсульфонил) пентанамида (5.1)

К раствору трет-бутил (S)-(4-метил-1-оксо-1-(фенилсульфонамидо)пентан-2-ил)карбамата (4.1) (0,160 г, 0,43 ммоль) в диоксане (5 мл) в атмосфере аргона по каплям добавляли 4N раствор HCl в диоксане (2,5 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром (4х5 мл). Твердый материал фильтровали, промывали диэтиловым эфиром (5 мл) и сушили в вакууме над Р₂О₅ с получением 0,076 г (57%) соединения (5.1) в виде белых кристаллов, т.пл. 192°С.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆)δ: 13,05 (b s, 1H), 8,43 (b s, 3Н), 7,98-7,94 (m, 2H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 3,93-3,83 m, 1H), 1,67-1,48 (m, 3Н), 0,82 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 0,81 (d, J=6,1 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 169,1, 138,9, 133,9, 129,2, 127,6, 51,3, 23,4, 22,6, 21,7.

ЖХ-МС (ИЭК) m/z: 271,2 [М+Н]⁺.

Аналит. вычислено для C12H18N2O3S х HCl (11,8%) х 0,06 Н₂О (0,4%): С 46,81; Н, 6,26; N 9,10. Обнаружено: С 46,81; Н, 6,21; N 9,02.

Общий способ С3.

В качестве примера приведен синтез гидрохлорида (S)-2-амино-N-((5-(диметиламино)нафтαлен-1ил)сульфонил)-4-метилпентанамида (5.16)

трет-Бутил (S)-(1 -((5-(диметиламино)нафтален)-1 -сульфонамидо)-4-метил-1 -оксопентан-2-ил)карбамат (4.16) (0,155 г, 0,33 ммоль) растворяли в диоксане (6,5 мл). Указанный раствор охлаждали до температуры, составляющей 0-5°С и по каплям добавляли 4N раствор HCl в диоксане (1,95 мл). Указанный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Указанную реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью системы очистки Biotage (колонка C18HS 40+М, элюент вода-ацетонитрил, градиент от 100:0 до 50:50) с получением 0,099 г соединения 5.16 (77%) в виде белого порошка, т.пл. 178-180°С.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,65 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,40-8,32 (m, 2H), 8,29 (b s, 3Н), 7,74 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,45 (d, J=7,5 Гц, 1H), 3,82 (m, перекрывается водой, 1H), 2,92 (s, 6H), 1,46-1,25 (m, 3Н), 0,70 (d, J=5,8 Гц, 3Н), 0,65 (d, J=5,8 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 168,9, 154,8, 143,8, 133,9, 131,6, 130,5, 128,7, 128,4, 127,9, 124,3, 117,1, 51,3, 45,5, 23,2, 22,5, 21,6.

ЖХ-МС (ИЭК) m/z: 364,3 [М+Н]⁺.

Аналит. вычислено для C18H25N3O3S х 2,9 HCl (21,9%) х 0,75 Н₂О (2,8%): С 44,79; Н, 6,14; N 8,70. Обнаружено: С 44,77; Н, 6,14; N 8,47.

Общий способ С4.

В качестве примера приведен синтез 8-(N-(L-лейцил)сульфамоил)изохинолин-3-карбоксамида (5.24)

(S)-(4-метил-1-оксо-1-((3-((2,4,4-триметилпентан-2-ил)карбамоил)изохинолин)-8трет-Бутил сульфонамидо)пентан-2-ил)карбамат (4.24) (0,042 г, 0,073 ммоль) растворяли в ТФК (трифторуксусная кислота) (2 мл) и полученный раствор перемешивали при температуре, составляющей 40°С, в течение 5 дней. Указанную реакционную смесь концентрировали в вакууме и маслянистый остаток коричневого цвета очищали с помощью системы очистки Biotage (колонка C18HS 40+М, элюент вода-ацетонитрил, градиент от 95:5 до 80:20) с получением 0,016 г (60%) соединения (5.24) в виде кристаллов белого цвета, т.пл. 222,9°С (обнаружение с помощью OptiMelt).

- 15 036995

1H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 10,11 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,27 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,24 (d, J=7,3 Гц, 1H), 8,24 (d,

J=8,3 Гц, 1H), 7,87 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,63 (b s, 3H), 3,31 (dd, J=7,7, 5,6 Гц, 1H), 1,521,44 (m, 2H), 1,26-1,19 m, 1H), 0,74 (d, J=5,9 Гц, 3Н), 0,71 (d, J=5,9 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 173,2, 166,2, 150,4, 143,8, 142,3, 136,0, 131,1, 130,0, 129,7, 124,5, 119,8, 53,4, 40,6, 23,7, 22,5, 21,8.

ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 365,2 [М+Н]+.

Аналит. вычислено для C16H20N4O4S х 0,08 CF3COOH (2,3%) х 1,1 Н2О (5,0%): С 49,34; Н 5,71; N 14,24; S 8,15. Обнаружено: С 49,34; Н 5,77; N 14,16; S 7,92.

При помощи способа, аналогичного способу С, были получены следующие соединения:

- 16 036995

- 17 036995

5.46	С2	4.46	nh2 Λ Оч .0 О н Д V А ν гТ νη2 1
5.47	С2	4.47	νΆ» о о О д X А5 н2гг n Ύ у И Υ | νη2 1
5.48	С2	4.48	Ν^Ν О, ,Ο О А H2N N η н έ Т NH2 1
5.49	С2	4.49	ГУ ci N u lX 10
5.50	С2	4.50	Г1 AVI ηγΑνΑΑ H = nh2 1
5.51	С2	4.51	N'^'i Ok .0 0 Д Д V A / 15 πΑνΑύ'; i 1 nh2 1
5.52	С2	4.52	о ΓΝ ί %/ZT ° о О—A d A

Синтез 4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)нафтален-1-сульфонамида (2.23) (схема 2).

Способ D.

4-(Хлорсульфонил)нафтален-1-ил ацетат (6) (полученный из 4-гидроксинафтален-1-сульфоната натрия, как описано в литературе [Thea, S. et al. J. Org. Chem. 1985, 50, 2158]), растворяли в дихлорметане (20 мл). Раствор охлаждали до температуры 0-5°С и добавляли 25% водный раствор NH₄OH (5 мл). Указанную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и выпаривали досуха в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc/H₂O (50 мл/20 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (20 мл), сушили, выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/EtOH от 100/0 до 100/2. С получением промежуточного соединения 7, выход 0,62 г (65,3%).

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11,07 (s, 1H), 8,55 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,21 (dd, J=8,3, 1,5 Гц, 1H), 7,98 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,66 (ddd, 7=8,5, 6,9, 1,5 Гц, 1H), 7,57 (ddd, 7=8,3, 6,9, 1,1 Гц, 1H), 7,35 (s, 2H), 6,90 (d, 7=8,2 Гц, 1H).

ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 224 [M+H]+.

Способ Е.

Промежуточное соединение 7 превращали в 4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)нафталин-1сульфонамид (2.23), полученный в соответствии со способом, описанным в патенте [Corbett, Т.Н. et al. международная заявка РСТ, 2002098848, 12 декабря 2002], применяемым для получения амида 4-(третбутилдиметилсиланилокси)бензол-1-сульфоновой кислоты. Выход 74,3%.

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,63-8,57 m, 1H), 8,26-8,20 m, 1H), 8,04 (d, 7=8,2 Гц, 1H), 7,70 (ddd, 7=8,5, 6,9, 1,7 Гц, 1H), 7,66 (ddd, 7=8,3, 6,9, 1,5 Гц, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,04 (d, 7=8,2 Гц, 1H), 1,06 (s, 9H), 0,34 (s, 6H).

ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 338 [М+Н]⁺.

Синтез 8-сульфамоил-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)изохинолин-3-карбоксамида (4.24) (схема 3).

Способ F. 1,2-бис(Бромметил)-3-иодбензол (9).

К раствору 1-иод-2,3-диметилбензола (8) [полученный согласно Chen, Y. et al. Org. Lett. 2007, 9, 1899] (1,93 г, 8,32 ммоль) в четырёххлористом углероде (40 мл) добавляли NBS (3,67 г, 20,62 ммоль), AIBN (0,070 г, 0,43 ммоль) и полученную смесь осторожно нагревали с обратным холодильником облучением галогеновой лампой (500 Вт) в течение 4 ч. Осадок фильтровали и промывали небольшим количеством четырёххлористого углерода. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в EtOAc (100 мл), последовательно промывали 10% раствором NaOH (20 мл), водой (2x20 мл), 10% раствором Na₂S₂O₃ (20 мл), водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили (Na₂SO₄). Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент петролейный эфир) с получением 1,89 г (58,3%) соединения 9.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,84 (dd, 7= 8,1, 1,1 Гц, 1H), 7,33 (dd, J= 7,6, 1,1 Гц, 1H), 6,97 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,66 (s, 2H).

Продукт содержал примерно 15-20% неотделимой примеси (предположительно 1-бром-2,3бис(бромметил)бензол).

Способ G. Диэтил 2-ацетил-8-иод-1,4-дигидроизохинолин-3,3(2H)-дикарбоксилат (10).

Смесь 1,2-бис(бромметил)-3-иодбензола (9) (2,50 г, 6,41 ммоль), диэтил 2-ацетамидомалоната (1,39 г, 6,41 ммоль) и K₂CO₃ (2,22 г, 16,06 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 70 ч. Указанную смесь оставляли для остывания до температуры окружающей среды, осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством ацетонитрила. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в EtOAc (100 мл), последовательно промы

- 18 036995 вали насыщенным раствором NaHCO₃ (30 мл), водой (2x30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили (Na₂SO₄). Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент петролейный эфир-этилацетат, градиент от 20:1 до 20:6) с получением 2 г масла. Указанное масло растворяли в диэтиловом эфире и хранили в холодильнике в течение ночи. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,4 г (14%) региоизомера диэтил 2-ацетил-5-иод-1,4-дигидроизохинолин3,3 (2H)-дикарбоксилата.

1H ЯМР (CDCls) δ: 7,76 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,13 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,94 (t, J=7,7 Гц, 1H), 4,65 (s, 2Н), 4,19 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 4,16 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,56 (s, 2H), 2,28 (s, 3Н), 1,22 (t, J=7,1 Гц, 3Н), 1,22 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

ЖХ-МС (ИЭК) m/z: 446 [М+Н]+.

Фильтрат выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент петролейный эфир-этилацетат, градиент от 20:1 до 20:6) с получением 0,95 г (33,2%) соединения (10).

1H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,73 (dd, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 7,14 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,95 (t, J=7,7 Гц, 1H), 4,67 (s, 2Н), 4,17 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 4,15 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,40 (s, 2H), 2,33 (s, 3Н), 1,17 (t, J=7,1 Гц, 3Н), 1,17 (t, J= 7,1 Гц, 3Н).

ЖХ-МС (ИЭК) m/z: 446 [М+Н]+.

Структуры региоизомеров определяли спектроскопией ядерного эффекта Оверхаузера (NOESY). Продукт содержал примерно 15-20% неотделимой примеси (предположительно соответствующее бромпроизводное диэтил 2-ацетил-8-бром-1,4-дигидроизохинолин-3,3(2H)-дикарбоксилата).

ЖХ-МС (ИЭК) m/z: 398 [М+Н]+.

Способ Н. 8-Иод-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота (11).

Раствор диэтил 2-ацетил-8-иод-1,4-дигидроизохинолин-3,3(2H)-дикарбоксилата (10) (0,585 г, 1,31 ммоль) в 6N растворе HCl (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Указанную смесь охлаждали и добавляли концентрированный водный раствор NH4OH до рН среды ~7. Осадок фильтровали, промывали небольшим количеством воды и сушили с получением 0,305 г (76,7%) соединения (11). Из-за низкой растворимости указанного продукта в обычных дейтерированных органических растворителях и оксиде дейтерия спектр Ή ЯМР не был информативным. ЖХ-МС (ИЭК) m/z: 304 [М+Н]+. Продукт содержал примерно 15-20% неотделимой примеси (предположительно соответствующее бромпроизводное 8-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты). ЖХ-МС (ИЭК) m/z: 256 [М+Н]+.

Способ I. Метил 8-иод-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксилат (12).

К суспензии 8-иод-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (11) (0,645 г, 2,13 ммоль) в метаноле (18 мл) в течение 10 мин медленно добавляли SOCl₂ (1,07 мл, 14,92 ммоль). Указанную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, выпаривали и остаток растворяли в смеси 1N раствора NaHCO₃ (30 мл) и EtOAc (50 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Органические экстракты объединяли, последовательно промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл) и сушили (Na₂SO₄). Растворители выпаривали с получением соединения 12 (0,570 г, 84%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,67 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,10 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,87 (t, J=7,7 Гц, 1H), 4,07 (d, 16,6 Гц, 1H), 3,87 (d, J=16,6 Гц, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (dd, J=9,4, 5,0 Гц, 1H), 3,04 (dd, J=16,5, 5,0 Гц, 1H), 2,97 (dd, J=16,5, 9,4 Гц, 1H).

ЖХ-МС (ИЭК) m/z: 318 [М+Н]+.

Указанный продукт содержал примерно 15-20% неотделимой примеси (предположительно соответствующее бромпроизводное метил-8-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -карбоксилата).

ЖХ-МС (ИЭК) m/z: 270 [М+Н]+.

Способ J. Метил 8-иодизохинолин-3-карбоксилат (13).

Смесь метил 8-иод-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксилата (12) (0,570 г, 1,8 ммоль) и 2,3дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (DDQ) (0,449 г, 2,0 ммоль) в толуоле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляли еще одну порцию DDQ (0,100 г, 0,45 ммоль) и нагрев с обратным холодильником продолжали в течение 16 ч. Указанную смесь оставляли для остывания до температуры окружающей среды; осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством толуола. Фильтрат выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент петролейный эфир-этилацетат, градиент от 100:0 до 100:15) с получением 0,34 г (60%) соединения 13.

1Н ЯМР (CDCl₃) δ: 9,50 (t, J=0,8 Гц, 1H), 8,46 (dd, J=0,8, 0,4 Гц, 1H), 8,28 (dd, J=7,4, 1,0 Гц, 1H), 7,96 (dtd, J=8,2, 0,9, 0,4 Гц, 1H), 7,48 (dd, J=8,2, 7,4 Гц, 1H), 4,07 (s, 3H).

ЖХ-МС (ИЭК) m/z: 314 [М+Н]+.

Указанный продукт содержал примерно 15-20% неотделимой примеси (предположительно соответствующее бромпроизводное метил 8-бромизохинолин-3-карбоксилата).

ЖХ-МС (ИЭК) m/z: 266 [М+Н]+.

Способ K. 8-Иодоизохинолин-3-карбоновая кислота (14).

Смесь метил 8-иодизохинолин-3-карбоксилата (13) (0,237 г, 0,777 моль), 1М раствора NaOH (1,14

- 19 036995 мл, 1,14 ммоль) и метанола (15 мл) перемешивали в закрытом сосуде при температуре, составляющей 40°С, в течение 16 ч. Указанную реакционную смесь выпаривали, смешивали с водой (10 мл) и добавляли 2N раствор HCl до тех пор, пока рН среды не составил ~5. Указанную смесь экстрагировали EtOAc (25 мл, 2x10 мл), объединенные экстракты промывали водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили (Na₂SO₄). Растворитель выпаривали и остаток сушили в вакууме с получением 0,210 г (92%) соединения 14.

¹H ЯМР (CDCls) δ: 9,43 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,34 (dd, J=7,4, 0,9 Гц, 1H), 8,03 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,55 (dd, J = 8,2, 7,4 Гц, 1Н).

ЖХ-МС (ИЭК) m/z: 300 [М+Н]+.

Указанный продукт содержал примерно 15-20% неотделимой примеси (предположительно соответствующее бромпроизводное 8-бромизохинолин-3-карбоновой кислоты).

ЖХ-МС (ИЭК) m/z: 352 [М+Н]+.

Способ L. 8-Иод-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)изохинолин-3-карбоксамид (15)/

К суспензии 8-иодизохинолин-3-карбоновой кислоты (14) (0,150 г, 0,500 ммоль) в дихлорметане (12 мл) в атмосфере аргона добавляли HOBt (0,111 г, 0,625 ммоль) с последующим добавлением хлорида EDC (0,157 г, 0,625 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. К указанной смеси добавляли трет-октиламин (0,106 г, 0,625 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Летучие вещества выпаривали и остаток (0,609 г) очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент петролейный эфир-этилацетат, 4:1) с получением 0,163 г (79%) соединения 15.

1H ЯМР (CDCls) δ: 9,33 (t, J=0,8 Гц, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,31 (b s, 1H), 8,21 (dd, 7=7,4, 1,0 Гц, 1H), 7,95 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=8,2, 7,4 Гц, 1H), 1,92 (s, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,05 (s, 9H).

ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 411,21 [М+Н]+.

Продукт содержал примерно 15-20% неотделимой примеси (предположительно соответствующее бромпроизводное 8-бром-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)изохинолин-3-карбоксамида).

ЖХ-МС (ИЭК) m/z: 363,18 [М+Н]⁺.

Способ М. S-(3-((2,4,4-триметилпентан-2-ил)карбамоил)изохинолин-8-ил)бензотиоат (16).

Смесь 8-иод-N-(2,4,4-mриметилпентан-2-ил)изохинолин-3-карбоксамида (15) (0,160 г, 0,39 ммоль), тиобензойной кислоты (0,065 г, 0,47 ммоль), 1,10-фенантролина (0,014 г, 0,078 ммоль), DIPEA (0,100 г, 0,78 ммоль), CuI (0,007 г (0,039 ммоль) и толуола (3 мл) перемешивали в атмосфере аргона в закрытом сосуде при температуре, составляющей 110°С, в течение 18 ч. Указанную смесь выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент петролейный эфир-этилацетат, градиент от до 6:1) с получением 0,103 г (62,8%) соединения 16.

1H ЯМР (CDCl₃) δ: 9,51 (t, J = 0,8 Гц, 1H), 8,63 (d, J=0,7 Гц, 1H), 8,30 (b s, 1H), 8,12-8,09 (m, 3Н), 7,91 (dd, J=7,2, 1,1 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,2, 7,2 Гц, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 1,90 (s, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,04 (s, 9H).

ЖХ-МС (ИЭК) m/z: 421,26 [М+Н]⁺.

Способ N. 8-Сульфамоил-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)изохинолин-3-карбоксамид (2.24).

К раствору S-(3-((2,4,4-триметилпентан-2-ил)карбамоил)изохинолин-8-ил)бензотиоата (16) (0,060 г, 0,143 ммоль), хлорида бензилтриэтиламмония (0,110 г, 0,485 ммоль) и воды (0,0064 г, 0,356 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при температуре 0°С в течение 1 мин добавляли трихлоризоциануровую кислоту (0,040 г, 0,172 ммоль) в виде твердого вещества. Указанную реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин и затем добавляли 25% раствор NH4OH (0,40 мл, 0,858 ммоль). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч, смесь разбавляли ацетонитрилом (8 мл). Указанную смесь фильтровали, фильтрат выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент петролейный эфир-этилацетат, 1:1) с получением 0,042 г (81%) соединения 2.24.

ЖХ-МС (ИЭК) m/z: 364,20 [М+Н]⁺.

Синтез хроман-8-сульфонамида (2.25) (схема 4).

Способ О. Хроман-8-сульфонилхлорид (18).

8-Бромхроман (17) получали из коммерчески доступного 2,6-дибромфенола в соответствии со способом, описанным в литературе [Kerrigan, F.; Martin, С.; Thomas, G.H. Tetrah. Lett. 1998, 39, 2219]. К 8бромхроману (17) (0,18 г, 0,84 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2 мл) при температуре, составляющей -78°С, в атмосфере аргона добавляли 2,5М раствор н-BuLi в гексанах (0,34 мл, 0,85 ммоль). Указанную реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин и затем SO2 (г) барботировали через раствор в течение 3 мин. Указанную реакционную смесь перемешивали при температуре, составляющей -78°С, затем нагревали до комнатной температуры и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в 2 мл ДХМ и добавляли NCS (0,112 г, 0,84 ммоль) при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем разбавляли 15 мл ДХМ, промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент петролейный эфир-этилацетат, 3:1) с получением 0,054 г (30%) соедине

- 20 036995 ния 18. Соединение было неустойчивым в условиях ГХ-МС и ЖХ-МС.

1H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,78-7,75 (m, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H), 6,95 (t, J=7,8 Гц, 1H), 4,46 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 2,88 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 2,16-2,09 (m, 2H).

Способ Р. Хроман-8-сульфонамид (2.25).

К хроман-8-сульфонилхлориду (18) (0,053 г, 0,23 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли водный раствор NH₄OH (1 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин, затем растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ-метанол, 30:1) с получением 0,044 г (91%) соединения 2.25.

Ή ЯМР(ДМСО-d6) δ: 7,51 (dd, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,28 (dd, J=7,6, 1,6 Гц, 1H),6,96 (b s, 2H), 6,95 (t, J= 7,7 Гц, 1H), 4,28 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 2,80 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 1,98-1,91 (m, 2H).

ЖХ-МС (ИЭК) m/z: 213,0 [М-Н]^-.

Синтез (3-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (2.35) (схема 5.

Способ Q. 3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид (19).

Через смесь 3-бромбензолсульфонамида (2.53) (0,620 г, 2,63 ммоль) KOAc (1,032 г, 10,52 ммоль) и PdCl₂(dppf)₂ (0,100 г, 0,137 ммоль) в диоксане (20 мл) в течение 10 мин барботировали аргон. К указанной реакционной смеси добавляли бис(пинаколато)дибор (1,000 г, 3,94 ммоль), реакционный сосуд закрывали и содержимое перемешивали при температуре, составляющей 110°С, в течение 24 ч. Указанную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент петролейный эфир-этилацетат, градиент от 4:1 до 1:1) с получением 0,633 г (89%) 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (19) в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (ДМСО-d₆, ГМДСО (гексаметилдисилоксан)) δ: 8,14 (ddd, J=2,0, 1,1, 0,5 Гц, 1H), 7,93 (ddd, J=7,9, 2,0, 1,3 Гц, 1H), 7,85 (td, J=1,2, 7,4 Гц, 1H), 7,59 (ddd, J=7,9, 7,4, 0,5 Гц, 1H), 1,32 (s, 12H).

ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 284,0 [М+Н]+.

Способ R. (3-(2-Амино-6-метилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид (2.35).

К раствору 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (19) (0,030 г, 0,106 ммоль) в диоксане (3 мл) последовательно добавляли 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин (0,015 г, 0,105 ммоль), Na₂CO₃ (0,034 г, 0,321 ммоль) и воду (0,15 мл). Через полученную смесь в течение 10 мин барботировали аргон, затем к указанной смеси добавляли PdCl₂(dppf)₂ (0,004 г, 0,005 ммоль), реакционный сосуд закрывали и содержимое перемешивали при температуре, составляющей 100°С, в течение 16 ч. Указанную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент хлороформ-метанол, градиент от 100:5 до 90:10) с получением 0,014 г (50%) 3-(2-амино-6-метилпиримидин-4ил)бензолсульфонамида (2.35).

1H ЯМР (ДМСО-d6, ГМДСО) δ: 8,54 (t, J=1,6 Гц, 1H), 8,23 (ddd, J=7,8, 1,5, 1,1 Гц, 1H), 7,92 (ddd, J= 7,8, 1,7, 1,1 Гц, 1H), 7,69 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,67 (s, 2H), 2,32 (s, 3Н).

ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 265,1 [М+Н]+.

Общий способ S. В качестве примера приведен синтез (S)-трет-бутил (4-метил-1-оксо-1-(3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилсульфонамидо)пентан-2-ил)карбамата (20.27).

Через смесь (S)-трет-бутил (1-(3-бромфенилсульфонамидо)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)карбамата (4.53) (1,000 г, 2,23 ммоль), KOAc (0,874 г, 8,9 ммоль) и PdCl₂(dppf)₂ (0,18 г, 0,22 ммоль) в диоксане (40 мл) барботировали аргон в течение 10 мин. К указанной реакционной смеси добавляли бис(пинаколато)дибор (0,85 г, 3,35 ммоль), реакционный сосуд закрывали и содержимое перемешивали при температуре, составляющей 110°С, в течение 17 ч. Указанную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и темный маслянистый остаток (3,0 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент петролейный эфир-этилацетат, градиент от 4:1 до 1:1) с получением 1,281 г смеси (S)-трет-бутuл (4-метил-1-оксо-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенилсульфонамидо)пентан-2-ил)карбамата (20.27) и (S)-(3-(N-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метилпентаноил)сульфамоил)фенил)борной кислоты (20.27а) в виде стекловидного материала. Полученную смесь применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 495,28 [М-Н]^- (20.27, время удерживания 3,939 мин) и 413,22 [М-Н]^- (20.27а, время удерживания 2,750).

При помощи способа, аналогичного способу S, были получены следующие соединения:

- 21 036995

Соединение №	Способ	Предшествен ник	Структура
20.27	S	4.53	оч.о о Н ЙнВос
20.30	S	4.54	Ох/О 9 NHBoc V
20.40	S	4.55	О .0 О I а^У-ДЛ/ СД н NHBoe

Общий способ Т. В качестве примера приведен синтез (S)-трет-бутил (1-(3-(2-амино-6метилпиримидин-4-ил)фенилсульфонамидо)-4-метил-1 -оксопентан-2-ил)карбамата (4.35)

Смесь

20.27а (S)-трет-бутил (4-метил-1-оксо-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил сульфонамидо)пентан-2-ил)карбамата (20.27) и (S)-(3-(N-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метилпентаноил)сульфамоил)фенил)бороновой кислоты (20.27а) (0,600 г), полученную на предыдущей стадии, растворяли в диоксане (34 мл) и к полученному раствору добавляли 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин (0,174 г, 1,21 ммоль), Na₂CO₃ (0,385 г, 3,63 ммоль) и воду (1,7 мл). Через полученную смесь в течение 10 мин барботировали аргон, затем к указанной смеси добавляли PdCl₂(dppf)₂ (0,045 г, 0,061 ммоль), реакционный сосуд закрывали и содержимое перемешивали при температуре, составляющей 110°С, в течение 18 ч. Указанную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и остаток (0,76 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ-метанол, градиент от 100:1 до 100:2) с получением 0,246 г (49,4%, расчет по отношению к 3.1) (S)трет-бутил(1-(3-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)фенилсульфонамидо)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)карбамата (4.35).

1H ЯМР(ДМСО-d₆) δ 12,33 (b s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,31 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,97 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,71 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,01 (b s, 1H), 6,70 (s, 2H), 4,00-3,90 (m, 1H), 2,32 (s, 3Н), 1,63-1,19 (m, 3Н), 1,28 (s, 9H), 0,80 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,78 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

ЖХ-МС (ИЭР) m/z 478,36 [М+Н]+.

При помощи способа, аналогичного способу Т, были получены следующие соединения:

- 22 036995

Соединение №	Способ	Предшественник	Структура
4.27	Т	20.27	н и 1 о 0 / А II Ί ΝγΝ 0 н йнво1 νη2
4.28	т	20.27	1 1¾) о 0 и Н Т ζ^'Ν^—^А ΝΥΝ 0 н йнвХ νη2
4.29	т	20.27	ч ХА /° ? Ν^Ν О Η ζ \ γ NHBoc nh2
4.30	т	20.30	ί| 1 о о Zz ji
4.35	т	20.27	iS °\γ° ϊ Н,нА|А<у ΑΑ ЧА ЙНВос!
4.36	т	20.27	A Ν 4 Ο, .0 Ο ΐ ] у/ π Η/ΑΝ^γγ ΙχΑ NHBoc'
4.37	т	20.27	Ν^Α Ο. /° π A ] γ/ В Η2Ν^^Ν^ηΑγ γψ NHBoc'
4.38	т	20.27	№ξ / ΝΗ Ν Α' Ο, ,Ο Ο И . V А H2N^N'Z^rp=Y' AA γ ^A NHBoc 1
4.39	т	20.27	n'A o .o q 4 A^/ N ιΠΤ h^YXX AA NHBoc1
4.40	т	20.27	nA ο, ,o q । Ji J . v A A / πΥγγ NHBoc
4.41	т	20.27	О Χχ V 1 ____, ^A NHBoc 1
4.42	т	20.27	νΆ o. .o q lX/xX A^/ T T H Ξ NHBoc1
4.43	т	20.27	νΆ ο. Ό q aA/OX а^-х/ h2n^^ VV ν γ γ \A NHBoc1
4.44	т	20.27	Η,Ν^Ν/γγ 'N Y у \A NHBoc1
4.45	т	20.27	nh2 Δ/νθί/κ/ Η,Ν^Ν-^ΑΑγ ^AAp ^LA NHBoc 1
4.46	т	20.27	nh2 n A o. .o q N 1ΓΎ И iXr AA NHBoc1
4.47	т	20.27	nA. о о q j J . v a ΗΥνΎΥ -ν γγ NHBoc1
4.48	т	20.27	n^n o. .o q A A^X A^^ hAnaY й Y । NHBoc1
4.49	т	20.27	ΑΧΥγ
4.51	т	20.27	xS νχ./ ^Ν^Ν^ΑΑγ ^Ν^γγΑ ^A NHBoc 1
4.52	т	20.27	Ol N^^l 0. .0 0 A A V A / hjn^n^yy ^n I^A NHBoc 1

- 23 036995

Способ U. Синтез (S)-трет-бутил (1-(3-(2-гидроксипиримидин-4-ил)фенилсульфонамидо)-4-метил1 -оксопентан-2 -ил)карбамата (4.50).

К раствору (S)-трет-бутил (1-(3-(2-хлорпиримидин-4-ил)фенилсульфонамидо)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)карбамата (4.49) (0,189 г, 0,39 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли 1N водный раствор NaOH (22 мл) и полученную эмульсию перемешивали при температуре, составляющей 55°С, в течение 1,5 ч. Указанную смесь охлаждали до температуры, составляющей 0°С, и подкисляли до рН 3-4 путем добавления холодного 2N водного раствора HCl (11 мл). Осадок фильтровали, фильтрат экстрагировали EtOAc (3x25 мл) и экстракт сушили (N₂SO₄). Растворители выпаривали, остаток объединяли с осадком и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ-метанол, 10:3) с получением 0,110 г (60,5%) (S)-трет-бутил (1-(3-(2-гидроксипиримидин-4-ил)фенилсульфонамидо)-4-метил-1-оксопентан-2ил)карбамата (4.50) в виде пены.

¹H ЯМР (ДМСО-d6, ГМДСО) δ: 12,38 (b s, 1H), 12,05 (s, 1H), 8,63 и 8,58 (s и s, вместе 1H), 8,40-8,28 m, 1H), 8,10 (d, J=6,3 Гц, 1H), 8,03 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,71 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,01 (d, J=6,3 Гц, 1H), 6,85 и 6,53 (b s и b s, вместе 1H), 3,94-3,85 и 3,84-3,73 (m и m, вместе 1H), 1,66-1,18 (m, 3H), 1,28 (s, 9H), 0,80 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 0,78 (d, J=6,2 Гц, 3Н).

ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 465,4 [М+Н]+.

Способ U. (S)-2-амино-4-метил-N-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)сульфонил)пентанамида трифторацетат (5.26).

Смесь (S)-2-амино-N-(изохинолин-8-илсульфонил)-4-метилпентанамид трифторацетата (5.22) (0,050 г, 0,11 ммоль) и 10% Pd/C (5 мг) в метаноле (2 мл) гидрировали при 5 атм в течение 4 ч. Катализатор удаляли при помощи фильтрования, растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали с помощью системы очистки Biotage (колонка C18HS 40+М, элюент вода-ацетонитрил, градиент от 95:5 до 60:40) с получением 0,030 г (59%) соединения 5.26, т. пл. 90-92°С.

1H ЯМР (ДМСО-46, ГМДСО) δ: 0,86 (3Н, d, J=6,2 Гц), 0,88 (3Н, d, J=6,2 Гц), 1,43 (1H, ddd, J=5,5, 8,8, 13,8 Гц), 1,62 (1H, ddd, J=5,2, 8,7, 13,8 Гц), 1,67-1,77 (1H, m), 3,04 (2Н, t, J = 6,3 Гц), 3,29-3,40 (3Н, m, перекрывается водой), 4,67 (2Н, s), 7,30 (1H, dd, J=1,8, 7,6 Гц), 7,33 (1H, t, J=7,5 Гц), 7,72 (3Н, b s), 7,75 (1H, dd, J = 1,8, 7,4 Гц), 9,03 (2H, b s).

ЖХ-МС (ИЭК) m/z: 326,2 [М+Н]⁺.

Аналит. вычислено для C₁₅H₂₃N₃O₃S x 1,24 CF3COOH (30,3 С 44,98, Н 5,23, N 9,00). Обнаружено: С 44,99; Н 5,38; N 9,23.

Все соединения были охарактеризованы ¹Н-ЯМР спектроскопией, иногда ¹³С-ЯМР спектроскопией, выполненными на спектрометре Varian Mercury (400 МГц) с величинами химических сдвигов (δ) в ppm относительно внутреннего стандарта, при помощи спектрометра ЖХ/МС на основе СВЭЖХ Water Acquity в сочетании с масс-селективным детектором SQ, при помощи элементного анализа и иногда точками плавления.

Физико-химическая характеристика соединений 5.1-5.52

ID соединения	Соединение №	Физико-химическая характеристика
ПС-698	5.1.	Т. пл. 192 °C, Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: (ДМСО-а6)5: 13,05 (Ь s, 1Н), 8,43 (b s, ЗН), 7,98-7,94 (m, 2Н), 7,76-7,70 (m, 1Н), 7,67-7,61 (m, 2Н), 3,93-3,83 (m, 1Н), 1,67-1,48 (ш, ЗН), 0,82 (d, J = 6,0 Гц, ЗН), 0,81 (d, J = 6,1 Гц, ЗН); 13С ЯМР (ДМСО-de) δ: 169,1, 138,9, 133,9, 129,2, 127,6, 51,3, 23,4, 22,6, 21,7. ЖХ-МС ИЭР (m/z): 271,2 [М+Н]+ Аналит. вычислено для C12H18N2O3S * НО (11,8%) х 0,06 Н2О (0,4%)): С 46,81; Н, 6,26; N 9,10. Обнаружено: С 46,81, Н 6,21, N 9,02
ПС-713	5.2.	Т. пл. 224-225 °C. Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: 8,38 (b s, ЗН), 7,94 (искаженный d, J= 9,0 Гц, 2Н), 7,49 (искаженный dd, J = 8,5, 7,4 Гц, 2Н), 7,28 (искаженный t, J = 7,4 Гц, 1Н), 7,16-7,11 (m, 4Н), 3,84 (b s, 1Н), 1,65-1,47 (т, ЗН), 0,84 (d, J= 6,0 Гц, ЗН), 0,83 (d, J= 6,1 Гц, ЗН). 13С ЯМР(ДМСОd6)6: 169,0, 161,7, 154,5, 132,6, 130,5, 125,2, 120,3, 117,2, 51,3, 23,4, 22,6, 21,7. ЖХ-МС ИЭР (m/z): 363,2 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C18H22N2O4S х НС1 (9,1%) х 0,15 Н2О (0,7%)): С 53,83; Н, 5,85; N 6,98 S 7,98; Обнаружено: С 53,80; Н, 5,85; N 6,98 S 7,62.
ПС-718	5.3.	Т. пл. 143 °C (с разлож.). Ή ЯМР(ДМСО-бв) δ: 12,50 (b s, 1Н), 8,11 (d, J= 7,3 Гц, 1Н), 7,92 (b s, ЗН), 7,65-7,46 (т, 2Н), 7,46-7,30 (т, 5Н), 7,27-7,18 (т, 1Н), -3,5-3,2 (1Н, перекрывается водой), 1,72-1,58 (т, 1Н), 1,44-1,28 (т,

- 24 036995

		2H), 0,85 (d, J= 6,4 Гц, ЗН), 0,81 (d, J = 6,4 Гц, ЗН). 13C ЯМР(ДМСО-46)5: 171,0, 140,2, 132,2, 129,6, 129,4, 127,3, 127,1, 52,3, 23,5, 23,0, 21,1. ЖХ-МС ИЭР+ (m/z): 347,26 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C18H22N2O3S * НС1 (9,0%) х 1,2 Н2О (5,3%)): С 53,45; Н, 6,33; N 6,93 S 7,93. Обнаружено: С 53,52, Н 6,03, N 6,76, S 7,41.
LL-20	5.4.	Ή ЯМР (CD3OD) δ: 7,92 (s, 1Н), 7,83 (d, J= 7,7 Гц, 1H), 7,55 - 7,39 (m, 2H), 3,55 (t, J= 6,8 Гц, 1H), 1,81 - 1,60 (m, 2H), 1,52 (t, J= 8,3 Гц, 1H), 0,94 (d, J= 6,0 Гц, ЗН), 0,92 d, J= 6,0 Гц, ЗН). ЖХ-МС ИЭР+ (m/z): 305,8 [М+Н]+
LL-19	5.5.	Ή ЯМР (CD3OD) δ: 8,22 (dd, J = 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,75 7,58 (m, 2H), 7,53 (ddd, J= 7,8, 6,6, 2,0 Гц, 1H), 4,00 - 3,80 (m, 1H), 1,77 - 1,59 (m, 2H), 1,34 - 1,22 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,5, 6H). ЖХ-МС ИЭР+ (m/z): 305,8 [M+H]+
EO-99	5.6.	Ή ЯМР (CD3OD) δ: δ 8,04 (td, J= 7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,86 7,66 (m, 1H), 7,49 - 7,24 (m, 2H), 3,86 (d, J= 3,1 Гц, 1H), 1,77 - 1,57 (m, 3H), 1,05 - 0,89 (m, 6H). ЖХ-МС ИЭР+ (m/z): 289,34 [M+H]+
LL-23	5.7.	'H ЯМР (CD3OD) δ: 7,94 (d, J= 8,4 Гц, 2H), 7,40 (d, J= 8,4 Гц, 2H), 3,86 (t, J = 6,8 Гц, 1H), 2,70 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 1,70 - 1,46 (m, 4H), 1,44 - 1,21 (m, 3H), 1,02 - 0,76 (m, 9H). ЖХ-МС ИЭР+ (m/z): 327,46 [M+H]+
MZ-377	5.8.	T. пл. 235-236 °C. Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: 7,84 (искаженный dd, J = 8,9, 5,6 Гц, 2H), 7,68 (b s, ЗН), 7,21 (искаженный t, J = 8,9 Гц, 2H), 3,32 (dd, J = 8,4, 5,7 Гц, 1H), 1,74-1,60 (m, 1H), 1,56 (ddd, J= 13,8, 8,3, 5,7 Гц, 1H), 1,38 (ddd, J= 13,8, 8,4, 6,0 Гц, 1H), 0,83 (d, J= 6,4 Гц, ЗН), 0,82 (d, J= 6,4 Гц, ЗН). 13C ЯМР(ДМСО-46)б: 172,7, 163,0 (Vcf = 246,9 Гц), 141,8 (Vcf = 2,9 Гц), 129,7 (3JCf = 8,9 Гц), 114,5 (Vcf = 22,1 Гц), 53,4, 40,5, 23,7, 22,7, 21,8. ЖХМС ИЭР+ (m/z): 289,3 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C12H17FN2O3S х 0,11 Н2О (0,7%)): С 49,65, Н 5,98, N 9,65; Обнаружено: С 49,66; Н, 6,01; N 9,61.
IK-681	5.9.	Т. пл. 149°С (с разлож.). Ή ЯМР(ДМСО-бб) δ: 8,19 (b s, ЗН), 8,16 (q, J= 1,5 Гц, 1Н), 8,01 (d, J= 7,5 Гц, 1Н), 7,93 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,73 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,72-7,68 (т, 2Н), 7,56-7,51 (т, 2Н), 7,48-7,43 (т, 1Н), 3,86-3,74 (т, 1Н), 1,64-1,45 (т, ЗН), 0,82 (d, J= 6,0 Гц, ЗН), 0,81 (d, J = 6,0 Гц, ЗН). ЖХ-МС ИЭР (m/z): 347,1 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C18H22N2O3S х НС1 (8,3%) х 0,12 Н2О (0.5%) х 0,6 С4Н8О2 (12,1%)): С 55,95; Н, 6,45; N 6,40 S 7,32. Обнаружено: С 55,94; Н, 6,45; N 6,61 S 7,52.
DL-23-340	5.10.	Т. пл. 214,4 °C (одна точка, обнаруженная OptiMelt). 'Н ЯМР (CD3OD) δ: 8,31 (td, J = 1,9, 0,5 Гц, 1Н), 8,03 (ddd, J = 7,9, 1,9, 1,1 Гц, 1H), 7,99 (ddd, J = 7,9, 1,9, 1,1 Гц, 1H), 7,70 (td, J = 7,9, 0,5 Гц, 1H), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,46-7,40 (m, 1H), 3,93 (t, J = 6,3 Гц, 1H), 1,75 (dt, J = 14,6, 6,8 Гц, 1H), 1,72 (ddd, J= 14,6, 6,9, 6,2 Гц, 1H), 0,68-0,57 (m, 1H), 0,51-0,36 (m, 2H), 0,10-0,00 (m, 2H). 13C ЯМР (CD3OD) δ: 169,1, 143,6, 140,8, 140,3, 133,7, 130,8, 130,3, 129,5, 128,1, 127,9, 127,9, 55,3, 36,7, 6,8, 5,3, 4,8. ЖХ-МС ИЭР+ (m/z): 345,31 [M+H]+. Аналит. рассчитано для Ci8H20N2O3S х HCl (9,5%) χ 0,16 Н2О (0,8%)): С 56,34, Н 5,60, Ν 7,30; Обнаружено: С 56,33; Н, 5,46; Ν 7,22.
IK-707	5.11.	Т. пл. 212 °C (с разлож.). 3Н ЯМР(ДМСО-бб) δ: 8,17 (b s, ЗН), 8,01 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7,91 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7,767,71 (m, 2Н), 7,56-7,50 (т, 2Н), 7,48-7,43 (т, 1Н), 3,873,73 (т, 1Н), 1,66-1,46 (т, ЗН), 0,84 (d, J = 6,2 Гц, ЗН), 0,84 (d, J = 6,2 Гц, ЗН). 13С ЯMP(ДMCO-d6)δ: 169,2, 145,3, 138,3, 137,7, 129,2, 128,7, 128,4, 127,3, 127,1, 51,4, 23,4, 22,6, 21,6. ЖХ-МС ИЭР+ (m/z): 347,3 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для Ci8H22N2O3S х 1,15 НС1 (9,2%) х 0,75 Н2О (3,4%)): С 54,54; Н, 6,23; N 7,07 S 8,09. Обнаружено: С 54,54; Н, 6,34; N 7,23 S 7,37.
IK-719	5.12.	Т. пл. 217 °C. 3Н ЯМР (ДМСО-de) δ: 7,67 (b s, ЗН), 7,01 (s,

- 25 036995

		2Н), 4,58 (септет, J = 6,4 Гц, 2Н), 3,36-3,27 (m, 1Н, перекрывается водой), 2,82 (септет, J = 6,6 Гц, 1Н), 1,831,63 (m, 2Н), 1,48-1,34 (m, 1Н), 1,22-1,08 (m, 18Н), 0,87 (d, J = 5,8 Гц, 6Н). 13С ЯМР(ДМСО-а6)5: 172,4, 148,8, 148,6, 139,6, 122,0, 53,0, 40,8, 33,3, 28,0, 24,8, 23,7, 23,0, 21,2. ЖХ-МС ИЭР+ (m/z): 397,43 [М+Н]+ Аналит. рассчитано для C21H36N2O3S * 0,3 НС1 (2,7%)): С 61,89; Н, 8,98; N 6,87 S 7,87. Найдено, %: С 62,03; Н, 9,03; N 6,65 S 7,48.
ПС-666	5.13.	Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: 8,64 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 8,33-8,20 (m, 2H), 8,08 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,96 (b s, 3H), 7,76-7,62 (m, 3H), 3,72-3,58 (m, 1H), 1,50-1,36 (m, 2H), 1,31-1,19 (m, 1H), 0,73 (d, J = 5,7 Гц, ЗН), 0,70 (d, J = 5,7 Гц, ЗН). ЖХМС ИЭР (m/z): 321,2 [М+Н]+.
ПС-665	5.14.	Т. пл. 215 °C (с разлож.). Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: 13,08 (bs, 1Н), 8,65 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 8,31 (b s, 3H), 8,24 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 8,07 (d, J= 8,1 Гц, 1H), 7,92 (dd, J = 8,8, 1,9 Гц, 1H), 7,75 (ddd, J= 8,1, 6,9, 1,4 Гц, 1H), 7,70 (ddd, J= 8,1, 6,9, 1,4 Гц, 1H), 3,91-3,81 (m, 1H), 1,64-1,44 (m, 3H), 0,81 (d, J = 6.1 Гц, 6H). 13C ЯMP(ДMCO-d6)δ: 169,2, 136,0, 134,7, 131,4, 129,6, 129,5, 2), 129,3, 129,2, 127,8, 122,5, 51,4, 40,0, 23,4, 22,6, 21,5. ЖХ-МС ИЭР (m/z): 321,2 [M+H]+. Аналит. рассчитано для C16H20N2O3S x HCl (9,5%) χ 0,3 C4H8O2 (6,9%) χ 0,1 Η2Ο (0,5%)): С 53,65; Η, 6,18; Ν 7,27 S 8,33. Обнаружено: С 53,65; Η, 6,21; Ν 7,34 S 8,56.
DG-500	5.15.	T. пл. 229,7 °C (224,6-237,4°С). Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: 13,07 (b s, 1Н), 8,66 (d, J = 1,9 Гц, 1Н), 8,36 (b s, ЗН), 8,24 (d, J= 8,2 Гц, 1Н), 8,16 (d, J= 8,8 Гц, 1Н), 8,07 (d, J= 8,2 Гц, 1Н), 7,92 (dd, J= 8,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,75 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,70 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,4 Гц, 1Н), 3,80 (Ь s, 1Н), 1,91-1,79 (m, 1Н), 1,28-1,15 (т, 1Н), 1,07-0,92 (т, 1Н), 0,79 (d, J= 7,0 Гц, ЗН), 0,71 (t, J= 7,4 Гц, ЗН). 13С
		ЯMP(ДMCO-d6)δ: 168,1, 135,9, 134,7, 131,4, 129,5, 129,4, 129,2, 129,2, 127,8, 127,7, 122,5, 56,8, 36,0, 23,6, 14,5, 11,1. ЖХ-МС ИЭР (m/z): 321,2 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C16H20N2O3S χ НС1 (9,1%) χ Н2О (4,5%) χ 0,3 С4Н8О2 (6,6%)): С 51,48; Н, 6,38; Ν 6,98. Обнаружено: С 51,50; Н, 6,02; Ν 6,70.
MZ-335	5.16.	Т.пл. 178-180 °C. Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: 8,65 (d, J = 8,3 Гц, 1Н), 8,40-8,32 (m, 2H), 8,29 (b s, ЗН), 7,74 (t, J= 8,0 Гц, 1H), 7,71 (t, J= 8,1 Гц, 1H), 7,45 (d, J= 7,5 Гц, 1H), 3,82 (m, перекрывается водой, 1H), 2,92 (s, 6H), 1,46-1,25 (m, 3H), 0,70 (d, J = 5,8 Гц, ЗН), 0,65 (d, J = 5,8 Гц, ЗН). 13C ЯMP(ДMCO-d6)δ: 168,9, 154,8, 143,8, 133,9, 131,6, 130,5, 128,7, 128,4, 127,9, 124,3, 117,1, 51,3, 45,5, 23,2, 22,5, 21,6. ЖХ-МС ИЭР+ (m/z): 364,3 [M+H]+. Аналит. рассчитано для С18Н25ХзОз8 х 2,9 НС1 (21,9%) χ 0,75 Н2О (2,8%)): С 44,79, Н 6,14, Ν 8,70; Обнаружено: С 44,77; Н, 6,14; Ν 8,47.
MZ-343	5.17.	Т. пл. 230-232 °C. 3Н ЯМР (ДМСО-de) δ: 8,28 (s, 1Н), 7,93 (d, J= 9,0 Гц, 1H), 7,81 (dd, J= 8,7, 1,6 Гц, 1H), 7,79 (d, J= 8,7 Гц, 1H), 7,67 (b s, 3H), 7,34 (d, J= 2,5 Гц, 1H), 7,21 (dd, J = 9,0, 2,5 Гц, 1H), 3,33 (dd, J = 8,4, 5,6 Гц, 1H, перекрывается водой), 1,76-1,62 (m, 1H), 1,58 (ddd, J = 13,8, 8,3, 5,6 Гц, 1H), 1,38 (ddd, J= 13,8, 8,4, 5,9 Гц, 1H), 0,83 (d, J= 6,4 Гц, ЗН), 0,82 (d, J= 6,4 Гц, ЗН). 13C ЯМР (ДМСО^в)б: 172,5, 158,3, 140,4, 135,0, 130,3, 127,0, 126,7, 126,0, 124,6, 119,1, 105,8, 55,3, 53,4, 40,6, 23,7, 22,7, 21,8. ЖХ-МС ИЭР+ (m/z): 351,2 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для Ci7H22N2O4S х 1,02 Н2О (5,0%)): С 55,36; Н, 6,57; N 7,60. Обнаружено: С 55,35; Н, 6,48; N 7,60.
MZ-370	5.18.	Т. пл. 253-255 °C. 3Н ЯМР (ДМСО-de) δ: 8,74 (ddd, J= 8,5, 1,4, 0,7 Гц, 1Н), 8,16 (ddd, J = 8,2, 1,6, 0,7 Гц, 1H), 8,05 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 7,60 (b s, 3H), 7,54 (ddd, J= 8,5, 6,8, 1,6 Гц, 1H), 7,49 (ddd, J= 8,2, 6,8, 1,4 Гц, 1H), 6,97 (d, J= 8,2 Гц,

- 26 036995

		IH), 3,26 (dd, J= 8,0, 5,7 Гц, IH), 1,63-1,49 (m, IH), 1,50 (ddd, J= 13,5, 8,0, 6,0 Гц, IH), 1,21 (ddd, J= 13,5, 8,0, 5,7 Гц, IH), 0,77 (d, J = 6,3 Гц, ЗН), 0,73 (d, J = 6,3 Гц, ЗН). 13C ЯМР (ДМСОЩ6)5: 172,3, 156,6, 133,3, 129,5, 128,7, 126,7, 126,4, 125,1, 124,9, 121,7, 102,3, 55,9, 53,4, 40,6, 23,7, 22,5, 21,8. ЖХ-МС ИЭР+ (m/z): 351,4 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C17H22N2O4S): С 58,27; Н, 6,33; N 7,99. Обнаружено: С 58,30; Н, 6,31; N 7,99.
KS-1189	5.19.	Ή ЯМР (ДМСО-de) δ 9,12 (dd, J = 4,2, 1,6 Гц, IH), 8,59 (dd, J= 8,4, 1,7 Гц, IH), 8,52 (dd, J= 7,4, 1,4 Гц, IH), 8,40 (dd, J= 8,2, 1,4 Гц, IH), 8,27 (bs, IH), 8,15 (bs, 3H), 7,83 (t, J= 7,8 Гц, IH), 7,76 (dd, J= 8,3, 4,2 Гц, IH), 1,52 - 1,29 (m, 2H), 1,27 - 1,13 (m, IH), 0,76 (d, J= 5,5 Гц, ЗН), 0,69 (d, J =5,6 Гц, ЗН).
MZ-375	5.20.	T. пл. 203-205 °C. Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: 8,76-8,73 (m, IH), 8,50 (b s, 3H), 8,18-8,11 (m, 2H), 7,77-7,70 (m, IH), 3,89 (b s, IH), 1,76-1,50 (m, 3H), 0,86 (d, 7=8,5 Гц, ЗН), 0,86 (d, 7=8,5 Гц, ЗН). 13C ЯМР (ДМСОЩ6)б: 169,6, 155,5, 150,2, 138,8, 128,2, 123,4, 51,3, 39,5, 23,4, 22,7, 21,7. ЖХМС ИЭР+ (m/z): 372,3 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C11H17N3O3S НС1 (11.8%)): С 42,93; Н, 5,89; N 13,65. Обнаружено: С 43,00, Н 6,04, N 13,23.
C-2724	5.21.	Т. пл. 55-57°С. Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: 0,73 (ЗН, d, 7= 6,2 Гц), 0,74 (ЗН, d, 7= 6,2 Гц), 1,20-1,34 (IH, т), 1,41-1,52 (2Н, т), 3,48 (1Н, т), 7,79 (ЗН, b s), 8,01 (IH, dd, 7= 7,3, 8,2 Гц), 8,18 (IH, d, 7= 5,8 Гц), 8,28 (IH, d, J = 8,2 Гц), 8,34 (IH, dd, 7 = 1,1, 7,3 Гц), 8,68 (IH, d, 7= 5,8 Гц), 10,15 (IH, s). ЖХ-МС ИЭР (m/z): 322,1 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C15H19N3O3S х 2,7 CF3COOH (46,4%) х Н2О (2,7%) х 0,12 Leu (2.4%)): С 38,26; Н, 3,84; N 6,59. Обнаружено, %: С 38,32; Н, 3,86; N 6,41.
C-2775	5.22.	Т. пл. 137-139°С. Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: 10,12 (IH, s), 8,74 (IH, d, 7 = 5,9 Гц), 8,27 (IH, d, 7 = 7,9 Гц), 8,14 (IH, d, 7 = 7,9 Гц), 8,06 (IH, dd, 7 = 5,9, 08 Гц), 7,73 (ЗН, b s), 3,47-
		3,37 (IH, т), 1,56-1,40 (2Н, т), 1,30-1,20 (1Н, т), 0,74 (ЗН, d, 7 = 6,3 Гц), 0,73 (ЗН, d, 7 = 6,3 Гц). ЖХ-МС ИЭР (m/z): 400,0 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для Ci5Hi8BrN3O3S х 1,22 CF3COOH (25,6%) х 0,2 Н2О (0,7%): С 38,58; Н, 3,64; N 7,74. Обнаружено: С 38,60; Н, 3,66; N 7,74.
MZ-368	5.23.	Т. пл. 250-252 °C. Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: 10,60 (b s, 1Н), 8,91 (ddd, 7= 8,4, 1,2, 0,6 Гц, 1Н), 8,15 (ddd, 7 = 8,2, 1,6, 0,6 Гц, 1Н), 7,94 (d, 7= 8,1 Гц, 1Н), 7,60 (b s, ЗН), 7,50 (ddd, 7= 8,4, 6,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,44 (ddd, 7= 8,2, 6,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,83 (d, 7= 8,1 Гц, 1Н), 3,27 (dd, 7= 7,7, 5,8 Гц, 1Н), 1,64-1,46 (m, 2Н), 1,23 (ddd, 7= 13,3, 8,0, 5,8 Гц, 1Н), 0,77 (d, 7 = 6,2 Гц, ЗН), 0,73 (d, 7 = 6,2 Гц, ЗН). 13С ЯМР (ДМСОЩв)б: 172,1, 155,6, 131,6, 130,1, 129,0, 126,5, 126,2, 124,6, 124,4, 122,0, 105,8, 53,4, 40,7, 23,7, 22,5, 21,8. ЖХМС ИЭР+ (m/z): 337,3 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для Ci6H2oN204S х 0,2 CF2COOH (1,0%) х 0,2 Н3О (2,0%): С 55,40; Н, 6,01; N 8,58. Обнаружено: С 55,31, Н 5,98, N 8,76.
IK-603	5.24.	Т. пл. 222,9°С. Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: 10,11 (s, IH), 8,56 (s, IH), 8,27 (d, 7 = 2,0 Гц, IH), 8,24 (d, 7 = 7,3 Гц, IH), 8,24 (d, 7= 8,3 Гц, IH), 7,87 (t, 7= 7,8 Гц, IH), 7,76 (d, 7 = 2,0 Гц, IH), 7,63 (b s, 3H), 3,31 (dd, 7 = 7,7, 5,6 Гц, IH), 1,52-1,44 (m, 2H), 1,26-1,19 (m, IH), 0,74 (d, 7= 5,9 Гц, ЗН), 0,71 (d, 7= 5,9 Гц, ЗН). 13C ЯМР (ДМСОЩ6)5: 173,2, 166,2, 150,4, 143,8, 142,3, 136,0, 131,1, 130,0, 129,7, 124,5, 119,8, 53,4, 40,6, 23,7, 22,5, 21,8. ЖХ-МС ИЭР (m/z): 365,2 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для CieH2oN404S х 0,08 CF3COOH (2,3%) х 1,1 Н2О (5,0%)): С 49,34; Н, 5,71; N 14,24 S 8,15. Обнаружено: С 49,34, Н 5,77, N 14,16, S 7,92
AC-486	5.25.	Т. пл. 165°С (с разлож.) Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: 0,87 (ЗН, d, J = 6,3 Гц), 0,88 (ЗН, d, J = 6,3 Гц), 1,38 (IH, ddd, J = 5,9, 8,7, 14,0 Гц), 1,65 (IH, ddd, J = 5,7, 8,7, 14,0 Гц), 1,75 (1Н, т), 1,84-1,91 (2Н, т), 2,73 (2Н, t, J = 6,5 Гц), 3,28 (IH, dd,

- 27 036995

		J = 5,7, 8,7 Гц, перекрывается водой), 4,06-4,13 (2H, m), 6,76 (1Н, t, J = 7,6 Гц), 7,06 (1H, d, J = 7,5 Гц), 7,54 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Гц), 7,62 (ЗН, b s). ЖХ-МС ИЭР (m/z): 327,1 [M+H]+. Аналит. рассчитано для C15H22N2O4S * 1,2 C2HF3O2 (28,6%) χ 0,8 H2O (3,0%)): С 43,75, Н 5,23, N 5,86; Обнаружено: С 43,78; Н, 4,98; N 6,30.
С-2727	5.26.	Т. пл. 90-92°С. Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: 0,86 (ЗН, d, J= 6,2 Гц), 0,88 (ЗН, d, J= 6,2 Гц), 1,43 (1Н, ddd, J= 5,5, 8,8, 13,8 Гц), m), 1,62 (1Н, ddd, J= 5,2, 8,7, 13,8 Гц), 1,67-1,77 (1H, m), 3,04 (2H, t, J = 6,3 Гц), 3,29-3,40 (ЗН, m, перекрывается водой), 4,67 (2H, s), 7,30 (1Н, dd, J = 1,8, 7,6 Гц), 7,33 (1H, t, J= 7,5 Гц), 7,72 (ЗН, b s), 7,75 (1H, dd, J = 1,8, 7,4 Гц), 9,03 (2H, b s). ЖХ-МС ИЭР (m/z): 326,2 [M+H]+. Аналит. рассчитано для C15H23N3O3S x 1,24 CF3COOH (30,3%)): С 44,98; Η, 5,23; Ν 9,00. Обнаружено: С 44,99, Η 5,38, Ν 9,23.
‘DG-459	5.27.	Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: 12,62 (b s, 1Η), 8,65 (b s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7,95 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7,74 (b s, 3H), 7,60 (t, J = 7,7 Гц, 1H), -8,2-7,1 (b s, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,44-3,26 (m, 1H, перекрывается водой), 2,91 (d, J= 4,6 Гц, ЗН), 1,77-1,61 (m, 1H), 1,58 (ddd, J= 13,8, 8,1, 5,7 Гц, 1H), 1,41 (ddd, J = 13,8, 8,2, 6,2 Гц, 1H), 0,83 (d, J = 6,3 Гц, ЗН), 0,82 (d, J = 6,3 Гц, ЗН). 13C ЯМР (ДМСО^в)б: 172,9, 170,1, 163,7, 163,6, 158,3, 158,1, 146,4, 129,7, 128,7, 128,2, 125,0, 53,4, 40,4, 27,5, 23,7, 22,7, 21,9. ЖХ-МС ИЭР (m/z): 393,2 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C17H24N6O3S х НС1 (8,3%) х 0,6 Н2О (2,5%)): С 46,43, Н 6,01, N 19,11. Обнаружено: С 46,46, Н 6,22, N 19,02.
DG-457	5.28.	3Н ЯМР (ДМСО-de) δ: 12,63 (b s, 1Н), 8,29 (s, 1Н), 8,04 (d, J= 7,8 Гц, 1Н), 7,96 (d, J= 7,8 Гц, 1Н), 7,76 (b s, ЗН), 7,58 (t, J= 7,8 Гц, 1Н), 7,34 (b s, 2Н), 6,59 (s, 1Н), 3,45-3,30 (т, 1Н, перекрывается водой), 3,19 (s, 6Н), 1,79-1,63 (m, 1Н), 1,59 (ddd, J= 13,7, 8,2, 5,7 Гц, 1Н), 1,41 (ddd, J = 13,7, 8,2, 6,0 Гц, 1Н), 0,84 (d, J= 6,2 Гц, ЗН), 0,83 (d, J= 6,2 Гц, ЗН).
		13С ЯМР (ДМСО^в)б: 172,8, 162,7, 162,6, 146,2, 129,6, 128,8, 128,4, 125,1, 91,4, 53,3, 40,4, 37,5, 23,7, 22,7, 21,8. ЖХ-МС ИЭР (m/z): 407,3 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для Ci8H26N6O3S х HCl (7,8%) х Н2О (3,8%) х 0,1 С4Н8О2 (1,9%)): С 47,04; Н, 6,39; N 17,89. Обнаружено: С 46,95; Н, 6,33; N 17,79.
DG-460	5.29.	Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: 8,51 (s, 1Н), 8,07 (d, J= 7,4 Гц, 1H), 7,87 (d, J= 7,4 Гц, 1H), 7,68 (b s, 3H), 7,50 (t, J= 7,4 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,80 (b s, 2H), 3,50-3,25 (m, 1H, перекрывается водой), 2,52 (s, ЗН), 1,77-1,51 (m, 2H), 1,45-1,31 (m, 1H), 0,83 (d, J= 6,2 Гц, ЗН), 0,82 (d, J= 6,2 Гц, ЗН). 13C ЯМР (ДМСО^в)б: 172,7, 171,1, 162,9, 161,8, 145,9, 136,5, 128,9, 128,5, 128,0, 125,5, 102,2, 53,4, 40,5, 23,7, 22,7, 21,8, 11,8. ЖХ-МС ИЭР (m/z): 410,2 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C17H23N5O3S2 х 0,5 НС1 (3,8%) х 0,12 C16H20CIN5O3S (10,0%)): С 47,79; Н, 5,49; N 16,50. Обнаружено: С 48,04, Н 5,65, N 16,46
IK-656	5.30.	Т. пл. >192 °C (с разлож.). Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: 8,76 (t, J = 1,8 Гц, 1Н), 8,47 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 8,43 (b s, 3H), 8,19 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 7,86 (t, J= 7,9 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), -97 (b s, 3H), 4,03-3,91 (m, 1H), 2,50 (s, ЗН, перекрывается c ДМСО), 1,72 (td, J= 6,7, 14,4 Гц, 1H), 1,60 (td, J= 6,8, 14,4 Гц, 1H), 0,69-0,57 (m, 1H), 0,33-0,16 (m, 2H), 0,04- 0,13 (m, 2H). 13СЯМР (flMCO-d6)6: 168,8, 168,7, 140,0, 138,1, 135,8, 132,9, 131,1, 130,2, 126,9, 125,8, 106,2, 53,2, 34,9, 20,4, 5,8, 4,5, 4,0. ЖХ-МС ИЭР (m/z): 376,2 [M+H]+. Аналит. рассчитано для C17H21N5O3S x 2,5 HCl (18,5%) x 1,5 H2O (5,5%)): C 41,37, H 5,41, N 14,19. Обнаружено: C 41,35; H, 5,31; N 14,27.
DG-466	5.31.	Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: 8,75 (t, J= 1,7 Гц, 1H), 8,48 (ddd, J = Ί,9, 1,6, 1,0 Гц, 1H), 8,43 (b s, 3H), 8,20 (ddd, J= Ί,9, 1,9, 1,0 Гц, 1H), 7,87 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H), 9,1-7,5 (b s, 2H), 3,90-3,79 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,27 (септет, J= 7,7

- 28 036995

		Гц, 1Н), 1,96-1,76 (m, 4Н), 1,76-1,53 (ш, ЗН), 1,45 (квинтет, J = 9,0 Гц, 1Н). 13С ЯМР (ДМСОЯб)б: 168,9, 166,6, 162,1, 157,4, 140,1, 135,5, 133,0, 131,3, 130,2, 126,9, 106,3, 51,5, 37,1, 30,4, 27,7, 27,3, 20,0, 17,8. ЖХ-МС ИЭР (m/z): 390,2 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C18H23N5O3S х 2,5 НС1 (17,2%) х 0,36 С4Н8О2 (6,0%) х 1 Н2О (3,4%)): С 44,03; Н, 5,77; N 13,20. Обнаружено: С 44,29; Н, 5,74; N 12,71.
DG-470	5.32.	Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: (ДМСО-de )δ: 8,75 (s, 1Н), 8,48 (d, J = 7,6 Гц, 1Н), 8,39 (b s, ЗН), 8,18 (d, J= 7,9 Гц, 1Н), 7,86 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,65-7,56 (m, 1Н), -9,1-7,3 (b s, 2Н), 3,87-3,74 (m, 1Н), 2,52 (s, ЗН), 1,85-1,68 (m, 1Н), 1,68-1,49 (ш, ЗН), 1,49-1,35 (m, 2Н), 1,15-0,86 (m, 5Н) 13С ЯМР (ДМСО-de) δ: (ДМСО^6)б: 168,6, 166,9, 162,8, 158,1, 140,5, 136,0, 133,3, 131,7, 130,6, 127,3, 106,7, 57,3, 39,4, 28,3, 27,8, 25,8, 25,7, 25,7, 20,6. ЖХ-МС ИЭР (m/z): 404,2 [М+Н]+ Аналит. рассчитано для C19H25N5O3S х 2,7 НС1 (16,6%) х 1,1 Н2О (3,3%) х 0,8 С4Н8О2 (11,9%)): С 45,02, Н 6,18, N 11,83, S 5,41; Обнаружено: С 45,03; Н, 6,19; N 12,15 S 4,99.
ПС-685	5.33.	Т. пл. 158°С (с разлож.). 3Н ЯМР (ДМСО-de) δ: 8,73 (s, 1Н), 8,43 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 8,35 (b s, 3H), 8,15 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,84 (искаженный t, J= 7,8 Гц, 1H), 7,45 (b s, 1H), -8,8-7,0 (b s, 2H), 3,32-3,17 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 0,97-0,87 (m, 1H), 0,85-0,73 (m, 1H), 0,63-0,49 (m, 2H), 0,48-0,40 (m, 1H). ЖХ-МС ИЭР (m/z): 362,2 [M+H]+. Аналит. рассчитано для C16H19N5O3S x 2 HCl (14,6%) x 1,7 H2O (6,1%) x 0,4 C4H8O2): C 42,26; H, 5,56; N 14,00 S 6,41. Обнаружено: C 42,18; H, 5,33; N 13,84 S 6,44.
DG-469	5.34.	Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: 8,75 (t, J= 1,7 Гц, 1H), 8,48 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 8,45 (b s, 3H), 8,18 (ddd, J = 7,7, 1,7, 0,8 Гц, 1H), 7,86 (t, J= 7,9 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), -9,3-7,5 (b s, 2H), 4,00-3,90 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,62-1,45 (m, 7H), 1,27-1,14 (m, 1H), 1,14-0,97 (m, 3H), 0,87-0,68 (m, 2H). 13C ЯМР (ДМСО-Ьв)б: 169,4, 166,6, 162,3, 157,5, 140,1, 135,6, 132,9, 131,2, 130,2, 126,9, 106,2, 50,8, 37,8, 32,6, 32,2, 32,0, 25,7,
		25,5, 25,3, 20,1. ЖХ-МС ИЭР (m/z): 418,2 [M+H]+. Аналит. рассчитано для C20H27N5O3S х 2,8 НС1 (17,1%) х 0,45 Н2О (1,4%) х 0,8 С4Н8О2 (11.8%)): С 46,58, Н 6,25, N 11,71. Обнаружено, %: С 46,61; Н, 6,29; N 11,42.
ПС-580	5.35.	Т. пл. 241-242°С (с разлож.). Ή ЯМР (ДМСО-de, ГМДСО) δ: 8,50 (t, J= 1,7 Гц, 1Н), 8,05 (ddd, J = 7,8, 1,7, 1,2 Гц, 1H), 7,88 (ddd, J= 7,8, 1,7, 1,2 Гц, 1H), 7,67 (b s, 3H), 7,50 (t, J= 7,8 Гц, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,63 (s, 2H), 3,37-3,30 (m, 1H, перекрывается водой)), 2,31 (s, ЗН), 1,73-1,60 (m, 1H), 1,58 (ddd, J = 13,7, 8,4, 5,6 Гц, 1H), 1,38 (ddd, J = 13,7, 8,3, 5,8 Гц, 1H), 0,83 (d, J= 6,3 Гц, ЗН), 0,81 (d, J= 6,3 Гц, ЗН). ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 378,2 [М+Н]+. Аналит. вычислено для C17H23N5O3S х 0,09 CF3COOH (2,5%) х 1,12 Н2О (4,9%): С 50,59; Н, 6,26; N 17,17. Обнаружено: С 50,59; Н, 6,32; N 17,23.
ПС-617	5.36.	Т. пл. 87-88°С (с разлож.). Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: 8,60 (1Н, br s), 8,40-7,90 (5Н, br m), 7,73 (1Н, неразрешенный t, J~7,5 Гц), 7,50-6,75 (2H, m), 6,66 (1H, br s), 3,89 (3H, br s), 3,78 (1H, br s), 1,68-1,40 (3H, m), 0,93-0,71 (6H, br s). 13C ЯМР (ДМСО-йб)б: 171,4, 169,7, 163,0, 158,5, 158,2, 140,3, 137,2, 131,6, 129,6, 129,3, 125,9, 92,7, 53,5, 51,7, 23,4, 22,6, 21,3. ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 394,2 [M+H]+. Аналит. вычислено для Ci7H23N5O4S х 2,6 CF3COOH (42,7%) х 0,25 Н2О (0,6%): С 38,40; Н, 3,79; N 10,09. Обнаружено: С 38,42; Н, 4,16; N 9,70.
ПС-587	5.37.	Т. пл. 224-226°С (с разлож ). Ή ЯМР (ДМСО-de, ГМДСО) δ: 0,81 (ЗН, d, J= 6,5 Гц), 0,83 (ЗН, d, J= 6,5 Гц), 1,38 (1Н, ddd, J= 5,8, 8,3, 13,7 Гц), 1,58 (1Н, ddd, J= 5,6, 8,3, 13,7 Гц), 1,67 (1Н, т), 3,32 (1Н, dd, J = 5,6, 8,3 Гц, перекрывается водой), 6,75 (2Н, s), 7,09 (1Н, d, J= 5,2 Гц), 7,52 (1Н, t, J= 7,8 Гц), 7,67 (ЗН, b s), 7,89 (1Н, ddd, J= 0,9, 1,6, 7,8 Гц), 8,06 (1Н, ddd, J= 0,9, 1,6, 7,8 Гц), 8,33 (1Н, d, J = 5,2 Гц), 8,53 (1Н, t, J= 1,6 Гц). 13С ЯМР (ДМСО^6)б: 21,8, 22,7, 23,7, 40,5, 53,4, 105,8, 125,3, 125,4, 128,3, 128,9,

- 29 036995

		136,6, 146,0, 159,3, 163,0, 163,9, 172,7. ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 364,1 [М+Н]+. Аналит. вычислено для C16H21N5O3S х 0,05 CF3COOH (1,5%) х 0,85 Н2О (4,0%): С 50,30; Н, 5,96; N 18,22. Обнаружено: С 50,31; Н, 5,98; N 18,17.
К-615	5.38.	Т. пл. 117°С (с разлож.). Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: 9,32 (1Н, s), 9,03 (1Н, d, J= 7,6 Гц), 8,25 (1Н, s), 8,16 (ЗН, b s), 8,10 (1Н, d, J = 7,6 Гц), 7,83 (1Н, t, J = 7,6 Гц), 6,8-3,4 (широкий сигнал воды) 3,82 (1Н, b s), 1,64-1,42 (ЗН, ш), 0,84-0,76 (6Н, b ш). 13С ЯМР (ДМСОД6)5: 169,4, 160,0, 156,0, 150,5, 142,0, 139,5, 136,7, 134,0, 129,5, 129,4, 128,1, 123,6, 51,6, 23,4, 22,6, 21,3. ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 404,2 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C17H21N7O3S х 2,65 CF3COOH (42,6%) х 0,2 Н2О (0,5%): С 37,77; И, 3,42; N 13,82 S 4,52. Обнаружено: С 37,87; И, 3,46; N 13,76 S 4,00.
ПС-621	5.39.	Т. пл. 246 °C. 3Н ЯМР (ДМСО-de, ГМДСО) δ: 9,11 (d, J = 1,1 Гц, 1Н), 8,61 (t, J = 1,6 Гц, 1H), 8,21 (ddd, J = 7,8, 1,6, 1,1 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (ddd, J= 7,8, 1,5, 1,1 Гц, 1H), 7,67 (b s, 3H), 7,58 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 3,36-3,34 (m, 1H, перекрывается водой), 2,55 (s, ЗН), 1,67 (нонет, J = 6,6 Гц, 1H), 1,59 (ddd, J= 13,7, 8,1, 5,7 Гц, 1H), 1,38 (ddd, J= 13,7, 8,1, 5,9 Гц, 1H), 0,83 (d, J= 6,6 Гц, ЗН), 0,81 (d, J= 6,6 Гц, ЗН). 13C ЯМР (ДМСО^в)б: 173,2, 168,4, 162,1, 158,8, 146,8, 136,1, 129,8, 128,9, 128,9, 126,0, 116,8, 53,8, 41,0, 24,2, 24,1, 23,1, 22,2. ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 363,1 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C17H22N4O3S х 0,3 Н2О (1,5%): С 55,51; Н, 6,19; N 15,23. Обнаружено: С 55,51; И, 6,25; N 15,19.
ВМ-13	5.40.	Т. пл. 97°С. Ή ЯМР (ДМСО-de, ГМДСО) δ 8,67 (t, J = 1,7 Гц, 1Н), 8,32 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 8,04 (ddd, J= 7,8, 1,7, 1,0 Гц, 1H), 7,95 (b s, 3H), 7,73 (t, J= 7,8 Гц, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (b s, 3H), 3,76-3,68 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,25-1,14 (m, 1H), 1,09-0,96 (m, 1H), 0,79 (d, J = 7,0 Гц, ЗН), 0,73 (t, J= 7,4 Гц, ЗН). ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 378,2 [М+Н]+. Аналит. вычислено для C17H23N5O3S х 2,56
		CF3COOH (43,1%) х 0,4 Н2О (1,1%): С 39,27; И, 3,93; N 10,35. Обнаружено: С 39,28; И, 3,91; N 10,44.
ПС-625	5.41.	Т. пл. 186-188 °C (с разлож.). 'Н ЯМР (ДМСО-de, ГМДСО) δ: 8,76 (s, 1Н), 8,54-8,48 (m, 1H), 8,25-8,19 (m, 2H), 8,08-7,94 (m, 4H), 7,79-7,72 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 3H), 6,91 (b s, 2H), 3,76-3,65 (m, 1H, перекрывается водой), 1,65-1,42 (m, ЗН), 0,83 (d, 7=6,2 Гц, ЗН), 0,82 (d, 7=6,2 Гц, ЗН). 13С ЯМР (ДМСО^в)б: 169,6, 165,3, 163,9, 163,1, 158,5, 158,1, 138,1, 136,9, 132,1, 130,8, 129,6, 129,4, 128,7, 127,0, 126,0, 102,1, 51,6, 23,4, 22,6, 21,3. ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 440,3 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C22H25N5O3S х 2,1 CF3COOH (34,3%) х 1,05 Н2О (2,7%): С 45,09; И, 4,22; N 10,03. Обнаружено: С 45,05; И, 4,26; N 9,83.
ПС-636	5.42.	Т. пл. 151 °C (с разлож ). Ή ЯМР (ДМСО-de, ГМДСО) δ: 9,01 (b s, 2Н), 8,49 (b s, ЗН), 8,44 (s, 1Н), 8,39 (b s, 2Н), 8,33 (d, J = 7,2 Гц, 1Н), 8,16 (d, J = Гц, 1Н), 7,89 (t, 7 = 7,4 Гц, 1H), -9,4-7,2 (b s, 1H), 3,93 (b s, 1H), 1,68-1,51 (m, 3H), 0,83 (d, J = 5,7 Гц, ЗН), 0,82 (d, J = 6,0 Гц, ЗН). 13C ЯМР (ДМСО^в)б: 169,9, 153,2, 143,7, 140,9, 136,2, 133,6, 131,1, 130,3, 127,2, 124,7, 51,8, 23,9, 22,9, 22,2. ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 348,2 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C17H21N3O3S х 2 НС1 (15,9%) х 2,1 Н2О (8,3%)): С 44,56; И, 5,98; N 9,17. Обнаружено: С 44,54; И, 5,57; N 9,06.
ПС-634	5.43.	Т. пл. 141 °C (с разлож ). Ή ЯМР (ДМСО-de, ГМДСО) δ: 13,86 (b s, 1Н), 8,36-8,02 (m, 9Н), 7,80 (t, J= 7,3 Гц, 1Н), 7,36-7,31 (т, 1Н), 7,22 (dd, 7= 6,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,36-7,10 (Ь s, 1Н), 3,74 (т, перекрывается водой, 1Н), 1,67-1,43 (т, ЗН), 0,82 (d, J = 6,2 Гц, ЗН), 0,82 (d, J = 6,3 Гц, ЗН). 13С ЯМР (ДМСО^в)б: 170,0, 154,4, 152,2, 141,1, 136,7, 136,1, 131,9, 130,4, 129,4, 125,9, 110,4, 110,2, 51,7, 23,4, 22,5, 21,7. ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 363,2 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C17H22N4O3S х 3 НС1 (22,0%) х 1,45 Н2О

- 30 036995

		(5,2%)): С 41,01; Н, 5,65; N 11,25. Обнаружено: С 41,01; Н, 5,62; N 11,20.
ПС-635	5.44.	Т. пл. 148 °C (с разлож.). Ή ЯМР (ДМСО-de, ГМДСО) δ: 8,42 (t, J= 1,7 Гц, 1Н), 7,96 (ddd, J = 7,8, 1,7, 1,1 Гц, 1H), 7,77 (ddd, 7,7, 1,7, 1,1 Гц, 1H), 7,65 (b s, 3H), 7,47 (dd, J = 8,1, 7,5 Гц, 1H), 7,43 (t, J= 7,7 Гц, 1H), 7,01 (dd, J= 7,5, 0,7 Гц, 1H), 6,43 (dd, J= 8,1, 0,7 Гц, 1H), 6,05 (b s, 2H), 3,35-3,29 (m, перекрывается водой, 1H), 1,75-1,61 (m, 1H), 1,59 (ddd, J= 13,8, 8,4, 5,4 Гц, 1H), 1,38 (ddd, J= 13,8, 8,5, 5,8 Гц, 1H), 0,83 (d, J= 6,7 Гц, ЗН), 0,81 (d, J= 6,7 Гц, ЗН). 13C ЯМР (ДМСО-б6)б: 172,6, 159,6, 153,7, 146,7, 138,9, 138,0, 127,7, 127,7, 126,8, 125,0, 108,3, 107,3, 53,4, 40,6, 23,7, 22,7, 21,8. ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 363,2 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C17H22N4O3S х 0,36 НО (3,5%): С 54,37; И, 6,00; N 14,92. Обнаружено: С 54,39; И, 6,10; N 14,82.
ПС-627	5.45.	Т. пл. 234 °C (с разлож ). Ή ЯМР (ДМСО-de, ГМДСО) δ: 13,11 (b s, 1Н), 8,51 (b s, 1Н), 8,31 (b s, ЗН), 8,28 (s, 1Н), 8,22 (d, J = 7,9 Гц, 1Н), 8,14 (d, J= 7,9 Гц, 1Н), 7,84 (t, J = 7,9 Гц, 1Н), 8,70-7,50 (b s, 4Н), 6,53 (s, 1Н), 3,87 (b s, 1Н), 1,69-1,49 (т, ЗН), 0,85 (d, J= 6,0 Гц, ЗН), 0,84 (d, J= 6,1 Гц, ЗН). ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 379,2 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C16H22N6O3S х 3 НС1 (20,4%) х 2,7 Н2О (9,1%)): С 35,82; И, 5,71; N 15,67. Обнаружено: С 35,78; И, 5,62; N 15,22.
DG-435	5.46.	'Н ЯМР (ДМСО-de, ГМДСО) δ: 8,71 (неразрешенный d, J = 0,7 Гц, 1Н), 8,63 (b s, 2Н), 8,44 (t, J= 1,8 Гц, 1Н), 8,29 (Ь s, ЗН), 8,23 (ddd, J= 8,0, 1,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,15 (ddd, J= 8,0, 1,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,85 (t, J= 8,0 Гц, 1Н), 7,14 (d, J= 0,7 Гц, 1Н), -9,5-7,0 (b s, 1Н), 3,84 (b s, 1Н, перекрывается водой), 1,68-1,47 (т, ЗН), 0,84 (d, J= 6,2 Гц, ЗН), 0,83 (d, J = 6,3 Гц, ЗН). ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 364,2 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C16H21N5O3S х 3 НС1 (22,0%) х 1,3 Н2О (4,7%)): С 38,73; Н, 5,40; N 14,11. Обнаружено: С 39,07;
		И, 5,28; N 13,64.
DG-437	5.47.	Ή ЯМР (ДМСО-de, ГМДСО) δ: 8,50 (s, 1Н), 8,07 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,88 (d, J= 7,6 Гц, 1H), 7,67 (b s, 3H), 7,50 (t, J = 7,7 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), -9,0-6,9 (b s, 1H), 6,64 (s, 2H), 3,45-3,25 (m, 1H, перекрывается водой), 2,59 (q, J = 7,6 Гц, 2H), 1,77-1,52 (m, 2H), 1,44-1,33 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,6 Гц, ЗН), 0,85-0,79 (m, 6H). 13C ЯМР (ДМСО-й6)б: 173,2, 172,7, 163,8, 163,1, 146,0, 136,9, 128,7, 128,3, 128,0, 125,3, 104,0, 53,4, 40,5, 30,3, 23,7, 22,7, 21,8, 12,8. ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 392,2 [M+H]+.
DG-440	5.48.	Ή ЯМР (ДМСО-de, ГМДСО) δ: 8,91 (t, J = 1,8 Гц, 1Н), 8,66 (s, 1H), 8,62 (ddd, J = 7,9, 1,6, 1,1 Гц, 1H), 8,39 (неразрешенный d, ./-5,9 Гц, ЗН), 8,16 (ddd, J = 7,9, 2,0, 1,1 Гц, 1H), 7,93 (b s, 1H), 7,88 (b s, 1H), 7,82 (t, J= 7,9 Гц, 1H), -9,5-7,0 (b s, 1H), 3,91 (m, 1H, перекрывается водой), 1,63-1,49 (m, ЗН), 0,81 (d, J= 6,1 Гц, ЗН), 0,81 (d, J= 6,1 Гц, ЗН). 13C ЯМР (ДМСО-б6)б: 169,1, 168,1, 166,5, 166,4, 139,3, 136,6, 133,0, 131,1, 129,9, 127,3, 51,3, 23,4, 22,5, 21,7. ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 365,2 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C15H20N6O3S х 3 НО (20,6%) х 0,3 Н2О (4,2%) х 0,4 С4Н8О2 (6,6%): С 40,24; И, 5,54; N 15,82. Обнаружено: С 40,64; И, 5,63; N 15,99.
DG-444	5.49.	Т. пл. 231-238 °C (с разлож.). 'Н ЯМР (ДМСО-de, ГМДСО) δ: 8,93 (d, J= 5,2 Гц, 1Н), 8,73 (t, J= 1,8 Гц, 1H), 8,52 (ddd, J= 7,9, 1,7, 1,0 Гц, 1H), 8,34 (b s, 3H), 8,27 (d, J = 5,2 Гц, 1H), 8,17 (ddd, J= 7,9, 1,9, 1,0 Гц, 1H), 7,86 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 3,91-3,80 (m, 1H), 1,65-1,47 (m, 3H), 0,83 (d, J = 6,1 Гц, 6H). 13C ЯМР (ДМСОДб)б: 169,5, 164,3, 161,9, 160,6, 140,4, 135,4, 132,5, 130,8, 130,3, 126,2, 116,6, 66,3, 51,5, 23,4, 22,5, 21,6. ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 383,2 [M+H]+. Аналит. рассчитано для СщИщСЖОзЗ х НС1 (8,6%) х 0,3 Н2О (1,3%): С 45,25; И, 4,89; N 13,19. Обнаружено: С 45,48, И 4,72 N 12,73.

- 31 036995

DG-445	5.50.	T. пл. 191-221 °C (с разлож.). Ή ЯМР (ДМСО-de, ГМДСО) δ: 8,65 (неразрешенный t, J = 1,7 Гц, 1Н), 8,498,38 (m, 4H), 8,21 (d, J = 6,3 Гц, 1H), 8,15 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7,82 (t, J= 7,8 Гц, 1H), 7,11 (d, J= 6,3 Гц, 1H), ~8,87,0 (b s, 1H), 3,95-3,86 (m, 1H), 1,66-1,50 (m, 3H), 0,81 (d, J = 5,9 Гц, 1H), 0,81 (d, J = 5,9 Гц, ЗН). 13C ЯМР (ДМСОd6)5: 169,2, 168,6, 155,7, 149,7, 139,5, 136,3, 133,1, 130,7, 130,1, 126,7, 100,7, 51,3, 23,4, 22,5, 21,7. ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 365,2 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C16H20N4O4S * 2 НС1 (15,2%) х 1,5 Н2О (5,6%) х 0,2 Et2O (3,1%): С 42,11; Н, 5,68; N 11,69. Обнаружено: С 41,93; Н, 5,21; N 11,23.
DG-455	5.51.	Ή ЯМР (ДМСО-de) δ: 8,48 (t, J = 1,7 Гц, 1Н), 8,00 (ddd, J = 7,8, 1,6, 1,0 Гц, 1H), 7,85 (ddd, 7,8, 1,6, 1,0 Гц, 1H), 7,60 (b s, 3H), 7,46 (t, J= 7,8 Гц, 1H), 6,66 (b s, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,31 (септет, J = 6,2 Гц, 1H), 3,40-3,27 (m, 1H, перекрывается водой), 1,74-1,61 (m, 1H), 1,58 (ddd, J = 13,7, 8,3, 5,5 Гц, 1H), 1,38 (ddd, J= 13,7, 8,3, 5,9 Гц, 1H), 1,29 (d, J = 6,2 Гц, 6H), 0,83 (d, J = 6,5 Гц, ЗН), 0,82 (d, J = 6,5 Гц, ЗН). 13C ЯМР (ДМСОДб)б: 172,9, 170,2, 164,2, 163,6, 145,8, 136,8, 128,5, 128,1, 127,9, 125,3, 92,4, 67,6, 53,4, 40,7, 23,7, 22,7, 21,9, 21,8. ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 422,2 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для Ci9H27NsO4S х 0,4 НС1 (3,3%): С 52,33, Н 6,33, N 16,06. Обнаружено: С 52,56; Н, 6,41; N 15,99.
DG-453	5.52.	Ή ЯМР (ДМСО-de, ГМДСО) δ: 8,63 (t, J = 1,6 Гц, 1Н), 8,36 (ddd, J= 8,1, 1,6, 1,0 Гц, 1H), 8,32 (b s, 3H), 8,10 (ddd, J = 7,8, 1,6, 1,0 Гц, 1H), 7,80 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 7,46 (искаженный t, J= 7,8 Гц, 2H), 7,27 (искаженный t, J= 7,4 Гц, 1H), (искаженный d, J= 7,6 Гц, 2H), 6,89 (s, 1H), 3,943,82 (m, 1H, перекрывается водой), 3,8-3,2 (2H, перекрывается водой), 1,67-1,47 (m, ЗН), 0,83 (d, J = 5,7 Гц, ЗН), 0,83 (d, J = 5,7 Гц, ЗН). 13С ЯМР (ДМСОДе)б: 171,4, 169,3, 161,6, 161,0, 152,2, 139,7, 135,4, 132,4, 130,1, 130,1, 129,9, 126,2, 125,7, 121,7, 94,2, 66,4, 51,4, 23,4, 22,6,
		21,6. ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 456,3 [М+Н]+. Аналит. рассчитано для C22H25NsO4S х 2 НС1 (12,9%) х 2 Н2О (6,4%): С 46,81; Н, 5,54; N 12,41. Обнаружено: С 46,89; Н, 5,36; N 12,01.

Анализ in vitro.

Соединения тестировали на антибактериальную активность in vitro в качестве ингибиторов аминоацил-тРНК-синтетаз (aaRS), следуя следующей процедуре.

aaRSs-мишени.

Лейцил-, валил- и изолейцил-тРНК синтетазы (LRS, VRS и IRS соответственно) из Escherichia coli (Есо) и Staphylococcus aureus (Sau).

Экспрессия и очистка белка.

Клетки Escherichia coli M15, трансформированные плазмидой pQE-60 или pQE-70, содержащей открытую рамку считывания одного aaRS, выбранного в качестве мишени, индуцировали 1 мМ IPTG (изопропил e-D-1-тиогалактопиранозид) в течение 3 ч при температуре, составляющей 37°С. Клетки бактерий собирали и лизировали 20 мМ NaH₂PO4 (рН 8,0), 200 мМ NaCl, 10 мМ имидазола и смесью ингибитора протеазы (Roche). Патогенные aaRS очищали стандартной аффинной хроматографией на никеле. Концентрацию белка определяли при помощи спектрофотометрии.

Транскрипция тРНК in vitro.

тРНК ^Leu, тРНК ^Val и тРНК ^Ile из E.coli и S. aureus считывали in vitro в течение 4 ч при температуре, составляющей 37°С, с использованием Т7 РНК-полимеразы. Реакция транскрипции содержала 40 мМ Трис-HCl (рН 8,0), 22 мМ MgCl₂, 1 мМ спермидина, 5 мМ DTT, 0,01% Triton Х-100, 4 мМ GTP, 4 мМ АТФ, 4 мМ UTP, 4 мМ СТР, 16 мМ GMP, 250 мкМ Т7 РНК-полимеразы и 150 мкг BstNI расщепленной плазмиды. После завершения реакции реакционную смесь наносили на 6% полиакриламидный-8М мочевинный гель в условиях денатурации для очистки транскрибированной тРНК и удаления любых примесей. Количество очищенной тРНК определяли с помощью Nanodrop 2000 (Thermo Scientific).

Определение IC₅₀.

Реакция аминоацилирования, катализируемая аминоацил-тРНК-синтетазами (aaRS), происходила в две стадии. На первой стадии aaRS активирует свою родственную аминокислоту при помощи АТФ; на второй стадии указанная активированная аминокислота загружается в соответствующую тРНК. Указанную реакцию можно обобщить следующим образом:

[1] ARS + аа + АТФ = ARS-aa-AMP + Ppi,

[2] ARS-aa-AMP + tRNA = aa-tRNA + AMP + ARS

- 32 036995 (ARS - аминоацил-тРНК синтетаза; аа - аминокислота; ARS-aa-AMP - фермент-связанный аминоацил-аденилат; аа-тРНК - аминоацил-тРНК).

Активность патогенных aaRS контролировали измерением скорости потребления АТФ, поскольку указанное потребление прямо пропорционально активности aaRS. Если тестируемое соединение в точке концентрации 50 мкМ ингибирует реакцию аминоацилирования, то происходит уменьшение потребления АТФ по сравнению с контрольной реакцией без соединения, что позволяет рассчитывать коэффициент ингибирования.

Когда соотношение ингибирования для определенного соединения составляло выше 80%, определение IC₅₀ проводили тем же ферментным анализом (с использованием коммерческого набора Kinase RR от BioThema АВ, Швеция) в присутствии серийных разведений ингибитора. В качестве положительного контроля для анализа применяли известные ингибиторы LRS, VRS или IRS. Значение IC₅₀ рассчитывали на основе нелинейного регрессионного анализа.

Значения IC₅₀ для выбранных ингибиторов аминоацил-тРНК синтетаз

Соед. №	Идент. номер (ID)	IC50 EcoLRS (мкМ)	IC50 EcoIRS (мкМ)	IC50 EcoVRS (мкМ)	IC50 SauLRS (мкМ)	IC50 SauIRS (мкМ)	IC50 SauVRS (мкМ)
IK-698	5.1.	0,035	не активн.	не активн.	5,4	не активн.	не активн.
IK-713	5.2.	0,713	не активн.	не активн.	16,3	не активн.	не активн.
IK-718	5.3.	0,159	не активн.	не активн.	14,8	не активн.	не активн.
LL-20	5.4.	0,031	не	не	0,92	не	не
			активн.	активн.		активн.	активн.
LL-19	5.5.	0,121	не активн.	не активн.	13,2	не активн.	не активн.
ЕО-99	5.6.	0,233	не активн.	не активн.	17,0	не активн.	не активн.
LL-23	5.7.	0,668	не активн.	не активн.	4,9	не активн.	не активн.
IK-681	5.9.	0,032	не активн.	не активн.	0,65	не активн.	не активн.
DL-23-340	5.10.	47,6	не активн.	не активн.	не активн.	не активн.	не активн.
IK-707	5.11.	27,6	не активн.	не активн.	и,з	не активн.	не активн.
IK-719	5.12.	32,7	не активн.	не активн.	не активн.	не активн.	не активн.
IK-666	5.13.	0,059	не активн.	не активн.	16,1	не активн.	не активн.
IK-665	5.14.	0,065	не активн.	не активн.	1,0	не активн.	не активн.
DG-500	5.15.	не активн.	не активн.	не активн.	не активн.	не активн.	не активн.
MZ-335	5.16.	4,1	не активн.	не активн.	не активн.	не активн.	не активн.
MZ-343	5.17.	0,92	не активн.	не активн.	2,0	не активн.	не активн.
KS-1189	5.19.	0,78	не активн.	не активн.	16,8	не активн.	не активн.
С-2724	5.21.	0,483	не активн.	не активн.	3,42	не активн.	не активн.
С-2775	5.22.	2,4	не активн.	не активн.	И,5	не активн.	не активн.
IK-603	5.24.	0,011	не активн.	не активн.	8,5	не активн.	не активн.
АС-486	5.25.	0,149	не активн.	не активн.	14,1	не активн.	не активн.
С-2727	5.26.	0,176	не активн.	не активн.	20,0	не активн.	не активн.

- 33 036995

DG-459	5.27.	0,051	не активн.	не активн.	0,26	не активн.	не активн.
DG-457	5.28.	1,6	не активн.	не активн.	4,8	не активн.	не активн.
DG-460	5.29.	0,021	не активн.	не активн.	1,2	не активн.	не активн.
IK-656	5.30.	14,0	не активн.	не активн.	не активн.	не активн.	не активн.
DG-466	5.31.	6,2	не активн.	не активн.	не активн.	не активн.	не активн.
DG-470	5.32.	38,0	не активн.	не активн.	не активн.	65,2	не активн.
IK-685	5.33.	40% при 50 мкМ	не активн.	не активн.	не активн.	не активн.	не активн.
DG-469	5.34.	не активн.	не активн.	не активн.	не активн.	не активн.	не активн.
IK-580	5.35.	0,014	не опред.	не активн.	4,34	не активн.	не активн.
IK-617	5.36.	0,012	не опред.	не активн.	3	не активн.	не активн.
IK-587	5.37.	0,054	не опред.	не активн.	2,18	не активн.	не активн.
К-615	5.38.	0,084	не опред.	не активн.	1,И	не активн.	не активн.
IK-621	5.39.	0,045	не опред.	не активн.	2,0	не активн.	не активн.
ВМ-13	5.40.	21,8	не опред.	не активн.	не активн.	не активн.	не активн.
IK-625	5.41.	0,22	не опред.	не активн.	з,о	не активн.	не активн.
IK-636	5.42.	0,013	не опред.	не активн.	0,81	не активн.	не активн.
IK-634	5.43.	0,002	не опред.	не активн.	0,33	не активн.	не активн.
IK-635	5.44.	0,006	не опред.	не активн.	1,64	не активн.	не активн.
IK-627	5.45.	0,02	не опред.	не активн.	0,72	не активн.	не активн.
DG-435	5.46.	0,01	не опред.	не активн.	1,3	не активн.	не активн.
DG-437	5.47.	0,011	не опред.	не активн.	2,15	не активн.	не активн.
DG-440	5.48.	0,0034	не опред.	не активн.	0,53	не активн.	не активн.
DG-444	5.49.	0,064	не опред.	не активн.	6,23	не активн.	не активн.
DG-445	5.50.	0,063	не опред.	не активн.	13,9	не активн.	не активн.
DG-455	5.51.	102% при 50 мкМ	не опред.	не опред.	не опред.	не опред.	не опред.
DG-453	5.52.	104% при 50 мкМ	не опред.	не опред.	не опред.	не опред.	не опред.

не активн. - неактивно при концентрации ниже 50 мкМ;

не опред. - не определено.

Понятия и определения.

Если не оговорено иное, научные и технические термины, используемые в настоящем документе, имеют значения, понятные обычному специалисту в данной области. Термин алкил, отдельно или в

- 34 036995 комбинации, означает ациклическую насыщенную углеводородную группу формулы CnH2n+1, которая может быть линейной или разветвленной. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил и гексил и т.п. Если не указано иное, алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода. Количество атомов углерода в алкиле и различных других углеводородсодержащих фрагментах обозначено префиксом, обозначающим нижнее и верхнее число атомов углерода во фрагменте, т.е. префикс Ci-j указывает на фрагмент, содержащий атомы углерода, количество которых составляет от целого числа i до целого числа j, включительно. Таким образом, например, термин C_1-6 алкил относится к алкилу, содержащему от одного до шести атомов углерода включительно.

Термины циклоалкил и карбоциклический представляют собой синонимы, и каждый означает моноциклическую насыщенную углеводородную группу формулы CnH2n-1.

Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Если не указано иное, циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 атомов углерода. Термины гетероциклический и гетероцикл являются синонимами, и каждый из них обозначает насыщенную или ненасыщенную (но не ароматическую) моноциклическую, конденсированную, мостиковую или спиробициклическую гетероциклическую кольцевую систему. Моноциклические гетероциклические кольца содержат от 3 до 12 атомов в кольце, при этом в составе кольца может находиться от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, предпочтительно от 3 до 7 атомов. В этом контексте префиксы (например, С_3-20, С_5-7, C_5-6 и т.д.) обозначают количество атомов кольца или диапазон, в котором находится количество атомов кольца, будь-то атомы углерода или гетероатомы. Например, термин C_5-6 гетероциклил, используемый в настоящем документе, относится к гетероциклильной группе, содержащей 5 или 6 атомов кольца. Примеры гетероциклических групп включают циклические простые эфиры (оксираны), такие как этиленоксид, тетрагидрофуран, диоксан. Гетероциклы, содержащие азот, представляют собой группы, такие как пирролидин, пиперидин, пиперазин, тетрагидротриазин, тетрагидропиразол. Типичные серосодержащие гетероциклы включают тетрагидротиофен, дигидро-1,3-дитиол-2-ил и гексагидротиофен-4-ил. Для гетероциклов, содержащих серу, включены также оксидированные серные гетероциклы, содержащие группы SO или SO2. Примеры включают сульфоксидные и сульфоновые формы тетрагидротиофена. Другие обычно применяемые гетероциклы включают дигидрооксатиол-4-ил, дигидро-Ш-изоиндол, тетрагидрооксазолил, тетрагидрооксадиазолил, тетрагидродиоксазолил, тетрагидрооксатиазолил, гексагидротриазинил, тетрагидрооксазинил, морфолинил и тиоморфолинил.

Используемый в настоящем документе термин алкенил в качестве группы или части группы относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной группе, содержащей одну или более углерод-углеродных двойных связей и содержащей указанное количество атомов углерода. Примеры таких групп включают этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил и т.п.

Используемый в настоящем документе термин алкинил в качестве группы или части группы относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной группе, содержащей одну или более углерод-углеродных тройных связей и содержащей указанное количество атомов углерода. Примеры таких групп включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил и т.п. Термин оксо означает соединенный двойной связью кислород.

Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.

Используемый в настоящем документе термин арил относится к моновалентному фрагменту, полученному путем удаления атома водорода от атома ароматического кольца ароматического соединения, причем указанное соединение содержит одно кольцо или два или более колец (например, конденсированных), при этом по меньшей мере одно из указанных колец представляет собой ароматическое кольцо. Предпочтительно каждое кольцо содержит от 5 до 7 кольцевых атомов. В этом контексте префиксы (например, С_3-20, С_5-7, C_5-6 и т.д.) обозначают количество атомов кольца или диапазон, в котором находится количество атомов кольца, будь-то атомы углерода или гетероатомы.

Например, термин С_5-6 арил, используемый в настоящем документе, относится к арильной группе, содержащей 5 или 6 кольцевых атомов. Примеры арильных групп включают С_3-20 арил, С_5-7 арил, С_5-6 арил.

Атомы кольца могут все представлять собой атомы углерода, как в карбоарильных группах (например, С_5-20 карбоарил).

Примеры карбоарильных групп включают, но не ограничиваются ими, производные от бензола (например, фенил) (С6), нафталена (С10), азулена (С10), антрацена (С14), фенантрена (С14), нафтацена (С18) и пирена (С16).

Примеры арильных групп, которые содержат конденсированные кольца, по меньшей мере одно из которых представляет собой ароматическое кольцо, включают, но не ограничиваются ими, группы, производные от индена (С9), изоиндена (С9) и флуорена (С13).

Альтернативно, атомы кольца могут содержать один или более гетероатомов, включая, но не ограничиваясь ими, кислород, азот и серу, как в гетероарильных группах. В этом случае указанную группу удобно назвать С_5-20 гетероарильной группой, где С_5-20 обозначает атомы кольца, будь-то атомы углерода или гетероатомы. Предпочтительно каждое кольцо содержит от 5 до 7 кольцевых атомов, из кото- 35 036995 рых от 0 до 4 являются гетероатомами кольца.

Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, производные от

N1: пиррола (азола) (С5), пиридина (азина) (С6);

O1: фурана (оксола) (С5);

S1: тиофена (тиола) (С5);

N1O1: оксазола (С5), изоксазола (С5), изоксазина (С6);

N2O1: оксадиазола (фуразана) (С5);

N3O1: оксатриазола (С5);

N1S1: тиазола (С5), изотиазола (С5);

N2: имидазола (1,3-диазола) (С5), пиразола (1,2-диазола) (С5), пиридазина (1,2-диазина) (С6), пиримидина (1,3-диазина) (С6) (например, цитозина, тимина, урацила), пиразина (1,4-диазина) (С6);

N3: триазола (C5), триазина (С6) и

N4: тетразола (С5).

Claims (27)

1. Соединение, выбранное из соединений формулы I

или их фармацевтически приемлемых солей, где

R1 представляет собой С_1-4алкил;

R2 представляет собой С_1-4алкил или Н;

R3 представляет собой С_1-4алкил или Н;

R1 и R2 совместно с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членное карбоциклическое кольцо,

R1 и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членное карбоциклическое кольцо, при условии, что R2 и R3 не представляют собой одновременно водород;

при условии, что R1, R2 и R3 не образуют цикл совместно с L1 или L5;

L1 независимо представляет собой C-R4 или N;

L2 независимо представляет собой C-R5 или N;

L3 независимо представляет собой C-R6 или N;

L4 независимо представляет собой C-R7 или N;

L5 независимо представляет собой C-R8 или N;

при условии, что только один из L1, L2, L3, L4 и L5 может представлять собой N;

R4 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-6алкил, С_6-10карбоарил, CN или OR^a, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из N(R^a)R^b и галогена;

R5 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, C_5-9гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, выбранных из N, С_6-10карбоарил, CN, C(=O)R^a, C(=O)OR^a, C(=O)N(R^a)R^b, OR^a или S(O).2R^a, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из N(R^a)R^b и галогена, и где указанный гетероарил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из OR^a, N(R^a)R^b, галогена и S(O)_0-2R^a; или

R4 и R5 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют С_4-6 гетероциклическое кольцо, С_4-6 карбоциклическое кольцо, С₆ ароматическое кольцо или C_5-6 гетероароматическое кольцо, где указанное С_4-6 гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из N и О, и необязательно замещено оксогруппой, где указанное С6 ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C(=O)N(R^a)R^b, OR^a или N(R^a)R^b, и где указанное C_5-6 гетероароматическое кольцо содержит 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещено галогеном или C(=O)N(R^a)R^b;

R6 независимо представляет собой Н, галоген, С_2-6алкил, С_6-10карбоарил, CN или OR^a, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из N(R^a)R^b и галогена; или

R5 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют С_4-6 гетероциклическое кольцо, С_4-6 карбоциклическое кольцо, С₆ ароматическое кольцо или C_5-6 гетероароматическое кольцо,

- 36 036995 где указанное С4-6 гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из N и О, и необязательно замещено оксогруппой, где указанное С₆ ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C(=O)N(R^a)R^b, OR^a или

N(R^a)R^b, и где указанное C5-6 гетероароматическое кольцо содержит 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещено галогеном или C(=O)N(R^a)R^b;

R7 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, C_5-9гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, выбранных из N, С_6-10карбоарил, CN, C(=O)R^a, C(=O)OR^a, C(=O)N(R^a)R^b, OR^a или S(O)0-2R^a, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из N(R^a)R^b и галогена, и где указанный гетероарил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из OR^a, N(R^a)R^b, галогена и S(O)_0-2R^a;

R8 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-6алкил, С_6-10карбоарил, CN или OR^a, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из N(R^a)R^b и галогена;

R^a независимо представляет собой Н, C_1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 галогеновыми заместителями, или С₆карбоарил;

R^b независимо представляет собой Н или C_1-6алкил;

при условии, что указанное соединение не представляет собой

2. Соединение, выбранное из соединений формулы I

L3,jsL5 NH₂ R2 или их фармацевтически приемлемых солей, где R1 представляет собой С_1-4алкил;

R2 представляет собой С_1-4алкил или Н;

- 37 036995

R3 представляет собой С1-4алкил или Н;

R1 и R2 совместно с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членное карбоциклическое кольцо;

R1 и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членное карбоциклическое кольцо;

при условии, что R2 и R3 одновременно не представляют собой водород;

при условии, что R1, R2 и R3 не образуют цикл совместно с L1 или L5; и где заместитель

L3 -_XL5 'L4 представляет собой пиридил, хинолил, изохинолил, нафтил, бензопиранил или тетрагидроизохинолил, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из галогена, C(=O)OR^c, C(=O)N(R^c)R^d и OR^c;

при этом R^c и R^d независимо представляют собой Н или C_1-8алкил.

3. Соединение, выбранное из соединений формулы I °s L2^LA и I L3 'Λ5 *L4

I I н

NH₂ R2 или их фармацевтически приемлемых солей, где

R1 представляет собой С_1-4алкил;

R2 представляет собой С_1-4алкил или Н;

R3 представляет собой С_1-4алкил или Н;

R1 и R2 совместно с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членное карбоциклическое кольцо;

R1 и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членное карбоциклическое кольцо;

при условии, что R2 и R3 одновременно не представляют собой водород;

при условии, что R1, R2 и R3 не образуют цикл совместно с L1 или L5; и где заместитель представляет собой

где R9 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-6алкил, С_6-10карбоарил, CN или OR^e, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из N(R^e)R^f и галогена;

R10 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, C_5-9гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, выбранных из N, С_6-10карбоарил, CN, C(=O)R^e, C(=O)OR^e, C(=O)N(R^e)R^f, OR^e или S(O)0-2R^e, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными N(R^e)R^f или галогена, и где указанный гетероарил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными OR^e, N(R^e)R^f, галогена, S(O)_0-2R^e, метила, этила и фенила;

R11 независимо представляет собой Н, галоген, С_2-6алкил, С_6-10карбоарил, CN или OR^e, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными N(R^e)R^f и галогена;

из из из

R12 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, C_5-9гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, выбранных из N, С_6-10карбоарил, CN, C(=O)R^e, C(=O)OR^e, C(=O)N(R^e)R^f, OR^e или S(O)0-2R^e, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из

- 38 036995

N(R^e)R^f и галогена, и где указанный гетероарил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из

OR^e, N(R^e)R^f, галогена, S(O)₀.2R^e, метила, этила или фенила;

R13 независимо представляет собой Н, галоген, C₁.₆алкил, С₆.₁₀карбоарил, CN или OR^e, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из N(R^e)R^f и галогена;

или R9 и R10 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют С4.6 гетероциклическое кольцо, С₆ ароматическое кольцо или C₅.₆ гетероароматическое кольцо, где указанное С4.6 гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из N и О, и необязательно замещено оксогруппой, где указанное С₆ ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C(=O)N(R^e)R^f, OR^e или N(R^e)R^f, и где указанное C5-6 гетероароматическое кольцо содержит 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещено галогеном, C(=O)N(R^e)R^f, оксо, OR^e, N(R^e)R^f или C₁.₃ алкилом;

или R10 и R11 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют С4.6 гетероциклическое кольцо, С₆ ароматическое кольцо или C₅.₆ гетероароматическое кольцо, где указанное С4.6 гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из N и О, и необязательно замещено оксогруппой, где указанное С₆ ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C(=O)N(R^e)R^f, OR^e или N(R^e)R^f, и где указанное C5-6 гетероароматическое кольцо содержит 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещено галогеном или C(=O)N(R^e)R^f;

R^e независимо представляет собой Н, С_1-8алкил, необязательно замещенный 1-3 галогеновыми заместителями, или С₆карбоарил; и

R^f независимо представляет собой Н или С_1-8алкил;

при условии, что указанное соединение не представляет собой

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R9 независимо представляет собой Н, F, Cl, изопропил или фенил.

- 39 036995

5. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R10 независимо представляет собой Н, галоген, С_5-9 гетероарил или С_6-10карбоарил, где указанный гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из NH2, NMe2, SMe, метила, этила, галогена, ОН, ОС_1-4алкила и фенила.

6. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R10 независимо представляет собой Н, галоген, пиридил, пиримидил, триазинил, фенил или пуринил, где указанный пиридил, пиримидил, триазинил, фенил или пуринил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из NH₂, NMe₂, SMe, метила, этила, галогена, ОН, ОС_1-4алкила и фенила.

7. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R11 независимо представляет собой Н, бутил, изопропил, фенил или фенокси.

8. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R12 независимо представляет собой Н, галоген, С_5-9 гетероарил или С_6-10карбоарил, где указанный гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из NH2, NMe₂, SMe, метила, этила, галогена, ОН, ОС_1-4алкила и фенила.

9. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R12 независимо представляет собой Н, галоген, пиридил, пиримидил, триазинил, фенил или пуринил, где указанный пиридил, пиримидил, триазинил, фенил или пуринил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из NH2, NMe2, SMe, метила, этила, галогена, ОН, ОС_1-4алкила и фенила.

10. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R13 независимо представляет собой Н, бутил, изопропил, фенил или фенокси.

11. Соединение по п.3, отличающееся тем, что

R9 независимо представляет собой Н, F, Cl, изопропил или фенил;

R10 независимо представляет собой Н, галоген, пиридил, пиримидил, триазинил, фенил или пуринил, где каждый пиридил, пиримидил, триазинил, фенил или пуринил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из NH2, NMe₂, метила, этила, галогена, ОН, ОС_1-4алкила и фенила;

R11 независимо представляет собой Н, бутил, изопропил, фенил или фенокси;

R12 независимо представляет собой Н, галоген, пиридил, пиримидил, триазинил, фенил или пуринил, где каждый пиридил, пиримидил, триазинил, фенил или пуринил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из NH2, NMe₂, метила, этила, галогена, ОН, ОС_1-4алкила и фенила; и

R13 независимо представляет собой Н, F, Cl, изопропил или фенил.

12. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что R1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил, и R3 представляет собой Н.

13. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что R1 представляет собой метил, R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой метил.

14. Соединение по п.3, выбранное из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей:

- 40 036995

MZ-377 °x/^ZI 'Ъ, IK-681 nh₂ ¹ DL-23-340 Cl XX nh₂ IK-707 %/ A ^н йн₂ 1 и IK-719 Y V A / 1 1 ^H = nh₂ ¹ IK-666 QXA U ^H h T IK-665 °X A / ⁴Ν^/Ύ^/4γ UU ^H । DG-500 V А nh₂ MZ-335 Ciν Ί и Ά MZ-343 XX A 1 1 I ^H = NH₂ ¹ MZ-368 N I ] ^H Ξ _HO^ ^{NH2 1} MZ-370 Α^ί 0 о о ί аУ A/^ nh₂ I KS-1189 Γ1°ν°Α 1 I ^H Ξ NH₂ ¹ C-2724 op ₀ 71¼ nh₂ ¹ C-2775 Br op. 0 Η Ξ T nh₂ ¹ IK-603 ^H2N i^AOi О Ax J о 0=rg 11 ___ П γΎ nh₂ ¹ C-2727 Op ₀ 0 ^H Ξ nh₂ ¹ AC-486 co 0=s Jl 0 ^H Ξ nh₂ ¹

DG-459 nh₂ ϊ 11 V 1 H H = N^H2 ¹ DG-457 nh₂ nXn 0. .0 0 L II V I / i 1 T ^H = ¹ nh₂ ¹ DG-460 nh₂ A|l %// X nh₂ ¹ IK-656 nh₂ nXn 0, .0 о DG-466 nh₂ A V° 8 [ ] ^H Ξ LJ NH₂ '----¹ DG-470 NH₂ n^A ο, ,ο 0 A, l ii _ V 1 1 J 1 1 ^H = ДА nh₂ IK-685 nh₂ Хахла 1 T ^{h 1} nh₂ DG-469 nh₂ 0. .0 0 Aro IK-580 nA, О_ч ,o 0 A н₂г< n [| J nh₂ i IK-617 A 0. .O 0 A X^.X JAxA Η,Ν^ΝΑγ N 'γ' >< nh₂ ¹ IK-587 -^ΛΛΧ'«Χχ K-615 Ν=ξ A a AXCxX Aaa/ h₂n N Ji ηρ h * J йн₂ 1 IK-621 νΆ, о. .0 о “ΧαΑΑγ BM-13 νΆ, ο. .Ο ο ι Α Χ^Χ ΑΧΑ η₂ν ν [| ηρ η νη₂ IK-625 Ο νΆ. 0. .ο 0 a X ν Α / ^H ₂ ^N/^^N<il||^zAc ΧΑ νπ₂ ι IK-636 IK-634 0, .Ο 0 X X V ΧΑ ΝΗ₂ ι

- 42 036995

1К-635 jiA V A / nh₂ ¹ IK-627 nh₂ 0. /° ί? A A^X A^/ h₂n N V V η A J xA NH₂ 1 DG-435 nh₂ A 0. .0 о ^N ιΑΓ NH₂ ¹ DG-437 Cl· ,O о ϊ J . v A / H₂N'4'^r<%r^X jp xA NH₂ 1 DG-440 N^N Cl· ,0 0 JI 7 V A / xA NH₂ 1 DG-444 o. .0 0 JL A A nh₂ ¹ DG-445 ^ΝΆ 0. /⁰ Й ji j V A / № n γγ n γγ nh₂ ¹ DG-455 lA 0, .0 0 A A/Ost h₂n n Й | IA ^H₂ DG-453 A lA Cl· ,O о А /к v A H₂N^Z^N^/yy IA NH₂ 1

15. Фармацевтическая композиция для лечения состояния, восприимчивого к медиации тРНКсинтетазой, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-14 в смеси с одним или более фармацевтически приемлемым носителем и/или вспомогательным веществом.

16. Применение соединения по любому из пп.1-14 для лечения человека или животного, страдающего от состояния, восприимчивого к медиации тРНК-синтетазой.

17. Применение соединения по любому из пп.1-14 для лечения расстройства, вызванного бактери альным организмом.

18. Применение по п.17, где бактериальный организм выбран из группы, состоящей из грамположительных, грамотрицательных и анаэробных бактерий.

19. Применение по п.17, где указанное расстройство представляет собой инфекционное заболевание, выбранное из инфекций центральной нервной системы, инфекций наружного уха, инфекций среднего уха, таких как острый средний отит, инфекций внутричерепных пазух, глазных инфекций, инфекций полости рта, таких как инфекции зубов, десен и слизистой оболочки, инфекций верхних дыхательных путей, инфекций нижних дыхательных путей, инфекций мочеполовой системы, желудочно-кишечных инфекций, гинекологических инфекций, сепсиса, инфекций костей и суставов, инфекций кожи и кожных структур и бактериального эндокардита.

20. Применение соединения по любому из пп.1-14 для антибактериальной профилактики у прооперированных пациентов или пациентов с ослабленным иммунитетом.

21. Применение по п.20, где пациентами с ослабленным иммунитетом являются пациенты, проходящие химиотерапию для лечения рака, и пациенты с трансплантированными органами.

22. Способ лечения человека или животного, страдающего от состояния, восприимчивого к медиации тРНК-синтетазой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14.

23. Способ лечения расстройства, вызванного бактериальным организмом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14.

24. Способ по п.23, где бактериальный организм выбран из группы, состоящей из грамположительных, грамотрицательных и анаэробных бактерий.

25. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанное расстройство представляет собой инфекционное заболевание, выбранное из инфекций центральной нервной системы, инфекций наружного уха,

- 43 036995 инфекций среднего уха, таких как острый средний отит, инфекций внутричерепных пазух, глазных инфекций, инфекций полости рта, таких как инфекции зубов, десен и слизистой оболочки, инфекций верхних дыхательных путей, инфекций нижних дыхательных путей, инфекций мочеполовой системы, желудочно-кишечных инфекций, гинекологических инфекций, сепсиса, инфекций костей и суставов, инфекций кожи и кожных структур и бактериального эндокардита.

26. Способ антибактериальной профилактики у прооперированных пациентов или пациентов с ослабленным иммунитетом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-14.

27. Способ по п.26, где пациентами с ослабленным иммунитетом являются пациенты, проходящие химиотерапию для лечения рака, и пациенты с трансплантированными органами.