ES3038757T3 - Novel n-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-trna synthetase inhibitors - Google Patents

Novel n-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-trna synthetase inhibitors

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ES3038757T3
ES3038757T3 ES16704945T ES16704945T ES3038757T3 ES 3038757 T3 ES3038757 T3 ES 3038757T3 ES 16704945 T ES16704945 T ES 16704945T ES 16704945 T ES16704945 T ES 16704945T ES 3038757 T3 ES3038757 T3 ES 3038757T3
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Paul William Finn
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevas N-acil-diarsulfonamidas que actúan como inhibidores de la aminoacil-ARNt sintetasa bacteriana. Estas pueden utilizarse como medicamentos o como componentes de medicamentos para el tratamiento de infecciones bacterianas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de N-acil-arilsulfonamida novedosos como inhibidores de la aminoacil-ARNt sintetasa
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la medicina y, en particular, al tratamiento de infecciones bacterianas, más particularmente a inhibidores de la aminoacil-ARNt sintetasa bacteriana. Incluso más particularmente, la invención se refiere a N-acil-arilsulfonamidas novedosas y a composiciones farmacéuticas de las mismas y a su uso como inhibidores de aminoacil-ARNt sintetasas.
Antecedentes de la invención
La resistencia generalizada a los fármacos antibacterianos utilizados actualmente ha activado la búsqueda de agentes quimioterápicos novedosos con un desarrollo de resistencia lento o totalmente bloqueado. Esto podría conseguirse mediante el direccionamiento a las proteínas bacterianas funcionales cuya mutación conduce a la reducción de la aptitud bacteriana. Las enzimas bacterianas llamadas aminoacil-ARNt sintasas (aaRS) han sido reconocidas como tales dianas moleculares para el desarrollo de nuevos fármacos (Gadakh, B. Van Aerschot, A.Aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors as antimicrobial agents: a patent review from 2006 till present. Expert Opin. Ther. Patents2012, 22, 1453-1465. Vondenhoff, G.H.M.; Van Aerschot A.Aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors as potential antibiotics. Eur. J. Med. Chem.2011,46 5227-5236. Pham, J.S.; Dawson, K. L.; Jackson, K.E.; Lim, E. E.; Pasaje, C. F. A.; Turner, K.E.C.; Ralph. S. A.Aminoacyl-tRNA synthetases as drug targets in eukaryotic parasties. Int. J. Parasitol. Drugs Drug Resist.2014, 4, 41-13). El inhibidor de la isoleucil tRNA sintetasa (IleRS) Mupirocina es un fármaco clínicamente aprobado para el tratamiento tópico de infecciones provocadas por un amplio espectro de bacterias grampositivas. Se han desarrollado varios inhibidores de otras ARNt sintetasas bacterianas, sin embargo, hasta ahora ninguno de ellos ha pasado a estudios clínicos.
Zhanget al., Org. & Biomol. Chem.,2013, Vol. 11, págs. 5310-5324 describe determinadas N-(4-sulfamoilfenil)tioureas como inhibidores de la leucil-ARNt sintetasa deTrypanosoma brucei.
Sumario de la invención
Un primer aspecto de la invención es un compuesto seleccionado de compuestos de la siguiente fórmula:
R1 es alquilo C1-4;
R2 es alquilo C1-4 o H;
R3 es alquilo C1-4 o H;
R1 y R2 o R1 y R3 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar uno de los anillos de 3 miembros a 6 miembros;
a condición de que R2 y R3 no sean ambos hidrógeno;
a condición de que R1, R2 y R3 no formen un ciclo junto con L1 o L5;
en donde:
L1 es independientemente C-R4 o N;
L2 es independientemente C-R5 o N;
L3 es independientemente C-R6 o N;
L4 es independientemente C-R7 o N;
L5 es independientemente C-R8 o N;
R4 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<a>, C(=O)OR<a>, C(=O)N(R<a>)R<b>, OR<a>, OC(=O)R<a>, OC(=O)N(R<a>)R<b>, N(R<a>)R<b>, N(R<a>)S(O)<0-2>R<b>, N(R<a>)C(=O)R<b>, N(R<a>)C(=O)OR<b>, S(O)<0-2>R<a>o S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<a>, N(R<a>)R<b>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<a>y S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>; R5 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<a>, C(=O)OR<a>, C(=O)N(R<a>)R<b>, OR<a>, OC(=O)R<a>, OC(=O)N(R<a>)R<b>, S(O)<0-2>R<a>o S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<a>, N(R<a>)R<b>, oxo, halo, S(O)<o-2>R<a>y S(O)<o-2>N(R<a>)R<b>; o
R4 y R5 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico C<4-6>, anillo carbocíclico C<4-6>, anillo aromático C<6>o anillo heteroaromático C<5-6>opcionalmente sustituidos con halógeno, C(=O)N(R<a>)R<b>, oxo, OR<a>, N(R<a>)R<b>o alquilo C<1-3>;
R6 es independientemente H, halo, alquilo C<2-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<a>, C(=O)OR<a>, C(=O)N(R<a>)R<b>, OR<a>, OC(=O)R<a>, OC(=O)N(R<a>)R<b>, S(O)<0-2>R<a>o S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<a>, N(R<a>)R<b>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<a>y S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>; o
R5 y R6 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico C<4-6>, anillo carbocíclico C<4-6>, anillo aromático C<6>o anillo heteroaromático C<5-6>opcionalmente sustituidos con halógeno, C(=O)N(R<a>)R<b>, oxo, OR<a>, N(R<a>)R<b>o alquilo C<1-3>;
R7 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<a>, C(=O)OR<a>, C(=O)N(R<a>)R<b>, OR<a>, OC(=O)R<a>, OC(=O)N(R<a>)R<b>, S(O)<0-2>R<a>o S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<a>, N(R<a>)R<b>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<a>y S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>;
R8 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<a>, C(=O)OR<a>, C(=O)N(R<a>)R<b>, OR<a>, OC(=O)R<a>, OC(=O)N(R<a>)R<b>, N(R<a>)R<b>, N(R<a>)S(O)<0-2>R<b>, N(R<a>)C(=O)R<b>, N(R<a>)C(=O)OR<b>, S(O)<0-2>R<a>o S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<a>, N(R<a>)R<b>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<a>y S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>; R<a>y R<b>son independientemente H, alquilo C<1-6>, heteroarilo C<5-6>o carboarilo C<6>, en donde cada alquilo, heteroarilo y arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, NH<2>y OH;
o en donde el radical:
es piridilo, quinolilo, isoquinolilo, naftilo, benzopiranilo o tetrahidroisoquinolilo, y está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de:
halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<c>, C(=O)OR<c>, C(=O)N(R<c>)R<d>, OR<c>, OC(=O)R<c>, OC(=O)N(R<c>)R<c>, S(O)<0-2>R<c>y S(O)<0-2>N(R<c>)R<d>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<c>, N(R<c>)R<d>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<c>y S(O)<0-2>N(R<c>)R<d>;
en donde R<c>y R<d>son independientemente H, alquilo C<1-8>, cicloalquilo C<3-8>, heteroarilo C<5-6>o carboarilo C<6-10>, en donde cada alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, y carboarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, NH<2>y OH;
o en donde el radical:
es piridilo, quinolilo, isoquinolilo, naftilo, benzopiranilo o tetrahidroisoquinolilo, y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de:
halo, C(=O)N(Re)Rf, ORey N(Re)Rf;
en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, NH2 y OH;
con la condición de que el compuesto no sea:
En una realización, el compuesto se selecciona de compuestos de la siguiente fórmula:
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:
R1 es alquilo C1-4;
R2 es alquilo C1-4 o H;
R3 es alquilo C1-4 o H;
R1 y R2 o R1 y R3 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar uno de los anillos de 3 miembros a 6 miembros;
a condición de que R2 y R3 no sean ambos hidrógeno;
a condición de que R1, R2 y R3 no formen un ciclo junto con L1 o L5;
L1 es independientemente C-R4 o N
L2 es independientemente C-R5 o N
L3 es independientemente C-R6 o N
L4 es independientemente C-R7 o N
L5 es independientemente C-R8 o N
R4 es independientemente H, halo, alquilo C-<i-a>. alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo Ca-10 cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<a>C(=O)ORa C(=O)N(R<a>)R<b>, OR<a>, OC(=O)R<a>, OC(=O)N(Ra)Rb N(R<a>)R<b>, N(R<a>)S(O)<0-2>R<b>, N(R<a>)C(=O)R<b>, N(R<a>)C(=O)OR<b>, S(O)<0-2>R<a>o S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<a>, N(R<a>)R<b>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<a>y S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>;
R5 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<a-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<a>, C(=O)OR<a>, C(=O)N(R<a>)R<b>, OR<a>, OC(=O)R<a>, OC(=O)N(R<a>)R<b>,
S(O)<0-2>R<a>o S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<a>, N(R<a>)R<b>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<a>y S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>; o
R4 y R5 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico C<4-6>, anillo carbocíclico
C<4-6>, anillo aromático C<6>o anillo heteroaromático C<5-6>opcionalmente sustituidos con halógeno, C(=O)N(R<a>)R<b>, oxo,
OR<a>, N(R<a>)R<b>o alquilo C<1-3>;
R6 es independientemente H, halo, alquilo C<2-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<a>, C(=O)OR<a>, C(=O)N(R<a>)R<b>, OR<a>, OC(=O)R<a>, OC(=O)N(R<a>)R<b>,
S(O)<0-2>R<a>o S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<a>, N(R<a>)R<b>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<a>y S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>; o
R5 y R6 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico C<4-6>, anillo carbocíclico
C<4-6>, anillo aromático C<6>o anillo heteroaromático C<5-6>opcionalmente sustituidos con halógeno, C(=O)N(R<a>)R<b>, oxo,
OR<a>, N(R<a>)R<b>o alquilo C<1-3>;
R7 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<a>, C(=O)OR<a>, C(=O)N(R<a>)R<b>, OR<a>, OC(=O)R<a>, OC(=O)N(R<a>)R<b>,
S(O)<0-2>R<a>o S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<a>, N(R<a>)R<b>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<a>y S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>;
R8 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<a>, C(=O)OR<a>, C(=O)N(R<a>)R<b>, OR<a>, OC(=O)R<a>, OC(=O)N(R<a>)R<b>, N(R<a>)R<b>, N(R<a>)S(O)<0-2>R<b>, N(R<a>)C(=O)R<b>, N(R<a>)C(=O)OR<b>, S(O)<0-2>R<a>o S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<a>, N(R<a>)R<b>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<a>y S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>;
R<a>y R<b>son independientemente H, alquilo C<1-6>, heteroarilo C<5-6>o carboarilo C<6>, en donde cada alquilo, heteroarilo
y arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, NH<2>y OH.
En una realización, el radical:
es piridilo, quinolilo, isoquinolilo, naftilo, benzopiranilo o tetrahidroisoquinolilo, y está opcionalmente sustituido con 1 a
4 sustituyentes seleccionados de:
halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>,
CN, C(=O)R<c>, C(=O)OR<c>, C(=O)N(R<c>)R<d>, OR<c>, OC(=O)R<c>, OC(=O)N(R<c>)R<c>, S(O)<0-2>R<c>y S(O)<0-2>N(R<c>)R<d>, en donde
dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido
con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<c>, N(R<c>)R<d>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<c>y S(O)<0-2>N(R<c>)R<d>;
en donde R<c>y R<d>son independientemente H, alquilo C<1-8>, cicloalquilo C<3-8>, heteroarilo C<5-6>o carboaril donde cada alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, y carboarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, NH<2>y OH.
En una realización, el radical:
es piridilo, quinolilo, isoquinolilo, naftilo, benzopiranilo o tetrahidroisoquinolilo, y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de:
halo, C(=O)N(Re)Rf, ORey N(Re)Rf;
en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, NH2 y OH.
Un segundo aspecto de la invención es un compuesto seleccionado de compuestos de la siguiente fórmula:
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:
R1 es alquilo C<1-4>;
R2 es alquilo C<1-4>o H;
R3 es alquilo C<1-4>o H;
R1 y R2 o R1 y R3 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar uno de los anillos de 3 miembros a 6 miembros;
a condición de que R2 y R3 no sean ambos hidrógeno;
a condición de que R1, R2 y R3 no formen un ciclo junto con L1 o L5;
en donde el radical:
en donde:
R9 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<e>, C(=O)OR<e>, C(=O)N(R<e>)R<f>, OR<e>, OC(=O)R<e>, OC(=O)N(R<e>)R<f>, N(R<e>)R<f>, N(R<e>)S(O)<0-2>R<f>, N(R<e>)C(=O)R<f>, N(R<e>)C(=O)OR<f>, S(O)<0-2>R<e>o S(O)<0-2>N(R<e>)R<f>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<e>, N(R<e>)R<f>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<e>y S(O)<0-2>N(R<e>)R<f>; R10 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<e>, C(=O)OR<e>, C(=O)N(R<e>)R<f>, OR<e>, OC(=O)R<e>, OC(=O)N(R<e>)R<f>, S(O)<0-2>R<c>o S(O)<0-2>N(R<e>)R<f>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<e>, N(R<e>)R<f>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<e>y S(O)<0-2>N(R<e>)R<f>; o
R10 es independientemente H, halo, heteroarilo C<5-9>o carboarilo C<6-10>, en donde dicho heteroarilo y carboarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH<2>, NMe<2>, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C<1-4>y fenilo;
R11 es independientemente H, halo, alquilo C<2-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<e>, C(=O)OR<f>, C(=O)N(R<e>)R<f>, OR<e>, OC(=O)R<e>, OC(=O)N(R<e>)R<f>, S(O)<0-2>R<e>o S(O)<0-2>N(R<e>)R<f>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<e>, N(R<e>)R<f>, oxo, halo, S(O)<o-2>R<e>y S(O)<o-2>N(R<e>)R<f>; o
R12 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<a-io>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<e>, C(=O)OR<e>, C(=O)N(R<e>)R<f>, OR<e>, OC(=O)R<e>, OC(=O)N(R<e>)R<f>, S(O)<o-2>R<e>o S(O)<o-2>N(R<e>)R<f>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<e>, N(R<e>)R<f>, oxo, halo, S(O)<o-2>R<c>y S(O)<o-2>N(R<e>)R<f>; o
R12 es independientemente H, halo, heteroarilo C<5-9>o carboarilo C<6-io>, en donde dicho heteroarilo y carboarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH<2>, NMe<2>, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C<1-4>y fenilo;
R13 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-1o>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<e>, C(=O)OR<e>, C(=O)N(R<e>)R<f>, OR<e>, OC(=O)R<e>, OC(=O)N(R<e>)R<f>, N(R<e>)R<f>, N(R<e>)S(O)<o-2>R<f>, N(R<e>)C(=O)R<f>, N(R<e>)C(=O)OR<f>, S(O)<o-2>R<e>o S(O)<o-2>N(R<e>)R<f>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<e>, N(R<e>)R<f>, oxo, halo, S(O)<o-2>R<e>y S(O)<o-2>N(R<e>)R<f>; o o R9 y R1o tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico C<4-6>, anillo carbocíclico C<4-6>, anillo aromático C<6>o anillo heteroaromático C<5-6>opcionalmente sustituidos con halógeno, C(=O)N(R<e>)R<f>, oxo, OR<e>, N(R<e>)R<f>o alquilo C<1-3>;
o R1o y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico C<4-6>, anillo carbocíclico C<4-6>, anillo aromático C<6>o anillo heteroaromático C<5-6>opcionalmente sustituidos con halógeno, C(=O)N(R<e>)R<f>, oxo, OR<e>, N(R<e>)R<f>o alquilo C<1-3>;
R<e>y R<f>son independientemente H, alquilo C<1-8>, heteroarilo C<5-6>o carboarilo C<6>, en donde cada alquilo, heteroarilo y carboarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, NH<2>, OH;
con la condición de que el compuesto no sea:
En una realización, R9 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>o arilo C<6>.
En una realización, R9 es independientemente H, F, Cl, isopropilo o fenilo.
En una realización, R10 es independientemente H, halo, heteroarilo C<5-9>o carboarilo C<6-10>, en donde dicho heteroarilo y carboarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH<2>, NMe<2>, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C<1 -4>y fenilo.
En una realización, R10 es independientemente H, halo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, fenilo o purinilo, en donde dicho piridilo, pirimidilo, triazinilo, fenilo y purinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH<2>, NMe<2>, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C<1 -4>y fenilo.
En una realización, R11 es independientemente H, butilo, isopropilo, fenilo o fenoxi.
En una realización, R12 es independientemente H, halo, heteroarilo C<5-9>o carboarilo C<6-10>, en donde dicho heteroarilo y carboarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH<2>, NMe<2>, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C<1 -4>y fenilo.
En una realización, R12 es independientemente H, halo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, fenilo o purinilo, en donde dicho piridilo, pirimidilo, triazinilo, fenilo y purinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH<2>, NMe<2>, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C<1 -4>y fenilo.
En una realización, en donde R13 es independientemente H, butilo, isopropilo, fenilo o fenoxi.
En una realización:
R9 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>o arilo C<6>;
R10 es independientemente H, halo, heteroarilo C<5-9>o carboarilo C<6-10>, en donde dicho heteroarilo y carboarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH<2>, NMe<2>, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C<1-4>y fenilo;
R11 es independientemente H, alquilo C<1-6>, arilo u O-arilo;
R12 es independientemente H, halo, heteroarilo C<5-9>o carboarilo C<6-10>, en donde dicho heteroarilo y carboarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH<2>, NMe<2>, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C<1-4>y fenilo;
R13 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>o arilo C<6-10>.
En una realización:
R9 es independientemente H, F, Cl, isopropilo o fenilo;
R10 es independientemente H, halo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, fenilo o purinilo, en donde cada piridilo, pirimidilo, triazinilo, fenilo y purinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH<2>, NMe<2>, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C<1 -4>y fenilo;
R11 es independientemente H, butilo, isopropilo, fenilo o fenoxi;
R12 es independientemente H, halo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, fenilo o purinilo en donde cada piridilo, pirimidilo, triazinilo, fenilo y purinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH<2>, NMe<2>, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C<1 -4>y fenilo;
R13 es independientemente H, F, Cl, isopropilo o fenilo.
En una realización, R1 es metilo, R2 es metilo y R3 es H.
En una realización, R1 es metilo, R2 es H y R3 es metilo.
En una realización del primer o segundo aspecto, el compuesto se selecciona de los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
IK-713; IK-718; LL-20; LL-19; EO-99; LL-23; MZ-377; IK-681; DL-23-340; IK-707; IK-719; IK-666; IK-665; DG-500; MZ-335; MZ-343; MZ-368; MZ-370; KS-1189; MZ-375; C-2724; C-2775; IK-603; C-2727; AC-486; DG-459; DG-457; DG-460; IK-656; DG-466; DG-470; IK-685; DG-469; IK-580; IK-617; IK-587; K-615; IK-621; BM-13; IK-625; IK-636; IK-634; IK-635; IK-627; DG-435; DG-437; DG-440; DG-444; DG-445; DG-455; y DG-453.
Un tercer aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto del primer o segundo aspecto, o un compuesto seleccionado de COND-1, Co Nd -2, COND-3, COND-4, COND-5 y COND-6, en mezcla con uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Un cuarto aspecto de la invención es un compuesto del primer o segundo aspecto, o un compuesto seleccionado de COND-1, COND-2, COND-3, COND-4, COND-5 y COND-6, para su uso en el tratamiento de un sujeto humano o animal que padece una afección susceptible de mediación por un inhibidor de la ARNt sintetasa.
Un quinto aspecto de la invención es un compuesto del primer o segundo aspecto, o un compuesto seleccionado de COND-1, COND-2, COND-3, COND-4, COND-5 y COND-6, para su uso en el tratamiento de infecciones por bacterias, hongos o parásitos.
Un sexto aspecto de la invención es un compuesto del primer o segundo aspecto, o un compuesto seleccionado de COND-1, COND-2, COND-3, COND-4, COND-5 y COn D-6, para su uso en el tratamiento de un trastorno provocado por un organismo bacteriano.
Un séptimo aspecto de la invención es un compuesto del primer o segundo aspecto, o un compuesto seleccionado de COND-1, COND-2, COND-3, COND-4, COND-5 y COND-6, para su uso en el tratamiento de un trastorno provocado por bacterias aerobias y anaerobias grampositivas y gramnegativas.
Un octavo aspecto de la invención es un compuesto del primer o segundo aspecto, o un compuesto seleccionado de COND-1, COND-2, COND-3, COND-4, C<o>N<d>-5 y COND-6, para su uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa seleccionada de: infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones del oído medio, tales como la otitis media aguda, infecciones de los senos craneales, infecciones oculares, infecciones de la cavidad oral, tales como infecciones de los dientes, encías y mucosas, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones de las vías respiratorias inferiores, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, infecciones óseas y articulares, infecciones de la piel y de estructuras cutáneas, y endocarditis bacteriana.
Un noveno aspecto de la invención es un compuesto del primer o segundo aspecto, o un compuesto seleccionado de COND-1, COND-2, COND-3, COND-4, COND-5 y COND-6, para su uso como profilaxis antibacteriana de la cirugía, o profilaxis antibacteriana en pacientes inmunodeprimidos, tales como pacientes que reciben quimioterapia contra el cáncer o pacientes con trasplante de órganos.
Descripción detallada
En el presente documento se describe un método de tratamiento de infecciones bacterianas en seres humanos o animales, que comprende la administración a un ser humano o animal que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o profármaco del mismo, o sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, en donde el compuesto es un inhibidor de la aminoacil-ARNt sintetasa.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones bacterianas que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende (i) un compuesto o profármaco del mismo, o sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco; y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto es un inhibidor de la aminoacil-ARNt sintetasa.
En el presente documento también se describe el uso de un compuesto o profármaco del mismo, o sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, en donde el compuesto es un inhibidor de la aminoacil-ARNt sintetasa, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones bacterianas.
En el presente documento también se describe un compuesto o profármaco del mismo, o sal o éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco para su uso en el tratamiento o la prevención de infecciones bacterianas, en donde el compuesto es un inhibidor de la aminoacil-ARNt sintetasa.
En una realización, el inhibidor de la aminoacil-ARNt sintetasa es un compuesto de Fórmula I, generalmente denominado en el presente documento un derivado de N-Acil-arilsulfonamida:
Fórmula general I
y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:
R1 representa alquilo C<1-4>;
R2 representa alquilo C<1-4>o H;
R3 representa alquilo C<1-4>o H;
R<1>, R<2>o R<1>, R<3>junto con los átomos a los que están unidos pueden formar uno de los anillos de 3 miembros a 6 miembros;
a condición de que R2 y R3 no sean ambos hidrógeno;
a condición de que R1, R2 y R3 no formen un ciclo junto con L1 o L5;
L1 es independientemente C-R4 o N;
L2 es independientemente C-R5 o N
L3 es independientemente C-R6 o N
L4 es independientemente C-R7 o N
L5 es independientemente C-R8 o N.
R4 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<a>, C(=O)OR<a>, C(=O)N(R<a>)R<b>, OR<a>, OC(=O)R<a>, OC(=O)N(R<a>)R<b>, N(R<a>)R<b>, N(R<a>)S(O)<0-2>R<b>, N(R<a>)C(=O)R<b>, N(R<a>)C(=O)OR<b>, S(O)<0-2>R<a>, S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<a>, N(R<a>)R<b>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<a>y S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>;
R5 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<a>, C(=O)OR<a>, C(=O)N(R<a>)R<b>, OR<a>, OC(=O)R<a>, OC(=O)N(R<a>)R<b>, S(O)<0-2>R<a>, S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<a>, N(R<a>)R<b>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<a>y S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>; o
R4 y R5 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico C<4-6>, anillo carbocíclico C<4-6>, anillo aromático C<6>o anillo heteroaromático C<5-6>opcionalmente sustituidos con halógeno, C(=O)N(R<a>)R<b>, oxo, OR<a>, N(R<a>)R<b>o alquilo C<1-3>;
R6 es independientemente H, halo, alquilo C<2-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<a>, C(=O)OR<a>, C(=O)N(R<a>)R<b>, OR<a>, OC(=O)R<a>, OC(=O)N(R<a>)R<b>, S(O)<0-2>R<a>, S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<a>, N(R<a>)R<b>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<a>y S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>; o
R5 y R6 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico C<4-6>, anillo carbocíclico C<4-6>, anillo aromático C<6>o anillo heteroaromático C<5-6>opcionalmente sustituidos con halógeno, C(=O)N(R<a>)R<b>, oxo, OR<a>, N(R<a>)R<b>o alquilo C<1-3>;
R7 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<a>, C(=O)OR<a>, C(=O)N(R<a>)R<b>, OR<a>, OC(=O)R<a>, OC(=O)N(R<a>)R<b>, S(O)<0-2>R<a>, S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<a>, N(R<a>)R<b>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<a>y S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>;
R8 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<a>, C(=O)OR<a>, C(=O)N(R<a>)R<b>, OR<a>, OC(=O)R<a>, OC(=O)N(R<a>)R<b>, N(R<a>)R<b>, N(R<a>)S(O)<0-2>R<b>, N(R<a>)C(=O)R<b>, N(R<a>)C(=O)OR<b>, S(O)<0-2>R<a>, S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<a>, N(R<a>)R<b>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<a>y S(O)<0-2>N(R<a>)R<b>;
R<a>y R<b>son independientemente H, alquilo C<1-6>, heteroarilo C<5-6>o carboarilo C<6>, en donde cada alquilo, heteroarilo o carboarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, NH<2>y OH; a condición de que R5 y R6 no sean un grupo amino o amino sustituido.
a condición de que R6 no sea un grupo metilo.
En una realización preferida, R1 es metilo, R2 es metilo y R3 es H.
En una realización preferida, R1 es metilo, R2 es H y R3 es metilo.
En una realización preferida, el radical:
es piridilo, quinolilo, isoquinolilo, naftilo, benzopiranilo, tetrahidroisoquinolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<c>, C(=O)OR<c>, C(=O)N(R<c>)R<d>, OR<c>, OC(=O)R<c>, OC(=O)N(R<c>)R<c>, S(O)<0-2>R<c>, S(O)<0-2>N(R<c>)R<d>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<c>, N(R<c>)R<d>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<c>y S(O)<0-2>N(R<c>)R<d>; R<c>y R<d>son independientemente H, alquilo C<1-8>, cicloalquilo C<3-8>, heteroarilo C<5-6>o carboarilo C6, en donde cada alquilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, NH<2>, Ohio.
En una realización preferida, el radical:
es piridilo, quinolilo, isoquinolilo, naftilo, benzopiranilo, tetrahidroisoquinolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de halo, C(=O)N(Re)Rf, ORe y N(Re)Rf. Re y Rf son independientemente H, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de OH, halo, NH2, Ohio.
En una realización preferida, el radical:
es
en donde:
R9 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<e>, C(=O)OR<e>, C(=O)N(R<e>)R<f>, OR<e>, OC(=O)R<e>, OC(=O)N(R<e>)R<f>, N(R<e>)R<f>, N(R<e>)S(O)<0-2>R<f>, N(R<e>)C(=O)R<f>, N(R<e>)C(=O)OR<f>, S(O)<0-2>R<e>, S(O)<0-2>N(R<e>)R<f>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<e>, N(R<e>)R<f>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<e>y S(O)<0-2>N(R<e>)R<f>;
R10 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<e>, C(=O)OR<e>, C(=O)N(R<e>)R<f>, OR<e>, OC(=O)R<e>, OC(=O)N(R<e>)R<f>, S(O)<0-2>R<e>, S(O)<0-2>N(R<e>)R<f>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<e>, N(R<e>)R<f>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<e>y S(O)<0-2>N(R<e>)R<f>;
R11 es independientemente H, halo, alquilo C<2-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<e>, C(=O)OR<f>, C(=O)N(R<e>)R<f>, OR<e>, OC(=O)R<e>, OC(=O)N(R<e>)R<f>, S(O)<0-2>R<e>, S(O)<0-2>N(R<e>)R<f>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<e>, N(R<e>)R<f>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<e>y S(O)<0-2>N(R<e>)R<f>;
R12 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<e>, C(=O)OR<e>, C(=O)N(R<e>)R<f>, OR<e>, OC(=O)R<e>, OC(=O)N(R<e>)R<f>, S(O)<0-2>R<e>, S(O)<0-2>N(R<e>)R<f>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<e>, N(R<e>)R<f>, oxo, halo, S(O)<0-2>R<e>y S(O)<0-2>N(R<e>)R<f>;
R13 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<1-5>, CN, C(=O)R<e>, C(=O)OR<e>, C(=O)N(R<e>)R<f>, OR<e>, OC(=O)R<e>, OC(=O)N(R<e>)R<f>, N(R<e>)R<f>, N(R<e>)S(O)<0-2>R<f>, N(R<e>)C(=O)R<f>, N(R<e>)C(=O)OR<f>, S(O)<0-2>R<e>, S(O)<0-2>N(R<e>)R<f>, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de OR<e>, N(R<e>)R<f>, oxo, halo, S(O)<o-2>R<e>y S(O)<o-2>N(R<e>)R<f>;
o R9 y R10 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico C<4-6>, anillo carbocíclico C<4-6>, anillo aromático C<6>o anillo heteroaromático C<5-6>opcionalmente sustituidos con halógeno, C(=O)N(R<e>)R<f>, oxo, OR<e>, N(R<e>)R<f>o alquilo C<1-3>;
o R10 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico C<4-6>, anillo carbocíclico C<4-6>, anillo aromático C<6>o anillo heteroaromático C<5-6>opcionalmente sustituidos con halógeno, C(=O)N(R<e>)R<f>, oxo, OR<e>, N(R<e>)R<f>o alquilo C<1-3>;
R<e>y R<f>son independientemente H, alquilo C<1-8>, heteroarilo C<5-6>o carboarilo C6, en donde cada alquilo, heteroarilo o carboarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, NH<2>y OH. En una realización preferida, R9 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, arilo C<6>.
En una realización preferida, R9 es independientemente H, F, Cl, isopropilo o fenilo.
En una realización preferida, R10 es independientemente H, halo, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, en donde dichos heteroarilo y carboarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH<2>, NMe<2>, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C<1-4>o fenilo.
En una realización preferida, R10 es independientemente H, halo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, fenilo o purinilo en donde dichos heteroarilo y carboarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH<2>, NMe<2>, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C<1-4>o fenilo.
En una realización preferida, es independientemente H, alquilo C<1-6>, arilo, O-arilo.
En una realización preferida, R11 es independientemente H, butilo, isopropilo, fenilo, fenoxi.
En una realización preferida, R12 es independientemente H, halo, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, en donde dichos heteroarilo y carboarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH<2>, NMe<2>, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C<1-4>o fenilo.
En una realización preferida, R12 es independientemente H, halo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, fenilo o purinilo en donde dichos heteroarilo y carboarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH<2>, NMe<2>, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C<1-4>o fenilo.
En una realización preferida, R13 es independientemente H, alquilo C<1-6>, arilo, O-arilo.
En una realización preferida, R13 es independientemente H, butilo, isopropilo, fenilo, fenoxi.
En una realización preferida,
R9 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, arilo C<6>;
R10 es independientemente H, halo, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, en donde dichos heteroarilo y carboarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH<2>, NMe<2>, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C<1-4>o fenilo;
R11 es independientemente H, alquilo C<1-6>, arilo, O-arilo.
R12 es independientemente H, halo, heteroarilo C<5-9>, carboarilo C<6-10>, en donde dichos heteroarilo y carboarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH<2>, NMe<2>, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C<1-4>o fenilo;
R13 es independientemente H, halo, alquilo C<1-6>, arilo C<6>.
En una realización preferida,
R9 es independientemente H, F, Cl, isopropilo o fenilo;
R10 es independientemente H, halo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, fenilo o purinilo en donde cada heteroarilo y carboarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH<2>, NMe<2>, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C<1-4>o fenilo;
R11 es independientemente H, butilo, isopropilo, fenilo, fenoxi.
R12 es independientemente H, halo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, fenilo o purinilo en donde cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH<2>, NMe<2>, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C<1-4>o fenilo;
R13 es independientemente H, F, Cl, isopropilo o fenilo.
Estereoquímica
Muchas de las estructuras químicas mostradas en el presente documento indican uno o más configuraciones estereoisoméricas específicas. De forma similar, muchas de las estructuras químicas mostradas en el presente documento no dicen nada a este respecto y no indican ninguna configuración estereoisomérica. De forma similar, muchas de las estructuras químicas mostradas en el presente documento indican las configuraciones estereoisoméricas específicas en una o más posiciones, pero no dicen nada con respecto a una o más de otras posiciones. Cuando una estructura química del presente documento no menciona la configuración estereoisomérica en una posición, esa estructura tiene por objeto representar todas las configuraciones estereoisoméricas posibles en esa posición, tanto individualmente, como si cada posible configuración estereoisomérica se citase individualmente, como también en forma de una mezcla (por ejemplo, una mezcla racémica) de estereoisómeros.
Combinaciones
Todas y cada una de las combinaciones compatibles de las realizaciones descritas anteriormente se divulgan explícitamente en el presente documento, como si todas y cada una de las combinaciones se citasen individual y explícitamente.
Actividad biológica
En el presente documento también se describen métodos de tratamiento o prevención de infecciones por bacterias, hongos o parásitos.
En el presente documento también se divulgan métodos de tratamiento o prevención de un trastorno en un sujeto, tal como un sujeto humano u otro animal, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención como se divulga en el presente documento.
En una realización, el compuesto se administra en una forma farmacéuticamente aceptable opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, un "trastorno infeccioso" es cualquier trastorno caracterizado por la presencia de una infección microbiana, tal como infecciones bacterianas. Dichos trastornos infecciosos incluyen, por ejemplo, infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones del oído medio, tales como la otitis media aguda, infecciones de los senos craneales, infecciones oculares, infecciones de la cavidad oral, tales como infecciones de los dientes, encías y mucosas, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones de las vías respiratorias inferiores, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, infecciones óseas y articulares, infecciones de la piel y de las estructuras de la piel, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana de la cirugía y profilaxis antibacteriana en pacientes inmunodeprimidos, tales como pacientes que reciben quimioterapia contra el cáncer o pacientes con trasplante de órganos.
Los compuestos de la invención pueden usarse para el tratamiento o la prevención de trastornos infecciosos provocados por una diversidad de organismos bacterianos. Los ejemplos incluyen bacterias aerobias y anaerobias grampositivas y gramnegativas, incluyendo estafilococos, por ejemplo, S.aureus;enterococos, por ejemploE. faecalis;estreptococos, por ejemplo S.pneumoniae; Haemophilus,por ejemploH. influenza; Moraxella,por ejemploM. catarrhalis;yEscherichia,por ejemplo,E. coli.Otros ejemplos incluyen micobacterias, por ejemplo,M. tuberculosis; microbios intercelulares, por ejemplo,ChlamydiayRickettsiae;yMycoplasma,por ejemplo,M. pneumoniae.
Para presentar esta actividad antibacteriana, antifúngica o antiparasitaria, los compuestos de Fórmula I deben administrarse en una cantidad terapéuticamente eficaz. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad suficiente del compuesto para tratar la infección, con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico de este tipo. Se entenderá, sin embargo, que el médico tratante, dentro del alcance del buen criterio médico, decidirá la dosis diaria total del compuesto. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente concreto dependerá de diversos factores, que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las artes médicas. Sin embargo, como pauta general, la dosis diaria total normalmente variará de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 5000 mg/kg/día en dosis única o dividida. Normalmente, las dosis para seres humanos variarán de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 3000 mg al día, en una única dosis o en dosis múltiples.
Cualquier vía normalmente utilizada para tratar enfermedades infecciosas, incluyendo la oral, parenteral, tópica, rectal, transmucosa e intestinal, puede usarse para administrar los compuestos. Las administraciones parenterales incluyen inyecciones para generar un efecto sistémico o inyecciones directamente en el área afectada. Son ejemplos de administraciones parenterales las inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intradérmicas, intratecales, epidurales e intraoculares, intranasales, intravetriculares o técnicas de infusión. Las administraciones tópicas incluyen el tratamiento de áreas fácilmente accesibles mediante aplicación local, tales como, por ejemplo, ojos, oídos, incluyendo las infecciones del oído externo y medio, vagina, heridas abiertas, piel, incluyendo la piel superficial y las estructuras dérmicas subyacentes, o el tracto intestinal inferior. La administración transmucosa incluye las aplicaciones nasales en aerosol o por inhalación.
Formulaciones
Los compuestos de la invención pueden formularse para su administración de cualquier forma para su uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros agentes bioactivos tales como los antibióticos. Dichos métodos son conocidos en la técnica y se resumen a continuación.
La composición puede formularse para su administración por cualquier vía conocida en la técnica, tal como subdérmica, por inhalación, oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden estar en cualquier forma conocida en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas para chupar, cremas o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.
Las formulaciones tópicas de la presente invención pueden presentarse como, por ejemplo, pomadas, cremas o lociones, pomadas/gotas oftálmicas y gotas óticas, apósitos impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados, tales como conservantes, disolventes para facilitar la penetración del fármaco y emolientes, etc. Dichas formulaciones tópicas también pueden contener portadores convencionales, tales como bases para cremas o pomadas y etanol o alcohol oleílico para lociones. Dichos portadores pueden estar presentes, por ejemplo, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 98 % de la formulación.
Los comprimidos y las cápsulas para su administración oral pueden encontrarse en una forma de presentación de dosis unitaria y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de compresión, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo, almidón de patata; o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y/o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitano o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos, tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
Para la administración parenteral, las formas farmacéuticas unitarias fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, que es normalmente agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizada, puede estar en suspensión o disuelto en el vehículo o en otro disolvente adecuado. Al preparar soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse mediante filtración antes de cargarse en un vial o ampolla adecuado y sellarlo. Ventajosamente, pueden disolverse agentes tales como agentes anestésicos locales, conservantes y tamponantes en el vehículo. Para potenciar la estabilidad, la composición puede congelarse después de rellenar con ella un vial y eliminar el agua al vacío. Después, el polvo liofilizado seco se sella en el vial y puede suministrarse un vial de agua para inyección acompañante para reconstituir el líquido antes de usarlo. Las suspensiones parenterales se preparan prácticamente de la misma manera, excepto por que el compuesto está suspendido en el vehículo en lugar de estar disuelto y la esterilización no puede realizarse por filtración. El compuesto puede esterilizarse mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar una distribución uniforme del compuesto.
Las composiciones pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente el 0,1 % en peso, a aproximadamente el 100% en peso, del compuesto activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá, por ejemplo, aproximadamente 0,5-1000 mg del principio activo. Si se desea, los compuestos de la invención pueden administrarse junto con uno o más agentes antibacterianos adicionales ("el agente activo adicional"). Dicho uso de compuestos de la invención en combinación con un agente activo adicional puede ser para su uso simultáneo, separado o secuencial.
Los Ejemplos y preparaciones que se proporcionan a continuación ilustran y ejemplifican aún más los compuestos de la presente invención y los métodos de preparación de dichos compuestos. Ha de entenderse que el alcance de la presente invención no está limitado de ninguna manera por el alcance de los siguientes Ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un único centro quiral, a menos que se indique lo contrario, existen como mezcla racémica. Estas moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se indique lo contrario, existen como mezcla racémica de diastereómeros. Los enantiómeros/diastereómeros únicos pueden obtenerse mediante métodos conocidos por los expertos en la materia.
Ejemplos de realizaciones específicas
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención, pero no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención de ninguna manera.
Los siguientes derivados de N-acil-arilsulfonamida5.1-5.52se prepararon como ejemplos de los compuestos descritos en el presente documento:
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Síntesis general
Los compuestos incluidos como ejemplos de la invención se prepararon de acuerdo con el Esquema general 1. Los cloruros de sulfonilo1se transformaron en sulfonamidas2que se N-acilaron con aminoácidos protegidos3a-gpara proporcionar N-acilsulfonamidas4.La desprotección proporcionó los compuestos finales5.1-5.25, 5.27-5.52.
Esquema 1
5.1-5.25, 5.27-5.52
Se prepararon varias sulfonamidas2.23-2.25, 2.35de acuerdo con los esquemas 2-5.
Esquema 2
Esquema 3
Se prepararon varias N-acilsulfonamidas protegidas a partir de los intermedios4.53-4.55acoplándolos con pinacolato de diborano para proporcionar derivados de ácido borónico20.27, 20.30, 20.40que después se transfirieron a N-acil sulfonamidas protegidas4.27-4.30, 4.35-4.49, 4.51, 4.52de acuerdo con el Esquema 6.
Esquema 6
o o
4.53-4.5520.27,20.30,20.40
PdCI2(dppf)2
Na2CU3, agua o. .O o R
Dioxano. 110 C R
R7-Hal
(Método T)Y Y V<N>r<HBo>V<c K2>
4.27-4.30, 435-4.49, 4.51, 4.52
La N-acilsulfonamida4.50se preparo por reemplazo hidrolitico del cloruro en el derivado de cloropirimidina4.49de acuerdo con el Esquema 7.
Esquema 7
La acilsulfonamida5.26se preparó por hidrogenación parcial del anillo de isoquinolina en el compuesto5.22de acuerdo con el esquema 8.
Esquema 8
Método general A. Ejemplificado por la síntesis de 3-bromobencenosulfonamida (2.53).
A una solución de cloruro de 3-bromobenceno-1-sulfonilo(1.53)(4,073 g, 15,94 mmol) en DCM (67 ml) a temperatura de baño de hielo se le añadió solución al 25 % de NH4OH en agua (3,7 ml, 57,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 0,5 h y después se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. El material sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío sobre P2O5 para proporcionar 3-bromobenceno-sulfonamida(2.53)(3,270 g, 87 %) en forma de cristales de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) 8: 7,97 (t,J= 1,9 Hz, 1H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,54 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 7,50 (s a, 2H). LCMS (ESI) m/z: 235,98 [M-H]-.
Mediante un método análogo al Método A, se obtuvieron los siguientes compuestos:
(continuación)
Método general B. Ejemplificado por la síntesis de (1-(3-Bromofenilsulfonam¡do)-4-met¡l-1-oxopentan-2-¡l)carbamato de (S)-terc-butilo (4.53).
A una solución de monohidrato de BOC-L-leucina3a(0,592 g, 2,37 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron sucesivamente 3-bromobencenosulfonamida2.53(0,561 g, 2,37 mmol), HBTU (0,900 g, 2,37 mmol), TEA (0,66 ml, 4,75 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP (0,029 g, 0,237 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h y se vertió en agua (70 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 * 75 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 N (20 ml), agua (2 * 100 ml), solución saturada de NaCl (100 ml) y se secaron (Na2SO4). Los extractos volátiles se evaporaron y el residuo (0,988 g) se purificó mediante el sistema de purificación Biotage (columna C18HS 40+M), eluyente agua-metanol, gradiente de 1:1 a 0:100) para proporcionar 0,660 g (61,8%) de (1-(3-bromofenilsulfonamido)-4-metil-1-oxopentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo(4.53)en forma de una espuma. RMN<1>H (CDCI<3>) 5:9,57 (s a,1H), 8,16 (t,J =1,8z, 1H), 8,00 (d,J = 7,9Hz, 1H), 7,75 (ddd,J = 7,9,1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,40 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 4,70 (d sin resolver,J= 6,4 Hz, 1H), 4,06-3,92 (m, 1H), 1,70-1,52 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 0,91 (d,J= 6,3 Hz, 3H), 0,87 (d,J= 6,3 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 449,2 [M-H]-.
Siguiendo un método análogo al MétodoB,se obtuvieron los siguientes compuestos:
(continuación)
(continuación)
Método general C1. Ejemplificado por la síntesis de (S)-2-amino-A/-((3-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)fenil)sulfonil)-4-metilpentanamida (5.35).
Se disolvió (1-(3-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)fenilsulfonamido)-4-metil-1-oxopentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo(4.35)(0,246 g, 0,515 mmol) en una solución de TFA al 5 % en diclorometano (12 ml) y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo oleoso de color pardo (0,396 g) se purificó mediante el sistema de purificación Biotage (columna C18HS 40+M, eluyente agua-acetonitrilo, gradiente de 95:5 a 60:40) para proporcionar 0,162 g (83%) de (S)-2-amino-N-((3-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)fenil)sulfonil)-4-metilpentanamida(5.35)en forma de cristales de color blancos, p.f. 241-242 °C (dec.). (DMSO-d6, HMDSO) 8: 8,50 (t,J= 1,7 Hz, 1H), 8,05 (ddd,J= 7,8, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,88 (ddd,J= 7,8, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,67 (s a, 3H), 7,50 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,63 (s, 2H), 3,37-3,30 (m, 1H, solapado con agua), 2,31 (s, 3H), 1,73-1,60 (m, 1H), 1,58 (ddd,J= 13,7, 8,4, 5,6 Hz, 1H), 1,38 (ddd,J= 13,7, 8,3, 5,8 Hz, 1H), 0,83 (d,J= 6,3 Hz, 3H), 0,81 (d,J= 6,3 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 378,2 [M+H]<+>. Anál. Calculado para C<17>H<23>N<5>O<3>S * 0,09 CF<3>COOH (2,5 %) * 1,12 H<2>O (4,9 %): C 50,59, H 6,26, N 17,17. Encontrado: C 50,59, H 6,32, N 17,23.
Método general C2. Ejemplificado por la síntesis de clorhidrato de (S)-2-amino-4-metil-N-(fenilsulfonil)pentanamida (5.1) (Compuesto de referencia)
A una solución (S)-(4-metil-1-oxo-1-(fenilsulfonamido)pentan-2-il)carbamato de (ere-butilo(4.1)(0,160 g, 0,43 mmol) en dioxano (5 ml) en atmósfera de argón se le añadió gota a gota solución de HCl 4 N en dioxano (2,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró con dietil éter (4 * 5 ml). El material sólido se filtró, se lavó con dietil éter (5 ml) y se secó al vacío sobre P2O5 para proporcionar 0,076 g (57%) del compuesto(5.1)en forma de cristales de color blanco, pf 192 °C. RMN 1H (DMSO-da) 8: 13,05 (s a, 1H), 8,43 (s a, 3H), 7,98-7,94 (m, 2H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 3,93-3,83 (m, 1H), 1,67-1,48 (m, 3H), 0,82 (d,J= 6,0 Hz, 3H), 0,81 (d,J= 6,1 Hz, 3H). RMN 13C (DMSO-d6) 8: 169,1, 138,9, 133,9, 129,2, 127,6, 51,3, 23,4, 22,6, 21,7. LCMS (ESI) m/z: 271,2 [M+H]+. Anál. Calculado para C12H18N2O3S * HCl (11,8 %) * 0,06 H2O (0,4 %): C 46,81, H 6,26, N 9,10. Encontrado: C 46,81, H 6,21, N 9,02.
Método general C3. Ejemplificado por la síntesis de clorhidrato de (S)-2-amino-N-((5-(dimetilamino)naftalen-1-il)sulfonil)-4-metilpentanamida (5.16).
Se disolvió (S)-(1-((5-(dimetilamino)naftaleno)-1-sulfonamido)-4-metil-1-oxopentan-2-il)carbamato de (ere-butilo(4.16)(0,155 g, 0,33 mmol) en dioxano (6,5 ml). La solución se enfrió a 0 - 5 °C y se le añadió gota a gota solución de HCl 4N en dioxano (1,95 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante el sistema de purificación Biotage (columna C18HS 40+M), eluyente agua-acetonitrilo, gradiente de 100:0 a 50:50) para proporcionar 0,099 g del compuesto5.16(77 %) en forma de polvo de color blanco, pf 178-180 °C. RMN 1H (DMSO-d6) 8: 8,65 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 8,40-8,32 (m, 2H), 8,29 (s a, 3H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d,J=7,5 Hz, 1H), 3,82 (m, solapado con agua, 1H), 2,92 (s, 6H), 1,46-1,25 (m, 3H), 0,70 (d,J=5,8 Hz, 3H), 0,65 (d,J= 5,8 Hz, 3H). RMN 13C (DMSO-d6) 8: 168,9, 154,8, 143,8, 133,9, 131,6, 130,5, 128,7, 128,4, 127,9, 124,3, 117,1, 51,3, 45,5, 23,2, 22,5, 21,6. LCMS (ESI)m/z:364,3 [M+H]+. Anál. Calculado para C18H25N3O3S * 2,9 HCl (21,9%) * 0,75 H2O (2,8 %): C 44,79, H 6,14, N 8,70. Encontrado: C 44,77, H 6,14, N 8,47.
Método general C4. Ejemplificado por la síntesis de 8-ÍA/-ÍL-Leuc¡l)sulfamo¡l)¡soqu¡nol¡na-3-carboxam¡da (5.24)
Se disolvió (S)-(4-metil-1-oxo-1-((3-((2,4,4-trimetilpentan-2-il)carbamoil)isoquinolin)-8-sulfonamido)pentan-2-il)carbamato de (ere-butilo(4.24)(0,042 g, 0,073 mmol) en TFA (2 ml) y la solución obtenida se agitó a 40 °C durante 5 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo de color pardo oleoso se purificó mediante el sistema de purificación Biotage (columna C18HS 40+M), eluyente agua-acetonitrilo, gradiente de 95:5 a 80:20) para proporcionar 0,016 g (60%) del compuesto(5.24)en forma de cristales de color blanco, p.f. 222,9 °C (detección mediante OptiMelt). RMN<1>H (DMSO-d<6>) 8: 10,11 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,27 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,24 (d,J =7,3 Hz, 1H), 8,24 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,87 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,63 (s a, 3H), 3,31 (dd,J= 7,7, 5,6 Hz, 1H), 1,52-1,44 (m, 2H), 1,26-1,19 (m, 1H), 0,74 (d,J= 5,9 Hz, 3H), 0,71 (d,J= 5,9 Hz, 3H). RMN<13>C (DMSO-d<6>) 8: 173,2, 166,2, 150,4, 143,8, 142,3, 136,0, 131,1, 130,0, 129,7, 124,5, 119,8, 53,4, 40,6, 23,7, 22,5, 21,8. LCMS (ESI) m/z: 365,2 [M+H]<+>. Anál. Calculado para C<16>H<20>N<4>O<4>S * 0,08 CF<3>COOH (2,3 %) * 1,1 H<2>O (5,0 %): C 49,34, H 5,71, N 14,24, S 8,15. Encontrado: C 49,34, H 5,77, N 14,16, S 7,92.
Siguiendo un método análogo al Método C, se obtuvieron los siguientes compuestos:
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Síntesis de 4-((terc-Butildimetilsilil)oxi)naftaleno-1-sulfonamida(2.23)(Esquema 2):
MétodoD.Acetato de 4-(clorosulfonil)naftalen-1-ilo(6)(preparado a partir de 4-hidroxinaftaleno-1-sulfonato de sodio como se describe en la bibliografía [Thea, S.et al. J. Org. Chem.1985, 50, 2158]) (1,22 g; 4,29 mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml). La solución se enfrió a 0-5 °C y se le añadió gota a gota solución acuosa de NH4OH al 25 % (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se evaporó al vacío hasta sequedad. El residuo se recogió en EtOAc/H2O (50 ml/20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyente: CH2Ch/EtOH gradiente de 100/0 a 100/2. Para proporcionar el intermedio7,rendimiento - 0,62 g (65,3 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8: 11,07 (s, 1H), 8,55 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 8,21 (dd,J= 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,98 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,66 (ddd,J = 8,5,6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (ddd,J= 8,3, 6,9, 1,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 2H), 6,90 (d,J= 8,2 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 224 [M+H]+
MétodoE.El intermedio7se transformó en 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)naftaleno-1-sulfonamida(2.23)Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en una patente [Corbett, T. H.et al.Solicitud Int. PCT, 2002098848, 12 de diciembre de 2002] utilizado para la preparación de amida del ácido 4-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-benceno-1-sulfónico. Rendimiento 74,3 %. RMN 1H (DMSO-d6) 8: 8,63-8,57 (m, 1H), 8,26-8,20 (m, 1H), 8,04 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,70 (ddd,J= 8,5, 6,9, 1,7 Hz, 1H), 7,66 (ddd,J= 8,3, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,04 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 1,06 (s, 9H), 0,34 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 338 [M+H]+.
Síntesis de 8-sulfamo¡l-N-(2.4.4-tr¡metilpentan-2-¡l)¡sogu¡nol¡na-3-carboxam¡da(4.24)(Esquema 3)
MétodoF.1,2-B¡s(bromomet¡l)-3-vodobenceno(9).A una solución de 1-yodo-2,3-dimetilbenceno(8)[preparado de acuerdo con Chen, Yet al. Org. Lett.2007, 9, 1899] (1,93 g, 8,32 mmol) en tetracloruro de carbono (40 ml) se le añadió NBS (3,67 g, 20,62 mmol), AIBN (0,070 g, 0,43 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo suave mediante irradiación con una lámpara halógena (500 W) durante 4 h. El precipitado se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de tetracloruro de carbono. El filtrado se concentró a presión reducida, el residuo obtenido se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó sucesivamente con solución de NaOH al 10 % (20 ml), agua (2 * 20 ml), solución al 10 % de Na2S2O3 (20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente éter de petróleo) para proporcionar 1,89 g (58,3%) del compuesto 9. RMN 1H (CDCla) 8: 7,84 (dd,J= 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,33 (dd,J= 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,97 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,66 (s, 2H). El producto contenía aprox. el 15-20 % de una impureza inseparable (supuestamente 1-bromo-2,3-bis(bromometil)benceno).
MétodoG.2-Acetil-8-yodo-1,4-dil'iidroisoquinolina-3,3(2H)-dicarboxilato de dietilo(10)Una mezcla de 1,2-bis(bromometil)-3-yodobenceno(9)(2,50 g, 6,41 mmol), 2-acetamidomalonato de dietilo (1,39 g, 6,41 mmol) y K2CO3 (2,22 g, 16,06 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se sometió a reflujo durante 70 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de acetonitrilo. El filtrado se concentró a presión reducida, el residuo obtenido se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó sucesivamente con solución saturada de NaHCO3 (30 ml), agua (2 * 30 ml), salmuera (30 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente éter de petróleo-acetato de etilo, gradiente de 20:1 a 20:6) para proporcionar 2 g de aceite. El aceite se disolvió en dietil éter y se guardó en nevera la noche. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar 0,4 g (14 %) de un regioisómero 2-acetil-5-yodo-1,4-dihidroisoquinolina-3,3(2H)-dicarboxilato de dietilo. RMN 1H (CDCh) 8: 7,76 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 6,94 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,19 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 4,16 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,22 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 1,22 (t,J =7,1 Hz, 3H). LCMS (ESI)m/z:446 [M+H]+. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente éter de petróleo-acetato de etilo, gradiente de 20:1 a 20:6) para proporcionar 0,95 g (33,2 %) del compuesto(10).RMN 1H (CDCla) 8: 7,73 (dd,J= 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,14 (d,J =7,5 Hz, 1H), 6,95 (t,J =7,7 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,17 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 4,15 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,17 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 1,17 (t,J= 7,1 Hz, 3<h>). LCMS (ESI) m/z: 446 [M+H]+. Las estructuras de los regioisómeros se determinaron mediante espectros NOESY. El producto contenía aprox. el 15-20% de una impureza inseparable (supuestamente el correspondiente derivado de bromo 2-acetil-8-bromo-1,4-dihidroisoquinolina-3,3(2H)-dicarboxilato de dietilo). LCMS (ESI) m/z: 398 [M+H]+.
MétodoH.Ácido 8-vodo-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-3-carboxíl¡co(11).Una solución de 2-acetil-8-yodo-1,4-dihidroisoquinolina-3,3(2H)-dicarboxilato de dietilo(10)(0,585 g, 1,31 mmol) en HCl 6 N (10 ml) se sometió a reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió y se añadió solución acuosa conc. de NH4OH hasta que el pH del medio fue ~7. El precipitado se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de agua y se secó para proporcionar 0,305 g (76,7 %) del compuesto(11).Debido a la baja solubilidad del producto en disolventes orgánicos deuterados comunes y en óxido de deuterio, el espectro de RMN 1H no fue informativo. LCMS (ESI) m/z: 304 [M+H]+. El producto contenía aprox. el 15-20 % de una impureza inseparable (supuestamente el correspondiente derivado de bromo ácido 8-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico). lCm S (ESI) m/z: 256 [M+h ]+.
MétodoI.8-Yodo-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-3-carbox¡lato de metilo(12).A una suspensión de ácido 8-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico(11)(0,645 g, 2,13 mmol) en metanol (18 ml) se le añadió lentamente SOCl2 (1,07 ml, 14,92 mmol) en 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se evaporó y el residuo se disolvió en una mezcla de solución 1 N de NaHCO3 (30 ml) y EtOAc (50 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua (20 ml), salmuera (20 ml) y se secaron (Na2SO4). Los disolventes se evaporaron para proporcionar el compuesto12(0,570 g, 84 %) que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (CDCls) 8: 7,67 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 6,87 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,07 (d, 16,6 Hz, 1H), 3,87 (d,J= 16,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (dd,J= 9,4, 5,0 Hz, 1H), 3,04 (dd,J= 16,5, 5,0 Hz, 1H), 2,97 (dd,J= 16,5, 9,4 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 318 [M+H]+. El producto contenía aprox. el 15-20% de una impureza inseparable (supuestamente el correspondiente derivado de bromo 8-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxilato de metilo). LCMS (ESI) m/z: 270 [M+H]+.
MétodoJ.8-Yodo¡soqu¡nol¡na-3-carbox¡lato de metilo (13). Una mezcla de 8-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxilato de metilo(12)(0,570 g, 1,8 mmol) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) (0,449 g, 2,0 mmol) en tolueno (20 ml) se sometió a reflujo durante 6 h. A la mezcla de reacción se le añadió otra porción de DDQ (0,100 g, 0,45 mmol) y se continuó el reflujo durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente; el precipitado se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de tolueno. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente éter de petróleo-acetato de etilo, gradiente de 100:0 a 100:15) para proporcionar 0,34 g (60%) del compuesto13.RMN 1H (CDCh) 8: 9,50 (t,J= 0,8 Hz, 1H), 8,46 (dd,J= 0,8, 0,4 Hz, 1H), 8,28 (dd,J =7,4, 1,0 Hz, 1H), 7,96 (dtd,J = 8,2,0,9, 0,4 Hz, 1H), 7,48 (dd,J =8,2, 7,4 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 314 [M+H]+. El producto contenía aprox. el 15-20 % de una impureza inseparable (supuestamente el correspondiente derivado de bromo 8-bromoisoquinolina-3-carboxilato de metilo). LCMS (ESI) m/z: 266 [M+H]+.
Método K. Ácido 8-vodo¡soqu¡nol¡na-3-carboxíl¡co(14).Una mezcla de 8-yodoisoquinolina-3-carboxilato de metilo(13)(0,237 g, 0,757 mol), solución 1 M de NaOH (1,14 ml, 1,14 mmol) y metanol (15 ml) se agitó en un recipiente cerrado a 40 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó, se mezcló con agua (10 ml) y se le añadió solución 2 N de HCl hasta que el pH del medio fue ~5. La mezcla se extrajo con EtOAc (25 ml, 2 * 10 ml), los extractos combinados se lavaron con agua (10 ml), salmuera (10 ml) y se secaron (Na2SO4). El disolvente se evaporó y el residuo se secó al vacío para proporcionar 0,210 g (92 %) del compuesto14.RMN 1H (CDCh) 8: 9,43 (s, 1h ), 8,56 (s, 1H), 8,34 (dd,J= 7,4, 0,9 Hz, 1H), 8,03 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,55 (dd,J= 8,2, 7,4 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 300 [M+H]+. El producto contenía aprox. el 15-20 % de una impureza inseparable (supuestamente el correspondiente derivado de bromo ácido 8-bromoisoquinolina-3-carboxílico). LCMS (ESI) m/z: 352 [M+H]+.
MétodoL.8-Yodo-N-(2.4.4-tr¡met¡lpentan-2-¡l)¡soqu¡nol¡na-3-carboxam¡da(15). A una suspensión de ácido 8-yodoisoquinolina-3-carboxílico(14)(0,150 g, 0,500 mmol) en diclorometano (12 ml) en atmósfera de argón se le añadió HOBt (0,111 g, 0,625 mmol) seguido de cloruro de EDC (0,157 g, 0,625 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. A la mezcla se le añadió ferc-octilamina (0,106 g, 0,625 mmol) y se continuó agitando durante 2 h. Los extractos volátiles se evaporaron y el residuo (0,609 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente éter de petróleo-acetato de etilo, 4:1) para proporcionar 0,163 g (79 %) del compuesto15.RMN 1H (CDCh) 8: 9,33 (t,J= 0,8 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,31 (s a, 1H), 8,21 (dd,J= 7,4, 1,0 Hz, 1H), 7,95 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,43 (dd,J= 8,2, 7,4 Hz, 1H), 1,92 (s, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,05 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 411,21 [M+H]+. El producto contenía aprox. el 15-20% de una impureza inseparable (supuestamente la correspondiente derivado de bromo 8-bromo-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)isoquinolina-3-carboxamida derivada de bromo). LCMS (ESI)m/z:363,18 [M+H]+.
MétodoM. Benzotioato de S-(3-2.4.4-tr¡met¡lpentan-2-¡l)carbamoil)¡soqu¡nol¡n-8-¡lo)(16)
Una mezcla de 8-yodo-N-(2.4.4-trimetilpentan-2-il)isoquinolina-3-carboxamida(15)(0.160 g. 0.39 mmol). ácido tiobenzoico (0.065 g. 0.47 mmol). 1.10-fenantrolina (0.014 g. 0.078 mmol). DIPEA (0.100 g. 0.78 mmol). Cul (0.007 g (0.039 mmol) y tolueno (3 ml) se agitó en atmósfera de argón en un recipiente cerrado a 110 °C de temperatura durante 18 h. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente éter de petróleo-acetato de etilo. gradiente de 6:1) para proporcionar 0.103 g (62.8 %) del compuesto16.RMN 1H (CDCla) 8: 9.51 (t.J= 0.8 Hz. 1H). 8.63 (d.J= 0.7 Hz. 1H). 8.30 (s a. 1H). 8.12-8.09 (m. 3H). 7.91 (dd.J= 7.2. 1.1 Hz.
1H). 7.80 (dd.J= 8.2. 7.2 Hz. 1H). 7.70-7.65 (m. 1H). 7.57-7.52 (m. 2H). 1.90 (s. 2H). 1.58 (s. 6H). 1.04 (s. 9H). LCMS (ESI) m/z: 421.26 [M+H]+.
MétodoN.8-Sulfamo¡l-N-(2.4.4-tr¡met¡lpentan-2-il)¡soqu¡nol¡na-3-carboxam¡da(2.24).A una solución de S-(3-((2.4.4-trimetilpentan-2-il)carbamoil)isoquinolin-8-il) benzotioato(16)(0.060 g. 0.143 mmol). cloruro de benciltrietilamonio (0.110 g. 0.485 mmol) y agua (0.0064 g. 0.356 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 0°C en 1 min. Se le añadió ácido tricloroisocianúrico (0.040 g. 0.172 mmol) en forma de sólido. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min y después se le añadió solución al 25 % de NH4OH (0.40 ml. 0.858 mmol). Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 h y la mezcla se diluyó con acetonitrilo (8 ml). La mezcla se filtró. el filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo. 1 :1 ) para proporcionar 0.042 g (81 %) del compuesto2,24.LCMS (ESI) m/z: 364.20 [M+H]+.
Síntesis de cromano-8-sulfonamida (2.25) (Esquema 4)
MétodoO. Cloruro de cromano-8-sulfoniloj r nEl 8-bromocromano(17)se preparó a partir de 2.6-dibromofenol comercial de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía [Kerrigan. F.; Martin. C; Thomas. G.H.Tetrah. Lett.1998.
39. 2219]. Al 8-bromocromano(17)(0.18 g. 0.84 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 ml) a -78 °C en atmósfera de argón se le añadió lentamente n-BuLi 2.5 M en hexanos (0.34 ml. 0.85 mmol). La reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min y después se burbujeó SO2 (g) a través de la solución durante 3 min. La reacción se agitó a -78 °C. después se calentó a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en 2 ml de DCM y se añadió NCS (0.112 g. 0.84 mmol) a t.a.. la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. después se diluyó con 15 ml de DCM. se lavó con agua. salmuera. se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente éter de petróleo-acetato de etilo. 3:1) para proporcionar 0.054 g (30 %) del compuesto18.El compuesto era inestable en condiciones de GCMS y LCMS. RMN 1H (CDCla) 8: 7.78-7.75 (m. 1H). 7.39-7.36 (m. 1H). 6.95 (t.J= 7.8 Hz. 1H). 4.46 (t.J= 5.4 Hz. 2H). 2.88 (t.J= 6.5 Hz.
2H). 2.16-2.09 (m. 2H).
MétodoP.Cromano-8-sulfonamida(2,25).A cloruro de cromano-8-sulfonilo(18)(0.053 g. 0.23 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió NH4OH acuoso (1 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. después el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente cloroformo-metanol. 30:1) para proporcionar 0.044 g (91 %) del compuesto2,25.RMN 1H (DMSO-d6) 8: 7.51 (dd.J= 7.8. 1.6 Hz. 1H). 7.28 (dd.J= 7.6. 1.6 Hz. 1H).6.96 (b s. 2H). 6.95 (t.J= 7.7 Hz. 1H). 4.28 (t.J= 5.3 Hz. 2H). 2.80 (t.J= 6.4 Hz. 2H). 1.98-1.91 (m.
2H). LCMS (ESI) m/z: 213.0 [M-H]-.
Síntesis de (3-(2-am¡no-6-metilp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)bencenosulfonam¡da (2.35) (Esquema 5)
MétodoQ. 3-(4.4.5.5-Tetrametil-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)bencenosulfonam¡da(19).A través de una mezcla de 3-bromobencenosulfonamida(2.53)(0.620 g. 2.63 mmol). KOAc (1.032 g. 10.52 mmol) y PdCh(dppf)2 (0.100 g.
0.137 mmol) en dioxano (20 ml) se burbujeó argón durante 10 min. A la mezcla de reacción se le añadió bis(pinacolato)diboro (1.000 g. 3.94 mmol). el recipiente de reacción se cerró y el contenido se agitó a 110 °C durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente éter de petróleo-acetato de etilo. gradiente de 4:1 a 1:1) para proporcionar 0.663 g (89%) de 3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida(19)en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6. HMDSO) 8: 8.14 (ddd.J= 2.0. 1.1. 0.5 Hz. 1H). 7.93 (ddd.J= 7.9. 2.0. 1.3 Hz. 1H). 7.85 (td.J= 1.2. 7.4 Hz. 1H). 7.59 (ddd.J= 7.9. 7.4. 0.5 Hz. 1H). 1.32 (s. 12H). LCMS (ESI) m/z: 284.0 [M+H]+.
MétodoR.(3-(2-Am¡no-6-metilp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)bencenosulfonam¡da(2.35).A una solución de 3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida(19)(0.030 g. 0.106 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadieron sucesivamente 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina (0.015 g. 0.105 mmol). Na2CO3 (0.034 g. 0.321 mmol) y agua (0.15 ml). A través de la mezcla obtenida durante 10 min se burbujeó argón. a la mezcla se le añadió PdCh(dppf)2 (0.004 g. 0.005 mmol). el recipiente de reacción se cerró y el contenido se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente cloroformo-metanol. gradiente de 100:5 a 90:10) para proporcionar 0.014 g (50 %) de 3-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)bencenosulfonamida(2.35). RMN 1H (DMSO-d6, HMDSO) 8: 8,54 (t,J =1,6 Hz, 1H), 8,23 (ddd,J= 7,8, 1,5, 1,1 Hz, 1H), 7,92 (ddd,J= 7,8, 1,7, 1,1 Hz, 1H), 7,69 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,67 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 265,1 [M+H]+.
Método generalS. Ejemplificado por la síntesis de (4-metil-1-oxo-1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fen¡lsulfonam¡do)pentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (20.27).
A través de una mezcla de (1-(3-bromofenilsulfonamido)-4-metil-1-oxopentan-2-il)carbamato de (S)-ferc-butilo(4,53)(1,000 g, 2,23 mmol), KOAc (0,874 g, 8,9 mmol) y PdCh(dppf)2 (0,18 g, 0,22 mmol) en dioxano (40 ml) se burbujeó argón durante 10 min. A la mezcla de reacción se le añadió bis(pinacolato)diboro (0,85 g, 3,35 mmol), el recipiente de reacción se cerró y el contenido se agitó a 110 °C durante 17 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo oleoso oscuro (3,0 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente éter de petróleo-acetato de etilo, gradiente de 4:1 a 1:1) para proporcionar 1,281 g de una mezcla de (4-metil-1-oxo-1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilsulfonamido)pentan-2-il)carbamato de (S)-ferc-butilo(20.27)y ácido (S)-(3-(W-(2-((terc-butoxicarbonil)am¡no)-4-metilpentanoil)sulfamoil)fenil)borónico(20.27a)como material similar al vidrio. La mezcla obtenida se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) m/z: 495,28 [M-H]-(20.27,tiempo de retención 3,939 min.) y 413,22 [M-H]-(20.27a,tiempo de retención 2,750).
Siguiendo un método análogo al Método S se obtuvieron los siguientes compuestos:
Método general T. Ejemplificado por la síntesis de (1-(3-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)fenilsulfonamido)-4-metil-1-oxopentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (4.35)
La mezcla de (4-metil-1-oxo-1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilsulfonamido)pentan-2-il)carbamato de (S)-ferc-butilo(20.27)y ácido (S)-(3-(W-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-metilpentanoil)sulfamoil)fenil)borónico(20.27a)(0,600 g), obtenido en la etapa anterior, se disolvió en dioxano (34 ml) y a la solución preparada se le añadió 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina (0,174 g, 1,21 mmol), Na2CO3 (0,385 g, 3,63 mmol) y agua (1,7 ml). A través de la mezcla obtenida durante 10 min se burbujeó argón, a la mezcla se le añadió PdCl2(dppf)2 (0,045 g, 0,061 mmol), el recipiente de reacción se cerró y el contenido se agitó a 110 °C durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo (0,76 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente cloroformo-metanol, gradiente de 100:1 a 100:2) para proporcionar 0,246 g (49,4 %, calculado con respecto a3.1)de (1-(3-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)fenilsulfonamido)-4-metil-1-oxopentan-2-il)carbamato de (S)-ferc-butilo(4.35).RMN 1H (DMSO-da) 6: 12,33 (s a, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,31 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,97 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,71 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,01 (s a, 1H), 6,70 (s, 2H), 4,00-3,90 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,63-1,19 (m, 3H), 1,28 (s, 9H), 0,80 (d,J= 6,7 Hz, 3H), 0,78 (d,J= 6,7 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 478,36 [M+H]+.
Siguiendo un método análogo al MétodoTse obtuvieron los siguientes compuestos:
(continuación)
(continuación)
Método U. Síntesis de (1-(3-(2-hidroxipirimidin-4-il)fenilsulfonamido)-4-metil-1-oxopentan-2-il)carbamato de(S)-terc-butilo(4.50).
A una solución de (1-(3-(2-cloropirimidin-4-il)fenilsulfonamido)-4-metil-1-oxopentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo(4.49)(0,189 g, 0,39 mmol) en THF (2 ml) se le añadió NaOH ac. 1 N (22 ml) y la emulsión obtenida se agitó a 55 °C durante 1,5 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se acidificó a pH 3-4 añadiendo HCl ac. 2 N frío (11 ml). El precipitado se filtró, el filtrado se extrajo con EtOAc (3 * 25 ml) y el extracto se secó (N2SO4). Los disolventes se evaporaron, el residuo se combinó con el precipitado y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente cloroformo-metanol, 10:3) para proporcionar 0,110 g (60,5%) de (1-(3-(2-hidroxipirimidin-4-il)fenilsulfonamido)-4-metil-1-oxopentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo(4.50)en forma de una espuma. RMN 1H (DMsO-d6, HMDSO) 8: 12,38 (s a, 1H), 12,05 (s, 1H), 8,63 y 8,58 (s y s, en conjunto 1H), 8,40-8,28 (m, 1H), 8,10 (d,J= 6,3 Hz, 1H), 8,03 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,71 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 7,01 (d,J= 6,3 Hz, 1H), 6,85 y 6,53 (s a y s a, en conjunto 1H), 3,94-3,85 y 3,84-3,73 (m y m, en conjunto 1H), 1,66-1,18 (m, 3H), 1,28 (s, 9H), 0,80 (d,J= 6,2 Hz, 3H), 0,78 (d,J= 6,2 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 465,4 [M+H]+.
Método U. Trifluoroacetato de (S)-2-Amino-4-metil-N-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)sulfonil)pentanamida(5.26)
Una mezcla de trifluoroacetato de (S)-2-amino-A/-(isoquinolin-8-ilsulfonil)-4-metilpentanamida(5.22)(0,050 g, 0,11 mmol) y Pd/C al 10 % (5 mg) en metanol (2 ml) se hidrogenó a 506,62 kPa (5 atm) durante 4 h. El catalizador se retiró por filtración, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante el sistema de purificación Biotage (columna C18HS 40+M, eluyente agua-acetonitrilo, gradiente de 95:5 a 60:40) para proporcionar 0,030 g (59 %) del compuesto5.26,pf 90-92 °C. RMN 1H (DMSO-d6, HMDSO) 8: 0,86 (3H, d,J= 6,2 Hz), 0,88 (3H, d,J= 6,2 Hz), 1,43 (1H, ddd,J = 5,5,8,8, 13,8 Hz), m), 1,62 (1H, ddd,J= 5,2, 8,7, 13,8 Hz), 1,67-1,77 (1H, m), 3,04 (2H, t,J= 6,3 Hz), 3,29-3,40 (3H, m, solapado con agua), 4,67 (2H, s), 7,30 (1H, dd,J= 1,8, 7,6 Hz), 7,33 (1H, t,J= 7,5 Hz), 7,72 (3H, s a), 7,75 (1H, dd,J= 1,8, 7,4 Hz), 9,03 (2H, s a). LCMS (ESI)m/z:326,2 [M+H]+. Anál. Calculado para C15H23N3O3S * 1,24 CF3COOH (30,3 C 44,98, H 5,23, N 9,00. Encontrado: C 44,99, H 5,38, N 9,23.
Todos los compuestos se caracterizaron mediante espectroscopia RMN 1H y, ocasionalmente, mediante espectroscopia 13C RMN realizada en un espectrómetro Varian Mercury (400 MHz) con valores de desplazamiento químico (8) en ppm con respecto al patrón interno, mediante espectrómetro LC/MS en tándem en Water Acquity UPLC con detector selectivo de masas SQ, por análisis elementales y, ocasionalmente, por puntos de fusión.
Caracterización fisicoquímica de los compuestos5.1-5.52.
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, 52,3,
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Ensayoin vitro
Se ha comprobado la actividad antibacteriana de los compuestosin vitrocomo inhibidores de aminoacil-ARNt sintetasas (aaRS) siguiendo el siguiente proceso.
aaRS diana
Leucil, valil e isoleucil-ARNt sintetasas (LRS, VRS e IRS, respectivamente) deEscherichia coli(Eco) yStaphylococcus aureus(Sau).
Expresión y purificación de la proteína
Se indujeron células M15 deEscherichia colitransformadas con el plásmido pQE-60, o pQE-70, que contenía la secuencia marco de lectura abierto de un aaRS diana, con IPTG 1 mM (Isopropil p-D-1-tiogalactopiranósido) durante 3 h a 37 °C. Las células bacterianas se recogieron y se lisaron con NaH2PO420 mM (pH 8,0), NaCl 200 mM, EDTA 10 mM y cóctel de inhibidor de proteasas (Roche). La aaRS patógena se purificó mediante cromatografía estándar de afinidad con níquel. La concentración de proteínas se determinó mediante espectrofotometría.
Transcripción de ARNtin vitro
Se transcribieron ARNtLeu, ARNtVal y ARNtIle deE. coliy S.aureus in vitrodurante 4 h a 37 °C usando la ARN polimerasa T7. La reacción de transcripción contenía Tris-Hcl 40 mM (pH 8,0), MgCl222 mM, espermidina 1 mM, DTT 5 mM, Tritón X-100 al 0,01 %, GTP 4 mM, ATP 4 mM, UTP 4 mM, CTP 4 mM, GMP 16 mM, ARN polimerasa T7 250 |<j>M y 150 |jg de plásmido digerido por BstNI. Una vez terminada, la reacción se aplicó en un gel desnaturalizante de poliacrilamida al 6 %-urea 8 M para purificar el ARNt transcrito y descartar cualquier impureza. El ARNt purificado se cuantificó con Nanodrop 2000 (Thermo Scientific).
Determinación de la Ckn
La reacción de aminoacilación catalizada por las aminoacil-ARNt sintasas (aaRS) tiene lugar en dos etapas. En la primera etapa, la aaRS activa su aminoácido afín con ATP; y en la segunda etapa se carga el aminoácido activado en su correspondiente ARNt. Esta reacción puede resumirse de la siguiente manera:
[1] ARS aa ATP = ARS-aa-AMP PPi
[2] ARS-aa-AMP ARNt = aa-ARNt AMP ARS
(ARS, Aminoacil-ARNt sintetasa; aa, aminoácido; ARS-aa-AMP, enzima unida a aminoacil-adenilato; aa-ARNt, aminoacil-ARNt).
La actividad de las aaRS patógenas se controló midiendo la tasa de consumo de ATP, puesto que este consumo es directamente proporcional a la actividad de las aaRS. Si el compuesto de ensayo, a una concentración puntual de 50 j M, está inhibiendo la reacción de aminoacilación, se produce una disminución del consumo de ATP, en comparación con la reacción de control sin compuesto, lo que permite calcular una relación de inhibición.
Cuando la relación de inhibición para un compuesto dado era superior al 80 %, la determinación de la CI50 se realizó con el mismo ensayo enzimático (usando el kit comercial Kinase RR de BioThema AB, Suecia) en presencia de diluciones en serie del inhibidor. Se usaron inhibidores conocidos de LRS, VRS o IRS, como control positivo del ensayo. La CI50 se calculó basándose en un análisis de regresión no lineal.
Valores de CI50 de inhibidores seleccionados de aminoacil-ARNt sintetasas
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Términos y definiciones
A menos que se definan de otro modo en el presente documento, los términos científicos y técnicos utilizados en relación con la presente invención tienen los significados que se entienden comúnmente por los expertos habituales en la materia. El término "alquilo", solo o en combinación, significa un grupo hidrocarburo acíclico saturado de la fórmula CnH2n+1 que puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de dichos grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isoamilo y hexilo y similares. A menos que se especifique de otro modo, un grupo alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono. El contenido de átomos de carbono de los alquilos y otros restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un prefijo que designa el número inferior y superior de átomos de carbono del resto, es decir, el prefijo Ci-j indica una fracción del número entero "i" al número entero "j" de átomos de carbono, inclusive. Por lo tanto, por ejemplo, alquilo C1-6 se refiere a alquilo de uno a seis átomos de carbono, inclusive.
Los términos "cicloalquilo" y "carbocíclico" son sinónimos y cada uno de ellos significa un grupo hidrocarburo monocíclico saturado de fórmula CnH2n-1. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. A menos que se especifique de otro modo, un grupo cicloalquilo que comprende 3 a 8 átomos de carbono.
Los términos "heterocíclico" y "heterociclo" son sinónimos y cada uno de ellos significa un sistema de anillo heterocíclico monocíclico, condensado, puenteado o espirobicíclico, saturado o insaturado (pero no aromático). Los anillos heterocíclicos monocíclicos contienen aproximadamente de 3 a 12 átomos de anillo, con 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, y preferentemente de 3 a 7 átomos miembros, en el anillo. En este contexto, los prefijos (por ejemplo, C3-20, C5-7, C5-6, etc.) indican el número de átomos en el anillo o el intervalo del número de átomos en el anillo, ya sean átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, la expresión "heterociclilo C5-6", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo que tiene 5 o 6 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen éteres cíclicos (oxiranos) tales como etilenóxido, tetrahidrofurano, dioxano. Los heterociclos que contienen nitrógeno son grupos tales como pirrolidina, piperidina, piperazina, tetrahidrotriazina, tetrahidropirazol. Los heterociclos que contienen azufre típicos incluyen tetrahidrotiofeno, dihidro-1,3-ditiol-2-ilo y hexahidrotiofeno-4-ilo. Para los heterociclos que contienen azufre, también se incluyen los heterociclos de azufre oxidados que contienen grupos SO o SO2. Los ejemplos incluyen las formas sulfóxido y sulfona del tetrahidrotiofeno. Otros heterociclos comúnmente empleados incluyen dihidro-oxatiol-4-ilo, dihidro-1H-isoindol, tetrahidro-oxazolilo, tetrahidro-oxadiazolilo, tetrahidrodioxazolilo, tetrahidrooxatiazolilo, hexahidrotriazinilo, tetrahidrooxazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que contiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "alquinilo" como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene uno o más enlaces triples carbono-carbono y que contiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo y similares.
El término "oxo" significa un oxígeno doblemente enlazado.
El término "halo" significa, flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo", se refiere a un resto monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo en el anillo aromático de un compuesto aromático, teniendo dicho compuesto un anillo, o dos o más anillos (por ejemplo, condensados), en donde al menos uno de dicho uno o más anillos es un anillo aromático. Preferentemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos de anillo. En este contexto, los prefijos (por ejemplo, C3-20, C5-7, C5-6, etc.) indican el número de átomos en el anillo o el intervalo del número de átomos en el anillo, ya sean átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, la expresión "arilo C5-6", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo que tiene 5 o 6 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos de grupos arilo incluyen arilo C3-20, arilo C5-7, arilo C5-6.
Los átomos del anillo pueden ser todos átomos de carbono, como en "grupos carboarilo" (por ejemplo, carboarilo C5-20). Los ejemplos de grupos carboarilo incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de benceno (es decir, fenilo) (C6), naftaleno (C10), azuleno (C10), antraceno (C14), fenantreno (C14), naftaceno (C18) y pireno (C16).
Los ejemplos de grupos arilo que comprenden anillos condensados, siendo al menos uno de ellos un anillo aromático, incluyen, pero sin limitación, derivados de indeno (C9), isoindeno (C9) y fluoreno (C13).
Como alternativa, los átomos de anillo pueden incluir uno o más heteroátomos, incluyendo, pero sin limitación, oxígeno, nitrógeno y azufre, como en "grupos heteroarilo". En este caso, el grupo puede denominarse convenientemente "heteroarilo C5-20", en donde "C5-20" indica átomos de anillo, ya sean átomos de carbono o heteroátomos. Preferentemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos de anillo, de los que de 0 a 4 son heteroátomos de anillo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclico incluyen, pero sin limitación, los derivados de:
N1: pirrol (azol) (C5), piridina (azina) (C6);
O1: furano (oxol) (C5);
E1: tiofeno (tiol) (C5);
N101: oxazol (C5), isoxazol (C5), isoxazina (C6);
N201: oxadiazol (furazano) (C5);
N301: oxatriazol (C5);
N1S1: tiazol (C5), isotiazol (C5);
N2: imidazol (1,3-diazol) (C5), pirazol (1,2-diazol) (C5), piridazina (1,2-diazina) (C6), pirimidina (1,3-diazina) (C6) (por ejemplo, citosina, timina, uracilo), pirazina (1,4-diazina) (C6);
N3: triazol (C5), triazina (C6); y,
N4: tetrazol (C5).

Claims (29)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto seleccionado de compuestos de la siguiente fórmula:
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: R1 es alquilo C1-4; R2 es alquilo C1-4 o H; R3 es alquilo C1-4 o H; R1 y R2 o R1 y R3 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar uno de los anillos de 3 miembros a 6 miembros; a condición de que R2 y R3 no sean ambos hidrógeno; a condición de que R1, R2 y R3 no formen un ciclo junto con L1 o L5; en donde: L1 es independientemente C-R4 o N; L2 es independientemente C-R5 o N; L3 es independientemente C-R6 o N; L4 es independientemente C-R7 o N; L5 es independientemente C-R8 o N; R4 es independientemente H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo C5-9, carboarilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C1-5, CN, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)N(Ra)Rb, ORa, OC(=O)Ra, OC(=O)N(Ra)Rb, N(Ra)Rb, N(Ra)S(O)0-2Rb, N(Ra)C(=O)Rb, N(Ra)C(=O)ORb, S(O)0-2Ra o S(O)0-2N(Ra)Rb, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de ORa, N(Ra)Rb, oxo, halo, S(O)0-2Ra y S(O)0-2N(Ra)Rb; R5 es independientemente H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo C5-9, carboarilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C1-5, CN, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)N(Ra)Rb, ORa, OC(=O)Ra, OC(=O)N(Ra)Rb, S(O)0-2Ra o S(O)0-2N(Ra)Rb, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de ORa, N(Ra)Rb, oxo, halo, S(O)0-2Ra y S(O)0-2N(Ra)Rb; o R4 y R5 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico C4-6, anillo carbocíclico C4-6, anillo aromático C6 o anillo heteroaromático C5-6 opcionalmente sustituidos con halógeno, C(=O)N(Ra)Rb, oxo, ORa, N(Ra)Rb o alquilo C1-3; R6 es independientemente H, halo, alquilo C2-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo C5-9, carboarilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C1-5, CN, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)N(Ra)Rb, ORa, OC(=O)Ra, OC(=O)N(Ra)Rb, S(O)0-2Ra o S(O)0-2N(Ra)Rb, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de ORa, N(Ra)Rb, oxo, halo, S(O)0-2Ra y S(O)0-2N(Ra)Rb; o R5 y R6 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico C4-6, anillo carbocíclico C4-6, anillo aromático C6 o anillo heteroaromático C5-6 opcionalmente sustituidos con halógeno, C(=O)N(Ra)Rb, oxo, ORa, N(Ra)Rb o alquilo C1-3; R7 es independientemente H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo C5-9, carboarilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C1-5, CN, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)N(Ra)Rb, ORa, OC(=O)Ra, OC(=O)N(Ra)Rb, S(O)0-2Ra o S(O)0-2N(Ra)Rb, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de ORa, N(Ra)Rb, oxo, halo, S(O)0-2Ra y S(O)0-2N(Ra)Rb; R8 es independientemente H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo C5-9, carboarilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C1-5, CN, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)N(Ra)Rb, ORa, OC(=O)Ra, OC(=O)N(Ra)Rb, N(Ra)Rb, N(Ra)S(O)0-2Rb, N(Ra)C(=O)Rb, N(Ra)C(=O)ORb, S(O)0-2Ra o S(O)0-2N(Ra)Rb, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de ORa, N(Ra)Rb, oxo, halo, S(O)0-2Ra y S(O)0-2N(Ra)Rb; Ra y Rb son independientemente H, alquilo C1-6, heteroarilo C5-6 o carboarilo C6, en donde cada alquilo, heteroarilo y arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, NH2 y OH; o en donde el radical:
    es piridilo, quinolilo, isoquinolilo, naftilo, benzopiranilo o tetrahidroisoquinolilo, y está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de: halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo C5-9, carboarilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C1-5, CN, C(=O)Rc, C(=O)ORc, C(=O)N(Rc)Rd, ORc, OC(=O)Rc, OC(=O)N(Rc)Rc, S(O)0-2Rcy S(O)0-2N(Rc)Rd, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de ORc, N(Rc)Rd, oxo, halo, S(O)0-2Rc y S(O)0-2N(Rc)Rd; en donde Rc y Rd son independientemente H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, heteroarilo C5-6 o carboarilo C6-10, en donde cada alquilo, cicloalquilo, heteroarilo y carboarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, NH2 y OH; o en donde el radical:
    es piridilo, quinolilo, isoquinolilo, naftilo, benzopiranilo o tetrahidroisoquinolilo, y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de: halo, C(=O)N(Re)Rf, ORey N(Re)Rf; en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, NH2 y OH; con la condición de que el compuesto no sea:
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de la siguiente fórmula:
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: R1 es alquilo C1-4; R2 es alquilo C1-4 o H; R3 es alquilo C1-4 o H; R1 y R2 o R1 y R3 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar uno de los anillos de 3 miembros a 6 miembros; a condición de que R2 y R3 no sean ambos hidrógeno; a condición de que R1, R2 y R3 no formen un ciclo junto con L1 o L5; L1 es independientemente C-R4 o N; L2 es independientemente C-R5 o N; L3 es independientemente C-R6 o N; L4 es independientemente C-R7 o N; L5 es independientemente C-R8 o N; R4 es independientemente H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo C5-9, carboarilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C1-5, CN, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)N(Ra)Rb, ORa, OC(=O)Ra, OC(=O)N(Ra)Rb, N(Ra)Rb, N(Ra)S(O)0-2Rb, N(Ra)C(=O)Rb, N(Ra)C(=O)ORb, S(O)0-2Ra o S(O)0-2N(Ra)Rb, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de ORa, N(Ra)Rb, oxo, halo, S(O)0-2Ra y S(O)0-2N(Ra)Rb; R5 es independientemente H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo C5-9, carboarilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C1-5, CN, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)N(Ra)Rb, ORa, OC(=O)Ra, OC(=O)N(Ra)Rb, S(O)0-2Ra o S(O)0-2N(Ra)Rb, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de ORa, N(Ra)Rb, oxo, halo, S(O)0-2Ra y S(O)0-2N(Ra)Rb; o R4 y R5 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico C4-6, anillo carbocíclico C4-6, anillo aromático C6 o anillo heteroaromático C5-6 opcionalmente sustituidos con halógeno, C(=O)N(Ra)Rb, oxo, ORa, N(Ra)Rb o alquilo C1-3; R6 es independientemente H, halo, alquilo C2-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo C5-9, carboarilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C1-5, CN, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)N(Ra)Rb, ORa, OC(=O)Ra, OC(=O)N(Ra)Rb, S(O)0-2Ra o S(O)0-2N(Ra)Rb, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de ORa, N(Ra)Rb, oxo, halo, S(O)0-2Ra y S(O)0-2N(Ra)Rb; o R5 y R6 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico C4-6, anillo carbocíclico C4-6, anillo aromático C6 o anillo heteroaromático C5-6 opcionalmente sustituidos con halógeno, C(=O)N(Ra)Rb, oxo, ORa, N(Ra)Rb o alquilo C1-3; R7 es independientemente H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo C5-9, carboarilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C1-5, CN, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)N(Ra)Rb, ORa, OC(=O)Ra, OC(=O)N(Ra)Rb, S(O)o-2Ra o S(O)o-2N(Ra)Rb, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de ORa, N(Ra)Rb, oxo, halo, S(O)0-2Ra y S(O)0-2N(Ra)Rb; R8 es independientemente H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo C5-9, carboarilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C1-5, CN, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)N(Ra)Rb, ORa, OC(=O)Ra, OC(=O)N(Ra)Rb, N(Ra)Rb, N(Ra)S(O)0-2Rb, N(Ra)C(=O)Rb, N(Ra)C(=O)ORb, S(O)0-2Ra o S(O)0-2N(Ra)Rb, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de ORa, N(Ra)Rb, oxo, halo, S(O)0-2Ra y S(O)0-2N(Ra)Rb; Ra y Rb son independientemente H, alquilo C1-6, heteroarilo C5-6 o carboarilo C6, en donde cada alquilo, heteroarilo y arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, NH2 y OH.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el radical:
    es piridilo, quinolilo, isoquinolilo, naftilo, benzopiranilo o tetrahidroisoquinolilo, y está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de: halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo C5-9, carboarilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C1-5, CN, C(=O)Rc, C(=O)ORc, C(=O)N(Rc)Rd, ORc, OC(=O)Rc, OC(=O)N(Rc)Rc, S(O)0-2Rc y S(O)0-2N(Rc)Rd, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de ORc, N(Rc)Rd, oxo, halo, S(O)0-2Rc y S(O)0-2N(Rc)Rd; en donde Rc y Rd son independientemente H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, heteroarilo C5-6 o donde cada alquilo, cicloalquilo, heteroarilo y carboarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, NH2 y OH.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el radical:
    es piridilo, quinolilo, isoquinolilo, naftilo, benzopiranilo o tetrahidroisoquinolilo, y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de: halo, C(=O)N(Re)Rf, ORey N(Re)Rf; en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, NH2 y OH.
  5. 5. Un compuesto seleccionado de compuestos de la siguiente fórmula:
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: R1 es alquilo C1-4; R2 es alquilo C1-4 o H; R3 es alquilo C1-4 o H; R1 y R2 o R1 y R3 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar uno de los anillos de 3 miembros a 6 miembros; a condición de que R2 y R3 no sean ambos hidrógeno; a condición de que R1, R2 y R3 no formen un ciclo junto con L1 o L5; en donde el radical:
    es:
    en donde: R9 es independientemente H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo C5-9, carboarilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C1-5, CN, C(=O)Re, C(=O)ORe, C(=O)N(Re)Rf, ORe, OC(=O)Re, OC(=O)N(Re)Rf, N(Re)Rf, N(Re)S(O)0-2Rf, N(Re)C(=O)Rf, N(Re)C(=O)ORf, S(O)0-2Re o S(O)0-2N(Re)Rf, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de ORe, N(Re)Rf, oxo, halo, S(O)0-2Re y S(O)0-2N(Re)Rf; R10 es independientemente H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo C5-9, carboarilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C1-5, CN, C(=O)Re, C(=O)ORe, C(=O)N(Re)Rf, ORe, OC(=O)Re, OC(=O)N(Re)Rf, S(O)0-2Rc o S(O)0-2N(Re)Rf, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de ORe, N(Re)Rf, oxo, halo, S(O)0-2Rc y S(O)0-2N(Re)Rf; o R10 es independientemente H, halo, heteroarilo C5-9 o carboarilo C6-10, en donde dichos heteroarilo y carboarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH2, NMe2, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C1-4y fenilo; R11 es independientemente H, halo, alquilo C2-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo C5-9, carboarilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C1-5, CN, C(=O)Re, C(=O)ORf, C(=O)N(Re)Rf, ORe, OC(=O)Re, OC(=O)N(Re)Rf, S(O)0-2Rc o S(O)0-2N(Re)Rf, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de ORe, N(Re)Rf, oxo, halo, S(O)0-2Rc y S(O)0-2N(Re)Rf; o R12 es independientemente H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo C5-9, carboarilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C1-5, CN, C(=O)Re, C(=O)ORe, C(=O)N(Re)Rf, ORe, OC(=O)Re, OC(=O)N(Re)Rf, S(O)0-2Re o S(O)0-2N(Re)Rf, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de ORe, N(Re)Rf, oxo, halo, S(O)0-2Re y S(O)0-2N(Re)Rf; o R12 es independientemente H, halo, heteroarilo C5-9 o carboarilo C6-10, en donde dichos heteroarilo y carboarilo está opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH2, NMe2, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C1-4 y fenilo; R13 es independientemente H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo C5-9, carboarilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C1-5, CN, C(=O)Re, C(=O)ORe, C(=O)N(Re)Rf, ORe, OC(=O)Re, OC(=O)N(Re)Rf, N(Re)Rf, N(Re)S(O)0-2Rf, N(Re)C(=O)Rf, N(Re)C(=O)ORf, S(O)0-2Rc o S(O)0-2N(Re)Rf, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboarilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de ORe, N(Re)Rf, oxo, halo, S(O)0-2Rc y S(O)0-2N(Re)Rf; o o R9 y R10 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico C4-6, anillo carbocíclico C4-6, anillo aromático C6 o anillo heteroaromático C5-6 opcionalmente sustituidos con halógeno, C(=O)N(Re)Rf, oxo, ORe, N(Re)Rf o alquilo C1-3; o R10 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico C4-6, anillo carbocíclico C4-6, anillo aromático C6 o anillo heteroaromático C5-6 opcionalmente sustituidos con halógeno, C(=O)N(Re)Rf, oxo, ORe, N(Re)Rf o alquilo C1-3; Re y Rf son independientemente H, alquilo C1-8, heteroarilo C5-6 o carboarilo C6, en donde cada alquilo, heteroarilo y carboarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, NH2, OH; con la condición de que el compuesto no sea:
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R9 es independientemente H, halo, alquilo Ci-6 o arilo C8.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 , en donde R9 es independientemente H, F, Cl, isopropilo o fenilo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R10 es independientemente H, halo, heteroarilo C5-9 o carboarilo C6-10, en donde dichos heteroarilo y carboarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH2, NMe2, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C1-4y fenilo.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R10 es independientemente H, halo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, fenilo o purinilo, en donde dichos piridilo, pirimidilo, triazinilo, fenilo y purinilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH2, NMe2, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C1-4 y fenilo.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R11 es independientemente H, butilo, isopropilo, fenilo o fenoxi.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R12 es independientemente H, halo, heteroarilo C5-9 o carboarilo C6-10, en donde dichos heteroarilo y carboarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH2, NMe2, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C-My fenilo.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R12 es independientemente H, halo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, fenilo o purinilo, en donde dichos piridilo, pirimidilo, triazinilo, fenilo y purinilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH2, NMe2, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O alquilo C1-4 y fenilo.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R13 es independientemente H, butilo, isopropilo, fenilo o fenoxi.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde: R9 es independientemente H, halo, alquilo C1-6 o arilo C6; R10 es independientemente H, halo, heteroarilo C5-9 o carboarilo C6-10, en donde dichos heteroarilo y carboarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH2, NMe2, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C1-4 y fenilo; R11 es independientemente H, alquilo C1-6, arilo u O-arilo; R12 es independientemente H, halo, heteroarilo C5-9 o carboarilo C6-10, en donde dichos heteroarilo y carboarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH2, NMe2, SMe, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C1-4 y fenilo; R13 es independientemente H, halo, alquilo C1-6 o arilo C6-10.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde: R9 es independientemente H, F, Cl, isopropilo o fenilo; R10 es independientemente H, halo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, fenilo o purinilo, en donde cada piridilo, pirimidilo, triazinilo, fenilo y purinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH2, NMe2, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C1-4y fenilo; R11 es independientemente H, butilo, isopropilo, fenilo o fenoxi; R12 es independientemente H, halo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, fenilo o purinilo en donde cada piridilo, pirimidilo, triazinilo, fenilo y purinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de NH2, NMe2, metilo, etilo, halo, OH, O-alquilo C1-4y fenilo; R13 es independientemente H, F, Cl, isopropilo o fenilo.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde R1 es metilo, R2 es metilo y R3 es H.
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde R1 es metilo, R2 es H y R3 es metilo.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 5, seleccionado de los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
    (continuación)
    (continuación)
    (continuación)
    (continuación)
    (continuación)
    (continuación)
  19. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, que es el siguiente compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
  20. 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, que es el siguiente compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
  21. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, que es el siguiente compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
  22. 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, que es el siguiente compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
  23. 23. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o un compuesto seleccionado de COND-1, COND-2, COND-3, COND-4, COND-5 y COND-6 , en mezcla con uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  24. 24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o un compuesto seleccionado de COND-1, COND-2, COND-3, COND-4, COND-5 y COND-6 , para su uso en el tratamiento de un sujeto humano o animal que padece una afección susceptible de mediación por un inhibidor de la ARNt sintetasa.
  25. 25. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o un compuesto seleccionado de COND-1, COND-2, COND-3, COND-4, COND-5 y COND-6 , para su uso en el tratamiento de infecciones por bacterias, hongos o parásitos.
  26. 26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o un compuesto seleccionado de COND-1, COND-2, COND-3, COND-4, COND-5 y COND-6 , para su uso en el tratamiento de un trastorno provocado por un organismo bacteriano.
  27. 27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o un compuesto seleccionado de COND-1, COND-2, COND-3, COND-4, COND-5 y COND-6 , para su uso en el tratamiento de un trastorno provocado por bacterias aerobias y anaerobias grampositivas y gramnegativas.
  28. 28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o un compuesto seleccionado de COND-1, COND-2, COND-3, COND-4, COND-5 y COND-6 , para su uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa seleccionada de: infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones del oído medio, tales como la otitis media aguda, infecciones de los senos craneales, infecciones oculares, infecciones de la cavidad oral, tales como infecciones de los dientes, encías y mucosas, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones de las vías respiratorias inferiores, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, infecciones óseas y articulares, infecciones de la piel y de estructuras cutáneas, y endocarditis bacteriana.
  29. 29. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o un compuesto seleccionado de COND-1, COND-2, COND-3, COND-4, COND-5 y COND-6 , para su uso como profilaxis antibacteriana de la cirugía, o profilaxis antibacteriana en pacientes inmunodeprimidos, tales como pacientes que reciben quimioterapia contra el cáncer o pacientes con trasplante de órganos.
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