EA037112B1 - Ингибиторы tgf- - Google Patents

Ингибиторы tgf- Download PDF

Info

Publication number
EA037112B1
EA037112B1 EA201791955A EA201791955A EA037112B1 EA 037112 B1 EA037112 B1 EA 037112B1 EA 201791955 A EA201791955 A EA 201791955A EA 201791955 A EA201791955 A EA 201791955A EA 037112 B1 EA037112 B1 EA 037112B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluorophenyl
imidazol
imidazo
pyridazine
carbonitrile
Prior art date
Application number
EA201791955A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791955A1 (ru
Inventor
Тодд Кинселла
Марина Гельман
Хуэй Хун
Ихаб С. Дарвиш
Раджиндер Сингх
Цзясинь Юй
Роберт М. Борзиллери
Упендер Велапарти
Пэйин Лю
Четан Дарне
Хасибур Рахаман
Джайякумар Санкара Варрьер
Original Assignee
Ригель Фармасьютикалс, Инк.
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ригель Фармасьютикалс, Инк., Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Ригель Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201791955A1 publication Critical patent/EA201791955A1/ru
Publication of EA037112B1 publication Critical patent/EA037112B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

В изобретении раскрыты соединения имидазола формулы (I°) и их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтические композиции и способы их применения,где Z представляет собой , X, A, R1, возможные заместители Z и другие заместители раскрыты в описании. Соединение в соответствии с изобретением ингибирует TGF- и может быть использовано для лечения заболевания или состояния, опосредованного или вызванного TGF-.

Description

РИГЕЛЬ ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ИНК.; БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US) (72) Изобретатель:
Кинселла Тодд, Гельман Марина, Хун Хуэй, Дарвиш Ихаб С., Сингх Раджиндер, Юй Цзясинь, Борзиллери Роберт М., Велапарти Упендер, Лю Пэйин, Дарне Четан (US), Рахаман Хасибур, Варрьер Джайякумар Санкара (IN) (74) Представитель:
Угрюмов В.М., Лыу Т.Н., Глухарёва А.О., Гизатуллина Е.М., Карпенко О.Ю., Строкова О.В., Дементьев В.Н. (RU) (56) FRANQOISE GELLIBERT ET AL.: Identification of 1,5-Naphthyridine Derivatives as a Novel Series of Potent and Selective TGF-[beta] Type I Receptor Inhibitors, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 47, no. 18, 8 April 2004 (2004-04-08), pages 4494-4506, XP055000888, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm0400247,page 4497: table 3: compounds 16, 17
US-A1-2014357612
WO-A2-2007076348
WO-A1-2009005675
WO-A1-2005075478
CN-A-103936730
WO-A2-2007016392
WO-A1-2004014900
WO-A1-2014055955
WO-A1-2014100533
EP-A1-2543372
LE WANG ET AL.: Potent, orally, active heterocycle-based combretastatin A-4 analogues: synthesis, structure-activity relationship, pharmacokinetics, and in vivo antitumor activity evaluation, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 45, 1 January 2002 (2002-01-01), pages 1697-1711, XP002304485, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/JM010523X, page 1698; compounds 9, 10, page 1700; compounds 40A, 40B
DIOS DE A. ET AL.: Design of potent and selective 2-aminobenzimidazole-based p38alpha MAP kinase inhibitors with excellent in vivo efficacy, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 48, no. 7, 19 February . 2005 (2005-02-19), pages 2270-2273, XP002407719, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/JM048978K, page 2272; table 2; | compounds 18,22, abstract
US-A1-2008227839
LIU C. ET AL.: Benzothiazole based inhibitors of p38alpha MAP kinase, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 18, no. 6, 15 March 2008 (2008-03-15), pages 1874-1879, XP025694985, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/J.BMCL.2008.02.011 [retrieved on 2008-02-10] page 1878; table 4; compound 8a
WO-A1-2008154241
MADER ET AL.: Imidazolyl benzimidazoles and imidazo[4,5-b]pyridines as potent p38alpha MAP kinase inhibitors with excellent in vivo antiinflammatory properties, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 18, no. 1, 1 November 2007 (2007-11-01), pages 179-183, XP022410879, ISSN: 0960-894X, DOL 10.1016/ J.BMCL.2007.10.106,page 182; table 3; compounds 36, 38, 40, 42
RAINER SCHOBERT ET AL.: 4-(3-Halo/ amino-4,5-dimethoxyphenyl)-5-aryloxazoles and -N-methylimidazoles That Are Cytotoxic against Combretastatin A Resistant Tumor Cells and Vascular Disrupting in a Cisplatin Resistant Germ Cell Tumor Model, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 53, no. 18, 23 September 2010 (2010-09-23), pages 6595-6602, XP055147807, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jml00345r, page 6596; compound 9e
US-A1-2013137740
037112 В1 (57) В изобретении раскрыты соединения имидазола формулы (1°) и их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтические композиции и способы их применения
, где Z представляет собой ^·Λ, X, A, R1, возможные заместители Z и другие заместители раскрыты в описании. Соединение в соответствии с изобретением ингибирует TGF-β и может быть использовано для лечения заболевания или состояния, опосредованного или вызванного TGF-β.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к области соединений, содержащих их фармацевтических композиций и способов применения соединений и композиций. Более конкретно, настоящее изобретение относится к области имидазольных и тиазольных соединений и их фармацевтических композиций, способов ингибирования TGF-β этими соединениями и способов лечения и/или предупреждения заболевания этими соединениями.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Фактор роста и дифференцировки-8 (GDF-8), также известный как миостатин, и TGF-β 1 являются представителями надсемейства трансформирующих ростовых факторов-бета (TGF-β), структурно родственного ростовым факторам, все из которых обладают физиологически важными регулирующими рост и морфогенетическими свойствами (Kingsley et al. (1994) Genes Dev., 8: 133-46; Hoodless et al. (1998) Curr. Topics Microbiol. Immunol., 228: 235-72). Например, активация сигнализации TGF-β 1 и экспансия внеклеточного матрикса являются ранними и постоянными факторами, способствующими развитию и прогрессированию фиброзных нарушений, таких как вовлеченные в хроническую болезнь почек и в заболевание сосудов; Border W.A., et al., N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92. GDF-8 является негативным регулятором массы скелетных мышц. Например, GDF-8 в высокой степени экспрессируется в развивающейся и взрослой скелетной мышце. Нулевая мутация GDF-8 у трансгенных мышей характеризуется выраженной гипертрофией и гиперплазией скелетных мышц (McPherron et al. (1997) Nature, 387: 83-90). Подобное увеличение массы скелетных мышц проявляется при встречающихся в природе мутациях GDF-8 у крупного рогатого скота (Ashmore et al. (1974) Growth, 38: 501 507; Swatland and Kieffer (1994) J. Anim. Sci., 38: 752-757; McPherron and Lee (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 12457-12461 и Kambadur et al. (1997) Genome Res., 7: 910-915). Поскольку GDF-8 экспрессируется как в развивающихся, так и во взрослых мышцах, неясно, регулирует ли он мышечную массу во время развития или у взрослых. Недавние исследования также показали, что истощение мышечной ткани, ассоциированное с инфекцией HIV у людей, сопровождается усилением экспрессии белка GDF-8 (Gonzalez-Cadavid et al. (1998) PNAS, 95: 14938-43). Кроме того, GDF-8 может модулировать продуцирование мышечно-специфических ферментов (например, креатинкиназы) и модулировать пролиферацию миобластных клеток (WO 00/43781).
Ряд нарушений у человека и животных ассоциируется с потерей или нарушением функции мышечной ткани, в том числе с мышечной дистрофией, мышечной атрофией, застойным обструктивным заболеванием легких, синдромом истощения мышечной ткани, саркопенией и кахексией. На сегодняшний день для этих расстройств существует очень мало надежных или эффективных методов лечения. Однако тяжелые симптомы, ассоциированные с этими нарушениями, могут быть существенно уменьшены за счет применения методов лечения, которые увеличивают количество мышечной ткани у больных, страдающих этими нарушениями. Даже если бы они не излечивали состояния, такие методы лечения улучшали бы качество жизни этих больных и могли бы облегчать некоторые эффекты этих заболеваний.
В дополнение к своим регулирующим рост и морфогенетическим свойствам в скелетной мускулатуре GDF-8 также может быть вовлечен в ряд других физиологических процессов, в том числе в гомеостаз глюкозы при развитии сахарного диабета 2 типа и в нарушения жировой ткани, такие как ожирение. Например, GDF-8 модулирует дифференцировку предшественников адипоцитов в адипоциты (Kim et al. (2001) BBRC, 281: 902-906).
Изменение в сигнализации TGF-β ассоциируется с широким спектром нарушений у человека, в том числе с фиброзными, воспалительными, скелетными, мышечными и сердечно-сосудистыми нарушениями, а также со злокачественной опухолью (Harradine, et al., 2006, Annals of Medicine 38: 403-14). При злокачественной опухоли у человека изменения в сигнализации TGF-β могут возникать в зародышевой линии или могут возникать спонтанно при различных злокачественных опухолях. TGF-β также является мощным индуктором ангиогенеза, который обеспечивает важную систему поддержки солидных опухолей, а также механизм распространения опухолевых клеток (Buijs et al., 2011, Curr Pharmaceutical Biotech, 12: 2121-37). Поэтому при различных болезненных состояниях использовали многочисленные стратегии ингибирования сигнализации TGF-β.
Также существует ряд состояний, ассоциированных с потерей кости, в том числе остеопороз, особенно у женщин пожилого возраста и/или у женщин в постменопаузе. Доступные на данный момент методы лечения этих состояний предусматривают ингибирование резорбции кости.
Подобно TGF-β-1, -2 и -3, белок GDF-8 синтезируется как белок-предшественник, состоящий из амино-концевого пропептида и карбокси-концевого зрелого домена (McPherron and Lee, (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 12457-12461). Перед расщеплением предшественник белка GDF-8 образует гомодимер. Затем амино-концевой пропептид отщепляется от зрелого домена. Отщепленный пропептид может оставаться нековалентно связанным с димером зрелого домена, инактивируя его биологическую активность (Miyazono et al. (1988) J. Biol. Chem., 263: 6407-6415; Wakefield et al. (1988) J. Biol. Chem., 263; 7646-7654 и Brown et al. (1990) Growth Factors, 3: 35-43). Полагают, что два пропептида GDF-8 связываются со зрелым димером GDF-8 (Thies et al. (2001) Growth Factors, 18: 251-259). Благодаря своим инактивирующим свойствам пропептид известен как латентно-ассоциированный белок (LAP), a комплекс
- 1 037112 зрелого домена и пропептида обычно называют малым латентным комплексом (Gentry and Nash (1990) Biochemistry, 29: 6851-6857; Derynck et al. (1995) Nature, 316: 701-705; Massague (1990) Ann. Rev. Cell Biol., 12: 597-641). Другие белки, как известно, также связываются с GDF-8 или со структурно родственными белками и ингибируют их биологическую активность. Такие ингибиторные белки включают в себя фоллистатин и потенциально родственные фоллистатину белки (Gamer et al. (1999) Dev. Biol., 208: 222232). Зрелый домен, как полагают, активен как гомодимер при удалении пропептида.
GDF-8 является высоко консервативным в отношении последовательности и функции у видов. Аминокислотная последовательность мышиного и человеческого GDF-8 является идентичной, как и паттерн экспрессии mRNA (McPherron et al. (1997) Nature 387: 83-90; Gonzalez-Cadavid et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 14938-14943). Такая консервативность последовательности и функции предполагает, что ингибирование GDF-8 у людей, вероятно, будет иметь эффект, подобный ингибированию GDF8 у мышей.
В патенте США № 7320789 показано, что антитела против GDF-8 в мышиных моделях могут повышать мышечную силу (например, при лечении саркопении), увеличивать мышечную массу и силу в дистрофичной мышце (например, при лечении мышечной дистрофии Дюшенна), увеличивать костную массу и плотность кости (например, при предупреждении и лечении остеопороза), усиливать регенерацию кости (например, при лечении установленного заболевания мышечной или костной дегенерации (например, при регенерации перелома и спондилезе, предупреждении снижения костной массы, микроархитектуры и прочности, ассоциированных с дефицитом эстрогена, повышении плотности трубчатой кости)), и применимы для лечения метаболических нарушений, таких как сахарный диабет 2 типа, нарушение толерантности к глюкозе, метаболический синдром (например, синдром X), инсулиновая резистентность, вызванная травмой (например, ожогами), а также нарушения жировой ткани (например, ожирение).
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Принимая во внимание вышесказанное, авторы настоящего изобретения признают, что новые терапевтические средства, которые ингибируют активность одного или нескольких представителей надсемейства TGF-β, могут быть применимыми и поэтому желательными для лечений нарушений человека или животного, при которых увеличение мышечной ткани было бы терапевтически полезным, особенно нарушений мышечной и жировой ткани, дегенеративных заболеваний костей, нервно-мышечных нарушений и сахарного диабета.
Следовательно, настоящее изобретение относится к соединениям, содержащим их фармацевтическим композициям и способам их применения для ингибирования активности надсемейства TGF-β, как in vitro, так и in vivo, а также для лечения и/или предупреждения заболевания путем ингибирования активности надсемейства TGF-β.
В настоящем документе раскрываются соединения со структурной формулой (I)
А
(I), а также ее фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и N-оксиды (а также их сольваты и гидраты), при этом X, A, Z, R1 и R' описываются в настоящем документе.
Также в настоящем документе раскрываются фармацевтические композиции. Примеры таких композиций включают в себя те, которые содержат по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и/или вспомогательное средство вместе с соединением, фармацевтически приемлемой солью, пролекарством или N-оксидом (или сольватом, или гидратом), описываемыми в настоящем документе.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения и/или предупреждения заболевания путем блокирования GDF 8, TGF-β, активина или их комбинаций. Следовательно, настоящее изобретение также относится к способам лечения заболевания с использованием раскрываемых в настоящем документе соединений и фармацевтических композиций.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединений, описываемых в настоящем документе, для блокирования активности надсемейства TGF-β in vitro и in vivo с целью изучения их роли в биологических процессах.
Все публикации, цитируемые в настоящем документе, включены посредством ссылки во всей своей полноте в той степени, при которой они не противоречат принципам, представленным в настоящем документе.
- 2 037112
Подробное описание настоящего изобретения
Согласно одному аспекту настоящее изобретение включает в себя соединения, которые ингибируют
TGF-β.
Согласно варианту осуществления I°1 настоящего первого аспекта соединения характеризуются структурной формулой (I°)
А
R1 (1°) или их фармацевтически приемлемой солью, где X представляет собой -N(R')-;
R' представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-алкилокси, -(C0-C12-алкил)Cak или -(C0-C6-алкил)-Hcα, каждый необязательно замещен 1-3 фрагментами, каждый из которых независимо выбран из C1-C6-алкила, галогена, C1-C6-галогеналкила, -ORS0, -C(O)RS0, -C(O)NRS02, -RS0 или циано; где Cak представляет собой 3-10-членное неароматическое карбоциклическое кольцо;
где каждый RS0 независимо представляет собой водород, Cl-C6-алкил, Cl-C6-галогенαлкил, -(C0-C6алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-алкил)-Cαk или -(C0-C6-алкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галогеналкил необязательно замещены Cj-Cg-алкилом, галогеном, Cj-Cg-галогеналкилом или циано;
R1 представляет собой водород, Cl-C6-алкил, Cl-C6-галогеналкил, Cl-C6-алкилокси, -ORS1, -NRS12, -SRS1 или -N(RS1)C(O)RS1, каждый необязательно замещен 1-3 фрагментами, каждый из которых независимо выбран из C1-C6-алкила, галогена, C1-C6-гαлогенαлкила или циано;
где каждый RS1 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогенαлкил, -(C0-C6алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-алкил)-Cαk или -(C0-C6-алкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галогеналкил необязательно замещены C1-C6-алкилом, галогеном, C1-C6-галогеналкилом или циано; или
R' и R1, объединенные с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-8-членное кольцо;
A представляет собой фенил, необязательно замещенный одной-пятью группами R2, где каждый R2 независимо представляет собой галоген, -C1-C6-aлкил, -C1-C6-галогеналкил, -C1-C6-алкокси, -C1-C6галогеналкокси, -NO2, -N(RS2)C(O)RS2, -ORS2, -C(O)NRS22, -N(RS2)S(O)2RS2, -S(O)2RS2, -(C0-C6-алкил)-Ar или -CN, причем каждый алкил, галогеналкил и алкокси необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая независимо выбрана из галогена, циано, нитро, -ORS2, -SRS2, -NRS22, -C(O)ORS2, -C(O)NRS22, -C(O)RS2, -S(O)RS2, -S(O)2RS2, -S(O)ORS2, -S(O)2ORS2, -S(O)NRS22, -S(O)2NRS22, -OC(O)RS2, -OC(O)ORS2, -OC(O)NRS22, -N(RS2)C(O)RS2, -N(RS2)C(O)ORS2, -N(RS2)C(O)NRS22, -N(RS2)S(O)RS2, -N(RS2)S(O)2RS2, C1C6-aлкилa или C1-C6-галогеналкила;
где каждый RS2 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогенαлкил, -(C0-C6алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-алкил)-Cαk или -(C0-C6-алкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галогеналкил необязательно замещены C1-C6-алкилом, галогеном, C1-C6-галогеналкилом или циано;
Z представляет собой
где Z необязательно замещен одной или двумя группами -RZ, каждая независимо выбрана из галогена, циано, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, -C1-C6-алкокси, -ORS3, -SRS3, -C(O)RS3, -C(O)ORS3, -C(O)NRS32, -S(O)2NRS32, -S(O)2RS3, -OC(O)RS3, -OC(O)ORS3, -OC(O)NRS32, -N(RS3)C(O)ORS3, -N(RS3f)S(O)2RS3, -OP(O)(ORS3)2 или -CH2-OP(O)(ORS3), причем каждый алкил, галогеналкил и алкокси необязательно замещен одной или двумя группами -RZ2;
где каждый RS3 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогенαлкил, -(C0-C6алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-алкил)-Cαk или -(C0-C6-алкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галогеналкил необязательно замещены C1-C6-алкилом, галогеном, C1-C6-галогеналкилом или циано; и каждый -RZ2 независимо представляет собой галоген, циано, C1-6алкил, C1-6-галогенαлкил, -C1-C6алкокси, -ORS4, -SRS4, -NRS42, -C(O)RS4, -C(O)ORS4, -C(O)NRS42, -S(O)2NRS42, -S(O)2RS4, -OC(O)RS4, -N(RS4)C(O)RS4, -OC(O)ORS4, -OC(O)NRS42, -N(RS4)C(O)ORS4, -N(RS4)C(O)NRS42, -N(RS4)S(O)2RS4, -OP(O)(ORS4)2 или -CH2-OP(O)(ORS4); и где каждый RS4 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогенαлкил, -(C0-C6алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-алкил)-Cαk или -(C0-C6-алкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галогеналкил необязательно замещены одним или двумя из C1-C6-алкила, галогена, C1-C6-галогеналкила или циано;
где Ar представляет собой 6-13-членную ароматическую кольцевую систему, имеющую одно кольцо, которое необязательно конденсировано с другими ароматическими углеводородными кольцами или неароматическими углеводородными кольцами;
Het представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы в ароматическом кольце, которая необяза- 3 037112 тельно конденсирована с одним или несколькими неароматическими кольцами,
Hca представляет собой 3-7-членное неароматическое кольцо или кольцевую систему, содержащую
1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, Cak, если не указано иначе, представляет собой 3-7-членное неароматическое карбоциклическое кольцо или кольцевую систему.
Согласно варианту осуществления соединениями являются
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1-цис-3-гидроксициклобутил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(1-(3,3-дифторциклобутил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3,3,3 -трифтор пропил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1-(3,3-дифторциклопентил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил, (8)-6-(4-(4-фторфенил)-1 -(1 -гидроксибутан-2-ил)- 1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1 -циклопропил-4-(4-фторфенил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин3-карбонитрил,
6-(1-(4,4-дифторциклогексил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(1-(2-фторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин3-карбонитрил,
6-( 1 -этил-4-(4-фторфенил)-1 Н-имид азол-5 -ил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3 карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1-(2-изопропоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -(оксетан-3 -ил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 -гидроксипропил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(1-(1-циклопропил-2-метоксиэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -(2-гидроксициклогексил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пирид азин-3карбонитрил,
6-(1-(3,3-дифторпропил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 -фтор пропил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторпропил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
- 4 037112
6-(1-(2-фтор-2-метилпропил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2b] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1-изопропил-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пирид азин-3карбонитрил,
6-(1 -(бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -ил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-имид азол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1 Н-имид азол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1-(3-(гидроксиметил)циклобутил)-1Н-имид азол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил, (К)-6-(4-(4-фторфенил)-1 -(4,4,4-трифтор-1 -гидроксибутан-2-ил)-1 Н-имид азол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил, (8)-6-(4-(4-фторфенил)-1-(4,4,4-трифтор-1-гидроксибутан-2-ил)-1Н-имид азол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -(трет-пентил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1 Н-имидазол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-гидроксиэтил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2,2-дифторэтил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-фторэтил)-1 Н-имид азол-5 -ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -циклопропил- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-1 Н-имидазол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -гидроксипропил)-1 Н-имид азол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-((цис)-3-гидроксициклобутил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
- 5 037112
6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-циклобутилэтил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(1 -метилциклопропил)-1 Н-имид азол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил, (8)-6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -метилоксетан-3 -ил)-1 Н-имид азол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -хлор пропил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -((3 -метилоксетан-3 -ил)метил)-1 Н-имид азол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(тетрагидрофуран-3 -ил)-1 Н-имидазол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-метоксиэтил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -изопентил- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -метил- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин3-карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -изопропил- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -этил- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин3-карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(3,3 -дифторциклобутил)-1 Н-имидазол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -фтор пропил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2,2-дифтор пропил)-1 Н-имид азол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
- 6 037112
6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-фтор-2-метилпропил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -циклобутил-1 Н-имид азол-5 -ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-( 1 -(бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -ил)-4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 Н-имид азол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-хлорэтил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-циклопропилэтил)- 1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-((1 -метилциклопропил)метил)-1 Н-имид азол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил, (R)-6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3,3 -дифтор циклопентил)- 1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил, (S)-6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(3,3 -дифторциклопентил)-1 Н-имидазол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1-(3 -фторциклобутил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил, (S)-6-( 1 -(1 -фторбутан-2-ил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -фторциклобутил)-1 Н-имидазол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-( 1 -(2,2-д ифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-имид азол-5 -ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(1-(3,3 -д ифторциклобутил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-имид азол-5 -ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3,3,3 -трифтор пропил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(1-(3,3-дифторциклопентил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамид
6-(1 -циклопропил-4-(4-фторфенил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин3-карбоксамид
6-(1-(4,4-дифторциклогексил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамид
- 7 037112
6-(1-(2-фторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин3-карбоксамид
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2,2-дифторэтил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамид
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-фторэтил)-1 Н-имид азол-5 -ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамид
6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамид
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -изопропил- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамид
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -этил- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин3-карбоксамид
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(3,3 -дифторциклобутил)-1 Н-имидазол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамид
6-(4-(4-фторфенил)-1 -цис-3 -гидроксициклобутил)-1 Н-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(4-фторфенил)-1-(2-изопропоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамид, (8)-6-(4-(4-фторфенил)-1 -(1 -гидроксибутан-2-ил)- 1Н-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -(оксетан-3 -ил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(1-(3-фторциклобутил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамид, (S)-6-( 1 -(1 -фторбутан-2-ил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(1-(1,3 -д игидроксипропан-2-ил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-5 ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(1-(1 -циклопропил-2-метоксиэтил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-5 ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(4-фторфенил)-1-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамид,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 -гидроксипропил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамид,
- 8 037112
6-(4-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2b] пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пирид азин-3карбоксамид,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -изопропил-1 Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-Ь]пир ид азин-3 карбоксамид,
6-(1 -(бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -ил)-4-(4-фторфенил)- 1Н-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(1 -(2,2-дифторпропил)-4-(4-фторфенил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-гидроксиэтил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-1 Н-имидазол-5 ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -((1 s,3 s)-3 -гидроксициклобутил)-1 Н-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -фторциклобутил)-1 Н-имидазол-5 ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -гидроксипропил)-1 Н-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-(пирролид ин-1 -ил)этил)-1 Н-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамид, (8)-6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(тетрагидрофуран-3 -ил)-1 Н-имидазол-5 ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-метоксиэтил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -изопентил- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь]пиридазин-3-карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -хлор пропил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамид,
- 9 037112
6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-циклобутилэтил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2,2-дифторпропил)-1 Н-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамид,
-(4-(4-фторфенил)-5-(имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)- 1Н-имидазол-1 ил)циклопропанкарбонитрил, метил-3 -(5-(3 -цианоимид азо[ 1,2-Ь] пиридазин-6-ил)-4-(4-фторфенил)-1Нимидазол-1 -ил)азетидин-1 -карбоксилат,
6-(1-(1 -ацетилазетид ин-3 -ил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-имид азол-5 -ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(1-(1-(циклопропанкарбонил)аз етидин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имид азол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
Н-(трет-бутил)-3-(5-(3-цианоимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-(4-фторфенил)1 Н-имид азол-1 -ил)азетид ин-1 -карбоксамид,
6-(1-(1 -(цианометил)азетидин-З -ил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-имид азол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1-(1 -(трет-бутилкарбамоил)азетид ин-3 -ил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3 -карбоксамид, (6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -ил)метанамин,
Т4-((6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-
Ь] пиридазин-3 -ил)метил)ацетамид,
Т4-((6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-ил)метил)циклопропанкарбоксамид,
-(трет-бутил)-З -((6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)метил)мочевина, метил((6-( 1 -(2,2-д ифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-имид азол-5 -ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -ил)метил)карбамат, изопропил((6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)метил)карбамат,
Н-((6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -ил)метил)пиваламид,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)-Ыгидроксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксимид амид,
- 10 037112
2-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2b] пиридазин-3 -ил)пропан-2-ол,
6-(1 -(2,2-д ифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-имид азол-5 -ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбогидразид,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)-Т4-метилимидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)-Н,Ндиметилимидазо[1,2-Ь]пир ид аз ин-3-карбоксамид,
Н-циклопропил-6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)-Т4метоксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамид, (6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -ил)метанол, метил-(6-( 1 -(2,2-д ифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-имид азол-5 -ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -ил)карбамат,
Н-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -ил)ацетамид,
1-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол,
1-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -ил)этанол,
6-( 1 -(2,2-д ифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-имид азол-5 -ил)-3 -(дифторметил) имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин,
5-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -ил)оксазол,
2-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -ил)этанол,
6-(4-(3 -цианофенил)-1 -(2,2-дифторэтил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-фенил-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил,
6-(4-(3,5-дихлорфенил)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
- 11 037112
N-(2-(5-(3 -цианоимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-1 -(2,2-дифторэтил)- 1Нимидазол-4-ил)фенил)метансульфонамид,
6-(4-(3 -аминофенил)-1 -(2,2-дифторэтил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(пара-толил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
N-(3-(5 -(3 -цианоимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-1 -(2,2-дифторэтил)- 1Нимидазол-4-ил)фенил)ацетамид,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(бензо[<1] [1,3]диоксол-5-ил)-1 -(2,2-дифторэтил)- 1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(2-гидроксифенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(3-гидроксифенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-гидроксифенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
2-(5-(3 -цианоимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-1 -(2,2-дифторэтил)-1Н-имидазол-4ил)бензамид,
N-(3-(5 -(3 -цианоимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-1 -(2,2-дифторэтил)- 1Нимидазол-4-ил)фенил)метансульфонамид,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(2-(гидроксиметил)фенил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
-(5-(3 -цианоимидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-6-ил)-1 -(2,2-дифторэтил)-1Н-имидазол-4ил)бензамид,
- 12 037112
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(3-(гидроксиметил)фенил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-([ 1,1 '-бифенил]-3-ил)-1 -(2,2-дифторэтил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(4-цианофенил)-1 -(2,2-дифторэтил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-( 1 -(2,2-д ифторэтил)-4-(3 -(трифторметокси)фенил)-1 Н-имид азол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-( 1 -(2,2-д ифторэтил)-4-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)-1 Н-имид азол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-изопропоксифенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(4-аминофенил)-1 -(2,2-дифторэтил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(3 -циано-4-фторфенил)-1 -(2,2-дифторэтил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(1-(1 -цианоциклопропил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-имид азол-5 -ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-( 1 -(2-цианоэтил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-имид азол-5 -ил)имидазо[ 1,2-
Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -((1 r,3 s,5R,7S)-3 -гидроксиадамантан-1 -ил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
2-(6-(1 -этил-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имид азо[1,2-Ь]пирид азин-3ил)пропан-2-ол,
2-(6-(1 -циклопропил-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь]пиридазин-3-ил)пропан-2-ол,
6-(1 -(азетидин-3-ил)-4-(4-фторфенил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь]пиридазин-3-карбонитрил трет-бутил-3-(5-(3-карбамоилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-(4-фторфенил)-
Н-имид азол-1 -ил)азетидин-1 -карбоксилат
6-(1-(азетидин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2b ] пиридазин-3 -карбоксамид (6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)- lH-имид азол-5 -ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3-ил)метанамин, или
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)-3-винилимидазо[1,2Ь]пиридазин.
Согласно варианту осуществления I1 настоящего первого аспекта соединения характеризуются структурной формулой (I)
А
(I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой -N(R')-;
R' представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-алкилокси, каждый необязательно замещен 1-3 фрагментами, каждый из которых независимо выбран из C1-C6-алкила, галогена, C1C6-галогеналкила или циано;
- 13 037112
R1 представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-алкилокси, -ORS1, -NRS12,
-SRS1, каждый необязательно замещен 1-3 фрагментами, каждый из которых независимо выбран из C1C6-алкила, галогена, C1-C6-гαлогеналкила или циано;
где каждый RS1 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, -(C0-C6алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-алкил)-Cak или -(C0-C6-алкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галогеналкил необязательно замещены C1-C6-алкилом, галогеном, C1-C6-галогеналкилом или циано;
A представляет собой фенил, необязательно замещенный одной-пятью группами R2, где каждый R2 независимо представляет собой галоген, -C1-C6-алкил, -C1-C6-галогеналкил, -C1-C6алкокси, -NO2 или -CN, причем каждый алкил, галогеналкил и алкокси необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая независимо выбрана из галогена, циано, нитро, -ORS2, -SRS2, -NRS22, -C(O)ORS2, -C(O)NRS22, -C(O)RS2, -S(O)RS2, -S(O)2RS2, -S(O)ORS2, -S(O)2ORS2, -S(O)NRS2 2, -S(O)2NRS22, -OC(O)RS2, -OC(O)ORS2, -OC(O)NRS22, -N(RS2)C(O)RS2, -N(RS2)C(O)ORS2, -N(RS2)C(O)NRS22, -N(RS2)S(O)RS2, -N(RS2)S(O)2RS2, C1-C6-алkила или C1-C6-гαлогенαлкилα;
где каждый RS2 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, -(C0-C6алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-алкил)-Cak или -(C0-C6-алкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галогеналкил необязательно замещены C1-C6-алкилом, галогеном, C1-C6-галогеналкилом или циано;
Z представляет собой
где Z необязательно замещен одной или двумя группами -RZ, каждая независимо выбрана из галогена, циано, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, -C1-C6-алкокси, -ORS3, -SRS3, -C(O)RS3, -C(O)ORS3, -C(O)NRS32, -S(O)2NRS32, -S(O)2RS3, -OC(O)RS3, -OC(O)ORS3, -OC(O)NRS32, -N(RS3)C(O)ORS3, -N(RS3)S(O)2RS3, -OP(O)(ORS3)2 или -CH2-OP(O)(ORS3), причем каждый алкил, галогеналкил и алкокси необязательно замещен одной или двумя группами -RZ2;
где каждый RS3 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, -(C0-C6алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-алкил)-Cak или -(C0-C6-алкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галогеналкил необязательно замещены C1-C6-алкилом, галогеном, C1-C6-галогеналкилом или циано; и каждый -RZ2 независимо представляет собой галоген, циано, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, -C1-C6алкокси, -ORS4, -SRS4, -NRS42, -C(O)RS4, -C(O)ORS4, -C(O)NRS42, -S(O)2NRS42, -S(OhRS4, -OC(O)RS4, -N(RS4)C(O)RS4, -OC(O)ORS4, -OC(O)NRS42, -N(RS4)C(O)ORS4, -N(RS4)C(O)NRS42, -N(RS4)S(O)2RS4, -OP(O)(ORS4)2 или -CH2-OP(O)(ORS4); и где каждый RS4 независимо представляет собой водород, C1-C6-αлкил, C1-C6-галогеналкил, -(C0-C6алκил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-αлкил)-Cak или -(C0-C6-αлкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галогеналкил необязательно замещены C1-C6-αлкилом, галогеном, C1-C6-галогеналкилом или циано.
Соединение согласно варинту характеризуется структурной формулой (Ig)
Соединение согласно варинту характеризуется структурой, приведенной в одной из следующих формул:
Согласно некоторым вариантам осуществления соединение является одним из следующих соединений или его фармацевтически приемлемой солью.
- 14 037112
Таблица A
№ Структура Название
1 Oyi / т о т z 5-(4-фенил-1Я-имидазол-5-ил)-1Н-индазол
2 ^<1 Г т О Λ ζτ 6-(4-фенил-Ш-имидазол-5-ил)-1Н-индазол
3 F . (У ην-^ΑΑι γ n' L L 1 n HN— 5 -(4-(4-φτορ-3 -метилфенил)-1 Я-и м идазол-5-ил)-1Ниндазол
4 О L ^- 6-(4-(4-фтор-3 -метилфенил)- 1Я-имидазол-5 -ил)-1Ниндазол
5 аУ 6-(4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1 -метил-1Я-имидазол5-ил)-1 Н-индазол
6 Cl _ ό hn-^a^ γ ν. L 1 1 ν ΗΝ-^ 5 -(4-(4-хлорфенил)- 1Я-имид азол-5 -ил)-1 Н-индазол
7 <сУ Η /Ν-^ 6-(4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1 -метил-1Я-имидазол5-ил)-1 Н-индазол
- 15 037112
8 о 6-(4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1 -метил-1Я-имидазол- 5-ил)-1-метил-1Я-бензоИимидазол
9 О 6-(4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1 -метил- 1Я-имид азол5-ил)бензоИтиазол
10 ζχτ // о ‘ία- 5 -(4-(4-фторфенил)- 1Я-имидазол-5 -ил)-1 Н-индазол
И F ό MX J n H HN-Э 6-(4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5-ил)-1Н-индазол
12 F . ό «Хм 1 HN- 6-(4-(4-фторфенил)- 1Н- имидазол-5-ил)-1 -метил- 1Нбензо[<7] имидазол
13 О Μ· 6-(4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)бензо[б/]тиазол
- 16 037112
14 UTA hn-4 6-(4-(4-фторфенил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2α] пиридин
15 Z4I z о t>q 5 -(4-(л/еота-толил)- 1А-имид азол-5 -ил)-1 Н-инд азол
16 О Λ ZI z -(4-(л/еота-толил)- 1А-имидазол-5-ил)- 1Н-индазол
17 _ (У <xxx N—N 1 HN·— 1-метил-6-(4-(л/еота-толил)-1Я-имидазол-5-ил)-1Ябензо[</] имидазол
18 Ьа О 6-(4-(л7вота-толил)-1Я-имидазол-5ил)бензо[б/]тиазол
19 Z^z \ 11 ζ-\ ο Aq 6-(4-(л7вота-тол ил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2а] пиридин
20 ст ίιχι ν^Ν ΗΝ-2/ 6-(4-(л7вта-толил)-1Я-имидазол-5-ил)хиноксалин
- 17 037112
21 ZQZ о 6-(4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1 -метил- Ш-имидазол5 -ил)хиноксалин
22 о Ь-й О Z4 Я X Z 5-(4-(3 -хлорфенил)- 1Я-имид азол-5 -ил)-1 Н-индазол
23 ν Η ΗΝ— 6-(4-(3 -хлорфенил)- 1Я-имид азол-5 -ил)-1 Н-индазол
24 О о 6-(4-(3 -хлорфенил)- 1Я-имидазол-5-ил)-1 -метил- 1Нбензо[<7] имидазол
25 О t%Q О 6-(4-(3 -хлорфенил)-1 Я-имидазол-5ил)бензо[й/]тиазол
26 \ л z—\ О чН/ О 6-(4-(3-хлорфенил)-1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2а] пиридин
27 Z I Z- Z о Ур П 5-(4-(3 -фторфенил)- \Н-имидазол-5 -ил)-1 Н-индазол
- 18 037112
28 О Л zZI ζ' 6-(4-(3 -фторфенил)-\H- имидазол-5 -ил)-1 Н-индазол
29 νΛΛ / HN- 6-(4-(3 -фторфенил)- \Н- имидазол-5-ил)-1 -метил- Шбензо[</] имидазол
30 ll О ζ^ω 6-(4-(3 -фторфенил)- \Н- имидазол-5 ил)бензо[с/]тиазол
31 ζντ ¢- Ζ о tvq- 5-(4-(3,4-дифторфенил)-1Я-имидазол-5-ил)-1Н- индазол
32 ζ iz' О t>-qΠ 6-(4-(3,4-дифторфенил)-1Я-имидазол-5-ил)-1Н- индазол
33 F ^^F «лХД / HN— 6-(4-(3,4-дифторфенил)-Ш-имид азол-5-ил)-1метил-1Я-бензо[</]имидазол
34 Ll / I о ζ^ω 6-(4-(3,4-дифторфенил)-1Я-имидазол-5ил)бензо[</]тиазол
- 19 037112
35 F U^F ΝΌ ] 6-(4-(3,4-дифторфенил)-Ш-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-г/] пиридин
36 О о Π 6-(4-(3,4-д ифторфенил )-1 Я-имидазол-5-ил (хинолин
37 F (V f 1J___ N 6-(4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1 -метил-1//-имид азол5-ил)хинолин
38 «Снй Γ ι О О 6-(4-(4-фторфенил)-Ш-имидазол-5-ил)хинолин
39 Сн О 6¾ о 6-(4-(3-хлорфенил)-1Я-имидазол-5-ил)хинолин
40 F ( J f 1XA ν ΗΝ-'J 6-(4-(3-фторфенил)-1//-имидазол-5-ил)хинолин
41 ο τ ζ 5 -(1 -метил-4-(л/еота-тол ил)-1/7-имид азол-5 -ил)-1Ниндазол
- 20 037112
42 zz iz' Д о 6-( 1 -метил-4-(л/ ema-τοη ил)-1/7-имид азол-5 -ил)-1Ниндазол
43 -η1/ < ХаД / zN-^ 1 -метил-6-( 1 -метил-4-(л/ета-толил)- 1 //- и мид азол-5 ил)- 1Я-бензоИ имидазол
44 Ь-Л О 6-(1 -метил-4-(л/еота-толил)- Ш-имидазол-5ил)бензо[<7]тиазол
45 (/z \ J z—\ 'd-q 6-(1 -метил-4-(л/ета-толил)- 1//-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
46 о '>q 6-(1 -метил-4-(л/ета-толил)- 1//-имидазол-5ил)хинолин
47 Ь-д О Ά 6-(1 -метил-4-(л/еота-толил)- Ш-имидазол-5ил)хиноксалин
48 ΖΧΞΕ ζ> ζ ο Ά -(4-(4-фторфенил)-1 -метил- Ш-имидазол-5 -ил)-1Ниндазол
- 21 037112
49 F огхх Ν · Ν Η 6-(4-(4-фторфенил)-1 -метил- 17/-имидазол-5-ил)- 1Η- индазол
50 -<Ηι ο 6-(4-(4-фторфенил)-1 -метил-1 Я-и м ид азол- 5-ил)-1 метил- 1Я-бензо[</]имидазол
51 F _ ό <ΧλΧ ^-4 6-(4-(4-фторфенил)-1 -метил- 1Я-имидазол-5ил)бензо[</]тиазол
52 F . (У ην--/^ γ Ν. JI Α. A Ν /Ν-^ 5-(4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1,2-диметил-\Нимид азол-5 -ил)-1 Н-инд азол
53 F оЗО) Η 6-(4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1,2-диметил-\Нимид азол-5 -ил)-1 Н-инд азол
54 -Ъуг Ο 6-(4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1,2-диметил-\Нимид азол-5-ил)-1 -метил- 1Я-бензо[б/]имидазол
- 22 037112
55 F . (У <ХХХ Ν /Ν~\ 6-(4-(4-φτορ-3 -метилфенил)-1,2-диметил-Шимид азол-5 -ил)бензо[г7]тиазол
56 . СГ ην---/^ γ ν' X Λ V ν Μ 5-(1,2-д и метил-4-(л/еота-тол ил)-1 Л-имид азол-5 -ил)1Н-индазол
57 ЬлГ ο к ΖΙ ζ' 6-(1,2-диметил-4-(л/еота-толил)-1Л-имидазол-5-ил)1Н-индазол
58 Ь-СГ ο 6-(1,2-диметил-4-(л/еота-толил)-1//-имидазол-5-ил)1-метил-1Я-бензо[<7] имидазол
59 b-yt О 6-(1,2-диметил-4-(л/еота-толил)-1Я-имидазол-5ил)бензо[г7]тиазол
60 ZXT ζ- ζ ο '>Q Ο 5-(4-(3 -хлорфенил)-1 -метил- Ш-имид азол-5 -ил)-1Ниндазол
61 и мЭСХХ Ν — Ν Η ζΝ-^ 6-(4-(3 -хлорфенил)-1 -метил- 1/7-имид азол-5 -ил)-1Н- индазол
- 23 037112
62 wN 1 6-(4-(3 -хлорфенил)-1 -метил- 1Я-имидазол-5-ил)-1 метил- 1Я-бензо[<7]имидазол
63 о о \ 6-(4-(3 -хлорфенил)-1 -метил- 1Я-имидазол-5ил)бензо|Х]тиазол
64 F и hn—γ N\ 1 A\ J\ T N /N-^ 5-(4-(3,4-дифторфенил)-1 -метил- 1Я-имидазол-5ил)-1 Н-индазол
65 F & nAlXX Αγ n H 6-(4-(3,4-дифторфенил)-1-метил-1Я-имидазол-5ил)-1 Н-индазол
66 -Ай О Z<ZZ~ 6-(4-(3,4-дифторфенил)-1 -метил- 1Я-имидазол-5ил)-1 -метил- 1Я-бензо[б/]имидазол
67 A<i О 6-(4-(3,4-дифторфенил)-1-метил-1Я-имидазол-5ил)бензо[<7]тиазол
- 24 037112
68 F /V/F ί J COJ T N N-^ 6-(4-(3,4-дифторфенил)-1-метил-Ш-имидазол-5ил)хиноксалин
69 C< . ό HN ~~Z^1 J N\ JL N N— 5 -(4-(4-метоксифенил)-1 -метил- 1Я-имид азол-5 -ил)1Н-индазол
70 zz iz' о L /—<x 6-(4-(4-метоксифенил)-1 -метил- 1Я-имид азол-5 -ил)1Н-индазол
71 Z.I Z' z О M-Q- 5-(4-(4-фтор-3-метилфенил)-2-метил-1Я-имидазол5-ил)-1 Н-индазол
72 F мУСХХ H HN— 6-(4-(4-фтор-3-метилфенил)-2-метил-1Я-имидазол5-ил)-1 Н-индазол
73 -Ъуг О 6-(4-(4-фтор-3-метилфенил)-2-метил-1Я-имидазол5-ил)бензо[<7]тиазол
- 25 037112
74 \ Л z—4. о 6-(4-(4-фтор-3-метилфенил)-2-метил-1Я-имидазол- 5-ил)имидазо[1,2-«]пиридин
75 о 6-(4-(4-фтор-3-метилфенил)-2-метил-1Я-имидазол5-ил)хинолин
76 q О 6-(4-(4-фтор-3-метилфенил)-2-метил-1Я-имидазол5 -ил)хиноксалин
77 ZJL // z Μ ДМ 5-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1Я-имидазол-5-ил)-1Н- индазол
78 ζ. ΐζ' 'Э О ΑΧΟ 6-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1Я-имидазол-5-ил)-1Ниндазол
79 F . ό «χΧχ 1 ΗΝ-^ 6-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1Я-имидазол-5-ил)-1метил-1Я-бензо[б/]имидазол
- 26 037112
80 О 6-(4-(4-фторфенил)-2-метил-Ш-имидазол-5ил)бензо[</]тиазол
81 zXz \ и z \ w ДхСХ 6-(4-(4-фторфенил)-2-метил- l/f-имид азол- 5 ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
82 -ΌΝ-Τ О ΖΆ 6-(4-(4-фторфенил)-2-метил-1Я-имидазол-5ил)хиноксалин
83 F A нν γ Ν. JI Д Ν ΗΝ-^ 5-(4-(3,4 -д ифторфенил)-2-метил-1Н-имидазол-5 ил)-1Н-индазол
84 ζ ιζ' q ο Дл-QΠ 6-(4-(3,4-дифторфенил)-2-метил- Ш-имидазол-5ил)-1Н-индазол
85 F A ν-Άα I <ζ AXA ΛΑ Ν 1 ΗΝ-^ 6-(4-(3,4-дифторфенил)-2-метил-1Я-имидазол-5ил)-1 -метил- 1Я-бензо[б/]имидазол
- 27 037112
86 Ll Г т О 6-(4-(3,4-дифторфенил)-2-метил-Ш-имидазол-5ил)бензо[с/]тиазол
87 Z^Z \ J Z—\ w Дл-QП \ ___________________________________________________________________________________ 6-(4-(3,4-дифторфенил)-2-метил-1 Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
88 о ЛндΠ 6-(4-(3,4-дифторфенил)-2-метил-1Я-имидазол-5ил)хинолин
89 zfj о ЛндΠ 6-(4-(3,4-дифторфенил)-2-метил-1Я-имидазол-5ил)хиноксалин
90 / Г1 о ζ X Z 5-(2-метил-4-(3,4,5-трифторфенил)-1Я-имидазол-5ил)-1Н-индазол
91 -Ъ<г / Гт о Д >zt z 6-(2-метил-4-(3,4,5-трифторфенил)-1Я-имидазол-5ил)-1Н-индазол
- 28 037112
92 / Гт ш Г? 6-(2-метил-4-(3,4,5-трифторфенил)-1Я-имидазол-5ил)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин
93 Ля Ν^/^ι 1 S^'^Vn ΗΝ—Y 6-(2-метил-4-(3,4,5-трифторфенил)-1Я-имидазол-5ил)бензо[<7]тиазол
94 ll / Гт ш Г? \— Z 6-(2-метил-4-(3,4,5-трифторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
95 F W f 1 ХА ν' ,Ν ΗΝ-^ 6-(2-метил-4-(3,4,5-трифторфенил)-1Я-имидазол-5ил)хинолин
96 zQ Ο π, -Π 6-(2-метил-4-(3,4,5-трифторфенил)-1Я-имидазол-5ил)хиноксалин
97 U-Шя / Γτ О τ ζ 5-(2-метил-4-(2,4,5-трифторфенил)-1Я-имидазол-5ил)-1 Н-индазол
- 29 037112
98 / Гт 6-(2-метил-4-(2,4,5-трифторфенил)-Ш-имидазол-5ил)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-г/] пиридин
99 F -n'4 N HN-^ 6-(2-метил-4-(2,4,5-трифторфенил)-17/-имидазол-5ил)бензо[/7]тиазол
100 F f^L Ύ JL f 1 XA γ' n HN-^ 6-(2-метил-4-(2,4,5-трифторфенил)-Ш-имидазол-5ил)хинолин
101 О b~b о zx I z 5-(4-(3 -хлорфенил)-2-метил- 1//-имид азол-5 -ил)-1Ниндазол
102 о byf о Λ zzt Zz 6-(4-(3-хлорфенил)-2-метил-Ш-имидазол-5-ил)-1Ниндазол
103 ζ-\ M-Q о 6-(4-(3-хлорфенил)-2-метил-1//-имидазол-5-ил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиридин
- 30 037112
104 о Chi' Г т г? \— Z Г \ 6-(4-(3-хлорфенил)-2-метил-1//-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
105 Г) Дл-Q о \ _____________________________________________________________________________________________________________________ 6-(4-(3-хлорфенил)-2-метил-1//-имидазол-5ил)хинолин
106 F _ (У γ ν\ У .Λ λ ύ /Ζ Ν ΗΝ-Υ 5-(2-этил-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1//-имидазол-5ил)-1Н-индазол
107 F _ & Ν^ΧΧ Η ΗΝ-^ 6-(2-этил-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1//-имидазол-5ил)-1Н-индазол
108 Гу \— ζ ζ^Χ 6-(2-этил-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1//-имидазол-5ил)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин
109 <ХХД s^-'vQn ην-4 6-(2-этил-4-(4-фтор-3-метилфенил)-Ш-имидазол-5ил)бензо[б/]тиазол
- 31 037112
110 Az \ JJ Ο Λ 6-(2-этил-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
111 F fV f 1X1 V Ν ΗΝ-Υ 6-(2-этил-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Я-имидазол-5ил)хинолин
112 F (V cNXX Г Ν ΗΝ-Υ 6-(2-этил-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Я-имидазол-5ил)хиноксалин
ИЗ _ (У ην^/^ι γ ν' 1 11 ^^Τ, ΗΝ—Υ 5 -(2-этил-4-(л/ета-толил)- 1Я-имид азол-5 -ил)-1Ниндазол
114 ЬА / τ ο Λ ζΖΤ ζ 6-(2-этил-4-(л/еота-толил)-Ш-имид азол-5-ил)-1Ниндазол
115 ζ—\ Λ 6-(2-этил-4-(л/еота-толил)-Ш-имид азол-5-ил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиридин
116 Ο Λ 6-(2-этил-4-(л/еота-толил)- 1Я-имид азол-5 ил)бензо[б/]тиазол
- 32 037112
117 ц Λ 6-(2 -этил-4-(лщота-толил)-1 Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
118 30 о _ 6-(2-этил-4-(л/еота-толил)-1 Я-имид азол-5 ил)хиноксалин
119 F _ ό ην-^/^ι γ ν. JI Λ. А V У ην-4 5-(2-этил-4-(4-фторфенил)-Ш-имидазол-5-ил)-1Ниндазол
120 F ΑιΧΧ Η ΗΝ-^ 6-(2-этил-4-(4-фторфенил)-Ш-имидазол-5-ил)-1Н- индазол
121 / τ Ο V 6-(2-этил-4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5-ил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиридин
122 F ~ ό <ίχΧ S^HN-^ 6-(2-этил-4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)бензо[й/]тиазол
- 33 037112
123 /^Z \ JJ Ζ \ V 6-(2-этил-4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
124 Ο I tAr Г χ Ο Ζ' г τ Ζ 5-(4-(3 -хлорфенил)-2-этил- 1Я-имид азол-5 -ил)-1Ниндазол
125 Ο I Ъаг / I г? ΐρ 6-(4-(3-хлорфенил)-2-этил-1Я-имидазол-5-ил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиридин
126 \ Ο I b-Cr / τ ο 6-(4-(3 -хлорфенил)-2-этил- 1Я-имидазол-5ил)бензо[б7]тиазол
127 /^ζ \ JJ Ζ-Α ο M-Q 1 ο \ 6-(4-(3 -хлорфенил)-2-этил- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
128 ί J f 1ХД Τ Ν ην-4 6-(4-(3 -хлорфенил)-2-этил- 1Я-имидазол-5ил)хинолин
129 ο lj-Q 1 Q 6-(4-(3 -хлорфенил)-2-этил- 1Я-имидазол-5ил)хиноксалин
- 34 037112
130 Г т О zx Т Z 5-(4-(3,4-дифторфенил)-2-этил-1Я-имидазол-5-ил)1Н-индазол
131 Z iz' γ О Л 6-(4-(3,4-дифторфенил)-2-этил-1Я-имидазол-5-ил)1Н-индазол
132 /г о \— Ζ V 6-(4-(3,4-дифторфенил)-2-этил-1Я-имидазол-5-ил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиридин
133 -СяУ / т о 6-(4-(3,4-дифторфенил)-2-этил-1Я-имидазол-5ил)бензо[<7]тиазол
134 \ J Ζ—\ О ^ί-Q 6-(4-(3,4-дифторфенил)-2-этил-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
135 О ^ί-Q- 6-(4-(3,4-дифторфенил)-2-этил-1Я-имидазол-5ил)хиноксалин
- 35 037112
136 / I \— z p 6-(2-этил-4-(3-фторфенил)-Ш-имидазол-5-ил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиридин
137 bp? / I о 6-(2-этил-4-(3 -фторфенил)-1 Я-имидазол-5ил)бензо[б/]тиазол
138 (Pz \ JJ z—4. W p-p \ 6-(2-этил-4-(3 -фторфенил)- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
139 Z^I ¢- Z ^0¾ \ 5-(4-(3 -хлор-5 -фторфенил)-2-этил- 1Я-имид азол-5 ил)-1 Н-индазол
140 Cl^^/F v N-pp 1 //N HN-У 6-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-2-этил-1Я-имидазол-5ил)бензо[<7]тиазол
141 О Q g /0¾ \ 6-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-2-этил-1Я-имидазол-5ил)хиноксалин
142 ZXT p рм 5-(2-этил-4-(3-фтор-5-метилфенил)-1Я-имидазол-5ил)-1 Н-индазол
- 36 037112
143 ζ ΐζ' Ο Мм 6-(2-этил-4-(3-фтор-5-метилфенил)-1Я-имидазол-5ил)-1Н-индазол
144 X Ζ-Α ο 6-(2-этил-4-(3-фтор-5-метилфенил)-1Я-имидазол-5ил)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин
145 Их? / / 'τ ο ζΜ 6-(2-этил-4-(3-фтор-5-метилфенил)-1Я-имидазол-5ил)бензо[<7]тиазол
146 / Γτ Ο \—ζ ζ л/ 6-(2-этил-4-(3-фтор-5-метилфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
147 ZQ ο Мм 6-(2-этил-4-(3-фтор-5-метилфенил)-1Я-имидазол-5ил)хиноксалин
148 ζ τ Ζ Ο m 5-(4-(3,5 -д ифторфенил)-2-метил-\Н-имидазол-5 ил)-1Н-индазол
149 ьх / Гт ш о 6-(4-(3,5 -д ифторфенил)-2-этил- 1Я-имидазол-5 ил)бензо[б/]тиазол
- 37 037112
150 О со byf ο 6-(4-(3-хлорфенил)-2-(трифторметил)-1Я- имид азол-5 -ил)- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а\ пиридин
151 Q ν Ν'Ν^ Ν hnQ CF3 6-(4-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)-1Яимид азол-5 -ил)- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиридин
152 6-(2-изопропил-4-(л/еота-толил)-1Я-имидазол-5-ил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиридин
153 пл )=/ y—ω О L zZI z' 5 -(1 Н-инд азол-6-ил)-4-(л/ета-толил)тиазол
154 Ζ.Ό hn~yQ у n' χ zX X ТЛ s-Λ 5 -(1 Н-инд азол-5 -ил)-4-(л/еота-толил)тиазол
155 F .Лф nh2 4-(4-фтор-3 -метилфенил)-5-(имидазо[ 1,2а] пирид ин-6-ил)тиазол-2-амин
- 38 037112
156 F N 4 JI Д N S-A 4-(4-фтор-3 -метилфенил)-5 -(1 Н-индазол-5 ил)тиазол
157 CXI o/VaY / \=/ γά о Zx <Z I z 5 -(1 Н-индазол-5 -ил)-4-(4-метоксифенил)тиазол-2амин
158 zQ О z^z^ W” T ro 4-(4-фтор-3-метилфенил)-5-(хиноксалин-6ил)тиазол-2-амин
159 z iz' A О ΐ V-/\—n ЧЛАХ \ 4-(4-фтор-3 -метилфенил)-5 -(1 Н-индазол-6ил)тиазол
160 F X0 ην-ΑΑ γ ν, X xL A Αγ N s~4 nh2 4-(4-фтор-3 -метилфенил)-5 -(1 Н-индазол-5 ил)тиазол-2-амин
161 <UQ 6-(4-(л/ета-толил)тиазол-5-ил)бензо[с1]тиазол
- 39 037112
162 У < ЛАД S ,Ν ц νη2 5-(бензо[0]тиазол-6-ил)-4-(4-фтор-3метилфенил)тиазол-2-амин
163 сУ ц nh2 5-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-4-(4метоксифенил)тиазол-2-амин
164 nV νη2 4-(3-хлорфенил)-5-(имидазо[1,2-а]пиридин-6ил)тиазол-2-амин
165 У < ХХД ,Ν s-^ 6-(4-(4-фтор-3-метилфенил)тиазол-5ил)бензо[<1]тиазол
166 Cl^n ил4 s-^ 6-(4-(3-хлорфенил)тиазол-5-ил)бензо[с1]тиазол
167 F ύ N^/Ч j у 4-(4-фтор-3 -метилфенил)-5-(имидазо[ 1,2а] пирид ин-6-ил)тиазол
- 40 037112
168 Cl и Ν. II Λ Ζ\ χγ Ν Μ νη2 4-(3 -хлорфенил)-5 -(1 Н-инд азол-5 -ил)тиазол-2-амин
169 Cl^^ IJ cnoA V^N s-Λ νη2 4-(3-хлорфенил)-5-(хиноксалин-6-ил)тиазол-2-амин
170 F ό ί(θΑ V^N s-A νη2 4-(4-фторфенил)-5-(хиноксалин-6-ил)тиазол-2-амин
171 юХ s-^ νη2 5-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-4-(3(трифторметил)фенил)тиазол-2-амин
172 Cl\^^s ν bA J Η s-^ νη2 4-(3 -хлорфенил)-5 -(1 Н-инд азол-6-ил)тиазол-2-амин
173 ^0 . ό Ν^ΤΧΧ η s-^ νη2 5 -(1 Н-инд азол-6-ил)-4-(4-метоксифенил)тиазол-2амин
- 41 037112
174 F H Ц nh2 4-(4-фтор-3 -метилфенил)-5 -(1 Н-индазол-6ил)тиазол-2-амин
175 F3C^^ v hn—γ n. JI A N Ц nh2 5-(1Н-индазол-5-ил)-4-(3- (трифторметил)фенил)тиазол-2-амин
176 p 3 pPP M 5 -(бензо[<1]тиазол-6-ил)-4-(3 (трифторметил)фенил)тиазол-2-амин
177 Z^I 8 γ Л/Ц I 5 -(1 Н-инд азол-5 -ил)-4-(3 -метоксифенил )тиазол-2амин
178 w N-V^l I <лХД s \ nh2 5-(бензо[с1]тиазол-6-ил)-4-(3-фторфенил)тиазол-2- амин
179 w γ N\ 1 Ц nh2 4-(3 -фторфенил)-5 -(1 Н-инд азол-5 -ил)тиазол-2-амин
- 42 037112
180 F3C^^ IJ V N s-4 nh2 5-(хиноксалин-6-ил)-4-(3- (трифторметил)фенил)тиазол-2-амин
181 F _ ό ν s-^ 6-(4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил)бензо[с1]тиазол
182 ό cT>J T Ν и νη2 4-(4-метоксифенил)-5-(хиноксалин-6-ил)тиазол-2амин
183 FO ίϊΧΧ V Ν s-4 nh2 4-(3 -фторфенил)-5 -(хиноксалин-6-ил)тиазол-2-амин
184 Ц nh2 5-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-4-(3метоксифенил)тиазол-2-амин
185 F3C^^ v чСчХ h nh2 5-(1 Н-инд азол-6-ил)-4-(3 - (трифторметил)фенил)тиазол-2-амин
- 43 037112
186 V < лДД S \ nh2 5-(бензо[<1]тиазол-6-ил)-4-(3-метоксифенил)тиазол2-амин
187 'η H nh2 4-(3-фторфенил)-5-(имидазо[1,2-а]пиридин-6ил)тиазол-2-амин
188 Y NH / 4-(4-фторфенил)-5-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)^метилтиазол-2-амин
Г F 0 АЛЛ NC AF 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
2’ F ό V-Aa NC M HO^ 6-(4-(4-фторфенил)-1-г/ис-3-гидроксициклобутил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Л]пиридазин-3карбонитрил
3’ X NC F 6-(1-(3,3 -дифторциклобутил)-4-(4-фторфенил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
- 44 037112
4’ хЧ NC 7 6-(4-(4-фторфенил)-1-(3,3,3 -трифтор пропил)- 1Hимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
5’ 7 NC ΜΝ F F 6-(1-(3,3 -д ифторциклопентил)-4-(4-фторфенил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
6’ A NC p (5)-6-(4-(4-фторфенил)-1 -(1 -гидроксибутан-2-ил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-й]пиридазин-3карбонитрил
7’ z 6-(1-циклопропил-4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
8’ z n^z -bp OVA \ 6-(1-(4,4-дифторциклогексил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
9’ 7 NC 6-( 1 -(2-фторэтил)-4-(4-фторфенил)- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
10’ ό Wr NC 6-(1-этил-4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
1Γ 7 NC 6-(4-(4-фторфенил)-1-(2-изопропоксиэтил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[1,2-&]пиридазин-3карбонитрил
- 45 037112
12’ Η ζ 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 -гидрокси-3 -метилбутил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-й]пиридазин-3карбонитрил
13’ ο NC Ρ οΟ 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(оксетан-3 -ил)- 1Я-имидазол- 5-ил)имидазо[1,2-й]пирид аз ин-3-карбонитрил
14’ Ο NC Ρ нс/ 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(2-гидроксиэтил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
15’ Ό NC ОН 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 -гидроксипропил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
16’ Ρ NC ^OMe 6-(1-(1 -циклопропил-2-метоксиэтил)-4-(4- фторфенил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2- Ъ} пиридазин-3 -карбонитрил
17’ F ό Я-А-Д NC N-/ <ΧΌΗ 6-(4-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксициклогексил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
18’ z =o z / 6-(4-(4-фторфенил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2ό] пиридазин-3-карбонитрил
19’ F «/-, й ν···Ό NC pP 6-(4-(4-фторфенил)-1 -метил- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
- 46 037112
20’ F F 6-(1-(3,3-дифторпропил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
21’ F -•о 0 V-Ad NC F 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 -фтор пропил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
22’ X NC дх F F 6-(1-(2,2-дифторпропил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
23’ d xdV NC 6-( 1 -(2-фтор-2-метилпропил)-4-(4-фторфенил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
24’ X NC 6-(4-(4-фторфенил)-1-изопропил-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
25’ F 0 6-(1 -(бицикло[ 1.1.1 ] пентан-1 -ил)-4-(4-фторфенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-/>]пиридазин-3карбонитрил
26’ F 0 >X> X OH 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-/>]пиридазин-3карбонитрил
27’ X NC nA ΗΟ^ΧΤ 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 - (гидроксиметил)циклобутил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
- 47 037112
28’ «А NC ...... HO ί Af3 (7?)-6-(4-(4-фторфенил)-1 -(4,4,4-трифтор-1 гидроксибутан-2-ил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
29’ Ί NC ΗΟ^Τ Аез (5)-6-(4-(4-фторфенил)-1 -(4,4,4-трифтор-1 гидроксибутан-2-ил)-1Я-имидазол-5- ил)имидазо[1,2-й]пир ид азин-3-карбонитрил
30’ Alo Ζ 6-(4-(4-фторфенил)-1-(т/2вот-пентил)-1Я-имидазол5-ил)имидазо[1,2-/>] пиридазин-3-карбонитрил
31’ АХ? NC N-У σ 6-(4-(4-фторфенил)-1 -((тетрагидрофуран-2 ил)метил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ~\ пиридазин-3 -карбонитрил
32’ F Λύ^ ό' WM, NC ZM нет 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-гидроксиэтил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
33’ F rV-ci <y у у 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2,2-дифторэтил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
34’ F <Ί. / ) F 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-фторэтил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
35’ rvci NC IA F3C? 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(3,3,3- трифторпропил)-1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь\пиридазин-3 -карбонитрил
- 48 037112
36’ F /Гп^С| V-An NO П 57 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -циклопропил- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
37’ Nc N M Л OH 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -гидрокси-3 метилбутил)-1 Я-имид азол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ~\ пиридазин-3 -карбонитрил
38’ N 0CI vAX NC 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -гидроксипропил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-й]пиридазин-3карбонитрил
39’ F /г\-с| cciz .IM ног 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -((г/ис)-3 гидроксициклобутил)- 1Я-имидазол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
40’ F wV01 NC □ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-циклобутилэтил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-й]пиридазин-3карбонитрил
41’ NC 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(1 метилциклопропил)- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
42’ NC П δ (5)-6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 - ((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
43’ F i/V'01 VAa NC 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -метилоксетан-3 ил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-/>] пир ид азин-3 карбонитрил
- 49 037112
44’ F V'Ax NC CI>»^Z—' 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -хлорпропил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
45’ AY nc A £ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -((3 -метилоксетан-3 - ил)метил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2- Ъ} пиридазин-3 -карбонитрил
46’ NC L4 у 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(тетрагидрофуран-3 ил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-/>] пир ид азин-3 карбонитрил
47’ αϋ NC MeO^^ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-метоксиэтил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
48’ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(тетрагидро-2Япиран-4-ил)-1 Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ~\ пиридазин-3 -карбонитрил
49’ fY-ci ΖύΑ г V^nAA NC A 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -изопентил- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
50’ NC ^nA 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -метил- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
51’ F ^V01 NC x^nA 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -изопропил- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
52’ F οΎ01 N;A4 \=Д VAx nc AA 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -этил- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
- 50 037112
53’ F ГУС| АХа NC F 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(3,3дифторциклобутил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
54’ rVci 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -фтор пропил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-6]пиридазин-3 карбонитрил
55’ w-A NC f3c\h 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(3,3,3 -трифтор-2гидpoκcиπpoπил)-lЯ-имидaзoл-5-ил)имидaзo[l,2- Ъ} пиридазин-3 -карбонитрил
56’ F ryci NC F F 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2,2-дифторпропил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-й]пиридазин-3карбонитрил
57’ A NC AN 4f 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-фтор-2метилпропил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2- Ъ} пиридазин-3 -карбонитрил
58’ F лУС| 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -циклобутил- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
59’ F ГтС| г 6-( 1 -(бицикло[ 1.1.1] пентан-1 -ил)-4-(3 -хлор-4фторфенил)-1 Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил
60’ F ЙХд NC N^N cr 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-хлорэтил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
61’ F ^ci AAA NC 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-циклопропилэтил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-й]пиридазин-3карбонитрил
- 51 037112
62’ кА' NC A7 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-((1метилциклопропил)метил)- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
63’ кА' (7?)-6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(3,3д ифтор циклопентил)- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
64’ N - fV01 AAV “A (5)-6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(3,3- д ифтор циклопентил)- Ш-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
65 о AAo z 6-(1-циклобутил-4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбонитрил
66’ F ό yAAr NC F 6-(1-(3,3 -дифторциклобутил)-4-(4-фторфенил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
67’ z n^z lx \A A 6-( 1 -(втор-бутил)-4-(4-фторфенил)- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбонитрил
68’ 0 AXA NC Ь /’’ΌΗ (7?)-6-(4-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксипропил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
- 52 037112
69’ ΛΑ 'ΆZ 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 -гидроксибутил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
70’ Z θ-^ζ ζΛ VZ~ 6-(4-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксибутил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
71’ F ό уХХд NC Μ </0H HO^ (Я)-6-( 1 -(2,3 -дигидроксипропил)-4-(4-фторфенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбонитрил
72’ z °X> 6-(1-(циклобутилметил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
73’ '‘pb о V z\ zs>~0 z 6-(1-этил-4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбонитрил
74’ F $ХРд NC 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(пентан-3 -ил)- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-я]пир идин-3 -карбонитрил
75’ F A podz / V N Νθ N^Z HO^Z 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 -гидроксипропил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
- 53 037112
76’ F ' V N NC 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 -метилбутан-2-ил)- 1Ηимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
77’ ‘Oa о z\ ζΎ z 6-(1-циклопропил-4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбонитрил
78’ z °Ύζ zA У M Гк/ч \ 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(оксетан-3 -ил)- 1Я-имид азол5 -ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 -карбонитрил
79’ F ό %Oj / N NC 6-(4-(4-фторфенил)-1-изопропил-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбонитрил
80’ F rS wf NC 4 t^/OH 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(4-гидроксибутан-2-ил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
81’ О ' ζίΛ-ο ζ 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(1 -гидроксипропан-2-ил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
82’ F й %О/ ' V Ν NC 6-(4-(4-фторфенил)-1-изобутил-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбонитрил
83’ F й %О/ ' V Ν NC HQZ \ 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(1 -гидроксибутан-2-ил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
- 54 037112
84’ d у AC NC 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 -фтор пропил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
85’ .A A A 8 zAo z 6-(1-(1,3 -дигидроксипропан-2-ил)-4-(4-фторфенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбонитрил
86’ F rS ХцУ NC 6-(1-циклопентил-4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбонитрил
87’ A yor / I N NC 6-(4-(4-фторфенил)-1 -пропил- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбонитрил
88’ 6-(1-( 1 -циклопропилэтил)-4-(4-фторфенил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
89’ F d NJ/ / V N NC /^*OH (У)-6-(4-(4-фторфенил)-1 -(2-гидроксипропил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
90’ X Дон 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбонитрил
91’ Ύ p d ζΑο ζ 6-(1-(2-этоксиэтил)-4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол- 5 -ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 -карбонитрил
- 55 037112
92’ NC nSN 0OH нсг'^ (5)-6-( 1 -(2,3 -дигидроксипропил)-4-(4-фторфенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-б/]пиридин-3карбонитрил
93’ z °0^z “o c5 6-(4-(4-фторфенил)-1-(3,3,3 -трифтор-2- гидpoκcиπpoπил)-lЯ-имидaзoл-5-ил)имидaзo[l,2а] пиридин-3 -карбонитрил
94’ A1 Au νΓ JO 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -этил- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбонитрил
95’ /Hvci 7? NC О /-m7 О 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-морфолиноэтил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбонитрил
96’ F frcl NC N N 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(циклопропилметил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбонитрил
97’ F /гЧ-ci Av № Ία 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(оксетан-3 -ил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
98’ N^ (У ЧХл NC ДА 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -метил- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбонитрил
99’ N . fV1 VCku NC 0WN F 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(3,3дифторциклобутил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбонитрил
- 56 037112
100’ ρ нет 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-гидроксиэтил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
юг N АС1 NC 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -фтор пропил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
102 F ό V-W NC |Р F/^Z 6-(1-(3 -фторциклобутил)-4-(4-фторфенил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
103’ F ό VAA NC UP (5)-6-( 1 -(1 -фторбутан-2-ил)-4-(4-фторфенил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[1,2-й]пиридазин-3карбонитрил
104’ n rVci NC /p 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -фторциклобутил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-й]пиридазин-3карбонитрил
105 F 0 ΗζΝ^θ NP Pf 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид
106’ \TP h2n-? у V F 6-(1-(3,3 -дифторциклобутил)-4-(4-фторфенил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид
107’ H2N-4o 6-(4-(4-фторфенил)-1-(3,3,3 -трифтор пропил)- 1Яимид азол-5 -ил)имидазо[ 1,2-й]пирид азин-3 карбоксамид
- 57 037112
108’ / N Т N h2N q n-Л о 6-(1-(3,3 -д ифторциклопентил)-4-(4-фторфенил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид
109’ ,χί η2ν о ν 6-(1-циклопропил-4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбоксамид
110’ Μ ΧΑλ F 6-( 1 -(4,4-д ифторциклогексил)-4-(4-фторфенил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид
ИГ Η*Ν-^ у 6-( 1 -(2-фторэтил)-4-(4-фторфенил)- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбоксамид
112’ 6-(1-этил-4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбоксамид
ИЗ’ Μ1 <мУ Λ Ν Τ Ν Η=ΝΛ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2,2-дифторэтил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид
114’ Jyc| Μ1Ύ Λ Ν 1 Ν Η=ΝΛ У 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-фторэтил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид
115’ (У νΜΧ Η2ν4ο F3C7 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(3,3,3- трифторпропил)-1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь\пиридазин-3 -карбоксамид
- 58 037112
116’ F ΗϊΝΑ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -изопропил-1Ηимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид
117’ F h2nxo 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -этил- 1 Я- и мид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбоксамид
118’ F //A- C| FA A p 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(3,3дифторциклобутил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбоксамид
119’ X η2ν-Λο 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -этил- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбоксамид
120’ ·. ' / 'A Η=ΝΛ ЛП AN 0-1 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-морфолиноэтил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамид
121’ Μ F 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(3,3дифторциклобутил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбоксамид
122’ F rvci FA но λ Η0Ζ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(1,3дигидроксипропан-2-ил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбоксамид
123’ I Ή ΖΧ ζχ 6-(4-(4-фторфенил)-1-г/ис-3-гидроксициклобутил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-/>]пиридазин-3карбоксамид
- 59 037112
124’ ό 6-(4-(4-фторфенил)-1-(2-изопропоксиэтил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид
125’ --η 0 Χ'Μ η2νΛο (5)-6-(4-(4-фторфенил)-1-(1 -гидроксибутан-2-ил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбоксамид
126’ η,νΆ 0 0% 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(оксетан-3 -ил)- 1Я-имид азол5 -ил)имид азо[ 1,2-Ъ\пиридазин-3 -карбоксамид
127’ Ν1^ Φ гАЛ Η2ΝΑο 6-(1-(3 -фторциклобутил)-4-(4-фторфенил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид
128’ (5)-6-( 1 -(1 -фторбутан-2-ил)-4-(4-фторфенил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[1,2-й]пиридазин-3карбоксамид
129’ jA °ηο^Ύ ^ΟΗ 6-(1-(1,3 -дигидроксипропан-2-ил)-4-(4-фторфенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-й]пиридазин-3карбоксамид
130’ 0 η 2 ν-^Γ 6-(1-(1 -циклопропил-2-метоксиэтил)-4-(4- фторфенил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2- Ъ} пиридазин-3 -карбоксамид
131’ νχ 0 Χ'Λό1 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 -гидрокси-3 -метилбутил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-й]пиридазин-3карбоксамид
- 60 037112
132’ 0 f’MO η2ν4>0 он 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 -гидроксипропил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид
133’ .А но^ 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(2-гидроксиэтил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид
134’ cnA гА-С H2NOj 6-(4-(4-фторфенил)-1-метил-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбоксамид
135’ ... A? 6-(4-(4-фторфенил)-1-изопропил-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбоксамид
136’ F FXV h,n-Vo 6-(1 -(бицикло[ 1.1.1 ] пентан-1 -ил)-4-(4-фторфенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-/>]пиридазин-3карбоксамид
137’ nA H2N o 6-(1-(2,2-дифторпропил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид
138’ H2nQ НСУ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-гидроксиэтил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид
139’ F ίτ Cl \-A H2NΆθ OH 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -гидрокси-3 - метилбутил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2- Ъ\пиридазин-3 -карбоксамид
140’ F ircl w h2nAq но' 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -((7s, 3s)-3 гидроксициклобутил)- 1Я-имидазол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбоксамид
- 61 037112
14Γ ί’ А-А'·/· Γ Ν Γ Ν 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -фторциклобутил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-/?]пиридазин-3карбоксамид
142’ η2νΛ0 он 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -гидроксипропил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-/>]пиридазин-3карбоксамид
143’ rVci (ΝΌ г Η*Ν 0 n-Л /^νζ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-(пирролидин-1 - ил)этил)-1 Я-им идазол-5-ил)имидазо[ 1,2- Ъ} пиридазин-3 -карбоксамид
144’ η2νΛ0 0-^ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(тетрагидро-2Япиран-4-ил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ} пиридазин-3 -карбоксамид
145’ (V1 FXa η2ν4ο Ό (5)-6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 - ((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбоксамид
146’ *8° Д Ν тЧ η^νΑ 0^ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(тетрагидрофуран-3 ил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-/>] пир ид азин-3 карбоксамид
147’ DAT Λ Ν %ν η2ν4ο n-Л \ MeOZ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-метоксиэтил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид
148’ ЙгС1 Vn (1/ η2νΆο 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -изопентил-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид
149’ (Vе1 Η’ΝΛ Cl^ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -хлорпропил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид
- 62 037112
150’ ГгС| уХ h?nXo nA □ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-циклобутилэтил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-й]пиридазин-3карбоксамид
151’ F УДО/ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2,2-дифторпропил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-й]пиридазин-3карбоксамид
152’ й ΡΑα Η2Ν Υ) нс/Д 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(1 -гидроксипропан-2-ил)- 1Яимидазол-5 -ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид
153’ Η Η2Ν Άθ ν-^ Οόη 6-(4-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксибутил)-1Яимидазол-5 -ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид
154’ rS η 2μΛο ^Ν-3 он 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(4-гидроксибутан-2-ил)- 1Яимидазол-5 -ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид
155’ Q yAq Ν-^ /'ОН (7?)-6-(4-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксипропил)-1Яимидазол-5 -ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид
156’ rS юД η2νΆο он 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 -гидроксибутил)-1Яимидазол-5 -ил)имидазо[ 1 ,2-й] пиридин-3 карбоксамид
157’ -ГД 0 Цл H2N'X.oqq^zN-3' 6-(1-(циклобутилметил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5 -ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид
- 63 037112
158’ rS 54b H2NA) У*он (46-(4-(4-фторфенил)-1 -(2-гидроксипропил)-Шимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-6/] пиридин-3 карбоксамид
159’ 54ь HzN-V ,Ν-/' 6-(1-циклопентил-4-(4-фторфенил)-Ш-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-6/] пиридин-3 -карбоксамид
160’ к, rS 54b Η’ΝΛ 6-(1-этил-4-(4-фторфенил)-Ш-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбоксамид
161’ ό 54ь η2ν-Α ΗΟ^/’ΌΗ (5)-6-( 1 -(2,3 -дигидроксипропил)-4-(4-фторфенил)Ш-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-б/]пиридин-3карбоксамид
162’ „ rS η2νΆ0 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 -фтор пропил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-б/]пиридин-3 карбоксамид
163’ νύ4 н2Д 44 ζ4 6-(1-(3 -(д иметиламино)пропил)-4-(4-фторфенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-б/]пиридин-3карбоксамид
164’ 4 Η2Ν-^0 N-J ΗΟ^ΌΗ (7?)-6-( 1 -(2,3 -дигидроксипропил)-4-(4-фторфенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-б/]пиридин-3карбоксамид
165’ 4 Η2Ν-Α0 он 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 -гидроксипропил)-\Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-б/]пиридин-3 карбоксамид
166’ ό 54ь h2n-4o n-^ /уон 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-б/]пиридин-3карбоксамид
- 64 037112
167’ «о d Да Η 2νΛο 6-(1-(1 -циклопропилэтил)-4-(4-фторфенил)- 1Hимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамид
168’ ό АА ΗιΝΆθ 6-(4-(4-фторфенил)-1-изобутил-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбоксамид
169’ d Αα Η2ΝΑ f,Aoh 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3,3,3 -трифтор-2- гидpoκcиπpoπил)-lЯ-имидaзoл-5-ил)имидaзo[l,2а\ пиридин-3 -карбоксамид
170’ ό 6-(4-(4-фторфенил)-1-изопропил-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбоксамид
171’ d ДА Η2ν4ο ζ-/Ν^ но Л ηοζ 6-(1-(1,3 -дигидроксипропан-2-ил)-4-(4-фторфенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамид
172’ rS h 2N-V ν-J 0 A 6-( 1 -циклобутил-4-(4-фторфенил)- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбоксамид
173’ rS w h2nao p-Z O-J 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(оксетан-3 -ил)- 1Я-имид азол5 -ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид
174’ d 6-( 1 -(втор-бутил)-4-(4-фторфенил)- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбоксамид
175’ Д-ί H2n4%an 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(1 -гидроксипропан-2-ил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамид
- 65 037112
176’ -η 0 η2νΆ0 n-J, Хон 6-(4-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксипропил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамид
177’ ЯМ η2νΆο ^-1/ 6-(4-(4-фторфенил)-1 -пропил- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбоксамид
178’ rS Ρχζ Η2Ν Ά 6-(1-(2-этоксиэтил)-4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол- 5 -ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид
179’ rS FV H2N θΗΟ^''7 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(1 -гидроксибутан-2-ил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамид
180’ X? Η,νΛ ,Ν-Д' •Я F 6-(1-(3,3 -дифторциклобутил)-4-(4-фторфенил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамид
181’ 3 о 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -метил- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
182’ Λ»1 Ju/ F3<r 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(3,3,3- трифторпропил)-1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2а] пиридин
183’ F Aci F 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -фтор пропил)- 1Я- имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
- 66 037112
184’ F ССцд F 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(3,3дифторциклобутил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
185’ On PK F F (7?)-6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(3,3д ифтор циклопентил)- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
186’ P F F (5)-6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(3,3д ифтор циклопентил)- 1Я-имидазол-5 ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
187’ Aci opr yON 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-фторэтил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
188’ ,p ^n-AV nP NCP 1 -(4-(4-фторфенил)-5-(имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-6ил)- 1Я-имидазол-1 -ил)циклопропанкарбонитрил
189’ w R /N^ FZ P 6-(1-(1-(дифторметил)циклопропил)-4-(4фторфенил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь\пир ид азин
190’ ?~Z y° z метил-3 -(5-(3 -цианоимидазо[ 1,2-Z>] пир ид азин-6-ил)4-(4-фторфенил)- 1Я-имидазол-1 -ил)азетидин-1 карбоксилат
- 67 037112
19Γ АЗА А ь А А 2 6-(1-(1 -ацетилазетид ин-3 -ил)-4-(4-фторфенил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
192’ F NA 0 7ώ 0 6-(1-(1 -(циклопропанкарбонил)азетидин-З -ил)-4-(4фторфенил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2- Ъ\пир ид азин-3 -карбонитрил
193’ F 0 ХДЛ NC 'X Й xnJ χΝΎ Z\ 0 Я-(отреот-бутил)-3-(5-(3-цианоимидазо[1,2/>]пиридазин-6-ил)-4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол1 -ил)азетидин-1 -карбоксамид
194’ < H 6-(1-(1 -(цианометил)азетид ин-3 -ил)-4-(4- фторфенил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2- Ъ} пир ид азин-3 -карбонитрил
195’ I 6-(1-(1 -(трет-бутилкарбамоил)азетидин-З -ил)-4-(4- фторфенил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2- Ъ} пир ид азин-3 -карбоксамид
- 68 037112
196’ F aS (6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)- 1Hимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 ил)метанамин
197’ F 0 л Я-((6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 ил)метил)ацетамид
198’ F aS АЯ / Я-((6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-й]пиридазин-3 ил)метил)циклопропанкарбоксамид
199’ F A льг-м H H 1 -(трет-бутил. )-3 -((6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4фторфенил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь\пиридазин-3 -ил)метил)мочевина
200’ /X HN^ NJ' °X ( / 0 fXf метил-((6-( 1 -(2,2-д ифторэтил)-4-(4-фторфенил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 ил)метил)карбамат
201’ F aS УДД HN-7 x° л изопропил-((6-( 1 -(2,2-д ифторэтил)-4-(4- фторфенил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2- Ъ} пиридазин-3 -ил)метил)карбамат
- 69 037112
202’ F 0 ζΑα HN^ Nb ΆΑ FVF Л-((6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-Шимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 ил)метил)пиваламид
203’ F 0 $νΆα hn4 NH < HO' FAF 6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-Шимидазол-5-ил)-Я-гидроксиимидазо[1,2Ъ} пиридазин-3 -карбоксимидамид
204’ F 0 ААС HO-'y- 2-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 ил)пропан-2-ол
205’ F 0 ААС 0=\ ,N^N NH < h2n fA 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбогидразид
206’ F cS Λ-·> 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимид азол-5 -ил)-Я-метилимид азо[ 1,2-Z>] пиридазинЗ-карбоксамид
207’ F cS '-L 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)-Х,Я-диметилимидазо[ 1,2Ъ} пиридазин-3 -карбоксамид
- 70 037112
208’ F -Ai у,/ Х-циклопропил-6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4фторфенил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\пиридазин-3 -карбоксамид
209’ F C=5 .ip MeO 1 F F 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимид азо л- 5 -ил)-Я-метоксиимид азо [1,2Ъ} пиридазин-3 -карбоксамид
210’ X HO^ NP F^F (6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 ил)метанол
211’ F cS °yNH XN -o 1 Ff метил-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 ил)карбамат
212’ F Γν'νΑχ °У«Н Т/ Xf Я-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 ил)ацетамид
- 71 037112
213’ χ ho 'cf3 1-(6-( 1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)- 1H- имидазол-5-ил)имидазо[1,2-й]пиридазин-3-ил)- 2,2,2-трифторэтанол
214’ F ум HO-F 1-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 ил)этанол
215’ X fAf w Др 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)-3-(дифторметил)имидазо[1,2Ъ} пир ид азин
216’ z;Xa 5-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 ил)оксазол
217’ F C=S rM S ш но A F F 2-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 ил)этанол
- 72 037112
218’ Az zd -π kJ \ 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
219’ rd-ci A 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2,2-дифторэтил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
220’ A 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(3,4-дифторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
221’ rS \a ,c 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(2,4-дифторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
222’ Ck ,γΑ х>А> у: 6-(4-(5 -хлор-2-фторфенил)-1 -(2,2-дифторэтил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
223’ Ц -П _Ж \--ч / о ' АА \ 6-(4-(5-хлор-2,4-дифторфенил)-1-(2,2-дифторэтил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин
224’ О ш Vz\ Z^-O 2 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
- 73 037112
225’ rVcl уОХ nc' N Ур 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2,2-дифторэтил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
226’ f V' юУ NC NC £f 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(3,4-дифторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
227’ ό NC M F-Y 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(2,4-дифторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
228’ CIKо ЙУл F NC M fA|= 6-(4-(5 -хлор-2-фторфенил)-1 -(2,2-дифторэтил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
229’ A A-f 6-(4-(5-хлор-2,4-дифторфенил)-1 -(2,2-дифторэтил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбонитрил
230’ / ;γ 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид
231’ Q-c, Qu J Γ Ν H’nA n-Л 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2,2-дифторэтил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамид
232’ О η2νΛ0 F-У 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(3,4-дифторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамид
- 74 037112
233’ h2n4o An 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(2,4-дифторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамид
234’ . ‘A / V' Ν Η’ΝΛ A 6-(4-(5 -хлор-2-фторфенил)-1 -(2,2-дифторэтил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамид
235’ Cl / Η2ΝΛ 6-(4-(5-хлор-2,4-дифторфенил)-1 -(2,2-дифторэтил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамид
236 z Хъ о ш Vz\ 6-(4-(3 -цианофенил)-1 -(2,2-д ифторэтил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
237’ Q Я-ДГ NC F^F 6-( 1 -(2,2-д ифторэтил)-4-фенил- 1Я-имидазол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
238’ CL T^X^ci Νγγ yA ьу л 6-(4-(3,5 -дихлорфенил)-1 -(2,2-дифторэтил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
239’ ,ν^ Q ν уАу й'° ill .n-4 N Λ #-(2-(5-(3-цианоимидазо[ 1,2-/>]пиридазин-6-ил)-1 (2,2-дифторэтил)- 1Я-имидазол-4- ил)ф енил)метансул ьф онамид
- 75 037112
240’ 4 A 6-(4-(3 -аминофенил)-1 -(2,2-дифторэтил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
241’ =ч -π 6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(ицра-толил)- 1 Я-имидазол5 -ил)имид азо[ 1,2-Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил
242’ 0 r-M / 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-метоксифенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
243’ F F f νά V ϊ'/ύ A 6-( 1 -(2,2-д ифторэтил)-4-(3 -(трифтор метил)фенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-й]пиридазин-3карбонитрил
244’ : / УЧ A 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-(трифторметил)фенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-й]пиридазин-3карбонитрил
245’ о H VNx nA О 4> 1 N-(3 -(5-(3 -цианоимидазо[ 1,2-/>]пиридазин-6-ил)-1 (2,2-дифторэтил)- 1Я-имидазол-4ил)ф енил)ацетамид
- 76 037112
246’ pX X 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(2-(трифторметил)фенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-й]пиридазин-3карбонитрил
247’ JO /V. ! Λ 6-(4-(бензо[<7] [ 1,3 ] диоксол-5 -ил)-1 -(2,2д ифторэтил)- 1Я-имидазол-5 -ил)имид азо[ 1,2- Ъ} пир ид азин-3 -карбонитрил
248’ №<4 Q III N 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(2-гидроксифенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
249’ z J -π Ό w 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(3-гидроксифенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
250’ OH 0 7/ I 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-гидроксифенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
251’ <\^4 / rNH2 A J·. 2-(5-(3-цианоимидазо[1,2-/>]пиридазин-6-ил)-1-(2,2- дифторэтил)-1Я-имидазол-4-ил)бензамид
252’ .Pi-7 7° 7 - IT z\ z>^z 7V-(3-(5-(3 -цианоимидазо[ 1,2-/>]пиридазин-6-ил)-1 (2,2-дифторэтил)- 1Я-имидазол-4- ил)ф енил)метансул ьф онамид
- 77 037112
253’ ρ 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(2-(гидроксиметил)фенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-й]пиридазин-3карбонитрил
254’ о рУ 6-(1 -(2,2-д ифторэтил)-4-(3 - (метилсульфонил)фенил)-Ш-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
255’ nh2 04° ρΑρ 3 -(5 -(3 -цианоимид азо[ 1,2-Ь] пирид азин-6-ил)-1-(2,2дифторэтил)-1Я-имидазол-4-ил)бензамид
256’ OH су ry> N A 6-( 1 -(2,2 -д ифторэтил)-4-(3 -(гидроксиметил)фенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-й]пиридазин-3карбонитрил
257’ ζχ h-p I 6-(4-([ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)-1 -(2,2-дифторэтил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
258’ N Pp л 6-(4-(4-цианофенил)-1-(2,2-дифторэтил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
- 78 037112
259’ ' A “ 6-(1 -(2,2-д ифторэтил)-4-(3 - (трифторметокси)фенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
260’ bp N л 6-( 1 -(2,2-д ифторэтил)-4-(4-фтор-3 (трифторметил)фенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
261’ 1=ч n ly 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фтор-2- (трифторметил)фенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
262’ F pAA H pP N P 6-( 1 -(2,2-д ифторэтил)-4-(4-фтор-3 -метоксифенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-й]пиридазин-3карбонитрил
263’ 0 bp л 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-изопропоксифенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
264’ nh2 νύΑ 0 rP / 6-(4-(4-аминофенил)-1-(2,2-дифторэтил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
- 79 037112
265’ но A-AA 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(3-(2-гидроксипропан-2- ил)фенил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2- Ъ~\ пиридазин-3 -карбонитрил
266’ F A^n AAA III p N 6-(4-(3 -циано-4-фторфенил)-1 -(2,2-дифторэтил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
267’ X NC NC ' У 4 6-(1 -(1 -цианоциклопропил)-4-(4-фторфенил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
268’ 1 NC Ь CN 6-(1-(2-цианоэтил)-4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол- 5 -ил)имид азо[ 1,2-Z>] пиридазин-3 -карбонитрил
269’ NC HO*\>\ H 6-(4-(4-фторфенил)-1 -((7r, 3s, 5R, 7S)-3гидроксиадамантан-1 -ил)- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2Я]пир ид азин-3 -карбонитрил
270’ X NC N-1 X 6-(4-(4-фторфенил)-1 -пеопентил- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -карбонитрил
- 80 037112
27Γ О ш ZX 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-2-метил-Ш- имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин
272’ F ό АхА^А [ Х^ Ν оХ Ν-4 ΝΗ2 / \ Af 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-2-метил-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-я]пиридин-3 карбоксамид
273’ F н сЬ n^XXA А F^F 5-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-2-метил-1Яимид азол-5 -ил)-1 Н-индазол
274’ I О Αχχ zX ц о ' А’ 1-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Я- имидазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)этанол
275’ F ώ in ( N-^ NH / ^--^1=^1= F Я-((6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)2,2-дифторэтанамин
- 81 037112
276’ F vn 0 J V ,Ν нА N-^ Fd Л Я-((6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил)3,3 -дифторциклобутанамин
277’ F ό I PX faf fX 6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)- 1Я- имидазол-5-ил)-3-(дифторметил)имидазо[1,2а] пиридин
278’ F ώ / N ΗΟΑ N-Д fX 1-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Я- имидазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)этанол
279’ О “ ^Af° z______ X \7 Я-циклопропил-6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4фторфенил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2а\ пиридин-3 -карбоксамид
280’ 4 Шя А-$Д -Π ? ж / \ Я-(2-амино-2-оксоэтил)-6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4фторфенил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2а\ пиридин-3 -карбоксамид
- 82 037112
28Γ F ό N-У F-Ч 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Я- имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин
282’ О ш Z4H 7-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)- 1Я- имид азол-5 -ил)- [ 1,2,4]триазол о[ 1,5 -я] пиридин
283’ О А/ ζ СЧ X 6-(2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Я-пирроло[1,2а] имидазол-3 -ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид
284’ F ό Γ Ν ΗΝ Ν-^ / i \ F^F метил-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5 -ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 ил)карбамат
285’ F ό ΑΑΑ 4 X 3 -циклопропил-6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4фторфенил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2а] пиридин
- 83 037112
286’ w Ан 2-(6-(1-этил-4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 -ил)пропан-2-ол
287’ γ OH 2-(6-(1 -циклопропил-4-(4-фторфенил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 ил)пропан-2-ол
288’ F na ό / ν N F N-? AF 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Я- имид азол-5 -ил)-3 -фторимидазо[ 1,2-а] пиридин
289’ -¾. Vz\ A 4-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 ил)морфолин
290’ F О А б A NH 6-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а] пиразин-3 -ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид
- 84 037112
29Γ F 0 Л. π N У-° 0 \ метил-3 -(3 -карбамоилимидазо[ 1,2-α] пирид ин-6-ил)- 2-(4-фторфенил)-5,6-дигидроимидазо[1,2- а\ пиразин-7(8Я)-карбоксилат
292’ F ό vaa “•ν 0 X 6-(7-ацетил-2-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-3ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбоксамид
293’ F (j N=ZA °Ah /% nh2 ( ^--N \ 6-(2-(4-фторфенил)-7-метил-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-3- ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбоксамид
294’ F о Ah M nh2 ( ) N A F 6-(7-(2,2-дифторэтил)-2-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-3- ил)имидазо[ 1,2-а]пир идин-3 -карбоксамид
295’ ^Yi о Vz\ ZA Я-(4-(4-фторфенил)-5-(имидазо[1,2-а]пиридин-6ил)- 1Я-имидазол-2-ил)ацетамид
- 85 037112
296’ Pp кд w Пул ξ z IQ 1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-5- (имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-1Я-имидазол-2-амин
297’ OprX О ° Vz\ zPo z V-(5 -(3 -цианоимид азо[ 1,2-а] пиридин-6-ил)-1 -(2,2дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол-2ил)ацетамид
298’ F 0 NC Ц Cc NH2 υΠΓ2 6-(2-амино-1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбонитрил
190C’ F ό Г'4Л NC M нА 6-( 1 -(азетидин-3 -ил)-4-(4-фторфенил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил
195A’ F rS Npp WW H2N Άθ np nJ Boc отреот-бутил-З -(5-(3 -карбамоилимидазо[ 1,2/>]пиридазин-6-ил)-4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол1 -ил)азетидин-1 -карбоксилат
195В’ F bNW H2Np np ° ργ HN—1 6-( 1 -(азетидин-3 -ил)-4-(4-фторфенил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид
- 86 037112
196 А’ F А УЛд h2V nA (6-( 1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Яимид азол-5 -ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 ил)метанамин
213Е’ F F^F 6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)- 1Нимид азол-5 -ил)-3 -винилимидазо[ 1,2-6] пиридазин
272А’ AVY \—/ Vz v z 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-2-метил-Шимид азол-5 -ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил
274С’ F ό ΝγΑ тг ___ / N o4o 7 Af этил-6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)- 1Нимид азол-5 -ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбоксилат
274D’ I о zX -n kJ 41 часа (6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)- 1Яимид азол-5 -ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 ил)метанол
283В’ ‘OY О Vz\ zA^o z 6-(2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Я-пирроло[1,2а]имидазол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбонитрил
284D’ F ό Νγ\, ΊΓ [ N h2n 'N_y X 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Я- имидазол-5-ил)имидазо[1,2-А|пирид ин-3-амин
Согласно варианту осуществления II° по настоящему аспекту настоящее изобретение включает в себя соединения структурной формулы (II°)
- 87 037112 или их фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или N-оксид, их сольват или гидрат, где R' представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, -(C0-C12-алкил)-Cak или -(C0C6-алкил)-Hca, каждый необязательно замещен 1-3 фрагментами, каждый из которых независимо выбран из C1-C6-алкила, галогена, C1-C6-галогеналкила, C1-C6-алкил-ORS0, -ORS0, -RS0 или циано;
где каждый RS0 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, -(C0-C6алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-алкил)-Cak или -(C0-C6-алкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галогеналкил необязательно замещены C1-C6-алкилом, галогеном, C1-C6-галогеналкилом или циано;
R1 представляет собой водород или C1-C6-алкил; или
R' и R1, объединенные с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-8-членный Hca;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген, -C1-C6-алкил, -C1-C6-алкил-ORS2 или -ORS2;
Z представляет собой νγ где Z необязательно замещен одной или двумя группами -RZ, каждая независимо выбрана из галогена, циано, C1-6алкила, C1-6алкенила, C1-6галогеналкила, -C1-C6-алкокси, -(С0-С6алкил)-Het, -(С0С6алкил)-Hca, -ORS3, -SRS3, -NRS32, -C(O)RS3, -C(O)ORS3, -C(O)NRS32, -C(NRS3)NRS3ORS3, -S(ObNRS32, -S(O)2RS3, -OC(O)RS3, -N(RS3)C(O)RS3, -OC(O)ORS3, -OC(O)NRS32, -N(RS3)C(O)ORS3, N(RS3)C(O)NRS32, -N(RS3f)S(O)2RS3, -OP(O)(ORS3)2 или -CH2-OP(O)(ORS3), причем каждый алкил, галогеналкил и алкокси необязательно замещен одной или двумя группами -RZ2;
где каждый RS3 независимо представляет собой водород, -NRS32, -ORS3, C1-C6-алкил, C1-C6галогеналкил, -(C0-C6-алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-алкил)-Cak или -(C0-C6-алкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галогеналкил необязательно замещены C1-C6-алкилом, галогеном, C1-C6галогеналкилом, -C(O)NRS42 или циано; и каждый -RZ2 независимо представляет собой галоген, циано, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, -C1-C6алкокси, -ORS4, -SRS4, -NRS42, -C(O)RS4, -C(O)ORS4, -C(O)NRS42, -S(O)2NRS42, -S(O)2RS4, -OC(O)RS4, -N(RS4)C(O)RS4, -OC(O)ORS4, -OC(O)NRS42, -N(RS4)C(O)ORS4, -N(RS4)C(O)NRS42, N(RS4)S(O)2RS4, -OP(O)(ORS4)2 или -CH2-OP(O)(ORS4); и где каждый RS4 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, -(C0-C6алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-алкил)-Cak или -(C0-C6-алкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галогеналкил необязательно замещены одним или двумя из C1-C6-алкила, галогена, C1-C6-галогеналкила или циано.
Согласно варианту осуществления II1 настоящего аспекта настоящее изобретение включает в себя соединения, характеризующиеся структурой формулы (II)
У N
N-4 R' \ι , (Π) или их фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или N-оксид, сольват или гидрат, где R' представляет собой водород или C1-C6-алкил;
R1 представляет собой водород или C1-C6-алкил;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или -C1-C6-алкил;
Z представляет собой
- 88 037112
Согласно варианту осуществления II4 соединения по настоящему изобретению представляют собой соединение из формул (IIa)-(IIj)
F Т 1 Y^R2 А V Ν ζΝ1 R' R1 Л n -n /Ai.У \ / ΙΌ H \=/ 3, N--\ R' R1
(Па) (lib) (He)
R2 5 ΝR'z r2-Qr2 \ N A Z^l \ N HN-A R1
(lid) (Пе) (Ilf)
r2Or2 V N n-4 R'z \
(ng)
где A, R1, R , R' и Z определены выше.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно любому из предшествующих аспектов настоящего изобретения или любому варианту их осуществления, вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательным средством, разбавителем или носителем.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения, описываемого в одном из предыдущих аспектов настоящего изобретения или в каком-либо варианте его осуществления, для получения медицинского препарата для лечения подлежащих медицинскому лечению заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование цитокиновой сигнализации. Подлежащие медицинскому лечению состояния, предполагаемые данным аспектом, включают в себя все заболевания и состояния, описываемые в настоящем документе.
Соединения формул описываемые выше, применимы в качестве ингибиторов киназы и/или ингибиторов цитокиновой сигнализации. Типичные киназы, ингибируемые раскрываемыми в настоящем документе соединениями, включают в себя без ограничения ACVR1, ACVR1B (ALK-4), ACVR1C, ACVR2A, ACVR2B, ACVRL1, BMPR1A, BMPR1B, BMPR2, TGFBR1 (ALK-5), PI3K и MAP4K4 (HGK). Типичные цитокины, сигнализация которых ингибируется соединениями в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя без ограничения надсемейство TGF-β, в том числе активин, Nodal, TGF-e1 и GDF-8. Согласно одному аспекту соединения в соответствии с настоящим изобретением являются селективными в отношении одного или нескольких путей сигнализации киназы и/или цитокина. Например, типичные соединения ингибируют сигнализацию TGF-β 1, сигнализацию GDF-8 или и ту, и другую. Согласно одному аспекту соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительнее ингибируют сигнализацию GDF-8, чем сигнализацию TGF-β 1, так что сигнализация GDF8 ингибируется по меньшей мере в приблизительно 1,5 раза эффективнее или в приблизительно 1,1 раза - приблизительно 25 раз эффективнее.
Согласно одному варианту осуществления некоторые соединения ингибируют сигнализацию GDF8 по меньшей мере в приблизительно 5 раз эффективнее, например в приблизительно 8-приблизительно 50 раз, или по меньшей мере в приблизительно 10 раз эффективнее, например в приблизительно 15приблизительно 300 раз эффективнее.
В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть применены для лечения нарушений, таких как легочная гипертензия, хроническая болезнь почек, острая болезнь почек, заживление раны, артрит, остеопороз, почечная болезнь, застойная сердечная недостаточность, язва, глазные нарушения, повреждения роговицы, диабетическая нефропатия, нарушенная неврологическая функция, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, перитонеальная и субдермальная спайка, фиброз почки, фиброз легкого, в том числе идиопатический легочный фиброз, и фиброз печени, гепатит B, гепатит C,
- 89 037112 вызванный алкоголем гепатит, злокачественная опухоль, гемохроматоз, первичный билиарный цирроз, рестеноз, ретроперитонеальный фиброз, мезентериальный фиброз, эндометриоз, келоиды, злокачественная опухоль, патологическая костная функция, воспалительные нарушения, рубцевание и фотостарение кожи.
Конкретные пролиферативные заболевания, которые можно лечить соединениями в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя выбранные из доброкачественной или злокачественной опухоли, карциномы головного мозга, почки, печени, надпочечника, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, опухолей желудка, яичников, толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы, легкого, влагалища или щитовидной железы, саркомы, глиобластомы, множественной миеломы или злокачественной опухоли желудочно-кишечного тракта, особенно из карциномы толстой кишки, или аденомы толстой и прямой кишок, или опухоли шеи и головы, эпидермальной гиперпролиферации, меланомы, псориаза, гиперплазии предстательной железы, неоплазии, неоплазии эпителиального характера, лейкозов и лимфом, карциномы молочной железы или лейкоза. Другие заболевания включают в себя синдром Каудена, болезнь Лермитта-Дюкло и синдром Банаяна-Зонана или заболевания, при которых путь PI3K/PKB аберрантно активируется.
Соединения, описываемые в настоящем документе, также включают в себя меченные изотопами соединения, в которых один или несколько атомов имеют атомную массу, отличную от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения, раскрываемые в настоящем документе, включают в себя без ограничения 2H, 3H, C. 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F и т.д. Таким образом, раскрываемые соединения могут быть обогащены одним или несколькими из этих изотопов относительно распространенности такого изотопа в природе. Как известно специалистам в данной области, такие обогащенные изотопами соединения применимы для ряда целей. Например, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (2H), может обеспечивать некоторые терапевтические преимущества, которые являются результатом более высокой метаболической стабильности. Замена позитронно-активными изотопами, такими как 18F, может быть применима в исследованиях с помощью позитронно-эмиссионной томографии (PET). Например, дейтерий (2H) имеет распространенность в природе приблизительно 0,015%. Следовательно, приблизительно на каждые 6500 атомов водорода, встречающихся в природе, приходится один атом дейтерия. В частности, в настоящем документе рассматриваются соединения, обогащенные дейтерием в одном или нескольких положениях. Таким образом, содержащие дейтерий соединения в соответствии с настоящим раскрытием имеют дейтерий в одном или нескольких положениях (в зависимости от случая) с распространенностью, превышающей 0,015%.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к методам комбинированной терапии для лечения злокачественной опухоли, в том числе как предзлокачественных, так и злокачественных новообразований. Согласно данному аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения злокачественной опухоли, предусматривающему введение субъекту соединения, раскрываемого в настоящем документе, вместе с терапевтическим лечением злокачественной опухоли. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединения, раскрываемые в настоящем документе, используют в комбинации стандарта оказания медицинской помощи методов противопролиферативного лечения злокачественной опухоли. Количеством соединения, раскрываемого в настоящем документе для применения в комбинированной терапии, является количество, достаточное для ингибирования сигнализации представителей надсемейства TGF-β, таких как Nodal и активин, которые способствуют выживанию и/или дифференцировке раковых стволовых клеток, что тем самым усиливает эффективность терапевтического лечения. Лечение соединениями в соответствии с настоящим изобретением, таким образом, блокирует способность раковых стволовых клеток воспроизводить опухоль, разрушенную лечением с помощью стандарта оказания медицинской помощи.
Эффективность лечения может быть определена любым известным в уровне техники способом, обычно используемым для конкретной злокачественной опухоли, подлежащей лечению, и включает в себя, например, замедление, ингибирование или регрессию роста опухоли.
Упоминание комбинированной терапии и лечения соединением, раскрываемым в настоящем документе, вместе с другим методом терапевтического лечения означает, что соединение и другой метод терапевтического лечения могут быть введены одновременно или последовательно так, что являющееся результатом лечение является более эффективным, чем какой-либо из методов лечения отдельно.
Согласно одному варианту осуществления лечение злокачественной опухоли у субъекта предусматривает введение субъекту при необходимости этого количество описываемого выше соединения, раскрываемого в настоящем документе, в комбинации с введением терапевтически эффективного количества одного или нескольких химиотерапевтических средств, при этом одно или несколько химиотерапевтических средств выбраны из группы, состоящей из антиметаболитов, алкилирующих средств, координационных соединений, комплексов платины, сшивающих ДНК соединений, ингибиторов ферментов транскрипции, ингибиторов тирозинкиназы, ингибиторов протеинкиназы, ингибиторов топоизомеразы, соединений, связывающихся с малой бороздой ДНК, алкалоидов барвинка, таксанов, противоопухолевых антибиотиков, гормонов, ингибиторов ароматазы, ферментов, антител против рецепторов ростового фактора, цитокинов, антител против маркеров клеточной поверхности, ингибиторов HDAC, ингибиторов
- 90 037112
HSP 90, ингибиторов BCL-2, ингибиторов B-raf, ингибиторов MEK, ингибиторов mTOR, ингибиторов протеасомы и моноклональных антител.
Среди ингибиторов BCL-2 применимым в соответствии с настоящим изобретением является ABT199.
Согласно другому варианту осуществления способы лечения субъекта предусматривают введение субъекту количества (описываемого выше) соединения, раскрываемого в настоящем документе, в комбинации с введением терапевтически эффективного количества одного или нескольких химиотерапевтических средств, при этом одно или несколько химиотерапевтических средств независимо выбраны из группы, состоящей из мехлоротамина, циклофосфамида, ифосфамида, мелфалана, хлорамбуцила, этилениминов, метилмеламинов, прокарбазина, дакарбазина, темозоломида, бусульфана, кармустина, ломустина, метотрексата, фторурацила, капецитабина, цитарабина, гемцитабина, цитозин-арабинозида, мекаптопурина, флударабина, кладрибина, тиогуанина, азатиоприна, винбластина, винкристина, паклитаксела, доцетаксела, колхицина, актиномицина D, даунорубицина, блеомицина, L-аспарагиназы, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, преднизона, дексаметазона, аминоглутетимида, форместана, анастрозола, гидроксипрогестерона капроата, медроксипрогестерона, тамоксифена, амсакрина, митоксантрона, топотекана, иринотекана, камптотецина, афатиниба, акситиниба, босутиниба, бортезомиба, карфилзомиба, кабозантиниба, цедираниба, кризотиниба, дазатиниба, дабрафениба, эверолимуса, ибрутиниба, LDK378, LGX818, MEK162, регорафениба, руксолитиниба, селуметиниба, сорафениба, траметиниба, вемурафениба, эрлотиниба, гефитиниба, иматиниба, лапатиниба, лестауртиниба, нилотиниба, палбоциклиба, пазопаниба, поматиниба, семаксаниба, сиролимуса, сунитиниба, темсиролимуса, ваталаниба, вандетаниба, антител против Her2, интерферона-α, интерферона-γ, интерлейкина 2, GM CSF, антител против CTLA 4, ритуксимаба, антител против CD33, MGCD0103, вориностата, 17-AAG, талидомида, леналидомида, рапамуцина, CCI-779, доксорубицина, гемцитабина, мелфалана, NPI052, гемтузумаба, алемтузумаба, цетуксимаба, ибритумомаба тиуксетана, тозитумомаба, йод-131 тозитумомаба, трастузумаба, адотрастузумаб эмтанзина, обинутузумаба, бевацизумаба, ритуксимаба и антител против рецептора смерти TRAIL.
Из антител против CTLA 4 в соответствии с настоящим изобретением можно использовать ипилимумаб, продаваемый как YERVOY® Bristol-Myers Squibb.
Другие химиотерапевтические средства включают в себя ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, например ингибиторы PD-1, такие как ниволумаб и ламбролизумаб, а также ингибиторы PDL1, такие как пембролизумаб, MEDI-4736 и MPDL3280A/RG7446. Дополнительные ингибиторы контрольных точек для комбинации с соединениями, раскрываемыми в настоящем документе, включают в себя, средства против LAG-3, такие как BMS-986016 (MDX-1408).
Следующие химиотерапевтические средства для комбинации с раскрываемыми в настоящем документе ингибиторами сигнализации TGF-β включают в себя средства против SLAMF7, такие как гуманизированное моноклональные антитело элотузумаб (BMS-901608), средства против KIR, такие как моноклональное антитело против KIR лирилумаб (BMS-986015), а также средства против CD137, такие как полностью человеческое моноклональное антитело урелумаб (BMS-663513).
В следующей таблице представлены типичные злокачественные опухоли, излечиваемые методами комбинированной терапии в соответствии с настоящим изобретением, и терапевтическим лекарственным средством, и/или другим методом лечения для применения с соединениями, раскрываемыми в настоящем документе.
- 91 037112
Злокачественная опухоль Лекарственное средство или метод лечения
глиома ломустин, темозолид и/или облучение
гепатоклеточная карцинома сорафениб, регорафениб
миелодиспластические синдромы децитабин или азацитидин
злокачественная опухоль поджелудочной железы гемцитабин
злокачественная опухоль яичника, такая как эпителиальная карцинома яичника карбоплатин, цисплатин, доксорубицин, гемцитабин, паклитаксел
злокачественная опухоль молочной железы трастузумаб
базальная и плоскоклеточная карциномы кожи 5-фторурацил, имиквимод, фотодинамическая терапия (например, с 5-аминолевулиновой кислотой)
карцинома головы и шеи блеомицин, цисплатин, цетуксимаб, доцетаксел, фторурацил, метотрексат
трижды негативная злокачественная опухоль молочной железы паклитаксел
предстательная железа абиратерон, энзалутамид
Далее в настоящем документе представлены способы лечения, при которых соединения в соответствии с настоящим изобретением вводят с одним или несколькими иммуноонкологическими средствами. Иммуноонкологические средства, используемые в настоящем документе, также известные как иммунотерапевтические средства против злокачественной опухоли, являются эффективными для усиления, стимулирования и/или активации иммунных ответов у субъекта. Согласно одному аспекту введение соединения в соответствии с настоящим изобретением с иммуноонкологическим средством оказывает синергический эффект в отношении ингибирования роста опухоли.
Согласно одному аспекту соединение(ия) в соответствии с настоящим изобретением последовательно вводят до введения иммуноонкологического средства. Согласно другому аспекту соединение(ия) в соответствии с настоящим изобретением вводят одновременно с иммуноонкологическим средством. Согласно еще одному аспекту соединение(ия) в соответствии с настоящим изобретением последовательно вводят после введения иммуноонкологического средства.
Согласно другому аспекту соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены вместе с иммуноонкологическим средством.
Иммуноонкологические средства включают в себя, например, низкомолекулярное лекарственное средство, антитело или другую биологическую или малую молекулу. Примеры биологических иммуноонкологических средств включают в себя без ограничения противораковые вакцины, антитела и цитокины. Согласно одному аспекту антителом является моноклональное антитело. Согласно другому аспекту моноклональное антитело является гуманизированным или человеческим.
Согласно одному аспекту иммуноонкологическим средством является (i) агонист стимуляторного (в том числе костимуляторного) рецептора или (ii) антагонист ингибиторного (в том числе коингибиторного) сигнала в Т-клетках, оба из которых приводят к амплификации антиген-специфических Т-клеточных ответов (часто называются регуляторами иммунных контрольных точек).
Некоторые из стимуляторных и ингибиторных молекул являются представителями иммуноглобулинового надсемейства (IgSF). Одним важным семейством связанных с мембраной лигандов, которые связываются с костимуляторными или коингибиторными рецепторами, является семейство B7, которое включает в себя B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA) и B7-H6. Другим семейством связанных с мембраной лигандов, которые связываются с костимуляторными или коингибиторными рецепторами, является семейство TNF молекул, которые связываются с представителями семейства когнатных рецепторов TNF, которое включают в себя CD40 и CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTeR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, лимфотоксин α/TNFe, TNFR2, TNFa, LTeR, лимфотоксин α 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR.
Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является цитокин, который ингибирует T-клеточную активацию (например, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF и другие иммуносупрессивные цито- 92 037112 кины), или цитокин, который стимулирует T-клеточную активацию, для стимуляции иммунного ответа.
Согласно одному аспекту T-клеточные ответы могут быть стимулированы комбинацией соединения в соответствии с настоящим изобретением и одного или нескольких из (i) антагониста белка, который ингибирует T-клеточную активацию (например, ингибиторы иммунных контрольных точек), такого как CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, галектин-9, CEACAM-1, BTLA, CD69, галектин-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TTM-1 и TTM-4, и (ii) агониста белка, который стимулирует T-клеточную активацию, такого как B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 и CD28H.
Другие средства, которые могут быть объединены с соединениями в соответствии с настоящим изобретением для лечения злокачественной опухоли, включают в себя антагонистов ингибиторных рецепторов на NK-клетках или агонистов активирующих рецепторов на NK-клетках. Например, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть объединены с антагонистами KTR, такими как лирилумаб.
Следующие средства для методов комбинированной терапии включают в себя средства, которые ингибируют или истощают макрофаги или моноциты, в том числе без ограничения антагонисты CSF-1R, такие как антагонистические антитела против CSF-1R, в том числе RG7155 (WO 11/70024, WO 11/107553, WO 11/131407, WO 13/87699, WO 13/119716, WO 13/132044) или FPA-008 (WO 11/140249, WO 13169264, WO 14/036357).
Согласно другому аспекту соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы с одним или несколькими из агонистических средств, которые лигируют положительные костимуляторные рецепторы, блокирующих средств, которые аттенюируют сигнализацию через ингибиторные рецепторы, антагонистов, а также с одним или несколькими средствами, которые системно повышают частоту противоопухолевых T-клеток, средствами, которые преодолевают различные иммуносупрессивные пути в опухолевом микроокружении (например, блокируют взаимодействие с ингибиторным рецептором (например, взаимодействия PD-L1/PD-1), истощают или ингибируют регуляторные Тклетки (например, с использованием моноклонального антитела против CD25 (например, даклизумаба) или с помощью ex vivo истощения гранул, покрытых антителами против CD25), ингибируют метаболические ферменты, такие как IDO, или обращают/предупреждают T-клеточную анергию или истощение), и средствами, которые запускают активацию врожденного иммунитета и/или воспаление на участках опухоли.
Согласно одному аспекту иммуноонкологическим средством является антагонист CTLA-4, такой как антагонистическое антитело против CTLA-4. Подходящие антитела против CTLA-4 включают в себя, например, YERVOY (ипилимумаб) или тремелимумаб.
Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является антагонист PD-1, такой как антагонистическое антитело против PD-1. Подходящие антитела против PD-1 включают в себя, например, OPDIVO (ниволумаб), KEYTRUDA (пембролизумаб) или MEDI-0680 (AMP-514; WO 2012/145493). Иммуноонкологическое средство также может включать в себя пидилизумаб (CT-011), хотя его специфичность связывания PD-1 была поставлена под сомнение. Другой подход в нацеливании на рецептор PD-1 предусматривает рекомбинантный белок, состоящий из внеклеточного домена PD-L2 (B7-DC), слитого с Fc-частью IgG1, называемый AMP-224.
Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является антагонист PD-L1, такой как антагонистическое антитело против PD-L1. Подходящие антитела против PD-L1 включают в себя, например, MPDL3280A (RG7446; WO 2010/077634), дурвалумаб (MEDI4736), BMS-936559 (WO 2007/005874) и MSB0010718C (WO 2013/79174).
Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является антагонист LAG-3, такой как антагонистическое антитело против LAG-3. Подходящие антитела против LAG3 включают в себя, например, BMS-986016 (WO 10/19570, WO 14/08218), или IMP-731, или IMP-321 (WO 08/132601, WO 09/44273).
Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является агонист CD137 (4-IBB), такой как агонистическое антитело против CD137. Подходящие антитела против CD137 включают в себя, например, урелумаб и PF-05082566 (WO 12/32433).
Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является агонист GITR, такой как агонистическое антитело против GITR. Подходящие антитела против GITR включают в себя, например, BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO 06/105021, WO 09/009116) и MK-4166 (WO 11/028683).
Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является антагонист IDO. Подходящие антагонисты IDO включают в себя, например, INCB-024360 (WO 2006/122150, WO 07/75598, WO 08/36653, WO 08/36642), индоксимод или NLG-919 (WO 09/73620, WO 09/1156652, WO 11/56652, WO 12/142237).
Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является агонист ОХ40, такой как агонистическое антитело против ОХ40. Подходящие антитела против ОХ40 включают в себя, например, MEDI-6383 или MEDI-6469.
Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является антагонист OX40L, такой
- 93 037112 как антагонистическое антитело против ОХ40. Подходящие антагонисты OX40L включают в себя, например, RG-7888 (WO 06/029879).
Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является агонист CD40, такой как агонистическое антитело против CD40. Согласно следующему варианту осуществления иммуноонкологическим средством является антагонист CD40, такой как антагонистическое антитело против CD40. Подходящие антитела против CD40 включают в себя, например, лукатумумаб или дацетузумаб.
Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является агонист CD27, такой как агонистическое антитело против CD27. Подходящие антитела против CD27 включают в себя, например, варлилумаб.
Согласно другому аспекту иммуноонкологическим средством является MGA271 (против B7H3) (WO 11/109400).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего злокачественной опухолью, предусматривающему введение субъекту терапевтически эффективного количества:
a) ингибитора TGF-бета и
b) противоракового средства, которое представляет собой антитело или его связывающую антиген часть, которое специфически связывается с рецептором программируемой смерти-1 (PD-1) и ингибирует активность PD-1.
Согласно некоторым вариантам осуществления ингибитор PD-1 вводят путем инфузии.
Согласно некоторым вариантам осуществления антителом против PD-1 является ниволумаб.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу определения и измерения способности соединений, раскрываемых в настоящем документе, ингибировать сигнализацию представителей надсемейства TGF-β, таких как Nodal и активин, для идентификации злокачественных опухолей и, более конкретно, опухолей. Согласно одному варианту осуществления новообразования, восприимчивые к такой комбинированной терапии, могут быть идентифицированы путем тестирования на предмет активности сигнализации Nodal и активина с использованием методик, известных специалистам в данной области, в том числе, например, с помощью анализов, описанных в Lonardo, E. et al. (2011) Cell Stem Cell 9, 433-446 (которая тем самым включена посредством ссылки во всей своей полноте). Необязательно согласно данному варианту осуществления, если обнаружено, что тестируемое соединение ингибирует сигнализацию представителей надсемейства TGF-β, таких как Nodal и активин, в тестируемом новообразовании, то соединение затем используют в комбинированной терапии для лечения новообразования, как описывается в настоящем документе.
Определения.
Используемые в настоящем описании термины могут предшествовать и/или следовать за простой чертой - или двойной чертой = для обозначения порядка связи или связи между указанным заместителем и его исходным фрагментом; простая черта означает простую связь, а двойная черта означает двойную связь или пару простых связей в случае спиро-заместителя. При отсутствии простой или двойной черты является понятным, что простая связь образована между заместителем и его исходным фрагментом; кроме того, предусмотрено, что заместители читаются слева направо, за исключением тех случаев, когда черта имеет другое значение. Например, арилалкил, арилалкил- и -алкиларил означают одинаковую функциональную группу.
Для упрощения химические фрагменты определены и упоминаются по всему описанию главным образом как одновалентные химические фрагменты (например, алкил, арил и т.п.). При этом такие термины также использовались для переноса соответствующих многовалентных фрагментов под соответствующие особенности структуры, понятные специалистам настоящей области техники. Например, несмотря на то, что алкильный фрагмент может относиться к одновалентному радикалу (например, CH3CH2-), в некоторых случаях двухвалентный связывающий фрагмент может быть алкилом, в этом случае специалистам настоящей области техники будет понятно, что алкил является двухвалентным радикалом (например, -CH2-CH2-), что эквивалентно термину алкилен. (Подобным образом, в случаях, когда необходим двухвалентный фрагмент, и он указан как арил, специалистам настоящей области техники будет понятно, что термин арил относится к соответствующему двухвалентному фрагменту, арилену). Является понятным, что все атомы обладают своим нормальным числом валентностей для образования связи (т.е. 4 для углерода, 3 для N, 2 для O и 2, 4, или 6 для S, в зависимости от степени окисления S). Атомы азота в раскрытых в настоящем изобретении соединениях могут быть гипервалентными, например Nоксид или четырехзамещенная аммониевая соль. В отдельных случаях фрагмент может быть определен, например, как (A)a-B-, где a равно 0 или 1. В таких случаях, если a равно 0, фрагмент представляет собой B-, и если a равно 1, фрагмент представляет собой A-B-.
Используемый в настоящем описании термин алкил включает в себя алкильные, алкенильные и алкинильные группы с предусмотренным числом атомов углерода, например от 1 до 6 атомов углерода (т.е. включительно 1 и 6), от 1 до 6 атомов углерода, от 1 до 3 атомов углерода или 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Термин Cm-Cn-алкил означает алкильную группу, содержащую от m до n атомов углерода (т.е. включи- 94 037112 тельно m и n). Термин Cm-Cn-алкил означает алкильную группу, содержащую от m до n атомов углерода. Например, C1-C6-алкил представляет собой алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода. Алкил и алкильные группы могут быть неразветвленными или разветвленными и в зависимости от контекста могут быть одновалентным радикалом или двухвалентным радикалом (т.е. алкиленовая группа). В случае алкила или алкильной группы, не содержащих атомов углерода (т.е. Соалкил), группа является только простой ковалентной связью, если это двухвалентный радикал, или представляет собой атом водорода, если это одновалентный радикал. Например, фрагмент -(C0-C6-алкил)-Ar обозначает связь необязательно замещенного арила через простую связь или алкиленовый мостик, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкила включают в себя, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил, 3-гексенил и пропаргил. Если число атомов углерода не установлено, заявленный алкил или алкильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода.
Термин галогеналкил представляет собой алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена, например F, Cl, Br и I. Более конкретный термин, например фторалкил, представляет собой алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами фтора. Примеры фторалкила включают в себя фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, гексафторизопропил и т.п. Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытых в настоящем изобретении соединений каждый галогеналкил представляет собой фторалкил.
Термин арил или Ar представляет собой ароматическую кольцевую систему, содержащую простое кольцо (например, фенил), которое необязательно конденсировано с другими ароматическими углеводородными кольцами или неароматическими углеводородными кольцами. Арил включает в себя кольцевые системы, содержащие несколько конденсированных колец, в которых по меньшей мере одно является карбоциклическим и ароматическим (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил). Примеры арильных групп включают в себя фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инданил, инденил, дигидронафтил, флуоренил, тетралинил и 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[a]циклогеnтенил. В некоторых примерах арильные группы включают в себя такие группы, которые содержат первое карбоциклическое, ароматическое кольцо, конденсированное с ароматическим или алифатическим гетероциклом, например 2,3дигидробензофуранил. Такие арильные группы являются незамещенными или, если указаны как необязательно замещенные, могут, если не указано иное, быть замещенными в одном или нескольких замещаемых положениях различными группами, как описано ниже.
Термин гетероарил или Het относится к ароматической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы в ароматическом кольце. Чаще всего гетероарильные группы будут содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома. Гетероарил может быть конденсирован с одним или несколькими неароматическими кольцами, например циклоалкильными или гетероциклоалкильными кольцами, где циклоалкильные (Cak) и гетероциклоалкильные (Hca) кольца описаны в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления соединений по настоящему изобретению гетероарильная группа связана с остатком структуры через атом в гетероарильной группе ароматического кольца. Согласно другому варианту осуществления гетероарильная группа связана с остатком структуры через атом неароматического кольца. Примеры гетероарильных групп включают в себя, например, пиридил, пиримидинил, хинолинил, бензотиенил, индолил, индолинил, пиридазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензо[1,4]оксазинил, триазолил, тетразолил, изотиазолил, нафтиридинил, изохроманил, хроманил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотетрагидрофуранил изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридинил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридинил имидазотиазолил, дигидробензизоксазинил, бензизоксазинил, бензоксазинил, дигидробензизотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, хромонил, хроманонил, пиридинилN-оксид, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрокумаринил, дигидроизокумаринил, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил-N-оксид, пиримидинил-N-оксид, пиридазинил-N-оксид, пиразинил-N-оксид, хинолинил-N-оксид, индолил-N-оксид, индолинил-N-оксид, изохинолил-N-оксид, хиназолинил-N-оксид, хиноксалинил-Nоксид, фталазинил N-оксид, имидазолил-N-оксид, изоксазолил-N-оксид, оксазолил-N-оксид, тиазолил-Nоксид, индолизинил-N-оксид, индазолил-N-оксид, бензотиазолил-N-оксид, бензимидазолил-N-оксид, пирролил-N-оксид, оксадиазолил-N-оксид, тиадиазолил-N-оксид, триазолил-N-оксид, тетразолил-Nоксид, бензотиопиранил-S-оксид, бензотиопиранил-S,S-диоксид. Предпочтительные гетероарильные группы включают в себя пиридил, пиримидил, хинолинил, индолил, пирролил, фуранил, тиенил и имидазолил, пиразолил, индазолил, тиазолил и бензотиазолил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый гетероарил выбран из пиридила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, имидазолила, изоксазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, фуранила, тиенила, пирролила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, изотиазолила, пиридинил-N-оксида, пирролил-N-оксида, пиримидинилN-оксида, пиридазинил-N-оксида, пиразинил-N-оксида, имидазолил-N-оксида, изоксазолил-N-оксида,
- 95 037112 оксазолил-N-оксида, тиазолил-N-оксида, пирролил-N-оксида, оксадиазолил-N-оксида, тиадиазолил-Nоксида, триазолил-N-оксида и тетразолил-N-оксида. Предпочтительные гетероарильные группы включают в себя пиридил, пиримидил, хинолинил, индолил, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, пиразолил, индазолил, тиазолил и бензотиазолил. Г етероарильные группы по настоящему изобретению являются незамещенными или, если указаны как необязательно замещенные, могут, если не указано иное, быть замещенными в одном или нескольких замещаемых положениях различными группами, как описано ниже.
Термин гетероциклоалкил или Hca относится к неароматическому кольцу или кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, который предпочтительно выбран из азота, кислорода и серы, причем указанный гетероатом находится в неароматическом кольце. Гетероциклоалкил может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома. Гетероциклоалкил может быть насыщенным (т.е. гетероциклоалкил) или частично ненасыщенным (т.е. гетероциклоалкенил). Гетероциклоалкил включает в себя моноциклические группы от трех до восьми кольцевых атомов, а также бициклические и полициклические кольцевые системы, включая системы с мостиковыми связями и конденсированные системы, где каждое кольцо включает в себя от трех до восьми кольцевых атомов. Гетероциклоалкильное кольцо необязательно конденсировано с другими гетероциклоалкильными кольцами и/или неароматическими углеводородными кольцами и/или фенильными кольцами. Согласно определенным вариантам осуществления гетероциклоалкильные группы содержат от 3 до 7 членов в простом кольце. Согласно другим вариантам осуществления гетероциклоалкильные группы содержат 5 или 6 членов в простом кольце. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклоалкильные группы содержат 3, 4, 5, 6 или 7 членов в простом кольце. Примеры гетероциклоалкильных групп включают в себя, например, азабицикло[2.2.2]октил (в каждом случае также хинуклидинил или производное хинуклидинила), азабицикло[3.2.1]октил, 2,5диазабицикло[2.2.1]гептил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S-оксид, тиоморфолинил-S,Sдиоксид, 2-оксазолидонил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиперазинонил, пирролидинил, азепанил, азетидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 3,4дигидроизохинолин-2(1И)-ил, изоиндолиндионил, гомопиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил S,S-диоксид, оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразинил дигидропиридинил дигидропиримидинил, дигидрофурил, дигидропиранил, имидазолидонил, теmрагидротиенил-S-оксид, тетрагидротиенил-S,S-диоксид и гомотиоморфолинил-S-оксид. В частности, требуемые гетероциклоалкильные группы включают в себя морфолинил, 3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил, тетрагидропиранил пиперидинил, азабицикло[2.2.2]октил, γ-бутирллактонил (т.е. оксо-замещенный тетрагидрофуранил), γ-бутиролактамил (т.е. оксозамещенный пирролидин), пирролидинил, пиперазинил, азепанил, азетидинил тиоморфолинил, тиоморфолинил S,S-диоксид, 2-оксазолидонил, имидазолидонил, изоиндолиндионил, пиперазинонил. Гетероциклоалкильные группы по настоящему изобретению являются незамещенными или, если указаны как необязательно замещенные, могут, если не указано иное, быть замещенными в одном или нескольких замещаемых положениях различными группами, как описано ниже.
Термин циклоалкил или Cak относится к неароматическому карбоциклическому кольцу или кольцевой системе, которая может быть насыщенной (т.е. циклоалкил) или частично ненасыщенной (т.е. циклоалкенил). Циклоалкильное кольцо необязательно конденсировано с или иным образом присоединено (например, при помощи систем с мостиковыми связями) к другим циклоалкильным кольцам. Определенные примеры циклоалкильных групп, присутствующих в раскрытых соединениях, содержат от 3 до 7 членов в простом кольце, например содержат 5 или 6 членов в простом кольце. Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкильные группы содержат 3, 4, 5, 6 или 7 членов в простом кольце. Примеры циклоалкильных групп включают в себя, например, циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, тетрагидронафтил и бицикло[2.2.1]гептан. Циклоалкильные группы по настоящему изобретению являются незамещенными или, если указаны как необязательно замещенные, могут быть замещенными в одном или нескольких замещаемых положениях различными группами.
Термин кольцевая система охватывает моноциклы, а также конденсированные сложные циклы и/или сложные циклы с мостиковыми связями.
Термин окса означает двухвалентный кислородсодержащий радикал в цепи, иногда обозначенный как -O-.
Термин оксо означает соединенный двойной связью кислород, иногда обозначенный как =O, или, например, при описании карбонила C(O) может быть использован, чтобы показать оксозамещенный атом углерода.
Термин электроноакцепторная группа означает группу, которая стягивает на себя электронную плотность из структуры, к которой она присоединена сильнее, чем это делал бы присоединенный подобным образом атом водорода. Например, электроноакцепторные группы могут быть выбраны из группы, состоящей из галогена (например, фтора, хлора, брома и йода), циано, -(C1-C4-фторалкил), -O-(C1-C4фторалкил), -C(O)-(C0-C4-алкил), -C(O)O-(C0-C4-алкил), -C(O)N(C0-C4-алкил)(C0-C4-алкил), -S(O)2O-(C0C4-алкил), NO2 и -C(O)-Hca, где Hca включает в себя атом азота, с которым связан -C(O)-, где алкил,
- 96 037112 фторалкил или гетероциклоалкил не замещены арил-, гетероарил-, циклоалкил- или гетероциклоалкилсодержащей группой.
Термин замещенный при использовании для модификации конкретной группы или радикала означает, что один или несколько атомов водорода конкретной группы или радикала каждый независимо друг от друга заменен одинаковыми или разными замещающими группами, как определено ниже, если не отмечено иное.
Замещающие группы для замещения атомов водорода на насыщенных атомах водорода в конкретной группе или радикале представляют собой, если не отмечено иное, -R60, галоген, -O-M+, =O, -OR70, -SR70, -S-M+, =S, -NR80R80, =NR70, =N-OR70, тригалогенметил, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R70, -SO2O M', -SO2OR70, -OSO2R70, -OSO2O-M', -OSO2OR70, -P(O)(O HM'P -P(O)(OR )OM', -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)O-M+, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 и -NR70C(NR70)NR80R80. Каждый R60 независимо выбран из группы, состоящей из алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила, каждый необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, -O-M+, =O, -OR71, -SR71, -S-M+, =S, -NR81R81, =NR71, =N-OR71, тригалогенметила, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R71, -SO2O-M+, -SO2OR71, -OSO2R71, -OSO2OM, -OSO2OR71, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR 1 )O M + -P(O)(OR71)2, -C(O)R71, -C(S)R71, -C(NR71)R71, -C(O)O M, -C(O)OR71, -C(S)OR71, -C(O)NR81R81, -C(NR71)NR81R81, -OC(O)R71, -OC(S)R71, -OC(O)OM', -OC(O)OR71, -OC(S)OR71, -NR71C(O)R71, -NR71C(S)R71, -NR71CO2-M+, -NR71CO2R71, -NR71C(S)OR71, -NR71C(O)NR81R81, -NR71C(NR71)R71 и -NR71C(NR71)NR81R81. Каждый R70 независимо представляет собой водород или R60; каждый R80 независимо представляет собой R70 или, альтернативно, два R80, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членный гетероциклоалкил, который необязательно может включать в себя от 1 до 4 одинаковых или разных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, из которых N может содержать -H или C1-C3 алкильное замещение; и каждый M' представляет собой противоион с чистым простым положительным зарядом. Каждый R71 независимо представляет собой водород или R61, где R61 представляет собой алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, -O-M', =O, -OR72, -SR72, -S-M', =S, -NR82R82, =NR72, =N-OR72, тригалогенметила, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R71, -SO2O-M', -SO2OR72, -OSO2R72, -OSO2O-M', -OSO2OR72, -P(O)(O-)2(M')2, -P(O)(OR72)O-M', -P(O)(OR72)2, -C(O)R72, -C(S)R72, -C(NR72)R72, -C(O)O-M', -C(O)OR72, -C(S)OR72, -C(O)NR82R82, -C(NR72)NR82R82, -OC(O)R72, -OC(S)R72, -OC(O)O-M', -OC(O)OR72, -OC(S)OR72, -NR72C(O)R72, -NR72C(S)R72, -NR72CO2-M', -NR72CO2R72, -NR72C(S)OR72, -NR72C(O)NR82R82, -NR72C(NR72)R72 и -NR72C(NR72)NR82R82; и каждый R81 независимо представляет собой R71 или, альтернативно, два R81, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членный гетероциклоалкил, который необязательно может включать в себя от 1 до 4 одинаковых или разных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, из которых N может содержать -H или C1-C3 алкильное замещение. Каждый R72 независимо представляет собой водород, (C1-C6-алкил) или (C1-C6-фторалкил); каждый R82 независимо представляет собой R72 или, альтернативно, два R82, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членный гетероциклоалкил, который необязательно может включать в себя 1, 2, 3 или 4 одинаковых или разных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, из которых N может содержать -H или C1-C3 алкильное замещение. Каждый M' независимо может быть, например, щелочным ионом, таким как K+, Na+, Li+; ионом аммония, таким как +N(R60)4; или щелочноземельным ионом, таким как [Ca2+]0,5, [Mg2+]o,5 или [Ba2+]0,5 (индекс 0,5 означает, например, что один из противоионов для таких двухвалентных щелочноземельных ионов может быть в ионизированной форме раскрытого в настоящем изобретении соединения, а другой типичный противоион, такой как хлорид, или две ионизированные раскрытые в настоящем изобретении молекулы могут служить в качестве противоионов для таких двухвалентных щелочноземельных ионов, или двукратно ионизированное соединение может служить в качестве противоиона для таких двухвалентных щелочноземельных ионов). В качестве конкретных примеров подразумевается, что -NR80R80 включает в себя -NH2, -NH-алкил, N-пирролидинил, N-пиперазинил, 4метилпиперазин-1-ил и N-морфолинил.
Замещающими группами для атомов водорода на ненасыщенных атомах углерода в замещенных алкеновых, алкиновых, арильных и гетероарильных группах являются, если не отмечено иное, -R60, галоген, -OM', -OR70, -SR70, -S-M', -NR80R80, тригалогенметил, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -SO2R70, -SO3-M', -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3-M', -OSO3R70, -PO3-2(M')2, -P(O)(OR70)O-M', -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -СО2 М', -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2-M', -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M', -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 и -NR70C(NR70)NR80R80, где R60, R70, R80 и M' определены ранее.
- 97 037112
Замещающими группами для атомов водорода на атомах азота в замещенных гетероалкильных и гетероциклоалкильных группах являются, если не отмечено иное, -R60, -OM+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, тригалогенметил, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70, -S(O)2O-M+, -S(O)2OR70, -OS(O)2R70, -OS(O)2O-M+, -OS(O)2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR )O M + , -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)-R70, -OC(S)R70, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70C(O)OR70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 и -NR7OC(NR7O)NR8OR80, где R60, R70, R80 и M+определены ранее.
Согласно определенным вариантам осуществления раскрытых в настоящем изобретении соединений замещенная группа содержит 1, 2, 3 или 4 заместителя, 1, 2 или 3 заместителя, 1 или 2 заместителя или 1 заместитель.
Согласно определенным вариантам осуществления замещающие группы на замещенных алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных и гетероарильных группах представляют собой -галоген, -OH, -O-(Cl-C4-алкuл), -O-(Cl-C4-галогеналкил), -N(C0-C4-алкuл)(C0-C4-алкuл), -SH, -S(O)0-2-(C1C4-алкил), -(C1-C4-алкил), -(C1-C4-галогеналкил), -C(O)-(C0-C4-алкил), -C(O)N(C0-C4-алкил)(C0-C4-алкил), -N(C0-C4-алкил)C(O)(C0-C4-алкил)(C0-C4-алкил), -C(O)O-(C0-C4-алкил), -oC(O)-(C0-C4-алкил), S(O)2O(C0-C4-алкил) и -NO2, в которых никакой алкил дополнительно не замещен.
Раскрытые в настоящем изобретении соединения также могут быть представлены в виде фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемые соли или его фармацевтически приемлемая соль относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Если соединение является основным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот. Таким солями могут быть, например, кислотно-аддитивные соли по меньшей мере одной из следующих кислот: бензолсульфоновая кислота, лимонная кислота, α-глюкогептоновая кислота, Dглюконовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, фосфорная кислота, пропановая кислота, янтарная кислота, серная кислота, виннокаменная кислота (d, l или dl), тозиловая кислота (толуолсульфоновая кислота), валериановая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, лауриновая кислота, уксусная кислота, адипиновая кислота, угольная кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, этилянтарная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота (муциновая кислота), D-глюкуроновая кислота, 2-оксо-глутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гиппуровая кислота, изэтионовая кислота (этанолсульфоновая кислота), лактобионовая кислота, малеиновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пивалевая кислота, терефталевая кислота, тиоциановая кислота, холевая кислота, н-додецилсульфат, 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, 1гидрокси-2-нафтойная кислота, масляная кислота, ундеценовая кислота, аскорбиновая кислота, (+)камфорная кислота, d-камфорсульфоновая кислота, дихлоруксусная кислота, этансульфоновая кислота, муравьиная кислота, йодистоводородная кислота, бромистоводородная кислота, хлористоводородная кислота, метансульфоновая кислота, никотиновая кислота, азотная кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пикриновая кислота, L-пироглутаминовая кислота, сахарин, салициловая кислота, гентизиновая кислота и/или 4-ацетамидобензойная кислота.
Описанные в настоящем изобретении соединения также могут быть представлены в форме пролекарства. Пролекарство относится к производному активного соединения (лекарственного средства), которое подвергается трансформации при условиях применения, например, в организме, для высвобождения активного лекарственного средства. Пролекарства часто, но не в обязательном порядке, являются фармакологически неактивными до превращения в активное лекарственное средство. Пролекарства, как правило, получают путем маскировки функциональной группы в лекарственном средстве, которое, как предполагали, было частично необходимо для активности с прогруппой (определенной ниже) с образованием профрагмента, который подвергали превращению, такому как отщепление, при конкретных условиях применения для высвобождения функциональной группы и, следовательно, активного лекарственного вещества. Отщепление профрагмента может проходить самопроизвольно, например путем реакции гидролиза, или оно может быть катализировано или вызвано другим средством, таким как фермент, свет, кислота или изменение или воздействие на физический параметр или параметр среды, например изменение температуры. Средство может быть эндогенным по отношению к условиям применения, например фермент присутствует в клетках, в которые вводили пролекарство, или кислотные условия в желудке, или оно может быть доставлено экзогенно. Широкий спектр прогрупп, а также полученных профрагментов, подходящих для маскировки функциональных групп в активных лекарственных средствах с получением пролекарств, хорошо известны из области техники. Например, гидроксильная функциональная группа может быть замаскирована под сульфонатный, сложноэфирный или карбонатный профрагмент, который может быть гидролизован in vivo с получением гидроксильной группы. Функциональная аминогруппа может быть замаскирована под амидный, карбаматный, иминовый, мочевинный, фосфенильный, фосфорильный или сульфенильный профрагмент, который может быть гидролизован in vivo с получением аминогруппы. Карбоксильная группа может быть замаскирована под сложноэфирный (включая силильные сложные эфиры и сложные тиоэфиры), амидный или гидразидный профрагмент,
- 98 037112 который может быть гидролизован in vivo с получением карбоксильной группы. Конкретные примеры подходящих прогрупп и их соответствующие профрагменты будут известны специалистам настоящей области техники.
Раскрытые в настоящем изобретении соединения также могут быть представлены в виде N-оксидов.
Раскрытые в настоящем изобретении соединения, соли, пролекарства и N-оксиды могут быть представлены, например, в сольватной или гидратной форме.
Специалист в области медицинской химии также отметит, что раскрытые структуры предусмотрены включать в себя изотопно обогащенные формы соединений по настоящему изобретению. Используемые в настоящем описании изотопы включают в себя такие атомы, которые характеризуются одинаковым атомным числом, но разными массовыми числами. Как известно специалистам настоящей области техники, определенные атомы, такие как водород, встречается в разных изотопных формах. Например, водород включает в себя три изотопные формы, протий, дейтерий и тритий. Как будет выявлено специалистами настоящей области техники после рассмотрения соединений по настоящему изобретению определенные соединения могут быть обогащены в данном положении конкретным изотопом атома в этом положении. Например, соединения с атомом фтора могут быть синтезированы в форме, обогащенной радиоактивным изотопом фтора 18F. Подобным образом, соединения могут быть обогащены тяжелыми изотопами водорода: дейтерием и тритием; и подобным образом могут быть обогащены радиоактивным изотопом углерода, таким как 13С. Такие изотопные варианты соединений подвержены различным метаболическим путям и могут быть применимы, например, при изучении пути убиквитинирования и его роли в заболевании.
Используемый в настоящем документе термин клетка относится к клетке, которая находится in vitro, ex vivo или in vivo. Согласно некоторым вариантам осуществления ex vivo клетка может быть частью образца ткани, извлеченного из организма, такого как млекопитающее. Согласно некоторым вариантам осуществления in vitro клетка может быть клеткой в клеточной культуре. Согласно некоторым вариантам осуществления in vivo клеткой является клетка, живущая в организме, таком как млекопитающее.
Используемый в настоящем документе термин введение в контакт относится к объединению указанных фрагментов в in vitro системе или in vivo системе. Например, введение в контакт фермента с соединением предусматривает введение соединения, описываемого в настоящем документе, индивидууму или больному, такому как человек, а также, например, введение соединения в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий фермент.
Используемые в настоящем документе термины индивидуум, больной или субъект используются взаимозаменяемо и относятся к любому животному, в том числе к млекопитающим, предпочтительно мышам, крысам, другим грызунам, кроликам, собакам, котам, свиньям, крупному рогатому скоту, овцам, лошадям или приматам и наиболее предпочтительно людям.
Используемая в настоящем документе фраза терапевтически эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или лечебный ответ, который обнаруживается в ткани, системе, животном, индивидууме или человеке исследователем, ветеринаром, лечащим врачом или другим клиницистом.
Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтически эффективным количеством может быть количество, подходящее для (1) предупреждения заболевания, например предупреждения заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который может быть предрасположенным или иным образом восприимчивым к заболеванию, состоянию или нарушению, но который еще не испытывает или не проявляет патологию или симптоматику заболевания;
(2) ингибирования заболевания, например ингибирования заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который испытывает или проявляет патологию или симптоматику заболевания, состояния или нарушения; или (3) облегчения заболевания (в том числе его симптома), например облегчения заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который испытывает или проявляет патологию или симптоматику заболевания, состояния или нарушения (т.е. обращения патологии и/или симптоматики), например снижения тяжести заболевания.
Используемые в настоящем документе термины лечение и процесс лечения означают (i) облегчение рассматриваемого состояния заболевания, состояния или нарушения (или его симптома), например облегчение заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который испытывает или проявляет патологию или симптоматику заболевания, состояния или нарушения (т.е. обращение или улучшение патологии и/или симптоматики), такое как снижение тяжести заболевания или его симптома; или (ii) индуцирование рассматриваемого биологического эффекта (например, модуляцию или ингибирование GDF-8 или TGF-P1).
Проявление облегчения состояния заболевания путем ингибирования GDF-8 или TGF-e1 может потребовать сопутствующего или последовательного введения дополнительных терапевтических средств, таких как противоопухолевые средства в случае злокачественной опухоли, или противоретровирусные
- 99 037112 средства в случает вирусных заболеваний. Например, введение ингибиторов GDF-8 и TGF-β 1 для лечения злокачественной опухоли не всегда приводит к прямому противоопухолевому эффекту при использовании в качестве единственного средства. Однако в сочетании с химиотерапевтическими лекарственными средствами (противоопухолевыми) наблюдаемый противоопухолевый эффект превышает сумму эффектов каждого средства отдельно.
Используемые в настоящем документе термины каталитический карман, каталитический сайт, активный сайт вместе и неразличимо относятся к участку фермента, который содержит аминокислотные остатки, отвечающие за связывание с субстратом (заряд, гидрофобность, стерическое затруднение), и каталитические аминокислотные остатки, которые действуют как доноры или акцепторы протонов или отвечают за связывание кофактора и участвуют в катализе химической реакции.
Используемая в настоящем документе фраза фармацевтически приемлемая соль относится к фармацевтически приемлемым как кислотно-аддитивным, так и основно-аддитивным солям и сольватам. Такие фармацевтически приемлемые соли включают в себя соли кислот, таких как хлористоводородная, фосфорная, бромистоводородная, серная, сульфиновая, муравьиная, толуолсульфоновая, метансульфоновая, азотная, бензойная, лимонная, виннокаменная, малеиновая, йодистоводородная, алкановая, такая как уксусная, HOOC-(CH2)n-COOH, где n равняется 0-4, и т.п. Нетоксические фармацевтические основно-аддитивные соли включают в себя соли оснований, таких как натрия, калия, кальция, аммония и т.п. Специалистам в данной области известен широкий ряд нетоксических фармацевтически приемлемых аддитивных солей.
Фармацевтические составы и дозированные формы.
Соединения структурных формул (I)-(III) могут быть введены, например, перорально, местным путем, парентерально, ингаляцией, или распылением, или ректально в составах единичной дозировки, содержащих один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных средств. Используемый в настоящем документе термин парентеральный предусматривает методики чрескожной, подкожной, внутрисосудистой (например, внутривенной), внутримышечной или внутриоболочечной инъекции или инфузии и т.п.
Фармацевтические композиции могут быть выполнены с использованием раскрываемых в настоящем документе соединений. Например, согласно одному варианту осуществления фармацевтическая композиция включает в себя фармацевтически приемлемые носитель, разбавитель или вспомогательное средство и соединение, описываемое выше со ссылкой на структурные формулы (I)-(III).
В фармацевтических композициях, раскрываемых в настоящем документе, одно или несколько соединений структурных формул (I)-(III) могут присутствовать в ассоциации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными средствами, и при необходимости с другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции, содержащие соединения структурных формул (I)-(III), могут иметь форму, подходящую для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров.
Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены согласно любому подходящему способу изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, для обеспечения фармацевтически простых и приятных препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксическими фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами, которые подходят для изготовления таблеток. Этими вспомогательными средствами могут быть, например, инертные разбавители, такие как кальция карбонат, натрия карбонат, лактоза, кальция фосфат или натрия фосфат; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, например крахмал, желатин или гуммиарабик, и смазывающие средства, например магния стеарат, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или они могут быть покрыты с помощью известных методик. В некоторых случаях такие покрытия могут быть получены с помощью подходящих методик для замедления распадаемости и всасывания в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечивают пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, может быть использован замедляющий материал, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
Составы для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например кальция карбонатом, кальция фосфатом или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Составы для перорального применения также могут быть представлены в виде лепешек.
Водные суспензии содержат активные материалы в смеси со вспомогательными средствами, подходящими для изготовления водных суспензий. Такими вспомогательными средствами могут быть суспендирующие средства, например натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидропропилметилцеллюлоза, натрия альгинат, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и гуммиарабик; дисперги- 100 037112 рующие или увлажняющие средства, такие как фосфатиды натурального происхождения, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида и жирных кислот, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида и алифатических спиртов с длинной цепью, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида и частичных сложных эфиров, полученных из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида и частичных сложных эфиров, полученных из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть составлены путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, например в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители и ароматизаторы могут быть добавлены для обеспечения приятных на вкус пероральных препаратов. Эти композиции могут быть сохранены путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, представляют активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим средством, суспендирующим средством и с одним или несколькими консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или увлажняющих средств или суспендирующих средств уже упоминались выше. Также могут присутствовать дополнительные вспомогательные средства, например подсластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции также могут иметь форму эмульсий масло-в-воде. Масляной фазой может быть растительное масло, или минеральное масло, или их смеси. Подходящими эмульгирующими средствами могут быть камеди натурального происхождения, например гуммиарабик или трагакантовая камедь, фосфатиды натурального происхождения, например соя, лецитин, и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и гексита, ангидриды, например сорбитана моноолеат, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров и этиленоксида, например полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и ароматизаторы.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным средством не является вода. Согласно другим вариантам осуществления вода составляет менее 50% композиции. Согласно некоторым вариантам осуществления композиции, содержащие менее 50% воды, содержат по меньшей мере 1, 2, 3, 4 или 5% воды. Согласно другим вариантам осуществления вода присутствует в композиции в следовом количестве.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным средством не является спирт. Согласно другим вариантам осуществления спирт составляет менее 50% композиции. Согласно некоторым вариантам осуществления композиции, содержащие менее 50% спирта, содержат по меньшей мере 1, 2, 3, 4 или 5% спирта. Согласно другим вариантам осуществления спирт присутствует в композиции в следовом количестве.
Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подсластителями, например с глицерином, пропиленгликолем, сорбитом, глюкозой или сахарозой. Такие составы также могут содержать мягчительное средство, консервант, ароматизаторы и красители. Фармацевтические композиции могут иметь форму стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Эта суспензия может быть составлена в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих средств, которые были упомянуты выше. Стерильным инъекционным препаратом также может быть стерильные инъекционные раствор или суспензия в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми средами и растворителями, которые могут быть использованы, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида. Кроме того, стерильные, нелетучие масла могут быть использованы в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть использовано любое безвкусное нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в получении инъекционных препаратов.
Соединения структурных формул (I)-(III) также могут быть введены в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены путем смешивания соединения с подходящим нераздражающим вспомогательным средством, которое является твердым при обычных температурах, но жидким при температуре прямой кишки и, поэтому, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают в себя масло какао и полиэтиленгликоли.
Соединения структурных формул (I)-(III) также могут быть введены парентерально в стерильной среде. Лекарственное средство в зависимости от среды и используемой концентрации может быть либо суспендированным, либо растворенным в среде. Преимущественно в среде могут быть растворены дополнительные средства, такие как местные анестетики, консерванты и буферные средства.
- 101 037112
Композиции могут быть составлены в единичной дозированной форме, при этом каждая дозировка содержит от приблизительно 5 до приблизительно 100 мг, чаще от приблизительно 10 до приблизительно 30 мг, активного ингредиента. Термин единичные дозированные формы относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных дозировок для субъектов-людей и других млекопитающих, при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного материала, вычисленное для получения желаемого терапевтического эффекта, в ассоциации с подходящим фармацевтическим вспомогательным средством.
Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне дозировок и, как правило, вводится в фармацевтически эффективном количестве. Однако следует учитывать, что фактически вводимое количество соединения обычно определяется врачом в соответствии с соответствующими обстоятельствами, в том числе состояние, подлежащее лечению, выбор пути введения, вводимое на данный момент соединение, возраст, масса и ответ больного индивидуума, тяжесть симптомов больного и т.п.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим вспомогательным средством с образованием твердой предварительно составленной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения, описываемого в настоящем документе. В отношении этих предварительно составленных композиций как гомогенных, активный ингредиент, как правило, равномерно диспергируется по композиции так, что композиция может быть легко разделена на равно эффективные единичные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Этот твердый предварительный состав затем делят на единичные дозированные формы описываемого выше типа, содержащие, например, от 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента описываемого в настоящем документе соединения.
Таблетки или пилюли могут быть покрыты или иным образом составлены с обеспечением дозированной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать компонент внутренней дозировки и компонент внешней дозировки, при этом последний находится в форме оболочки над первым. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который защищает от распадаемости в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить интактным в двенадцатиперстную кишку или задерживает высвобождение. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий могут быть использованы различные материалы, такие как материалы, включающие в себя ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и целлюлозы ацетат.
Количество соединения или композиции, вводимых больному, будет варьировать в зависимости от того, что вводится, цели введения, такой как профилактика или терапия, состояния больного, способа введения и т.п. При терапевтических применениях композиции могут быть введены больному, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном излечения или, по меньшей мере, частичного подавления симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от состояния заболевания, подлежащего лечению, а также от решения лечащего врача в зависимости от факторов, таких как тяжесть заболевания, возраст, масса и общее состояние больного и т.п.
Композиции, вводимые больному, могут иметь форму фармацевтических композиций, описываемых выше. Эти композиции могут быть стерилизованы традиционными методиками стерилизации или могут быть подвергнуты стерилизующей фильтрации. Водные растворы могут быть упакованы для применения как есть или лиофилизированы, при этом лиофилизированный препарат объединяется со стерильным водным носителем перед введением. Как правило, pH составленных препаратов составляет от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Следует учитывать, что применение некоторых из вышеупомянутых вспомогательных средств, носителей или стабилизаторов приведет к образованию фармацевтических солей.
Терапевтическая дозировка соединений может варьировать в соответствии, например, с конкретным применением, для которого проводится лечение, способом введения соединения, здоровьем и состоянием больного, а также решением лечащего врача. Пропорция или концентрация соединения, описываемого в настоящем документе, в фармацевтической композиции может варьировать в зависимости от ряда факторов, в том числе от дозировки, химических характеристик (например, гидрофобности) и пути введения. Например, соединения, описываемые в настоящем документе, могут быть обеспечены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% мас./об. соединения для парентерального введения. Некоторые типичные диапазоны доз представляют собой от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 1 г/кг массы тела в сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления диапазон дозы составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки. Дозировка, вероятно, будет зависеть от таких переменных факторов, как тип и степень прогрессирования заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного больного, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав вспомогательного средства и путь его введения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых доза-ответ, полученных с помощью тест-систем на in vitro или животной модели.
Соединения, описываемые в настоящем документе, также могут быть составлены в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными ингредиентами, которые могут включать в себя
- 102 037112 любое фармацевтическое средство, такое как противовирусные средства, вакцины, антитела, усилители иммунитета, иммуносупрессанты, противовоспалительные средства и т.п.
Примеры
Общие методики синтеза.
Доступно множество ссылок, в которых представлены общеизвестные схемы и условия химического синтеза, применимые для синтеза раскрытых соединений (см., например, Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001; или Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978).
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть очищены любым из способов, известных из уровня техники, включая хроматографические методы, такие как HPLC, препаративная тонкослойная хроматография, колоночная флэш-хроматография и ионообменная хроматография. Может быть использована любая подходящая неподвижная фаза, включая прямую и обращенную фазы, а также ионообменные смолы. Наиболее часто раскрытые соединения очищают методом хроматографии на силикагеле и/или оксиде алюминия (см., например, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd Edition, ed. L.R. Snyder and J.J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979 и Thin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969).
В процессе получения соединений согласно настоящему изобретению, может быть необходимо и/или желательно защищать чувствительные или реакционно-способные группы любой из рассматриваемых молекул. Это может быть достигнуто посредством использования традиционных защитных групп, таких как описанные в стандартных работах, а именно в J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York 1973; в Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third edition, Wiley, New York 1999; в The Peptides; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981; в Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; в H.-D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, и/или в Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии с использованием способов, известных в данной области техники.
Соединения, раскрытые в настоящем документе, могут быть получены с использованием методик, известных среднему специалисту в данной области техники и описанных в настоящем документе. Например, соединения структурной формулы (I) могут быть получены в соответствии со схемами 1-3 или аналогичными схемами синтеза.
Специалист в данной области техники может адаптировать последовательности реакций, представленные на схемах 1 и 2, для удобства получения требуемой целевой молекулы. Вне всякого сомнения, в определенных ситуациях, специалист в данной области техники будет использовать различные реагенты для внесения изменений в одну или несколько отдельных стадий или использовать защищенные версии определенных заместителей. Кроме того, специалисту в данной области техники будет очевидно, что соединения структурных формул (I)-(III) могут быть все синтезированы с использованием различных путей.
Соединения, подходящие для использования в раскрытых в настоящем изобретении фармацевтических композициях, включают в себя соединения, представленные выше в табл. A. Указанные соединения могут быть получены в соответствии с общими схемами, описанными выше, например, с использованием методики, сходной с описанной ниже в разделе Примеры.
Последующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации определенных вариантов осуществления и не предназначены для ограничения объема соединений, раскрытых в настоящем изобретении.
Примеры
Пример 1. Синтез и охарактеризование.
Схема 1. Общий синтез 4,5-диарилимидазолов
В- Дг- Аг, Дг.
ΛΊΒ'ΟΗ)7 или Λγ-BiOHJ- 1 NBS Лг-В(ОН)- или Ar?B(Oht)? f Ν _ γ Ν ______ V Ν V Ν
IN—4 114-^ nMq UN—HN-X ^(PPhj).-,, Na2CO3 DMF· K T· Pc^Ph^, 74 4a2COj mW. - 50 3C. 50 мин Ж 150 cC. 50 мин
Стадия 1.
Раствор 4-бром-1H-имидазола (1,0 г, 6,8 ммоль), (4-фтор-3-метилфенил)бороновой кислоты (1,1 г, 7,1 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,63 г, 0,55 ммоль) и водного Na2CO3 (2 М, 4 мл, 8,0 ммоль) в смеси DME/EtOH/H2O (7/3/2, 10 мл) вакуумировали, а затем обратно заполняли азотом (три цикла). Полученную реакционную смесь затем облучали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 50 мин, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением черного остатка. Остаток очищали методом колоночной хроматографии, элюируя MeOH/DCM, с получением 4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазола (1,1 г, 92%). MS m/e: 111 (M+H)+.
- 103 037112
Стадия 2.
К раствору 4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазола (1,1 г, 6,2 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре добавляли N-бромсукцинимид (1,2 г, 6,7 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем по каплям переносили в перемешанный раствор воды со льдом (50 мл). Полученный желтый осадок фильтровали, промывали водой и сушили в условиях вакуума в течение ночи с получением 5-бром-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазола (1,2 г, 74%). MS m/e: 255 (M+H)+.
Стадия 3.
Дегазированный раствор 5-бром-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазола (50 мг, 0,2 ммоль), индазол-5-бороновой кислоты пинаколового эфира (60 мг, 0,25 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (25 мг, 0,02 ммоль) и водного Na2CO3 (2 М, 0,3 мл) в смеси DME/EtOH/H2O (7/3/2, 1,0 мл) облучали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 50 мин. Реакционную смесь затем сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением черного остатка, который очищали методом HPLC с получением 5-(4-(4-фтор-3метилфенил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазола. MS m/e: 293 (M+H)+.
Схема 2. Общий синтез 1-метил-4,5-диарилимидазолов
Br Ar- Λγι Λγι
ЛдВ'ОНЬ или Лг-В(ОН)- Ί □ Ί Лг-Н(ОН)- или Ar?B(ORj? Ϊ f Ν Γ Ν V Ν в- \ Ν =d(PPhJ,/Ν-ΐ к т· PcyPhy, ?4 4¾¾ /N-y mW. - 50 °C. 50 мин Ж 150 cC. 50 мин
Стадия 1.
Раствор 4-бром-1-метил-1H-имидазол (1,0 г, 6,2 ммоль), (4-фтор-3-метилфенил)бороновой кислоты (1,0 г, 6,5 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,6 г, 0,52 ммоль) и водного Na2CO3 (2 М,4 мл, 8,0 ммоль) в смеси DME/EtOH/H2O (7/3/2, 10 мл) вакуумировали, а затем обратно заполняли азотом (три цикла). Полученную реакционную смесь затем облучали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 50 мин, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением черного остатка, который очищали методом колоночной хроматографии, элюируя MeOH/DCM, с получением 4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-метил-1H-имидазола (0,6 г, 51%). MS m/e: 191 (M+H)+.
Стадия 2.
К раствору 4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-метил-1H-имидазола (0,6 г, 3,2 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре добавляли N-бромсукцинимид (0,62 г, 3,5 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем по каплям переносили в перемешанный раствор воды со льдом (50 мл). Полученный желтый осадок фильтровали, промывали водой и сушили в условиях вакуума в течение ночи с получением 5-бром-4-(4-фтор-3метилфенил)-1-метил-1H-имидазола (0,6 г, 71%). MS m/e: 269 (M+H)+.
Стадия 3.
Дегазированный раствор 5-бром-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-метил-1H-имидазола (50 мг, 0,2 ммоль), индазол-5-бороновой кислоты пинаколового эфира (60 мг, 0,25 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (25 мг, 0,02 ммоль) и водного Na2CO3 (2 М, 0,3 мл) в смеси DME/EtOH/H2O (7/3/2, 1,0 мл) облучали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 50 мин. Реакционную смесь затем сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением черного остатка, который очищали методом HPLC с получением 5-(4-(4-фтор-3метилфенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазола. MS m/e: 307 (M+H)+.
Схема 3. Общий синтез 2-метил-4,5-диарилимидазолов
Вг Аг- Ад Дг,
I ΛΊΒί0Η1? илиЛг-В(ОНЬ I Лг-В(ОН)- или Аг?Н(ОН)?I1
Qn - Q ► Qn^(PPhJ.-, 7Ν FN-/ ACN. к.т. HN—Р^эрИЛ,. P4 4¾¾HN —ί
100 °C, толуол, Ж 150 °C. 50 мин в течение ночи
Стадия 1.
Раствор 4-бром-2-метил-1H-имидазола (1,0 г, 6,2 ммоль), (4-фтор-3-метилфенил)бороновой кислоты (1,1 г, 7,1 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,33 г, 0,3 ммоль) в смеси водного раствора Na2CO3 (2 М, 10 мл, 20 ммоль) и толуола (10 мл) вакуумировали, а затем обратно заполняли азотом (три цикла). Полученную реакционную смесь затем оставляли перемешиваться при 100°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением черного остатка. Путем очистки методом колоночной хроматографии, элюируя MeOH/DCM, получали 4-(4-фтор-3-метилфенил)-2-метил-1H-имидазол (1,1 г, 93%). MS m/e: 191 (M+H)+.
Стадия 2.
К раствору 4-(4-фтор-3-метилфенил)-2-метил-1H-имидазола (1,1 г, 5,8 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли N-бромсукцинимид (0,62 г, 3,5 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем по каплям переносили в перемешанный раствор воды со льдом (50 мл). Полученный желтый осадок фильтровали, промывали водой и сушили в
- 104 037112 условиях вакуума в течение ночи с получением 5-бром-4-(4-фтор-3-метилфенил)-2-метил-1Н-имидазола в виде желтого твердого вещества (0,89 г, 57%). MS m/e: 269 (M+H)+.
Стадия 3.
Дегазированный раствор 5-бром-4-(4-фтор-3-метилфенил)-2-метил-1H-имидазола (50 мг, 0,2 ммоль), индазол-5-бороновой кислоты пинаколового эфира (60 мг, 0,25 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (25 мг, 0,02 ммоль) и водного Na2CO3 (2 М, 0,3 мл) в смеси DME/EtOH/H2O (7/3/2, 1,0 мл) облучали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 50 мин. Реакционную смесь затем сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением черного остатка, который очищали методом HPLC с получением 5-(4-(4-фтор-3метилфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазола. MS m/e: 307 (M+H)+.
Схема 4. Общий синтез 1,2-диметил-4,5-диарилимидазолов
Нг Аг Аг. Дг.
αίβ'Οηι? или Аг-н(он;? j NBq Вг λγυ(Οη< илиДг?ы(ОК)? Дг |
О ” О * О ' V /N-y =d(PPhjh, /N \ ΡσγΡΜη, 74 Na/iGg У
100 42, толуол, Ж 150 Ύ. 50 мин ' в течение ночи
Стадия 1.
Раствор 4-бром-1,2-диметил-1H-имидазола (1,0 г, 5,7 ммоль), (4-фтор-3-метилфенил)бороновой кислоты (0,92 г, 6,0 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,33 г, 0,3 ммоль) и водного Na2CO3 (2 М, 10 мл, 20 ммоль) в толуоле (10 мл) вакуумировали, а затем обратно заполняли азотом (три цикла). Полученную реакционную смесь затем оставляли перемешиваться при 100°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением черного остатка. Путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя MeOH/DCM, получали 4-(4-фтор-3-метилфенил)-1,2-диметил-1H-имидaзол (0,88 г, 75%). MS m/e: 205 (M+H)+.
Стадия 2.
К раствору 4-(4-фтор-3-метилфенил)-1,2-диметил-1H-имидазола (0,88 г, 4,3 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли N-бромсукцинимид (0,81 г, 4,5 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем по каплям переносили в перемешанный раствор воды со льдом (50 мл). Полученный белый осадок фильтровали, промывали водой и сушили в условиях вакуума в течение ночи с получением 5-бром-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1,2-диметил-1Hимидазола (0,94 г, 77%). MS m/e: 283 (M+H)+.
Стадия 3.
Дегазированный раствор 5-бром-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1,2-диметил-1H-имидазола (50 мг, 0,2 ммоль), индазол-5-бороновой кислоты пинаколового эфира (60 мг, 0,25 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (25 мг, 0,02 ммоль) и водного Na2CO3 (2 М, 0,3 мл) в смеси DME/EtOH/H2O (7/3/2, 1,0 мл) облучали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 50 мин. Реакционную смесь затем сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением черного остатка, который очищали методом HPLC с получением 5-(4-(4-фтор-3метилфенил)-1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазола. MS m/e: 321 (M+H)+.
Схема 5. Общий синтез 2-этил-4,5-диарилимидазолов
Вг Аг- Лг. Аг.
Г А^В'ОН)? илиАг-В(ОК); NBS j Аг^ОН); или Ar?B(OHb 1
1=4 - 4 N 4 =d(PPhj)..., 2N NaaCO3 ACM, K.T. IIN-4 74 4а/20у ΙΙΝ·Υ / 100 °C, толуол, / / Ж 150 °C. 50 мин ) в течение ночи
Стадия 1.
Раствор 4-бром-2-этил-1H-имидазола (1,0 г, 5,7 ммоль), (4-фтор-3-метилфенил)бороновой кислоты (0,97 г, 6,3 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,33 г, 0,3 ммоль) и водного Na2CO3 (2 М, 10 мл, 20 ммоль) в толуоле (10 мл) вакуумировали, а затем обратно заполняли азотом (три цикла). Полученную реакционную смесь затем оставляли перемешиваться при 100°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением черного остатка. Путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя MeOH/DCM, получали 2-этил-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол в виде бесцветного масла (0,95 г, 81%). MS m/e: 205 (M+H)+.
Стадия 2.
К раствору 4-(4-фтор-3-метилфенил)-2-этил-1H-имидазола (0,95 г, 4,7 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли N-бромсукцинимид (0,87 г, 4,9 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали, и добавляли воду (30 мл) и дихлорметан (30 мл). Органический слой затем разделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл), сушили (MgSO4) и подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя MeOH/DCM, с получением 5-бром-2-этил-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазола (0,34 г, 26%). MS m/e: 283 (M+H)+.
Стадия 3.
Дегазированный раствор 5-бром-4-(4-фтор-3-метилфенил)-2-этил-1H-имидазола (50 мг, 0,2 ммоль),
- 105 037112 индазол-5-бороновой кислоты пинаколового эфира (60 мг, 0,25 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (25 мг, 0,02 ммоль) и водного Na2CO3 (2 М, 0,3 мл) в смеси DME/EtOH/H2O (7/3/2, 1,0 мл) облучали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 50 мин. Реакционную смесь затем сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением черного остатка, который очищали методом HPLC с получением 5-(2-этил-4-(4-фтор-3метилфенил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазола. MS m/e: 321 (M+H)+.
Схема 6. Общий синтез 4,5-диарил-2-трифторметилимидазолов А’| У' „ , Λ Аг д, NH Να/ΎΪ, ПУГ NBS B’-M. ЛгДОН)? илиАгДОИ)? 1
I . η· > Г - V ,Ν - V F
----- =-.-., Λ„ кт 4ч ΗΝ--ί ACM кт ΗΝ--ί К Т-44 -y=XVK T· CF, PGAPh;^, 2N Na/Ю, XF:1 uW. 150 °C. 50 мин
Стадия 1.
К раствору 2-бром-3'-фторацетофенона (1,0 г, 4,3 ммоль) в 10 мл N,N-диметилформамида добавляли свободное основание 2,2,2-трифторацетимидамида (3 г, 26,8 ммоль). Полученный раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего добавляли этилацетат (30 мл). Полученный органический слой затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом натрия. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле с получением 4-(3-хлорфенил)-2-(трифторметил)-1H-имидазола (0,38 г, 36%). MS m/e: 247 (M+H)+.
Стадия 2.
К раствору 4-(3-хлорфенил)-2-(трифторметил)-1H-имидазола (0,38 г, 1,5 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли N-бромсукцинимид (0,33 г, 1,9 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали, и добавляли воду (30 мл) и дихлорметан (30 мл). Органический слой затем разделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл), сушили (MgSO4) и подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя MeOH/DCM, с получением 5-бром-4-(3-хлорфенил)-2-(трифторметил)-1H-имидазола (0,25 г, 50%). MS m/e: 325 (M+H)+.
Стадия 3.
Дегазированный раствор 5-бром-4-(3-хлорфенил)-2-(трифторметил)-1H-имидазола (35 мг, 0,1 ммоль), 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (32 мг, 0,13 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (25 мг, 0,02 ммоль) и водного Na2CO3 (2 М, 0,3 мл) в смеси DME/EtOH/H2O (7/3/2, 1,0 мл) облучали в микроволновом реакторе при 100°C в течение 30 мин. Реакционную смесь затем сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением черного остатка, который очищали методом HPLC с получением 6-(4-(3хлорфенил)-2-(трифторметил)-1H-имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина. MS m/e: 364 (M+H)+.
Схема 7. Общий синтез 4,5-диарил-2-изопропилимидазолов в- Αί· Λ'- Λ'или Лг-BiOHh ..- nbs 3'-.....А. Аг;В(ОН); или Ar?B(OR}? \ Λ \ N ». Л в. У ' Л
HN-Y UN-ί .f,y кт HN-Y HN-Ύ ^(PPhj).;, ?N N^CO3 ' V- PcCPh^'b V/ 190 °C, толуол, / / uW, 150cC. 50 мин ' в течение ночи
Стадия 1.
Раствор 4-бром-2-изопропил-1H-имидазола (1,0 г, 5,3 ммоль), м-толилбороновой кислоты (1,2 г, 8,8 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,33 г, 0,3 ммоль) и водного Na2CO3 (4 М, 10 мл, 40 ммоль) в толуоле (20 мл) вакуумировали, а затем обратно заполняли азотом (три цикла). Полученную реакционную смесь затем оставляли перемешиваться при 100°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением черного остатка. Путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя MeOH/DCM, получали 2-изопропил-4-(м-толил)-1H-имидазол в виде желтого масла (0,43 г, 41%). MS m/e: 201 (M+H)+.
Стадия 2.
К раствору 2-изопропил-4-(м-толил)-1H-имидазола (0,43 г, 2,1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли N-бромсукцинимид (0,42 г, 2,4 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали, и добавляли воду (30 мл) и дихлорметан (30 мл). Органический слой затем разделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл), сушили (MgSO4) и подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя MeOH/DCM, с получением 5бром-2-изопропил-4-(м-толил)-1Н-имидазола (0,45 г, 75%). MS m/e: 279 (M+H)+.
Стадия 3.
Дегазированный раствор 5-бром-2-изопропил-4-(м-толил)-1H-имидазола (50 мг, 0,18 ммоль), 6(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (55 мг, 0,22 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (25 мг, 0,02 ммоль) и водного Na2CO3 (2 М, 0,3 мл) в смеси DME/EtOH/H2O (7/3/2, 1,0 мл) облучали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 50 мин. Реакционную смесь затем сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением черного остатка, который очищали методом HPLC с получением 6-(2-изопропил-4-(мтолил)-1H-имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина. MS m/e: 318 (M+H)+.
Схема 8. Общий синтез тиазолов
- 106 037112
Стадия 1.
К раствору 2',4',5'-трифторацетофенона (2,4 г, 14 ммоль) в дихлорметане (16 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли раствор брома (2,2 г, 13,9 ммоль) в дихлорметане (7 мл). После завершения добавления, полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем в реакционный сосуд добавляли воду со льдом, и перемешивали смесь в течение 15 мин. Органический слой разделяли, промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 2-бром-1-(2,4,5-трифторфенил)этан-1-она в виде бледножелтого масла (3,0 г, 85%).
Стадия 2.
Смесь 2-бром-1-(3-хлорфенил)этан-1-она (0,5 г, 2,1 ммоль) и тиомочевины (0,2 г, 2,3 ммоль) в безводном EtOH (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После этого, растворитель удаляли в условиях вакуума, и добавляли насыщенный водный NaHCO3. Смесь затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 4-(3хлорфенил)тиазол-2-амина в виде твердого вещества (0,4 г, 93%).
Стадия 3.
К раствору 4-(3-хлорфенил)тиазол-2-амина (0,4 г, 2,0 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) при комнатной температуре добавляли бром (0,1 г, 2,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 мин и отверждали. Смесь осторожно подщелачивали добавлением насыщенного водного NaHCO3, а затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением остатка, который очищали методом хроматографии, элюируя этилацетатом/гексанами (1/4), с получением 5-бром-4(3-хлорфенил)тиазол-2-амина в виде белого твердого вещества (0,5 г, 92%).
Стадия 4.
Смесь 5-бром-4-(3-хлорфенил)тиазол-2-амина (0,04 г, 0,14 ммоль), 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензо[б]тиазола (0,05 г, 0,18 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,02 г, 0,02 ммоль) и 2,0М водного Na2CO3 (0,2 мл) в 1,2-диметоксиэтане (1,4 мл), EtOH (0,6 мл) и воде (0,4 мл) облучали микроволнами при 150°C в течение 0,5 ч. Смесь затем концентрировали в условиях пониженного давления с получением остатка, который очищали методом хроматографии, элюируя этилацетатом, с получением 5-(бензо[б]тиазол-6-ил)-4-(3-хлорфенил)тиазол-2-амина в виде бледно-белого твердого вещества (0,03 г, 55%).
Стадия 5.
Раствор 5-бром-4-(м-толил)тиазол-2-амина (0,4 г, 1,6 ммоль) и трет-бутилнитрила (0,3 г, 2,4 ммоль) в THF (15 мл) нагревали при 50°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением остатка, который очищали методом хроматографии, элюируя этилацетатом/гексанами (1/9), с получением 5-бром-4-(м-толил)тиазола (0,13 г, 33%).
Соединение 1. 5-(4-Фенил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,01 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,85 (дд, J=1,6, 0,9 Гц, 1H), 7,51 (дт, J=8,7, 1,0 Гц, 1H), 7,47-7,40 (м, 3H), 7,347,26 (м, 3H). MS m/e: 261 (M+H)+.
Соединение 2. 6-(4-Фенил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,02 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,71 (дд, J=8,5, 0,9 Гц, 1H), 7,62 (кв, J=1,1 Гц, 1H), 7,49-7,41 (м, 2H), 7,37-7,27 (м, 3H), 7,23 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1H). MS m/e: 261 (M+H)+.
Соединение 3. 5-(4-(4-Фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,03 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=1,5, 0,9 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,52 (дт, J=8,7, 1,0 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 7,24-7,18 (м, 1H), 6,96 (дд, J=9,7, 8,5 Гц, 1H), 2,20 (д, J=1,9 Гц, 3H). MS m/e: 293 (M+H)+.
Соединение 4. 6-(4-(4-Фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,02 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,72 (дд, J=8,5, 0,9 Гц, 1H), 7,60 (кв, J=1,1 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 7,28-7,18 (м, 2H), 6,99 (дд, J=9,7, 8,5 Гц, 1H), 2,21 (д, J=1,9 Гц, 3H). MS m/e: 293
- 107 037112 (M+H)+.
Соединение 5. 6-(4-(4-Фтор-3-метилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-1Н-индазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,10 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,79 (дд, J=1,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,65 (дт, J=8,6, 1,0 Гц, 1Н), 7,33-7,27 (м, 2Н), 7,12-7,07 (м, 1Н), 6,79 (дд, J=9,7, 8,6 Гц, 1Н), 3,55 (с, 3Н), 2,10 (д, J=1,9 Гц, 3Н). MS m/e: 307 (M+H)+.
Соединение 6. 5-(4-(4-Хлорфенил)-1Н-имидазол-5-ил)-1Н-индазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,04 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=1,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,54 (дт, J=8,7, 1,0 Гц, 1Н), 7,44-7,40 (м, 3Н), 7,29 (дт, J=8,8, 2,4, 2,1 Гц, 2Н). MS m/e: 295 (M+H)+.
Соединение 7. 6-(4-(4-Фтор-3-метилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-1Н-индазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,50 (с, 1Н), 8,16 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,94 (дд, J=8,3, 0,9 Гц, 1Н), 7,61 (кв, J=1,1 Гц, 1Н), 7,29 (дд, J=7,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,15-7,09 (м, 1Н), 6,91 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 2,14 (д, J=1,9 Гц, 3Н). MS m/e: 295 (M+H)+.
Соединение 8. 6-(4-(4-Фтор-3-метилфенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,23 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,78 (дд, J=8,3, 0,7 Гц, 1Н), 7,60 (дд, J=1,5, 0,7 Гц, 1Н), 7,30 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=8,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,13-7,03 (м, 1Н), 6,80 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,57 (с, 3Н), 2,11 (д, J=1,9 Гц, 3Н). MS m/e: 321 (M+H)+.
Соединение 9. 6-(4-(4-Фтор-3-метилфенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 9,33 (с, 1Н), 8,17 (дд, J=8,5, 0,6 Гц, 1Н), 8,11 (дд, J=1,7, 0,6 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,52 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,28 (дд, J=7,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,10-7,05 (м, 1Н), 6,82 (дд, J=9,7, 8,6 Гц, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 2,12 (д, J=2,1 Гц, 3Н). MS m/e: 324 (M+H)+.
Соединение 10. 5-(4-(4-Фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)-1Н-индазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,03 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,84 (дд, J=1,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,52 (дт, J=8,7, 1,0 Гц, 1Н), 7,49-7,36 (м, 3Н), 7,10-6,98 (м, 2Н). MS m/e: 279 (M+H)+.
Соединение 11. 6-(4-(4-Фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)-1Н-индазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,02 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,72 (дд, J=8,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,60 (кв, J=1,1 Гц, 1Н), 7,50-7,40 (м, 2Н), 7,20 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,13-7,00 (м, 2Н). MS m/e: 279 (M+H)+.
Соединение 12. 6-(4-(4-Фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,12 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,62 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,53-7,37 (м, 2Н), 7,32 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,16-6,91 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н). MS m/e: 293 (M+H)+.
Соединение 13. 6-(4-(4-Фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 9,22 (с, 1Н), 8,12 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,58 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,517,37 (м, 2Н), 7,13-7,04 (м, 2Н). MS m/e: 296 (M+H)+.
Соединение 14. 6-(4-(4-Фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,52 (дд, J=1,7, 1,0 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,83 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,54-7,41 (м, 3Н), 7,29 (дд, J=9,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,18-7,07 (м, 2Н). MS m/e: 279 (M+H)+.
Соединение 15. 5-(4-(м-Толил)-1Н-имидазол-5-ил)-1Н-индазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,02 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,86 (дд, J=1,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,51 (дт, J=8,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,44 (дд, J=8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,23-7,15 (м, 2Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н). MS m/e: 275 (M+H)+.
Соединение 16. 6-(4-(м-Толил)-1Н-имидазол-5-ил)-1Н-индазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,02 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,70 (дд, J=8,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,63 (кв, J=1,1 Гц, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,267,19 (м, 3Н), 7,16-7,08 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н). MS m/e: 275 (M+H)+.
Соединение 17. 1-Метил-6-(4-(м-толил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,11 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,63 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,30 (ушир. с, 1Н), 7,21-7,17 (м, 2Н), 7,13-7,07 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н). MS m/e: 289 (M+H)+.
Соединение 18. 6-(4-(м-Толил)-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. MS m/e: 292 (M+H)+.
Соединение 19. 6-(4-(м-Толил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,50 (дд, J=1,7, 1,0 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,80 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 7,33-7,26 (м, 2Н), 7,24-7,19 (м, 2Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н). MS m/e: 275 (M+H)+.
Соединение 20. 6-(4-(м-Толил)-1Н-имидазол-5-ил)хиноксалин. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,82 (с, 2Н), 8,19 (дд, J=1,8, 0,7 Гц, 1Н), 8,00 (дд, J=8,8, 0,7 Гц, 1Н), 7,95 (дд, J=8,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,367,15 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н). MS m/e: 287 (M+H)+.
Соединение 21. 6-(4-(4-Фтор-3-метилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)хиноксалин. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,93 (кв, J=1,9 Гц, 2Н), 8,17 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,78 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,30 (дд, J=7,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,09 (ддд, J=7,6, 4,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,84 (дд, J=9,5, 8,6 Гц, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 2,13 (д, J=2,1 Гц, 3Н). MS m/e: 319 (M+H)+.
Соединение 22. 5-(4-(3-Хлорфенил)-1Н-имидазол-5-ил)-1Н-индазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,04 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,85 (дд, J=1,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,55 (дт, J=8,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,49-7,47 (м, 1Н), 7,41 (дд, J=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 7,26-7,21 (м, 2Н). MS m/e: 295 (M+H)+.
Соединение 23. 6-(4-(3-Хлорфенил)-1Н-имидазол-5-ил)-1Н-индазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,05 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,77 (дд, J=8,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,61 (кв, J=1,1 Гц, 1Н), 7,51-7,47 (м, 1Н),
- 108 037112
7,38-7,33 (м, 1H), 7,29-7,26 (м, 2H), 7,21 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1H). MS m/e: 295 (M+H)+.
Соединение 24. 6-(4-(3-Хлорфенил)-1H-имидазол-5-ил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,15 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,65 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,51-7,48 (м, 1H), 7,377,30 (м, 2H), 7,28-7,24 (м, 2H), 3,85 (с, 3H). MS m/e: 309 (M+H)+.
Соединение 25. 6-(4-(3-Хлорфенил)-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 9,23 (с, 1H), 8,13 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,58 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,507,44 (м, 1H), 7,36-7,25 (м, 3H). MS m/e: 312 (M+H)+.
Соединение 26. 6-(4-(3-Хлорфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,55 (ушир. с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,60 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,51 (т, J=1,5 Гц, 1H), 7,38-7,27 (м, 4Н). MS m/e: 295 (M+H)+.
Соединение 27. 5-(4-(3-Фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 279 (M+H)+.
Соединение 28. 6-(4-(3-Фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 279 (M+H)+.
Соединение 29. 6-(4-(3-Фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,13 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,65-7,63 (м, 2H), 7,35-7,13 (м, 4H), 7,02-6,91 (м, 1H), 3,83 (с, 3H). MS m/e: 293 (M+H)+.
Соединение 30. 6-(4-(3-Фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 9,28 (с, 1H), 8,17 (дд, J=1,7, 0,6 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,63 (дд, J=8,6, 1,6 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,1, 6,0 Гц, 1H), 7,26 (дт, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,24-7,19 (м, 1H), 7,09-7,02 (м, 1H). MS m/e: 296 (M+H)+.
Соединение 31. 5-(4-(3,4-Дифторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,06 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=1,6, 0,9 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,56 (дт, J=8,7, 1,0 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,7, 1,6 Гц, 1H), 7,37-7,27 (м, 1H), 7,24-7,10 (м, 2H). MS m/e: 297 (M+H)+.
Соединение 32. 6-(4-(3,4-Дифторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,05 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,77 (дд, J=8,5, 0,6 Гц, 1H), 7,60 (кв, J=1,1 Гц, 1H), 7,39-7,30 (м, 1H), 7,24-7,16 (м, 3H). MS m/e: 297 (M+H)+.
Соединение 33. 6-(4-(3,4-Дифторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,15 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=1,7, 0,7 Гц, 1H), 7,38-7,29 (м, 2H), 7,25-7,10 (м, 2H), 3,86 (с, 3H). MS m/e: 311 (M+H)+.
Соединение 34. 6-(4-(3,4-Дифторфенил)-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 9,25 (с, 1H), 8,13 (дд, J=1,7, 0,6 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=8,6, 0,6 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,58 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,39-7,28 (м, 1H), 7,25-7,16 (м, 2H). MS m/e: 314 (M+H)+.
Соединение 35. 6-(4-(3,4-Дифторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,55 (дд, J=1,8, 1,0 Гц, 1H), 7,89-7,83 (м, 2H), 7,59 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,55 (дт, J=9,4, 0,9 Гц, 1H), 7,42-7,34 (м, 1H), 7,29 (дд, J=9,4, 1,6 Гц, 1H), 7,26-7,21 (м, 2H). MS m/e: 297 (M+H)+.
Соединение 36. 6-(4-(3,4-Дифторфенил)-1H-имидазол-5-ил)хинолин. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,84 (дд, J=4,4, 1,7 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=8,5, 0,9 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,01 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,79 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,3, 4,3 Гц, 1H), 7,41-7,32 (м, 1H), 7,26-7,19 (м, 2H). MS m/e: 308 (M+H)+.
Соединение 37. 6-(4-(4-Фтор-3-метилфенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)хинолин. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,91 (дд, J=4,4, 1,7 Гц, 1H), 8,38 (дд, J=8,5, 0,9 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,98 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,69 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 4,3 Гц, 1H), 7,29 (ддд, J=7,6, 2,3, 0,9 Гц, 1H), 7,10-7,05 (м, 1H), 6,81 (дд, J=9,7, 8,6 Гц, 1H), 3,62 (с, 3H), 2,10 (д, J=1,9 Гц, 3H). MS m/e: 318 (M+H)+.
Соединение 38. 6-(4-(4-Фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)хинолин. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,80 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=8,5, 0,9 Гц, 1H), 8,00 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,78 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,4, 4,4 Гц, 1H), 7,48-7,42 (м, 2H), 7,14-7,04 (м, 2H). MS m/e: 290 (M+H)+.
Соединение 39. 6-(4-(3-Хлорфенил)-1H-имидазол-5-ил)хинолин. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,82 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,98 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,78 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,56-7,46 (м, 3H), 7,34-7,28 (м, 2H). MS m/e: 306 (M+H)+.
Соединение 40. 6-(4-(3-Фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)хинолин. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,82 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,29 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,79 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,3, 4,3 Гц, 1H), 7,36-7,28 (м, 1H), 7,28-7,16 (м, 2H), 7,08-7,01 (м, 1H). MS m/e: 290 (M+H)+.
Соединение 41. 5-(1-Метил-4-(м-толил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,08 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,80-7,73 (м, 2H), 7,63 (дт, J=8,6, 1,0 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 7,27-7,24 (м, 1H), 7,12-7,05 (м, 1H), 7,04 (дд, J=8,7, 7,6 Гц, 1H), 6,96-6,91 (м, 1H), 3,54 (с, 3H), 2,16 (с, 3H). MS m/e: 289 (M+H)+.
Соединение 42. 6-(1-Метил-4-(м-толил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,15 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=8,4, 0,9 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,54 (кв, J=1,1 Гц, 1H), 7,30-7,27 (м, 1H), 7,14 (дд, J=8,3, 1,3 Гц, 1H), 7,12-7,09 (м, 1H), 7,02 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,00-6,95 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 2,21 (с, 3H). MS m/e: 289 (M+H)+.
- 109 037112
Соединение 43. 1-Метил-6-(1-метил-4-(м-толил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,23 (с, 1H), 7,81-7,78 (м, 2H), 7,59 (дд, J=1,6, 0,7 Гц, 1H), 7,32-7,29 (м, 1H), 7,27 (дд,
J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,12-7,07 (м, 1H), 7,02 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,98-6,42 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 2,20 (с, 3H). MS m/e: 303 (M+H)+.
Соединение 44. 6-(1-Метил-4-(м-толил)-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300
МГц) δ 9,33 (с, 1H), 8,17 (дд, J=8,4, 0,6 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=1,7, 0,6 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,52 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 7,29-7,26 (м, 1H), 7,10-6,97 (м, 3H), 3,60 (с, 3H), 2,20 (с, 3H). MS m/e: 306 (M+H)+.
Соединение 45. 6-(1-Метил-4-(м-толил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин. MS m/e: 289 (M+H)+.
Соединение 46. 6-(1-Метил-4-(м-толил)-1H-имидазол-5-ил)хинолин. MS m/e: 300 (M+H)+.
Соединение 47. 6-(1-Метил-4-(м-толил)-1H-имидазол-5-ил)хиноксалин. MS m/e: 301 (M+H)+.
Соединение 48. -(4-(4-Фторфенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 293 (M+H)+.
Соединение 49. 6-(4-(4-Фторфенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 293 (M+H)+.
Соединение 50. 6-(4-(4-Фторфенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол. MS m/e: 307 (M+H)+.
Соединение 51. 6-(4-(4-Фторфенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. MS m/e:310 (M+H)+.
Соединение 52. 5-(4-(4-Фтор-3-метилфенил)-1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 321 (M+H)+.
Соединение 53. 6-(4-(4-Фтор-3-метилфенил)-1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 321 (M+H)+.
Соединение 54. 6-(4-(4-Фтор-3-метилфенил)-1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол. MS m/e: 335 (M+H)+.
Соединение 55. 6-(4-(4-Фтор-3-метилфенил)-1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. MS m/e: 338 (M+H)+.
Соединение 56. 5-(1,2-Диметил-4-(м-толил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 303 (M+H)+.
Соединение 57. 6-(1,2-Диметил-4-(м-толил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 303 (M+H)+.
Соединение 58. 6-(1,2-Диметил-4-(м-толил)-1H-имидазол-5-ил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол. MS m/e: 317 (M+H)+.
Соединение 59. 6-(1,2-Диметил-4-(м-толил)-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. MS m/e: 320 (M+H)+.
Соединение 60. 5-(4-(3-Хлорфенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 309 (M+H)+.
Соединение 61. 6-(4-(3-Хлорфенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 309 (M+H)+.
Соединение 62. 6-(4-(3-Хлорфенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол. MS m/e: 323 (M+H)+.
Соединение 63. 6-(4-(3-Хлорфенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. MS m/e: 326 (M+H)+.
Соединение 64. 5-(4-(3,4-Дифторфенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 311 (M+H)+.
Соединение 65. 6-(4-(3,4-Дифторфенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 311 (M+H)+.
Соединение 66. 6-(4-(3,4-Дифторфенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол. MS m/e: 325 (M+H)+.
Соединение (M+H)+.
Соединение (M+H)+.
Соединение (M+H)+.
Соединение (M+H)+.
67. 6-(4-(3,4-Дифторфенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. MS m/e:
68. 6-(4-(3,4-Дифторфенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)хиноксалин. MS m/e:
69. 5-(4-(4-Метоксифенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e:
70. 6-(4-(4-Метоксифенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e:
328
323
305
305
Соединение 71. 5-(4-(4-Фтор-3-метилфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 307 (M+H)+.
Соединение 72. 6-(4-(4-Фтор-3-метилфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 307 (M+H)+.
Соединение 73. 6-(4-(4-Фтор-3-метилфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. MS m/e: 324 (M+H)+.
Соединение 74. 6-(4-(4-Фтор-3-метилфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин. MS m/e: 307 (M+H)+.
Соединение 75. 6-(4-(4-Фтор-3-метилфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)хинолин. 1Н-ЯМР (CD3OD,
300 МГц) δ 8,82 (дд, J=4,4, 1,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,9, 2,0 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,3, 4,3 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=7,5, 2,1 Гц, 1H), 7,27-7,22 (м, 1H), 7,03 (дд, J=9,7, 8,5 Гц, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3H). MS m/e: 318 (M+H)+.
- 110 037112
Соединение 76. 6-(4-(4-Фтор-3-метилфенил)-2-метил-1Н-имидазол-5-ил)хиноксалин. MS m/e: 319 (M+H)+.
Соединение 77. 5-(4-(4-Фторфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 293 (M+H)+.
Соединение 78. 6-(4-(4-Фторфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 293 (M+H)+.
Соединение 79. 6-(4-(4-Фторфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол. MS m/e: 307 (M+H)+.
Соединение 80. 6-(4-(4-Фторфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. MS m/e: 310 (M+H)+.
Соединение 81. 6-(4-(4-Фторфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин. MS m/e: 293 (M+H)+.
Соединение 82. 6-(4-(4-Фторфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)хиноксалин. MS m/e: 305 (M+H)+.
Соединение 83. 5-(4-(3,4-Дифторфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 311 (M+H)+.
Соединение 84. 6-(4-(3,4-Дифторфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 311 (M+H)+.
Соединение 85. 6-(4-(3,4-Дифторфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)-1 -метил-1H-бензо [d]имидазол. MS m/e: 325 (M+H)+.
Соединение 86. 6-(4-(3,4-Дифторфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. MS m/e: 328 (M+H)+.
Соединение 87. 6-(4-(3,4-Дифторфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин. MS m/e: 311 (M+H)+.
Соединение 88. 6-(4-(3,4-Дифторфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)хинолин. MS m/e: 322 (M+H)+.
Соединение 89. 6-(4-(3,4-Дифторфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)хиноксалин. MS m/e: 323 (M+H)+.
Соединение 90. 5-(2-Метил-4-(3,4,5-трифторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 329 (M+H)+.
Соединение 91. 6-(2-Метил-4-(3,4,5-трифторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 329 (M+H)+.
Соединение 92. 6-(2-Метил-4-(3,4,5-трифторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин. MS m/e: 330 (M+H)+.
Соединение 93. 6-(2-Метил-4-(3,4,5-трифторфенил)-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. MS m/e: 346 (M+H)+.
Соединение 94. 6-(2-Метил-4-(3,4,5-трифторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин. MS m/e: 329 (M+H)+.
Соединение 95. 6-(2-Метил-4-(3,4,5-трифторфенил)-1H-имидазол-5-ил)хинолин. MS m/e: 340 (M+H)+.
Соединение 96. 6-(2-Метил-4-(3,4,5-трифторфенил)-1H-имидазол-5-ил)хиноксалин. MS m/e: 341 (M+H)+.
Соединение 97. 5-(2-Метил-4-(2,4,5-трифторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 329 (M+H)+.
Соединение 98. 6-(2-Метил-4-(2,4,5-трифторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин. MS m/e: 330 (M+H)+.
Соединение 99. 6-(2-Метил-4-(2,4,5-трифторфенил)-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. MS m/e: 346 (M+H)+.
Соединение 100. 6-(2-Метил-4-(2,4,5-трифторфенил)-1H-имидазол-5-ил)хинолин. MS m/e: 340 (M+H)+.
Соединение 101. 5-(4-(3-Хлорфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 309 (M+H)+.
Соединение 102. 6-(4-(3-Хлорфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 309 (M+H)+.
Соединение 103. 6-(4-(3-Хлорфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин. MS m/e: 310 (M+H)+.
Соединение 104. 6-(4-(3-Хлорфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин. MS m/e: 309 (M+H)+.
Соединение 105. 6-(4-(3-Хлорфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)хинолин. MS m/e: 320 (M+H)+.
Соединение 106. 5-(2-Этил-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 321 (M+H)+.
Соединение 107. 6-(2-Этил-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 321 (M+H)+.
Соединение 108. 6-(2-Этил-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин. MS m/e: 322 (M+H)+.
Соединение 109. 6-(2-Этил-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. MS m/e: 338 (M+H)+.
Соединение 110. 6-(2-Этил-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин. MS
- 111 037112 m/e: 321 (M+H)+.
Соединение 111. 6-(2-Этил-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-5-ил)хинолин. MS m/e: 332 (M+H)+.
Соединение 112. 6-(2-Этил-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-5-ил)хиноксалин. MS m/e: 333 (M+H)+.
Соединение 113. 5-(2-Этил-4-(м-толил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 303 (M+H)+.
Соединение 114. 6-(2-Этил-4-(м-толил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 303 (M+H)+.
Соединение 115. 6-(2-Этил-4-(м-толил)-1H-имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,82 (дд, J=1,5, 1,1 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,77-7,67 (м, 2H), 7,33-7,31 (м, 1H), 7,29 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,25-7,19 (м, 2H), 2,85 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 1,41 (т, J=7,7 Гц, 3H). MS m/e: 304 (M+H)+.
Соединение 116. 6-(2-Этил-4-(м-толил)-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. MS m/e: 320 (M+H)+.
Соединение 117. 6-(2-Этил-4-(м-толил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин. MS m/e: 303 (M+H)+.
Соединение 118. 6-(2-Этил-4-(м-толил)-1H-имидазол-5-ил)хиноксалин. MS m/e: 315 (M+H)+.
Соединение 119. 5-(2-Этил-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 307 (M+H)+.
Соединение 120. 6-(2-Этил-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 307 (M+H)+.
Соединение 121. 6-(2-Этил-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин. MS m/e: 308 (M+H)+.
Соединение 122. 6-(2-Этил-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. MS m/e: 324 (M+H)+.
Соединение 123. 6-(2-Этил-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин. MS m/e: 307 (M+H)+.
Соединение 124. 5-(4-(3-Хлорфенил)-2-этил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 323 (M+H)+.
Соединение 125. 6-(4-(3-Хлорфенил)-2-этил-1H-имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин. MS m/e: 324 (M+H)+.
Соединение 126. 6-(4-(3-Хлорфенил)-2-этил-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. MS m/e: 340 (M+H)+.
Соединение 127. 6-(4-(3-Хлорфенил)-2-этил-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин. MS m/e: 323 (M+H)+.
Соединение 128. 6-(4-(3-Хлорфенил)-2-этил-1H-имидазол-5-ил)хинолин. MS m/e: 334 (M+H)+.
Соединение 129. 6-(4-(3-Хлорфенил)-2-этил-1H-имидазол-5-ил)хиноксалин. MS m/e: 335 (M+H)+.
Соединение 130. 5-(4-(3,4-Дифторфенил)-2-этил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 325 (M+H)+.
Соединение 131. 6-(4-(3,4-Дифторфенил)-2-этил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 325 (M+H)+.
Соединение 132. 6-(4-(3,4-Дифторфенил)-2-этил-1H-имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин. MS m/e: 326 (M+H)+.
Соединение 133. 6-(4-(3,4-Дифторфенил)-2-этил-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. MS m/e: 342 (M+H)+.
Соединение 134. 6-(4-(3,4-Дифторфенил)-2-этил-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин. MS m/e: 325 (M+H)+.
Соединение 135. 6-(4-(3,4-Дифторфенил)-2-этил-1H-имидазол-5-ил)хиноксалин. MS m/e: 337 (M+H)+.
Соединение 136. 6-(2-Этил-4-(3-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин. MS m/e: 308 (M+H)+.
Соединение 137. 6-(2-Этил-4-(3-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. MS m/e: 324 (M+H)+.
Соединение 138. 6-(2-Этил-4-(3-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин. MS m/e: 307 (M+H)+.
Соединение 139. 5-(4-(3-Хлор-5-фторфенил)-2-этил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 341 (M+H)+.
Соединение 140. 6-(4-(3-Хлор-5-фторфенил)-2-этил-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. MS m/e: 358 (M+H)+.
Соединение 141. 6-(4-(3-Хлор-5-фторфенил)-2-этил-1H-имидазол-5-ил)хиноксалин. MS m/e: 353 (M+H)+.
Соединение 142. 5-(2-Этил-4-(3-фтор-5-метилфенил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 321 (M+H)+.
Соединение 143. 6-(2-Этил-4-(3-фтор-5-метилфенил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 321 (M+H)+.
Соединение 144. 6-(2-Этил-4-(3-фтор-5-метилфенил)-1H-имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин. MS m/e: 322 (M+H)+.
- 112 037112
Соединение 145. 6-(2-Этил-4-(3-фтор-5-метилфенил)-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. MS m/e:
338 (M+H)+.
Соединение 146. 6-(2-Этил-4-(3-фтор-5-метилфенил)-1H-имвдазол-5-ил)имвдазо[1,2-a]пирвдин. MS m/e: 321 (M+H)+.
Соединение 147. 6-(2-Этил-4-(3-фтор-5-метилфенил)-1H-имидазол-5-ил)хиноксалин. MS m/e: 333 (M+H)+.
Соединение 148. 5-(4-(3,5-Дифторфенил)-2-метил-1H-имuдазол-5-ил)-1H-индазол. MS m/e: 311 (M+H)+.
Соединение 149. 6-(4-(3,5-Дифторфенил)-2-этил-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол. MS m/e: 342 (M+H)+.
Соединение 150. 6-(4-(3-Хлорфенил)-2-(трифторметил)-1H-имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин. MS m/e: 364 (M+H)+.
Соединение 151. 6-(4-(4-Фторфенил)-2-(трифторметил)-1H-имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5a]пиридин. MS m/e: 348 (M+H)+.
Соединение 152. 6-(2-Изопропил-4-(м-толил)-1H-имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин. MS m/e: 318 (M+H)+.
Соединение 153. 5-(1H-Индазол-6-ил)-4-(м-толил)тиазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) 9,04 (м, 1H), 8,05 (м, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,12 (м, 4H), 2,24 (с, 3H), м.д.; MS m/e: 292 (M+H)+.
Соединение 154. 5-(1H-Индазол-5-ил)-4-(м-толил)тиазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) 8,98 (м, 1H), 8,03 (м, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,29 (м, 2H), 7,15 (м, 3H), 2,23 (с, 3H), м.д.; MS m/e: 292 (M+H)+.
Соединение 155. 4-(4-Фтор-3-метилфенил)-5-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)тиазол-2-амин. 1Н-ЯМР (DMSO-de, 300 МГц) 8,54 (м, 1H), 7,89 (м, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,18 (ушир. с, 2H), 7,13 (м, 1H), 6,96 (м, 2H), 2,14 (с, 3H), м.д.; MS m/e: 325 (M+H)+.
Соединение 156. 4-(4-Фтор-3-метилфенил)-5-(1H-индазол-5-ил)тиазол. 1Н-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) 9,14 (м, 1H), 8,08 (м, 1H), 7,81 (м, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,47(м, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,15 (м, 1H), 7,00 (м, 1H), 2,13 (с, 3H), м.д.; MS m/e: 310 (M+H)+.
Соединение 157. 5-(1H-Индазол-5-ил)-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-амин. MS m/e: 323 (M+H)+.
Соединение 158. 4-(4-фтор-3-метилфенил)-5-(хиноксалин-6-ил)тиазол-2-амин. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) 8,81 (м, 2H), 7,90 (м, 2H), 7,60 (м, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,19 (м, 1H), 6,95 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), м.д.; MS m/e: 337 (M+H)+.
Соединение 159. 4-(4-Фтор-3-метилфенил)-5-(1H-индазол-6-ил)тиазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) 9,26 (м, 1H), 9,06 (м, 1H), 8,06 (м, 1H), 8,01 (м, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,20 (м, 1H), 6,93 (м, 1H), 2,17 (с, 3H), м.д.; MS m/e: 310 (M+H)+.
Соединение 160. 4-(4-Фтор-3-метилфенил)-5-(1Н-индазол-5-ил)тиазол-2-амин. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) 7,98 (м, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,19 (м, 1H), 7,13 (м, 1H), 6,86 (м, 1H), 2,14 (с, 3H), м.д.; MS m/e: 325 (M+H)+.
Соединение 161. 6-(4-(м-Толил)тиазол-5-ил)бензо[d]тиазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) 9,03 (с, 1H), 8,05 (м, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,93 (м, 1H), 2,16 (с, 3H), м.д.; MS m/e: 309 (M+H)+.
Соединение 162. 5-(Бензо[d]тиазол-6-ил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)тиазол-2-амин. 1Н-ЯМР (DMSOd6, 300 МГц) 9,35 (м, 1H), 8,05 (м, 1H), 7,95 (м, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,18 (ушир. с, 2H), 7,08 (м, 1H), 6,96 (м, 1H), 2,13 (с, 3H), м.д.; MS m/e: 342 (M+H)+.
Соединение 163. 5-(Имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-амин. MS m/e: 323 (М+Н+).
Соединение 164. 4-(3-Хлорфенил)-5-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)тиазол-2-амин. MS m/e: 327 (M+H)+.
Соединение 165. 6-(4-(4-Фтор-3-метилфенил)тиазол-5-ил)бензо[d]тиазол. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) 9,27 (м, 1H), 9,06 (м, 1H), 8,08 (м, 1H), 8,02 (м, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,16 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), м.д.; MS m/e: 327 (M+H)+.
Соединение 166. 5-(Бензо[d]тиазол-6-ил)-4-(3-хлорфенил)тиазол-2-амин. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) 9,28 (м, 1H), 8,03 (м, 2H), 7,35 (м, 5Н) м.д.; MS m/e: 344 (M+H)+.
Соединение 167. 4-(4-Фтор-3-метилфенил)-5-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)тиазол. MS m/e: 310 (M+H)+.
Соединение 168. 4-(3-Хлорфенил)-5-(1H-индазол-5-ил)тиазол-2-амин. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) 8,00 (м, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,21 (м, 4H), м.д.; MS m/e: 327 (M+H)+.
Соединение 169. 4-(3-Хлорфенил)-5-(хиноксалин-6-ил)тиазол-2-амин. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) 8,82 (м, 2H), 7,93 (м, 2H), 7,61 (м, 1H), 7,48 (м, 1H), 7,30 (м, 3H), м.д.; MS m/e: 339 (M+H)+.
Соединение 170. 4-(4-Фторфенил)-5-(хиноксалин-6-ил)тиазол-2-амин. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) 8,81 (м, 2H), 7,91 (м, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,45 (м, 2H), 7,05 (м, 2H), м.д.; MS m/e: 323 (M+H)+.
Соединение 171. 5-(Имuдазо[1,2-a]пирuдин-6-ил)-4-(3-(трифторметил)фенил)тиазол-2-амин. 1НЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) 8,61 (м, 1H), 7,90 (м, 1H), 7,82 (м, 1H), 7,57 (м, 3H), 7,47 (м, 2H), 7,31 (ушир. с, 2H), 6,97 (м, 1H), м.д.; MS m/e: 361 (M+H)+.
- 113 037112
Соединение 172. 4-(3-Хлорфенил)-5-(1Н-индазол-6-ил)тиазол-2-амин. 'H-ЯМР (CD3OD, 300 МГц)
8,05 (м, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,40 (м, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,02 (м, 1H), м.д.; MS m/e: 327 (M+H)+.
Соединение 173. 5-(Ш-Индазол-6-ил)-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-амин. MS m/e: 323 (M+H)+.
Соединение 174. 4-(4-Фтор-3-метилфенил)-5-(1H-индазол-6-ил)тиазол-2-амин. 1H-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) 7,99 (м, 1H), 7,71 (м, 2H), 7,56 (м, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,36 (м, 1H), 7,22 (м, 1H), м.д.; MS m/e: 325 (M+H)+.
Соединение 175. 5-(1Н-Индазол-5-ил)-4-(3-(трифторметил)фенил)тиазол-2-амин. 1H-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) 8,00 (м, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,19 (м, 1H), 7,13 (м, 1H), 6,86 (м, 1H), 2,14 (с, 3H), м.д.; MS m/e: 361 (M+H)+.
Соединение 176. 5-(Бензо[d]тиазол-6-ил)-4-(3-(трифторметил)фенил)тиазол-2-амин. 1Н-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) 9,23 (м, 1H), 7,97 (м, 2H), 7,72 (м, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,41 (м, 2H), м.д.; MS m/e: 378 (M+H)+.
Соединение 177. 5-(1H-Индазол-5-ил)-4-(3-метоксифенил)тиазол-2-амин. 1H-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) 13,1 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,15 (м, 1H), 7,08 (м, 3H), 6,93 (м, 2H), 6,74 (м, 1H), м.д.; MS m/e: 323 (M+H)+.
Соединение 178. 5-(Бензо[d]тиазол-6-ил)-4-(3-фторфенил)тиазол-2-амин. 1H-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) 9,22 (м, 1H), 7,96 (м, 2H), 7,39 (м, 1H), 7,20 (м, 3H), 6,99 (м, 1H), м.д.; MS m/e: 328 (M+H)+.
Соединение 179. 4-(3-Фторфенил)-5-(1H-индазол-5-ил)тиазол-2-амин. 1H-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) 8,05 (м, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,17 (м, 3H), м.д.; MS m/e: 311 (M+H)+.
Соединение 180. 5-(Хиноксалин-6-ил)-4-(3-(трифторметил)фенил)тиазол-2-амин. 1Н-ЯМР (DMSOd6, 300 МГц) 8,89 (м, 2H), 7,97 (м, 1H), 7,90 (м, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,62 (м, 3H), 7,48 (м, 1H), м.д.; MS m/e: 373 (M+H)+.
Соединение 181. 6-(4-(4-Фторфенил)тиазол-5-ил)бензо[d]тиазол. MS m/e: 313 (M+H)+.
Соединение 182. 4-(4-Метоксифенил)-5-(хиноксалин-6-ил)тиазол-2-амин. 1H-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) 8,87 (с, 1H), 8,01 (м, 2H), 7,62 (м, 1H), 7,38 (м, 2H), 6,97 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), м.д.; MS m/e: 335 (M+H)+.
Соединение 183. 4-(3-Фторфенил)-5-(хиноксалин-6-ил)тиазол-2-амин. 1H-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) 8,88 (м, 2H), 7,97 (м, 1H), 7,87 (м, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,19 (м, 3H), м.д.; MS m/e: 323 (M+H)+.
Соединение 184. 5-(Имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-4-(3-метоксифенил)тиазол-2-амин. MS m/e: 323 (M+H)+.
Соединение 185. 5-(1H-Индазол-6-ил)-4-(3-(трифторметил)фенил)тиазол-2-амин. 1H-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) 8,06 (м, 1H), 7,75 (м, 2H), 7,68 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,01 (м, 1H), м.д.; MS m/e: 361(M+H)+.
Соединение 186. 5-(Бензо[d]тиазол-6-ил)-4-(3-метоксифенил)тиазол-2-амин. MS m/e: 340 (M+H)+.
Соединение 187. 4-(3-Фторфенил)-5-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)тиазол-2-амин. MS m/e: 311 (M+H)+.
Соединение 188. 4-(4-Фторфенил)-5-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метилтиазол-2-амин. MS m/e: 325 (M+H)+.
Пример 2. Анализ SMAD3 (p-Ser423/425) AlphaScreen® SureFire®.
Анализ p-SMAD-3 (Ser423/425) SureFire® был разработан для измерения фосфорилирования эндогенного клеточного p-SMAD-3 (Ser423/425) в клеточных лизатах и представляет собой систему для скрининга обоих модуляторов активации рецептора (например, агонистов и антагонистов), а также средств, действующих внутриклеточно, таких как низкомолекулярные ингибиторы событий в направлении, обратном передачи сигнала. Анализ измеряет активацию p-SMAD-3 (Ser423/425) с помощью либо клонированных, либо эндогенных рецепторов и может быть применен к первичным клеткам.
Протоколы анализа P-SMAD-3 (Ser423/425) SureFire®.
Стадия A. Получение буферов.
1X буфер для лизиса.
мл 5X буфера для лизиса разбавляли 4 мл стерильной воды. После разбавления лишний 1X буфер для лизиса можно замораживать и размораживать до 5 раз без потери активности.
Буфер для активации.
Буфер медленно нагревали до 37°C и осторожно смешивали для повторного суспендирования. Буфер для активации можно хранить при комнатной температуре без потери активности.
Реакционный буфер.
Буфер держали при 4°C до применения.
Набор AlphaScreen® Protein A IgG.
Набор хранили при 4°C в темноте.
Реакционный буфер + буфер для активации + акцепторные гранулы AlphaScreen®.
Реакционный буфер (40 ч.), буфер для активации (10 ч.) и акцепторные гранулы (1 ч.) смешивали, смесь хранили при комнатной температуре и использовали в тот же день. Смесь добавляли в 384
- 114 037112 луночные планшеты; избыток смеси отбрасывали.
Буфер для разведения + донорные гранулы AlphaScreen®. Буфер для разведения (20 ч.) и донорные гранулы (1 ч.) смешивали, смесь хранили при комнатной температуре и использовали в тот же день. Избыток смеси отбрасывали.
Контрольные образцы анализа. После восстановления в 250 мкл воды лизаты находились при -20°C в аликвотах для однократного применения.
Стадия В. Получение образцов и клеток.
Протокол анализа в 96-луночном планшете для адгерентных клеток 293FT и RMS13 может быть выполнен вручную или с высокой пропускной способностью с помощью автоматов для обработки жидкости.
Клетки (80 мкл клеток для 96-луночных планшетов) высевали в покрытые коллагеном планшеты для культуры тканей в среде RPMI или FreeStyle (Invitrogen) и инкубировали в течение ночи. Для проводимого вручную анализа использовали 6 планшетов для GDF8, 6 планшетов для TGF-β и необязательно 6 планшетов для Alk5ca (конститутивно активного ALK5).
Планшеты с разбавлением соединения получали следующим образом. 12 мкл DMSO вносили в первую колонку 96-луночного планшета и 16 мкл DMSO вносили в колонки 2-12 96-луночного планшета. 12 мкл раствора соединения вносили в первую колонку содержащего DMSO 96-луночного планшета. Выполняли трехкратное разбавление для колонки 10 содержащего DMSO 96-луночного планшета.
Стадия С. Обработка и анализ.
Планшет, содержащий клетки, обрабатывали соединениями в течение приблизительно 10 мин, а затем добавляли лиганд. Добавляли GDF8 или TGFb в планшеты для стимуляции. Клетки 293FL стимулировали в течение 90 мин при 37°C; а клетки RMS13 стимулировали в течение 60 мин при 37°C. Затем среду удаляли из клеток, добавляли 1X буфер для лизиса (приблизительно 25 мкл) и планшет осторожно встряхивали на встряхивателе для планшетов в течение 5-10 мин.
Затем лизат (5 мкл) помещали в 384-луночные планшеты с лунками уменьшенного объема, избегая образования пузырьков. Туда добавляли смесь реакционный буфер + буфер для активации + акцепторные гранулы AlphaScreen® (5 мкл). Планшет закрывали липким покрытием, защищали от света (например, металлической фольгой) и встряхивали на встряхивателе для планшетов в течение 2 ч при комнатной температуре.
Затем добавляли буфер для разбавления + донорные гранулы AlphaScreen® (2 мкл) и планшет инкубировали на встряхивателе для планшетов еще в течение 11/2 ч. После завершения планшет считывали на устройстве для считывания планшетов Synergy-4 или Enspire с использованием установок AlphaScreen® pSMAD3®.
Типичные результаты ингибирования сигнализации GDF8 (данные=GDF pSMAD (MPC11) (мкМ)) и TGF-β (данные=TGF-β pSMAD (MPC-11) (мкМ)) представлены в следующих таблицах:
- 115 037112
4 0,01 0,02
5 0,01 0,02
6 0,16 0,62
7 0,04 0,15
8 0,09 0,21
9 0,06 0,33
10 0,01 0,06
11 0,04 0,13
12 0,13 0,27
13 0,12 0,38
14 0,61 1,82
15 0,01 0,06
16 0,02 ο,ι
17 0,05 0,14
18 0,04 0,15
19 0,15 0,73
20 0,18 0,16
21 0,38 0,74
22 0,02 0,03
23 0,01 0,03
24 0,01 0,01
25 0,04 0,06
26 0,22 0,26
27 0,09 0,12
28 0,05 0,06
29 0,29 -
30 0,27 0,32
31 0,02 0,09
32 0,05 0,14
33 0,06 0,07
64 0,09 0,27
65 0,22 1,06
66 0,52 0,98
67 0,58 1,68
68 1,05 2,87
69 0,14 1,77
70 0,7 5,22
71 0,09 0,8
72 ο,ι 0,97
73 ο,ι 0,95
74 0,2 1,41
75 0,51 4,39
76 0,19 1,21
77 0,22 1,43
78 0,29 2,47
79 ο,ιι 0,85
80 0,22 1,63
81 0,39 2,62
82 0,48 3,27
83 0,13 1,33
84 0,32 2,9
85 0,18 0,67
86 0,22 1,28
87 0,33 3,46
88 1,02 11,48
89 0,43 4,19
90 0,63 3,56
91 0,39 2,23
92 0,47 2,27
93 о,з 2,34
- 116 037112
94 0,58 2,91
95 о,з 1,88
96 0,44 2,43
97 ОД 0,54
98 0,05 0,19
99 0,04 0,24
100 0,17 1,37
101 0,14 0,5
102 0,06 0,44
103 0,13 0,69
104 0,08 0,51
105 0,27 2,04
106 0,15 0,92
107 0,34 1,85
108 0,08 0,4
109 0,15 0,87
110 0,25 1,05
111 0,79 4,48
112 0,28 1,37
113 0,46 з,и
114 0,18 1,13
115 0,16 0,75
116 0,28 1,52
117 0,33 2,18
118 0,23 1,39
119 0,41 4,74
120 0,47 8,16
121 0,46 2,07
122 0,58 4,53
123 0,74 9,37
184 0,4024 1,165
185 0,4252 2,357
124 0,54 1,34
125 0,05 0,12
126 0,09 0,34
127 0,19 0,57
128 0,46 1,48
129 0,29 1,34
130 0,65 2,32
131 0,92 3,91
132 0,55 1,39
133 0,36 2,21
134 0,87 2,54
135 0,77 3,42
136 0,75 2,3
137 0,57 2,54
138 0,73 3,26
139 0,65 2,03
140 0,62 2,22
141 0,66 2,91
142 0,67 4,39
143 0,45 3,14
144 0,31 1,53
145 0,53 2,95
146 1 5,96
147 0,55 2,21
148 0,73 2,84
149 0,72 3,22
150 0,35 0,85
151 0,59 1,4
152 0,19 0,38
153 0,0113 0,2073
186 0,4775 1Д1
187 0,481 3,098
154 0,0145 0,1161
155 0,0229 0,0724
156 0,0253 0,1335
157 0,0256 0,1595
158 0,036 0,2278
159 0,0367 0,1709
160 0,0385 0,0998
161 0,0468 0,4273
162 0,0523 0,1274
163 0,054 0,1685
164 0,0663 0,2183
165 0,0696 0,2621
166 0,0702 0,2204
167 0,078 0,215
168 0,08 0,3379
169 0,0951 0,2358
170 0,0986 0,6559
171 0,1088 0,4229
172 0,121 0,9089
173 0,1237 0,8982
174 0,1444 0,4309
175 0,1545 0,9379
176 0,1582 0,5998
177 0,2345 1,035
178 0,2516 1Д
179 0,2681 1,277
180 0,3011 0,6209
181 0,3363 4,552
182 0,3516 1,122
183 0,3646 1,485
188 0,7845 0,3647
Для получения значений времени удерживания согласно аналитической LC-MS/HPLC, приведенные для каждого примера и промежуточного продукта, использовали одни из следующих общих условий аналитической LC-MS/HPLC:
Способ A. Колонка: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза A: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% TFA; подвижная фаза B: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% TFA; температура: 50°C; градиент: 0-100% B в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% B; скорость потока: 1,0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.
Способ B. Колонка: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза A: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза B: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ NH4OAc; температура: 50°C; градиент: 0-100% B в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% B; скорость потока: 1,0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.
Способ C. Колонка: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза A: ацетонитрил с 0,05% TFA; подвижная фаза B: вода с 0,05% TFA; температура: 50°C; градиент: 2-98% B в течение 1,5 мин, затем удерживание в течение 0,1 мин при 100% B; скорость потока: 0,8 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.
Способ D. Колонка: Phenomenex LUNA C18, 30x2, частицы 3 мкм; подвижная фаза A: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза B: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ NH4OAc; температура: 50°C; градиент: 0-100% B в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% B; скорость потока: 1,0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.
- 117 037112
Способ E. Колонка: Phenomenex Luna 2,0x50 мм, частицы 3 мкм; подвижная фаза A: 10:90 метанол:вода с 0,1% TFA; подвижная фаза B: 90:10 метанол:вода с 0,1% TFA; температура: 50°C; градиент: 0100% B в течение 4 мин, затем удерживание в течение 1,0 мин при 100% B; скорость потока: 0,8 мл/мин;
детектирование: УФ при 220 нм.
Способ F. Колонка: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1x50 мм), частицы 1,7 мкм; подвижная фаза A: 0,1% TFA в воде; подвижная фаза B: 0,1% TFA в ацетонитриле; градиент=20-90% B в течение 1,1 мин, затем удерживание в течение 0,6 мин при 90% B; температура: 50°C; скорость потока: 0,7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.
Способ G. Колонка: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1x50 мм) частицы 1,7 мкм; подвижная фаза AA: 10 мМ NH4OAc в воде:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза B: 10 мМ NH4OAC в воде:ацетонитрил (5:95); градиент=20-90% B в течение 1,1 мин, затем удерживание в течение 0,6 мин при 90% B; температура: 50°C; скорость потока: 0,7 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.
Способ H. Колонка: Ascentis Express C18 (2,1x50 мм), частицы 2,7 мкм; подвижная фаза A: 10 мМ NH4OAc в воде:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза B: 10 мМ NH4OAc в воде:ацетонитрил (5:95); градиент=0-100% B в течение 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1,1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.
Способ I. Колонка: Ascentis Express C18 (50x2,1) мм, частицы 2,7 мкм; подвижная фаза A: 0,1% TFA в воде:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза B: 0,1% TFA в воде:ацетонитрил (5:95); градиент=0100% B в течение 3 мин; температура: 50°C; скорость потока: 1,1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.
Способ J. Колонка: Kinetex XB-C18 (75x3 мм) частицы 2,6 мкм; подвижная фаза A: 10 мМ HCO2NH4 в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза B: 10 мМ HCO2NH4 в воде:ацетонитрил (2:98); градиент=20-100% B в течение 4 мин, затем удерживание в течение 0,6 мин при 100% В; температура: 27°C; скорость потока: 1,0 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.
Способ K. Колонка: ZORBAX- SBC18 (50x4,6 мм), частицы 5 мкм; подвижная фаза A: 10 мМ HCO2NH4 в воде:ацетонитрил (98:2); подвижная фаза B: 10 мМ HCO2NH4 в воде:ацетонитрил (2:98); градиент=20-100% В в течение 4 мин, затем удерживание в течение 0,6 мин при 100% B; температура: 27°C; скорость потока: 1,5 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.
Способ L. Колонка: Waters X-Bridge C18, 19x150 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза A: 0,1% TFA в воде; подвижная фаза B: ацетонитрил; градиент: 10-100% B в течение 25 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% B; скорость потока: 15 мл/мин.
Способ M. Колонка: Inertsil ODS, вн. диам. 250x20 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза A: 10 мМ NH4OAc в воде; подвижная фаза B: метанол; градиент: 10-100% B в течение 25 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% B; скорость потока: 17 мл/мин.
Способ N. Колонка: Inertsil ODS, 150x4,6 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза A: 10 мМ NH4OAc в воде; подвижная фаза B: ацетонитрил; градиент: 0-100% B в течение 18 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% B; скорость потока: 17 мл/мин.
Способ O. Колонка: Sunfire C18, вн. диам. 150x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза A: 10 мМ NH4OAc в воде; подвижная фаза B: ацетонитрил; градиент: 0-100% B в течение 18 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% B; скорость потока: 17 мл/мин.
Способ P. Колонка: Waters X-Bridge C18, 19x150 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза A: 10 мМ NH4OAc в воде; подвижная фаза B: ацетонитрил; градиент: 0-100% B в течение 18 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% B; скорость потока: 17 мл/мин.
Способ Q. Колонка: Inertsil ODS, вн. диам 250x20 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза A: 0,1% TFA в воде; подвижная фаза B: ацетонитрил; градиент: 10-100% B в течение 25 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% B; скорость потока: 17 мл/мин.
Способ R. Колонка: Symmetry C8, вн. диам 300x19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза A: 10 мМ NH4OAc в воде; подвижная фаза B: ацетонитрил; градиент: 0-100% B в течение 18 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% B; скорость потока: 17 мл/мин.
Схема 1
- 118 037112
Промежуточный продукт 1A'. N'-(6-Хлорпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамид
Суспензию 6-хлорпиридазин-3-амина (7,3 г, 56 ммоль) в 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамине (7,9 г, 62 ммоль) нагревали при 105°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали с получением 1A' (10,3 г, 100%) в виде рыжеватого твердого вещества. MS (ES): m/z=185/187 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,38 мин (способ HPLC C).
Промежуточный продукт 1B'. 6-Хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил
К суспензии 1A' (10,3 г, 56 ммоль) в ацетонитриле (75 мл) добавляли бромацетонитрил (10,2 г, 80,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 6 ч. Суспензия становилась раствором, а затем снова суспензией (соль HBr). Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали в условиях вакуума. Остаток разбавляли DCM, обрабатывали основанием Хунига (19,64 мл, 112 ммоль), полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 1 ч и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 220 г, элюирование градиентом 0-55% EtOAc в гексанах). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 1B' (10,2 г, выход 50,8%) в виде рыжеватого порошка. MS (ES): m/z=179/181 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,63 мин (способ HPLC C).
Промежуточный продукт 1C'. 6-Винилимидαзо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил
NC
В толстостенную бутыль добавляли трибутил(винил)станнан (11,63 г, 36,7 ммоль), 1B' (2,2 г, 12,22 ммоль) и толуол (15 мл). Раствор продували азотом в течение 2 мин, и добавляли Pd(Ph3P)4 (1,41 г, 1,222 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 105°C в течение ночи, охлаждали до к.т. и концентрировали в условиях вакуума. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 80 г, элюирование градиентом 0-85% EtOAc в гексанах). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 1C' (1,34 г, выход 64,4%) в виде рыжеватого порошка. MS (ES): m/z=171 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,66 мин (способ HPLC C); 1НЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,23 (с, 1H), 8,05 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,54 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=17,8, 11,0 Гц, 1H), 6,28 (д, J=17,8 Гц, 1H), 5,85 (д, J=11,0 Гц, 1H).
Промежуточный продукт 1D'. 6-Формилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил XX NC
К раствору промежуточного продукта 1C' (290 мг, 1,704 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и воде (4 мл) добавляли 2,6-лутидин (0,397 мл, 3,41 ммоль), натрия перйодат (1458 мг, 6,82 ммоль) и 4% водн. раствор тетроксида осмия (0,401 мл, 0,051 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч и разбавляли водой и DCM. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 80 г, элюирование градиентом 15-65% EtOAc в гексанах). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 1D' (210 мг, выход 71,6%). MS (ES): m/z=357,2; время удерживания согласно HPLC 2,711 (способ HPLC E); 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 10,18 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,27 (дд, J=9,4, 0,9 Гц, 1H), 7,92 (д, J=9,3 Гц, 1H).
Промежуточный продукт 1E'. 6-(((2,2-Дифторэтил)имино)метил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3карбонитрил
К раствору промежуточного продукта 1D' (210 мг, 1,22 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли безводный сульфат магния (1175 мг, 9,76 ммоль) и 2,2-дифторэтанамин (109 мг, 1,342 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и использовали неочищенный продукт на следующей стадии без очистки. MS (ES): m/z=236 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,43 мин (способ HPLC D); 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,55 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,188,02 (м, 2H), 6,19 (т, J=4,3 Гц, 1H), 4,13 (ддд, J=14,9, 4,3, 1,5 Гц, 2H).
- 119 037112
Пример 1'. 6-(1 -(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил
К раствору промежуточного продукта 1E' (26 мг, 0,111 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли 1-фтор-4(изоциано(тозил)метил)бензол (32 мг, 0,111 ммоль) и карбонат калия (20 мг, 1,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, и разбавляли EtOAc и водой. Слои разделяли, и экстрагировали водный слой EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали фильтрат. Неочищенный продукт растворяли в смеси DMF и метанола, и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили в условиях вакуума с получением примера 1' (18,1 мг, выход 44%). MS (ES): m/z=369 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,322 и 1,532 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,29 (с, 1H), 7,93 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,56-7,47 (м, 2H), 7,187,04 (м, 3H), 6,38 (т, J=3,8 Гц, 1H), 4,71 (дд, J=13,9, 3,6 Гц, 2H).
Схема 2
Промежуточный продукт 2A'. 6-(((цис-3-Гидроксициклобутил)имино)метил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-3 -карбонитрил
К раствору промежуточного продукта 1D' (280 мг, 1,627 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли цис-3аминоциклобутанола гидрохлорид (220 мг, 1,780 ммоль) и TEA (340 мкл, 2,440 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 6 ч. Спустя 2 ч, смесь становилась суспензией. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ES): m/z=242 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,20 мин (способ HPLC D); 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ м.д. 8,38 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,16-8,02 (м, 2H), 4,29 (т, J=7,3 Гц, 1H), 4,00-3,84 (м, 1H), 2,96-2,78 (м, 2H), 2,28-2,14 (м, 2H).
Пример 2'. 6-(4-(4-Фторфенил)-1 -цис-3 -гидроксициклобутил)-1 H-имидазол-5 -ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин-3 -карбонитрил
F
К раствору промежуточного продукта 2A' (200 мг, 0,829 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли 1-фтор-4(изоциано(тозил)метил)бензол (240 мг, 0,829 ммоль) и карбонат калия (115 мг, 0,829 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, и разбавляли EtOAc и водой. Слои разделяли, и экстрагировали водный слой EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и очищали неочищенный продукт методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили в условиях вакуума с получением примера 2' (152 мг, выход 49%). MS (ES): m/z=375,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,997 и 1,218 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,64 (с, 1H), 8,32 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,52 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,30 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,14 (т, J=8,8 Гц, 2H), 4,30 (т, J=7,7 Гц, 1H), 3,90 (д, J=5,9 Гц, 1H), 2,85-2,73 (м, 2H), 2,38-2,18 (м, 3H).
Соединения, представленные в табл. 1, были получены способом, сходным с описанным для примера 1', если амин представляет собой свободное основание, или способом, сходным с описанным для примера 2', если амин представляет собой гидрохлорид, с использованием промежуточного продукта 1D' и 1-фтор-4-(изоциано(тозил)метил)бензола.
- 120 037112
Таблица 1
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж, (мин) Способ HPLC
3' Ό NC F 6-(1-(3,3 -дифтор циклобутил)-4-(4фторфенил)-1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил 395,0 1,307 1,619 А В
4' Ό NC |А F3< 6-(4-(4-фторфенил)-1-(3,3,3трифторпропил)- 1Я-имидазол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил 400,9 1,389 1,668 А В
5' F J 6-(1-(3,3 -дифтор циклопентил)-4-(4фторфенил)-1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил 409,0 1,363 1,679 А В
6' «?/ NC ДР ^ОН ($)-6-(4-(4-фторфенил)-1 -(1 гидроксибутан-2-ил)-1Я-имидазол5-ил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3 карбонитрил 377,1 1,222 1,423 А В
7' F А У%М NC ip V 6-( 1 -циклопропил-4-(4-фторфенил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2- Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 345,0 1,175 1,606 А В
8' аь Ζ 6-(1-(4,4-дифторциклогексил)-4-(4фторфенил)-1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил 423,0 1,355 1,731 А В
9' Ρ NC ^Ρ 6-(1-(2-фторэтил)-4-(4-фторфенил)- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2- Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 351,0 1,287 1,423 А В
- 121 037112
10' F rS S—N~ A NC 6-(1 -этил-4-(4-фторфенил)- 1H- имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2b\пиридазин-3 -карбонитрил 333,1 1,195 1,571 А В
11' ‘dp η ζΆο ζ 6-(4-(4-фторфенил)-1-(2изопропоксиэтил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил 391,1 1,412 1,651 А В
12' F d ААД NC ОН 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 -гидрокси-3 метилбутил)-1 Я-и м идазол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил 391,1 1,150 1,540 А В
13' F ««о d ДДД NC A 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(оксетан-3 ил)-1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 361,0 1,056 1,263 А В
14' F ЧА d ААД NC HC> 6-(4-(4-фторфенил)-1-(2гидроксиэтил)- 1Я- имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил 349,1 1,135 1,212 А В
15' F vn d ДАД NC OH 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 гидроксипропил)- 1Я-имидазол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил 363,1 1,054 1,274 А В
16' > z 6-(1-(1 -циклопропил-2- метоксиэтил)-4-(4-фторфенил)-1Я- имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2- Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 403,1 1,274 1,727 А В
- 122 037112
17' Ζ qA ° 4 μΓΎ 2 γχ-π 6-(4-(4-фторфенил)-1-(2гидроксициклогексил)- 1Hимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2b] пиридазин-3 -карбонитрил 403,4 1,274 1,670 А В
18' F «о Д VAX NC hU 6-(4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил 305,1 1,151 1,323 А В
19' F ό АХл NC /N^n 6-(4-(4-фторфенил)-1 -метил- 1Н- имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2- Ь] пиридазин-3 -карбонитрил 319,2 0,87 1,21 А В
20' Ά NC F 6-(1-(3,3 -дифтор пропил)-4-(4фторфенил)-1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил 383,3 1,22 1,54 А В
*21' F X ХХл NC F 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 - фтор пропил)- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил 365,3 1,165 1,50 А В
22' F νχχχ NC ^MN ff 6-( 1 -(2,2-дифторпропил)-4-(4фторфенил)-1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил 383,3 1,35 1,56 А В
23' F ό χ-χχ 6-(1-(2-фтор-2-метилпропил)-4-(4фторфенил)-1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбонитрил 379,3 1,289 1,627 А В
24' F 0 VAX NC 6-(4-(4-фторфенил)-1-изопропил1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил 347,2 2,129 J
- 123 037112
25' F ААД NC 6-( 1 -(бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -ил)-4(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-6]пиридазин-3 карбонитрил 371,2 1,182 1,60 А В
26' F <Гон 6-(4-(4-фторфенил)-1-(2-гидрокси-2метилпропил)- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-0]пиридазин-3 карбонитрил 377,3 1,123 1,36 А В
27' F ό АДА NC но^Д/ 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 (гидроксиметил)циклобутил)- 1Нимид азол-5-ил)имидазо[ 1,2Λ] пиридазин-3 -карбонитрил 389,3 1,09 1,352 А В
28' F 0 А ДА NC HO T %F3 (7?)-6-(4-(4-фторфенил)-1 -(4,4,4трифтор- 1 -гидроксибутан-2-ил)- 1Яимид азол-5-ил)имидазо[ 1,2- Ь} пиридазин-3 -карбонитрил 431,3 1,274 1,46 А В
29' NC нор^ %F3 (5)-6-(4-(4-фторфенил)-1 -(4,4,4трифтор- 1 -гидроксибутан-2-ил)- 1Нимид азол-5-ил)имидазо[ 1,2й] пиридазин-3 -карбонитрил 431,3 1,274 1,46 А В
30' F АГД NC 6-(4-(4-фторфенил)-1-(т/?<?тпентил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-0]пиридазин-3 карбонитрил 375,0 1,30 I
31' F A-AA NC σ 6-(4-(4-фторфенил)-1- ((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1Яимид азол-5-ил)имидазо[ 1,2й] пиридазин-3 -карбонитрил 389,0 1,633 1,265 н I
Схема 3
Промежуточный продукт 32A'. 4-Метилбензолсульфиновая кислота
Натрия 4-метилбензолсульфинат (25 г, 140 ммоль) растворяли в воде (175 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Раствор разбавляли MTBE (15 мл) и обрабатывали конц. HCl (11,69 мл, 140 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин, и разделяли два слоя. К органическому слою добавляли толуол (~150 мл), и концентрировали органический слой до удаления большей части растворителя (температура водяной бани <35°C). Затем к остатку добавляли гептан (~100 мл) для осаждения белого твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывали, осадок на фильтре промывали еще некоторым количеством гептана и сушили в условиях высокого вакуума с получением промежуточного продукта 32A' (12,9 г, выход 58,9%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12,38 (ушир. с, 1H), 7,63-7,51 (м, 2H), 7,45-7,32 (м, J=7,8 Гц, 2H), 2,38 (с, 3H).
- 124 037112
Промежуточный продукт 32B'. N-((3-Хлор-4-фторфенил)(тозил)метил)формамид д н
К раствору 3-хлор-4-фторбензальдегида (7,0 мл, 59,6 ммоль) в толуоле (27,4 мл) и ацетонитриле (27,4 мл) добавляли формамид (5,93 мл, 149 ммоль), TMS-Cl (8,38 мл, 65,6 ммоль) и промежуточный продукт 32A' (12,66 г, 81 ммоль). Реакционную смесь нагревали на масляной бане при 50°C в течение 16 ч, охлаждали до к.т. и гасили добавлением воды (~20 мл) с формированием осадка. Затем к смеси добавляли MTBE (~15 мл), и перемешивали смесь в течение нескольких минут, после чего отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали водой, а затем сушили на воздухе. Осадок очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 220 г, элюирование градиентом 5-90% EtOAc в гексанах). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 32B' (12,9 г, выход 63,3%) в виде белого твердого вещества. MS (ES): m/z=341,9 [M+H]+; 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ м.д. 9,75 (д, J=10,8 Гц, 1H), 7,98 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,91-7,81 (м, 1H), 7,79-7,69 (м, 2H), 7,67-7,58 (м, 1H), 7,53-7,41 (м, 3H), 6,55 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,46-2,39 (м, 3H).
Промежуточный продукт 32C'. 2-Хлор-1-фтор-4-(изоциано(тозил)метил)бензол
К раствору промежуточного продукта 32B' (12,58 г, 36,8 ммоль) в THF (184 мл) при к.т. добавляли POCl3 (8,58 мл, 92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, охлаждали до 0°C и обрабатывали 2,6-лутидином (27,9 мл, 239 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C, а затем при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в ледяной водн. раствор NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (3x125 мл). Объединенные органические слои промывали 1н. водн. HCl, а затем нас. водн. NaHCO3, водой и солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением твердого вещества, которое очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 120 г, элюирование градиентом 0-25% EtOAc в гексанах). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 32C' (8,5 г, выход 71,3%) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ES): m/z=322,2 [MH]+; время удерживания согласно HPLC 2,67 мин (способ HPLC D); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,71 (д, J=8,3 Гц, 3H), 7,66-7,55 (м, 3H), 7,51 (дд, J=6,9, 2,1 Гц, 1H), 7,40 (дт, J=4,3, 2,0 Гц, 1H), 2,48 (с, 3H).
Промежуточный продукт 32D'. 6-(((2-Гидроксиэтил)имино)метил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3карбонитрил
К раствору 2-аминоэтанола (0,257 мл, 4,25 ммоль) в этаноле (19,3 мл) и DCM (19,3 мл) добавляли промежуточный продукт 1D' (0,665 г, 3,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч и концентрировали досуха в условиях пониженного давления (температура водяной бани <25°C) с получением промежуточного продукта 32D' (0,84 г, неочищ.). MS (ES): m/z=216,04 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,46 мин (способ HPLC D). Промежуточный продукт был достаточно чист для непосредственного использования на следующей стадии без очистки.
Пример 32'. 6-(4-(3-Хлор-4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2b]пиридазин-3 -карбонитрил
К промежуточному продукту 32D' (0,84 г, неочищ.) добавляли карбонат калия (0,694 г, 5,02 ммоль) и раствор промежуточного продукта 32C' (1,25 г, 3,86 ммоль) в DMF (~10 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Полученный осадок затем отфильтровывали, и промывали осадок на фильтре DCM. Объединенные фильтраты концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного сиропа, который очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 120 г, элюирование градиентом 1-5% MeOH в EtOAc). Фракции, содержащие целевой продукт, упаривали с получением примера 32' (1,4 г, выход 94%) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ES): m/z=383,2 [M+H]+; Значения времени удерживания согласно HPLC 1,27 и 1,36 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,65 (с, 1H), 8,33 (д, J=9,3 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,75 (дд, J=7,3, 2,3 Гц, 1H), 7,46-7,28 (м, 3H), 4,84 (т, J=5,4 Гц, 1H), 4,40-4,15 (м, 3H), 3,45 (дд, J=7,0, 5,3 Гц, 1H).
- 125 037112
Соединения, представленные в табл. 2, получали способом, сходным с описанным для примера 1', если амин представляет собой свободное основание, или способом, сходным с описанным для примера
2', если амин представляет собой гидрохлорид, с использованием промежуточных продуктов 1D' и 32С'.
Таблица 2
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж, (мин) Способ HPLC
33' хХ NC |QN AF 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (2,2-дифторэтил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 403,0 1,544 1,658 А В
34' “n NC 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (2-фторэтил)- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин3-карбонитрил 385,0 1,511 1,603 А В
35' уСа уДХд г Ν NC kJ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (3,3,3 -трифтор пропил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 435,2 1,501 1,676 А В
36' F VAX NC kJ* li 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 циклопропил- 1Я-имид азол5-ил)имидазо[ 1,2- Ъ~\ пиридазин-3 -карбонитрил 379,0 1,308 1,612 А В
37' X-AC NC ZOH 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (3 -гидрокси-3 -метилбутил)1Я-имидазол-5- ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин3-карбонитрил 425,1 1,383 1,623 А В
38' F <A--ci NC OH 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (3 -гидроксипропил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 397,1 1,166 1,530 А В
39' rVci AXX NC |Q HO^ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 ((г/ис)-3- гидроксициклобутил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ~\ пиридазин-3 -карбонитрил 427,0 1,031 1,252 А В
- 126 037112
40' даЬ I 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (2-циклобутилэтил)- 1Hимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 421,3 1,612 1,916 А В
41' F wf № 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (1 -метилциклопропил)- 1Hимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2b\пиридазин-3 -карбонитрил 393 1,453 1,776 А В
42' дар NC N-^ δ (5)-6-(4-(3 -хлор-4фторфенил)-1((тетрагидрофуран-2ил)метил)- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин3-карбонитрил 423,1 1,41 1,687 А В
43' F /ГтС| VAa nc 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (3 -метилоксетан-3 -ил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил 409,0 1,389 1,448 А В
44' F ГтС| «Pp 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 - (3 -хлор пропил)-\Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2- Ь] пиридазин-3 -карбонитрил 415,0 1,48 1,787 А В
45' γΑ” PP- £ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 ((3 -метилоксетан-3 ил)метил)- 1Я-ИМИД азол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин3-карбонитрил 423,1 1,379 1,568 А В
46' P-A NC Cr 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (тетрагидрофуран-3 -ил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 409,0 1,307 1,449 А В
- 127 037112
47' nc 7 МеО 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (2-метоксиэтил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 397,0 1,344 1,620 А В
48' ό 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)1Я- имид азол- 5- ил)имидазо[ 1,2-6]пиридазин3-карбонитрил 423,0 1,62 2,194 А В
49' rV1 NC 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 изопентил-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-6]пиридазин3-карбонитрил 409,1 1,603 1,994 А В
50' ТА NC ДА 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 метил- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-6]пиридазин3-карбонитрил 353,1 1,55 1,49 А В
51' F i/V01 Ж NC ^A 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 изопропил-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-6]пиридазин3-карбонитрил 381,3 1,36 1,74 А В
52' F Ay-ci ЙХл NC ЛА 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 этил- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-6]пиридазин3-карбонитрил 367,2 1,15 1,51 А В
53' Γγα NC F 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (3,3 -д ифторциклобутил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\ пиридазин-3 -карбонитрил 429,05 1. 68 1. 75 А В
- 128 037112
54' F 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (3 -фтор пропил)- 1Hимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2b\пиридазин-3 -карбонитрил 399,2 1,50 1,63 А В
55' F Av-ci PAa NC F3C^OH 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь~\ пиридазин-3 -карбонитрил 451,2 1,47 1,64 А В
56' «γ^ 0“ F F 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (2,2-д ифтор пропил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 417,2 1,62 1,77 А В
57' A0’ AaV NC 7|^.Ν Af 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (2-фтор-2-метилпропил)-\Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 413,3 1,56 1,81 А В
58' N^ A’ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 циклобутил-1 Я- и мид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-й]пиридазин3-карбонитрил 393,3 1,38 1,66 А В
59' AAV Nc 6-( 1 -(бицикло[ 1.1.1 ]пентан- 1 -ил)-4-(3 -хлор-4- фторфенил)-1Я-имидазол-5- ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин- 3-карбонитрил 405,2 1,55 1,85 А В
60' F ΓΥ01 cr 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (2-хл орэтил)- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин3-карбонитрил 401,1 1,49 1,73 А В
61' A VA NC 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (2-циклопропилэтил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 407,3 1,53 1,89 А В
62' xA” NC XN Az 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 ((1 -метилциклопропил)метил)- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин3-карбонитрил 407,3 1,40 1,75 А В
63' N^ A V%AV A (Д)-6-(4-(3-хлор-4- фторфенил)-1-(3,3дифторциклопентил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2- Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 443,0 1,580 1,848 А В
64' F Avci A> A (5)-6-(4-(3 -хлор-4фторфенил)-1-(3,3дифторциклопентил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 443,0 1,576 1,847 А В
- 129 037112
Схема 4
Промежуточный продукт 65A'. N'-(5-Бромпиридин-2-ил)-N,N-диметилформимидамид
Раствор 5-бромпиридин-2-амина (12 г, 69,4 ммоль) и 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамина (12,84 мл, 90 ммоль) в MeOH (72,2 мл) нагревали на масляной бане при 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления почти досуха с получением масла. Масло растворяли в гексанах, раствор упаривали досуха с получением промежуточного продукта 65A' (15,66 г, выход >99%) в виде твердого вещества. MS (ES): m/z=228/230,0 [M+H]+. Твердое вещество использовали непосредственно на стадии циклизации без дополнительной очистки.
Промежуточный продукт 65B'. 6-Бромимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбонитрил
К суспензии промежуточного продукта 65A' (12,0 г, 52,6 ммоль) и бикарбоната натрия (13,26 г, 158 ммоль) в 2-пропаноле (133 мл) добавляли 2-бромацетонитрил (9,46 мл, 132 ммоль). Реакционную смесь нагревали на масляной бане при 100°C в течение 12 ч. Реакционную смесь затем вливали в воду (~250 мл), и перемешивали смесь при к.т. в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали, и промывали осадок на фильтре водой до получения светло-желтого фильтрата. Твердое вещество сушили в условиях высокого вакуума с получением промежуточного продукта 65B' (8,0 г, выход 68,5%) в виде темного твердого вещества. MS (ES): m/z=222/224,0 [M+H]+.
Промежуточный продукт 65C'. 6-Винилимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбонитрил
Промежуточный продукт 65C' синтезировали способом, аналогичным описанному для промежуточного продукта 1C', путем сочетания промежуточного продукта 65B' и трибутил(винил)станнана. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 120 г, элюирование градиентом 10-60% EtOAc в гексанах). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 65C' (1,625 г, выход 82%). MS (ES): m/z=170,1 [M+H]+; 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,74 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,93 (дд, J=9,4, 1,6 Гц, 1H), 7,84 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,92 (дд, J=17,8, 11,0 Гц, 1H), 6,05 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,45 (д, J=11,0 Гц, 1H).
Промежуточный продукт 65D'. 6-Формилимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбонитрил
Промежуточный продукт 65D' синтезировали способом, аналогичным описанному для промежуточного продукта 1D', путем обработки промежуточного продукта 65C' OsO4/NaIO4. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 40 г, элюирование градиентом 40-60% EtOAc в гексанах). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 65D' (0,24 г, выход 95%). MS (ES): m/z=172,1 [M+H]+; 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,14 (д, J=0,8 Гц, 1H), 9,52 (дд, J=1,6, 0,9 Гц, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,01-7,92 (м, 1H), 7,917,82 (м, 1H).
Пример 65'. 6-(1-Циклобутил-4-(4-фторфенил)- 1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3карбонитрил
Пример 65' синтезировали способом, аналогичным описанному для примера 1' (схема 1) путем об
- 130 037112 работки промежуточного продукта 65D' циклобутанамином для первоначального получения промежуточного продукта-имина 65E', с последующим осуществлением взаимодействия промежуточного продукта 65E' с 1-фтор-4-(изоциано(тозил)метил)бензолом. Неочищенный продукт очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением примера 65' (56,2 мг, выход 63,15%). MS (ES): m/z=358,1 [M+H]+; Значения времени удерживания согласно HPLC 1,099 и 1,666 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,18 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 7,98 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,57-7,41 (м, 3H), 7,31-7,12 (м, 2H), 4,69 (т, J=8,3 Гц, 1H), 2,46 (д, J=9,9 Гц, 2H), 2,26-2,12 (м, 2H), 1,82-1,65 (м, 2H).
Соединения, представленные в табл. 3, получали способом, сходным с описанным для примера 1', если амин представляет собой свободное основание, или способом, сходным с описанным для примера 2', если амин представляет собой гидрохлорид, с использованием промежуточного продукта-альдегида 65D' и 1-фтор-4-(изоциано(тозил)метил)бензола.
Таблица 3
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж. (мин) Способ HPLC
66' F d № F 6-(1-(3,3 -дифтор циклобутил)-4(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имид азо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил 394,0 1,186 1,464 А В
67' Z _ ζΛ м w 6-(1-(б77/ф-бутил)-4-(4фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил 360,1 1,128 1,664 А В
68' Ζ _ V'-z ц \-x A V (7?)-6-(4-(4-фторфенил)-1 -(2гидроксипропил)- 1Я-имидазол-5 ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил 362,0 1,086 1,225 А В
69' F d NC hoX 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 гидроксибутил)- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил 376,1 1,065 1,247 А В
70' z О § rCfd vd'· 6-(4-(4-фторфенил)-1-(2гидроксибутил)- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил 376,0 1,137 1,288 А В
71' NC %z0H HO* (//)-6-( 1 -(2,3 -дигидроксипропил)4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил 378,1 0,962 1,175 А В
- 131 037112
72' F rS NC L/ 6-(1-(циклобутилметил)-4-(4фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил 372,1 1,198 1,680 А В
73' z oVz Ул w 6-( 1 -этил-4-(4-фторфенил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2а] пиридин-3 -карбонитрил 332,1 1,019 1,487 А В
74' z Ул X a KX z 1Д- 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(пентан-3 ил)-1 Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил 374,1 1,210 1,711 А В
75' F A РХл NC hoX 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 гидроксипропил)- 1Я-имидазол-5 ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил 362,1 0,963 1,33 А В
76' z _ °Άζ ζΛ X z ΐ0 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 метилбутан-2-ил)- 1 Я-и мидазол5 -ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбонитрил 374,1 1,364 1,72 А В
77' ό 6-( 1 -циклопропил-4-(4фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил 344,1 1,043 1,556 А В
78' ζ Λ °Άζ Ул Ц Μ Ova 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(оксетан-3 ил)-Ш-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил 360,1 1,004 1,323 А В
79' -sn 0 укЛ\я NC ^nV 6-(4-(4-фторфенил)-1-изопропил1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2а] пиридин-3 -карбонитрил 346,2 1,078 1,578 А В
- 132 037112
80' F ό VAb NC U <Y>H 6-(4-(4-фторфенил)-1-(4гидроксибутан-2-ил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2а] пиридин-3 -карбонитрил 376,1 0,96 1,303 А В
81' rS сххУ / N NC 6-(4-(4-фторфенил)-1-(1гидроксипропан-2-ил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[1,2а\ пиридин-3 -карбонитрил 362,1 0,879 1,355 А В
82' F й / I N NC 6-(4-(4-фторфенил)-1-изобутил1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2а\ пиридин-3 -карбонитрил 360,1 1,152 1,683 А В
83' rS NC 4N ΗΟ^^Ύ 6-(4-(4-фторфенил)-1-(1гидроксибутан-2-ил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2а\ пиридин-3 -карбонитрил 376,0 1,119 1,293 А В
84' о /4 - Η у w ГДж 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 фторпропил)-Ш-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-«]пиридин-3 карбонитрил 364,2 1,129 1,357 А В
85' F ό Afi / IN NC N-Д ΗΟ^Ύ HOZ 6-(1-(1,3 -дигидроксипропан-2ил)-4-(4-фторфенил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2а\ пиридин-3 -карбонитрил 378,1 1,031 1,095 А В
86' “Ό-Λ (W и zAo z 6-( 1 -циклопентил-4-(4фторфенил)-Ш-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил 372,1 1,156 1,748 А В
87' z °Ύζ 1л Y Ж гОл ζ тД- 6-(4-(4-фторфенил)-1 -пропил- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2а\ пиридин-3 -карбонитрил 346,1 1,086 1,586 А В
- 133 037112
88' F d ДДд NC 6-(1-(1 -циклопропилэтил)-4-(4фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил 372,1 1,164 1,695 А В
89' rS NC PN X*OH (5)-6-(4-(4-фторфенил)-1 -(2гидроксипропил)- 1Я-имидазол-5 ил)имид азо[ 1,2-а] и ирид и н-3 карбонитрил 362,0 1,095 1,224 А В
90' F VH d ДАД / IN NC /ДОН 6-(4-(4-фторфенил)-1-(2гидрокси-2-метилпропил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2а\ пиридин-3 -карбонитрил 376,1 1,245 1,304 А В
91' vn d NC 6-(1-(2-этоксиэтил)-4-(4фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил 376,0 1,209 1,432 А В
92' F VH d VAA NC A Uh hct'^ (5)-6-(1-(2,3 -д игидроксипропил)4-(4-фторфенил)- 1Я-имид азол- 5 ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил 378,1 0,955 1,247 А В
93' F Λ V-n^Aa NC Т/ F3X°H 6-(4-(4-фторфенил)-1-(3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2а] пиридин-3 -карбонитрил 416,0 1,157 1,369 А В
Соединения, представленные в табл. 4, получали способом, сходным с описанным для примера 1', если амин представляет собой свободное основание, или способом, сходным с описанным для примера 2', если амин представляет собой гидрохлорид, с использованием промежуточного продукта-альдегида 65D' и промежуточного продукта 32C'.
- 134 037112
Таблица 4
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж, (мин) Способ HPLC
94' rVci ЙХа NC 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -этилШ-имидазол-5 -ил)имидазо[ 1,2а] пиридин-3 -карбонитрил 366,0 1,211 1,561 А В
95' rVci ρχχ NC 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2морфолиноэтил)-1Я-имидазол-5ил)имид азо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил 451,3 1,139 1,501 А В
96' &' V Ό/Α NC £ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (циклопропилметил)- 1Я-имидазол 5 -ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбонитрил 392,0 1,277 1,686 А В
97' А-С| ЙХа NC 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (оксетан-3 -ил)- 1 Я- и м и д азол-5 ил)имид азо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил 394,0 1,167 1,467 А В
98' ΧΟγΑ Νό JP 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -метил- 1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2- а] пиридин-3 -карбонитрил 352,08 1,232 1,567 А В
99' W NC bN F 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(3,3дифторциклобутил)-1Я-имидазол-5ил)имид азо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил 428,12 1,400 1,803 А В
100' ό° veer NC pip HO^ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2гидроксиэтил)- 1Н- имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил 382,2 1,131 1,342 А В
ЮГ rV1 pWW NC ^nP F 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 фторпропил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбонитрил 398,2 1,279 1,532 А В
Схема 5
Пример 102'. 6-(1-(3-Фторциклобутил)-4-(4-фторфенил)-Ш-имидазол-5-ил)имидазо[1,2b] пиридазин-3 -карбонитрил
К раствору примера 2' (144 мг, 0,385 ммоль) в DCM (10 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли DAST (0,203 мл, 1,539 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до к.т. в течение ночи и медленно гасили добавлением нас. водн. раствора NaHCO3. Смесь экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали, неочищенный продукт растворяли в смеси DMF и метанола, и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили в условиях вакуума с получением примера 102' (31,5 мг, выход 21%). MS (ES): m/z=377,1 [M+H]+; Значения времени удерживания
- 135 037112 согласно HPLC 1,186 и 1,524 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ
м.д. 8,64 (с, 1H), 8,40-8,22 (м, 2H), 7,53 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,26 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,16 (т, J=8,8 Гц, 2H),
5,52-5,29 (м, 1H), 5,16 (т, J=7,7 Гц, 1H), 3,03-2,84 (м, 2H), 2,84-2,68 (м, 2H).
Соединения, представленные в табл. 5, получали способом, сходным с описанным для примера 102', с использованием DAST. Пример 103' синтезировали из примера 6', и пример 104' синтезировали из примера 39'.
Таблица 5
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж, (мин) Способ HPLC
103' F ПДА ng Q (5)-6-( 1 -(1 -фторбутан-2-ил)-4-(4фторф енил)- Ш-имид азол- 5 ил)имидазо[ 1,2-Ь} пиридазин-3 карбонитрил 379,1 1,236 1,676 А В
104' фоУ NC |!^ f'^ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 фтор циклобутил)- 1 Я-и ми д аз о л- 5 ил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3 карбонитрил 411,0 1,392 1,715 А В
Схема 6
105'. 6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-Ш-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазинПример ] 3-карбоксамид
Во флакон добавляли TFA (0,063 мл, 0,815 ммоль) и конц. серную кислоту (0,014 мл, 0,272 ммоль). Полученную смесь оставляли перемешиваться в течение 5 мин, после чего добавляли раствор примера 1' (25 мг, 0,068 ммоль) в TFA (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. Остаток нейтрализовали добавлением нас. водн. раствора NaHCO3 и разбавляли DCM. Слои разделяли, и экстрагировали водный слой DCM. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали фильтрат. Неочищенный продукт растворяли в смеси DMF и метанола, и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали до получения примера 105' (9 мг, выход 34%). MS (ES): m/z=387,0 [M+H]+; Значения времени удерживания согласно HPLC 1,679 и 1,763 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,58 (с, 1H), 8,06 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,56-7,42 (м, 2H), 7,18-6,89 (м, 3H), 6,07 (т, J=3,0 Гц, 1H), 5,93 (т, J=3,0 Гц, 1H), 4,61 (дд, J=14,8, 3,0 Гц, 2H).
Соединения, представленные в табл. 6, получали способом, сходным с описанным для примера 105', путем нагревания соответствующих цианосоединений с TFA и серной кислотой.
- 136 037112
Таблица 6
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж, (мин) Способ HPLC
106' X H2N-4Q J / N~^ 6-(1-(3,3 -д ифторциклобутил)-4(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 карбоксамид 412,9 1,019 1,280 А В
107' VAV нН0 6-(4-(4-фторфенил)-1-(3,3,3трифтор пропил)-1Я-имидазол5 -ил)имид азо[ 1,2-Ь] пирид азин3-карбоксамид 419,0 1,087 1,298 А В
108' /Μ Ν-Λ F F 6-(1-(3,3 -д ифторциклопентил)4-(4-фторфенил)- 1Я-имидазол5 -ил)имид азо[ 1,2-Ь] пирид аз ин3-карбоксамид 427,0 1,036 1,335 А В
109' ТП 0 h2n-^T 6-(1 -циклопропил-4-(4фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 карбоксамид 363,0 0,954 1,270 А В
110' ό F 6-(1 -(4,4-дифторциклогексил)-4(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 карбоксамид 441,1 1,087 1,487 А В
111' йХ Η2νΑ0 6-( 1 -(2-фторэтил)-4-(4фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пир ид азин-3 карбоксамид 369,0 1,047 1,118 А В
112' А? Η2ΝΎ 6-(1 -этил-4-(4-фторфенил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[1,2&]пирид азин-3-карбоксамид 351,1 0,85 1,191 А В
Соединения, представленные в табл. 7, получали способом, сходным с описанным для примера 105', путем нагревания соответствующих цианосоединений с TFA и серной кислотой.
- 137 037112
Таблица 7
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж, (мин) Способ HPLC
ИЗ' Ν ό'θ' 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (2,2-дифторэтил)- 1Я-имидазол5 -ил)имид азо[ 1,2-6] пирид азин3-карбоксамид 421,0 1,207 1,346 А В
114' 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2фторэтил)- 1Я- имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-6]пир ид азин-3 карбоксамид 403,1 1,092 1,308 А В
115' ί\α 77 н2м о nA F3C7 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (3,3,3 -трифтор пропил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[1,26] пирид азин-3 -карбоксамид 452,9 1,308 1,612 А В
116' F _у 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 изопропил-1 Н-имидазол-5 ил)имидазо[ 1,2-6]пир ид азин-3 карбоксамид 399,1 1,156 1,484 А В
117' -V 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 этил-\Н- имид азол-5 - ил)имидазо[ 1,2-6]пир ид азин-3 карбоксамид 385,0 1,098 1,271 А В
118' A F 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (3,3 -дифторциклобутил)- 1Нимид азол- 5 -ил)имидазо[ 1,26] пирид азин-3 -карбоксамид 447,0 1,296 1,531 А В
Соединения, представленные в табл. 8, получали способом, сходным с описанным для примера 105', путем нагревания соответствующих цианосоединений с TFA и серной кислотой.
Таблица 8
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж, (мин) Способ HPLC
119' 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -этил1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2а] пиридин-3 -карбоксамид 384,0 1,091 1,396 А В
120' аЧ / 1 л h2n4o о 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2морфолиноэтил)-1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамид 469,0 1,111 1,359 А В
121' юЧ η 2ν·4 nA А F 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(3,3д ифторциклобутил)- 1Я-имидазол5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамид 446,1 1,139 1,570 А В
122' тА η2ν-Λ0 ΗΟΖ^ί ΗΟΖ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(1,3дигидроксипропан-2-ил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2а] пиридин-3 -карбоксамид 430,1 0,996 1,236 А В
- 138 037112
Пример 123'. 6-(4-(4-Фторфенил)-1-цис-3-гидроксициклобутил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-карбоксамид
Схема 7
К раствору примера 2' (50 мг, 0,134 ммоль) в MeOH (1 мл) и THF (1 мл) по каплям добавляли две капли 4 М раствора KOH и 30% водн. раствор H2O2 (0,041 мл, 1,336 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, нейтрализовали добавлением 1н. раствора HCl и разбавляли DCM. Слои разделяли, и экстрагировали водный слой DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали фильтрат. Неочищенный продукт растворяли в смеси DMF и метанола, и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 123' (12,5 мг, выход 24%). MS (ES): m/z=393,1 [M+H]+; значения времени удерживания согласно HPLC 0,954 и 1,096 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,35 (с, 1H), 8,30 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,85 (с, 2H), 7,49 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,25 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,13 (т, J=8,8 Гц, 2H), 4,30-4,19 (м, 2H), 1,72-1,52 (м, 2H), 0,96 (с, 6H).
Соединения, представленные в табл. 9, получали способом, сходным с описанным для примера 123', с использованием гидроксида калия, пероксида водорода и соответствующих цианосоединений.
- 139 037112
Таблица 9
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж, (мин) Способ HPLC
124' N«ry 0 -Др? 0х 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(2изопропоксиэтил)- 1Я-имидазол5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид 409,1 1,048 1,415 А В
125' А η2νΛ0 ^он (У)-6-(4-(4-фторфенил)-1 -(1 гидроксибутан-2-ил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамид 395,1 0,896 1,055 А В
126' η2ν-4 η-ύ ° 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(оксетан-3 ил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-Ζ>] пиридазин-3 карбоксамид 379,1 0,884 1,071 А В
127' 6-( 1 -(3 -фторциклобутил)-4-(4фторфенил)-Ш-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-Ζ>] пиридазин-3 карбоксамид 395,1 1,038 1,218 А В
128' X? η2ν-λο (5)-6-(1-(1 -фторбутан-2-ил)-4-(4фторфенил)-Ш-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-Z>] пиридазин-3 карбоксамид 397,1 1,094 1,29 А В
129' к. 0 И Η2Ν-А _,ΝΡ нс/у ^он 6-(1-(1,3 -дигидроксипропан-2ил)-4-(4-фторфенил)-Шимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ] пиридазин-3 -карбоксамид 397,1 0,824 1,076 А В
130' > Ζ Ζ* 6-(1-(1 -циклопропил-2- мeτoκcиэτил)-4-(4-φτopφeнил)Ш-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ъ} пиридазин-3 -карбоксамид 421,1 1,0 1,416 А В
- 140 037112
13Г «А Η2ν8Γ νΖ δ 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 гидрокси-3 -метилбутил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\пиридазин-3 -карбоксамид 409,1 0,906 1,215 А В
132' А η2ν4Γ он 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 гидроксипропил)- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пир ид азин-3 карбоксамид 363,1 1,054 1,274 А В
133' н21\1ДГ но^ 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(2гидроксиэтил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-Ь} пиридазин-3 карбоксамид 349,1 1,135 1,212 А В
134' Ν А Η2Ν /Ν^ 6-(4-(4-фторфенил)-1 -метил- 1Н- имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2- Ь] пиридазин-3 -карбоксамид 337,0 0,903 1,075 А В
135' „А? 6-(4-(4-фторфенил)-1 -изопропил1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ъ\пиридазин-3 -карбоксамид 365,1 0,966 1,227 А В
136' ό Η2ΝΎ 6-( 1 -(бицикло[ 1.1.1] пентан-1 -ил)4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-Z>] пиридазин-3 карбоксамид 389,1 1,015 1,29 А В
137' F AAA Η2ν4·0 fA 6-(1-(2,2-дифторпропил)-4-(4фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-Z>] пиридазин-3 карбоксамид 401,0 1,082 1,275 А В
Соединения, представленные в табл. 10, получали способом, сходным с описанным для примера 123', с использованием гидроксида калия, пероксида водорода и соответствующих цианосоединений.
- 141 037112
Таблица 10
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж, (мин) Способ HPLC
138' рА h2nAq но' 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2гидроксиэтил)- \Н- имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид 401,05 0,7 0,91 А В
139' рА н2Ро /N-Л он 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 гидрокси-3 -метилбутил)-\Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамид 443,4 1,000 1,310 А В
140' F AVCI „Ах но' 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 {{Is, 3sy3 -гидроксициклобутил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамид 427,1 1,013 1,252 А В
141' .....X” г·-/» И2 θ F 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 фторциклобутил)-1Я-имидазол5-ил)имидазо[ 1,2-Ъ\пиридазин-3 карбоксамид 429,0 1,088 1,358 А В
142' р-А η2νΛ0 он 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 гидроксипропил)- 1Я-имидазол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид 397,1 1,166 1,53 А В
143' м СО.....А Η2νΛο Ν-Λ QN 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2(пирролидин-1 -ил)этил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\пиридазин-3 -карбоксамид 454,1 0,84 1,01 А В
144' Xci Ра НР М 0-Х 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\пиридазин-3 -карбоксамид 441,2 0,85 1,18 А В
- 142 037112
145' •γγ 0“ VN'nAsA Д N Т .N нг«4о (5)-6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 ((тетрагидрофуран-2-ил)метил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2b] пиридазин-3 -карбоксамид 441,1 0,89 1,22 А В
146' Уга уУУ Г N г ν н2н-<0 Н-К 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (тетрагидрофуран-3 -ил)-\Нимидазол-5-ил)имидазо[1,2Ъ\пиридазин-3 -карбоксамид 427,1 0,83 1,14 А В
147' к ? Η2ΝΛ MeOZ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2метоксиэтил)- Ш-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид 415,1 0,86 1,16 А В
148' ? η!ΝΛο р 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 изопентил- Ш-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид 425,2 1,04 1,46 А В
149' F /гА-с ΝΆ г АА h2n40 nJ- ClA 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 хлорпропил)- 1Я-имидазол-5 ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид 433,1 0,94 1,29 А В
150' F / N T ,N Η2νΆο N-X □ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2циклобутилэтил)-Ш-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид 439,2 1,09 1,5 А В
151' F ГтС| AAC η*νΛ 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2,2дифторпропил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин-3 карбоксамид 435,1 1,368 1,526 А В
Соединения, представленные в табл. 11, получали способом, сходным с описанным для примера 123', с использованием гидроксида калия, пероксида водорода и соответствующих цианосоединений.
- 143 037112
Таблица 11
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж. (мин) Способ HPLC
152' ό 6-(4-(4-фторфенил)-1-(1гидроксипропан-2-ил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамид 380,1 0,812 1,062 А В
153' rS Μ Η2ΝΆ NM Аон 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(2гидроксибутил)- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид 394,1 0,844 1,108 А В
154' rS yXr H2nAo OH 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(4гидроксибутан-2-ил)- 1Я-имидазол5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамид 394,1 0,827 1,086 А В
155' H2nM0 Nd /'OH (7?)-6-(4-(4-фторфенил)-1-(2гидроксипропил)- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид 380,1 0,784 1,067 А В
156' N 0 J V ,N H2nAo OH 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 гидроксибутил)- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид 394,1 0,846 1,098 А В
157' H2Nd'd~~z^ 6-( 1 -(циклобутилметил)-4-(4фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид 390,0 1,065 1,284 А В
158' rS уД Η2ΝΆ .Nd Аон (5)-6-(4-(4-фторфенил)-1 -(2гидроксипропил)- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид 380,1 0,819 1,046 А В
- 144 037112
159' Ο 6-(1 -циклопентил-4-(4-фторфенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2- а] пиридин-3 -карбоксамид 390,1 0,928 1,352 А В
160' 0 η2ν Αο 6-( 1 -этил-4-(4-фторфенил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2а\ пиридин-3 -карбоксамид 350,1 0,831 1,144 А В
161' Λ юД Η2ΝΆθ nV ΗοΧ'ΌΗ (5)-6-(1 -(2,3 -дигидроксипропил)-4(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид 396,1 0,686 0,996 А В
162' rS рД η,νΆ nV 0 ( 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 фторпропил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид 382,1 0,844 1,168 А В
163' Ν 0 Λν 6-( 1 -(3 -(диметиламино)пропил)-4(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид 407,1 0,676 1,006 А В
164' rS рД η,νΑ nV 0 ( hov^oh (5)-6-( 1 -(2,3 -д игидроксипропил)-4(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид 396,1 0,782 0,982 А В
165' rS NVis. W ρρ Η2Ν-Λ·θ ОН 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 гидроксипропил)- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид 380,1 0,907 1,048 А В
166' n d VP H2N-V Дон 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(2-гидрокси-2метилпропил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид 394,1 0,84 1,074 А В
- 145 037112
167' F УАу нР 6-(1-(1 -циклопропилэтил)-4-(4фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-α] пиридин-3 карбоксамид 390,0 1,059 1,228 А В
168' и d pd- Η2νΆ0 6-(4-(4-фторфенил)-1 -изобутил-\Н- имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2- а] пиридин-3 -карбоксамид 378,1 0,912 1,316 А В
169' pX HP zN c r3G 6-(4-(4-фторфенил)-1-(3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2а\пиридин-3 -карбоксамид 434,0 0,875 1,164 А В
170' рд V 2 о z z 6-(4-(4-фторфенил)-1 -изопропилШ-имидазол-5-ил)имидазо[1,2а\пиридин-3 -карбоксамид 364,1 0,859 1,214 А В
171' Ν. V 0 o H oz 6-(1-(1,3 -дигидроксипропан-2-ил)-4(4-фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид 396,1 0,787 0,978 А В
172' F ХАл Η2ΝΆ N-3 0 cd 6-(1-циклобутил-4-(4-фторфенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамид 376,1 0,878 1,278 А В
173' F N О ΡΆ НгЧ N-U 0 oCT 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(оксетан-3 ил)-1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2а\пиридин-3 -карбоксамид 378,1 0,82 1,079 А В
174' P^ Η2νΆ0 __ 6-(1-(втор-бутил)-4-(4-фторфенил)Ш-имидазол-5-ил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамид 378,1 0,91 1,288 А В
- 146 037112
175' 0 6-(4-(4-фторфенил)-1-(1гидроксипропан-2-ил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[1,2α] пиридин-3 -карбоксамид 380,1 0,816 1,063 А В
176' rS СОА η2ν Άθ iw /он 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(2гидроксипропил)- 1Я-имид азол-5 ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид 360,1 0,598 1,056 А В
177' rS СОА η2ν-4·ο 6-(4-(4-фторфенил)-1 -пропил- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамид 364,1 0,874 1,231 А В
178' rS Η2Η0 ^,Ν-^ 6-( 1 -(2-этоксиэтил)-4-(4фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид 394,1 0,899 1,21 А В
179' rS СОА H2N-4__Д но' ί 6-(4-(4-фторфенил)-1 -(1 гидроксибутан-2-ил)- 1Я-имидазол5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамид 394,1 0,855 1,126 А В
180' F? Η2Ν-Άθ F 6-(1-(3,3 -д ифторциклобутил)-4-(4фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид 412 1,047 1,199 А В
Соединения, представленные в табл. 12, получали способом, сходным с описанным для примера 1', если амин представляет собой свободное основание, или способом, сходным с описанным для примера 2', если амин представляет собой гидрохлорид, с использованием имидαзо[1,2-a]пиридин-6карбальдегида и промежуточного продукта 32C'.
- 147 037112
Таблица 12
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж (мин) Способ HPLC
181' &а JnL-n 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 метил- Ш-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-«]пиридин 327,1 1,494 0,911 А В
182' ό01 ZMN 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (3,3,3 -трифторпропил)- 1Яими д азо л- 5 -ил)имидазо[ 1,2а] пиридин 409,2 1,636 1,058 А В
183' ό01 F 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 фтор пропил)- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-«]пиридин 373,2 1,603 0,955 А В
184' F 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(3,3дифторциклобутил)- 1Яимидазол-5-ил)имидазо[1,2а] пиридин 403,2 1,634 1,039 А В
185' (Д' ^,Ν,/ F F (#)-6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 (3,3 -дифторциклопентил)-\Нимидазол-5-ил)имидазо[1,2а] пиридин 417,3 1,782 0,960 А В
186' fVci F F (5)-6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1 (3,3 -дифторциклопентил)-\Нимидазол-5-ил)имидазо[1,2а\ пиридин 417,0 1,784 1,066 А В
187' F rVd 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2фторэти л )-1//-имидазол-5 ил)имидазо[ 1,2-д]пиридин 359,2 0,952 1,548 А В
Схема 8
Промежуточный продукт 188A'. 1-((2-(4-Фторфенил)-2-оксоэтил)амино)циклопропанкарбонитрил
К раствору 2-бром-1-(4-фторфенил)этанона (3,0 г, 13,82 ммоль) и DIPEA (7,24 мл, 41,5 ммоль) в
NMP (55,3 мл) добавляли 1-аминоциклопропанкарбонитрил·HCl (1,859 г, 15,20 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при к.т. Поскольку исходное вещество израсходовалось не полностью, смесь нагревали на масляной бане при 70°C в течение 1 ч, охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления (температура водяной бани ~25°C), и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 40 г, элюирование 30% EtOAc в гексанах). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 188A' (1,66 г, выход 54,97%) в виде масла. MS (ES): m/z=219,15 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC мин 2,903 (способ HPLC E).
- 148 037112
Промежуточный продукт 188B'. N-(1-Цианоциклопропил)-N-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)формамид
Ацетомуравьиный ангидрид (ссылка: Journal of Organic Chemistry, 2007, 72(16), 6135-6142): Уксусный ангидрид (37,0 мл) и муравьиную кислоту (18,07 мл) нагревали на масляной бане (температура бани 55°C) в течение 2 ч с формированием ацетомуравьиного ангидрида, который использовали в реакции без какой-либо очистки или анализа.
Полученный ацетомуравьиный ангидрид добавляли к промежуточному продукту 188A' (1,66 г, 7,61 ммоль), и продолжали нагревать полученную реакционную смесь при 55-60°C в течение 14 ч. Смесь затем охлаждали на бане со льдом, очень осторожно подщелачивали до pH~8 добавлением нас. водн. раствора NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением промежуточного продукта 188B' (1,787 г, выход 95%, неочищ.) в виде полутвердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки. MS (ES): m/z=269,1 [M+Na]+; время удерживания согласно HPLC 2,575 мин (способ HPLC E).
Промежуточный продукт 188C'. 1-(4-(4-Фторфенил)-Ш-имидазол-1-ил)циклопропанкарбонитрил
Раствор промежуточного продукта 188B' (1,787 г, 7,26 ммоль) и NH4OAc (5,65 г, 72,6 ммоль) в ксилоле (72,6 мл) нагревали в герметизированной пробирке на масляной бане при 140°C в течение 2 ч. Растворитель концентрировали до половины объема, и очищали концентрированную реакционную смесь методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 40 г, элюирование 40% EtOAc в DCM). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 188C' (0,97 г, выход 58,8%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ES): m/z=228,12 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 2,503 мин (способ HPLC E).
Промежуточный продукт 188D'. 1-(5-Бром-4-(4-фторфенил)-1H-имидaзол-1-ил)циклопропанкарбонитрил
К раствору промежуточного продукта 188C' (0,125 г, 0,550 ммоль) в DCM (5,50 мл) добавляли NBS (0,109 г, 0,605 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 45 мин. Растворитель выпаривали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 40 г, элюирование 20% EtOAc в DCM) с получением промежуточного продукта 188D' (0,146 г, выход 87%) в виде твердого вещества. MS (ES): m/z=306/308 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 3,445 мин (способ HPLC E).
Пример 188'. 1-(4-(4-Фторфенил)-5-(имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-1H-имидαзол-1-ил)циклопропанкарбонитрил
К дегазированной суспензии промежуточного продукта 188D' (0,03 г, 0,098 ммоль) и 6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-илимидазо[1,2-Ь]пиридазина (ссылка: US 2015/0038506 A1) (0,048 г, 0,196 ммоль) в 2 M водн. растворе K3PO4 (0,147 мл, 0,294 ммоль) и 1,4-диоксане (1,0 мл) добавляли PdCl2(dppf) (7,17 мг, 9,80 мкмоль). Смесь снова дегазировали в течение 2 мин, а затем нагревали на масляной бане при 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха в условиях пониженного давления, и экстрагировали остаток DCM (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали неочищенный остаток методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 188' (0,026 г, выход 64,4%). MS (ES): m/z=345,0 [M+H]+; Значения времени удерживания согласно HPLC 1,01 и 1,374 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,40 (ушир. с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,95 (ушир. с, 1H), 7,51 (дд, J=8,6, 5,7 Гц, 2H), 7,18 (т, J=9,0 Гц, 2H), 7,10 (д, J=7,7 Гц, 1H), 1,85-1,70 (м, 4Н).
- 149 037112
Схема 9
Промежуточный продукт 189A'. 1-(4-(4-Фторфенил)-Ш-имидазол-1-ил)циклопропанкарбальдегид2 TFA
К раствору промежуточного продукта 188C' (0,65 г, 2,86 ммоль) в толуоле (22,88 мл) -78°C по каплям добавляли DIBAL-H (5,72 мл, 5,72 ммоль, 1 М раствор в THF). Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин, а затем при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH и нас. водн. Na2SO4. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, и отфильтровывали неорганические вещества. Осадок на фильтре промывали EtOAc. Объединенные фильтраты переносили на делительную воронку, и разделяли два слоя. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 189A' (0,368 г, выход 28,1%) в виде бис-трифторацетата. MS (ES): m/z=231,0 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 3,053 мин (способ HPLC D).
Промежуточный продукт 189B'. 1-(1-(Дифторметил)циклопропил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидaзол
К раствору промежуточного продукта 189A' (0,343 г, 0,748 ммоль) в DCM (7,5 мл) добавляли DAST (0,3 мл, 2,245 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 4 ч. Смесь гасили добавлением некоторого количества воды со льдом. Два слоя разделяли, и экстрагировали водный слой DCM. Объединенные органические слои промывали нас. водн. раствором NaHCO3 (2x10 мл) и солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 24 г, элюирование градиентом 30-50% EtOAc в DCM). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 189B' (0,15 г, выход 79%) в виде бесцветного масла. MS (ES): m/z=253,09 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 2,548 мин (способ HPLC E).
Промежуточный продукт 189C'. 5-Бром-1-(1-(дифторметил)циклопропил)-4-(4-фторфенил)-1Hимидазол
К раствору промежуточного продукта 189B' (0,15 г, 0,595 ммоль) в DCM (5,95 мл) добавляли NBS (0,118 г, 0,654 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при к.т. Реакционную смесь сразу очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 40 г, элюирование 25% EtOAc в DCM). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 189C' (0,158 г, выход 80%) в виде бесцветного масла. MS (ES): m/z=331/333 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,97 мин (способ HPLC C).
Пример 189'. 6-(1-(1-(Дифторметил)циклопропил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидaзол-5-ил)имидaзо[1,2b]пиридазин
- 150 037112
Пример 189' синтезировали способом, аналогичным описанному для примера 188', посредством сочетания по Сузуки промежуточного продукта 189C' и 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2илимидазо[1,2-b]пирuдазина. Остаток очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 189' (0,007 г, выход 16,91%). MS (ES): m/z=370,2 [M+H]+; Значения времени удерживания согласно HPLC 1,116 и 1,551 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,41 (с, 1H), 8,15 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,88 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,15 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,07 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 1,39 (ушир. с, 2H), 1,30-1,21 (м, 2H).
Схема 10
Промежуточный продукт 190A'. трет-Бутил-3-(((3-цианоимидазо[1,2-b]пирuдазин-6ил)метилен)амино)азетидин-1 -карбоксилат
К раствору промежуточного продукта 1D' (0,81 г, 4,71 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли сульфат магния (5,66 г, 47,1 ммоль) и трет-бутил-3-аминоазетидин-1-карбоксилат (0,851 г, 4,94 ммоль). Суспензию перемешивали при к.т. в течение ночи, фильтровали и промывали DCM. Объединенные фильтраты концентрировали, и использовали неочищенный продукт непосредственно на следующей стадии без очистки. MS (ES): m/z=325,2 [M-H]+; время удерживания согласно HPLC 1,573 мин (способ HPLC D).
Промежуточный продукт 190B'. трет-Бутил-3-(5-(3-цианоимuдазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-4-(4фторфенил)-1H-имuдазол- 1-ил)азетидин-1 -карбоксилат
К раствору промежуточного продукта 190A' (1,52 г, 4,7 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли карбонат калия (0,780 г, 5,65 ммоль) и 1-фтор-4-(изоциано(тозил)метил)бензол (1,361 г, 4,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и разбавляли EtOAc и водой. Слои разделяли, и экстрагировали водный слой EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали неочищенный продукт методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 80 г, элюирование градиентом 10-100% В в DCM, В: 10% MeOH в DCM). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 190В' (1,1 г, выход 51%). MS (ES): m/z=460,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,78 мин (способ HPLC C); 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,30 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,92 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,53-7,43 (м, 2H), 7,20-7,03 (м, 3H), 5,40 (ддд, J=7,8, 5,1, 2,6 Гц, 1H), 4,56 (т, J=8,7 Гц, 2H), 4,25 (дд, J=9,8, 5,0 Гц, 2H), 1,50 (с, 9H).
Промежуточный продукт 190C'. 6-(1-(Азетuдин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил
К раствору промежуточного продукта 190B' (500 мг, 1,008 ммоль) в DCM добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и концентрировали. Остаток разбавляли DCM и нас. водн. раствором NaHCO3. Слои разделяли, и дважды экстрагировали водный слой DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и использовали неочищенный продукт на следующей стадии. Небольшое количество неочищенного вещества очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили в условиях вакуума с получением примера 190C'. MS (ES): m/z=360,1
- 151 037112
[M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,076 и 1,092 мин (способы HPLC A и B соответственно).
Пример 190'. Метил-3 -(5-(3-цианоимидазо [ 1,2-b]пиридазин-6-ил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-1 ил)азетидин-1 -карбоксилат
К раствору примера 190C' (45 мг, 0,114 ммоль) и основания Хунига (0,060 мл, 0,341 ммоль) в THF (4 мл) добавляли метилкарбонохлоридат (12,89 мг, 0,136 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и концентрировали. Остаток растворяли в смеси DMF и метанола, и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили в условиях вакуума с получением примера 190' (15,8 мг, выход 33%). MS (ES): m/z=418,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,26 и 1,404 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSCd6) δ м.д. 8,64 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,32 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,27 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,16 (т, J=8,8 Гц, 2H), 5,28 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,36 (ушир. с, 4H), 3,59 (с, 3H).
Пример 191'. 6-(1-(1 -Ацетилазетидин-3 -ил)-4-(4-фторфенил)-Ш-имидазол-5-ил)имидазо [1,2b] пиридазин-3 -карбонитрил
К раствору промежуточного продукта 190C' (45 мг, 0,064 ммоль) в THF добавляли пиридин (31,1 мкл, 0,385 ммоль) и ацетилхлорид (15,11 мг, 0,192 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем концентрировали. Остаток растворяли в смеси DMF и метанола, и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили в условиях вакуума с получением примера 191' (10,5 мг, выход 39%). MS (ES): m/z=402,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,066 и 1,244 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ м.д. 8,65 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,32 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,6, 5,7 Гц, 2H), 7,27 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,17 (т, J=8,8 Гц, 2H), 5,27 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,65-4,51 (м, 2H), 4,35-4,24 (м, 2H), 1,81 (с, 3H).
Пример 192'. 6-(1-(1 -(Циклопропанкарбонил)азетидин-3 -ил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5ил)имидазо [1,2-b] пиридазин-3 -карбонитрил
К раствору промежуточного продукта 190C' (45 мг, 0,125 ммоль) в THF (5 мл) добавляли пиридин (0,051 мл, 0,626 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорид (13,09 мг, 0,125 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем концентрировали. Остаток растворяли в смеси DMF и метанола, и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили в условиях вакуума с получением примера 192' (10,5 мг, выход 39%). MS (ES): m/z=428,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,186 и 1,402 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,65 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,33 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,17 (т, J=8,8 Гц, 2H), 5,34 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,81-4,70 (м, 1H), 4,66 (ушир. с, 1H), 4,32 (ушир. с, 2H), 1,63-1,47 (м, 1H), 0,81-0,64 (м, 4H).
Пример 193'. N-(трет-Бутил)-3 -(5-(3 -цианоимидазо [ 1,2-b]пиридαзин-6-ил)-4-(4-фторфенил)-1Hимидазол-1 -ил)азетидин-1 -карбоксамид
К раствору промежуточного продукта 190C' (40 мг, 0,101 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли основание Хунига (0,053 мл, 0,303 ммоль) и 2-изоцианато-2-метилпропан (15,03 мг, 0,152 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Остаток растворяли в смеси DMF и метанола, и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили в условиях
- 152 037112 вакуума с получением примера 193' (21,4 мг, выход 46%). MS (ES): m/z=459,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,4 и 1,576 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,65 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,33 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,28 (д, J=9,5 Гц, 1H),
7,17 (т, J=9,0 Гц, 2H), 5,19 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,23 (т, J=8,4 Гц, 2H), 4,10 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 1,24 (с, 9H).
Пример 194'. 6-(1-(1 -(Цианометил)азетидин-3 -ил)-4-(4-фторфенил)-1 H-имидазол-5-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин-3 -карбонитрил
К раствору промежуточного продукта 190C' (45 мг, 0,125 ммоль) в DMF добавляли 2бромацетонитрил (45,1 мг, 0,376 ммоль) и карбонат калия (34,6 мг, 0,250 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, фильтровали и промывали MeOH. Фильтрат концентрировали, остаток растворяли в смеси DMF и метанола, и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили в условиях вакуума с получением примера 194' (25,6 мг, выход 51%). MS (ES): m/z=399,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,12 и 1,384 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,64 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,31 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,27 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,17 (т, J=8,8 Гц, 2H), 5,03 (т, J=6,6 Гц, 1H), 3,88-3,71 (м, 2H), 3,77 (с, 2H), 3,71-3,52 (м, 2H).
Схема 11
Промежуточный продукт 195A'. mрет-Бутил-3-(5-(3-карбамоилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-(4фторфенил)-1 H-имидазол-1 -ил)азетидин-1 -карбоксилат
К раствору промежуточного продукта 190B' (300 мг, 0,653 ммоль) в MeOH (10 мл) и THF (10 мл) добавляли 4 М раствор гидроксида калия (0,326 мл, 1,306 ммоль) и 30% раствор H2O2 (0,667 мл, 6,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и концентрировали. Остаток осторожно нейтрализовывали до pH 7 добавлением 1н. HCl, разбавляли DCM и нас. водн. NaHCO3. Слои разделяли, и экстрагировали водный слой DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали, остаток растворяли в смеси DMF и метанола, и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили в условиях вакуума с получением примера 195A' (248 мг, выход 79%). MS (ES): m/z=478,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,162 и 1,387 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,47 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,30 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,83 (ушир. с, 2H), 7,50 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,22 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,27 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,22 (д, J=8,1 Гц, 4H), 1,38 (с, 9H).
Промежуточный продукт 195B'. 6-(1-(Азетидин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамид
К раствору промежуточного продукта 195A' (248 мг, 0,52 ммоль) в DCM (12 мл) добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в смеси DMF и метанола, и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили в условиях вакуума с получением примера 195B' (248 мг, выход 79%). MS (ES): m/z=378,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,825 и 0,962 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,36 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,30 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,88 (ушир. с, 2Н, NH2), 7,81 (ушир. с, 1H, NH), 7,54-7,45 (м, 2H), 7,21 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,18-7,08 (м, 2H), 5,24-5,12 (м, 1H), 3,87-3,76 (м, 2H), 3,76-3,60 (м, 2H).
- 153 037112
Пример 195'. 6-(1-(1 -(трет-Бутилкарбамоил)азетидин-З -ил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-5 ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамид
К раствору примера 195B' (30 мг, 0,042 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли TEA (5,81 мкл, 0,042 ммоль) и 2-изоцианато-2-метилпропан (4,13 мг, 0,042 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили в условиях вакуума с получением примера 195' (15,7 мг, выход 79%). MS (ES): m/z=477,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,058 и 1,252 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,36 (д, J=2,2 Гц, 2H), 8,30 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,83 (с, 2H), 7,51 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,23 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,15 (т, J=8,8 Гц, 2H), 5,24 (с, 1H), 4,22-4,07 (м, 2H), 4,02 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 1,28-1,13 (м, 9H).
Схема 12
Промежуточный продукт 196A'. (6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)метанамин
К суспензии примера 1' (110 мг, 0,299 ммоль) в MeOH (60 мл) (2 M раствор NH3 в MeOH) в атмосфере азота добавляли никель Ренея. Реакционную смесь подвергали воздействию водорода (50 psi) при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь пропускали через слой Celite® и промывали MeOH. Фильтрат концентрировали, неочищенное вещество растворяли в MeOH и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили в условиях вакуума с получением промежуточного продукта 196A'. MS (ES): m/z=373,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,926 и 1,103 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 8,13-7,97 (м, 2H), 7,75 (ушир. с, 1H), 7,50 (дд, J=8,4, 5,5 Гц, 2H), 7,18 (т, J=8,8 Гц, 2H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,41 (т, J=14,7 Гц, 1H), 4,77 (т, J=14,7 Гц, 2H), 4,11 (ушир. с, 2H).
Пример 196'. (6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин3 -ил)метанамин
Раствор промежуточного продукта 196A' (35 мг, 0,072 ммоль) в этилформиате (267 мг, 3,60 ммоль) нагревали при 70°C в течение 6 ч, охлаждали до к.т. и концентрировали. Остаток растворяли в THF (5 мл). Добавляли BH3-диметилсульфид (0,014 мл, 0,144 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и осторожно гасили добавлением MeOH. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, а затем концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в смеси DMF и метанола, и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили в условиях вакуума с получением примера 196' (10,4 мг, выход 37%). MS (ES): m/z=387,2 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,952 и 1,063 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,09-7,98 (м, 2H), 7,86-7,72 (м, 1H), 7,49 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,17 (т, J=8,8 Гц, 2H), 6,96 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,41 (м, 1H), 4,85-4,67 (м, 2H), 4,07 (с, 1H), 3,1 (с, 3H).
- 154 037112
Пример 197'. N-((6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидαзол-5-ил)имидαзо[1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)метил)ацетамид
К раствору промежуточного продукта 196A' (30 мг, 0,081 ммоль) в THF (5 мл) добавляли пиридин (0,014 мл, 0,177 ммоль) и уксусный ангидрид (9,87 мг, 0,097 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, гасили добавлением MeOH и концентрировали. Остаток растворяли в смеси DMF и метанола, и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили в условиях вакуума с получением примера 197' (19,8 мг, выход 59%). MS (ES): m/z=415,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,982 и 1,247 мин (способы HPLC A и B соответственно); ‘Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,09 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,56-7,45 (м, 2H), 7,18 (т, J=8,8 Гц, 2H), 6,95 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,39 (м, 1H), 4,90-4,74 (м, 2H), 4,66 (д, J=5,1 Гц, 2H), 1,86 (с, 3H).
Пример 198'. N-((6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидaзол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)метил)циклопропанкарбоксамид
К раствору 196A' (30 мг, 0,081 ммоль) в THF (5 мл) добавляли пиридин (0,014 мл, 0,177 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорид (10,11 мг, 0,097 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, гасили добавлением MeOH и концентрировали. Остаток растворяли в смеси DMF и метанола, и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили в условиях вакуума с получением примера 198' (25 мг, выход 70%). MS (ES): m/z=441,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,066 и 1,378 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,09 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,50 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,18 (т, J=8,8 Гц, 2H), 6,96 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,35 (м, 1H), 4,88-4,74 (м, 2H), 4,70 (д, J=5,5 Гц, 2H), 1,65-1,51 (м, 1H), 0,73-0,63 (м, 4Н).
Пример 199'. 1 -(трет-Бутил)-3 -((6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидaзол-5 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)метил)мочевина
К раствору промежуточного продукта 196A' (25 мг, 0,067 ммоль) в THF (3 мл) добавляли 2изоцианато-2-метилпропан (6,66 мг, 0,067 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин, гасили добавлением MeOH и концентрировали. Остаток растворяли в смеси DMF и метанола, и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили в условиях вакуума с получением примера 199' (14,4 мг, выход 45%). MS (ES): m/z=472,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,203 и 1,515 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,13-7,96 (м, 2H), 7,70 (с, 1H), 7,50 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,18 (т, J=8,8 Гц, 2H), 6,94 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,18 (т, J=5,9 Гц, 1H), 5,76 (с, 1H), 4,89-4,72 (м, 2H), 4,59 (д, J=5,5 Гц, 2H), 1,21 (с, 9H).
Пример 200'. Метил-((6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидαзол-5-ил)имидαзо[1,2Ь]пиридазин-3 -ил)метил)карбамат
К раствору промежуточного продукта 196A' (30 мг, 0,081 ммоль) в THF (1 мл) добавляли основание Хунига (0,028 мл, 0,161 ммоль) и метилкарбонохлоридат (11,42 мг, 0,121 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч и концентрировали. Остаток растворяли в смеси DMF и метанола, и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили в условиях вакуума с получением примера 200' (21,2 мг, выход 60%). MS (ES): m/z=431,1 [M+H]+; время
- 155 037112 удерживания согласно HPLC 1,046 и 1,362 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500
МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,14-7,96 (м, 2H), 7,82-7,66 (м, 2H), 7,50 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,18 (т, J=8,8 Гц, 2H), 6,95 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,37 (м, 1H), 4,88-4,72 (м, 2H), 4,62 (д, J=5,5 Гц, 2H), 2,55 (с, 3H).
Пример 201'. Изопропил-((6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имuдазол-5-ил)имuдазо[1,2b]пиридазин-3 -ил)метил)карбамат
К раствору промежуточного продукта 196A' (30 мг, 0,081 ммоль) в THF (1 мл) добавляли основание Хунига (0,028 мл, 0,161 ммоль) и изопропилкарбонохлоридат (0,121 мл, 0,121 ммоль, 1 М раствор в толуоле). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, гасили добавлением MeOH и концентрировали. Остаток растворяли в смеси DMF и метанола, и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили в условиях вакуума с получением примера 201' (25,6 мг, выход 69%). MS (ES): m/z=459,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,223 и 1,568 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,14-7,92 (м, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,60 (ушир. с, 1H), 7,50 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,18 (т, J=9,0 Гц, 2H), 6,95 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,38 (м, 1H), 4,89-4,73 (м, 3H), 4,60 (д, J=5,5 Гц, 2H), 3,39 (д, J=7,0 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,2 Гц, 6H).
Пример 202'. N-((6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пирuдазин-3-ил)метил)пиваламид
К раствору промежуточного продукта 196A' (30 мг, 0,081 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли пиридин (0,013 мл, 0,161 ммоль) и пивалоилхлорид (14,57 мг, 0,121 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, гасили добавлением MeOH и концентрировали. Остаток растворяли в смеси DMF и метанола, и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили в условиях вакуума с получением примера 202' (22,5 мг, выход 61%). MS (ES): m/z=457,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,21 и 1,579 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,09 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,05-7,96 (м, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,48 (дд, J=8,6, 5,7 Гц, 2H), 7,18 (т, J=9,0 Гц, 2H), 6,95 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,79 (д, J=3,3 Гц, 2H), 4,68 (д, J=5,5 Гц, 2H), 1,11 (с, 9H).
Схема 13
Пример 203'. 6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имuдазол-5-ил)-N-гuдроксиимuдазо[1,2b]пиридазин-3-карбоксимидамид
К суспензии примера 1' (0,045 г, 0,122 ммоль) в EtOH (1,2 мл) добавляли TEA (0,026 мл, 0,183 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (9,34 мг, 0,134 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч, а затем очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением примера 203' (0,043 г, выход 83%). MS (ES): m/z=402,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,943 и 1,269 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500
МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,13 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,51 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,18 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,00 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,46 (с, 1H), 6,02 (с, 2H), 4,76 (т, J=15,2 Гц, 2H).
- 156 037112
Схема 14
Промежуточный продукт 204A'. 6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоновой кислоты, 3 TFA
F
Раствор примера 1' (1,145 г, 3,11 ммоль) в конц. HCl (0,77 мл, 9,33 ммоль) нагревали на масляной бане при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до к.т., разбавляли водн. ацетонитрилом и очищали методом колоночной хроматографии с обращенной фазой (колонка с обращенной фазой Commodity® 240 г, элюирование градиентом 0-50% ацетонитрил в воде с 0,1% TFA). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением примера 204A' (1,29 г, выход 57%). MS (ES): m/z=388,0 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,032 мин (способ HPLC A).
Промежуточный продукт 204B'. Метил-6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбоксилат
К суспензии промежуточного продукта 204A' (0,1 г, 0,258 ммоль) в DCM (1,3 мл) и MeOH (1,3 мл) добавляли TMS-диазометан (0,775 мл, 1,549 ммоль, 2 M раствор в гексанах). В процессе добавления, наблюдалось формирование пузырей газа, и реакционная смесь становилась гомогенной. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч, а затем концентрировали в условиях пониженного давления.
Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 12 г, элюирование 96-100% EtOAc в гексанах). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 204B' (0,063 г, выход 61%) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ES): m/z=402,0 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,72 мин (способ HPLC C).
Пример 204'. 2-(6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пирuдазин-3-ил)пропан-2-ол
К раствору промежуточного продукта 204B' (0,045 г, 0,112 ммоль) в THF (1,12 мл) при -78°C по каплям добавляли, метилмагнийбромид (0,187 мл, 0,561 ммоль, 3 M раствор в Et2O). Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до к.т., перемешивали в течение 18 ч, и гасили добавлением нас. водн. раствора NH4Cl. Полученные два слоя разделяли, и обратно экстрагировали водн. слой EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением масла, которое очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением примера 204' (0,03 г, выход 71,6%). MS (ES): m/z=402,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,064 и 1,386 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ м.д. 8,08 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,53-7,43 (м, 2H), 7,17 (т, J=8,8 Гц, 2H), 6,98 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,38 (с, 1H), 4,85-4,70 (м, 2H), 1,65 (с, 6H).
Схема 15
- 157 037112
Пример 205'. 6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-Ш-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин3-карбогидразид
Раствор промежуточного продукта 204A' (0,045 г, 0,062 ммоль), гидразина гидрохлорида (8,45 мг, 0,123 ммоль), HATU (0,047 г, 0,123 ммоль) и DIPEA (0,065 мл, 0,370 ммоль) в DMF (0,62 мл) перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь затем очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением примера 205' (0,011 г, выход 41,8%). MS (ES): m/z=402,3 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,978 и 1,204 мин (способы HPLC A и B соответственно); ‘Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,30 (с, 1H), 8,22 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,52 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,22-7,08 (м, 3H), 4,86-4,68 (м, 2H), 4,04 (с, 2H).
Соединения, представленные в табл. 13, синтезировали по аналогии с примером 205' путем амидного сочетания промежуточного продукта 204A' и соответствующих аминов.
Таблица 13
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж, (мин) Способ HPLC
206' F 0 «ХМ· 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4фторфенил)-1Я-имидазол-5-ил)- А-метилимидазо[ 1,2- Z>] пиридазин-3-карбоксамид 401,3 1,348, 1,107 А В
207' F 0 ААС АГ 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4фторфенил)-1Я-имидазол-5-ил)- ЪЦЧ-диметилимидазо[ 1,2- Ζ>] пиридазин-3-карбоксамид 415,2 1,078, 1,30 А В
208' F 0 Чн Z v fA N-ци кл опроп ил-6-( 1 -(2,2дифторэтил)-4-(4-фторфенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ζ>] пиридазин-3-карбоксамид 427,05 1,447, 1,195 А В
209' f 0 AAC 0=\ NbN NH < MeO 1 F F 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4фторфенил)-17/-имидазол-5-ил)- А-метоксиимидазо[1,2- Ζ>] пиридазин-3 -карбоксамид 417,3 1,342, 1,066 А В
Схема 16 n-....---¾. У? d|bal-h· n-....--¾
РА ,7%
МеООС а‘СК1· НО^
204В' 21D'
Пример 210'. (6-( 1 -(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1 H-имидазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин3-ил)метанол
К раствору промежуточного продукта 204B' (0,133 г, 0,331 ммоль) в DCM (3,31 мл) при 0°C добавляли DIBAL-H (1,16 мл, 1,16 ммоль, 1 М раствор в гексанах). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 16 ч, гасили добавлением нас. водн. раствора тартрата калия при к.т. После перемешивания смеси в течение 10 мин, ее экстрагировали DCM (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Фильтрат
- 158 037112 концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением примера 210' (0,018 г, выход 51,4%). MS (ES): m/z=374,0 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,007 и 1,340 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,09 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,51 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,18 (т, J=9,0 Гц, 2H), 6,96 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,88 (д, J=3,7 Гц, 2H), 4,83-4,71 (м, 2H).
Схема 17
211'. Метил-(6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1 H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2Пример
Ь]пиридазин-3-ил)карбамат
Промежуточный продукт 211A'. трет-Бутил-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)карбамат
К раствору промежуточного продукта 204A' (0,37 г, 0,507 ммоль) и TEA (0,32 мл, 2,283 ммоль) в толуоле (3 мл) и t-BuOH (3 мл) добавляли 3А молекулярные сита (0,6 г), а затем DPPA (0,492 мл, 2,283 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником на масляной бане при 110°C в течение 18 ч, охлаждали до к.т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, остаток суспендировали в нас. водн. растворе NaHCO3 и экстрагировали 5% раствором MeOH в DCM (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением масла, которое очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 24 г, элюирование градиентом 80-100% EtOAc в гексанах). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 211A' (0,23 г, выход 99%) в виде ярко-желтого твердого вещества. MS (ES): m/z=459,0 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,73 мин (способ HPLC C).
Промежуточный продукт 211B'. 6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-амин
К раствору промежуточного продукта 211A' (0,03 г, 0,065 ммоль) в DCM (1,3 мл) добавляли TFA (0,050 мл, 0,654 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 1 ч. Летучие вещества концентрировали в условиях пониженного давления с получением остатка, который подщелачивали добавлением нас. водн. раствора NaHCO3 и экстрагировали 5% раствором MeOH в DCM (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили и концентрировали с получением масла. Масло очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 211B' (0,023 г, выход 96%) в виде ярко-желтого твердого вещества. MS (ES): m/z=359,0 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,966 и 1,260 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,00 (с, 1H), 7,85 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,22-7,09 (м, 3H), 6,60 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,63 (с, 2H), 4,82-4,69 (м, 2H).
Пример 211'. Метил-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2b]пиридазин-3-ил)карбамат
- 159 037112
К раствору промежуточного продукта 211B' (0,03 г, 0,084 ммоль) и DIPEA (0,044 мл, 0,251 ммоль) в DMF (0,8 мл) добавляли метилкарбонохлоридат (0,016 мл, 0,209 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, а затем очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением примера 211' (0,007 г, выход 17%). MS (ES): m/z=417,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,092 и 1,418 мин (способы HPLC A и B соответственно); ’Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,11-7,97 (м, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,49 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,18 (т, J=9,0 Гц, 2H), 6,93 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,80 (т, J=15,2 Гц, 2H), 3,72 (ушир. с, 1H), 2,55 (с, 3H).
Пример 212'. N-(6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пирида зин-3 -ил)ацетамид
К раствору промежуточного продукта 211B' (0,03 г, 0,084 ммоль) и DIPEA (0,058 мл, 0,335 ммоль) в DMF (0,84 мл) добавляли ацетилхлорид (0,209 мл, 0,209 ммоль, 1 М раствор в DCM). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением примера 212' (0,007 г, выход 21,8%). MS (ES): m/z=401,3 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,972 и 1,290 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,45 (с, 1H), 8,13-7,97 (м, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,50 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,17 (т, J=8,8 Гц, 2H), 6,91 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,39 (с, 1H), 4,86-4,69 (м, 2H), 2,19 (с, 3H).
Схема 18
Промежуточный продукт 213A'. 6-Винилимидазо[1,2-b]пиридазин
К дегазированному раствору 6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (7,1 г, 45,3 ммоль), 4,4,5,5тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (16,18 мл, 91 ммоль) и Xphos (6,48 г, 13,59 ммоль) в 2 M водн. K3PO4 (68,0 мл, 136 ммоль) и 1,4-диоксане (227 мл) добавляли Pd(OAc)2 (1,017 г, 4,53 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали в течение 2 мин, и нагревали герметизированную пробирку на масляной бане при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до к.т. и концентрировали в условиях пониженного давления с получением остатка, который суспендировали в воде и экстрагировали 5% раствором MeOH в DCM (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением твердого вещества, которое очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 220 г, элюирование градиентом 10-90% EtOAc в гексанах). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 213A' (5,38 г, выход 82%) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ES): m/z=146,1 [M+H]+; 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ
м.д. 8,28-8,21 (м, 1H), 8,11 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,76 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=17,8, 11,0 Гц, 1H), 6,32 (д, J=17,8 Гц, 1H), 5,76 (д, J=2,0 Гц, 1H).
Промежуточный продукт 213B'. Имидазо[1,2-b]пиридазин-6-карбальдегид
Промежуточный продукт 213B' синтезировали способом, аналогичным описанному для промежуточного продукта 1D' (схема 1), путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 213A' с NaIO4/OsO4. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 220 г, элюирование градиентом 10-90% EtOAc в гексанах). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением примера 213B' (3,85 г, выход 70,6%) в виде желтого твердого вещества. MS (ES): m/z=148,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,972 и 1,232 мин (способ HPLC D); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,99 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,31 (д, J=9,3 Гц, 1H), 8,03 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,62 (д,
- 160 037112
J=9,5 Гц, 1H).
Промежуточный продукт 213C'. 6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5ил)имидазо [1,2-b] пиридазин
Промежуточный продукт 213C' синтезировали способом, аналогичным описанному для примера 1' (схема 1), путем обработки промежуточного продукта 213B' 2,2-дифторэтанамином с формированием соответствующего имина, с последующим осуществлением взаимодействия промежуточного имина с коммерчески доступным 1-фтор-4-(изоциано(тозил)метил)бензолом. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 120 г, элюирование градиентом 20-100% EtOAc в гексанах). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 213C' (2,98 г, выход 88%) в виде полутвердого вещества. MS (ES): m/z=344,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,56 мин (способ HPLC С); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,40 (с, 1H), 8,12 (дд, J=9,5, 0,5 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,87 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,55-7,44 (м, 2H), 7,24-7,11 (м, 2H), 6,99 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,38 (т, J=3,4 Гц, 1H), 4,73 (дд, J=15,5, 3,1 Гц, 2H).
Промежуточный продукт 213D'. 6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидαзол-5-ил)-3йодимидазо [ 1,2-b]пиридaзин
К раствору промежуточного продукта 213C' (2,4 г, 6,99 ммоль) в DCM (46 мл) и MeOH (23 мл) добавляли NIS (1,651 г, 7,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч, концентрировали досуха, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 120 г, элюирование градиентом 60-100% EtOAc в гексанах). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 213D' (2,21 г, выход 67,4%) в виде желтого твердого вещества. MS (ES): m/z=469,9 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,77 мин (способ HPLC С).
Промежуточный продукт 213E'. 6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидαзол-5-ил)-3винилимидазо [1,2-b] пиридазин
К дегазированному раствору промежуточного продукта 213D' (2,622 г, 5,59 ммоль), 4,4,5,5тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (1,954 мл, 11,18 ммоль) и Xphos (0,799 г, 1,676 ммоль) в 2 M водн. K3PO4 (8,38 мл, 16,76 ммоль) и 1,4-диоксане (27,9 мл) добавляли Pd(OAc)2 (0,125 г, 0,559 ммоль). Смесь снова дегазировали в течение 2 мин, и нагревали герметизированную пробирку на масляной бане при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток суспендировали в воде и экстрагировали 5% раствором MeOH в DCM (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 80 г, элюирование 100% EtOAc). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением примера 213E' (1,127 г, выход 54,6%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. MS (ES): m/z=370,2 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 2,283 мин (способ HPLC D).
Промежуточный продукт 213F'. 6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5ил)имидазо [1,2-b] пиридазин-3 -карбальдегид
К раствору промежуточного продукта 213E' (1,126 г, 3,05 ммоль) в 1,4-диоксане (21,8 мл) и воде (7,3 мл) добавляли 2,6-лутидин (0,71 мл, 6,10 ммоль), натрия перйодат (2,61 г, 12,19 ммоль) и 4% водн. раствор OsO4 (0,72 мл, 0,091 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой и
- 161 037112 солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 80 г, элюирование 100% EtOAc). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 213F' (0,793 г, выход 70,1%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ES): m/z=372,0 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,68 мин (способ HPLC С); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ м.д. 10,22 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,29 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,617,49 (м, 2H), 7,27 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,9 Гц, 2H), 6,65 (т, J=3,8 Гц, 1H), 4,82 (дд, J=14,8, 3,5 Гц, 2H).
Пример 213'. 1-(6-(1 -(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2Ф]пиридазин-3 -ил)-2,2,2-трифторэтанол
К ледяному раствору промежуточного продукта 213F' (0,04 г, 0,108 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметил(трифторметил)силан (0,024 мл, 0,162 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при к.т. в течение 2 ч, растворитель выпаривали, а затем очищали остаток методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением примера 213' (0,016 г, выход 33,0%) в виде твердого вещества. MS (ES): m/z=442,0 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,211 и 1,470 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,17 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,50 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,18 (т, J=9,0 Гц, 2H), 7,05 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,84 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 4,86-4,71 (м, 2H).
Пример 214'. 1-(6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3 -ил)этанол
К ледяному раствору промежуточного продукта 213F' (0,05 г, 0,135 ммоль) в THF (1,35 мл) медленно добавляли метилмагнийбромид (0,090 мл, 0,269 ммоль, 3 M раствор в Et2O), Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч, гасили добавлением нас. водн. раствора NH4Cl и разбавляли EtOAc. Два слоя разделяли, и обратно экстрагировали водн. слой EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением примера 214' (0,045 г, выход 87%) в виде твердого вещества. MS (ES): m/z=388,0 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,988 и 1,298 мин (способы HPLC A и B соответственно).
Пример 215'. 6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-3-(дифторметил)имидазо[1,2-b]пuридазин
К ледяному раствору промежуточного продукта 213F' (0,04 г, 0,108 ммоль) в DCM (1,2 мл) добавляли DAST (0,043 мл, 0,323 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч и осторожно гасили добавлением нас. водн. раствора NaHCO3. Два слоя разделяли, и обратно экстрагировали водн. слой 5% раствором MeOH в DCM (2х 10 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением примера 215' (0,037 г, выход 88,1%) в виде твердого вещества. MS (ES): m/z=394,05 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,04 и 1,081 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,21 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,58-7,45 (м, 2H), 7,19 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,12 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,40 (с, 1H), 4,87-4,71 (м, 2H).
- 162 037112
Пример 216'. 5-(6-(1 -(2,2-Дифторэтил)-4 -(4-фторфенил)- 1Н-имидазол-5-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин-3 -ил)оксазол
Суспензию промежуточного продукта 213F' (0,04 г, 0,108 ммоль), TosMIC (0,024 г, 0,124 ммоль) и карбоната калия (0,017 г, 0,124 ммоль) в MeOH (1,08 мл) нагревали с обратным холодильником на масляной бане в течение 4 ч. Метанол выпаривали в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением примера 216' (0,036 г, выход 81,36%). MS (ES): m/z=411,0 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,339 мин (способ HPLC В); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 8,60 (с, 1H), 8,32-8,22 (м, 2H), 8,08 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,52 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,26-7,08 (м, 3H), 6,30 (с, 1H), 4,91-4,72 (м, 2H).
Схема 19
Пример 217'. 2-(6-(1 -(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)этанол
К перемешанному раствору промежуточного продукта 213E' (20 мг, 0,054 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 9-BBN (0,217 мл, 0,108 ммоль, 0,5 М раствор в THF). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 14 ч и охлаждали до к.т. После последовательного добавления 3 M водн. раствора NaOH (0,108 мл, 0,325 ммоль) и 30% водн. раствора H2O2 (0,111 мл, 1,083 ммоль), полученную смесь перемешивали при к.т. дополнительно в течение 14 ч. Летучие вещества упаривали в условиях пониженного давления, полученный остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением примера 217' (1,2 мг, выход 5,72%) в виде твердого вещества. MS (ES): m/z=388,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,018 и 1,336 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,11-7,97 (м, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,49 (дд, J=8,6, 5,7 Гц, 2H), 7,17 (т, J=8,8 Гц, 2H), 6,92 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,92-4,81 (м, 1H), 4,81-4,69 (м, 2H), 3,84-3,74 (м, 2H), 3,15 (т, J=6,6 Гц, 2H).
Схема 20
Промежуточный продукт 218A'. 4,5-Дибром-1-(2,2-дифторэтил)-1H-имидазол
К раствору 4,5-дибром-1H-имидазола (0,37 г, 1,64 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли 1,1дифтор-2-йодэтан (0,47 г, 2,46 ммоль) и карбонат цезия (0,64 г, 1,97 ммоль). Суспензию нагревали при 70°C в течение ночи, а затем оставляли охлаждаться до к.т. Реакционную смесь пропускали через слой Celite® и промывали EtOAc. Объединенные фильтраты концентрировали, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 80 г, элюирование градиентом 10-65% EtOAc в гексанах). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 218A' (0,34 г, выход 72%). MS (ES): m/z=288/290 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,68 мин (способ HPLC С); 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) δ м.д. 7,61 (с, 1H), 6,00 (т, J=3,9 Гц, 1H), 4,36 (дд, J=13,7, 3,9 Гц, 2H).
- 163 037112
Промежуточный продукт 218B'. 6-(4-Бром-1-(2,2-дифторэтил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2a]пиридин
Во флакон добавляли промежуточный продукт 218A' (104 мг, 0,359 ммоль), имидазо[1,2-a]пиридин6-илбороновую кислоту (58,1 мг, 0,359 ммоль), карбонат калия (149 мг, 1,076 ммоль), THF (3 мл) и воду (1 мл). Реакционную смесь продували азотом, и добавляли Pd(Ph3P)4 (41,5 мг, 0,036 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 суток, охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и очищали неочищенный продукт методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 24 г, элюирование градиентом 10-80% B в DCM; B: 10% MeOH в DCM). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 218B' (65 мг, 0,199 ммоль, выход 55,4%). MS (ES): m/z=327/329 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,34 мин (способ HPLC С); 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,33-8,18 (м, 1H), 7,81-7,66 (м, 3H), 7,63 (с, 1H), 7,07 (дд, J=9,3, 1,8 Гц, 1H), 5,90 (т, J=3,3 Гц, 1H), 4,27 (дд, J=14,7, 3,3 Гц, 2H).
Пример 218'. 6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин
Во флакон добавляли промежуточный продукт 218B' (25 мг, 0,076 ммоль), (4 фторфенил)бороновую кислоту (16,04 мг, 0,115 ммоль), 2 M водн. раствор K3PO4 (48,7 мг, 0,229 ммоль) и 1,4-диоксан (2 мл). Реакционную смесь продували азотом, и добавляли аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (62,4 мг, 0,076 ммоль). После нагревания реакционной смеси при 85°C в течение 4 ч, темную смесь охлаждали до к.т., пропускали через слой Celite®, и промывали осадок на фильтре DCM. Объединенные фильтраты концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт растворяли в смеси DMF и метанола, и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 218' (17,7 мг, выход 67%). MS (ES): m/z=343,0 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,920 и 1,342 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,67 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,76-7,63 (м, 2H), 7,46 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,22-7,02 (м, 3H), 6,23 (с, 1H), 4,52-4,31 (м, 2H).
Соединения, представленные в табл. 14, получали способом, сходным с описанным для примера 218', с использованием промежуточного продукта 218B' и соответствующих бороновых кислот.
- 164 037112
Таблица 14
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж, (мин) Способ HPLC
219' 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2,2дифторэтил)- 1Я-имидазол-5 ил)имидазо[ 1,2-й] пиридин 376,9 1,978 1,791 А В
220' F 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(3,4дифторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-й] пиридин 361,1 0,964 1,499 А В
22 Г F d Fd 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(2,4дифторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-й] пиридин 361,0 0,907 1,353 А В
222' CL ,//u 6-(4-(5-хлор-2-фторфенил)-1 -(2,2дифторэтил)- Ш-имидазол-5 ил)имидазо[ 1,2-й] пиридин 376,9 0,940 1,426 А В
223' /z zA -л Π 6-(4-(5-хлор-2,4-дифторфенил)-1 (2,2-дифторэтил)- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-й] пиридин 395,0 1,029 1,444 А В
Схема 21
Промежуточный продукт 224A'. 6-(4-Бром-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2а]пиридин-3 -карбонитрил
В толстостенную бутыль добавляли промежуточный продукт 218A' (420 мг, 1,449 ммоль), (3цианоимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)бороновую кислоту (271 мг, 1,449 ммоль), карбонат калия (601 мг, 4,35 ммоль), THF (12 мл) и воду (4 мл). Реакционную смесь продували азотом, и добавляли Pd(Ph3P)4 (167 мг, 0,145 ммоль). После повторного продувания смеси азотом, смесь нагревали при 70°C в течение 36 ч, охлаждали до к.т., разбавляли DCM и водой. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали неочищенный продукт методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 40 г, элюирование градиентом 40-100% EtOAc в DCM, 50-100% B в DCM, B: 10% MeOH в DCM)). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением 224A' (220 мг, 0,625 ммоль, выход 43,1%). MS (ES): m/z=353,9 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,68 мин (способ HPLC С); 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ м.д. 8,50-8,40 (м, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,97-7,87 (м, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,43 (дд, J=9,3, 1,5 Гц, 1H), 5,95 (т, J=3,0 Гц, 1H), 4,30 (дд, J=14,8, 3,0 Гц, 2H).
Пример 224'. 6-(1 -(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1 H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 карбонитрил
Во флакон добавляли (4-фторфенил)бороновую кислоту (14,9 мг, 0,106 ммоль), промежуточный продукт 224A' (25 мг, 0,07 ммоль), 2 M водн. раствор K3PO4 (0,1 мл, 0,213 ммоль) и 1,4-диоксан (1 мл).
- 165 037112
Реакционную смесь продували азотом в течение 2 мин, и добавляли аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (10,67 мг, 0,013 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 6 ч. Темную реакционную смесь охлаждали до к.т., пропускали через слой Celite®, промывали DCM и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт растворяли в смеси DMF и метанола, и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили в условиях вакуума с получением примера 224' (44,4 мг, 0,100 ммоль, выход 63%). MS (ES): m/z=368,0 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,233 и 1,408 мин (способы HPLC A и B соответственно); 1Н-ЯМР (500 МГц, BMSO-d6) δ м.д. 8,77 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,02-7,83 (м, 2H), 7,47 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,39 (дд, J=9,2, 1,5 Гц, 1H), 7,08 (т, J=9,0 Гц, 2H), 6,20 (м, 1H), 4,59-4,37 (м, 2H).
Соединения, представленные в табл. 15, получали способом, сходным с описанным для примера 224', с использованием промежуточного продукта 224A' и соответствующих бороновых кислот.
Таблица 15
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж, (мин) Способ HPLC
225' N СУ0 ЯХХ NC 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(2,2дифторэтил)- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-α] пиридин-3 карбонитрил 376,9 1,791 1,978 А В
226' XXX NC 4 p/T 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(3,4дифторфенил)- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбонитрил 386,1 1,275 1,592 А В
227' rS NC p4F 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(2,4дифторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбонитрил 386,9 1,189 1,483 А В
228' X?' NC 4 4F 6-(4-(5-хлор-2-фторфенил)-1 -(2,2дифторэтил)- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбонитрил 401,9 1,307 1,566 А В
229' ° О 2 6-(4-(5-хлор-2,4-дифторфенил)-1 (2,2-дифторэтил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбонитрил 419,9 1,029 1,444 А В
Соединения, представленные в табл. 16, получали способом, сходным с описанным для примера 105' (схема 6), путем нагревания соответствующих цианосоединений с TFA и серной кислотой.
Таблица 16
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж, (мин) Способ HPLC
230' N ·. 0 ^ΝΥ ,4 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4фторфенил)-1 Н-имидазол-5 ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид 386,1 0,823 1,187 А В
231' Лс| f' f 6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(2,2дифторэтил)- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид 419,9 1,516 1,876 А В
232' ζ I 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(3,4дифторфенил)- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид 404,0 0,994 1,360 А В
- 166 037112
233' -. '· η2νΛο nV 6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(2,4дифторфенил)- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2 -я] пир ид ин-3 карбоксамид 404,0 0,923 1,229 А В
234' H2N-q nA 6-(4-(5 -хлор-2-фторфенил)-1 -(2,2дифторэтил)- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2 -а\ пир ид ин-3 карбоксамид 419,9 0,959 1,299 А В
235' Cl J Af. η2ν-Λ nV 6-(4-(5 -хлор-2,4-дифторфенил)-1 (2,2-дифторэтил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2 -а] пир ид ин-3 карбоксамид 437,9 1,242 1,403 А В
Схема 22
I ВОДН. K3POd: /
23SC F F диоксан.'· Eto Η V 136'
Промежуточный продукт 236A'. 6-(Оксазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил
К раствору промежуточного продукта 1D' (1g, 5,81 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (2,029 мл, 11,62 ммоль) и TosMIC (1,701 г, 8,71 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч, гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка CombiFlash® 40 г, элюирование градиентом 40-100% EtOAc в петролейном эфире) с получением промежуточного продукта 236A' (0,6 г, выход 30,8%). LCMS: m/z=212,0 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,67 мин (способ HPLC F).
Промежуточный продукт 236B'. 6-(1-(2,2-Дифторэтил)-1H-имuдазол-5-ил)имuдазо[1,2-b]пирuдазин3-карбонитрил
К раствору промежуточного продукта 236A' (400 мг, 1,894 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (3 мл) добавляли 2,2-дифторэтанамин (0,267 мл, 3,79 ммоль) и TFA (432 мг, 3,79 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 200°C в течение 2 ч в микроволновом реакторе CEM. Реакционную смесь гасили добавлением 10% водного раствора NaOH и экстрагировали 10% раствором метанола в DCM. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка CombiFlash® 120 г, элюирование градиентом 0-20% MeOH в DCM) с получением промежуточного продукта 236B' (180 мг, выход 32,9%). LCMS: m/z=275,0 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,75 мин (способ HPLC G).
Промежуточный продукт 236C'. 6-(4-Бром-1-(2,2-дифторэтил)-1H-имuдазол-5-ил)имuдазо[1,2b]пиридазин-3-карбонитрил
К раствору промежуточного продукта 236B' (250 мг, 0,912 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли NBS (195 мг, 1,094 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч и распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой обратно экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением промежуточного продукта 236C' (280 мг,
- 167 037112 выход 34,8%). LCMS: m/z=352,9 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,75 мин (способ HPLC F).
Пример 236'. 6-(4-(3-Цианофенил)-1-(2,2-дифторэтил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин3-карбонитрил
К раствору промежуточного продукта 236C' (30 мг, 0,085 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл), этаноле (0,5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 3-цианофенилбороновую кислоту (18 мг, 0,127 ммоль) и K3PO4 (54,1 мг, 0,255 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 5 мин, и добавляли [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (6,22 мг, 8,50 мкмоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, и распре деляли остаток между водой и этилацетатом. Водный слой обратно экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом препаративной HPLC (способ P). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 236' (8,5 мг, выход 26,65%). LCMS: m/z=376,2 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,329 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,66 (с, 1H), 8,35 (д, J=9,54 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,98 (т, J=1,51 Гц, 1H), 7,81 (ддд, J=1,13, 7,91, 19,95 Гц, 2H), 7,54 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,32 (д, J=9,54 Гц, 1H), 6,27-6,59 (м, 1h), 4,80 (дт, J=3,51, 15,31 Гц, 2H).
Соединения, представленные в табл. 17, получали способом, сходным с описанным для примера 236', посредством сочетания по Сузуки промежуточного продукта 236C' и различных арилбороновых кислот/эфиров.
Таблица 17
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж, (мин) Способ HPLC
237' О С 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-фенил1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ъ~\ пиридазин-3 -карбонитрил 351,2 1,359 1,137 н I
- 168 037112
238' CL rVci Νγ4 p ή 6-(4-(3,5 -дихлорфенил)-1-(2,2дифторэтил)- Ш-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-Z>] пиридазин-3 карбонитрил 419,1 1,808 1,800 Н I
239' Q ν AAV йч - Fr Я-(2-(5-(3-цианоимидазо[ 1,2/>]пиридазин-6-ил)-1-(2,2дифторэтил)-1 Я-имидазол-4ил)ф енил)метансул ьф онамид 444,2 1,378 1,171 н I
240' /FrNH2 N*rP SA $Ά 6-(4-(3 -аминофенил)-1 -(2,2дифторэтил)- Ш-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-Z>] пиридазин-3 карбонитрил 366,2 1,113 0,847 н I
241' 0 γρρ N л 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(итолил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-Ъ\пиридазин-3 карбонитрил 365,2 1,515 1,252 н I
242' p? A 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4метоксифенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-Z>] пиридазин-3 карбонитрил 381,2 1,389 1,133 н I
243' F F F nx V r-M f 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(3 (трифтор метил)фенил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ь} пиридазин-3 -карбонитрил 419,2 1,708 1,627 н I
- 169 037112
244' У-у л 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4(трифторметил)фенил)-\Hимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2b\пиридазин-3 -карбонитрил 419,1 1,931 1,820 Н I
245' z—7 W N-(3 -(5-(3 -цианоимидазо[ 1,2/>]пиридазин-6-ил)-1-(2,2дифторэтил)-1 Я-имидазол-4ил)ф енил)ацетамид 408,2 1,312 1,136 н I
246' A Ή Π 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(2(трифторметил)фенил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 419,2 1,528 1,415 н I
247' др νύΡ y-y y. 6-(4-(бензоИ [ 1,3 ] диоксол-5ил)-1 -(2,2-дифторэтил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 395,2 1,330 1,090 н I
248' Ph / Λγ 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(2гидроксифенил)-1Я-имидазол5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин- 3-карбонитрил 367,2 1,422 1,014 н I
249' Z5SAz -n rw 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(3 гидроксифенил)- 1Я-имидазол5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин- 3-карбонитрил 367,1 1,336 1,124 н I
- 170 037112
250' он 0 я 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4гидроксифенил)-1Я-имидазол5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин- 3-карбонитрил 367,2 1,134 0,902 Н I
251' <\*О / yNH2 /k'Np ° N л 2-(5-(3 -цианоимид азо[ 1,2/>]пиридазин-6-ил)-1-(2,2дифторэтил)-1 Я-имидазол-4ил)бензамид 394,1 1,153 0,988 н I
252' 0 Η ν ν ρ ν Λ N-(3 -(5-(3 -цианоимидазо[ 1,2/>]пиридазин-6-ил)-1-(2,2дифторэтил)-1 Я-имидазол-4ил)ф енил)метансул ьф онамид 444,1 1,351 1,197 н I
253' Q р-АДно III ш Ν Λ 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(2(гидроксиметил)фенил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 381,2 1,226 0,994 н I
254' Ν Λ 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(3 (метилсульфонил)фенил)-1Яимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ~\ пиридазин-3 -карбонитрил 429,2 1,179 1,102 н I
255' νη2 СП / 3 -(5-(3 -цианоимид азо[ 1,2/>]пиридазин-6-ил)-1-(2,2дифторэтил)-1 Я-имидазол-4ил)бензамид 394,2 0,971 0,848 н I
256' он су уду III .NUZ N Л 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(3 (гидроксиметил)фенил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 381,2 1,105 0,939 н I
- 171 037112
257' Сл nQo р I. 6-(4-([ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)-1 (2,2-дифторэтил)- 1 Я-имидазол5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин3-карбонитрил 427,2 1,799 1,625 Н I
258' Ν . Mp Λ 6-(4-(4-цианофенил)-1 -(2,2дифторэтил)- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-Ъ\пиридазин-3 карбонитрил 376,2 1,318 1,263 н I
259' F3CC). Μρ / 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(3 (трифтор метокси)фенил)-\Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 435,2 1,732 1,659 н I
260' Αν См γΜ Λ 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4- фтор-3 -(трифторметил)фенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2- Ъ} пиридазин-3 -карбонитрил 437,2 1,739 1,674 н I
261' F р/ Λ. 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4фтор-2-(трифторметил)фенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2- Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 437,2 1,556 1,491 н I
262' F Ν Л 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4фтор-3-метоксифенил)-1Я- имидазол-5-ил)имидазо[ 1,2- Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 399,2 1,435 1,275 н I
263' οΑ, 0 Ηά Λ 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4изопропоксифенил)-\Нимидазол-5-ил)имидазо[ 1,2Ъ\пиридазин-3 -карбонитрил 409,3 1,648 1,377 н I
264' νη2 0 ρρ / 6-(4-(4-аминофенил)-1 -(2,2дифторэтил)- 1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-Ζ>] пиридазин-3 карбонитрил 366,2 1,070 0,761 н I
265' но CF ΡΜ / 6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(3 -(2гидроксипропан-2-ил)фенил)1Я-имидазол-5-ил)имидазо[1,2- Ь~\ пиридазин-3 -карбонитрил 409,3 1,253 1,052 н I
266' F <νύΧ Μρ 6-(4-(3 -циано-4-фторфенил)-1 (2,2-дифторэтил)- 1Я-имидазол5-ил)имидазо[ 1,2-/>]пиридазин3-карбонитрил 394,2 1,394 1,335 н I
- 172 037112
Схема 23
Промежуточный продукт 267A'. 6-(((1-Цианоциклопропил)имино)метил)имидазо[1,2-b]пиридазин3-карбонитрил
К раствору промежуточного продукта 1D' (100 мг, 0,581 ммоль) в THF (10 мл) при к.т. добавляли 1аминоциклопропанкарбонитрила гидрохлорид (83 мг, 0,697 ммоль) и изопропоксид титана (IV) (0,187 мл, 0,639 ммоль), и перемешивали смесь в течение 2 ч. К реакционной смеси затем добавляли воду, и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили over Na2SO4, фильтровали, и концентрировали фильтрат с получением промежуточного продукта 267A' (60 мг, выход 39,4%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки LCMS: m/z=237,3 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,96 мин (способ HPLC G); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,68 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,43 (д, J=9,54 Гц, 1H), 7,89 (д, J=9,54 Гц, 1H), 1,96-2,03 (м, 2H), 1,73-1,81 (м, 2H).
Пример 267'. 6-( 1-(1 -Цианоциклопропил)-4-(4-фторфенил)-1 H-имидαзол-5-ил)имидαзо[ 1,2Ф]пиридазин-3 -карбонитрила трифторацетат
К суспензии промежуточного продукта 267A' (200 мг, 0,847 ммоль) в DMF (5 мл) при к.т. добавляли карбонат калия (176 мг, 1,270 ммоль) и 1-фтор-4-(изоциано(тозил)метил)бензол (294 мг, 1,016 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 ч, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и очищали неочищенный продукт методом препаративной HPLC (способ P) с получением примера 267' (1,2 мг, выход 0,290%) в виде трифторацетата. LCMS: m/z=370,0 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,53 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,68 (с, 1H), 8,32-8,42 (м, 2H), 7,58 (дд, J=5,50, 8,44 Гц, 2H), 7,31 (д, J=9,54 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,80 Гц, 2H), 1,84 (д, J=7,83 Гц, 4Н).
Соединения, представленные в табл. 18, получали способом, сходным с описанным для примера 267', с использованием промежуточного продукта 1D', различных аминов и 1-фтор-4(изоциано(тозил)метил) бензола.
Таблица 18
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж, (мин) Способ HPLC
268' кА NC nA CN 6-( 1 -(2-цианоэтил)-4-(4фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-Ζ>] пиридазин-3 карбонитрил 358,0 1,441 1,208 н I
269' 6-(4-(4-фторфенил)-1 - ((lr,3s,5R, 75)-3 - гидроксиадамантан-1 -ил)- 1Нимидазол-5-ил)имидазо[1,2Z>] пиридазин-3-карбонитрил 455,3 1,398 1,084 н I
- 173 037112
Схема 24
Промежуточный продукт 270A'. 6-(1-Неопентил-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 карбонитрил
Промежуточный продукт 270A' синтезировали путем обработки промежуточного продукта 236A' 2,2-диметилпропан-1-амином, и путем проведения экспериментальной методики, описанной для промежуточного продукта 236B' на схеме 22. Неочищенное соединение очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка CombiFlash® 24 г, элюирование 5% MeOH в CHCl3). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 270A' (160 мг, выход 60,3%). LCMS: m/z=281,0 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 2,11 мин (способ HPLC J).
Промежуточный продукт b]пиридазин-3 -карбонитрил
270B'. 6-(4-Бром-1 -неопентил-1 H-имидазол-5 -ил)имидазо [1,2-
Промежуточный продукт 270B' синтезировали путем обработки промежуточного продукта 270A' NBS, и путем проведения экспериментальной методики, описанной для промежуточного продукта 236C' на схеме 21. Промежуточный продукт 270B' (195 мг). LCMS: m/z=361,2 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,28 мин (способ HPLC G).
Пример 270'. 6-(4-(4-Фторфенил)-1 -неопентил-1 H-имидазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 карбонитрил
К раствору промежуточного продукта 270B' (100 мг, 0,278 ммоль) и (4-фторфенил)бороновой кислоты (58,4 мг, 0,418 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и H2O (0,2 мл) добавляли карбонат натрия (73,8 мг, 0,696 ммоль), смесь дегазировали в течение 5 мин, а затем добавляли аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (22,73 мг, 0,028 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали и нагревали при 100°С в течение 12 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления. Неочищенное твердое вещество растворяли в этилацетате и промывали H2O. Водный слой обратно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением коричневого твердого вещества (250 мг). Неочищенное соединение очищали методом препаративной HPLC (способ P) с получением примера 270' (11,7 мг, 0,030 ммоль, выход 21,8%). LCMS: m/z=375,3 [М+Н]+; время удерживания согласно HPLC 1,69 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,65 (с, 1H), 8,31 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,507,53 (м, 2H), 7,30 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,12-7,16 (м, 2H), 4,17 (с, 2H), 0,73 (с, 9H) м.д.
Схема 25
- 174 037112
Промежуточный продукт 271A'. 1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-2-метил-1Н-имидазол ό
Vn q/A
К раствору 4-(4-фторфенил)-2-метил-1Н-имидазола (ссылка: WO 2014100533 A1) (0,35 г, 1,986 ммоль) в THF (5 мл) добавляли TEA (0,554 мл, 3,97 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C, и по каплям добавляли 2,2-дифторэтил-трифторметансульфонат (0,4 мл, 2,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, концентрировали в условиях пониженного давления, и распределяли полученный остаток между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка CombiFlash® 24 г, элюирование градиентом 4% MeOH в CHCl3). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 271A' (0,3 г, выход 62,9%) в виде желтого твердого вещества. LCMS m/z=241,2 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,731 мин (способ HPLC J).
Промежуточный продукт 271B'. 5-Бром-1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-2-метил-1H-имидазол bVn ум
К раствору промежуточного продукта 271A' (0,27 г, 1,124 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C порциями добавляли NBS (0,220 г, 1,236 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин, разбавляли водой и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением промежуточного продукта 271B' (0,3 г, выход 84%) в виде белого твердого вещества. LCMS: m/z=321,0 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,19 мин (способ HPLC G).
Пример 271'. 6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-2-метил-1H-имидазол-5 -ил)имидазо[1,2a]пиридин
К раствору промежуточного продукта 271B' (0,16 г, 0,501 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли имидазо[1,2-a]пиридин-6-илбороновую кислоту (ссылка: CN 103275112 A) (0,162 г, 1,003 ммоль) и K3PO4 (0,752 мл, 1,504 ммоль), и дегазировали смесь аргоном в течение 5 мин. Затем Pd(Ph3P)4 (0,058 г, 0,050 ммоль) добавляли, и нагревали реакционную смесь при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения, которое очищали методом препаративной HPLC (способ N). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 271' (19 мг, выход 11%). LCMS m/z=357,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,387 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,26 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,69-7,65 (м, 2H), 7,41 (кв, J=16,00 Гц, 2H), 7,13-7,03 (м, 3H), 6,32-6,05 (м, 1H), 4,36-4,29 (м, 2H), 2,45-2,4 (м, 3H).
Схема 26
Промежуточный продукт 272A'. 6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-2-метил-1H-имидазол-5ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбонитрил
Промежуточный продукт 272A' синтезировали путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 271B' и 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3
- 175 037112 карбонитрила (ссылка: WO 2014/055955 A1), и путем проведения экспериментальной методики, описанной для примера 271' на схеме 25. Неочищенное соединение очищали методом препаративной HPLC (способ P). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 272A' (150 мг, выход 78%). LCMS: m/z=382,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,52 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,71 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,92-7,89 (м, 1H), 7,44-7,39 (м, 3H), 7,06-7,01 (м, 2H), 6,28-6,01 (м, 1H), 4,44-4,37 (м, 2H), 2,46(м, 3H).
Пример 272'. 6-(1 -(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-2-метил-1 H-имидαзол-5-ил)имидазо [ 1,2a]пиридин-3-карбоксамид
Раствор промежуточного продукта 272A' (0,1 г, 0,262 ммоль) в H2SO4 (0,063 мл, 1,180 ммоль) и TFA (0,263 мл, 3,41 ммоль) нагревали при 85°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали с получением неочищенного соединения, которое очищали методом препаративной HPLC (способ P). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 272' (2 мг, выход 2%). LCMS: m/z=400,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,35 мин (способ HPLC H); 1НЯМР (400 МГц, DMSO-06) δ м.д. 9,44 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,0(ушир. с, 1H), 7,84 (д, J=12,00 Гц, 1H), 7,417,36 (м, 4H), 7,06-7,01 (м, 2H), 6,31-6,04 (м, 1H), 4,38-4,25 (м, 2H), 2,45(м, 3H).
Схема 27
Пример 273'. 5-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол
Пример 273' синтезировали путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 271B' и (1H-индазол-5-ил)бороновой кислоты (ссылка: WO 2012/078777 A1), и путем проведения экспериментальной методики, описанной для примера 271' на схеме 25. Неочищенное соединение очищали методом препаративной HPLC (способ P). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 273' (5,1 мг, выход 5%). LCMS: m/z=357,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,533 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР 400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 13,27 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,71-7,60 (м, 1H), 7,33-7,23 (м, 3H), 6,99-6,95 (м, 2H), 6,25-5,97 (м, 1H), 4,26-4,10 (м, 2H), 2,45 (с, 3H).
Схема 28
- 176 037112
Промежуточный продукт 274A'. 1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол
Промежуточный продукт 274A' синтезировали путем осуществления взаимодействия 4-(4фторфенил)-1Н-имидазола и 2,2-дифторэтилтрифторметан-сульфоната, и путем проведения экспериментальной методики, описанной для промежуточного продукта 271A' на схеме 25. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка CombiFlash® 40 г, элюирование градиентом 3% MeOH в CHCl3). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 274A' (3,0 г, выход 71,7%) в виде коричневого масла. LCMS: m/z=227,0 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,89 мин (способ HPLC J).
Промежуточный продукт 274B'. 5-Бром-1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол
Промежуточный продукт 274B' синтезировали путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 274A' и NBS, и путем проведения экспериментальной методики, описанной для промежуточного продукта 271B' на схеме 25. Промежуточный продукт 274B' (3,5 г, выход 86%) в виде коричневого масла. LCMS: m/z=307,0 [М+Н]+; время удерживания согласно HPLC 2,395 мин (способ HPLC J).
Промежуточный продукт 274C'. Этил-6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5ил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 -карбоксилат
К раствору 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолαн-2-ил)имидαзо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата (ссылка: WO 2013033203 A1) (1,554 г, 4,92 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли промежуточный продукт 274B' (1 г, 3,28 ммоль) и K2CO3 (4,92 мл, 9,83 ммоль). Смесь дегазировали аргоном в течение 5 мин, и добавляли аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,268 г, 0,328 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч, разбавляли водой и экстрагировали DCM. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения, которое очищали методом препаративной HPLC (способ P). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 274C' (815 мг, выход 60%). LCMS: m/z=415,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,72 мин (способ HPLC Н); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,21-9,15 (м, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,98-7,90 (м, 2H), 7,51-7,41 (м, 3H), 7,12-7,02 (м, 2H), 6,40-6,07 (м, 1H), 4,48-4,29 (м, 4H), 1,30 (с, 3H).
Промежуточный продукт 274D'. (6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5ил)имидазо [1,2-a] пиридин-3 -ил)метанол
К раствору промежуточного продукта 274C' (0,1 г, 0,241 ммоль) в MeOH (1,5 мл) и THF (2,5 мл) при 0°C добавляли NaBH4 (10,96 мг, 0,290 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения, которое очищали методом препаративной HPLC (способ P). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 274D' (6,4 мг, выход 7,12%). LCMS: m/z=373,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,19 мин (способ HPLC H). 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO46) δ м.д. 8,52-8,49 (м, 1H), 7,95-7,93 (м, 1H), 7,73-7,66 (м, 1H), 7,61-7,57 (м, 1H), 7,51-7,44 (м, 2H), 7,16-7,04 (м, 3H), 6,37-6,05 (м, 1H), 5,23-5,16 (м, 1H), 4,82-4,77 (м, 2H), 4,47-4,34 (м, 2H).
- 177 037112
Промежуточный продукт 274E'. ил)имидазо [1,2-a] пиридин-3 -карбальдегид
6-( 1 -(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1 H-имидазол-5 -
К раствору промежуточного продукта 274D' (0,2 г, 0,537 ммоль) в DCM (1 мл) при 0°C добавляли DMP (0,342 г, 0,806 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, разбавляли водой и экстрагировали DCM. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением промежуточного продукта 274E' (0,2 г, неочищ.). LCMS: m/z=371,4 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,97 мин (способ HPLC G).
Пример 274'. 1-(6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин3-ил)этанол
К раствору промежуточного продукта 274E' (0,1 г, 0,270 ммоль) в THF (2 мл) при 0°C добавляли метилмагнийхлорид (0,900 мл, 2,70 ммоль, 3 M раствор в THF). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, гасили добавлением водного раствора NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной HPLC (способ P). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 274' (5,2 мг, выход 4,98%). LCMS: m/z=387,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,33 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,52-1,59 (м, 3H), 4,33-4,46 (м, 2H), 5,08-5,16 (м, 1H), 5,32-5,37 (м, 1H), 6,05-6,38 (м, 1H), 7,03-7,19 (м, 3H), 7,43-7,50 (м, 2H), 7,56-7,63 (м, 1H), 7,67-7,72 (м, 1H), 7,92-7,96 (м, 1H), 8,51-8,56 (м, 1H).
Схема 29
274Е’ 275'
Пример 275'. N-((6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин3-ил)метил)-2,2-дифторэтанамин
К раствору промежуточного продукта 274E' (0,1 г, 0,270 ммоль) в THF (1 мл) и MeOH (1 мл) добавляли 2,2-дифторэтанамин (0,024 г, 0,297 ммоль) и уксусную кислоту (0,015 мл, 0,270 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. После охлаждения реакционной смеси до 0°C, добавляли NaCNBH3 (0,051 г, 0,810 ммоль), и перемешивали смесь при к.т. в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением водн. NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной HPLC (способ P). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 275' (6,0 мг, выход 5,10%). LCMS: m/z=436,2 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,59 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,8-2,9 (м, 2H), 4,18 (с, 2H), 4,38-4,46 (м, 2H), 5,77-6,36 (м, 2H), 7,08 (т, J=8,83 Гц, 2H), 7,17 (д, J=9,17 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,56, 5,75 Гц, 2H), 7,65 (с, 1h), 7,71 (д, J=9,23 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 8,65 (с, 1H).
Соединение, представленное в табл. 19, получали способом, сходным с описанным для примера 275', с использованием промежуточного продукта 274E', амина и NaCNBH3.
- 178 037112
Таблица 19
Схема 30
#-((6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-я]пир идин-3 ил)метил)-3,3дифторсус1оЬи!апамин
[М+Н]+
Время удерж, (мин)
Способ
HPLC
Пример
277'. 6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имuдазол-5-ил)-3-(дифторметил)ими дазо [ 1,2-a] пиридин
К раствору промежуточного продукта 274E' (0,1 г, 0,270 ммоль) в DCM (2 мл) при 0°C добавляли DAST (0,071 мл, 0,540 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, гасили добавлением водного раствора NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной HPLC (способ L). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 277' (0,026 г, выход 24,54%). LCMS m/z=393,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,65 мин (способ HPLC H); 1НЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,64-8,68 (м, 1H), 8,04-8,11 (м, 2H), 7,83-7,88 (м, 1H), 7,39-7,49 (м, 2H), 6,92-7,23 (м, 4H), 6,07-6,39 (м, 1H), 4,36-4,50 (м, 2H).
Схема 31
Пример 278'. 1-(6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имuдазо[1,2-a]пирuдин3-ил)этанол
К раствору промежуточного продукта 274C' (0,1 г, 0,241 ммоль) в THF (2 мл) при 0°C добавляли метилмагнийхлорид (0,804 мл, 2,413 ммоль; 3 M раствор в THF). Реакционную смесь нагревали до к.т., перемешивали в течение 2 ч, гасили добавлением водного раствора NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной HPLC (способ N). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 278' (4,2 мг, выход 4,35%). LCMS: m/z=401,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,35 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,07-9,01 (м, 1H), 8,10-7,99 (м, 3H), 7,79-7,72 (м, 1H), 7,51-7,42 (м, 2H), 7,14-7,04 (м, 2H), 6,43-6,09 (м, 1H), 5,7 (с, 1H), 4,504,36 (м, 2H), 1,64-1,59 (м, 6H).
- 179 037112
Схема 32
274С F' F 279Д' F^'F 279' F F
Промежуточный продукт 279A'. 6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-Ш-имидазол-5ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3 -карбоновая кислота
F
F F
К раствору промежуточного продукта 274C' (0,2 г, 0,483 ммоль) в THF (4 мл) и MeOH (2 мл) добавляли 2 M водн. раствор LiOH (0,724 мл, 1,448 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч, концентрировали досуха, полученный остаток суспендировали в воде и подкисляли добавлением 1,5н. водн. HCl. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и сушили с получением промежуточного продукта 279A' (0,15 г, выход 80%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS: m/z=387,2 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,87 мин (способ HPLC J).
Пример 279'. N-Циклопропил-6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 -карбоксамид
К раствору промежуточного продукта 279A' (0,05 г, 0,129 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли циклопропанамин (0,011 г, 0,194 ммоль), DIPEA (0,068 мл, 0,388 ммоль) и HATU (0,098 г, 0,259 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной HPLC (способ L). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 279' (0,015 г, выход 27,2%). LCMS: m/z=426,2 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,29 мин (способ HPLC Н); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,53 (д, J=0,79 Гц, 1H),
8,6-8,61 (м, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,86-7,91 (м, 1H), 7,42-7,48 (м, 3H), 7,08-7,15 (м, 2H), 6,09-6,41 (м, 1H), 4,39-4,52 (м, 2H), 2,76-2,87 (м, 1H), 0,71-0,77 (м, 2H), 0,53-0,60 (м, 2H).
Соединение, представленное в табл. 20, получали способом, сходным с описанным для примера 279', путем амидного сочетания промежуточного продукта 279A' и амина.
Таблица 20
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж, (мин) Способ HPLC
280' F аа о HN-< N-b h2n fAf 7У-(2-амино-2-оксоэтил)-6-(1 (2,2-дифторэтил)-4-(4фторфенил)- Ш-имидазол-5ил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 карбоксамид 443,2 0,989 0,597 н I
Схема 33
2Й1 Д' промежуточным продукт 274 В водн. KjPO41 PdCljfdppfl.DCM, диоксан. 9DС
N.
281'
Пример a]пиридин
281'. 6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-
- 180 037112
Пример 281' синтезировали путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 281A' (ссылка: WO 2013086397 A1) и промежуточного продукта 274B', и путем проведения экспериментальной методики, описанной для примера 271' на схеме 25. Неочищенное соединение очищали методом препаративной HPLC (способ O). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 281' (0,02 г, 0,058 ммоль, выход 17,77%). LCMS m/z=344,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,13 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,26 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 7,94 (с, 2H), 7,52-7,43 (м, 2H), 7,26-7,18 (м, 1H), 7,09 (с, 2H), 6,38-6,05 (м, 1H), 4,51-4,37 (м, 2H).
Схема 34
Пример 282'. a]пиридин
7-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-
Пример 282' синтезировали путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 282A' (ссылка: WO 2013086397 A1) и промежуточного продукта 274B', и путем проведения экспериментальной методики, описанной для примера 271' на схеме 25. Неочищенное соединение очищали методом препаративной HPLC (способ O). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 282' (0,023 г, выход 20,44%). LCMS: m/z=344,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,31 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-dfl) δ м.д. 9,04 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 7,97 (с, 2H), 7,43 (дд, J=8,8, 5,6 Гц, 2H), 7,09 (т, J=8,9 Гц, 3H), 6,38-6,05 (м, 1H), 4,54-4,41 (м, 2H).
Схема 35
Промежуточный продукт 283B'. 6-(2-(4-Фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a]имидазол-3ил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 -карбонитрил
Соединение 283' синтезировали путем осуществления взаимодействия 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбонитрила (ссылка: WO 2014/055955 A1) и промежуточного продукта 283A' (ссылка: WO 2014100533 A1) и проведения экспериментальной проведения экспериментальной методики, описанной на схеме 25 для примера 271'. Неочищенное соединение очищали методом препаративной HPLC (способ P). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 283B' (156 мг, выход 64,57%). LCMS m/z=344,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,139 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР 400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,72 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,87-7,89 (м, 1H), 7,48-7,52 (м, 2H), 7,43-7,45 (м, 1H), 7,10 (т, J=16,00 Гц, 2H), 4,03 (т, J=12,00 Гц, 2H), 2,88 (т, J=16,00 Гц, 2H), 2,55-2,61 (м, 2H).
Соединение 283'. 6-(2-(4-Фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a]имидазол-3-ил)имидазо[1,2a]пиридин-3-карбоксамид
К раствору промежуточного продукта 283B' (0,2 г, 0,582 ммоль) в DMSO (1 мл) добавляли K2CO3 (0,282 г, 2,039 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C, и добавляли 30% водн. раствор H2O2 (0,535 мл, 17,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной HPLC (способ N). Фракции, содержащие целе- 181 037112 вой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 283' (9 мг, выход 4,28%). LCMS: m/z=362,1
[M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,256 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ
м.д. 9,53-9,57 (м, 1H), 8,35-8,39 (м, 1H), 8,0 (ушир. с, 1H), 7,73-7,80 (м, 1H), 7,45-7,52 (м, 2H), 7,36-7,41 (м,
2H), 7,04-7,12 (м, 2H), 3,92-3,99 (м, 2H), 2,82-2,91 (м, 2H), 2,54-2,60 (м, 2H).
Схема 36
Промежуточный продукт 284B'. ил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 -амин
N-(трет-Бутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
К раствору промежуточного продукта 284A' (ссылка: WO2013/64984 A1) (1,2 г, 4,48 ммоль) в диок сане (10 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5-октаметил-2,2'-би(1,3-диоксолан) (1,136 г, 4,48 ммоль), K3PO4 (1,318 г, 13,43 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,110 г, 0,134 ммоль). После дегазирования аргоном, реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой
Celite®, и промывали слой DCM (500 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в условиях пониженного давления с получением 284B' в виде темно-коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS: m/z=316,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,82 мин (способ HPLC G).
Промежуточный продукт 284C'. N-(трет-Бутил)-6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Hимидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 -амин
Промежуточный продукт 284C' синтезировали путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 284B' и промежуточного продукта 274B', и путем проведения экспериментальной методики, описанной для примера 271' на схеме 25. Неочищенное соединение очищали методом препаративной HPLC (способ P). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 284C' (305 мг, выход 45%). LCMS: m/z=414,3 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,60 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,35-8,41 (м, 1H), 7,90-7,97 (м, 1H), 7,59-7,66 (м, 1H), 7,40-7,47 (м, 2H), 7,27-7,32 (м, 1H), 7,02-7,16 (м, 3H), 6,05-6,37 (м, 1H), 4,57-4,60 (м, 1H), 4,31-4,44 (м, 2H), 1,06-1,10 (м, 9H).
Промежуточный продукт 284D'. ил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 -амин
6-( 1 -(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1 H-имидазол-5 -
Раствор примера 284C' (0,2 г, 0,484 ммоль) в конц. водном HCl (1,2 мл, 4,84 ммоль) перемешивали при 70°C в течение 1 ч. Реакционную смесь подщелачивали добавлением 10% раствора NaOH и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением промежуточного продукта 284D' (0,1 г, выход 57,9%) в виде красного масла. LCMS: m/z=358,3 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,87 мин (способ HPLC G).
- 182 037112
Пример 284'. Метил-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-Ш-имидазол-5-ил)имидазо[1,2а]пиридин-3 -ил)карбамат
К раствору промежуточного продукта 284D' в DCM (1 мл) добавляли TEA (0,047 мл, 0,336 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C, и добавляли метилхлороформиат (8,67 мкл, 0,112 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения, которое очищали методом препаративной HPLC (способ P). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 284' (6,0 мг, выход 13%). LCMS: m/z=416,3 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,26 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц,
DMSO-d6) δ м.д. 9,6 (ушир. с, 1H), 8,31-8,36 (м, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,65-7,70 (м, 1H), 7,52 (с, 3H), 7,06-7,14 (м, 3H), 6,06-6,39 (м, 1H), 4,32-4,45 (м, 2H), 3,64-3,70 (м, 3H).
Схема 37
Промежуточный продукт 285A'. 6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5ил)имидазо [ 1,2-a]пиридин
Промежуточный продукт 285A' синтезировали путем осуществления взаимодействия 6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридина (ссылка: CN 103275112 A) и промежуточного продукта 274B', и путем проведения экспериментальной методики, описанной для примера 271' на схеме 25. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка CombiFlash® 40 г, элюирование градиентом 4% MeOH в CHCl3). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 285A' (0,4 г, выход 35,7%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS: m/z=343,0 [М+Н]+; время удерживания согласно HPLC 1,345 мин (способ HPLC J).
Промежуточный продукт 285B'. 3-Бром-6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5ил)имидазо [ 1,2-a]пиридин
Промежуточный продукт 285B' синтезировали путем осуществления взаимодействия примера 285A' и NBS, и путем проведения экспериментальной методики, описанной для промежуточного продукта 236C' на схеме 22. Промежуточный продукт 285B' получали в виде коричневого масла. LCMS: m/z=423,2 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,08 мин (способ HPLC G).
Пример 285'. 3-Циклопропил-6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-a]пиридин
- 183 037112
Пример 285' синтезировали путем реакции сочетания по Сузуки между промежуточным продуктом 285B' и циклопропилбороновой кислотой, и путем проведения экспериментальной методики, описанной для примера 271' на схеме 25. Неочищенное соединение очищали методом препаративной HPLC (способ N). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 285' (5 мг, выход 3,67%). LCMS: m/z=383,2 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,49 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,54 (дд, J=1,51, 1,00 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,66 (дд, J=9,22, 0,88 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=9,00, 5,62 Гц, 2H), 7,42 (д, J=0,88 Гц, 1H), 7,05-7,17 (м, 3H), 6,08-6,41 (м, 1H), 4,37-4,49 (м, 2H), 1,95-2,04 (м, 1H), 0,96 (дд, J=8,16, 2,13 Гц, 2H), 0,66 (дд, J=5,05, 2,10 Гц, 2H).
Схема 38
Промежуточный продукт 286B'. Этил-6-винилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат
К раствору промежуточного продукта 286A' (ссылка: WO 2015026574 A1) (3,0 г, 13,30 ммоль) в 1,4диоксане (10 мл) добавляли трибутил(винил)олово (4,68 мл, 15,96 ммоль). Смесь дегазировали аргоном в течение 5 мин, и добавляли Pd(PPh3)4 (0,768 г, 0,665 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 12 ч и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка CombiFlash® 80 г, элюирование градиентом 20-30% EtOAc в петролейном эфире). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 286B' (3,0 г, 8,98 ммоль, выход 67,5%) в виде бледножелтого твердого вещества. LCMS: m/z=218,0 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,528 мин (способ HPLC J).
Промежуточный продукт 286C'. Этил-6-формилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксилат Др
К раствору промежуточного продукта 286B' (2,0 г, 18,41 ммоль) в диоксане (60 мл) и воде (17,4 мл) добавляли 2,6-лутидин (2,145 мл, 18,41 ммоль), натрия перйодат (7,88 г, 36,8 ммоль) и 4% водн. раствор тетроксида осмия (2,312 мл, 0,184 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч, разбавляли водой и DCM. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле (колонка RediSep® 40 г, элюирование градиентом 40-50% EtOAc в гексанах). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением 286C' (1,2 г, 5,47 ммоль, выход 59,5%). 1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-dfl) δ м.д. 10,02 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,47 (дд, J=9,4, 0,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Промежуточный продукт 286D'. Этил-6-((этилимино)метил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбоксилат
Промежуточный продукт 286D' синтезировали из промежуточного продукта 286C' и этиламина путем проведения экспериментальной методики, описанной для промежуточного продукта 1E на схеме 1. Промежуточный продукт 286D' (0,2 г, выход 80%) получали в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS: m/z=247,0 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,98 мин (способ HPLC G).
Промежуточный продукт 286E'. Этил-6-(1-этил-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-3 -карбоксилат
- 184 037112
Промежуточный продукт 286E' синтезировали путем осуществления взаимодействия 286D' и 1фтор-4-(изоциано(тозил)метил)бензола, и путем проведения экспериментальной методики, описанной для примера 1' на схеме 1. Промежуточный продукт 286E' (154 мг, выход 33,0%). LCMS: m/z=380,3
[M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,10 мин (способ HPLC G).
Пример 286'. 2-(6-(1-Этил-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3ил)пропан-2-ол
Пример 286' синтезировали из промежуточного продукта 286E' путем проведения экспериментальной методики, описанной для примера 278' на схеме 31. Неочищенный остаток очищали методом препаративной HPLC (способ L). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 286' (48,8 мг, выход 38,6%). LCMS: m/z=366,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,397 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,11 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,48-7,41 (м, 2H), 7,17-7,09 (м, 2H), 7,04 (д, J=9,5 Гц, 1H), 5,38 (ушир. с, 1H), 4,19 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,63 (с, 6H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Соединение, представленное в табл. 21, получали способом, сходным с описанным для примера 286', с использованием промежуточного продукта 286C', циклопропиламина, 1-фтор-4(изоциано(тозил)метил)бензола и с последующим осуществлением взаимодействия с MeMgBr.
Таблица 21
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж, (мин) Способ HPLC
287' Ан 2-(6-(1 -циклопропил-4-(4фторфенил)-1Я-имидазол-5ил)имидазо[1,2-й]пиридазин- 3 -ил)пропан-2-ол 378,1 1,462 0,935 н I
Схема 39
Промежуточный продукт 288A'. 6-Бром-3-фторимидазо[1,2-a]пиридин
К раствору 6-бромимидазо[1,2-a]пиридина (0,1 г, 0,508 ммоль) в THF (10 мл) при 0°C добавляли NaH (0,018 г, 0,750 ммоль, 60% в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин, и добавляли к ней Selectfluor® (0,387 г, 1,092 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч, гасили добавлением насыщенного водн. раствора NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением промежуточного продукта 288A' (110 мг, выход 40,3%). LCMS: m/z=215,3 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,06 мин (способ HPLC G).
Промежуточный продукт 288B'. 3-Фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)имидазо [ 1,2-a] пиридин
Промежуточный продукт 288B' синтезировали путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 288A' и 4,4,4',4',5,5,5',5-октаметил-2,2'-би(1,3-диоксолана), и путем проведения экспериментальной методики, описанной для промежуточного продукта 284B' на схеме 36. Промежуточный продукт 288B' (230 мг, выход 75%). LCMS: m/z=263,4 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,28 мин (способ HPLC G).
- 185 037112
Пример 288'. 6-(1 -(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-5 -ил)-3 -фторимидазо [ 1,2а]пиридин
Пример 288' синтезировали путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 288B' и промежуточного продукта 274B', и путем проведения экспериментальной методики, описанной для промежуточного продукта 274C' на схеме 28. Неочищенный остаток очищали методом препаративной HPLC (способ O). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 288'. LCMS: m/z=361,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,55 мин (способ HPLC H); 1НЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,45 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,65-7,59 (м, 1H), 7,51-7,41 (м, 3H), 7,13-7,01 (м, 3H), 6,38-6,01 (м, 1H), 4,43 (дд, J=16,0, 3,1 Гц, 1H).
Схема 40
Промежуточный продукт 289B'. 4-(6-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2a]пиридин-3-ил)морфолин
Промежуточный продукт 289B' синтезировали путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 289A' (ссылка: J. Med. Chem. 2011, 54, 2455-2466) и 4,4,4',4',5,5,5',5-октаметил-2,2'-би(1,3диоксолана), и путем проведения экспериментальной методики, описанной для промежуточного продукта 284B' на схеме 36. LCMS: m/z=330,5 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,13 мин (способ HPLC G).
Пример 289'. 4-(6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин3-ил)морфолин
Пример 289' синтезировали путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 299B' и промежуточного продукта 274B', и путем проведения экспериментальной методики, описанной для примера 271' на схеме 25. Неочищенное соединение очищали методом препаративной HPLC (способ P). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 289'. LCMS: m/z=428,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,586 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,23 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,62 (д, J=9,29 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=5,62, 8,80 Гц, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,00-7,15 (м, 3H), 6,03-6,42 (м, 1H), 4,32-4,45 (м, 2H), 3,69-3,77 (м, 4H), 2,90-3,01 (м, 4H).
Схема 41
- 186 037112
Промежуточный продукт 290B'. трет-Бутил-3-бром-2-(4-фторфенил)-5,6-дигидроимидазо[1,2a] пиразин-7 (8H)-карбоксилат
Промежуточный продукт 290B' синтезировали путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 290A' (ссылка: WO 2014100533 A1) и NBS, и путем проведения экспериментальной методики, описанной на схеме 22 для промежуточного продукта 236C' с получением промежуточного продукта 290B' в виде желтого твердого вещества. LCMS: m/z=398,2 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 3,21 мин (способ HPLC J).
Промежуточный продукт 290C'. трет-Бутил-3-(3-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-(4фторфенил)-5,6-дигидроимидазо [1,2-a] пиразин-7 (8H)-карбоксилат
Промежуточный продукт 290C' синтезировали путем осуществления взаимодействия 6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрила (ссылка: WO 2014/055955 A1) и промежуточного продукта 290B', и путем проведения экспериментальной методики, описанной на схеме 25 для примера 271'. Неочищенный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка CombiFlash® 24 г, элюирование градиентом 60-100% EtOAc в петролейном эфире). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 290C' в виде коричневого твердого вещества. LCMS: m/z=459,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,25 мин (способ HPLC G).
Промежуточный продукт 290D'. 6-(2-(4-Фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-3ил)имидазо [1,2-a] пиридин-3 -карбонитрил
К раствору промежуточного продукта 290C' (30 мг, 0,065 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (0,1 мл, 1,298 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 15 ч, а затем концентрировали с получением неочищенного остатка. Остаток очищали методом препаративной HPLC (способ P). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 290D'. LCMS: m/z=359,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,37 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,73-8,75 (м, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,92 (дд, J=9,29, 0,98 Гц, 1H), 7,43-7,49 (м, 3H), 7,02-7,09 (м, 2H), 3,97 (с, 2H), 3,73 (т, J=5,26 Гц, 2H), 3,06 (т, J=5,26 Гц, 2H).
Пример 290'. 6-(2-(4-Фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)имидазо[1,2a]пиридин-3-карбоксамид
Пример 290' синтезировали путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 290D' и K2CO3/H2O2, и путем проведения экспериментальной методики, описанной на схеме 35 для примера 283'. Неочищенный остаток очищали методом препаративной HPLC (способ P). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 290'. LCMS: m/z=377,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,049 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,49 (дд, J=1,71, 0,98 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,02 (ушир. с, 1H), 7,82 (дд, J=9,29, 0,98 Гц, 1H), 7,39-7,47 (м, 3H), 7,027,08 (м, 2H), 3,95 (с, 2H), 3,65 (т, J=5,26 Гц, 2H), 3,05 (т, J=5,26 Гц, 2H).
- 187 037112
Промежуточный продукт 291A'. Метил-3-(3-цианоимидαзо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-(4-фторфенил)5,6-дигидроимидазо [ 1,2-a]пиразин-7 (8H)-карбоксилат
Схема 42
Промежуточный продукт 291A' синтезировали из промежуточного продукта 290D' путем проведения экспериментальной методики, описанной на схеме 36 для примера 284'. Неочищенное соединение очищали методом препаративной HPLC (способ P). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 291A'. LCMS: m/z=417,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,539 мин (способ HPLC H).
Пример 291'. Метил-3-(3-карбамоилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-(4-фторфенил)-5,6-дигидроимидазо [ 1,2-a]пиразин-7 (8H)-карбоксилат
Пример 291' синтезировали из промежуточного продукта 291A' путем проведения экспериментальной методики, описанной на схеме 35 для примера 283'. Неочищенное соединение очищали методом препаративной HPLC (способ P). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 291'. LCMS: m/z=435,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,280 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,49 (дд, J=1,71, 0,98 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,01 (ушир. с, 1H), 7,84 (дд, J=9,29, 0,98 Гц, 1H), 7,42-7,48 (м, 3H), 7,04-7,10 (м, 2H), 4,71 (с, 2H), 3,80 (ушир. с, 4H), 3,69 (с, 3H).
Соединение, представленное в табл. 22, получали способом, сходным с описанным для примера 291', с использованием промежуточного продукта 291A', ацетилхлорида, с последующим окислением цианогруппы K2CO3/H2O2.
Таблица 22
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж, (мин) Способ HPLC
292' X „ Г о 6-(7-ацетил-2-(4-фторфенил)5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2я]пиразин-3-ил)имидазо[1,2а\ пиридин-3 -карбоксамид 419,2 0,935 0,600 н I
Схема 43
Промежуточный продукт 293A'.
6-(2-(4-Фторфенил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2
а]пиразин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрил
- 188 037112
К раствору промежуточного продукта 290D' (50 мг, 0,140 ммоль) в метаноле (5 мл) при 0°C добавляли формальдегид (0,021 мл, 0,279 ммоль, 37% водный раствор), TEA (0,039 мл, 0,279 ммоль) и цианоборгидрид натрия (17,54 мг, 0,279 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, а затем распределяли между водой и DCM. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка. Остаток очищали методом препаративной HPLC (способ P). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 293A' (2,1 мг, 5,6 мкмоль, выход 3,1%). LCMS: m/z=373,2 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,213 мин (способ HPLC I); ‘Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,12 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,21 (д, J=9,05 Гц, 1H), 7,687,78 (м, 3H), 6,95-7,20 (м, 4H), 7,22 (с, 1H), 4,02 (ушир. с, 4H), 2,91-2,95 (м, 2H), 2,26 (с, 3H).
Пример 293'. 6-(2-(4-Фторфенил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (S
Пример 293' синтезировали путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 293A' и H2O2/K2CO3, и путем проведения экспериментальной методики, описанной на схеме 35 для примера 283'. Неочищенное соединение очищали методом препаративной HPLC (способ Q). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 293'. LCMS: m/z=391,2 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,982 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,49 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,01 (ушир. с, 1H), 7,85 (д, J=9,54 Гц, 1H), 7,43-7,47 (м, 3H), 7,07 (т, J=9,05 Гц, 2H), 3,78 (ушир. с, 4H), 2,86 (ушир. с, 2H), 2,6 (с, 3H).
Схема 44
А . А А
СО-А м. Юх
Λ Н ill НМ
Мн’-Ν
290D' 294А' F-^ 294'F·Промежуточный продукт 294A'. 6-(7-(2,2-Дифторэтил)-2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [ 1,2-a]пиразин-3 -ил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 -карбонитрил
Промежуточный продукт 294A' синтезировали путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 290D' и 2,2-дифторэтилтрифторметан-сульфоната, и путем проведения экспериментальной методики, описанной на схеме 25 для промежуточного продукта 271A'. Неочищенный остаток очищали методом препаративной HPLC (способ P). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 294A'. LCMS: m/z=423,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,731 мин; (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,84 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,92 (д, J=9,29 Гц, 1H), 7,44-7,48 (м, 3H), 7,06 (т, J=8,93 Гц, 2H), 6,12-6,39 (м, 1H), 3,91 (с, 2H), 3,85 (т, J=5,26 Гц, 2H), 2,99-3,08 (м, 4Н).
Пример 294'. 6-(7-(2,2-Дифторэтил)-2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3ил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 -карбоксамид
Пример 294' синтезировали путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 294A' и H2O2/K2CO3, и путем проведения экспериментальной методики, описанной на схеме 35 для примера 283'. Неочищенное соединение очищали методом препаративной HPLC (способ Q). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 294'. LCMS: m/z=441,3 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,160 мин (способ HPLC I). 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,49
- 189 037112 (дд, J=1,71, 0,98 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,01 (ушир. с, 1H), 7,83 (дд, J=9,17, 0,86 Гц, 1H), 7,42-7,50 (м, 3H),
7,03-7,10 (м, 2H), 6,09-6,41 (м, 1H), 3,92 (с, 2H), 3,77 (т, J=5,38 Гц, 2H), 2,98-3,09 (м, 4Н).
Схема 45
Промежуточный продукт 295А'. N-(4-(4-Фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)ацетамид
К раствору 2-бром-1-(4-фторфенил)этанона (5,0 г, 23,04 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли Nкарбамимидоилацетамид (6,99 г, 69,1 ммоль). Реакционную смесь облучали в микроволновой печи при 100°C в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали, и добавляли к остатку воду. Полученное тем самым твердое вещество фильтровали и сушили аспирацией с получением промежуточного продукта 295A' (4,0 г, выход 79%). LCMS: m/z=220,2 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,396 мин (способ HPLC J).
Промежуточный продукт 295B'. N-(5-Бром-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)ацетамид
Промежуточный продукт 295B' синтезировали путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 295A' и NBS, и путем проведения экспериментальной методики, описанной для промежуточного продукта 236C' на схеме 22. LCMS: m/z=300,0 [M+2H]+; время удерживания согласно HPLC 0,99 мин (способ HPLC G).
Пример 295'. N-(4-(4-Фторфенил)-5 -(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-1H-имидазол-2-ил)ацетамид
Пример 295' синтезировали путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 295B' и 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридина (ссылка: CN 103275112 A), и путем проведения экспериментальной методики, описанной для примера 271' на схеме 25. Неочищенный остаток очищали методом препаративной HPLC (способ R). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 295' (2,2 мг, выход 1,88%). LCMS: m/z=336,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,345 мин; (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,63 (ушир. с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,57 (ушир. с, 1H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,23-7,09 (м, 3H), 2,10 (с, 3H).
Схема 46
Промежуточный ил)ацетамид продукт 296A'. N-( 1 -(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1 H-имидазол-2К раствору промежуточного продукта 296A' (800 мг, 3,65 ммоль) в безводном THF (20 мл) при 0°C
- 190 037112 по каплям добавляли LiHMDS (7,30 мл, 7,30 ммоль, 1 М раствор в THF). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, и добавляли 2,2-дифторэтилтрифторметансульфонат (0,485 мл, 3,65 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C дополнительно в течение 2 ч, гасили добавлением насыщенного водн. раствора NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка CombiFlash® 24 г, элюирование градиентом 30-50% EtOAc в петролейном эфире). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 296A' (600 мг, выход 58,0%). LCMS: m/z=282,0 [M-H]+; время удерживания согласно HPLC 1,410 мин (способ HPLC J).
Промежуточный продукт 296B'. N-(5-Бром-1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-2ил)ацетамид ί
,n4 / ( hn-4 chf2 О
Промежуточный продукт 296B' синтезировали путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 296A' и NBS, и путем проведения экспериментальной методики, описанной для промежуточного продукта 236C' на схеме 22. LCMS: m/z=362,0 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,988 мин (способ HPLC J).
Промежуточный продукт 296C'. N-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-5-(имидазо[1,2-a]пиридин6 -ил) -1H -имидазол-2 -ил)ацетамид
F 0 vvCr ν' ν /4 / \ ΗΝ—/ chf2 q
Промежуточный продукт 296C' синтезировали путем осуществления взаимодействия 6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридина (ссылка: CN 103275112 A) и промежуточного продукта 296B', и путем проведения экспериментальной методики, описанной для примера 236' на схеме 22. Неочищенное соединение очищали методом препаративной HPLC (способ R). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 296C' (20 мг, выход 18,14%). LCMS: m/z=400,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,257 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,97 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,75 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,32-7,42 (м, 2H), 7,12-7,22 (м, 3H), 5,98-6,26 (м, 1H), 4,24 (т, J=14,7 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H).
Пример 296'. 1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-5-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-1H-имидазол-2амина дигидрохлорид
Раствор промежуточного продукта 296C' (45 мг, 0,113 ммоль) и HCl (0,2 мл, 6,58 ммоль) в MeOH (10 мл) нагревали при 80°C в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали методом препаративной HPLC (способ HPLC O). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 296' (15,4 мг, выход 31,8%). (Получение гидрохлорида пример 296'. К промежуточному продукту 296C' добавляли 2 мл 1 М HCl, концентрировали на Genevac, и регистрировали аналитические данные для бис-гидрохлорида.) LCMS: m/z=358,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,092 мин; (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,08 (с, 1H), 8,34 (д, J=2,01 Гц, 1H), 8,15-8,22 (м, 1H), 8,04 (д, J=9,04 Гц, 1H), 7,75 (д, J=10,04 Гц, 1H), 7,37-7,43 (м, 2H), 7,34 (с, 1H), 7,17-7,23 (м, 2H), 7,09 (с, 1H), 6,03-6,33 (м, 1H), 4,36-4,47 (м, 2H).
Соединение, представленное в табл. 23, получали способом, сходным с описанным для промежуточного продукта 296C', с использованием промежуточного продукта 296B' и 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)имидазо [ 1,2-a]пuридин-3 -карбонитрила.
- 191 037112
Таблица 23
Прим. Структура Название [М+Н]+ Время удерж, (мин) Способ HPLC
297' О ϋ V ζ4ο ζ 7Ь-(5-(3-цианоимидазо[1,2- а] пиридин-6-ил)-1-(2,2дифторэтил)-4-(4-фторфенил)17/-имидазол-2-ил)ацетамид 425,1 1,403 1,339 н I
Схема 47
Промежуточный продукт 298B'. 5-Бром-4-(4-фторфенил)-2-нитро-1Н-имидазол
К раствору промежуточного продукта 298A' (ссылка: Organic and Bio-Organic Chemistry (19721999), 1989, 95-99) (1,0 г, 3,69 ммоль) в THF (150 мл) добавляли (4-фторфенил)бороновую кислоту (1,033 г, 7,38 ммоль) и K2CO3 (0,510 г, 3,69 ммоль в 10 мл воды). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 5 мин, и добавляли Pd(PPh3)4 (0,213 г, 0,185 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 15 ч. Растворитель затем выпаривали, и распределяли остаток между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концен трировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом хроматографии с обращенной фазой на силикагеле (подвижная фаза A: 10 мМ NH4OAc:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза B: 10 мМ NH4OAc:ацетонитрил (5:95), элюирование градиентом 20-90% B). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 298B' (500 мг, выход 23,67%). LCMS: m/z=286,1 [M-H]+; время удерживания согласно HPLC 0,86 мин (способ HPLC G).
Промежуточный продукт 298C'. 5-Бром-1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-2-нитро-1H-имидαзол
Промежуточный продукт 298C' синтезировали путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 298B' и NBS, и путем проведения экспериментальной методики, описанной для промежуточного продукта 236C' на схеме 22. Неочищенный остаток очищали методом хроматографии на силика геле (колонка CombiFlash® 12 г, элюирование градиентом 25-50% EtOAc в петролейном эфире). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 298C'. LCMS: m/z=352,0 [М+2Н]+; время удерживания согласно HPLC 2,520 мин (способ HPLC J).
Промежуточный продукт 298D'. 6-(1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-2-нитро-1H-имидαзол-5 ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3 -карбонитрил
Промежуточный продукт 298D' синтезировали путем осуществления взаимодействия 6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрила (ссылка: WO 2014/055955 A1) и промежуточного продукта 298C', и путем проведения экспериментальной методики, описанной для примера 271' на схеме 25. Неочищенное соединение очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка CombiFlash® 12 г, элюирование градиентом 5-10% MeOH в CHCl3). Фракции, содержащие це- 192 037112 левой продукт, объединяли и упаривали с получением промежуточного продукта 298D' (60 мг, выход
25,5%). LCMS: m/z=413,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 0,91 мин (способ HPLC F).
Пример 298'. 6-(2-Амино-1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2a]пиридин-3-карбонитрил
К раствору промежуточного продукта 298D' (25 мг, 0,061 ммоль) в метаноле (2,5 мл) добавляли аммония хлорид (6,49 мг, 0,121 ммоль) и цинк (39,6 мг, 0,606 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч, фильтровали через слой Celite®, и промывали слой DCM. Объединенные фильтраты упаривали с получением неочищенного остатка, который очищали методом препаративной HPLC (способ HPLC M). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали с получением примера 298' (4,8 мг, выход 20,71%). LCMS: m/z=383,1 [M+H]+; время удерживания согласно HPLC 1,451 мин (способ HPLC H); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ м.д. 8,61 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,88 (д, J=9,05 Гц, 1H), 7,30-7,41 (м, 3H), 7,00 (т, J=8,93 Гц, 2H), 5,86-6,28 (м, 3H), 4,12-4,27 (м, 2H).
Пример 4. Биологический анализ.
Анализы для соединений, указанных ниже, выполняли в 1536-луночных планшетах и 2-мл реакционные смеси получали путем добавления HIS-TGF-PR1 T204D или HIS-TGF-PR2 WT, детекторного антитела против HIS, меченого низкомолекулярного зонда (Kd=<100 нМ; koff=<0,001 с-1), и тестируемых соединений в буфер для анализа (20 мМ HEPES, pH 7,4, 10 мМ MgCl2, 0,015% Brij35, 4 мМ DTT и 0,05 мг/мл BSA). Реакционную смесь инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре и сигнал HTRF измеряли на устройстве для считывания планшетов Envision (возбуждение: 340 нм; испускание: 520 нм/495 нм). Данные ингибирования вычисляли путем сравнения с контрольными реакционными смесями без фермента для 100% ингибирования и реакционными смесями только со средой для 0% ингибирования. Конечная концентрация реагентов в анализе составляла 1 нМ HIS-TGF-PR1 T204D или HIS-TGFPR2 WT, 0,2 нМ детекторного антитела против HIS, меченого низкомолекулярного зонда (при Kd), и 0,5% DMSO. Получали кривые доза-ответ для определения концентрации, необходимой для ингибирования 50% киназной активности (IC50). Соединения растворяли при 10 мМ в диметилсульфоксиде (DMSO) и оценивали при одиннадцати концентрациях. Значения IC50 получали с помощью нелинейного регрессионного анализа.
№ IC50 TGFbrl (мкМ) IC50 TGFBrl (мкМ)
Г 0,0016
2’ 0,0023 2,2201
№ IC50 TGFbrl (мкМ) IC50 TGFBrl (мкМ)
з 0,0142 >15>15
4’ 0,0068 -
№ IC50 TGFbrl (мкМ) IC50 TGFBrl (мкМ)
5’ 0,0055 -
6’ 0,0050 10,2377
- 193 037112
7’ 0,0024 6,3338
8’ 0,0179 >15
9’ 0,0019 11,1563
10’ 0,0025 7,1720
11’ 0,0030 3,1990
12’ 0,0021 -
13’ 0,0170 >15
14’ 0,0053 -
15’ 0,0020 7,3009
16’ 0,0023 >15
17’ 0,0035 >15
18’ 0,0105 0,1289
19’ 0,0099 >15
20’ 0,0022 4,8708
21’ 0,0019 4,4252
22’ 0,0012 3,1110
23’ 0,0019 9,4813
24’ 0,0004 2,1937
25’ 0,0026 3,7219
26’ 0,0926 >15
27’ 0,0006 2,2513
28’ 0,0010 >15
29’ 0,0064 >15
30’ 0,0092 >15
31’ 0,0019 3,7101
32’ 0,0018 -
33 0,0010 -
34’ 0,0009 7,7063
35’ 0,0026 11,0508
36’ 0,0013 5,7988
37’ 0,0025 10,7414
38’ 0,0010 >15
39’ 0,0009 4,4730
40’ 0,0006 3,0319
41’ 0,0009 0,8753
42’ 0,0018 11,5255
43’ 0,0027 11,5430
44’ 0,0012 5,0893
45’ 0,0023 8,8598
46’ 0,0015 17,2311
47’ 0,0015 6,7145
48’ 0,0031 >15
49’ 0,0014 2,3019
50’ 0,0023 >15
51’ 0,0006 1,9862
52’ 0,0009 6,8860
53’ 0,0021 5,4685
54’ 0,0008 5,9937
55’ 0,0067 >15
56’ 0,0008 6,8237
57’ 0,0015 9,3393
58’ 0,0008 3,5799
59’ 0,0011 7,5544
60’ 0,0009 5,5574
61’ 0,0008 6,4575
62’ 0,0016 8,9964
63’ 0,0009 8,7715
64’ 0,0051 >15
65 0,0632 >15
66’ 0,4185 >15
67’ 0,0558 >15
68’ 0,3007 >15
69’ 0,1512 >15
70’ 0,1226 >15
71’ 0,1697 >15
72’ 0,0678 >15
73’ 0,0362 >15
74’ 0,1519 >15
75’ 0,1995 >15
76’ 0,9993 >15
77’ 0,0198 >15
78’ 0,5684 >15
79’ 0,0553 >15
80’ 0,0310 >15
81’ 0,0885 >15
82’ 0,0716 >15
83’ 0,1888 >15
84’ 0,1212 >15
85’ 0,1443 >15
86’ 0,0947 >15
87’ 0,0403 >15
88’ 0,0193 >15
89’ 0,1269 >15
90’ 0,1072 >15
91’ 0,0188 >15
92’ 0,2659 >15
93’ 0,5763 >15
94’ 0,0131 >15
95’ 0,0768 >15
96’ 0,0944 >15
- 194 037112
97’ 0,1396 >15
98’ 0,0173 >15
99’ 0,0657 >15
100’ 0,0116 >15
ЮГ 0,0232 >15
102 0,0024 0,5854
103’ 0,0018 >15
104’ 0,0005 3,9544
105 0,0009 2,9308
106’ 0,0061 >15
107’ 0,0019 7,6130
108’ 0,0021 >15
109’ 0,0025 2,2749
110’ 0,0205 >15
ИГ 0,0008 3,3244
112’ 0,0007 9,7831
ИЗ’ 0,0009 3,3656
114’ 0,0013 3,1522
115’ 0,0046 >15
116’ 0,0009 1,8896
117’ 0,0006 9,8046
118’ 0,0014 >15
119’ 0,0004 5,8633
120’ 0,0065 >15
121’ 0,0011 >15
122’ 0,0018 >15
123’ 0,0042 1,8551
124’ 0,0025 1,5908
125’ 0,0026 >15
126’ 0,0074 >15
127’ 0,0049 1,1498
128’ 0,0015 8,4646
129’ 0,0051 >15
130’ 0,0021 >15
131’ 0,0281 >15
132’ 0,0047 >15
133’ 0,0031 14,3697
134’ 0,0039 7,3702
135’ 0,0007 3,2657
136’ 0,0124 >15
137’ 0,0006 6,5998
138’ 0,0007 5,9843
139’ 0,0052 >15
140’ 0,0028 9,7851
141’ 0,0008 4,6352
142’ 0,0016 >15
143’ 0,0091 >15
144’ 0,0041 >15
145’ 0,0022 2,2237
146’ 0,0017 7,1990
147’ 0,0013 1,5180
148’ 0,0011 2,6284
149’ 0,0017 3,6157
150’ 0,0012 1,1117
151’ 0,0006 3,8554
152’ 0,0011 >15
153’ 0,0063 >15
154’ 0,0023 >15
155’ 0,0055 >15
156’ 0,0043 9,2537
157’ 0,0008 6,5893
158’ 0,0027 >15
159’ 0,0008 >15
160’ 0,0008 7,0201
161’ 0,0067 >15
162’ 0,0019 11,2231
163’ 0,0319 >15
164’ 0,0057 >15
165’ 0,0049 >15
166’ 0,0091 >15
167’ 0,0006 4,6700
168’ 0,0011 13,2538
169’ 0,0213 >15
170’ 0,0005 4,2962
171’ 0,0084 >15
172’ 0,0005 1,7386
173’ 0,0066 >15
174’ 0,0006 5,5480
175’ 0,0020 >15
176’ 0,0052 >15
177’ 0,0011 9,0826
178’ 0,0019 5,0774
179’ 0,0022 >15
180’ 0,0037 >15
181’ 0,0060 >15
182’ 0,0508 >15
183’ 0,0216 >15
184’ 0,0545 >15
185’ 0,0301 >15
186’ 0,2277 >15
- 195 037112
187’ 0,0033 >15 217’ 0,0032 >15 247’ 0,0143 >15
188’ 0,0020 1,4660 218’ 0,0627 >15 248’ 0,0007 0,1444
189’ 0,0016 3,5554 219’ 0,0099 >15 249’ 0,0022 >15
190’ 0,0527 >15 220’ 0,0414 >15 250’ 0,1359 >15
191’ 0,0727 >15 221’ 0,0068 >15 251’ 0,0735 >15
192’ 0,2289 >15 222’ 0,0029 >15 252’ 0,0077 >15
193’ 0,2269 >15 223’ 0,0022 >15 253’ 0,0070 4,5788
194’ 0,0102 7,0868 224’ 0,0667 >15 254’ 0,7517 >15
195’ 0,4358 >15 225’ 0,0100 >15 255’ 0,8668 >15
196’ 0,0238 >15 226’ 0,0732 >15 256’ 0,0050 >15
197’ 0,0119 >15 227’ 0,0081 >15 257’ 0,0642 >15
198’ 0,0053 >15 228’ 0,0037 >15 258’ 0,3560 >15
199’ 0,0095 >15 229’ 0,0086 >15 259’ 0,0010 >15
200’ 0,0120 >15 230’ 0,0017 5,9767 260’ 0,0088 >15
201’ 0,0050 >15 231’ 0,0006 6,3016 261’ 0,0894 >15
202’ 0,0438 >15 232’ 0,0018 5,1875 262’ 0,0052 >15
203’ 0,0011 6,2222 233’ 0,0010 >15 263’ 0,1710 >15
204’ 0,0012 >15 234’ 0,0011 7,9394 264’ 0,5161 >15
205’ 0,0018 >15 235’ 0,0010 >15 265’ 0,0098 >15
206’ 0,0009 >15 236 0,0021 >15 266’ 0,0079 >15
207’ 0,0030 >15 237’ 0,0029 >15 267’ 0,0003 1,7536
208’ 0,0012 >15 238’ 0,0397 >15 268’ 0,0190 >15
209’ 0,0007 2,6841 239’ 0,5213 >15 269’ 1,2000 >15
210’ 0,0022 7,7798 240’ 0,0143 >15 270’ 0,0992 >15
211’ 0,0045 >15 241’ 0,1734 >15 271’ 0,1723 >15
212’ 0,0093 >15 242’ 0,0050 >15 272’ 0,0104 >15
213’ 0,0023 >15 243’ 0,0018 >15 273’ 0,0296 >15
214’ 0,0011 >15 244’ 0,5459 >15 274’ 0,1374 >15
215’ 0,0008 7,1973 245’ 0,0491 >15 275’ 0,1208 >15
216’ 0,0009 7,0527 246’ 0,1435 >15 276’ 0,9878 >15
277’ 0,0209 >15 291’ 0,0305 >15 196 А’ 0,0201 >15
278’ 0,1835 >15 292’ 0,0408 >15
279’ 0,0095 >15 293’ 0,0433 >15 213 Е’ 0,0016 4,6759
280’ 0,0032 >15 294’ 0,0272 >15
281’ 0,5219 >15 295’ 0,0550 >15 272 А’ 0,2506 >15
282’ 0,0129 >15 296’ 0,1088 >15
283’ 0,0009 2,9356 297’ 0,5418 >15 274 С’ 0,0070 >15
284’ 0,4262 >15 298’ 0,0448 >15
285’ 0,0388 >15 190 С’ 0,0862 >15 274 D’ 0,0926 >15
286’ - -
287’ - - 195 А’ 0,2443 >15 283 В’ 0,0138 3,9581
288’ 0,0567 >15
289’ 0,3764 >15 195 В’ 0,0454 >15 284 D’ 0,0012 >15
290’ 0,0216 >15
- 196 037112

Claims (20)

1. Соединение структурной формулы (I°)
А
R1 (1°) или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой -N(R')-;
R' представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-алкилокси, -(C0-C12-алкил)Cak или -(C0-C6-алкил)-Hca, каждый необязательно замещен 1-3 фрагментами, каждый из которых независимо выбран из Cl-C6-алкила, галогена, Cl-C6-галогеналкила, -ORS0, -C(O)RS0, -C(O)NRS02, -RS0 или циано; где Cak представляет собой 3-10-членное неароматическое карбоциклическое кольцо или кольцевую систему;
где каждый RS0 независимо представляет собой водород, Cl-C6-алкил, Cl-C6-галогеналкил, -(C0-C6алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-алкил)-Cak или -(C0-C6-алкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галогеналкил необязательно замещены Cl-C6-алкилом, галогеном, Cl-C6-галогеналкилом или циано;
R1 представляет собой водород, Cl-C6-алкил, Cl-C6-галогеналкил, Cl-C6-алкилокси, -ORS1, -NRS12, -SRS1 или -N(RS1)C(O)RS1, каждый необязательно замещен 1-3 фрагментами, каждый из которых независимо выбран из C1-C6-алкила, галогена, C1-C6-галогеналкила или циано;
где каждый RS1 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, -(C0-C6алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-алкил)-Cak или -(C0-C6-алкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галогеналкил необязательно замещены C1-C6-алкилом, галогеном, C1-C6-галогеналкилом или циано; или
R' и R1, объединенные с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-8-членное кольцо;
A представляет собой фенил, необязательно замещенный одной-пятью группами R2, где каждый R2 независимо представляет собой галоген, -C1-C6-алкил, -C1-C6-галогеналкил, -C1-C6-алкокси, -C1-C6галогеналкокси, -NO2, -N(RS2)C(O)RS2, -ORS2, -C(O)NRS22, -N(RS2)S(ObRS2, -S(OyRS2, -(Co-C6-алкил)-Ar или -CN, причем каждый алкил, галогеналкил и алкокси необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая независимо выбрана из галогена, циано, нитро, -ORS2, -SRS2, -NRS22, -C(O)ORS2, -C(O)NRS22, -C(O)RS2, -S(O)RS2, -S(O)2RS2, -S(O)ORS2, -S(O)2ORS2, -S(O)NRS22, -S(O)2NRS22, -OC(O)RS2, -OC(O)ORS2, -OC(O)NRS22, -N(RS2)C(O)RS2, -N(RS2)C(O)ORS2, -N(RS2)C(O)NRS22, -N(RS2)S(O)RS2, -N(RS2)S(O)2RS2, C1C6-алкила или C1-C6-галогеналкила;
где каждый RS2 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, -(C0-C6алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-алкил)-Cak или -(C0-C6-алкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галогеналкил необязательно замещены C1-C6-алкилом, галогеном, C1-C6-галогеналкилом или циано;
Z представляет собой
где Z необязательно замещен одной или двумя группами -RZ, каждая независимо выбрана из галогена, циано, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, -C1-C6-алкокси, -ORS3, -SRS3, -C(O)RS3, -C(O)ORS3, -C(O)NRS32, -S(O)2NRS32, -S(O)2RS3, -OC(O)RS3, -OC(O)ORS3, -OC(O)NRS32, -N(RS3)C(O)ORS3, N(RS3f)S(O)2RS3, -OP(O)(ORS3)2 или -CH2-OP(O)(ORS3), причем каждый алкил, галогеналкил и алкокси необязательно замещен одной или двумя группами -RZ2;
где каждый RS3 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, -(C0-C6алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-алкил)-Cak или -(C0-C6-алкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галогеналкил необязательно замещены C1-C6-алкилом, галогеном, C1-C6-галогеналкилом или циано; и каждый -RZ2 независимо представляет собой галоген, циано, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, -C1-C6алкокси, -ORS4, -SRS4, -NRS42, -C(O)RS4, -C(O)ORS4, -C(O)NRS42, -SfObW -SfOW -OC(O)RS4, -N(RS4)C(O)RS4, -OC(O)ORS4, -OC(O)NRS42, -N(RS4)C(O)ORS4, -N(RS4)C(O)NRS42, -N(RS4)S(O)2RS4, -OP(O)(ORS4)2 или -CH2-OP(O)(ORS4); и где каждый RS4 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, -(C0-C6алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-алкил)-Cak или -(C0-C6-алкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галогеналкил необязательно замещены одним или двумя из C1-C6-алкила, галогена, C1-C6-галогеналкила или циано;
где Ar представляет собой 6-13-членную ароматическую кольцевую систему, имеющую одно кольцо, которое необязательно конденсировано с другими ароматическими углеводородными кольцами или неароматическими углеводородными кольцами,
Het представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы в ароматическом кольце, которая необязательно конденсирована с одним или несколькими неароматическими кольцами,
Нса представляет собой 3-7-членное неароматическое кольцо или кольцевую систему, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы,
- 197 037112
Cak, если не указано иначе, представляет собой 3-7-членное неароматическое карбоциклическое кольцо или кольцевую систему.
2. Соединение по п.1 структурной формулы (I)
А ϊ N Ч, R1 (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой -N(R')-;
R' представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-гαлогенαлкил, C1-C6-алкилокси, каждый необязательно замещен 1-3 фрагментами, каждый из которых независимо выбран из C1-C6-aлкила, галогена, C1C6-гaлогенaлкила или циано;
R1 представляет собой водород, C1-C6-aлкил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-алкилокси, -ORS1, -NRS12, -SRS1, каждый необязательно замещен 1-3 фрагментами, каждый из которых независимо выбран из C1C6-αлкила, галогена, C1-C6-гαлогенαлкила или циано;
где каждый RS1 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогенαлкил, -(C0-C6алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-алкил)-Cak или -(C0-C6-алкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галогеналкил необязательно замещены C1-C6-αлкилом, галогеном, C1-C6-гaлогеналкилом или циано;
А представляет собой фенил, необязательно замещенный одной-пятью группами R2, где каждый R2 независимо представляет собой галоген, -C1-C6-алкил, -C1-C6-гαлогенαлкил, -C1-C6алкокси, -NO2 или -CN, причем каждый алкил, галогеналкил и алкокси необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая независимо выбрана из галогена, циано, нитро, -ORS2, -SRS2, -NRS22, -C(O)ORS2, -C(O)NRS22, -C(O)RS2, -S(O)RS2, -S(O)2RS2, -S(O)ORS2, -S(O)2ORS2, -S(O)NRS22, -S(O)2NRS22, -OC(O)RS2, -OC(O)ORS2, -OC(O)NRS22, -N(RS2)C(O)RS2, -N(RS2)C(O)ORS2, -N(RS2)C(O)NRS22, -N(RS2)S(O)RS2, -N(RS2)s(O)2RS2, C1-C6-aлкила или C1-C6-галогенaлкила;
где каждый RS2 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогенαлкил, -(C0-C6алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-алкил)-Cak или -(C0-C6-алкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галогеналкил необязательно замещены C1-C6-αлкилом, галогеном, C1-C6-гaлогеналкилом или циано;
Z представляет собой
где Z необязательно замещен одной или двумя группами -RZ, каждая независимо выбрана из галогена, циано, C1-6aлкила, C1-6гaлогенaлкила, -C1-C6-алкокси, -ORS3, -SRS3, -C(O)RS3, -C(O)ORS3, -C(O)NRS32, -S(O)2NRS32, -S(O)2RS3, -OC(O)RS3, OC(O)ORS3, -OC(O)NRS32, -N(RS3)C(O)ORS3, -N(RS3)S(O)2RS3, -OP(O)(ORS3)2 или -CH2-OP(O)(ORS3), причем каждый алкил, галогеналкил и алкокси необязательно замещен одной или двумя группами -RZ2;
где каждый RS3 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогенaлкил, -(C0-C6алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-алкил)-Cak или -(C0-C6-алкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галогеналкил необязательно замещены C1-C6-αлкилом, галогеном, C1-C6-гaлогеналкилом или циано; и каждый -RZ2 независимо представляет собой галоген, циано, C1-6алкил, C1-6галогенαлкил, -C1-C6алкокси, -ORS4, -SRS4, -NRS42, -C(O)RS4, -C(O)ORS4, -C(O)NRS42, -S(O)2NRS42, -S(O)2RS4, -OC(O)RS4, -N(RS4)C(O)RS4, -OC(O)ORS4, -OC(O)NRS42, -N(RS4)C(O)ORS4, -N(RS4)C(O)NRS42, -N(RS4)S(O)2RS4, -OP(O)(ORS4)2 или -CH2-OP(O)(ORS4); и где каждый RS4 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галогенαлкил, -(C0-C6алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-алкил)-Cak или -(C0-C6-алкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галогеналкил необязательно замещены C1-C6-αлкилом, галогеном, C1-C6-гaлогеналкилом или циано.
3. Соединение по п.2, причем соединение характеризуется структурной формулой (Ig)
- 198 037112
4. Соединение по п.1, причем соединение характеризуется структурой, приведенной в одной из следующих формул:
5. Соединение по п.1, которое представляет собой
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидαзол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридαзин-3-карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1-цис-(3-гидроксициклобутил)-1H-имидαзол-5-ил)имидαзо[1,2-b]пиридαзин-3карбонитрил,
6-(1-(3,3-дифторциклобутил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидaзол-5-ил)имидaзо[1,2-b]пиридaзин-3-карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-имидaзол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1-(3,3-дифторциклопентил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидαзо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил, (S)-6-(4-(4-фторфенил)-1-(1-гидроксибутан-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)имидαзо[1,2-b]пиридαзин-3карбонитрил,
6-(1-циклопропил-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1-(4,4-дифторциклогексил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1-(2-фторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1-этил-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1-(2-изопропоксиэтил)-1H-имидαзол-5-ил)имидαзо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3-гидрокси-3-метилбутил)-1 H-имидαзол-5-ил)имидαзо [ 1,2-b]пиридазин-3 карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1-(оксетан-3-ил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1H-имидазол-5-ил)имидαзо[1,2-b]пиридαзин-3-карбонитрил, 6-(4-(4-фторфенил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,
6-( 1-(1 -циклопропил-2-метоксиэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидαзол-5 -ил)имидазо[1,2-b]пиридазин3-карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксициклогексил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1-(3,3-дифторпропил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1-(3-фторпропил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторпропил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1-(2-фтор-2-метилпропил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1-изопропил-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1 -(бицикло [1.1.1]пентан-1 -ил)-4-(4-фторфенил) -1 H-имидaзол-5-ил)имидaзо [1,2-b] пиридазин-3карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1-(3-(гидроксиметил)циклобутил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин3-карбонитрил, (R)-6-(4-(4-фторфенил)-1 -(4,4,4-трифтор-1 -гидроксибутан-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2b]пиридазин-3 -карбонитрил,
- 199 037112 (S)-6-(4-(4-фторфенил)-1-(4,4,4-трифтор-1-гидроксибутан-2-ил)-1H-имидαзол-5-ил)имидазо[1,2b] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -(трет-пентил)-1Н-имидазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин3-карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2,2-дифторэтил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-фторэтuл)-1H-uмuдαзол-5-uл)uмuдαзо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3,3,3-трифторпропил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -циклопропил-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3карбонитрил,
6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-((цис)-3-гидроксициклобутил)-1H-имидазол-5-ил)имидαзо[1,2-b]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-циклобутилэтил)-1H-имидαзол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридαзин-3 карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(1 -метилциклопропил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 карбонитрил, (S)-6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2b] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -метилоксетан-3 -ил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1.2-b|nuрuдазuн-3 карбонитрил,
6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(3-хлорпропил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -((3 -метилоксетан-3 -ил)метил)-Ш-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(тетрагидрофуран-3 -ил)-1H-имидазол-5-ил)имидαзо [ 1,2-b]пиридазин3-карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридαзин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(тетрaгидро-2H-пирaн-4-ил)-1H-имидaзол-5 -ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -uзоnентuл-1H-uмuдaзол-5 -ил)имидазо [ 1,2-b]пиридaзин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -метил-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридαзин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -изопропил-1H-имидaзол-5 -ил)имидазо [ 1,2-b]пиридaзин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -этил-1H-имидазол-5-ил)имидaзо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3,3-дифторциклобутил)-1H-имидaзол-5 -ил)имидазо [ 1,2-b]пиридaзин3-карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -фторпропил)-1H-имидaзол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридaзин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1H-имидaзол-5-ил)имидaзо [1,2b] пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2,2-дифторпропил)-1H-имидaзол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 карбонитрил,
6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-фтор-2-метилпропил)-1H-имидазол-5-ил)имидαзо[1,2-b]пиридазин3-карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -циклобутил-Ш-имидазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-b]пиридαзин-3 -карбонитрил,
6-(1 -(бицикло [1.1.1]пентан-1 -ил)-4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-хлорэтил)-1H-имидαзол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-циклопропилэтил)-1H-имидазол-5-ил)имидαзо [ 1,2-b]пиридазин-3 - 200 037112 карбонитрил,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -((1 -метилциклопропил)метил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил, (R)-6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3,3-дифторциклопентил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил, (S)-6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-(3,3-дифторциклопентил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(1 -(3 -фторциклобутил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил, (S)-6-(1-(1-фторбутан-2-ил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(3-фторциклобутил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(1-(3,3-дифторциклобутил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3,3,3-трифторпропил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(1-(3,3-дифторциклопентил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид,
6-(1 -циклопропил-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-b]пирuдазин-3 -карбоксамид,
6-(1-(4,4-дифторциклогексил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3карбоксамид,
6-(1-(2-фторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имuдазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2,2-дифторэтил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-фторэтил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3,3,3-трифторпропил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -изопропил-1H-имидазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -этил-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3,3-дифторциклобутил)-1H-имидазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-b]пиридαзин3-карбоксамид,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -цис-(3 -гидроксициклобутил)-1H-имuдазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 карбоксамид,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -(2-изопропоксиэтил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбоксамид, (S)-6-(4-(4-фторфенил)-1-(1-гидроксибутан-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3карбоксамид,
6-(4-(4-фторфенил)-1-(оксетαн-3-ил)-1H-имидазол-5-ил)имидαзо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксαмид,
6-(1 -(3 -фторциклобутил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбоксамид, (S)-6-( 1-(1 -фторбутан-2-ил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(1-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридαзин-3карбоксамид,
6-(1-(1 -циклопропил-2-метоксиэтил)-4-(4-фторфенил)-Ш-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридaзин3-карбоксамид,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-Ш-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 карбоксамид,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 -гидроксипропил)-1H-имидaзол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -(2-гидроксиэтил)-1H-имидазол-5-ил)имидαзо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -метил-1H-имидαзол-5-ил)имидαзо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -изопропил-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(1 -(бицикло [1.1.1]пентан-1 -ил)-4-(4-фторфенил)-Ш-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 карбоксамид,
6-(1-(2,2-дифторпропил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидαзо[1,2-b]пиридαзин-3-карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-гидроксиэтил)-1H-имидазол-5-ил)имидαзо [ 1,2-b]пиридазин-3 -кар- 201 037112 боксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -((1 s,3s)-3 -гидроксициклобутил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(3-фторциклобутил)-1H-имuдазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3карбоксамид,
6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-имuдазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3карбоксамид,
6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1H-имидазол-5-ил)имидαзо[1,2-b]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(тетрαгидро-2H-пирαн-4-ил)-1H-имидазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбоксамид, (S)-6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-((тетрαгидрофуран-2-ил)метил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2b] пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(тетрагидрофуран-3 -ил)-1H-имидазол-5-ил)имидαзо [ 1,2-b]пиридазин3-карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридαзин-3 -карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -изопентил-1H-имидaзол-5 -ил)имидазо [ 1,2-b]пиридaзин-3 -карбоксамид,
6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(3-хлорпропил)-1H-имидазол-5-ил)имидaзо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-циклобутилэтил)-1H-имидαзол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 карбоксамид,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2,2-дифторпропил)-1H-имидαзол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 карбоксамид,
1-(4-(4-фторфенил)-5-(имидазо[1,2-b]пиридαзин-6-ил)-1H-имидазол-1-ил)циклопропαнкарбонитрил, метил-3 -(5-(3 -цианоимидазо [ 1,2-b]пиридαзин-6-ил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидαзол-1-ил)αзетидин-1карбоксилат,
6-(1-(1 -ацетилазетидин-3 -ил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидaзол-5-ил)имидaзо [ 1,2-b]пирuдазин-3 -карбонитрил,
6-(1-(1 -(циклопропанкарбонил)азетидин-3 -ил)-4-(4-фторфенил)-Ш-имидазол-5-ил)имидазо [1,2b]пиридазин-3 -карбонитрил,
N-(mрет-бутил)-3-(5-(3-циaноимuдaзо[1,2-b]пирuдaзин-6-uл)-4-(4-фторфенил)-1H-имuдaзол-1-ил)aзетuдин1-карбоксамид,
6-(1-(1 -(цианометил)азетидин-3 -ил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин3-карбонитрил,
6-(1-(1 -(трет-бутилкарбамоил)азетидин-3 -ил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидaзо [ 1 ,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамид, (6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридαзин-3 -ил)метанамин,
N-((6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)метил)ацетамид,
N-((6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)метил)циклопропанкарбоксамид,
1 -(трет-бутил)-3 -((6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -ил)метил)мочевина, метил((6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидαзо[1,2-b]пuрuдαзин-3-ил)метил)карбамат, изопропил((6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имuдазол-5-ил)имuдазо[1,2-b]пuридазин-3ил)метил)карбамат,
N-((6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -ил)метил)пиваламид,
6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидαзол-5 -ил)-N-гидроксиимидазо [ 1,2-b]пиридαзин-3 карбоксимидамид,
2-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)пропан2-ол,
6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбогидразид,
6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидaзол-5 -ил)-N-метилимидазо [ 1,2-b]пиридaзин-3 -карбоксамид,
- 202 037112
6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-N,N-диметилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин3-карбоксамид,
N-циклопропил-6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамид,
6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-N-метоксиимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 карбоксамид, (6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)метанол, метил-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)карбамат,
N-(6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)ацетамид,
1-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)-2,2,2трифторэтанол,
1 -(6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)этанол,
6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5 -ил)-3 -(дифторметил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин,
5-(6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)оксазол,
2-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)этанол,
6-(4-(3-цианофенил)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-фенил-1Н-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3,5-дихлорфенил)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
N-(2-(5-(3-цианоuмuдазо[1,2-b]пuрuдазин-6-uл)-1-(2,2-дифторэтuл)-1H-имuдазол-4-ил)фенил)метансульфонамид,
6-(4-(3-аминофенил)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(пара-толил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-метоксифенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)-1H-имuдазол-5-ил)uмuдазо [ 1,2-b]пиридазин-3 карбонитрил,
6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 карбонитрил,
N-(3-(5-(3 -цианоимидазо [ 1,2-b]пиридазин-6-ил)-1 -(2,2-дифторэтил)-1H-имuдазол-4-ил)фенил)ацетамид,
6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(2-(трифторметил)фенил)-1H-имuдазол-5-ил)uмuдазо [ 1,2-b]пиридазин-3 карбонитрил,
6-(4-(бензо [d] [ 1,3]диоксол-5 -ил)-1 -(2,2-дифторэтил)-1H-имuдазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(2-гидроксифенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(3 -гидроксифенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-гидроксифенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,
2-(5-(3 -цианоимидазо [ 1,2-b]пuридазин-6-ил)-1 -(2,2-дифторэтил)-1H-имuдазол-4-ил)бензамuд,
N-(3-(5-(3-цианоимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-1-(2,2-дифторэтил)-1H-имидазол-4-ил)фенил)метансульфонамид,
6-(1-(2,2-дифторэтuл)-4-(2-(гuдроксuметил)фенuл)-1H-имuдазол-5-ил)имuдазо[1,2-b]пuрuдазин-3карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3карбонитрил,
3 -(5-(3 -цианоимидазо [ 1,2-b]пuридазин-6-ил)-1 -(2,2-дифторэтил)-1H-имuдазол-4-ил)бензамuд,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(3-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3карбонитрил,
6-(4-([1,1'-бифенил]-3-ил)-1-(2,2-дифторэтил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(4-цианофенил)-1-(2,2-дифторэтил)-1H-имuдазол-5-ил)имuдазо[1,2-b]пuрuдазин-3-карбонитрил,
6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(3 -(трифторметокси)фенил)-1H-имuдазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 - 203 037112 карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидαзол-5-ил)имидαзо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фтор-3 -метоксифенил)-1H-имидазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-изопропоксифенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(4-(4-аминофенил)-1-(2,2-дифторэтил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(3-циано-4-фторфенил)-1-(2,2-дифторэтил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1-(1-цианоциклопропил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,
6-(1 -(2-цианоэтил)-4 -(4-фторфенил) -1 H-имидaзол-5 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,
6-(4-(4-фторфенил) -1-((1r,3s,5R,7S)-3 -гидроксиадамантан-1 -ил)-1 H-имидaзол-5 -ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,
2-(6-( 1 -этил-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5 -ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пропан-2-ол,
2-(6-( 1 -циклопропил-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пропан-2ол,
6-(1-(азетидин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил, трет-бутил-3-(5-(3 -карбамоилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-1 -ил)азетидин-1-карбоксилат,
6-(1-(азетидин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамид, (6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидαзол-5-ил)имидαзо[1,2-Ь]пиридαзин-3-ил)метанамин или
6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)-3-винилимидазо[1,2-Ь]пиридазин.
6. Соединение по п.1 формулы (II°)
или его фармацевтически приемлемая соль, где R' представляет собой водород, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, -(C0-C12-aлкил)-Cak или -(С0-С6алкил)-Hca, каждый необязательно замещенный от 1 до 3 фрагментами, каждый из которых независимо представляет собой С1-С6-алкил, галоген, С1-С6-галоалкил, C1-C6-алкил-ORS0, -ORS0, -RS0 или циано;
где каждый RS0 независимо представляет собой водород, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, -(С0-С6алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-αлкил)-Cak или -(C0-C6-αлкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галоалкил, каждый необязательно замещенный С1-С6-алкилом, галогеном, С1-С6-галоалкилом или циано;
R1 представляет собой водород, С1-С6-алкил или
R' и R1, объединенные с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-8-членный Hca и каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген, -С1-С6-алкил, -С1-С6-алкил -ORS2 или -ORS2.
7. Соединение по п.1, имеющее структурную формулу (III°)
или его фармацевтически приемлемая соль, где R' представляет собой водород, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, -(С0-С12-алкил)-Сак или -(С0-С6алкил)-Нса, каждый необязательно замещенный от 1 до 3 фрагментами, каждый из которых независимо представляет собой С1-С6-алкил, галоген, С1-С6-галоалкил, C1-C6-алкил-ORS0, -ORS0, -RS0 или циано;
- 204 037112 где каждый RS0 независимо представляет собой водород, C1-C6-αлкил, C1-C6-галоалкил, -(C0-C6алкил)-Ar, -(C0-C6-алкил)-Het, -(C0-C6-αлкил)-Cak или -(C0-C6-алкил)-Hca, где Ar, Het, Cak, Hca, алкил и галоалкил, каждый необязательно замещенный C1-C6-алкилом, галогеном, C1-C6-галоалкилом или циано;
R1 представляет собой водород, C1-C6-алкил или
R' и R1, объединенные с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-8-членный Hca и каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген, -C1-C6-алкил, -C1-C6-алкил-ORS2 или -ORS2.
8. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-(4-(4-фторфенил)-1-цис-(3гидроксициклобутил)-1H-имидазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-(4-(4-фторфенил)-1-(3-гидрокси-3-метилбутил)1 H-имидазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-(4-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-Шимидазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-(4-(4-фторфенил)-1-изопропил-1H-имидазол5 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)1 H-имидазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил
или его фармацевтически приемлемая соль.
- 205 037112
13. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Hимидазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбоксамид
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1Hимидазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -ил)пропан-2-ол
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или наполнитель.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.5-14 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или наполнитель.
17. Способ ингибирования TGF-β, включающий приведение в контакт TGF-β с (a) соединением по любому из пп.1-14 (b) фармацевтической композицией по п.15.
18. Способ лечения заболевания или состояния, опосредованного или вызванного TGF-β у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества (a) соединения по любому из пп.1-14, (b) фармацевтической композиции по п.15.
19. Способ лечения злокачественной опухоли у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества химиотерапевтического средства, иммуноонкологического средства или противоракового средства в комбинации с (a) соединением по любому из пп.1-14, (b) фармацевтической композицией по п.15.
20. Способ по п.19, в котором соединение представляет собой
6-(4-(4-фторфенил)-1 -цис-(3 -гидроксициклобутил)-1 H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b] пиридазин-3 карбонитрил
или его фармацевтически приемлемую соль,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-1 H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 карбонитрил
или его фармацевтически приемлемую соль,
6-(4-(4-фторфенил)-1 -(2-гидроксиэтил)-1 Н-имидазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль,
- 206 037112
6-(4-(4-фторфенил)-1-изопропил-Ш-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил
или его фармацевтически приемлемую соль,
6-(4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-гидроксиэтил)-1 H-имидазол-5 -ил)имидазо [ 1 ,2-Ь]пириднзин-3 карбонитрил
или его фармацевтически приемлемую соль, 6-(1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамид
или его фармацевтически приемлемую соль или
2-(6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-4-(4-фторфенил)-1 H-имидазол-5-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)пропан2-ол
или его фармацевтически приемлемую соль.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201791955A 2015-03-02 2016-02-26 Ингибиторы tgf- EA037112B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562127109P 2015-03-02 2015-03-02
PCT/US2016/019830 WO2016140884A1 (en) 2015-03-02 2016-02-26 TGF-β INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791955A1 EA201791955A1 (ru) 2018-01-31
EA037112B1 true EA037112B1 (ru) 2021-02-08

Family

ID=55543068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791955A EA037112B1 (ru) 2015-03-02 2016-02-26 Ингибиторы tgf-

Country Status (23)

Country Link
US (3) US9884868B2 (ru)
EP (1) EP3265454B1 (ru)
JP (1) JP6836998B2 (ru)
KR (1) KR20170122799A (ru)
CN (1) CN107406412B (ru)
AR (1) AR103828A1 (ru)
AU (1) AU2016226468B2 (ru)
BR (1) BR112017017135A2 (ru)
CA (1) CA2973602A1 (ru)
CL (1) CL2017002207A1 (ru)
CO (1) CO2017009891A2 (ru)
EA (1) EA037112B1 (ru)
ES (1) ES2789331T3 (ru)
IL (1) IL254187A0 (ru)
MX (1) MX371167B (ru)
MY (1) MY186133A (ru)
PE (1) PE20171789A1 (ru)
PH (1) PH12017501326A1 (ru)
SG (1) SG11201705821XA (ru)
TN (1) TN2017000374A1 (ru)
TW (1) TW201639827A (ru)
WO (1) WO2016140884A1 (ru)
ZA (1) ZA201705527B (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA037112B1 (ru) 2015-03-02 2021-02-08 Ригель Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы tgf-
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
US10093664B2 (en) * 2016-12-08 2018-10-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Bicyclo[1.1.1]pentane inhibitors of dual leucine zipper (DLK) kinase for the treatment of disease
WO2018132279A1 (en) 2017-01-05 2018-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Tgf beta receptor antagonists
MX393780B (es) 2017-01-17 2025-03-24 Heparegenix Gmbh Inhibidores de proteina cinasa para promover la regeneracion hepatica o reducir o prevenir la muerte de hepatocitos
EP3600294B1 (en) * 2017-03-23 2025-09-03 Clavius Pharmaceuticals, LLC Tri-substituted imidazoles for the inhibition of tgf beta and methods of treatment
CN109293652B (zh) * 2017-07-24 2021-10-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代的噻唑衍生物及其用途
GB201718285D0 (en) 2017-11-03 2017-12-20 Discuva Ltd Antibacterial Compounds
ES2918448T3 (es) 2018-03-29 2022-07-15 Univ Masarykova 4-(1H-Imidazol-5-il)-1H-pirrolo [2,3-b]piridinas para su uso en el tratamiento de leucemias, linfomas y tumores sólidos
AU2019302679A1 (en) 2018-07-11 2021-02-11 Scholar Rock, Inc. High-affinity, isoform-selective TGFbeta1 inhibitors and use thereof
JP7147048B2 (ja) * 2018-08-22 2022-10-04 クラヴィウス ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｔｇｆ－ベータを阻害するための置換イミダゾールおよび処置方法
CN113195467A (zh) 2018-12-11 2021-07-30 施万生物制药研发Ip有限责任公司 适用作alk5抑制剂的萘啶和喹啉衍生物
CN111825658B (zh) * 2019-04-18 2024-11-08 华东理工大学 Egfr三突变抑制剂及其应用
US11560366B2 (en) 2019-10-21 2023-01-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Bicyclo[1.1.1]pentane inhibitors of dual leucine zipper (DLK) kinase for the treatment of disease
EP4061809A1 (en) * 2019-11-22 2022-09-28 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Substituted 1,5-naphthyridines or quinolines as alk5 inhibitors
JP7769388B2 (ja) 2019-12-12 2025-11-13 ティン セラピューティクス，インコーポレイテッド 聴覚損失の予防及び治療のための組成物及び方法
US12441707B2 (en) 2019-12-30 2025-10-14 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds
US20210387983A1 (en) * 2020-06-10 2021-12-16 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Crystalline alk5 inhibitors and uses thereof
CN112321592B (zh) * 2020-11-12 2022-03-04 山东省科学院菏泽分院 一种6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法
WO2022251359A1 (en) * 2021-05-26 2022-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Bicyclic inhibitors of alk5 and methods of use
US20240342166A1 (en) * 2021-07-28 2024-10-17 Tiumbio Co., Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating tumor, and use thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
AU2023449764A1 (en) * 2023-05-22 2025-12-11 Iregene Therapeutics Co., Ltd. Pyrazolecarbonyl piperazinone compound, pharmaceutical composition and use thereof
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025063820A1 (ko) * 2023-09-21 2025-03-27 오토텔릭바이오 주식회사 티아졸 유도체 화합물을 포함하는 폐섬유화증 치료용 조성물
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025193774A1 (en) * 2024-03-12 2025-09-18 The Regents Of The University Of California Methods of identifying and treating an immune poor cancer
KR20250144822A (ko) * 2024-03-27 2025-10-13 동국대학교 산학협력단 신규 옥사졸 유도체 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026043823A2 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of preparation and uses thereof
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014900A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Eli Lilly And Company Benzimidazoles and benzothiazoles as inhibitors of map kinase
WO2005075478A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Eli Lilly And Company Kinase inhibitors
WO2007016392A2 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
WO2007076348A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation Azaindole inhibitors of aurora kinases
US20080227839A1 (en) * 2004-02-03 2008-09-18 Rosanne Bonjouklian Kinase Inhibitors
WO2008154241A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Abbott Laboratories 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
WO2009005675A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Abbott Laboratories Novel triazolopyridazines
EP2543372A1 (en) * 2011-07-08 2013-01-09 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicament for the treatment of liver cancer
US20130137740A1 (en) * 2010-05-05 2013-05-30 Martin-Luther-Universitat Halle-Wittenberg Combretastatin analogs for use in the treatment of cancer
WO2014055955A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Gdf-8 inhibitors
WO2014100533A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Bristol-Myers Squibb Company NOVEL SUBSTITUTED IMIDAZOLES AS CASEIN KINASE 1 δ/ε INHIBITORS
CN103936730A (zh) * 2013-01-22 2014-07-23 通化济达医药有限公司 苯磺酰胺噻唑激酶抑制剂
US20140357612A1 (en) * 2013-05-30 2014-12-04 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1147413B1 (en) 1999-01-21 2006-04-05 Metamorphix, Inc. Growth differentiation factor inhibitors and uses therefor
WO2002040468A1 (en) * 2000-11-16 2002-05-23 Smithkline Beecham Corporation Compounds
ES2251582T3 (es) 2001-03-09 2006-05-01 Pfizer Products Inc. Compuestos antiinflamatorios de bencimidazol.
US7320789B2 (en) 2001-09-26 2008-01-22 Wyeth Antibody inhibitors of GDF-8 and uses thereof
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
WO2006105021A2 (en) 2005-03-25 2006-10-05 Tolerrx, Inc. Gitr binding molecules and uses therefor
RS52711B (sr) 2005-05-10 2013-08-30 Incyte Corporation Modulatori indolamin 2,3-dioksigenaze i postupci upotrebe istih
EA019344B1 (ru) 2005-07-01 2014-03-31 МЕДАРЕКС, Эл.Эл.Си. Человеческие моноклональные антитела против лиганда-1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1) и их применения
EP1971583B1 (en) 2005-12-20 2015-03-25 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP1981884B1 (en) * 2006-01-18 2012-06-13 Amgen, Inc Thiazole compounds as protein kinase b (pkb) inhibitors
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
WO2008036642A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
CA2693677C (en) 2007-07-12 2018-02-13 Tolerx, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
EP2227233B1 (en) 2007-11-30 2013-02-13 Newlink Genetics Ido inhibitors
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
HUE065752T2 (hu) 2008-12-09 2024-06-28 Hoffmann La Roche Anti-PD-L1 antitestek és felhasználásuk T-sejt funkció elõsegítésére
RU2595409C2 (ru) 2009-09-03 2016-08-27 Мерк Шарп И Доум Корп., Анти-gitr-антитела
WO2011056652A1 (en) 2009-10-28 2011-05-12 Newlink Genetics Imidazole derivatives as ido inhibitors
AU2010329934B2 (en) 2009-12-10 2015-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding preferentially human CSF1R extracellular domain 4 and their use
DK2542256T3 (da) 2010-03-04 2019-08-26 Macrogenics Inc Antistoffer reagerende med b7-h3, immunologisk aktive fragmenter deraf og anvendelser deraf
MX2012010014A (es) 2010-03-05 2012-09-21 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra csf-1r humano y sus usos.
CA2789071C (en) 2010-03-05 2018-03-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against human csf-1r and uses thereof
MX355418B (es) 2010-05-04 2018-04-18 Five Prime Therapeutics Inc Anticuerpos que se unen a factor estimulante de colonias 1 (csf1r).
CN103221428B (zh) 2010-09-09 2016-02-10 辉瑞公司 4-1bb结合分子
MX2013006467A (es) 2010-12-09 2013-10-01 Amgen Inc Compuestos biciclicos como inhibidores pim.
NO2694640T3 (ru) 2011-04-15 2018-03-17
JP6072771B2 (ja) 2011-04-20 2017-02-01 メディミューン，エルエルシー Ｂ７−ｈ１およびｐｄ−１に結合する抗体およびその他の分子
ES2627120T3 (es) * 2011-07-08 2017-07-26 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicamento para el tratamiento del cáncer de hígado
US20150051206A1 (en) 2011-09-01 2015-02-19 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors
EP2773641B1 (en) 2011-10-31 2017-09-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
KR101981873B1 (ko) 2011-11-28 2019-05-23 메르크 파텐트 게엠베하 항-ｐｄ-ｌ1 항체 및 그의 용도
US9428732B2 (en) * 2011-12-05 2016-08-30 Primorigen Biosciences, Inc. Compositions and methods for differentiating pluripotent stem cells into primitive blood cells and uses thereof
TW201329067A (zh) 2011-12-08 2013-07-16 Amgen Inc 作為ｇｋａ活化劑之脲化合物
US10023643B2 (en) 2011-12-15 2018-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Antibodies against human CSF-1R and uses thereof
EP2812355A4 (en) 2012-02-06 2016-03-02 Hoffmann La Roche COMPOSITIONS AND METHODS OF USE OF CSF1R INHIBITORS
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
US10280168B2 (en) 2012-03-30 2019-05-07 Agency For Science, Technology And Research Bicyclic heteroaryl derivatives as MNK1 and MNK2 modulators and uses thereof
JP2015517490A (ja) 2012-05-11 2015-06-22 ファイブ プライム セラピューティックス インコーポレイテッド コロニー刺激因子１受容体（ｃｓｆ１ｒ）を結合させる抗体を用いて状態を治療する方法
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
SG10201906328RA (en) 2012-08-31 2019-08-27 Five Prime Therapeutics Inc Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
CN103275112A (zh) 2013-05-11 2013-09-04 济南韶远医药技术有限公司 一种利用微反应器连续合成芳基硼酸酯的方法
WO2015026574A1 (en) 2013-08-20 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine kinase inhibitors useful to treating a disease or disorder mediated by aak1, such as alzheimer's disease, bipolar disorder, pain, schizophrenia
EA037112B1 (ru) 2015-03-02 2021-02-08 Ригель Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы tgf-

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014900A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Eli Lilly And Company Benzimidazoles and benzothiazoles as inhibitors of map kinase
WO2005075478A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Eli Lilly And Company Kinase inhibitors
US20080227839A1 (en) * 2004-02-03 2008-09-18 Rosanne Bonjouklian Kinase Inhibitors
WO2007016392A2 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
WO2007076348A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation Azaindole inhibitors of aurora kinases
WO2008154241A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Abbott Laboratories 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
WO2009005675A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Abbott Laboratories Novel triazolopyridazines
US20130137740A1 (en) * 2010-05-05 2013-05-30 Martin-Luther-Universitat Halle-Wittenberg Combretastatin analogs for use in the treatment of cancer
EP2543372A1 (en) * 2011-07-08 2013-01-09 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicament for the treatment of liver cancer
WO2014055955A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Gdf-8 inhibitors
WO2014100533A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Bristol-Myers Squibb Company NOVEL SUBSTITUTED IMIDAZOLES AS CASEIN KINASE 1 δ/ε INHIBITORS
CN103936730A (zh) * 2013-01-22 2014-07-23 通化济达医药有限公司 苯磺酰胺噻唑激酶抑制剂
US20140357612A1 (en) * 2013-05-30 2014-12-04 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DIOS DE A, ET AL: "Design of potent and selective 2-aminobenzimidazole-based p38alpha MAP kinase inhibitors with excellent in vivo efficacy", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 48, no. 7, 19 February 2005 (2005-02-19), US, pages 2270 - 2273, XP002407719, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm048978k *
FRAN�OISE GELLIBERT, JAMES WOOLVEN, MARIE-H�L�NE FOUCHET, NEIL MATHEWS, HELEN GOODLAND, VICTORIA LOVEGROVE, ALAIN LAROZE, VAN-LOC : "Identification of 1,5-Naphthyridine Derivatives as a Novel Series of Potent and Selective TGF-β Type I Receptor Inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 47, no. 18, 1 August 2004 (2004-08-01), pages 4494 - 4506, XP055000888, ISSN: 00222623, DOI: 10.1021/jm0400247 *
LE WANG, ET AL: "Potent, orally, active heterocycle-based combretastatin A-4 analogues : synthesis, structure-activity relationship, pharmacokinetics, and in vivo antitumor activity evaluation", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 45, 1 January 2002 (2002-01-01), US, pages 1697 - 1711, XP002304485, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm010523x *
LIU, C. ; LIN, J. ; PITT, S. ; ZHANG, R.F. ; SACK, J.S. ; KIEFER, S.E. ; KISH, K. ; DOWEYKO, A.M. ; ZHANG, H. ; MARATHE, P.H. ; TR: "Benzothiazole based inhibitors of p38@a MAP kinase", BIORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM , NL, vol. 18, no. 6, 15 March 2008 (2008-03-15), Amsterdam , NL, pages 1874 - 1879, XP025694985, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2008.02.011 *
MADER, M. DE DIOS, A. SHIH, C. BONJOUKLIAN, R. LI, T. WHITE, W. DE URALDE, B.L. SANCHEZ-MARTINEZ, C. DEL PRADO, M.: "Imidazolyl benzimidazoles and imidazo[4,5-b]pyridines as potent p38@a MAP kinase inhibitors with excellent in vivo antiinflammatory properties", BIORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM , NL, vol. 18, no. 1, 1 November 2007 (2007-11-01), Amsterdam , NL, pages 179 - 183, XP022410879, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2007.10.106 *
RAINER SCHOBERT, BERNHARD BIERSACK, ANDREA DIETRICH, KATHARINA EFFENBERGER, SEBASTIAN KNAUER, THOMAS MUELLER: "4-(3-Halo/amino-4,5-dimethoxyphenyl)-5-aryloxazoles and - N -methylimidazoles That Are Cytotoxic against Combretastatin A Resistant Tumor Cells and Vascular Disrupting in a Cisplatin Resistant Germ Cell Tumor Model", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 53, no. 18, 23 September 2010 (2010-09-23), pages 6595 - 6602, XP055147807, ISSN: 00222623, DOI: 10.1021/jm100345r *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170122799A (ko) 2017-11-06
AU2016226468B2 (en) 2020-10-22
US10287295B2 (en) 2019-05-14
US20200031832A1 (en) 2020-01-30
EP3265454A1 (en) 2018-01-10
MX2017010735A (es) 2017-12-04
CN107406412B (zh) 2021-07-16
EP3265454B1 (en) 2020-02-26
CN107406412A (zh) 2017-11-28
PE20171789A1 (es) 2017-12-28
TW201639827A (zh) 2016-11-16
AU2016226468A1 (en) 2017-08-03
SG11201705821XA (en) 2017-08-30
ZA201705527B (en) 2019-08-28
US20160257690A1 (en) 2016-09-08
BR112017017135A2 (pt) 2018-04-03
MY186133A (en) 2021-06-24
MX371167B (es) 2020-01-21
PH12017501326A1 (en) 2017-12-18
CO2017009891A2 (es) 2018-02-20
IL254187A0 (en) 2017-10-31
US11352360B2 (en) 2022-06-07
WO2016140884A1 (en) 2016-09-09
AR103828A1 (es) 2017-06-07
JP6836998B2 (ja) 2021-03-03
US9884868B2 (en) 2018-02-06
TN2017000374A1 (en) 2019-01-16
US20180127426A1 (en) 2018-05-10
CA2973602A1 (en) 2016-09-09
CL2017002207A1 (es) 2018-06-01
JP2018510857A (ja) 2018-04-19
ES2789331T3 (es) 2020-10-26
EA201791955A1 (ru) 2018-01-31
HK1244785A1 (en) 2018-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA037112B1 (ru) Ингибиторы tgf-
AU2023202592C1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
TWI740135B (zh) 周期蛋白依賴性激酶抑制劑
JP6666147B2 (ja) 環状エーテルピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物と使用方法
JP6789941B2 (ja) Ｔｇｆ−ベータ阻害剤としての縮合イミダゾール誘導体
CN106715415A (zh) 3‑氨基‑1,5,6,7‑四氢‑4h‑吲哚‑4‑酮
CA3066859A1 (en) Substituted pyrrolopyridine-derivatives
US20230391769A1 (en) Substituted heterocyclic compounds and therapeutic uses thereof
CN118201896A (zh) PI3K-α抑制剂和其使用方法
EP4188928A1 (en) Substituted 1 h-pyrrolo[3,2-b]pyridin compounds and methods of use thereof
EP4688771A1 (en) Novel fak degrader compounds and uses thereof
TW202602873A (zh) 新穎降解劑化合物及其用途
HK1244785B (en) Tgf-beta inhibitors
HK40044910A (en) Modulators of the integrated stress pathway