KR20170122799A

KR20170122799A - TGF-β 억제제

Info

Publication number: KR20170122799A
Application number: KR1020177027381A
Authority: KR
Inventors: 토드 킨셀라; 마리나 젤먼; 후이 홍; 이하브 에스. 다르위쉬; 라진데르 싱; 지아신 유; 로버트 엠. 보르질레리; 우펜더 벨라파르티; 페이잉 리우; 체탄 다르네; 하시부르 라하만; 자야쿠마르 산카라 와리에르
Original assignee: 리겔 파마슈티칼스, 인크.; 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2015-03-02
Filing date: 2016-02-26
Publication date: 2017-11-06
Also published as: US10287295B2; IL254187A0; ES2789331T3; CA2973602A1; WO2016140884A1; CN107406412A; SG11201705821XA; EA201791955A1; AR103828A1; TN2017000374A1; CN107406412B; PE20171789A1; ZA201705527B; EP3265454B1; CL2017002207A1; JP6836998B2; PH12017501326A1; TW201639827A; CO2017009891A2; US20180127426A1

Abstract

이미다졸 및 티아졸 화합물, 뿐만 아니라 제약 조성물 및 그의 사용 방법이 개시된다. 한 실시양태는 구조 화학식 I을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 N-옥시드 (및 그의 용매화물 및 수화물)이다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 TGF-β를 억제하며, TGF-β 신호전달을 차단함으로써 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
<화학식 I>

여기서 X, A, Z, R¹ 및 R'는 본원에 기재된 바와 같다.

Description

TGF-β 억제제

본 발명은 화합물, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 화합물 및 조성물의 사용 방법의 분야에 관한 것이다. 본 발명은 보다 특히 이미다졸 및 티아졸 화합물 및 그의 제약 조성물, 화합물을 사용한 TGF-β의 억제 방법 및 화합물을 사용한 질환의 치료 및/또는 예방 방법의 분야에 관한 것이다.

미오스타틴으로서 또한 공지된 성장 및 분화 인자-8 (GDF-8) 및 TGF-β1은 모두가 생리학상 중요한 성장-조절 및 형태발생 특성을 보유하는 구조적으로 관련된 성장 인자의 형질전환 성장 인자-베타 (TGF-β) 슈퍼패밀리의 구성원이다 (Kingsley et al. (1994) Genes Dev., 8: 133-46; Hoodless et al. (1998) Curr. Topics Microbiol. Immunol., 228: 235-72). 예를 들어, TGF-β1 신호전달의 활성화 및 세포외 매트릭스의 확장은, 예컨대 만성 신질환 및 혈관 질환에 수반된 섬유화 장애의 발달 및 진행에 대한 초기 및 지속적 기여자이다. Border W. A., et al., N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92. GDF-8은 골격근 질량의 음성 조절제이다. 예를 들어, GDF-8은 발달 및 성체 골격근에서 고도로 발현된다. 트랜스제닉 마우스에서의 GDF-8 널(null) 돌연변이는 골격근의 뚜렷한 비대증 및 증식증을 특징으로 한다 (McPherron et al. (1997) Nature, 387: 83-90). 골격근 질량의 유사한 증가는 소에서의 GDF-8의 자연 발생 돌연변이에서 명백하다 (Ashmore et al. (1974) Growth, 38: 501 507; Swatland and Kieffer (1994) J. Anim. Sci., 38: 752-757; McPherron and Lee (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 12457-12461; 및 Kambadur et al. (1997) Genome Res., 7: 910-915). GDF-8이 발달 및 성체 근육 모두에서 발현되기 때문에, 이것이 발달 동안 또는 성체에서 근육 질량을 조절하는지의 여부는 분명하지 않다. 최근 연구는 또한 인간에서 HIV-감염과 연관된 근육 소모가 GDF-8 단백질 발현의 증가를 수반하는 것으로 제시한 바 있다 (Gonzalez-Cadavid et al. (1998) PNAS, 95: 14938-43). 또한, GDF-8은 근육-특이적 효소 (예를 들어, 크레아틴 키나제)의 생산을 조정할 수 있고, 근모세포 증식을 조정할 수 있다 (WO 00/43781).

근육 이영양증, 근육 위축, 울혈성 폐쇄성 폐 질환, 근육 소모 증후군, 근육감소증 및 악액질을 포함한 다수의 인간 및 동물 장애는 근육 조직의 손실 또는 기능적 장애와 연관된다. 현재까지, 이들 장애에 대해 매우 극소수의 신뢰할 만하거나 효과적인 요법이 존재한다. 그러나, 이들 장애와 연관된 심한 증상은 장애를 앓고 있는 환자에서 근육 조직의 양을 증가시키는 요법을 이용함으로써 실질적으로 감소될 수 있다. 이러한 요법은 상태를 치유하지 않지만, 이들 환자에 대한 삶의 질을 실질적으로 향상시킬 수 있고, 이들 질환의 효과의 일부를 호전시킬 수 있다.

GDF-8은 골격근에서의 그의 성장-조절 및 형태발생 특성에 더하여, 또한 제2형 당뇨병 및 지방 조직 장애, 예컨대 비만의 발달에서의 글루코스 항상성을 포함한 다수의 다른 생리학적 과정에 수반될 수 있다. 예를 들어, GDF-8은 지방전구세포로부터 지방세포로의 분화를 조정한다 (Kim et al. (2001) BBRC, 281: 902-906).

TGF-β 신호전달의 변경은 섬유증, 염증성, 골격, 근육 및 심혈관 장애 뿐만 아니라 암을 포함한 매우 다양한 인간 장애와 연관된다 (Harradine, et al.,2006, Annals of Medicine 38:403-14). 인간 암에서, TGF-β 신호전달 변경은 배선에서 발생할 수 있거나 또는 다양한 암 유형에서 자발적으로 발생할 수 있다. TGF-β는 또한, 고형 종양에 대한 중요한 지원 시스템 뿐만 아니라 종양 세포 파종에 대한 메카니즘을 제공하는 혈관신생의 강력한 유도인자이다 (Buijs et al., 2011, Curr Pharmaceutical Biotech, 12:2121-37). 따라서 TGF-β 신호전달을 억제하기 위한 다중 전략이 다양한 질환 상태에서 이용된 바 있다.

특히 노인 및/또는 폐경후 여성에서 골다공증을 포함한 골 손실과 연관된 다수의 상태가 또한 존재한다. 이들 상태에 대해 현재 이용가능한 요법은 골 흡수를 억제함으로써 작용한다.

TGF-β-1, -2 및 -3과 같이, GDF-8 단백질은 아미노-말단 프로펩티드 및 카르복시-말단 성숙 도메인으로 이루어진 전구체 단백질로서 합성된다 (McPherron and Lee, (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 12457-12461). 절단 전에, 전구체 GDF-8 단백질은 동종이량체를 형성한다. 이어서, 아미노-말단 프로펩티드는 성숙 도메인으로부터 절단된다. 절단된 프로펩티드는 성숙 도메인 이량체에 비공유적으로 결합된 채로 잔존하면서 그의 생물학적 활성을 불활성화시킬 수 있다 (Miyazono et al. (1988) J. Biol. Chem., 263: 6407-6415; Wakefield et al. (1988) J. Biol. Chem., 263; 7646-7654; 및 Brown et al. (1990) Growth Factors, 3: 35-43). 2개의 GDF-8 프로펩티드가 GDF-8 성숙 이량체에 결합하는 것으로 여겨진다 (Thies et al. (2001) Growth Factors, 18: 251-259). 이러한 불활성화 특성으로 인해, 프로펩티드는 "잠복기-연관 펩티드" (LAP)로서 공지되어 있고, 성숙 도메인과 프로펩티드의 복합체는 통상적으로 "소형 잠재성 복합체"로서 지칭된다 (Gentry and Nash (1990) Biochemistry, 29: 6851-6857; Derynck et al. (1995) Nature, 316: 701-705; 및 Massague (1990) Ann. Rev. Cell Biol., 12: 597-641). 또한, GDF-8 또는 구조적으로 관련된 단백질에 결합하여 그의 생물학적 활성을 억제하는 다른 단백질이 공지되어 있다. 이러한 억제 단백질은 폴리스타틴 및 잠재적으로, 폴리스타틴-관련 단백질을 포함한다 (Gamer et al. (1999) Dev. Biol., 208: 222-232). 성숙 도메인은 프로펩티드가 제거될 때 동종이량체로서 활성인 것으로 여겨진다.

GDF-8은 서열 및 기능에 있어서 종간에 고도로 보존된다. 뮤린 및 인간 GDF-8의 아미노산 서열은 mRNA 발현의 패턴에서와 같이 동일하다 (McPherron et al. (1997) Nature 387: 83-90; Gonzalez-Cadavid et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 14938-14943). 이러한 서열 및 기능의 보존은 인간에서의 GDF-8의 억제가 마우스에서의 GDF-8의 억제와 유사한 효과를 가질 가능성이 있음을 시사한다.

미국 특허 번호 7,320,789는 마우스 모델에서 GDF-8 항체가 근육 강도를 증가시킬 수 있고 (예를 들어, 근육감소증을 치료하기 위함), 이영양성 근육의 근육 질량 및 강도를 증가시킬 수 있고 (예를 들어, 뒤시엔느의 근육 이영양증을 치료하기 위함), 골 질량 및 골 밀도를 증가시킬 수 있고 (예를 들어, 골다공증의 예방 및 치료를 위함), 골 치유를 증대시킬 수 있고 (예를 들어, 확립된 근육 또는 골 변성 질환을 치료하기 위함 (예를 들어, 골절 복구 및 척추 융합, 에스트로겐 결핍과 연관된 골 질량, 미세구조 및 강도의 감소를 예방하기 위함, 지주골 밀도를 증가시키기 위함), 대사 장애 예컨대 제2형 당뇨병, 글루코스 내성 장애, 대사 증후군 (예를 들어, 증후군 X), 외상 (예를 들어, 화상)에 의해 유발된 인슐린 저항성 및 지방 조직 장애 (예를 들어, 비만)의 치료에 유용하다는 것을 제시한다.

상기 관점에서, 본 발명자들은, TGF-β 슈퍼패밀리의 1종 이상의 구성원의 활성을 억제하는 신규 치료제가 유용하며 따라서 근육 조직의 증가가 치료상 유익한 것인 인간 또는 동물 장애, 특히 근육 및 지방 조직 장애, 골 변성 장애, 신경근육 장애 및 당뇨병을 치료하는데 바람직하다는 것을 인지하였다.

따라서, 본 발명은 화합물, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 시험관내 및 생체내 둘 다의 TGF-β 슈퍼패밀리 활성을 억제하기 위해 그를 사용하는 방법, 및 TGF-β 슈퍼패밀리 활성을 억제함으로써 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 포함한다.

구조 화학식 I을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 N-옥시드 (및 그의 용매화물 및 수화물)가 본원에 개시된다.

<화학식 I>

여기서 X, A, Z, R¹ 및 R'는 본원에 기재된 바와 같다.

또한 제약 조성물이 본원에 개시된다. 이러한 조성물의 예는 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드 (또는 용매화물 또는 수화물)를 갖는 것들을 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 GDF 8, TGF-β, 액티빈 또는 그의 조합을 차단함으로써 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물 및 제약 조성물을 사용하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 생물학적 과정에서 본원에 기재된 화합물의 역할을 연구하기 위한 목적상 시험관내 및 생체내 TGF-β 슈퍼패밀리 활성을 차단하기 위한 본원에 기재된 화합물의 용도이다.

본원에 참조된 모든 공개물은, 이것이 본원에 제시된 교시와 상반되지 않는 정도까지 그 전문이 본원에 참조로 포함한다.

한 측면에서, 본 발명은 TGF-β를 억제하는 화합물을 포함한다.

이러한 제1 측면의 실시양태 I°₁에서, 화합물은 구조 화학식 (I°)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물이다.

<화학식 I°>

여기서

X는 -S- 또는 -N(R')-이고;

R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -(C₀-C₁₂알킬)-Cak 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -OR^S0, C₁-C₆알킬-OR^S0 ^', -C(O)OR^S0, -C(O)R^S0, -C(O)NR^S0 ₂, -R^S0 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;

여기서 각각의 R^S0은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;

R¹은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -OR^S1, -NR^S1 ₂, -SR^S1 또는 -N(R^S1)C(O)R^S1이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;

여기서 각각의 R^S1은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되거나;

또는 R' 및 R¹은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5- 내지 8-원 고리를 형성하고;

A는 1 내지 5개의 R² 기로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서

각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -C₁-C₆할로알콕시, -NO₂, -N(R^S2)C(O)R^S2, -OR^S2, -C(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)S(O)₂R^S2, -S(O)₂R^S2, -(C₀-C₆알킬)-Ar 또는 -CN이고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -OR^S2, -SR^S2, -NR^S2 ₂, -C(O)OR^S2, -C(O)NR^S2 ₂, -C(O)R^S2, -S(O)R^S2, -S(O)₂R^S2, -S(O)OR^S2, -S(O)₂OR^S2, -S(O)NR^S2 ₂, -S(O)₂NR^S2 ₂, -OC(O)R^S2, -OC(O)OR^S2, -OC(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)C(O)R^S2, -N(R^S2)C(O)OR^S2, -N(R^S2)C(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)S(O)R^S2, -N(R^S2)S(O)₂R^S2, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;

여기서 각각의 R^S2는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;

Z는

화학식

의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서

고리 A는 Ar 또는 5- 또는 6-원 Het이고,

고리 B는 5- 또는 6-원 Het이고,

여기서

Z는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆알케닐, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Hca, -OR^S3, -SR^S3, -NR^S3 ₂, -C(O)R^S3, -C(O)OR^S3, -C(O)NR^S3 ₂, -C(NR^S3)NR^S3OR^S3, -S(O)₂NR^S3 ₂, -S(O)₂R^S3, -OC(O)R^S3, -N(R^S3)C(O)R^S3, -OC(O)OR^S3, -OC(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)C(O)OR^S3, -N(R^S3)C(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3f)S(O)₂R^S3, -OP(O)(OR^S3)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S3)인 1 또는 2개의 -R^Z 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 1 또는 2개의 -R^Z2 기에 의해 임의로 치환되고;

여기서 각각의 R^S3은 독립적으로 수소, -NR^S3 ₂, -OR^S3, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -C(O)NR^S4 ₂ 또는 시아노로 임의로 치환되고;

각각의 -R^Z2는 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -OR^S4, -SR^S4, -NR^S4 ₂, -C(O)R^S4, -C(O)OR^S4, -C(O)NR^S4 ₂, -S(O)₂NR^S4 ₂, -S(O)₂R^S4, -OC(O)R^S4, -N(R^S4)C(O)R^S4, -OC(O)OR^S4, -OC(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)C(O)OR^S4, -N(R^S4)C(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)S(O)₂R^S4, -OP(O)(OR^S4)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S4)이고;

여기서 각각의 R^S4는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 1 또는 2개의 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환된다.

실시양태 I°'에서, 화합물은 실시양태 I°₁의 화합물이며, 단 화합물은 문헌 ["Benzothiazole Based Inhibitors of p38a MAP Kinase" Liu, C. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(6), 1874-1879; 국제 공개 번호 WO 2004014900 A1; 국제 공개 번호 WO 2002072576 A1; 또는 "Potent, Orally Active Heterocycle-Based Combretastatin A-4 Analogues: Synthesis, Structure-Activity Relationship" Wang, L. et al. Journal of Medicinal Chemistry (2002), 45(8), 1697-1711]에 명확히 언급된 어떠한 화합물도 아니다.

실시양태 I°₂에서, 화합물은 실시양태 I°₁의 화합물이며, 단 화합물은 하기 화합물이 아니다:

6-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1-메틸-6-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸;

6-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-아민;

1-이소프로필-6-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸;

N-벤질-6-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

1-에틸-6-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸;

6-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸;

1-에틸-6-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸;

1-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1,3-디메틸-5-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

N-이소프로필-6-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-아민;

1-메틸-6-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

6-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-이소프로필-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸;

6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸;

1-에틸-6-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1,3-디메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1,3-디에틸-5-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1-이소프로필-6-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-이소프로필-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸;

5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

3-에틸-1-메틸-5-(4-(m*-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1-에틸-3-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1-페닐-6-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1,3-디에틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1-이소프로필-3-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

3-이소프로필-1-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

3-메틸-1-페닐-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

3-에틸-1-이소프로필-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

6-(5-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-N-이소프로필벤조[d]티아졸-2-아민;

1,3-디프로필-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1,3-디이소프로필-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1,3-디에틸-5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

3-메틸-1-(m-톨릴)-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1-시클로프로필-3-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1-(이소프로필술포닐)-5-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

1-(이소프로필술포닐)-6-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

1-시클로부틸-3-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1-시클로헥실-3-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

3-메틸-1-(o-톨릴)-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-메틸-1-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1-시클로펜틸-3-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

(R)-N-(sec-부틸)-6-(5-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-아민;

1-(3,4-디메틸페닐)-3-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1,3-디에틸-5-(5-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1-시클로부틸-3-에틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1-시클로펜틸-3-에틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1-(3-클로로페닐)-3-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1-(4-클로로페닐)-3-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

6-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-(이소프로필술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1-(2-클로로페닐)-3-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

6-(5-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1-(이소프로필술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

1,3-비스(시클로프로필메틸)-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

6-(5-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1-(이소프로필술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

3-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

3-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

3-메틸-1-(티오펜-3-일)-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

3-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

N-벤질-1-(이소프로필술포닐)-6-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

6-(5-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1-(이소프로필술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

6-(5-(2,3-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1-(이소프로필술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

1-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

1-(이소프로필술포닐)-6-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

3-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 I°₃에서, 화합물은 실시양태 I°₁의 화합물이며, 단

(a) 고리 A가 Ar인 경우에, 고리 B는 트리아졸릴 또는 이미다졸리딘-2-오닐이 아니고;

(b) Z는

(1)

,

(2)

,

(3)

,

(4)

,

(5)

,

(6)

,

(7)

또는

(8)

가 아니다.

실시양태 I°₄에서, 화합물은 실시양태 I°₁의 화합물이며, 단

(b) Z는

가 아니다.

실시양태 I°₅에서, 화합물은

Z는

(a) 화학식

의 융합된 비시클릭 고리 (여기서

(1) 고리 A는 -Ar이고,

고리 B는 6-원 Het이거나; 또는

(2) 고리 A는 6-원 Het이고,

고리 B는 5-원 Het임); 또는

(b)

(여기서

z는 CH, O, S 또는 N이고;

y는 CH, CH₂, 또는 N이고;

x는 CH, O, S, N(R^a)이며;

단 z가 N이고, x가 N(R^a)인 경우에, y는 N이 아니고;

여기서 R^a는 수소, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)OR, -S(O)₂OR, -S(O)NR₂, -S(O)₂NR₂, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR₂이고;

여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환됨)이고;

Z는 1 또는 2개의 -R^Z 기에 의해 임의로 치환된 것인

실시양태 I°₁의 화합물이다.

실시양태 I°₆에서, 화합물은

Z는

(a) 화학식

의 융합된 비시클릭 고리 (여기서

(1) 고리 A는 -Ar이고,

고리 B는 6-원 Het이거나; 또는

(2) 고리 A는 6-원 Het이고,

고리 B는 5-원 Het임); 또는

(b)

(여기서

z는 CH, O, S 또는 N이고;

y는 CH, CH₂, 또는 N이고;

x는 CH, O, S, N(R^a)이며;

단 z가 N이고, x가 N(R^a)인 경우에, y는 N이 아님)이고;

여기서

Z는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -OR^S3, -SR^S3, -C(O)R^S3, -C(O)OR^S3, -C(O)NR^S3 ₂, -S(O)₂NR^S3 ₂, -OC(O)R^S3, -N(R^S3)C(O)R^S3, -OC(O)OR^S3, -OC(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)C(O)OR^S3, -N(R^S3)C(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)S(O)₂R^S3, -OP(O)(OR^S3)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S3)인 1 또는 2개의 -R^Z 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 1 또는 2개의 -R^Z2 기에 의해 임의로 치환된 것인

실시양태 I°₁의 화합물이다.

실시양태 I°₇에서, 화합물은

R'는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고;

R¹은 수소 또는 C₁-C₆알킬인

실시양태 I₁ - I₆ 중 어느 하나 또는 I'의 화합물이다.

실시양태 I₈에서, 화합물은 X는 -S-인 실시양태 I°₁ - I°₆ 중 어느 하나 또는 I°'의 화합물이다.

실시양태 I°₈에서, 화합물은 X는 -N(R')-인 실시양태 I°₁ - I°₆ 중 어느 하나 또는 I°'의 화합물이다.

제1 측면의 실시양태 I₁에서, 화합물은 구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물이다.

<화학식 I>

여기서

X는 -S- 또는 -N(R')-이고;

R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;

R¹은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -OR^S1, -NR^S1 ₂, -SR^S1이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;

여기서 각각의 R^S1은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;

A는 1 내지 5개의 R² 기로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서

각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -NO₂ 또는 -CN이고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -OR^S2, -SR^S2, -NR^S2 ₂, -C(O)OR^S2, -C(O)NR^S2 ₂, -C(O)R^S2, -S(O)R^S2, -S(O)₂R^S2, -S(O)OR^S2, -S(O)₂OR^S2, -S(O)NR^S2 ₂, -S(O)₂NR^S2 ₂, -OC(O)R^S2, -OC(O)OR^S2, -OC(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)C(O)R^S2, -N(R^S2)C(O)OR^S2, -N(R^S2)C(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)S(O)R^S2, -N(R^S2)S(O)₂R^S2, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;

Z는

화학식

의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서

고리 A는 Ar 또는 5- 또는 6-원 Het이고,

고리 B는 5- 또는 6-원 Het이고,

여기서

Z는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -OR^S3, -SR^S3, -NR^S3 ₂, -C(O)R^S3, -C(O)OR^S3, -C(O)NR^S3 ₂, -S(O)₂NR^S3 ₂, -S(O)₂R^S3, -OC(O)R^S3, -N(R^S3)C(O)R^S3, -OC(O)OR^S3, -OC(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)C(O)OR^S3, -N(R^S3)C(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3f)S(O)₂R^S3, -OP(O)(OR^S3)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S3)인 1 또는 2개의 -R^Z 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 1 또는 2개의 -R^Z2 기에 의해 임의로 치환되고;

여기서 각각의 R^S3은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;

여기서 각각의 R^S4는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환된다.

화학식 I° 및 I의 일부 실시양태에서, R^S0, R^S1, R^S2, R^S3 및 R^S4는 1개의 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환된다.

실시양태 I'에서, 화합물은 실시양태 I₁의 화합물이며, 단 화합물은 문헌 ["Benzothiazole Based Inhibitors of p38a MAP Kinase" Liu, C. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(6), 1874-1879; 국제 공개 번호 WO 2004014900 A1; 국제 공개 번호 WO 2002072576 A1; 또는 "Potent, Orally Active Heterocycle-Based Combretastatin A-4 Analogues: Synthesis, Structure-Activity Relationship" Wang, L. et al. Journal of Medicinal Chemistry (2002), 45(8), 1697-1711]에 명백히 언급된 어떠한 화합물도 아니다.

실시양태 I₂에서, 화합물은 실시양태 I₁의 화합물이며, 단 화합물은 하기 화합물이 아니다:

6-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

1-메틸-6-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸;

6-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-아민;

N-벤질-6-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;

3-에틸-1-메틸-5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;

또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 I₃에서, 화합물은 실시양태 I₁의 화합물이며, 단

(b) Z는

(1)

,

(2)

,

(3)

,

(4)

,

(5)

,

(6)

,

(7)

또는

(8)

가 아니다.

실시양태 I₄에서, 화합물은 실시양태 I₁의 화합물이며, 단

(b) Z는

가 아니다.

실시양태 I₅에서, 화합물은

Z는

(a) 화학식

의 융합된 비시클릭 고리 (여기서

(1) 고리 A는 -Ar이고,

고리 B는 6-원 Het이거나; 또는

(2) 고리 A는 6-원 Het이고,

고리 B는 5-원 Het임); 또는

(b)

(여기서

z는 CH, O, S 또는 N이고;

y는 CH, CH₂, 또는 N이고;

x는 CH, O, S, N(R^a)이며;

단 z가 N이고, x가 N(R^a)인 경우에, y는 N이 아니고;

여기서 Z는 1 또는 2개의 -R^Z 기에 의해 임의로 치환된 것인

실시양태 I₁의 화합물이다_.

실시양태 I₆에서, 화합물은

Z는

(a) 화학식

의 융합된 비시클릭 고리 (여기서

(1) 고리 A는 -Ar이고,

고리 B는 6-원 Het이거나; 또는

(2) 고리 A는 6-원 Het이고,

고리 B는 5-원 Het임); 또는

(b)

(여기서

z는 CH, O, S 또는 N이고;

y는 CH, CH₂, 또는 N이고;

x는 CH, O, S, N(R^a)이며;

단 z가 N이고, x가 N(R^a)인 경우에, y는 N이 아님)이고;

여기서

실시양태 I₁의 화합물이다_.

실시양태 I₇에서, 화합물은

R'는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고;

R¹은 수소 또는 C₁-C₆알킬인

실시양태 I₁ - I₆ 중 어느 하나 또는 I'의 화합물이다.

실시양태 I₈에서, 화합물은, X는 -S-인 실시양태 I₁ - I₆ 중 어느 하나 또는 I'의 화합물이다.

실시양태 I₈에서, 화합물은, X는 -N(R')-인 실시양태 I₁ - I₆ 중 어느 하나 또는 I'의 화합물이다.

본 발명은 추가로 화학식 I의 아속을 포함하며, 여기서 구조 화학식 I, A, Z, R' 및 R¹은 하기 본원에 정의된 바와 같은 임의의 기 또는 기들의 조합이다 (예를 들어, 여기서 화합물은 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같은 구조 화학식 I의 화합물이고, A는 1개의 R² 기로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 R²는 할로겐이거나; 또는 화합물은 화학식 Ib의 화합물이고, A는 기 (1c)이고, Z는 기 (2b)이고, R'는 기 (3i)이고, R¹은 기 (4a)임):

화학식 I 하의 구조 화학식 Ia - Ix:

A는 하기 기 (1a) - (1ddd) 중 하나로부터 선택된다:

(1a) A는 1 내지 5개의 R² 기로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서

여기서 각각의 R^S2는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환됨.

(1b) A는 1 내지 5개의 R² 기로 치환된 페닐인 (1a)의 기.

(1c) A는 1 내지 3개의 R² 기로 치환된 페닐인 (1a)의 기.

(1d) A는 1 또는 2개의 R² 기로 치환된 페닐인 (1a)의 기.

(1e) A는 1개의 R² 기로 치환된 페닐인 (1a)의 기.

(1f) A는 비치환된 페닐인 (1a)의 기.

(1g) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -NO₂ 또는 -CN인 (1a) - (1e) 중 임의의 기.

(1h) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬 또는 -C₁-C₆알콕시인 (1a) - (1e) 중 임의의 기.

(1i) 각각의 R²는 독립적으로 -NO₂ 또는 -CN인 (1a) - (1e) 중 임의의 기.

(1j) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬 또는 -C₁-C₆알콕시인 (1a) - (1e) 중 임의의 기.

(1k) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐 또는 -C₁-C₆알킬인 (1a) - (1e) 중 임의의 기.

(1l) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐인 (1a) - (1e) 중 임의의 기.

(1m) 각각의 R²는 독립적으로 플루오로 또는 클로로인 (1a) - (1e) 중 임의의 기.

(1n) 각각의 R²는 플루오로인 (1a) - (1e) 중 임의의 기.

(1o) 각각의 R²는 클로로인 (1a) - (1e) 중 임의의 기.

(1p) 각각의 R²는 독립적으로 -C₁-C₆알킬인 (1a) - (1e) 중 임의의 기.

(1q) 각각의 R²는 독립적으로 메틸, 에틸 n-프로필 또는 i-프로필인 (1a) - (1e) 중 임의의 기.

(1r) 각각의 R²는 독립적으로 메틸 또는 에틸인 (1a) - (1e) 중 임의의 기.

(1s) 각각의 R²는 메틸인 (1a) - (1e) 중 임의의 기.

(1t) 각각의 R²는 에틸인 (1a) - (1e) 중 임의의 기.

(1u) 각각의 R²는 독립적으로 -C₁-C₆알콕시인 (1a) - (1e) 중 임의의 기.

(1v) 각각의 R²는 독립적으로 메톡시 또는 에톡시인 (1a) - (1e) 중 임의의 기.

(1w) 각각의 R²는 메톡시인 (1a) - (1e) 중 임의의 기.

(1x) 각각의 R²는 에톡시인 (1a) - (1e) 중 임의의 기.

(1y) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -NO₂ 또는 -CN인 (1b)의 임의의 기.

(1z) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬 또는 -C₁-C₆알콕시인 (1b)의 임의의 기.

(1aa) 각각의 R²는 독립적으로 -NO₂ 또는 -CN인 (1b)의 임의의 기.

(1bb) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬 또는 -C₁-C₆알콕시인 (1b)의 임의의 기.

(1cc) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐 또는 -C₁-C₆알킬인 (1b)의 임의의 기.

(1dd) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐인 (1b)의 임의의 기.

(1ee) 각각의 R²는 독립적으로 -C₁-C₆알킬인 (1b)의 임의의 기.

(1ff) 각각의 R²는 독립적으로 -C₁-C₆알콕시인 (1b)의 임의의 기.

(1gg) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -NO₂ 또는 -CN인 (1c)의 임의의 기.

(1hh) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬 또는 -C₁-C₆알콕시인 (1c)의 임의의 기.

(1ii) 각각의 R²는 독립적으로 -NO₂ 또는 -CN인 (1c)의 임의의 기.

(1jj) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬 또는 -C₁-C₆알콕시인 (1c)의 임의의 기.

(1kk) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐 또는 -C₁-C₆알킬인 (1c)의 임의의 기.

(1ll) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐인 (1c)의 임의의 기.

(1mm) 각각의 R²는 독립적으로 -C₁-C₆알킬인 (1c)의 임의의 기.

(1nn) 각각의 R²는 독립적으로 -C₁-C₆알콕시인 (1c)의 임의의 기.

(1oo) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -NO₂ 또는 -CN인 (1d)의 임의의 기.

(1pp) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬 또는 -C₁-C₆알콕시인 (1d)의 임의의 기.

(1qq) 각각의 R²는 독립적으로 -NO₂ 또는 -CN인 (1d)의 임의의 기.

(1rr) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬 또는 -C₁-C₆알콕시인 (1d)의 임의의 기.

(1ss) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐 또는 -C₁-C₆알킬인 (1d)의 임의의 기.

(1tt) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐인 (1d)의 임의의 기.

(1uu) 각각의 R²는 독립적으로 -C₁-C₆알킬인 (1d)의 임의의 기.

(1vv) 각각의 R²는 독립적으로 -C₁-C₆알콕시인 (1d)의 임의의 기.

(1ww) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -NO₂ 또는 -CN인 (1e) 중 임의의 기.

(1xx) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬 또는 -C₁-C₆알콕시인 (1e) 중 임의의 기.

(1yy) 각각의 R²는 독립적으로 -NO₂ 또는 -CN인 (1e) 중 임의의 기.

(1zz) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬 또는 -C₁-C₆알콕시인 (1e) 중 임의의 기.

(1aaa) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐 또는 -C₁-C₆알킬인 (1e) 중 임의의 기.

(1bbb) 각각의 R²는 독립적으로 할로겐인 (1e) 중 임의의 기.

(1ccc) 각각의 R²는 독립적으로 -C₁-C₆알킬인 (1e) 중 임의의 기.

(1ddd) 각각의 R²는 독립적으로 -C₁-C₆알콕시인 (1e) 중 임의의 기.

Z는 하기 기 (2a) - (2ccc) 중 하나로부터 선택된다:

(2a) Z는

화학식

의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서

고리 A는 Ar 또는 5- 또는 6-원 Het이고,

고리 B는 5- 또는 6-원 Het이고,

여기서

Z는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -OR^S3, -SR^S3, -NR^S3 ₂, -C(O)R^S3, -C(O)OR^S3, -C(O)NR^S3 ₂, -S(O)₂NR^S3 ₂, -S(O)₂R^S3, -OC(O)R^S3, -N(R^S3)C(O)R^S3, -OC(O)OR^S3, -OC(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)C(O)OR^S3, -N(R^S3)C(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)S(O)₂R^S3, -OP(O)(OR^S3)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S3)인 1 또는 2개의 -R^Z 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 1 또는 2개의 -R^Z2 기에 의해 임의로 치환되고;

여기서 각각의 R^S4는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환됨.

(2b) Z는 (2a)에 기재된 바와 같으며, 단 Z는

,

또는 그의 치환된 유사체가 아님.

(2c) Z는 (2a)에 기재된 바와 같으며, 단 Z는

또는 그의 치환된 유사체가 아님.

(2d) Z는 (2a)에 기재된 바와 같으며, 단 Z는

또는 그의 치환된 유사체가 아님.

(2e) Z는 (2a)에 기재된 바와 같으며, 단 Z는

또는 그의 치환된 유사체, 또는

가 아니고, 여기서 X^P는 -N(H)-, -S-, 또는 -N[S(O)₂ ⁱPr]-이고, R^P는 -NH₂, -N(H)CH₂Ph, -N(H)ⁱPr 또는 -N(H)C(Me)Et임.

(2f) Z는 (2a)에 기재된 바와 같으며, 단 Z는

(2g) Z는 화학식

의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서

고리 A는 Ar 또는 5- 또는 6-원 Het이고;

고리 B는 5- 또는 6-원 Het이고; 여기서

상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2h) Z는 화학식

의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서

고리 A는 Ar이고;

고리 B는 5- 또는 6-원 Het이고; 여기서

상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2i) Z는 화학식

의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서

고리 A는 Ar이고;

고리 B는 5-원 Het이고; 여기서

상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2j) Z는 화학식

의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서

고리 A는 Ar이고;

고리 B는 6-원 Het이고; 여기서

상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2k) Z는 화학식

의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서

고리 A는 5-원 Het이고;

고리 B는 5- 또는 6-원 Het이고; 여기서

상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2l) Z는 화학식

의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서

고리 A는 5-원 Het이고;

고리 B는 5-원 Het이고; 여기서

상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2m) Z는 화학식

의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서

고리 A는 5-원 Het이고;

고리 B는 6-원 Het이고; 여기서

상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2n) Z는 화학식

의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서

고리 A는 6-원 Het이고;

고리 B는 5- 또는 6-원 Het이고; 여기서

상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2o) Z는 화학식

의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서

고리 A는 6-원 Het이고;

고리 B는 5-원 Het이고; 여기서

상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2p) Z는 화학식

의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서

고리 A는 6-원 Het이고;

고리 B는 6-원 Het이고; 여기서

상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2q) Z는

이고;

여기서 고리 A 및 B는 (2a)에 기재된 바와 같고, Z는 상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2r) Z는

이고;

여기서 고리 B는 (2a)에 기재된 바와 같고, Z는 상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2s) Z는

이고;

여기서 고리 A는 (2a)에 기재된 바와 같고, Z는 상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2t) Z는

이고;

(2u) Z는

이고;

(2v) Z는

이고;

(2w) Z는

이고;

(2x) Z는

이고;

(2y) Z는

이며,

각각은 상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2z) Z는

이며,

각각은 상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2aa) Z는

이고,

여기서 각각의 R^Z는 독립적으로 수소 또는 -C₁-C₆알킬임.

(2bb) Z는

이며;

각각은 상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2cc) Z는

이며,

각각은 상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2dd) Z는

이며,

각각은 상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2ee) Z는

이며,

각각은 상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2ff) Z는

이고,

여기서 각각의 R^Z는 독립적으로 수소 또는 -C₁-C₆알킬임.

(2gg) Z는

임.

(2hh) Z는

이고,

여기서 각각의 R^Z는 독립적으로 수소 또는 -C₁-C₆알킬임.

(2ii) Z는

이며;

(2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2jj) Z는

임.

(2kk) Z는

이며;

상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2ll) Z는

임.

(2mm) Z는

이며;

상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2nn) Z는

임.

(2oo) Z는

이며;

상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2pp) Z는

이고;

여기서 각각의 R_Z는 독립적으로 수소 또는 -C₁-C₆알킬임.

(2qq) Z는

이고;

여기서 각각의 R^Z는 메틸임.

(2rr) Z는

임.

(2ss) Z는

이며;

상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2tt) Z는

임.

(2uu) Z는

이고;

여기서 R^Z는 (2a)에 기재된 바와 같음.

(2vv) Z는

임.

(2ww) Z는

이고;

(2xx) Z는

이고;

(2yy) Z는

이며,

각각은 상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2zz) Z는

이며;

상기 (2a)에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨.

(2aaa) Z는

이고;

여기서 R^Z는 수소, -C₁-C₆알킬, 시아노, -C(O)NR^S3 ₂ 또는 C_1- ₆알킬-OR^S3임.

(2bbb) Z는

이고;

여기서 R^Z는 시아노, -C(O)NR^S3 ₂ 또는 C_1- ₆알킬-OR^S3임.

(2ccc) Z는

이고;

여기서 R^Z는 시아노, -C(O)NH₂ 또는 C_1- ₆알킬-OH임.

R'는 하기 기 (3a) - (3kk) 중 하나로부터 선택된다:

(3a) R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환됨.

(3b) R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노인 1 또는 2개의 모이어티로 임의로 치환됨.

(3c) R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시이며, 각각은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환됨.

(3d) R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시이며, 각각은, 각각 독립적으로 할로겐 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환됨.

(3e) R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시이며, 각각은, 각각 할로겐인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환됨.

(3f) R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬 또는 C₁-C₆알킬옥시임.

(3g) R'는 수소, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬임.

(3h) R'는 수소, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆알킬옥시임.

(3i) R'는 수소 또는 C₁-C₆알킬임.

(3j) R'는 수소임.

(3k) R'는 C₁-C₆알킬임.

(3l) R'는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필임.

(3m) R'는 수소 또는 메틸임.

(3n) R'는 수소 또는 에틸임.

(3o) R'는 메틸임.

(3p) R'는 에틸임.

(3q) R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -(C₀-C₁₂알킬)-Cak 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -OR^S0, C₁-C₆알킬-OR^S0 ^', -C(O)OR^S0, -C(O)R^S0, -C(O)NR^S0 ₂, -R^S0 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 치환되고;

여기서 각각의 R^S0은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환됨.

(3r) R'는 C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -(C₀-C₁₂알킬)-Cak 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -OR^S0, C₁-C₆알킬-OR^S0', -C(O)OR^S0, -C(O)R^S0, -C(O)NR^S0 ₂, -R^S0 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;

여기서 각각의 R^S0은 상기 (3q)에 기재된 바와 같음.

(3s) R'는 수소, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -(C₀-C₁₂알킬)-Cak 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -OR^S0, C₁-C₆알킬-OR^S0', -C(O)OR^S0, -C(O)R^S0, -C(O)NR^S0 ₂, -R^S0 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;

여기서 각각의 R^S0은 상기 (3q)에 기재된 바와 같음.

(3t) R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬옥시, -(C₀-C₁₂알킬)-Cak 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -OR^S0, C₁-C₆알킬-OR^S0', -C(O)OR^S0, -C(O)R^S0, -C(O)NR^S0 ₂ 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환됨;

여기서 각각의 R^S0은 상기 (3q)에 기재된 바와 같음.

(3u) R'는 수소, -(C₀-C₁₂알킬)-Cak 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -OR^S0, C₁-C₆알킬-OR^S0 ^', -C(O)OR^S0, -C(O)R^S0, -C(O)NR^S0 ₂, -R^S0 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;

여기서 각각의 R^S0은 상기 (3q)에 기재된 바와 같음.

(3v) R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -(C₀-C₁₂알킬)-Cak 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -OR^S0, C₁-C₆알킬-OR^S0 ^', -C(O)OR^S0, -C(O)R^S0, -C(O)NR^S0 ₂, -R^S0 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;

여기서 각각의 R^S0은 상기 (3q)에 기재된 바와 같음.

(3w) R'는 수소, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -OR^S0, C₁-C₆알킬-OR^S0 ^', -C(O)OR^S0, -C(O)R^S0, -C(O)NR^S0 ₂, -R^S0 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;

여기서 각각의 R^S0은 상기 (3q)에 기재된 바와 같음.

(3x) 각각의 R^S0은 독립적으로 C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 비치환된 것인 기 (3q) - (3w) 중 임의의 것.

(3y) 각각의 R^S0은 독립적으로 C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환된 것인 기 (3q) - (3w) 중 임의의 것.

(3z) 각각의 R^S0은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁- -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Cak, Hca 및 알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환된 것인 기 (3q) - (3w) 중 임의의 것.

(3aa) 각각의 R^S0은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁- -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Cak, Hca 및 알킬은 비치환된 것인 기 (3q) - (3w) 중 임의의 것.

(3bb) 각각의 R^S0은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆할로알킬인 기 (3q) - (3w) 중 임의의 것.

(3cc) R' 및 R¹은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5- 내지 8-원 고리를 형성함.

(3dd) R' 및 R¹은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5- 내지 8-원 Hca를 형성하며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -OR^S0, C₁-C₆알킬-OR^S0', -C(O)OR^S0, -C(O)R^S0, -C(O)NR^S0 ₂ 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환됨.

(3ee) R' 및 R¹은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5- 내지 8-원 Hca를 형성하며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -OR^S0, C₁-C₆알킬-OR^S0', -C(O)OR^S0, -C(O)R^S0, -C(O)NR^S0 ₂ 또는 시아노인 1 또는 2개의 모이어티로 임의로 치환됨.

(3ff) R' 및 R¹은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5- 내지 8-원 Hca를 형성하며, 각각은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -OR^S0, C₁-C₆알킬-OR^S0 ^', -C(O)OR^S0, -C(O)R^S0, -C(O)NR^S0 ₂ 또는 시아노로 임의로 치환됨.

(3gg) R' 및 R¹은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5- 내지 8-원 Hca를 형성하며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -C(O)OR^S0, -C(O)R^S0, -C(O)NR^S0 ₂ 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환됨.

(3hh) R' 및 R¹은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5- 내지 8-원 Hca를 형성하며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -C(O)OR^S0, -C(O)R^S0 또는 -C(O)NR^S0 ₂인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환됨.

(3ii) R' 및 R¹은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5- 내지 8-원 Hca를 형성하며, 각각은 C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -C(O)OR^S0, -C(O)R^S0, -C(O)NR^S0 ₂ 또는 시아노로 임의로 치환됨.

(3jj) R' 및 R¹은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5- 내지 8-원 Hca를 형성하며, 각각은 C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -C(O)OR^S0, -C(O)R^S0 또는 -C(O)NR^S0 ₂로 임의로 치환됨.

(3kk) R' 및 R¹은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 비치환된 5- 내지 8-원 Hca를 형성함.

R¹은 하기 기 (4a) - (4gg) 중 하나로부터 선택된다:

(4a) R¹은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -OR^S1, -NR^S1 ₂, -SR^S1이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환됨.

(4b) R¹은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -OR^S1, -NR^S1 ₂, -SR^S1이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노인 1 또는 2개의 모이어티로 임의로 치환됨.

(4c) R¹은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -OR^S1, -NR^S1 ₂, -SR^S1이며, 각각은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환됨.

(4d) R¹은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -OR^S1, -NR^S1 ₂, -SR^S1이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬 또는 할로겐인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환됨.

(4e) R¹은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -OR^S1, -NR^S1 ₂, -SR^S1이며, 각각은 시아노로 임의로 치환됨.

(4f) R¹은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -OR^S1, -NR^S1 ₂ 또는 -SR^S1임.

(4g) R¹은 C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -OR^S1, -NR^S1 ₂ 또는 -SR^S1임.

(4h) R¹은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬 또는 C₁-C₆알킬옥시임.

(4i) R¹은 C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬 또는 C₁-C₆알킬옥시임.

(4j) R¹은 수소, -OR^S1, -NR^S1 ₂ 또는 -SR^S1임.

(4k) R¹은 -OR^S1, -NR^S1 ₂ 또는 -SR^S1임.

(4l) R¹은 수소, C₁-C₆알킬 또는 -NR^S1 ₂임.

(4m) R¹은 C₁-C₆알킬 또는 -NR^S1 ₂임.

(4n) R¹은 수소, C₁-C₆알킬 또는 -OR^S1임.

(4o) R¹은 C₁-C₆알킬 또는 -OR^S1임.

(4p) R¹은 수소, C₁-C₆알킬 또는 -SR^S1임.

(4q) R¹은 C₁-C₆알킬 또는 -SR^S1임.

(4r) R¹은 수소 또는 C₁-C₆알킬임.

(4s) R¹은 수소 또는 -NR^S1 ₂임.

(4t) R¹은 -NR^S1 ₂임.

(4u) R¹은 수소임.

(4v) R¹은 C₁-C₆알킬임.

(4w) R¹은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필임.

(4x) R¹은 수소 또는 메틸임.

(4y) R¹은 수소 또는 에틸임.

(4z) R¹은 메틸임.

(4aa) R¹은 에틸임.

(4bb) R¹은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -OR^S1, -NR^S1 ₂, -SR^S1 또는 -N(R^S1')C(O)R^S1 ^'이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환됨.

(4cc) 각각의 R^S1은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환된 것인 기 (4a) - (4q) 중 임의의 것.

(4dd) 각각의 R^S1은 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬인 기 (4a) - (4q) 중 임의의 것.

(4ee) 각각의 R^S1은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 비치환된 것인 기 (4a) - (4q) 중 임의의 것.

(4ff) 각각의 R^S1은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬이고, 여기서 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환된 것인 기 (4a) - (4q) 중 임의의 것.

(4gg) 각각의 R^S1은 독립적으로 수소, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca 및 알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환된 것인 기 (4a) - (4q) 중 임의의 것.

본 발명의 이러한 측면의 특정한 실시양태는 각각이 하기 열 각각에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I, I' 및 Ia - Ix 중 어느 하나의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물)을 포함하고, 여기서 각각의 엔트리는 상기 정의된 바와 같은 기 번호 (예를 들어, (4z)는 R¹이 메틸임을 지칭함)이고, 대쉬 "-"는 가변기가 실시양태 I₁에 정의된 바와 같거나 또는 적용가능한 가변기 정의 (1a)-(1ddd), (2a)-(2ccc), (3a)-(3kk) 및 (4a)-(4gg) 중 임의의 것에 따라 정의된 바와 같음을 나타낸다 [예를 들어, R¹이 대쉬인 경우에, 이는 실시양태 I₁ - I₇중 임의의 것 또는 적용가능한 정의 (4a)-(4gg) 중 임의의 것에 정의된 바와 같음]:

일부 실시양태에서, 화학식 I, I' 또는 Ia - Ix의 화합물은 하기 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 수화물 또는 용매화물) 중 하나이다:

표 A

이러한 측면의 실시양태 II°에서, 본 발명은 화학식 II°의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 포함한다.

<화학식 II°>

여기서

R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₁₂알킬)-Cak 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬-OR^S0, -OR^S0, -R^S0 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;

R¹은 수소 또는 C₁-C₆알킬이거나;

또는 R' 및 R¹은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 8-원 Hca를 형성하고;

각각의 R²는 독립적으로 수소, 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆알킬-OR^S2 또는 -OR^S2이고;

Z는

화학식

의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서

고리 A는 6-원 Het이고,

고리 B는 5-원 Het이고;

Z는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆알케닐, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Hca, -OR^S3, -SR^S3, -NR^S3 ₂, -C(O)R^S3, -C(O)OR^S3, -C(O)NR^S3 ₂, -C(NR^S3)NR^S3OR^S3, -S(O)₂NR^S3 ₂, -S(O)₂R^S3, -OC(O)R^S3, -N(R^S3)C(O)R^S3, -OC(O)OR^S3, -OC(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)C(O)OR^S3, -N(R^S3)C(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3f)S(O)₂R^S3, -OP(O)(OR^S3)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S3)인 1 또는 2개의 -R^Z 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 1 또는 2개의 -R^Z2기에 의해 임의로 치환되고;

여기서 각각의 R^S3은 독립적으로 수소, -NR^S3 ₂,-OR^S3,C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -C(O)NR^S4 ₂ 또는 시아노로 임의로 치환되고;

각각의 -R^Z2는 독립적으로 할로겐, 시아노, C₁-₆알킬, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -OR^S4, -SR^S4, -NR^S4 ₂, -C(O)R^S4, -C(O)OR^S4, -C(O)NR^S4 ₂, -S(O)₂NR^S4 ₂, -S(O)₂R^S4, -OC(O)R^S4, -N(R^S4)C(O)R^S4, -OC(O)OR^S4, -OC(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)C(O)OR^S4, -N(R^S4)C(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)S(O)₂R^S4, -OP(O)(OR^S4)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S4)이고;

이러한 측면의 실시양태 II₁에서, 본 발명은 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 포함한다.

<화학식 II>

여기서

R'는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고;

R¹은 수소 또는 C₁-C₆알킬이고;

각각의 R²는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -C₁-C₆알킬이고;

Z는

(a) 화학식

의 융합된 비시클릭 고리 (여기서

고리 A는 6-원 Het이고,

고리 B는 5-원 Het임); 또는

(b)

(여기서

z는 CH, O, S 또는 N이고;

y는 CH, CH₂, 또는 N이고;

x는 CH, O, S, N(R^a)이며;

단 z가 N이고, x가 N(R^a)인 경우에, y는 N이 아니고;

여기서 R^a는 수소 또는 -C₁-C₆알킬임)이다.

이러한 측면의 실시양태 II₂에서, 본 발명은

Z는 화학식

의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서

고리 A는 6-원 Het이고,

고리 B는 5-원 Het인

실시양태 II₁의 화합물을 포함한다.

이러한 측면의 실시양태 II₃에서, 본 발명은

Z는

이고,

여기서

z는 CH, O, S 또는 N이고;

y는 CH, CH₂ 또는 N이고;

x는 CH, O, S, N(R^a)이고;

여기서 R^a는 수소 또는 -C₁-C₆알킬이며;

단 z가 N이고, x가 N(R^a)인 경우에, y는 N이 아닌 것인

실시양태 II₁의 화합물을 포함한다.

실시양태 II₄에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa - IIj 중 하나이다.

여기서 A, R¹, R², R' 및 Z는 상기 실시양태 II° 및 II₁ - II₃에 정의된 바와 같다.

본 발명의 이러한 측면의 특정한 실시양태는 각각이 하기 열 각각에 정의된 바와 같은 것인 화학식 II°, II 및 IIa - IIj 중 하나의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물)을 포함하고, 여기서 각각의 엔트리는 상기 정의된 바와 같은 기 번호 (예를 들어, (4z)는 R¹이 메틸임을 지칭함)이고, 대쉬 "-"는 가변기가 실시양태 I₁에 정의된 바와 같거나 또는 적용가능한 가변기 정의 (1a)-(1ddd), (2a)-(2ccc), (3a)-(3kk) 및 (4a)-(4gg) 중 임의의 것에 따라 정의된 바와 같음을 나타낸다 [예를 들어, R¹이 대쉬인 경우에, 이는 실시양태 II₁ - II₄중 임의의 것 또는 적용가능한 정의 (4a)-(4gg) 중 임의의 것에 정의된 바와 같음]:

일부 실시양태에서, 화학식 II 또는 IIa - IIj의 화합물은 하기 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물) 중 하나이다: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 15, 16, 17, 18, 22, 23, 24, 25, 27, 28, 31, 32, 33, 34, 41, 42, 48, 60, 61, 62, 63, 64, 71, 98, 99, 102, 104, 108, 125, 126.

이러한 측면의 실시양태 III°에서, 본 발명은 화학식 III°의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 포함한다.

<화학식 III°>

여기서

R¹은 수소 또는 C₁-C₆알킬이거나;

또는 R' 및 R¹은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5- 내지 8-원 Hca를 형성하고;

R^Z는 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆알케닐, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Hca, -OR^S3, -SR^S3, -NR^S3 ₂, -C(O)R^S3, -C(O)OR^S3, -C(O)NR^S3 ₂, -C(NR^S3)NR^S3OR^S3, -S(O)₂NR^S3 ₂, -S(O)₂R^S3, -OC(O)R^S3, -N(R^S3)C(O)R^S3, -OC(O)OR^S3, -OC(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)C(O)OR^S3, -N(R^S3)C(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3f)S(O)₂R^S3, -OP(O)(OR^S3)₂ 또는 CH₂-OP(O)(OR^S3)이고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 1 또는 2개의 -R^Z2 기에 의해 임의로 치환되고;

이러한 측면의 실시양태 III₁에서, 본 발명은 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 포함한다.

<화학식 III>

여기서

R'는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고;

z는 CH, O, S 또는 N이고;

y는 CH, CH₂, 또는 N이고;

x는 CH, O, S, N(R^a)이고;

여기서 R^a는 수소 또는 -C₁-C₆알킬이며,

단 z가 N이고, x가 N(R^a)인 경우에, y는 N이 아니다.

실시양태 III₂에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa - IIIj 중 하나의 화합물이다.

여기서 R², R', x, y, z 및 R^a는 상기 실시양태 III₁에 정의된 바와 같다.

본 발명의 이러한 측면의 특정한 실시양태는 각각이 하기 열에 정의된 바와 같은 것인 화학식 III°, III 및 IIIa - IIIj 중 임의의 것의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물)을 포함하고, 여기서 각각의 엔트리는 상기 정의된 바와 같은 기 번호 (예를 들어, (3o)는 R'가 메틸임을 지칭함)이며, "X"는 가변기가 실시양태 내 또 다른 기에 의해 정의됨 (예를 들어, 하기 실시양태 (3)-9에서, Z가 (IIIi)에 정의됨)을 나타내고, 대쉬 "-"는 가변기가 실시양태 I₁에 정의된 바와 같거나 또는 적용가능한 가변기 정의 (1a)-(1ddd), (2a)-(2ccc), (3a)-(3kk) 및 (4a)-(4gg) 중 임의의 것에 따라 정의된 바와 같음을 나타낸다 [예를 들어, R'가 대쉬인 경우에, 이는 실시양태 III₁ 또는 III₂에 정의된 바와 같거나, 또는 적용가능한 정의 (3a)-(3kk) 중 임의의 것에 따라 정의된 것일 수 있음]:

일부 실시양태에서, 화학식 I, Ia - Iv, II, IIa - IIi, III 및 IIIa - IIIj의 화합물은 하기 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물) 중 1종이다: 3, 4, 5, 7, 10, 11, 15, 16, 18, 22, 23, 24, 25, 27, 28, 31, 41, 42, 60, 61, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161.

일부 실시양태에서, 화학식 III 또는 IIIa - IIIj의 화합물은 하기 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물) 중 1종이다: 3, 4, 5, 7, 10, 11, 15, 16, 18, 22, 23, 24, 25, 27, 28, 31, 41, 42, 60, 61.

일부 실시양태에서, 화학식 III 또는 IIIa - IIIj의 화합물은 하기 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물) 중 1종이다: 3, 4, 5, 22, 23, 24.

일부 실시양태에서, 화학식 I°, Iw - Ix, II°, IIj 및 III°의 화합물은 하기 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물) 중 1종이다: 2', 12', 14', 24', 32', 105' 및 204'.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 상기 측면 중 임의의 것 또는 그의 임의의 실시양태에 따른 화합물을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 시토카인 신호전달의 억제로부터 이익을 얻는 의학적 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 상기 측면 중 임의의 것 또는 그의 임의의 실시양태에 의해 기재된 화합물의 용도를 포함한다. 이러한 측면에서 고려된 의학적 상태는 본원에 기재된 모든 질환 및 상태를 포함한다.

상기 기재된 화학식 I°, I, Ia - Ix, II°, II, IIa - IIj, III°, III 및 IIIa - IIIj의 화합물은 키나제 억제제 및/또는 시토카인 신호전달의 억제제로서 유용하다. 본원에 개시된 화합물에 의해 억제되는 예시적인 키나제는, 제한 없이, ACVR1; ACVR1B (ALK-4); ACVR1C; ACVR2A; ACVR2B; ACVRL1; BMPR1A; BMPR1B; BMPR2; TGFBR1 (ALK-5), PI3K 및 MAP4K4 (HGK)를 포함한다. 본 발명의 화합물에 의해 신호전달이 억제되는 예시적인 시토카인은, 제한 없이, 액티빈, 노달, TGF-β1 및 GDF-8을 포함한 TGF-β 슈퍼패밀리를 포함한다. 한 측면에서 본 발명의 화합물은 1종 이상의 키나제 및/또는 시토카인 신호전달 경로에 대해 선택적이다. 예를 들어, 예시적인 화합물은 TGF-β1 신호전달, GDF-8 신호전달 또는 둘 다를 억제한다. 한 측면에서 본 발명의 화합물은 TGF-β1 신호전달에 비해 우선적으로 GDF-8 신호전달을 억제하여, GDF8 신호전달이 적어도 약 1.5배 더 강력하게 또는 약 1.1배 내지 약 25배 더 강력하게 억제되도록 한다. 한 실시양태에서 특정 화합물은 GDF8 신호전달을 적어도 약 5배 더 강력하게, 예컨대 약 8배 내지 약 50배, 또는 적어도 약 10배 더 강력하게, 예컨대 약 15배 내지 약 300배 더 강력하게 억제한다.

특히 본 발명의 화합물은 장애, 예컨대 폐고혈압, 만성 신질환, 급성 신질환, 상처 치유, 관절염, 골다공증, 신장 질환, 울혈성 심부전, 궤양, 안구 장애, 각막 상처, 당뇨병성 신병증, 신경학적 기능 장애, 알츠하이머병, 아테롬성동맥경화증, 복막 및 피하 유착, 신장 섬유증, 특발성 폐 섬유증을 포함한 폐 섬유증, 및 간 섬유증, B형 간염, C형 간염, 알콜-유발 간염, 암, 혈색소증, 원발성 담즙성 간경변증, 재협착, 복막후 섬유증, 장간막 섬유증, 자궁내막증, 켈로이드, 암, 비정상적 골 기능, 염증성 장애, 피부의 반흔형성 및 광노화를 치료하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 특정한 증식성 질환은 양성 또는 악성 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종 또는 두경부의 종양, 표피 과다증식, 흑색종, 건선, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특징의 신생물, 백혈병 및 림프종, 유방 암종 또는 백혈병으로부터 선택되는 것을 포함한다. 다른 질환은 코우덴 증후군, 레르미트-두도스병 및 바나얀-조나나 증후군, 또는 PI3K/PKB 경로가 비정상적으로 활성화된 질환을 포함한다.

본원에 기재된 화합물은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 것인 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ¹⁸F 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 개시된 화합물은 이러한 동위원소의 천연 존재비와 관련하여 이들 동위원소 중 하나 이상이 농축될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 이러한 동위원소 농축 화합물은 다양한 목적을 위해 유용하다. 예를 들어, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (²H)에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 유래되는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 18F에 의한 치환은 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 예를 들어, 중수소 (²H)는 약 0.015%의 천연 존재비를 갖는다. 따라서, 자연에서 발생하는 대략 모든 6,500개 수소 원자에 대해, 1개의 중수소 원자가 존재한다. 1개 이상의 위치에 중수소가 농축된 화합물이 본원에서 특별히 고려된다. 따라서, 중수소를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 중수소를 1개 이상의 위치에서 (상기 경우가 있을 수 있다면) 0.015% 초과의 존재비로 갖는다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 전악성 및 악성 신생물 둘 다를 포함한 암의 치료를 위한 조합 요법을 포함한다. 이러한 측면에서, 본 발명은 대상체에게 암의 치유적 치료와 함께 본원에 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 포함한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 암의 표준 관리-항증식 치료의 조합에 사용된다. 조합 요법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물의 양은, 암 줄기 세포의 생존 및/또는 분화를 촉진하는 TGF-β 슈퍼패밀리의 구성원, 예컨대 노달 및 액티빈에 의한 신호전달을 억제하는데 충분하며, 따라서 그에 의해 치유적 치료의 효능을 증진시키는 양이다. 따라서 본 발명의 화합물을 사용한 치료는 표준 관리를 사용한 치료에 의해 파괴되는 종양을 재현하는 암 줄기 세포의 능력을 차단한다. 치료의 효능은 치료될 특정한 암에 일반적으로 사용되는 임의의 관련 기술분야에 인지된 방법에 의해 결정될 수 있고, 예를 들어, 종양 성장의 지연, 억제 또는 퇴행을 포함한다.

"조합 요법" 및 또 다른 치유적 치료와 "함께" 본원에 개시된 화합물을 사용한 치료에 대한 언급은, 결과적인 치료가 치료 단독에 비해 더 효과적이도록 화합물 및 다른 치유적 치료를 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있음을 의미한다.

대상체에서 암을 치료하기 위한 한 실시양태는 암을 필요로 하는 대상체에게 상기 기재된 양의 본원에 개시된 화합물을 치료 유효량의 1종 이상의 화학요법제의 투여와 조합하여 투여하는 것을 포함하고, 여기서 1종 이상의 화학요법제는 항대사물, 알킬화제, 배위 화합물, 백금 착물, DNA 가교 화합물, 전사 효소의 억제제, 티로신 키나제 억제제, 단백질 키나제 억제제, 토포이소머라제 억제제, DNA 작은 홈 결합 화합물, 빈카 알킬로이드, 탁산, 항종양 항생제, 호르몬, 아로마타제 억제제, 효소, 성장 인자 수용체 항체, 시토카인, 세포 표면 마커 항체, HDAC 억제제, HSP 90 억제제, BCL-2 억제제, B-raf 억제제, MEK 억제제, mTOR 억제제, 프로테아솜 억제제 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 유용한 BCL-2 억제제 중는 ABT-199가 있다.

대상체의 치료 방법의 또 다른 실시양태는 대상체에게 (상기 기재된 바와 같은) 소정량의 본원에 개시된 화합물을 치료 유효량의 1종 이상의 화학요법제의 투여와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 1종 이상의 화학요법제는 독립적으로 메클로레타민, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 에틸렌이민, 메틸멜라민, 프로카르바진, 다카르바진, 테모졸로미드, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 카페시타빈, 시타라빈, 겜시타빈, 시토신 아라비노시드, 메르캅토퓨린, 플루다라빈, 클라드리빈, 티오구아닌, 아자티오프린, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 콜키신, 악티노마이신 D, 다우노루비신, 블레오마이신, L-아스파라기나제, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 프레드니손, 덱사메타손, 아미노 글루테티미드, 포르메스탄, 아나스트로졸, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론, 타목시펜, 암사크린, 미톡산트론, 토포테칸, 이리노테칸, 캄프토테신, 아파티닙, 악시티닙, 보수티닙, 보르테조밉, 카르필조밉, 카보잔티닙, 세디라닙, 크리조티닙, 다사티닙, 다브라페닙, 에베롤리무스, 이브루티닙, LDK378, LGX818, MEK162, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 닐로티닙, 팔보시클립, 파조파닙, 포나티닙, 세막사닙, 시롤리무스, 수니티닙, 템시롤리무스, 바탈라닙, 반데타닙, 항 Her2 항체, 인터페론-α, 인터페론-γ, 인터류킨 2, GM CSF, 항 CTLA 4 항체, 리툭시맙, 항 CD33 항체, MGCD0103, 보리노스타트, 17-AAG, 탈리도미드, 레날리도미드, 라파마이신, CCI-779, 독소루비신, 겜시타빈, 멜팔란, NPI052, 겜투주맙, 알렘투주맙, 세툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 토시투모맙, 아이오딘-131 토시투모맙, 트라스투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 오비누투주맙, 베바시주맙, 리툭시맙 및 항-TRAIL 사멸 수용체 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 사용될 수 있는 CTLA 4 항체 중에는 브리스톨-마이어스 스큅에 의해 예르보이(YERVOY)®로서 시판되는 이필리무맙이 있다.

다른 화학요법제는 체크포인트 경로 억제제, 예를 들어, PD-1 억제제, 예컨대 니볼루맙 및 람브롤리주맙, 및 PD-L1 억제제, 예컨대 펨브롤리주맙, MEDI-4736 및 MPDL3280A/RG7446을 포함한다. 본원에 개시된 화합물과의 조합을 위한 추가의 체크포인트 억제제는 항-LAG-3 작용제, 예컨대 BMS-986016 (MDX-1408)을 포함한다.

본원에 개시된 TGF-β 신호전달 억제제와의 조합을 위한 추가의 화학요법제는 항-SLAMF7 작용제, 예컨대 인간화 모노클로날 항체 엘로투주맙 (BMS-901608), 항-KIR 작용제, 예컨대 항-KIR 모노클로날 항체 리릴루맙 (BMS-986015), 및 항-CD137 작용제, 예컨대 완전 인간 모노클로날 항체 우렐루맙 (BMS-663513)을 포함한다.

하기 표는 본 발명의 조합 치료 및 치료 약물 및/또는 본원에 개시된 화합물과 함께 사용하기 위한 다른 치료에서 치료가능한 예시적인 암을 나타낸다:

본 발명의 화합물을 1종 이상의 면역-종양학 작용제와 함께 투여하는 치료 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암 면역요법으로서 또한 공지된 본원에 사용되는 면역-종양학 작용제는 대상체에서 면역 반응을 증강, 자극 및/또는 상향-조절하는데 효과적이다. 한 측면에서, 본 발명의 화합물과 면역-종양학 작용제의 투여는 종양 성장을 억제하는데 상승작용적 효과를 갖는다.

한 측면에서, 본 발명의 화합물(들)은 면역-종양학 작용제의 투여 전에 순차적으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물(들)은 면역학-종양학 작용제와 공동으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물(들)은 면역-종양학 작용제의 투여 후에 순차적으로 투여된다.

또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 면역-종양학 작용제와 공-제제화될 수 있다.

면역-종양학 작용제는, 예를 들어, 소분자 약물, 항체 또는 다른 생물학적 분자 또는 소분자를 포함한다. 생물학적 면역-종양학 작용제의 예는 암 백신, 항체 및 시토카인을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 또 다른 측면에서, 모노클로날 항체는 인간화 항체 또는 인간 항체이다.

한 측면에서, 면역-종양학 작용제는 T 세포에 대한 (i) 자극 (공동-자극 포함) 수용체의 효능제 또는 (ii) 억제 (공동-억제 포함) 신호의 길항제이며, 이들 둘 다는 항원-특이적 T 세포 반응 (종종 면역 체크포인트 조절제로서 지칭됨)의 증폭을 일으킨다.

특정 자극 및 억제 분자는 이뮤노글로불린 슈퍼 패밀리 (IgSF)의 구성원이다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막 결합 리간드의 1종의 중요한 패밀리는 B7 패밀리이며, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6을 포함한다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막-결합 리간드의 또 다른 패밀리는 동족 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 분자의 TNF 패밀리이며, 이는 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림프독소 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림프독소 α 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.

또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 T 세포 활성화를 억제하는 시토카인 (예를 들어, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF, 및 다른 면역억제 시토카인) 또는 면역 반응을 자극하기 위해, T 세포 활성화를 자극하는 시토카인이다.

한 측면에서, T 세포 반응은 본 발명의 화합물 및 (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질의 길항제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제), 예컨대 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4, 및 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 효능제, 예컨대 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H 중 1종 이상의 조합에 의해 자극될 수 있다.

암의 치료를 위해 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 다른 작용제는 NK 세포에 대한 억제 수용체의 길항제 또는 NK 세포에 대한 활성화 수용체의 효능제를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 KIR의 길항제, 예컨대 리릴루맙과 조합될 수 있다.

조합 요법을 위한 다른 작용제는 CSF-1R 길항제, 예컨대 RG7155 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) 또는 FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357)을 포함한 CSF-1R 길항제 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 대식세포 또는 단핵구를 억제 또는 고갈시키는 작용제를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 양성 공동자극 수용체를 라이게이팅하는 효능작용제, 억제 수용체, 길항제 및 항종양 T 세포의 빈도를 체계적으로 증가시키는 1종 이상의 작용제를 통한 신호전달을 감쇠시키는 차단제, 종양 미세환경 내의 별개의 면역 억제 경로를 극복하는 (예를 들어, 억제 수용체 연관 (예를 들어, PD-L1/PD-1 상호작용)을 차단하거나, Treg을 고갈 또는 억제시키거나 (예를 들어, 항-CD25 모노클로날 항체 (예를 들어, 다클리주맙)를 사용하여 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해), 대사 효소, 예컨대 IDO를 억제하거나, 또는 T 세포 무반응 또는 소진을 역전/예방시키는) 작용제 및 종양 부위에 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 작용제 중 1종 이상과 함께 사용될 수 있다.

한 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CTLA-4 길항제, 예컨대 길항작용 CTLA-4 항체이다. 적합한 CTLA-4 항체는, 예를 들어, 예르보이 (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙을 포함한다.

또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 PD-1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-1 항체이다. 적합한 PD-1 항체는, 예를 들어, 옵디보 (니볼루맙), 키트루다 (펨브롤리주맙) 또는 MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493)을 포함한다. PD-1 결합에 대한 그의 특이성이 의심된 바 있지만, 면역-종양학 작용제는 또한 피딜리주맙 (CT-011)을 포함할 수 있다. PD-1 수용체를 표적화하기 위한 또 다른 접근법은 AMP-224로 불리는, IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2 (B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질이다.

또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 PD-L1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-L1 항체이다. 적합한 PD-L1 항체는, 예를 들어, MPDL3280A (RG7446; WO2010/077634), 두르발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (WO2007/005874), 및 MSB0010718C (WO2013/79174)를 포함한다.

또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 LAG-3 길항제, 예컨대 길항작용 LAG-3 항체이다. 적합한 LAG3 항체는, 예를 들어, BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO08/132601, WO09/44273)을 포함한다.

또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD137 (4-1BB) 효능제, 예컨대 효능작용 CD137 항체이다. 적합한 CD137 항체는, 예를 들어, 우렐루맙 및 PF-05082566 (WO12/32433)을 포함한다.

또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 GITR 효능제, 예컨대 효능작용 GITR 항체이다. 적합한 GITR 항체는, 예를 들어, BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO06/105021, WO09/009116) 및 MK-4166 (WO11/028683)을 포함한다.

또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 IDO 길항제이다. 적합한 IDO 길항제는, 예를 들어, INCB-024360 (WO2006/122150, WO07/75598, WO08/36653, WO08/36642), 인독시모드, 또는 NLG-919 (WO09/73620, WO09/1156652, WO11/56652, WO12/142237)를 포함한다.

또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 OX40 효능제, 예컨대 효능작용 OX40 항체이다. 적합한 OX40 항체는, 예를 들어, MEDI-6383 또는 MEDI-6469를 포함한다.

또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 OX40L 길항제, 예컨대 길항작용 OX40 항체이다. 적합한 OX40L 길항제는, 예를 들어, RG-7888 (WO06/029879)을 포함한다.

또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 효능제, 예컨대 효능작용 CD40 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 길항제, 예컨대 길항작용 CD40 항체이다. 적합한 CD40 항체는, 예를 들어, 루카투무맙 또는 다세투주맙을 포함한다.

또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD27 효능제, 예컨대 효능작용 CD27 항체이다. 적합한 CD27 항체는, 예를 들어, 바를리루맙을 포함한다.

또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 MGA271 (B7H3에 대한) (WO11/109400)이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의

a) TGF-베타 억제제; 및

b) 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체와 특이적으로 결합하고 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분인 항암제

를 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓는 대상체의 치료 방법을 포함한다.

일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 주입에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 암 및 보다 구체적으로 종양을 확인하기 위해, TGF-β 슈퍼패밀리의 구성원, 예컨대 노달 및 액티빈에 의한 신호전달을 억제하기 위한 본원에 개시된 화합물의 능력을 결정 및 측정하는 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, 이러한 조합 요법에 대해 감수성인 신생물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술, 예컨대, 예를 들어, 문헌 [Lonardo, E. et al. (2011) Cell Stem Cell 9, 433-446] (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 검정을 사용하여 노달 및 액티빈 신호전달 활성에 대해 시험함으로써 확인될 수 있다. 임의로, 이러한 실시양태에서, 시험된 화합물이 TGF-β 슈퍼패밀리의 구성원, 예컨대 노달 및 액티빈의 신호전달을 억제하는 것으로 밝혀지는 경우에, 그 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 신생물의 치료를 위한 조합 요법에 후속적으로 사용된다.

정의

본원에 사용된 용어는 단일 대쉬 "-" 또는 이중 대쉬 "="가 선행되고/거나 후속하여 명명된 치환기와 그의 모 모이어티 사이의 결합의 결합 차수를 나타낼 수 있으며; 단일 대쉬는 단일 결합을 나타내고 이중 대쉬는 이중 결합 또는 스피로-치환기의 경우에 한 쌍의 단일 결합을 나타낸다. 단일 또는 이중 대쉬의 부재 하에, 단일 결합은 치환기와 그의 모 모이어티 사이에 형성되는 것으로 이해되고; 추가로, 치환기는 대쉬가 달리 나타내지 않는 한 "왼쪽에서 오른쪽"으로 읽도록 의도된다. 예를 들어, 아릴알킬, 아릴알킬-, 및 -알킬아릴은 동일한 관능기를 나타낸다.

간단하게 하기 위해, 화학적 모이어티는 전반에 걸쳐 주로 1가의 화학적 모이어티 (예를 들어, 알킬, 아릴 등)로 정의되고 지칭된다. 그럼에도 불구하고, 이러한 용어들은 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 적절한 구조적 상황 하에 상응하는 다가 모이어티를 전달하기 위해 사용된다. 예를 들어, "알킬" 모이어티는 1가 라디칼 (예를 들어, CH₃-CH₂-)을 나타낼 수 있지만, 일부 상황에서는 2가 연결 모이어티가 "알킬"일 수 있으며, 이 경우 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 알킬이 용어 "알킬렌"과 등가인 2가 라디칼 (예를 들어, -CH₂-CH₂-)임을 이해할 것이다. (유사하게, 2가 모이어티가 필요하며, "아릴"인 것으로 언급된 상황에서는, 상기 용어 "아릴"이 상응하는 2가 모이어티, 아릴렌을 나타냄을 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이해할 것임). 모든 원자는 결합 형성을 위해 그의 규정 개수의 원자가를 갖는 것으로 이해된다 (즉, 탄소의 경우 4, N의 경우 3, O의 경우 2, 및 S의 경우 S의 산화 상태에 따라 2, 4 또는 6). 본원에 개시된 화합물에서 질소는 초원자가일 수 있으며, 예를 들어, N-옥시드 또는 사치환된 암모늄염일 수 있다. 때때로, 모이어티는, 예를 들어, (A)_a-B- (여기서, a는 0 또는 1임)로 정의될 수 있다. 이러한 예에서, a가 0인 경우, 상기 모이어티는 B-이고, a가 1인 경우, 상기 모이어티는 A-B-이다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 설계된 개수의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 6개의 탄소 (즉, 1 및 6을 포함), 1 내지 6개의 탄소, 1 내지 3개의 탄소 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소의 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 용어 "C_m-C_n알킬"은 m 내지 n개의 탄소 원자 (즉, m 및 n을 포함)를 갖는 알킬 기를 의미한다. 용어 "C_m-C_n알킬"은 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다. 예를 들어, "C₁-C₆알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이다. 알킬 및 알킬 기는 직쇄 또는 분지형일 수 있고, 문맥에 따라 1가 라디칼 또는 2가 라디칼 (즉, 알킬렌 기)일 수 있다. 0개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 알킬 기 (즉, "C₀알킬")의 경우, 상기 기는 간단히 2가 라디칼인 경우에 단일 공유 결합이거나, 또는 1가 라디칼인 경우에 수소 원자이다. 예를 들어, 모이어티 "-(C₀-C₆ 알킬)-Ar"은 임의로 치환된 아릴이 단일 결합 또는 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬렌 가교를 통해 연결됨을 나타낸다. "알킬"의 예는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 3-에틸부틸, 3-헥세닐 및 프로파르길을 포함한다. 탄소 원자의 수가 명시된 경우에, 대상 "알킬" 또는 "알킬" 모이어티는 1 내지 6개의 탄소를 갖는다.

용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 F, Cl, Br 및 I로 치환된 알킬 기이다. 보다 구체적인 용어, 예를 들어, "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 알킬 기이다. "플루오로알킬"의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헥사플루오로이소프로필 등을 포함한다. 본원에 개시된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 할로알킬은 플루오로알킬이다.

용어 "아릴" 또는 "Ar"은 다른 방향족 탄화수소 고리 또는 비-방향족 탄화수소 고리에 임의로 융합된 단일 고리를 갖는 방향족 고리계 (예를 들어, 페닐)를 나타낸다. "아릴"은 다중 축합 고리를 가지며, 여기서 적어도 1개는 카르보시클릭 및 방향족인 고리계 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸)를 포함한다. 아릴 기의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인다닐, 인데닐, 디히드로나프틸, 플루오레닐, 테트랄리닐, 및 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[a]시클로헵테닐을 포함한다. 특정 예에서, 아릴 기는 방향족 또는 지방족 헤테로사이클에 융합된 제1 카르보시클릭 방향족 고리를 갖는 것, 예를 들어 2,3-디히드로벤조푸라닐을 포함한다. 본원에서 아릴 기는 비치환되거나, 또는 "임의로 치환된" 것으로 명시된 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 하기 기재된 바와 같이 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환될 수 있다.

용어 "헤테로아릴" 또는 "Het"는 방향족 고리에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리계를 지칭한다. 대부분 통상적으로, 헤테로아릴 기는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 가질 것이다. 헤테로아릴은 1개 이상의 비-방향족 고리, 예를 들어, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합될 수 있고, 여기서 시클로알킬 (Cak) 및 헤테로시클로알킬 (Hca) 고리가 본원에 기재된다. 본 발명의 화합물의 한 실시양태에서 헤테로아릴 기는 헤테로아릴 기 방향족 고리 내의 원자를 통해 구조의 나머지에 결합된다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비-방향족 고리 원자를 통해 구조의 나머지에 결합된다. 헤테로아릴 기의 예는, 예를 들어, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[1,4]옥사지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤족사졸릴, 피리도피리디닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 퓨리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 디히드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤족사지닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리디닐-N-옥시드, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로코우마리닐, 디히드로이소코우마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤족사졸리노닐, 피롤릴 N-옥시드, 피리미디닐 N-옥시드, 피리다지닐 N-옥시드, 피라지닐 N-옥시드, 퀴놀리닐 N-옥시드, 인돌릴 N-옥시드, 인돌리닐 N-옥시드, 이소퀴놀릴 N-옥시드, 퀴나졸리닐 N-옥시드, 퀴녹살리닐 N-옥시드, 프탈라지닐 N-옥시드, 이미다졸릴 N-옥시드, 이속사졸릴 N-옥시드, 옥사졸릴 N-옥시드, 티아졸릴 N-옥시드, 인돌리지닐 N-옥시드, 인다졸릴 N-옥시드, 벤조티아졸릴 N-옥시드, 벤즈이미다졸릴 N-옥시드, 피롤릴 N-옥시드, 옥사디아졸릴 N-옥시드, 티아디아졸릴 N-옥시드, 트리아졸릴 N-옥시드, 테트라졸릴 N-옥시드, 벤조티오피라닐 S-옥시드, 벤조티오피라닐 S,S-디옥시드를 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딜, 피리미딜, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐 및 이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 티아졸릴 및 벤조티아졸릴을 포함한다. 특정 실시양태에서, 각각의 헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐-N-옥시드, 피롤릴 N-옥시드, 피리미디닐 N-옥시드, 피리다지닐 N-옥시드, 피라지닐 N-옥시드, 이미다졸릴 N-옥시드, 이속사졸릴 N-옥시드, 옥사졸릴 N-옥시드, 티아졸릴 N-옥시드, 피롤릴 N-옥시드, 옥사디아졸릴 N-옥시드, 티아디아졸릴 N-옥시드, 트리아졸릴 N-옥시드, 및 테트라졸릴 N-옥시드로부터 선택된다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딜, 피리미딜, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 티아졸릴 및 벤조티아졸릴을 포함한다. 본원에서 헤테로아릴 기는 비치환되거나, 또는 "임의로 치환된" 것으로 명시된 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 하기 기재된 바와 같이 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환될 수 있다.

용어 "헤테로시클로알킬" 또는 "Hca"는 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 헤테로원자는 비-방향족 고리에 있는 것인 비-방향족 고리 또는 고리계를 지칭한다. 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로시클로알킬은 포화 (즉, 헤테로시클로알킬) 또는 부분 불포화 (즉, 헤테로시클로알케닐)일 수 있다. 헤테로시클로알킬은 3 내지 8개의 환상 원자의 모노시클릭 기 뿐만 아니라 비시클릭 및 폴리시클릭 고리계, 예컨대 가교 및 융합된 계를 포함하고, 여기서 각각의 고리는 3 내지 8개의 환상 원자를 포함한다. 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 다른 헤테로시클로알킬 고리 및/또는 비-방향족 탄화수소 고리 및/또는 페닐 고리에 융합된다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 단일 고리 중에 3 내지 7개의 구성원을 갖는다. 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 단일 고리 중에 5 또는 6개의 구성원을 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 단일 고리 중에 3, 4, 5, 6 또는 7개의 구성원을 갖는다. 헤테로시클로알킬 기의 예는, 예를 들어, 아자비시클로[2.2.2]옥틸 (각 경우에 또한 "퀴누클리디닐" 또는 퀴누클리딘 유도체), 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥시드, 티오모르폴리닐 S,S-디옥시드, 2-옥사졸리도닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페라지노닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 아제티디닐, 피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 이소인돌린디오닐, 호모피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥시드, 옥사졸리디노닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로푸릴, 디히드로피라닐, 이미다졸리도닐, 테트라히드로티에닐 S-옥시드, 테트라히드로티에닐 S,S-디옥시드 및 호모티오모르폴리닐 S-옥시드를 포함한다. 특히 바람직한 헤테로시클로알킬 기는 모르폴리닐, 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 아자-비시클로[2.2.2]옥틸, γ-부티로락토닐 (즉, 옥소-치환된 테트라히드로푸라닐), γ-부티로락타밀 (즉, 옥소-치환된 피롤리딘), 피롤리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 아제티디닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S,S-디옥시드, 2-옥사졸리도닐, 이미다졸리도닐, 이소인돌린디오닐, 피페라지노닐을 포함한다. 본원에서 헤테로시클로알킬 기는 비치환되거나, 또는 "임의로 치환된" 것으로 명시된 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 하기 기재된 바와 같이 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환될 수 있다.

용어 "시클로알킬" 또는 "Cak"는 포화 (즉, 시클로알킬) 또는 부분 불포화 (즉, 시클로알케닐)일 수 있는 비-방향족 카르보시클릭 고리 또는 고리계를 지칭한다. 시클로알킬 고리는 다른 시클로알킬 고리에 임의로 융합되거나 달리 부착된다 (예를 들어, 가교계). 개시된 화합물에 존재하는 시클로알킬 기의 특정 예는 단일 고리 중에 3 내지 7개의 구성원을 가지며, 예컨대 단일 고리 중에 5 또는 6개의 구성원을 갖는다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 단일 고리에서 3, 4, 5, 6 또는 7개의 구성원을 갖는다. 시클로알킬 기의 예는, 예를 들어, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 테트라히드로나프틸 및 비시클로[2.2.1]헵탄을 포함한다. 본원에서 시클로알킬 기는 비치환되거나, 또는 "임의로 치환된" 것으로 명시된 경우에 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환될 수 있다.

용어 "고리계"는 모노사이클 뿐만 아니라, 융합된 및/또는 가교된 폴리사이클을 포괄한다.

용어 "옥사"는 쇄에 있는 2가 산소 라디칼을 의미하며, 때때로 -O-로 지칭된다.

용어 "옥소"는 이중 결합된 산소를 의미하며, 때때로 =O로 지칭되거나, 또는, 예를 들어, 카르보닐 "C(O)"를 기재하는 경우에 옥소 치환된 탄소를 나타내기 위해 사용될 수 있다.

용어 "전자 끄는 기"는 유사하게 부착된 수소 원자보다 그가 부착된 구조체로부터 전자 밀도를 끄는 기를 의미한다. 예를 들어, 전자 끄는 기는 할로 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도), 시아노, -(C₁-C₄ 플루오로알킬), -O-(C₁-C₄ 플루오로알킬), -C(O)-(C₀-C₄알킬), -C(O)O-(C₀-C₄알킬), -C(O)N(C₀-C₄알킬)(C₀-C₄알킬), -S(O)₂O-(C₀-C₄알킬), NO₂ 및 -C(O)-Hca (여기서 Hca는 -C(O)-가 결합된 질소 원자를 포함함)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 알킬, 플루오로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-함유 기로 치환되지 않는다.

용어 "치환된"은 명시된 기 또는 라디칼을 변형시키기 위해 사용된 경우, 달리 명시되지 않는 한 명시된 기 또는 라디칼의 1개 이상의 수소 원자가 각각 서로 독립적으로 하기 정의된 바와 같이 동일한 또는 상이한 치환기로 대체된 것을 의미한다.

명시된 기 또는 라디칼에 있는 포화 탄소 원자 상에서 수소를 대체하는 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, -R⁶⁰, 할로, -O^-M⁺, =O, -OR⁷⁰, -SR⁷⁰, -S^-M⁺, =S, -NR⁸⁰R⁸⁰, =NR⁷⁰, =N-OR⁷⁰, 트리할로메틸, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -SO₂R⁷⁰, -SO₂O^-M⁺, -SO₂OR⁷⁰, -OSO₂R⁷⁰, -OSO₂O^-M⁺, -OSO₂OR⁷⁰, -P(O)(O^-)₂(M⁺)₂, -P(O)(OR⁷⁰)O^-M⁺, -P(O)(OR⁷⁰)₂, -C(O)R⁷⁰, -C(S)R⁷⁰, -C(NR⁷⁰)R⁷⁰, -C(O)O^-M⁺, -C(O)OR⁷⁰, -C(S)OR⁷⁰, -C(O)NR⁸⁰R⁸⁰, -C(NR⁷⁰)NR⁸⁰R⁸⁰, -OC(O)R⁷⁰, -OC(S)R⁷⁰, -OC(O)O^-M⁺, -OC(O)OR⁷⁰, -OC(S)OR⁷⁰, -NR⁷⁰C(O)R⁷⁰, -NR⁷⁰C(S)R⁷⁰, -NR⁷⁰CO₂ ^-M⁺, -NR⁷⁰CO₂R⁷⁰, -NR⁷⁰C(S)OR⁷⁰, -NR⁷⁰C(O)NR⁸⁰R⁸⁰, -NR⁷⁰C(NR⁷⁰)R⁷⁰ 및 -NR⁷⁰C(NR⁷⁰)NR⁸⁰R⁸⁰이다. 각각의 R⁶⁰은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, -O^-M⁺, =O, -OR⁷¹, -SR⁷¹, -S^-M⁺, =S, -NR⁸¹R⁸¹, =NR⁷¹, =N-OR⁷¹, 트리할로메틸, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -SO₂R⁷¹, -SO₂O^-M⁺, -SO₂OR⁷¹, -OSO₂R⁷¹, -OSO₂O^-M⁺, -OSO₂OR⁷¹, -P(O)(O^-)₂(M⁺)₂, -P(O)(OR⁷¹)O^-M⁺, -P(O)(OR⁷¹)₂, -C(O)R⁷¹, -C(S)R⁷¹, -C(NR⁷¹)R⁷¹, -C(O)O^-M⁺, -C(O)OR⁷¹, -C(S)OR⁷¹, -C(O)NR⁸¹R⁸¹, -C(NR⁷¹)NR⁸¹R⁸¹, -OC(O)R⁷¹, -OC(S)R⁷¹, -OC(O)O^-M⁺, -OC(O)OR⁷¹, -OC(S)OR⁷¹, -NR⁷¹C(O)R⁷¹, -NR⁷¹C(S)R⁷¹, -NR⁷¹CO₂ ^-M⁺, -NR⁷¹CO₂R⁷¹, -NR⁷¹C(S)OR⁷¹, -NR⁷¹C(O)NR⁸¹R⁸¹, -NR⁷¹C(NR⁷¹)R⁷¹ 및 -NR⁷¹C(NR⁷¹)NR⁸¹R⁸¹로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된다. 각각의 R⁷⁰은 독립적으로 수소 또는 R⁶⁰이고, 각각의 R⁸⁰은 독립적으로 R⁷⁰이거나, 또는 대안적으로 2개의 R^80'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 임의로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 동일한 또는 상이한 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 상기 N은 -H 또는 C₁-C₃ 알킬 치환기를 가질 수 있고; 각각의 M⁺는 단일 양성 순전하를 갖는 반대 이온이다. 각각의 R⁷¹은 독립적으로 수소 또는 R⁶¹이고, 여기서 R⁶¹은 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 할로, -O^-M⁺, =O, -OR⁷², -SR⁷², -S^-M⁺, =S, -NR⁸²R⁸², =NR⁷², =N-OR⁷², 트리할로메틸, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -SO₂R⁷¹, -SO₂O^-M⁺, -SO₂OR⁷², -OSO₂R⁷², -OSO₂O^-M⁺, -OSO₂OR⁷², -P(O)(O^-)₂(M⁺)₂, -P(O)(OR⁷²)O^-M⁺, -P(O)(OR⁷²)₂, -C(O)R⁷², -C(S)R⁷², -C(NR⁷²)R⁷², -C(O)O^-M⁺, -C(O)OR⁷², -C(S)OR⁷², -C(O)NR⁸²R⁸², -C(NR⁷²)NR⁸²R⁸², -OC(O)R⁷², -OC(S)R⁷², -OC(O)O^-M⁺, -OC(O)OR⁷², -OC(S)OR⁷², -NR⁷²C(O)R⁷², -NR⁷²C(S)R⁷², -NR⁷²CO₂ ^-M⁺, -NR⁷²CO₂R⁷², -NR⁷²C(S)OR⁷², -NR⁷²C(O)NR⁸²R⁸², -NR⁷²C(NR⁷²)R⁷² 및 -NR⁷²C(NR⁷²)NR⁸²R⁸²로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되고; 각각의 R⁸¹은 독립적으로 R⁷¹이거나, 또는 대안적으로, 2개의 R⁸¹은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 임의로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 동일한 또는 상이한 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 상기 N은 -H 또는 C₁-C₃ 알킬 치환기를 가질 수 있다. 각각의 R⁷²는 독립적으로 수소, (C₁-C₆ 알킬) 또는 (C₁-C₆ 플루오로알킬)이고; 각각의 R⁸²는 독립적으로 R⁷²이거나, 또는 대안적으로 2개의 R⁸²는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 임의로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일한 또는 상이한 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 상기 N은 -H 또는 C₁-C₃ 알킬 치환기를 가질 수 있다. 각각의 M⁺는 독립적으로, 예를 들어, 알칼리 이온, 예컨대 K⁺, Na⁺, Li⁺; 암모늄 이온, 예컨대 ⁺N(R⁶⁰)₄; 또는 알칼리 토류 이온, 예컨대 [Ca² ⁺]_0.5, [Mg² ⁺]_0.5, 또는 [Ba² ⁺]_0.5 ("아래첨자 0.5는, 예를 들어, 이러한 2가 알칼리 토류 이온에 대한 반대 이온 중 하나는 본원에 개시된 화합물의 이온화된 형태일 수 있고, 다른 하나는 전형적인 반대 이온, 예컨대 클로라이드일 수 있거나, 또는 본원에 개시된 2개의 이온화된 분자가 이러한 2가 알칼리 토류 이온에 대한 반대 이온으로 작용할 수 있거나, 또는 이중 이온화 화합물이 이러한 2가 알칼리 토류 이온의 반대 이온으로서 기능할 수 있음을 의미함)일 수 있다. 구체적인 예로서, -NR⁸⁰R⁸⁰은 -NH₂, -NH-알킬, N-피롤리디닐, N-피페라지닐, 4-메틸-피페라진-1-일 및 N-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다.

"치환된" 알켄, 알킨, 아릴 및 헤테로아릴 기에 있는 불포화 탄소 원자 상의 수소에 대한 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, -R⁶⁰, 할로, -O^-M⁺, -OR⁷⁰, -SR⁷⁰, -S^-M⁺, -NR⁸⁰R⁸⁰, 트리할로메틸, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, -N₃, -SO₂R⁷⁰, -SO₃ ^-M⁺, -SO₃R⁷⁰, -OSO₂R⁷⁰, -OSO₃ ^-M⁺, -OSO₃R⁷⁰, -PO₃ ^-2(M⁺)₂, -P(O)(OR⁷⁰)O^-M⁺, -P(O)(OR⁷⁰)₂, -C(O)R⁷⁰, -C(S)R⁷⁰, -C(NR⁷⁰)R⁷⁰, -CO₂ ^-M⁺, -CO₂R⁷⁰, -C(S)OR⁷⁰, -C(O)NR⁸⁰R⁸⁰, -C(NR⁷⁰)NR⁸⁰R⁸⁰, -OC(O)R⁷⁰, -OC(S)R⁷⁰, -OCO₂ ^-M⁺, -OCO₂R⁷⁰, -OC(S)OR⁷⁰, -NR⁷⁰C(O)R⁷⁰, -NR⁷⁰C(S)R⁷⁰, -NR⁷⁰CO₂ ^-M⁺, -NR⁷⁰CO₂R⁷⁰, -NR⁷⁰C(S)OR⁷⁰, -NR⁷⁰C(O)NR⁸⁰R⁸⁰, -NR⁷⁰C(NR⁷⁰)R⁷⁰ 및 -NR⁷⁰C(NR⁷⁰)NR⁸⁰R⁸⁰이며, 여기서 R⁶⁰, R⁷⁰, R⁸⁰ 및 M⁺는 상기 정의된 바와 같다.

"치환된" 헤테로알킬 및 헤테로시클로알킬 기에 있는 질소 원자 상의 수소에 대한 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, -R⁶⁰, -O^-M⁺, -OR⁷⁰, -SR⁷⁰, -S^-M⁺, -NR⁸⁰R⁸⁰, 트리할로메틸, -CF₃, -CN, -NO, -NO₂, -S(O)₂R⁷⁰, -S(O)₂O^-M⁺, -S(O)₂OR⁷⁰, -OS(O)₂R⁷⁰, -OS(O)₂O^-M⁺, -OS(O)₂OR⁷⁰, -P(O)(O^-)₂(M⁺)₂, -P(O)(OR⁷⁰)O^-M⁺, -P(O)(OR⁷⁰)(OR⁷⁰), -C(O)R⁷⁰, -C(S)R⁷⁰, -C(NR⁷⁰)R⁷⁰, -C(O)OR⁷⁰, -C(S)OR⁷⁰, -C(O)NR⁸⁰R⁸⁰, -C(NR⁷⁰)NR⁸⁰R⁸⁰, -OC(O)-R⁷⁰, -OC(S)R⁷⁰, -OC(O)OR⁷⁰, -OC(S)OR⁷⁰, -NR⁷⁰C(O)R⁷⁰, -NR⁷⁰C(S)R⁷⁰, -NR⁷⁰C(O)OR⁷⁰, -NR⁷⁰C(S)OR⁷⁰, -NR⁷⁰C(O)NR⁸⁰R⁸⁰, -NR⁷⁰C(NR⁷⁰)R⁷⁰ 및 -NR⁷⁰C(NR⁷⁰)NR⁸⁰R⁸⁰이며, 여기서 R⁶⁰, R⁷⁰, R⁸⁰ 및 M⁺는 상기 정의된 바와 같다.

본원에 개시된 화합물의 특정 실시양태에서, 치환된 기는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기, 1, 2 또는 3개의 치환기, 1 또는 2개의 치환기, 또는 1개의 치환기를 갖는다.

특정 실시양태에서, "치환된" 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기 상의 치환기는 -할로, -OH, -O-(C₁-C₄알킬), -O-(C₁-C₄할로알킬), -N(C₀-C₄ 알킬)(C₀-C₄알킬), -SH, -S(O)_0-2-(C₁-C₄알킬), -(C₁-C₄알킬), -(C₁-C₄할로알킬), -C(O)-(C₀-C₄알킬), -C(O)N(C₀-C₄알킬)(C₀-C₄알킬), -N(C₀-C₄알킬)C(O)(C₀-C₄알킬)(C₀-C₄알킬), -C(O)O-(C₀-C₄알킬), -OC(O)-(C₀-C₄알킬), S(O)₂-O(C₀-C₄알킬), 및 -NO₂이며, 알킬은 더 치환되지 않는다.

본원에 개시된 화합물은 또한 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염" 또는 "그의 제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되는 비-독성 산 또는 염기, 예컨대 무기 산 및 염기, 및 유기 산 및 염기로부터 제조된 염을 나타낸다. 화합물이 염기성인 경우, 염은 제약상 허용되는 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 염은, 예를 들어, 하기 산 중 적어도 하나의 산 부가염일 수 있다: 벤젠술폰산, 시트르산, α-글루코헵톤산, D-글루콘산, 글리콜산, 락트산, 말산, 말론산, 만델산, 인산, 프로판산, 숙신산, 황산, 타르타르산 (d, l 또는 dl), 토스산 (톨루엔술폰산), 발레르산, 팔미트산, 파모산, 세바크산, 스테아르산, 라우르산, 아세트산, 아디프산, 탄산, 4-클로로벤젠술폰산, 에탄디술폰산, 에틸숙신산, 푸마르산, 갈락타르산 (점액산), D-글루쿠론산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 히푸르산, 이세티온산 (에탄올술폰산), 락토비온산, 말레산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-나프탈렌-술폰산, 피발산, 테레프탈산, 티오시안산, 콜산, n-도데실 술페이트, 3-히드록시-2-나프토산, 1-히드록시-2-나프토산, 올레산, 운데실렌산, 아스코르브산, (+)-캄포르산, d-캄포르술폰산, 디클로로아세트산, 에탄술폰산, 포름산, 아이오딘화수소산, 브로민화수소산, 염산, 메탄술폰산, 니코틴산, 질산, 오로트산, 옥살산, 피크르산, L-피로글루탐산, 사카린, 살리실산, 겐티스산 및/또는 4-아세트아미도벤조산.

본원에 기재된 화합물은 또한 전구약물 형태로 제공될 수 있다. "전구약물"은 사용 조건 하에, 예컨대 신체 내에서 변형을 겪어 활성 약물을 방출하는 활성 화합물 (약물)의 유도체를 지칭한다. 반드시 그러한 것은 아니지만, 전구약물은 대개 활성 약물로 전환될 때까지 약리학적으로 불활성이다. 전구약물은 전형적으로, 활성을 위해 일부 필요한 것으로 여겨지는 약물 중의 관능기를 전구기 (하기 정의됨)로 차폐시켜 프로모이어티를 형성함으로써 수득되며, 상기 프로모이어티는 명시된 사용 조건 하에 변형, 예컨대 절단되어, 상기 관능기를 방출시키고, 그에 따라 활성 약물을 방출시킨다. 프로모이어티의 절단은, 예컨대 가수분해 반응에 의해 자발적으로 진행될 수 있거나, 또는 또 다른 작용제, 예컨대 효소, 빛, 산, 또는 물리적 또는 환경적 파라미터의 변화 또는 그에 노출, 예컨대 온도 변화에 의해 촉매되거나 유도될 수 있다. 작용제는 사용 조건 (예컨대 전구약물이 투여되는 세포에 존재하는 효소, 또는 위의 산성 상태)에 내인성일 수 있거나, 또는 외인적으로 공급될 수 있다. 활성 약물에 있는 관능기를 차폐시켜 전구약물을 수득하는데 적합한 다양한 전구기 뿐만 아니라, 그로부터 생성된 프로모이어티는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 히드록실 관능기는 술포네이트, 에스테르 또는 카르보네이트 프로모이어티로서 차폐될 수 있으며, 이는 생체내에서 가수분해되어 히드록실 기를 제공할 수 있다. 아미노 관능기는 아미드, 카르바메이트, 이민, 우레아, 포스페닐, 포스포릴 또는 술페닐 프로모이어티로서 차폐될 수 있으며, 이는 생체내에서 가수분해되어 아미노 기를 제공할 수 있다. 카르복실 기는 에스테르 (실릴 에스테르 및 티오에스테르 포함), 아미드 또는 히드라지드 프로모이어티로서 차폐될 수 있으며, 이는 생체내에서 가수분해되어 카르복실 기를 제공할 수 있다. 적합한 전구기 및 그의 각각의 프로모이어티의 구체적인 예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.

본원에 개시된 화합물은 또한 N-옥시드로서 제공될 수 있다.

본원에 개시된 화합물, 염, 전구약물 및 N-옥시드는 예를 들어 용매화물 또는 수화물 형태로 제공될 수 있다.

의학적 화학 분야의 통상의 기술자는 또한 개시된 구조체가 본 발명의 화합물의 동위원소적으로 풍부한 형태를 포함하는 것으로 의도됨을 인지할 것이다. 본원에 사용된 "동위원소"는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 그러한 원자를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 공지된 바와 같이, 특정한 원자, 예컨대 수소는 상이한 동위원소 형태로 발생한다. 예를 들어, 수소는 3종의 동위원소 형태, 경수소, 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 본 발명의 화합물을 고려할 때 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명한 바와 같이, 특정한 화합물은 주어진 위치에서 상기 위치에서의 원자의 특정 동위원소가 농축될 수 있다. 예를 들어, 플루오린 원자를 갖는 화합물은 방사성 플루오린 동위원소 ¹⁸F가 풍부화된 형태로 합성될 수 있다. 유사하게, 화합물은 수소의 무거운 동위원소: 중수소 및 삼중수소가 농축될 수 있고; 유사하게 탄소의 방사성 동위원소, 예컨대 ¹³C가 농축될 수 있다. 이러한 동위원소 변형체 화합물은 상이한 대사 경로를 겪고, 예를 들어, 유비퀴틴화 경로 및 질환에서의 그의 역할을 연구하는데 있어서 유용할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "세포"는 시험관내, 생체외 또는 생체내에 있는 세포를 지칭하도록 의도된다. 일부 실시양태에서, 생체외 세포는 포유동물과 같은 유기체로부터 절제된 조직 샘플의 부분일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시험관내 세포는 세포 배양물 중의 세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, 생체내 세포는 포유동물과 같은 유기체 내의 살아있는 세포이다.

본원에 사용된 용어 "접촉시키는 것"은 제시된 모이어티를 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 함께 있도록 하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 효소를 화합물과 "접촉시키는" 것은 본원에 기재된 화합물을 개체 또는 환자, 예컨대 인간에게 투여하는 것, 뿐만 아니라, 예를 들어, 화합물을 효소를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플 내로 도입하는 것을 포함한다.

본원에 사용된, 상호교환가능하게 사용된 용어 "개체", "환자" 또는 "대상체"는, 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 래트, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 염소, 말 또는 영장류를 포함한, 임의의 동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.

본원에 사용된 어구 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간에서 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 지칭한다.

특정 실시양태에서, 치료 유효량은 하기에 적합한 양일 수 있다:

(1) 질환의 예방; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 소인이 있거나 또는 다르게는 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 이를 나타내지 않는 개체의 질환, 증상 또는 장애의 예방;

(2) 질환의 억제; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 이를 나타내는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 억제; 또는

(3) 질환 (그의 증상 포함)의 호전; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 이를 나타내는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 호전 (즉, 병리상태 및/또는 증상의 반전) 예컨대 질환의 중증도의 감소.

본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 (i) 언급된 질환 상태, 상태 또는 장애 (또는 그의 증상)의 호전, 예컨대, 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 이를 나타내는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 호전 (즉, 병리상태 및/또는 증상의 반전) 또는 개선 예컨대 질환 또는 그의 증상의 중증도의 감소; 또는 (ii) 언급된 생물학적 효과의 유도 (예를 들어, GDF-8 또는 TGF-β1의 조정 또는 억제)를 의미한다.

GDF-8 또는 TGF-β1을 억제하는 것에 의한 질환 상태의 호전 징후는 추가의 치료제 예컨대 암의 경우에 항신생물제, 또는 바이러스성 질환의 경우에 항레트로바이러스제의 병용 또는 순차적 투여를 요구할 수 있다. 예를 들어, 암의 치료를 위한 GDF-8 및 TGF-β1 억제제의 투여는 단일 작용제로서 사용되는 경우에 직접적인 항종양 효과를 항상 생성하지는 않는다. 그러나, 화학요법 약물 (항신생물성)과 조합되는 경우에 관찰된 항종양 효과는 각각의 작용제 단독의 효과의 합보다 더 크다.

본원에 사용된 용어 "촉매 포켓", "촉매 부위", "활성 부위"는 집합적으로 및 구별없이 기질 결합 (전하, 소수성, 입체 장애)에 책임이 있는 아미노산 잔기, 및 양성자 공여자 또는 수용자로서 작용하거나 보조인자에 결합하는데 책임이 있는 촉매 아미노산 잔기를 함유하고, 화학 반응의 촉매작용에 관여하는 효소의 영역을 지칭한다.

본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되는 산 및 염기 부가염 및 용매화물 둘 다를 지칭한다. 이러한 제약상 허용되는 염은 산 예컨대 염산, 인산, 브로민화수소산, 황산, 술핀산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 아이오딘화수소산, 알칸산 예컨대 아세트산, n이 0-4인 HOOC-(CH₂)_n-COOH 등의 염을 포함한다. 비-독성 제약 염기 부가염은 염기 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄 등의 염을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 매우 다양한 비-독성 제약상 허용되는 부가염을 인지할 것이다.

제약 제제 및 투여 형태

화학식 I - III의 화합물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 투여 단위 제제로, 예를 들어, 경구로, 국소적으로, 비경구로, 흡입 또는 스프레이에 의해, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 경피, 피하, 혈관내 (예를 들어, 정맥내), 근육내, 또는 척추강내 주사 또는 주입 기술 등을 포함한다.

제약 조성물은 본원에 개시된 화합물을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 및 화학식 I - III과 관련하여 상기 기재된 바와 같은 화합물을 포함한다.

본원에 개시된 제약 조성물에서, 화학식 I - III의 1종 이상의 화합물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 및 바람직한 경우, 다른 활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 화학식 I - III의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다.

경구 사용으로 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위한 임의의 적합한 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 제약적으로 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비-독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 또는 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 일부 경우, 이러한 코팅은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 이로써 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위한 적합한 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다.

경구 사용을 위한 제제는 또한 경질 젤라틴 캡슐 (활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합됨) 또는 연질 젤라틴 캡슐 (활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합됨)로서 제시될 수 있다.

경구 사용을 위한 제제는 또한 로젠지로서 제시될 수 있다.

수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드로프로필-메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제 예컨대 천연-발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트가 있다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.

유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛우수한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 또는 현탁화제는 상기 이미 언급된 것으로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.

제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연-발생 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 천연-발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.

일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제는 물이 아니다. 다른 실시양태에서, 물은 조성물의 50% 미만을 포함한다. 일부 실시양태에서, 50% 미만의 물을 포함하는 조성물은 적어도 1%, 2%, 3%, 4% 또는 5% 물을 갖는다. 다른 실시양태에서, 물 함량은 조성물에 미량으로 존재한다.

일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제는 알콜이 아니다. 다른 실시양태에서, 알콜은 조성물의 50% 미만을 포함한다. 일부 실시양태에서, 50% 미만의 알콜을 포함하는 조성물은 적어도 1%, 2%, 3%, 4% 또는 5% 알콜을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알콜 함량은 조성물에 미량으로 존재한다.

시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 글루코스 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 상기 언급된 이들 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 이용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 주사가능한 멸균 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.

화학식 I - III의 화합물은 또한, 예를 들어, 약물의 직장 투여를 위해 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상기 화합물을 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 용융되어 약물은 방출시키는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

화학식 I - III의 화합물은 또한 멸균 매질 중에서 비경구로 투여될 수 있다. 사용된 비히클 및 농도에 따라 약물을 상기 비히클에 현탁 또는 분산될 수 있다. 유리하게는, 보조제, 예컨대 국소 마취제, 보존제 및 완충제가 상기 비히클에 용해될 수 있다.

조성물은 단위 투여 형태로 제제화되고, 각각의 투여량은 약 5 내지 약 100 mg, 보다 통상적으로는 약 10 내지 약 30 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다.

활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 유효할 수 있으며, 일반적으로 제약 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여된 화합물의 양은 통상적으로 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함한 관련된 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.

고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 본원에 기재된 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성한다. 이러한 예비제제 조성물을 균질한 것으로 언급하는 경우에, 활성 성분은 전형적으로, 조성물이 균등하게 유효한 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전체에 고르게 분산되어 있다. 이어서, 이러한 고체 예비제제는, 예를 들어 0.1 내지 약 500 mg의 본원에 기재된 화합물의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다.

정제 또는 환제는 코팅되거나, 또는 다르게는 배합되어 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자 상의 외피의 형태일 수 있다. 2개의 성분은 장용 층에 의해 분리될 수 있으며, 이러한 장용 층은 위에서의 붕해를 방지하고 내부 성분이 십이지장 내로 무손상 통과하거나 방출시 지연되도록 하는 작용을 한다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.

환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 물질, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 요법, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료 용도에서, 조성물은 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 상기 질환 및 그의 합병증의 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료될 질환 상태에 따라, 뿐만 아니라 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 전반적 상태 등과 같은 인자에 따라 담당 임상의의 판단에 의해 좌우될 것이다.

환자에게 투여되는 조성물은 상기 기재된 제약 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균되거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용되도록 포장되거나 또는 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 특정의 상기 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용이 제약 염의 형성을 야기할 것임이 이해될 것이다.

화합물의 치료 투여량은, 예를 들어 치료가 이루어지는 특정한 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 제약 조성물 중 본원에 기재된 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특징 (예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 포함한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 비경구 투여의 경우에 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 수성 생리 완충 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 1일에 약 1 μg/체중㎏ 내지 약 1 g/체중㎏이다. 일부 실시양태에서, 용량 범위는 1일에 약 0.01 mg/체중kg 내지 약 100 mg/체중kg이다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정한 환자의 전반적 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제제, 및 그의 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 가능성이 있다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.

본원에 기재된 화합물은 또한 임의의 제약 작용제, 예컨대 항바이러스제, 백신, 항체, 면역 증진제, 면역 억제제, 항염증제 등을 포함할 수 있는 1종 이상의 추가의 활성 성분과 조합되어 제제화될 수 있다.

실시예

일반적 합성 방법론

개시된 화합물을 합성하는데 유용한 통상적으로 공지된 화학적 합성 반응식 및 조건을 제공하는 많은 일반적 참고문헌이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001; 또는 Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978] 참조).

본원에 기재된 바와 같은 화합물은 크로마토그래피 수단, 예컨대 HPLC, 정제용 박층 크로마토그래피, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피를 포함한 관련 기술분야에 공지된 임의의 수단에 의해 정제될 수 있다. 정상 및 역상, 뿐만 아니라 이온 수지를 포함한 임의의 적합한 고정상이 사용될 수 있다. 가장 전형적으로, 개시된 화합물은 실리카 겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제된다. 예를 들어, 문헌 [Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd Edition, ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; 및 Thin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969]을 참조한다.

대상 화합물의 임의의 제조 방법 동안, 관련된 임의의 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 표준 참고문헌, 예컨대 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry," Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts , "Protective Groups in Organic Synthesis," Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie," Houben-Weyl, 4.sup.th edition, Vol. 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine," Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, 및/또는 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate," Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재된 바와 같은 통상적인 보호기의 수단에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 편리한 후속 단계에서 관련 기술분야로부터 공지된 방법을 사용하여 제거될 수 있다.

본원에 개시된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 절차를 사용하여 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 구조 화학식 I의 화합물은 반응식 1-3 또는 유사한 합성 반응식에 따라 제조될 수 있다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 반응식 1 및 2의 반응 순서를 목적 표적 분자에 맞게 적합화시킬 수 있다. 물론, 특정 상황에서 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하나 이상의 개별 단계에 영향을 미치는 상이한 시약을 사용하거나 또는 특정 치환기의 보호된 버전을 사용할 것이다. 추가적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화학식 I - III의 화합물을 전체적으로 상이한 경로를 이용하여 합성할 수 있음을 인지할 것이다.

본원에 개시된 제약 조성물에 사용하기 위해 적합한 화합물은 상기 표 A의 화합물을 포함한다. 이들 화합물은 상기 기재된 반응식에 따라, 예를 들어 실시예에서 하기 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조될 수 있다.

하기 실시예는 특정 실시양태를 추가로 설명하기 위해 의도된 것이며, 본원에 개시된 화합물의 범주를 제한하려는 것은 아니다.

실시예

실시예 1: 합성 및 특징화

반응식 1: 4,5-디아릴이미다졸의 일반적 합성

단계 1: DME/EtOH/H₂O의 혼합물 (7:3:2, 10 mL) 중 4-브로모-1H-이미다졸 (1.0 g, 6.8 mmol), (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산 (1.1 g, 7.1 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.63 g, 0.55 mmol) 및 수성 Na₂CO₃ (2 M, 4 mL, 8.0 mmol) 용액을 배기시킨 다음, 질소 (3회 사이클)로 재충전하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 50분 동안 조사하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸 (1.1g, 92%)을 수득하였다. MS m/e: 177 (M+H)⁺.

단계 2: DMF (10 mL) 중 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸 (1.1 g, 6.2 mmol)의 용액에 실온에서 N-브로모숙신이미드 (1.2 g, 6.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 빙수의 교반 용액 (50 mL)으로 적가 이동하였다. 생성된 황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 5-브로모-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸 (1.2 g, 74%)을 수득하였다. MS m/e: 255 (M+H)⁺.

단계 3: DME/EtOH/H₂O의 혼합물 (7:3:2, 1.0 mL) 중 5-브로모-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸 (50 mg, 0.2 mmol), 인다졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (60 mg,0.25 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (25mg, 0.02 mmol) 및 수성 Na₂CO₃ (2 M, 0.3 mL)의 탈기된 용액을 마이크로웨이브에서 150℃에서 50분 동안 조사하였다. 이어서, 반응 혼합물을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하여 5-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸을 수득하였다. MS m/e: 293 (M+H)⁺.

반응식 2: 1-메틸-4,5-디아릴이미다졸의 일반적 합성

단계 1: DME/EtOH/H₂O의 혼합물 (7:3:2, 10 mL) 중 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (1.0 g, 6.2mmol), (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산 (1.0 g, 6.5 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (0.6 g, 0.52 mmol) 및 수성 Na₂CO₃ (2 M,4 mL, 8.0 mmol)의 용액을 배기시킨 다음, 질소 (3회 사이클)로 재충전하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 50분 동안 조사하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸 (0.6 g, 51%)을 수득하였다. MS m/e: 191 (M+H)⁺.

단계 2: 아세토니트릴 (10 mL) 중 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸 (0.6 g, 3.2 mmol)의 용액에 실온에서 N-브로모숙신이미드 (0.62 g, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 빙수의 교반 용액 (50 mL)으로 적가 이동하였다. 생성된 황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 5-브로모-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸 (0.6 g, 71%)을 수득하였다. MS m/e: 269 (M+H)⁺.

단계 3: DME/EtOH/H₂O의 혼합물 (7:3:2, 1.0 mL) 중 5-브로모-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸 (50 mg, 0.2 mmol), 인다졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (60 mg, 0.25 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (25 mg, 0.02 mmol) 및 수성 Na₂CO₃ (2 M, 0.3 mL)의 탈기된 용액을 마이크로웨이브에서 150℃에서 50분 동안 조사하였다. 이어서, 반응 혼합물을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하여 5-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸을 수득하였다. MS m/e: 307 (M+H)⁺.

반응식 3: 2-메틸-4,5-디아릴이미다졸의 일반적 합성

단계 1: 수성 Na₂CO₃ 용액 (2 M, 10 mL, 20 mmol) 및 톨루엔 (10 mL)의 혼합물 중 4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸 (1.0 g, 6.2 mmol), (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산 (1.1 g, 7.1 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.33 g, 0.3 mmol)의 용액을 배기시킨 다음, 질소 (3회 사이클)로 재충전하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반되도록 하고, 실온으로 냉각시키고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다졸 (1.1 g, 93%)을 수득하였다. MS m/e: 191 (M+H)⁺.

단계 2: 아세토니트릴 (10 mL) 중 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다졸 (1.1 g, 5.8 mmol)의 용액에, N-브로모숙신이미드 (0.62 g, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 빙수의 교반 용액 (50 mL)으로 적가 이동하였다. 생성된 황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 5-브로모-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다졸을 황색 고체 (0.89 g, 57%)로서 수득하였다. MS m/e: 269 (M+H)⁺.

단계 3: DME/EtOH/H₂O의 혼합물 (7:3:2, 1.0 mL) 중 5-브로모-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다졸 (50 mg, 0.2 mmol), 인다졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (60 mg, 0.25 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (25 mg, 0.02 mmol) 및 수성 Na₂CO₃ (2 M, 0.3 mL)의 탈기된 용액을 마이크로웨이브에서 150℃에서 50분 동안 조사하였다. 이어서, 반응 혼합물을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하여 5-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸을 수득하였다. MS m/e: 307 (M+H)⁺.

반응식 4: 1,2-디메틸-4,5-디아릴이미다졸의 일반적 합성

단계 1: 톨루엔 (10 ml) 중 4-브로모-1,2-디메틸-1H-이미다졸 (1.0 g, 5.7 mmol), (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산 (0.92 g, 6.0 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (0.33 g, 0.3 mmol) 및 수성 Na₂CO₃ (2 M, 10 mL, 20 mmol)의 용액을 배기시킨 다음, 질소 (3회 사이클)로 재충전하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반되도록 하고, 실온으로 냉각시키고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 MeOH/DCM으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,2-디메틸-1H-이미다졸 (0.88 g, 75%)을 수득하였다. MS m/e: 205 (M+H)⁺.

단계 2: 아세토니트릴 (10 mL) 중 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,2-디메틸-1H-이미다졸 (0.88 g, 4.3 mmol)의 용액에, N-브로모숙신이미드 (0.81 g, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 빙수의 교반 용액 (50 mL)으로 적가 이동하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 5-브로모-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,2-디메틸-1H-이미다졸 (0.94 g, 77%)을 수득하였다. MS m/e: 283 (M+H)⁺.

단계 3: DME/EtOH/H₂O의 혼합물 (7:3:2, 1.0 mL) 중 5-브로모-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,2-디메틸-1H-이미다졸 (50 mg, 0.2 mmol), 인다졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (60 mg, 0.25 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (25 mg, 0.02 mmol) 및 수성 Na₂CO₃ (2 M, 0.3 mL)의 탈기된 용액을 마이크로웨이브에서 150℃에서 50분 동안 조사하였다. 이어서, 반응 혼합물을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하여 5-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸을 수득하였다. MS m/e: 321 (M+H)⁺.

반응식 5: 2-에틸-4,5-디아릴이미다졸의 일반적 합성

단계 1: 톨루엔 (10 ml) 중 4-브로모-2-에틸-1H-이미다졸 (1.0 g, 5.7 mmol), (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산 (0.97 g, 6.3 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.33 g, 0.3 mmol) 및 수성 Na₂CO₃ (2 M, 10 mL, 20 mmol)의 용액을 배기시킨 다음, 질소 (3회 사이클)로 재충전하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반되도록 하고, 실온으로 냉각시키고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 MeOH/DCM으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 2-에틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸을 무색 오일 (0.95 g, 81%)로서 수득하였다. MS m/e: 205 (M+H)⁺.

단계 2: 아세토니트릴 (10 mL) 중 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-에틸-1H-이미다졸 (0.95 g, 4.7 mmol)의 용액에, N-브로모숙신이미드 (0.87 g, 4.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하고, 농축시키고, 물 (30 mL) 및 디클로로메탄 (30 mL)을 첨가하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3x20 mL)으로 추출하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 실리카 겔 상에서 MeOH/DCM으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 5-브로모-2-에틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸 (0.34 g, 26%)을 수득하였다. MS m/e: 283 (M+H)⁺.

단계 3: DME/EtOH/H₂O의 혼합물 (7:3:2, 1.0 mL) 중 5-브로모-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-에틸-1H-이미다졸 (50 mg, 0.2 mmol), 인다졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (60 mg, 0.25 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (25 mg, 0.02 mmol) 및 수성 Na₂CO₃ (2 M, 0.3 mL)의 탈기된 용액을 마이크로웨이브에서 150℃에서 50분 동안 조사하였다. 이어서, 반응 혼합물을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하여 5-(2-에틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸을 수득하였다. MS m/e: 321 (M+H)⁺.

반응식 6: 4,5-디아릴-2-트리플루오로메틸이미다졸의 일반적 합성

단계 1: N,N-디메틸포름아미드 10 mL 중 2-브로모-3'-플루오로아세토페논 (1.0 g, 4.3 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트이미드아미드의 유리 염기 (3 g, 26.8 mmol를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였으며, 그 후 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(3-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (0.38 g, 36%)을 수득하였다. MS m/e: 247 (M+H)⁺.

단계 2: 아세토니트릴 (10 mL) 중 4-(3-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (0.38 g, 1.5 mmol)의 용액에, N-브로모숙신이미드 (0.33 g, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하고, 농축시키고, 물 (30 mL) 및 디클로로메탄 (30 mL)을 첨가하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3x20 mL)으로 추출하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 실리카 겔 상에서 MeOH/DCM으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 5-브로모-4-(3-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (0.25 g, 50%)을 수득하였다. MS m/e: 325 (M+H)⁺.

단계 3: DME/EtOH/H₂O의 혼합물 (7:3:2, 1.0 mL) 중 5-브로모-4-(3-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (35 mg, 0.1 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로-[1,5-a]피리딘 (32 mg, 0.13 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (25 mg, 0.02 mmol) 및 수성 Na₂CO₃ (2 M, 0.3 mL)의 탈기된 용액을 마이크로웨이브에서 100℃에서 30분 동안 조사하였다. 이어서, 반응 혼합물을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하여 6-(4-(3-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 수득하였다. MS m/e: 364 (M+H)⁺.

반응식 7: 4,5-디아릴-2-이소프로필이미다졸의 일반적 합성

단계 1: 톨루엔 (20 ml) 중 4-브로모-2-이소프로필-1H-이미다졸 (1.0 g, 5.3 mmol), m-톨릴보론산 (1.2 g, 8.8 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.33 g, 0.3 mmol) 및 수성 Na₂CO₃ (4 M, 10 mL, 40 mmol)의 용액을 배기시킨 다음, 질소 (3회 사이클)로 재충전하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반되도록 하고, 실온으로 냉각시키고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 MeOH/DCM으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 2-이소프로필-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸을 황색 오일 (0.43 g, 41%)로서 수득하였다. MS m/e: 201 (M+H)⁺.

단계 2: 아세토니트릴 (10 mL) 중 2-이소프로필-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸 (0.43 g, 2.1 mmol)의 용액에, N-브로모숙신이미드 (0.42 g, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하고, 농축시키고, 물 (30 mL) 및 디클로로메탄 (30 mL)을 첨가하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3x20 mL)으로 추출하고, 건조 (MgSO₄)시키고 실리카 겔 상에서 MeOH/DCM으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 5-브로모-2-이소프로필-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸 (0.45 g, 75%)을 수득하였다. MS m/e: 279 (M+H)⁺.

단계 3: DME/EtOH/H₂O의 혼합물 (7:3:2, 1.0 mL) 중 5-브로모-2-이소프로필-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸 (50 mg, 0.18 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (55 mg, 0.22 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (25 mg, 0.02 mmol) 및 수성 Na₂CO₃ (2 M, 0.3 mL)의 탈기된 용액을 마이크로웨이브에서 150℃에서 50분 동안 조사하였다. 이어서, 반응 혼합물을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하여 6-(2-이소프로필-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 수득하였다. MS m/e: 318 (M+H)⁺.

반응식 8: 티아졸의 일반적 합성

단계 1: 실온에서 디클로로메탄 (16 mL) 중 2',4',5'-트리플루오로아세토페논 (2.4 g, 14 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (7 mL) 중 브로민 (2.2 g, 13.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결되면, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙수를 반응 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-브로모-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)에탄-1-온을 연황색 오일 (3.0 g, 85%)로서 수득하였다.

단계 2: 무수 EtOH (5 mL) 중 2-브로모-1-(3-클로로페닐)에탄-1-온 (0.5 g, 2.1 mmol) 및 티오우레아 (0.2 g, 2.3 mmol)의 혼합물에 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-(3-클로로페닐)티아졸-2-아민을 고체 (0.4 g, 93%)로서 수득하였다.

단계 3: 아세트산 (2 mL) 중 4-(3-클로로페닐)티아졸-2-아민 (0.4 g, 2.0 mmol)의 용액에 실온에서 브로민 (0.1 g, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반하고, 응고시켰다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃에 이어서 디클로로메탄으로 조심스럽게 염기성화시켰다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (1/4)으로 용리시키면서 정제하여 5-브로모-4-(3-클로로페닐)티아졸-2-아민을 백색 고체 (0.5 g, 92%)로서 수득하였다.

단계 4: 1,2-디메톡시에탄 (1.4 mL), EtOH (0.6 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 5-브로모-4-(3-클로로페닐)티아졸-2-아민 (0.04 g, 0.14 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸 (0.05 g, 0.18 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.02 g, 0.02 mmol), 및 2.0 M의 수성 Na₂CO₃ (0.2 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150℃에서 0.5시간 동안 조사하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-4-(3-클로로페닐)티아졸-2-아민을 연백색 고체 (0.03 g, 55%)로서 수득하였다.

단계 5: THF (15 mL) 중 5-브로모-4-(m-톨릴)티아졸-2-아민 (0.4 g, 1.6 mmol) 및 tert-부틸니트라이트 (0.3 g, 2.4 mmol)의 용액을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (1/9)로 용리시키면서 정제하여 5-브로모-4-(m-톨릴)티아졸 (0.13 g, 33%)을 수득하였다.

화합물 1: 5-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.34 - 7.26 (m, 3H). MS m/e: 261 (M+H)⁺.

화합물 2: 6-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H). MS m/e: 261 (M+H)⁺.

화합물 3: 5-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.5, 0.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (dt, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 1.9 Hz, 3H). MS m/e: 293 (M+H)⁺.

화합물 4: 6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 1.9 Hz, 3H). MS m/e: 293 (M+H)⁺.

화합물 5: 6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.10 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.5, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (dt, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 9.7, 8.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.10 (d, J = 1.9 Hz, 3H). MS m/e: 307 (M+H)⁺.

화합물 6: 5-(4-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (dt, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 3H), 7.29 (dt,, J = 8.8, 2.4, 2.1 Hz, 2H). MS m/e: 295 (M+H)⁺.

화합물 7: 6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.50 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.91 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.14 (d, J = 1.9 Hz, 3H). MS m/e: 295 (M+H)⁺.

화합물 8: 6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 6.80 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.11 (d, J = 1.9 Hz, 3H). MS m/e: 321 (M+H)⁺.

화합물 9: 6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 9.33 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 9.7, 8.6 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.12 (d, J = 2.1 Hz, 3H). MS m/e: 324 (M+H)⁺.

화합물 10: 5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 7.10 - 6.98 (m, 2H). MS m/e: 279 (M+H)⁺.

화합물 11: 6-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 2H). MS m/e: 279 (M+H)⁺.

화합물 12: 6-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.12 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.16 - 6.91 (m, 2H), 3.83 (s, 3H). MS m/e: 293 (M+H)⁺.

화합물 13: 6-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 9.22 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 2H). MS m/e: 296 (M+H)⁺.

화합물 14: 6-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.52 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H). MS m/e: 279 (M+H)⁺.

화합물 15: 5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 2.27 (s, 3H). MS m/e: 275 (M+H)⁺.

화합물 16: 6-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.63 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 2.29 (s, 3H). MS m/e: 275 (M+H)⁺.

화합물 17: 1-메틸-6-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). MS m/e: 289 (M+H)⁺.

화합물 18: 6-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸. MS m/e: 292 (M+H)⁺.

화합물 19: 6-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.50 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 2.29 (s, 3H). MS m/e: 275 (M+H)⁺.

화합물 20: 6-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.82 (s, 2H), 8.19 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.36 - 7.15 (m, 4H), 2.32 (s, 3H). MS m/e: 287 (M+H)⁺.

화합물 21: 6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.93 (q, J = 1.9 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 7.6, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.5, 8.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.13 (d, J = 2.1 Hz, 3H). MS m/e: 319 (M+H)⁺.

화합물 22: 5-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (dt, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H). MS m/e: 295 (M+H)⁺.

화합물 23: 6-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.61 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H). MS m/e: 295 (M+H)⁺.

화합물 24: 6-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.15 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 3.85 (s, 3H). MS m/e: 309 (M+H)⁺.

화합물 25: 6-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 9.23 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 3H). MS m/e: 312 (M+H)⁺.

화합물 26: 6-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.55 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 4H). MS m/e: 295 (M+H)⁺.

화합물 27: 5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 279 (M+H)⁺.

화합물 28: 6-(4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 279 (M+H)⁺.

화합물 29: 6-(4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 2H), 7.35 - 7.13 (m, 4H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 3.83 (s, 3H). MS m/e: 293 (M+H)⁺.

화합물 30: 6-(4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 9.28 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 6.0 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H). MS m/e: 296 (M+H)⁺.

화합물 31: 5-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (dt, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H). MS m/e: 297 (M+H)⁺.

화합물 32: 6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 7.60 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H). MS m/e: 297 (M+H)⁺.

화합물 33: 6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.15 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 3.86 (s, 3H). MS m/e: 311 (M+H)⁺.

화합물 34: 6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 9.25 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H). MS m/e: 314 (M+H)⁺.

화합물 35: 6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.55 (dd, J = 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 9.4, 0.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H). MS m/e: 297 (M+H)⁺.

화합물 36: 6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.84 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H). MS m/e: 308 (M+H)⁺.

화합물 37: 6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.91 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.6, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 9.7, 8.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.10 (d, J = 1.9 Hz, 3H). MS m/e: 318 (M+H)⁺.

화합물 38: 6-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.80 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H). MS m/e: 290 (M+H)⁺.

화합물 39: 6-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.82 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.34 - 7.28 (m, 2H). MS m/e: 306 (M+H)⁺.

화합물 40: 6-(4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.82 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H). MS m/e: 290 (M+H)⁺.

화합물 41: 5-(1-메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.63 (dt, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.7, 7.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). MS m/e: 289 (M+H)⁺.

화합물 42: 6-(1-메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). MS m/e: 289 (M+H)⁺.

화합물 43: 1-메틸-6-(1-메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 - 6.42 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). MS m/e: 303 (M+H)⁺.

화합물 44: 6-(1-메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 9.33 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). MS m/e: 306 (M+H)⁺.

화합물 45: 6-(1-메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘. MS m/e: 289 (M+H)⁺.

화합물 46: 6-(1-메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린. MS m/e: 300 (M+H)⁺.

화합물 47: 6-(1-메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린. MS m/e: 301 (M+H)⁺.

화합물 48: -(4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 293 (M+H)⁺.

화합물 49: 6-(4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 293 (M+H)⁺.

화합물 50: 6-(4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸. MS m/e: 307 (M+H)⁺.

화합물 51: 6-(4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸. MS m/e: 310 (M+H)⁺.

화합물 52: 5-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 321 (M+H)⁺.

화합물 53: 6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 321 (M+H)⁺.

화합물 54: 6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸. MS m/e: 335 (M+H)⁺.

화합물 55: 6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸. MS m/e: 338 (M+H)⁺.

화합물 56: 5-(1,2-디메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 303 (M+H)⁺.

화합물 57: 6-(1,2-디메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 303 (M+H)⁺.

화합물 58: 6-(1,2-디메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸. MS m/e: 317 (M+H)⁺.

화합물 59: 6-(1,2-디메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸. MS m/e: 320 (M+H)⁺.

화합물 60: 5-(4-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 309 (M+H)⁺.

화합물 61: 6-(4-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 309 (M+H)⁺.

화합물 62: 6-(4-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸. MS m/e: 323 (M+H)⁺.

화합물 63: 6-(4-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸. MS m/e: 326 (M+H)⁺.

화합물 64: 5-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 311 (M+H)⁺.

화합물 65: 6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 311 (M+H)⁺.

화합물 66: 6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸. MS m/e: 325 (M+H)⁺.

화합물 67: 6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸. MS m/e: 328 (M+H)⁺.

화합물 68: 6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린. MS m/e: 323 (M+H)⁺.

화합물 69: 5-(4-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 305 (M+H)⁺.

화합물 70: 6-(4-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 305 (M+H)⁺.

화합물 71: 5-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 307 (M+H)⁺.

화합물 72: 6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 307 (M+H)⁺.

화합물 73: 6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸. MS m/e: 324 (M+H)⁺.

화합물 74: 6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘. MS m/e: 307 (M+H)⁺.

화합물 75: 6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.82 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (d, J = 1.5 Hz, 3H). MS m/e: 318 (M+H)⁺.

화합물 76: 6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린. MS m/e: 319 (M+H)⁺.

화합물 77: 5-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 293 (M+H)⁺.

화합물 78: 6-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 293 (M+H)⁺.

화합물 79: 6-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸. MS m/e: 307 (M+H)⁺.

화합물 80: 6-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸. MS m/e: 310 (M+H)⁺.

화합물 81: 6-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘. MS m/e: 293 (M+H)⁺.

화합물 82: 6-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린. MS m/e: 305 (M+H)⁺.

화합물 83: 5-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 311 (M+H)⁺.

화합물 84: 6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 311 (M+H)⁺.

화합물 85: 6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸. MS m/e: 325 (M+H)⁺.

화합물 86: 6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸. MS m/e: 328 (M+H)⁺.

화합물 87: 6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘. MS m/e: 311 (M+H)⁺.

화합물 88: 6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린. MS m/e: 322 (M+H)⁺.

화합물 89: 6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린. MS m/e: 323 (M+H)⁺.

화합물 90: 5-(2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 329 (M+H)⁺.

화합물 91: 6-(2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 329 (M+H)⁺.

화합물 92: 6-(2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘. MS m/e: 330 (M+H)⁺.

화합물 93: 6-(2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸. MS m/e: 346 (M+H)⁺.

화합물 94: 6-(2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘. MS m/e: 329 (M+H)⁺.

화합물 95: 6-(2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린. MS m/e: 340 (M+H)⁺.

화합물 96: 6-(2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린. MS m/e: 341 (M+H)⁺.

화합물 97: 5-(2-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 329 (M+H)⁺.

화합물 98: 6-(2-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘. MS m/e: 330 (M+H)⁺.

화합물 99: 6-(2-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸. MS m/e: 346 (M+H)⁺.

화합물 100: 6-(2-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린. MS m/e: 340 (M+H)⁺.

화합물 101: 5-(4-(3-클로로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 309 (M+H)⁺.

화합물 102: 6-(4-(3-클로로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 309 (M+H)⁺.

화합물 103: 6-(4-(3-클로로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘. MS m/e: 310 (M+H)⁺.

화합물 104: 6-(4-(3-클로로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘. MS m/e: 309 (M+H)⁺.

화합물 105: 6-(4-(3-클로로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린. MS m/e: 320 (M+H)⁺.

화합물 106: 5-(2-에틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 321 (M+H)⁺.

화합물 107: 6-(2-에틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 321 (M+H)⁺.

화합물 108: 6-(2-에틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘. MS m/e: 322 (M+H)⁺.

화합물 109: 6-(2-에틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸. MS m/e: 338 (M+H)⁺.

화합물 110: 6-(2-에틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘. MS m/e: 321 (M+H)⁺.

화합물 111: 6-(2-에틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린. MS m/e: 332 (M+H)⁺.

화합물 112: 6-(2-에틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린. MS m/e: 333 (M+H)⁺.

화합물 113: 5-(2-에틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 303 (M+H)⁺.

화합물 114: 6-(2-에틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 303 (M+H)⁺.

화합물 115: 6-(2-에틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.82 (dd, J = 1.5, 1.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 2.85 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.7 Hz, 3H). MS m/e: 304 (M+H)⁺.

화합물 116: 6-(2-에틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸. MS m/e: 320 (M+H)⁺.

화합물 117: 6-(2-에틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘. MS m/e: 303 (M+H)⁺.

화합물 118: 6-(2-에틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린. MS m/e: 315 (M+H)⁺.

화합물 119: 5-(2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 307 (M+H)⁺.

화합물 120: 6-(2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 307 (M+H)⁺.

화합물 121: 6-(2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘. MS m/e: 308 (M+H)⁺.

화합물 122: 6-(2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸. MS m/e: 324 (M+H)⁺.

화합물 123: 6-(2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘. MS m/e: 307 (M+H)⁺.

화합물 124: 5-(4-(3-클로로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 323 (M+H)⁺.

화합물 125: 6-(4-(3-클로로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘. MS m/e: 324 (M+H)⁺.

화합물 126: 6-(4-(3-클로로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸. MS m/e: 340 (M+H)⁺.

화합물 127: 6-(4-(3-클로로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘. MS m/e: 323 (M+H)⁺.

화합물 128: 6-(4-(3-클로로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린. MS m/e: 334 (M+H)⁺.

화합물 129: 6-(4-(3-클로로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린. MS m/e: 335 (M+H)⁺.

화합물 130: 5-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 325 (M+H)⁺.

화합물 131: 6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 325 (M+H)⁺.

화합물 132: 6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘. MS m/e: 326 (M+H)⁺.

화합물 133: 6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸. MS m/e: 342 (M+H)⁺.

화합물 134: 6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘. MS m/e: 325 (M+H)⁺.

화합물 135: 6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린. MS m/e: 337 (M+H)⁺.

화합물 136: 6-(2-에틸-4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘. MS m/e: 308 (M+H)⁺.

화합물 137: 6-(2-에틸-4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸. MS m/e: 324 (M+H)⁺.

화합물 138: 6-(2-에틸-4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘. MS m/e: 307 (M+H)⁺.

화합물 139: 5-(4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 341 (M+H)⁺.

화합물 140: 6-(4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸. MS m/e: 358 (M+H)⁺.

화합물 141: 6-(4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린. MS m/e: 353 (M+H)⁺.

화합물 142: 5-(2-에틸-4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 321 (M+H)⁺.

화합물 143: 6-(2-에틸-4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 321 (M+H)⁺.

화합물 144: 6-(2-에틸-4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘. MS m/e: 322 (M+H)⁺.

화합물 145: 6-(2-에틸-4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸. MS m/e: 338 (M+H)⁺.

화합물 146: 6-(2-에틸-4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘. MS m/e: 321 (M+H)⁺.

화합물 147: 6-(2-에틸-4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린. MS m/e: 333 (M+H)⁺.

화합물 148: 5-(4-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸. MS m/e: 311 (M+H)⁺.

화합물 149: 6-(4-(3,5-디플루오로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸. MS m/e: 342 (M+H)⁺.

화합물 150: 6-(4-(3-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘. MS m/e: 364 (M+H)⁺.

화합물 151: 6-(4-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘. MS m/e: 348 (M+H)⁺.

화합물 152: 6-(2-이소프로필-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘. MS m/e: 318 (M+H)⁺.

화합물 153: 5-(1H-인다졸-6-일)-4-(m-톨릴)티아졸 ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 9.04 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 2.24 (s, 3H) ppm; MS m/e: 292 (M+H)⁺

화합물 154: 5-(1H-인다졸-5-일)-4-(m-톨릴)티아졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 8.98 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm; MS m/e: 292 (M+H)⁺

화합물 155: 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)티아졸-2-아민.

¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) ) 8.54 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.18 (bs, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 2.14 (s, 3H) ppm; MS m/e: 325 (M+H) ⁺

화합물 156: 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)티아졸.

¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.14 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 2.13 (s, 3H) ppm; MS m/e: 310 (M+H)⁺

화합물 157: 5-(1H-인다졸-5-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-아민

MS m/e: 323 (M+H) ⁺

화합물 158: 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)티아졸-2-아민.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 8.81 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 2.20 (s, 3H) ppm; MS m/e: 337 (M+H) ⁺

화합물 159: 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-(1H-인다졸-6-일)티아졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 9.26 (m, 1H), 9.06 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 2.17 (s, 3H) ppm; MS m/e: 310 (M+H)⁺

화합물 160: 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)티아졸-2-아민

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 7.98 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 2.14 (s, 3H) ppm; MS m/e: 325 (M+H) ⁺

화합물 161: 6-(4-(m-톨릴)티아졸-5-일)벤조[d]티아졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 2.16 (s, 3H) ppm; MS m/e: 309 (M+H) ⁺

화합물 162: 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)티아졸-2-아민.

¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.35 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.18 (bs, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 2.13 (s, 3H) ppm; MS m/e: 342 (M+H) ⁺

화합물 163: 5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-아민. MS m/e: 323 (M+H⁺)

화합물 164: 4-(3-클로로페닐)-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)티아졸-2-아민. MS m/e: 327 (M+H) ⁺

화합물 165: 6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)티아졸-5-일)벤조[d]티아졸.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 9.27 (m, 1H), 9.06 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 2.24 (s, 3H) ppm; MS m/e: 327 (M+H) ⁺

화합물 166: 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-4-(3-클로로페닐)티아졸-2-아민.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 9.28 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.35 (m, 5H) ppm; MS m/e: 344 (M+H)⁺

화합물 167: 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)티아졸. MS m/e: 310 (M+H) ⁺

화합물 168: 4-(3-클로로페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)티아졸-2-아민.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 8.00 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.21 (m, 4H) ppm; MS m/e: 327 (M+H)⁺

화합물 169: 4-(3-클로로페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)티아졸-2-아민.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 8.82 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.30 (m, 3H) ppm; MS m/e: 339 (M+H)⁺

화합물 170: 4-(4-플루오로페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)티아졸-2-아민.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 8.81 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.05 (m, 2H) ppm; MS m/e: 323 (M+H)⁺

화합물 171: 5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민.

¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8.61 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.31 (bs, 2H), 6.97 (m, 1H) ppm; MS m/e: 361 (M+H)⁺

화합물 172: 4-(3-클로로페닐)-5-(1H-인다졸-6-일)티아졸-2-아민.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 8.05 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.02 (m, 1H) ppm; MS m/e: 327 (M+H)⁺

화합물 173: 5-(1H-인다졸-6-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-아민. MS m/e: 323 (M+H)⁺

화합물 174: 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-(1H-인다졸-6-일)티아졸-2-아민.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 7.99 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.22 (m, 1H) ppm; MS m/e: 325 (M+H)⁺

화합물 175: 5-(1H-인다졸-5-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 8.00 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 2.14 (s, 3H) ppm; MS m/e: 361 (M+H)⁺

화합물 176: 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 9.23 (m, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.41 (m, 2H) ppm; MS m/e: 378 (M+H)⁺

화합물 177: 5-(1H-인다졸-5-일)-4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-아민.

¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 13.1 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.93 (m, 2H), 6.74 (m, 1H) ppm; MS m/e: 323 (M+H)⁺

화합물 178: 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-아민

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 9.22 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.99 (m, 1H) ppm; MS m/e: 328 (M+H)⁺

화합물 179: 4-(3-플루오로페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)티아졸-2-아민.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 8.05 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (m, 3H) ppm; MS m/e: 311 (M+H)⁺

화합물 180: 5-(퀴녹살린-6-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민.

¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8.89 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.48 (m, 1H) ppm; MS m/e: 373 (M+H)⁺

화합물 181: 6-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일)벤조[d]티아졸. MS m/e: 313 (M+H) ⁺

화합물 182: 4-(4-메톡시페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)티아졸-2-아민.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 8.87 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 3.82 (s, 3H) ppm; MS m/e: 335 (M+H)⁺

화합물 183: 4-(3-플루오로페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)티아졸-2-아민.

¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8.88 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.19 (m, 3H) ppm; MS m/e: 323 (M+H)⁺

화합물 184: 5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-아민. MS m/e: 323 (M+H)⁺

화합물 185: 5-(1H-인다졸-6-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 8.06 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.01 (m,1H) ppm; MS m/e: 361(M+H)⁺

화합물 186: 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-아민. MS m/e: 340 (M+H)⁺

화합물 187: 4-(3-플루오로페닐)-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)티아졸-2-아민. MS m/e: 311 (M+H)⁺

화합물 188: 4-(4-플루오로페닐)-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸티아졸-2-아민. MS m/e: 325 (M+H)⁺

실시예 2: 알파스크린(AlphaScreen)® 슈어파이어(SureFire)® SMAD3 (p-Ser423/425) 검정

p-SMAD-3 (Ser423/425) 슈어파이어® 검정은 세포 용해물 중 내인성 세포 p-SMAD-3 (Ser423/425)의 인산화를 측정하기 위해 설계되었고, 수용체 활성화의 두 조정제 (예를 들어 효능제 및 길항제) 뿐만 아니라 세포내에서 작용하는 작용제, 예컨대 상류 이벤트의 소분자 억제제의 스크리닝을 위한 시스템이다. 검정은 클로닝된 또는 내인성 수용체에 의한 p-SMAD-3 (Ser423/425) 활성화를 측정할 것이고, 일차 세포에 적용될 수 있다.

P-SMAD-3 (Ser423/425) 슈어파이어® 검정 프로토콜

단계 A: 완충제의 제조

1X 용해 완충제: 5X 용해 완충제 1ml를 멸균수 4ml로 희석하였다. 희석 후에, 과량의 1X 용해 완충제는 활성의 손실 없이 최대 5회 냉동 및 해동시킬 수 있다.

활성화 완충제: 완충제를 37℃로 서서히 가온하고, 부드럽게 혼합하여 재현탁시켰다. 활성화 완충제를 어떠한 활성의 손실도 없이 실온에서 저장할 수 있다.

반응 완충제: 완충제를 사용하는 동안 4℃에서 유지하였다.

알파스크린® 단백질 A IgG 키트: 키트를 암실에서 4℃에서 저장하였다.

반응 완충제 + 활성화 완충제 + 알파스크린® 수용자 비드: 반응 완충제 (40부), 활성화 완충제 (10부) 및 수용자 비드 (1부)를 혼합하고, 혼합물을 실온에서 저장하고, 같은 날 사용하였다. 혼합물을 384-웰 플레이트에 첨가하고; 과량의 혼합물은 폐기하였다.

희석 완충제 + 알파스크린® 공여자 비드: 희석 완충제 (20부) 및 공여자 비드 (1부)를 혼합하고, 혼합물을 실온에서 저장하고, 같은 날 사용하였다. 과량의 혼합물은 폐기하였다.

검정 대조군 샘플: 물 250 μl에서 재구성 후, 용해물을 -20℃에서 단일 사용 분취물 중에 두었다.

단계 B: 샘플 및 세포의 제조

293FT 및 RMS13 부착 세포에 대한 96-웰 검정 프로토콜을 수동으로 또는 액체 취급 로봇을 이용한 고처리량으로 수행할 수 있다.

세포 (96 웰 플레이트에 대해 80 μL의 세포)를 RPMI 또는 프리스타일 배지 (인비트로젠)에서 콜라겐 코팅된 조직 배양 플레이트에 플레이팅하고, 밤새 인큐베이션하였다. 수동 분석을 위해, GDF8에 대해 6개의 플레이트, TGFβ에 대해 6개의 플레이트 및 임의로 Alk5ca (ALK5 구성적 활성)에 대해 6개의 플레이트를 사용하였다.

화합물 희석 플레이트를 하기와 같이 제조하였다: DMSO 12 μL를 96-웰 플레이트의 제1 칼럼 내로 전달하고, DMSO 16 μL를 96-웰 플레이트의 칼럼 2-12 내로 전달하였다. 화합물 용액 12 μL를 DMSO-함유 96-웰 플레이트의 제1 칼럼 내로 전달하였다. DMSO-함유 96-웰 플레이트의 칼럼 10까지 3배 희석을 수행하였다.

단계 C: 치료 및 분석

세포를 함유하는 플레이트를 약 10분 동안 화합물로 처리한 다음, 리간드를 첨가하였다. GDF8 또는 TGFb를 플레이트에 첨가하여 자극하였다. 293FL 세포를 37℃에서 90분 동안 자극하고; RMS13 세포를 37℃에서 60분 동안 자극하였다. 이어서, 배지를 세포로부터 제거하고, 1X 용해 완충제 (약 25 μL)를 첨가하고, 플레이트를 5-10분 동안 플레이트 진탕기 상에서 부드럽게 교반하였다.

이어서, 용해물 (5μL)을 기포의 생성을 피하면서 384-웰의 얕은 플레이트 내에 넣었다. 여기에, 반응 완충제 + 활성화 완충제 + 알파스크린® 수용자 비드 혼합물 (5 μL)을 첨가하였다. 플레이트를 접착제 커버로 밀봉하고, 빛으로부터 차폐하고 (예를 들어, 금속 호일 이용), 실온에서 2시간 동안 플레이트 진탕기 상에서 부드럽게 교반하였다.

이어서, 희석 완충제 + 알파스크린® 공여자 비드 (2 μL)를 첨가하고, 플레이트를 추가의 1½시간 동안 플레이트 진탕기 상에서 삽관하였다. 완료 후에, 플레이트를 알파스크린® pSMAD3® 세팅을 사용하여 시너지-4 또는 엔스파이어 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.

GDF8 (데이터 = GDF pSMAD (MPC11) (μM)) 및 TGF-β (데이터 = TGF-β pSMAD (MPC-11) (μM))의 억제에 대한 대표적인 결과는 하기 표에 제시된다:

각각의 실시예 및 중간체에 대해 보고된 분석 LC-MS/HPLC 체류 시간은 하기 일반적 분석 LC-MS/HPLC 조건 중 하나를 사용한다:

방법 A: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 50℃; 구배: 0-100% B, 3분에 걸침, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.

방법 B: 칼럼 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM NH₄OAc 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM NH₄OAc 함유; 온도: 50℃; 구배: 0-100% B, 3분에 걸침, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.

방법 C: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm 입자; 이동상 A: 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: 물, 0.05% TFA 함유; 온도: 50℃; 구배: 2-98% B, 1.5분에 걸침, 이어서 100% B에서 0.1-분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.

방법 D: 칼럼: 페노메넥스 루나 C18, 30 x 2, 3 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM NH₄OAc 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM NH₄OAc 함유; 온도: 50℃; 구배: 0-100% B, 3분에 걸침, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.

방법 E: 페노메넥스 루나 2.0 X 50 mm 3 μm 칼럼; 이동상 A: 10:90 메탄올:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 메탄올:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 50℃; 구배: 0-100% B, 4분에 걸침, 이어서 100% B에서 1.0분 유지; 유량 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.

방법 F: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm), 1.7 μ; 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 구배 = 20-90% B, 1.1분에 걸침, 이어서 90% B에서 0.6분 유지; 온도: 50℃; 유량: 0.7 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.

방법 G: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm) 1.7 μ, 이동상 A: 물:아세토니트릴 (95:5) 중 10 mM NH₄OAc; 이동상 B: 물:아세토니트릴 (5:95) 중 10 mM NH₄OAc, 구배 = 20-90% B, 1.1분에 걸침, 이어서 90% B에서 0.6분 유지; 온도: 50℃; 유량: 0.7 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV

방법 H: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (2.1 x 50 mm), 2.7 μ; 이동상 A: 물:아세토니트릴 (95:5) 중 10 mM NH₄OAc, 이동상 B: 물:아세토니트릴 (5:95) 중 10 mM NH₄OAc, 구배 = 0-100% B, 3분에 걸침; 온도: 50℃; 유량: 1.1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.

방법 I: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50 x 2.1) mm, 2.7 μ; 이동상 A: 물:아세토니트릴 (95:5) 중 0.1% TFA, 이동상 B: 물:아세토니트릴 (5:95) 중 0.1% TFA, 구배 = 0-100% B, 3분에 걸침; 온도: 50℃; 유량: 1.1 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.

방법 J: 칼럼: 키네텍스 XB-C18 (75 x 3 mm) 2.6 μ; 이동상 A: 물:아세토니트릴 (98:2) 중 10 mM HCO₂NH₄, 이동상 B: 물:아세토니트릴 (2:98) 중 10 mM HCO₂NH₄, 구배 = 20-100% B, 4분에 걸침, 이어서 100% B에서 0.6분 유지; 온도: 27℃; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.

방법 K: 칼럼: 조르박스- SBC18 (50 x 4.6 mm) 5 μ; 이동상 A: 물: 아세토니트릴 (98:2) 중 10 mM HCO₂NH₄, 이동상 B: 물:아세토니트릴 (2:98) 중 10 mM HCO₂NH₄, 구배 = 20-100% B, 4분에 걸침, 이어서 100% B에서 0.6분 유지; 온도: 27℃; 유량: 1.5 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV

방법 L: 칼럼: 워터스 엑스-브리지 C18, 19 x 150 mm, 5 μ; 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 10-100% B, 25분에 걸침, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 15 mL/분.

방법 M: 칼럼: 이너트실 ODS, 250 x 20 mm ID, 5μ; 이동상 A: 물 중 10 mM NH₄OAc; 이동상 B: 메탄올; 구배: 10-100% B, 25분에 걸침, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 17 mL/분.

방법 N: 칼럼: 이너트실 ODS, 150 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 A: 물 중 10 mM NH₄OAc; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0-100% B, 18분에 걸침, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 17 mL/분.

방법 O: 칼럼: 선파이어 C18, 150 x 19 mm ID, 5 μ; 이동상 A: 물 중 10 mM NH₄OAc; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0-100% B, 18분에 걸침, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 17 mL/분.

방법 P: 칼럼: 워터스 엑스-브리지 C18, 19 x 150 mm, 5μ; 이동상 A: 물 중 10 mM NH₄OAc; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0-100% B, 18분에 걸침, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 17 mL/분.

방법 Q: 칼럼: 이너트실 ODS, 250 x 20 mm ID, 5 μ; 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 10-100% B, 25분에 걸침, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 17 mL/분.

방법 R: 칼럼: 시메트리 C8, 300 x 19 mm ID, 7 μ; 이동상 A: 물 중 10 mM NH₄OAc; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0-100% B, 18분에 걸침, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 17 mL/분.

반응식 1

중간체 1A': N'-(6-클로로피리다진-3-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드

1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (7.9 g, 62 mmol) 중 6-클로로피리다진-3-아민 (7.3 g, 56 mmol)의 현탁액을 105℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 1A' (10.3 g, 100%)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 185/187 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.38분. (HPLC 방법 C).

중간체 1B': 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

아세토니트릴 (75 mL) 중 1A' (10.3 g, 56 mmol)의 현탁액에 브로모아세토니트릴 (10.2 g, 80.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 가열하였다. 현탁액은 용액이 되었고, 이어서 다시 현탁액 (HBr 염)이 되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 휘니그 염기 (19.64 mL, 112 mmol)로 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (220 g 레디셉(RediSep)® 칼럼, 헥산 중 0-55% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 1B' (10.2 g, 50.8% 수율)를 황갈색 분말로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 179/181 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.63분. (HPLC 방법 C).

중간체 1C': 6-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

압력 병에 트리부틸(비닐)스탄난 (11.63 g, 36.7 mmol), 1B' (2.2 g, 12.22 mmol) 및 톨루엔 (15 mL)을 첨가하였다. 용액을 질소로 2분 동안 퍼징하고, Pd(Ph₃P)₄ (1.41 g, 1.222 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 레디셉® 칼럼, 헥산 중 0-85% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 1C' (1.34 g, 64.4% 수율)를 황갈색 분말로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 171 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.66분. (HPLC 방법 C);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.23 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 17.8, 11.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H).

중간체 1D': 6-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

1,4-디옥산 (12 mL) 및 물 (4 mL) 중 중간체 1C' (290 mg, 1.704 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.397 mL, 3.41 mmol), 과아이오딘산나트륨 (1458 mg, 6.82 mmol), 및 사산화오스뮴의 4% 수성 용액 (0.401 mL, 0.051 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물 및 DCM으로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 레디셉® 칼럼, 헥산 중 15-65% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 1D' (210 mg, 71.6% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 357.2; HPLC 체류 시간 2.711 (HPLC 방법 E);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 10.18 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 9.4, 0.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H).

중간체 1E': 6-(((2,2-디플루오로에틸)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

DCM (10 mL) 중 중간체 1D' (210 mg, 1.22 mmol)의 용액에 무수 황산마그네슘 (1175 mg, 9.76 mmol) 및 2,2-디플루오로에탄아민 (109 mg, 1.342 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ES): m/z = 236 [M+H]⁺;HPLC 체류 시간 1.43분. (HPLC 방법 D);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 - 8.02 (m, 2H), 6.19 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J = 14.9, 4.3, 1.5 Hz, 2H).

실시예 1': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

DMF (1 mL) 중 중간체 1E' (26 mg, 0.111 mmol)의 용액에 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 (32 mg, 0.111 mmol) 및 탄산칼륨 (20 mg, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 DMF 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 1' (18.1 mg, 44% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 369 [M+H]⁺;HPLC 체류 시간 1.322 및 1.532분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.29 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 6.38 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 13.9, 3.6 Hz, 2H).

반응식 2

중간체 2A': 6-(((시스-3-히드록시시클로부틸)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

에탄올 (10 mL) 중 중간체 1D' (280 mg, 1.627 mmol)의 용액에 시스-3-아미노시클로부탄올 히드로클로라이드 (220 mg, 1.780 mmol) 및 TEA (340 μL, 2.440 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이는 2시간 후 현탁액이 되었다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ES): m/z = 242 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.20분. (HPLC 방법 D);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.38 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 - 8.02 (m, 2H), 4.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.84 (m, 1H), 2.96 - 2.78 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H).

실시예 2': 6-(4-(4-플루오로페닐)-1-시스-3-히드록시시클로부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

DMF (2 mL) 중 중간체 2A' (200 mg, 0.829 mmol)의 용액에 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 (240 mg, 0.829 mmol) 및 탄산칼륨 (115 mg, 0.829 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 2' (152 mg, 49% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 375.1 [M+H]⁺;HPLC 체류 시간 0.997 및 1.218분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.38 - 2.18 (m, 3H).

표 1에 제시된 화합물을, 아민이 유리 염기인 경우에 실시예 1'와 유사한 방식으로, 또는 아민이 HCl 염인 경우에 실시예 2'와 유사한 방식으로, 중간체 1D' 및 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠을 사용하여 제조하였다.

표 1

반응식 3

중간체 32A': 4-메틸벤젠술핀산

소듐 4-메틸벤젠술피네이트 (25 g, 140 mmol)를 물 (175 mL) 중에 용해시키고, 20분 동안 교반하였다. 용액을 MTBE (15 mL)로 희석하고, 진한 HCl (11.69 mL, 140 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2개의 층을 분리하였다. 톨루엔 (~150 mL)을 유기 층에 첨가하고, 대부분의 용매가 제거될 때까지 (수조 온도 < 35℃) 유기 층을 농축시켰다. 이어서, 헵탄 (~100 mL)을 잔류물에 첨가하여 백색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고, 필터-케이크를 일부 추가의 헵탄으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 중간체 32A' (12.9 g, 58.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.38 (br. s, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H).

중간체 32B': N-((3-클로로-4-플루오로페닐)(토실)메틸)포름아미드

톨루엔 (27.4 mL) 및 아세토니트릴 (27.4 mL) 중 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 (7.0 mL, 59.6 mmol)의 용액에 포름아미드 (5.93 mL, 149 mmol), TMS-Cl (8.38 mL, 65.6 mmol) 및 중간체 32A' (12.66 g, 81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 오일-조에서 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (~20 mL)을 첨가함으로써 켄칭하여 침전물을 생성하였다. 이어서, 혼합물에 MTBE (~15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 수분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터-케이크를 물로 세척한 다음, 공기 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (220 g 레디셉® 칼럼, 헥산 중 5-90% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 32B' (12.9 g, 63.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 341.9 [M+H]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.75 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 6.55 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 3H).

중간체 32C': 2-클로로-1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠

THF (184 mL) 중 중간체 32B' (12.58 g, 36.8 mmol)의 용액에 실온에서 POCl₃ (8.58 mL, 92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 2,6-루티딘 (27.9 mL, 239 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙냉 수성 NaHCO₃ 용액에 붓고, EtOAc (3 x 125 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N 수성 HCl에 이어서 포화 수성 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 레디셉® 칼럼, 헥산 중 0-25% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 32C' (8.5 g, 71.3% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 322.2 [M-H]⁺; HPLC 체류 시간 2.67분. (HPLC 방법 D);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.66 - 7.55 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 4.3, 2.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).

중간체 32D': 6-(((2-히드록시에틸)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

에탄올 (19.3 mL) 및 DCM (19.3 mL) 중 2-아미노에탄올 (0.257 mL, 4.25 mmol)의 용액에 중간체 1D' (0.665 g, 3.86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 (수조 온도 <25℃) 하에 농축 건조시켜 중간체 32D' (0.84 g, 조 물질)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 216.04 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.46분. (HPLC 방법 D). 중간체는 후속 단계에 정제 없이 직접 사용하기에 충분히 순수하였다.

실시예 32': 6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

중간체 32D' (0.84 g, 조 물질)에 탄산칼륨 (0.694 g, 5.02 mmol) 및 DMF (~10 mL) 중 중간체 32C' (1.25 g, 3.86 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 침전물을 여과하고, 필터-케이크를 DCM으로 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 시럽을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 레디셉® 칼럼, EtOAc 중 1-5% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 실시예 32' (1.4 g, 94% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 383.2 [M+H]⁺;HPLC 체류 시간 1.27분 및 1.36분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 3H), 4.84 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.15 (m, 3H), 3.45 (dd, J = 7.0, 5.3 Hz, 1H).

표 2에 제시된 화합물을, 아민이 유리 염기인 경우에 실시예 1'와 유사한 방식으로 또는 아민이 HCl 염인 경우에 실시예 2'와 유사한 방식으로, 중간체 1D' 및 32C'를 사용하여 제조하였다.

표 2

반응식 4

중간체 65A': N'-(5-브로모피리딘-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드

MeOH (72.2 mL) 중 5-브로모피리딘-2-아민 (12 g, 69.4 mmol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (12.84 mL, 90 mmol)의 용액을 오일-조에서 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 거의 건조되도록 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 헥산 용액 중에 용해시키고, 용액을 증발 건조시켜 중간체 65A' (15.66 g, >99% 수율)를 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 228/230.0 [M+H]⁺. 고체를 직접 고리화 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 65B': 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴

2-프로판올 (133 mL) 중 중간체 65A' (12.0 g, 52.6 mmol) 및 중탄산나트륨 (13.26 g, 158 mmol)의 현탁액에 2-브로모아세토니트릴 (9.46 mL, 132 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일-조에서 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 물 (~250 mL)에 붓고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물의 색상이 담황색일 때까지 필터-케이크를 물로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켜 중간체 65B' (8.0 g, 68.5% 수율)를 암색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 222/224.0 [M+H]⁺.

중간체 65C': 6-비닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴

중간체 65C'를, 중간체 65B' 및 트리부틸(비닐)스탄난을 커플링시킴으로써 중간체 1C'와 유사하게 합성하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 레디셉® 칼럼, 헥산 중 10-60% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 65C' (1.625 g, 82% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 170.1 [M+H]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 17.8, 11.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 11.0 Hz, 1H).

중간체 65D': 6-포르밀이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴

중간체 65D'를, 중간체 65C'를 OsO₄/NaIO₄로 처리함으로써 중간체 1D'와 유사하게 합성하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 레디셉® 칼럼, 헥산 중 40-60% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 65D' (0.24 g, 95% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 172.1 [M+H]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.52 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H).

실시예 65': 6-(1-시클로부틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴

실시예 65'를, 중간체 65D'를 시클로부탄아민으로 처리하여 먼저 이민 중간체 65E'를 형성하고, 이어서 중간체 65E'를 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠과 반응시킴으로써 실시예 1' (반응식 1)와 유사하게 합성하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 65' (56.2 mg, 63.15% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 358.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.099분 및 1.666분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 3H), 7.31 - 7.12 (m, 2H), 4.69 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H).C

표 3에 제시된 화합물을, 아민이 유리 염기인 경우에 실시예 1'와 유사한 방식으로, 또는 아민이 HCl 염인 경우에 실시예 2'와 유사한 방식으로, 중간체 알데히드 65D' 및 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠을 사용하여 제조하였다.

표 3

표 4에 제시된 화합물을, 아민이 유리 염기인 경우에 실시예 1'와 유사한 방식으로, 또는 아민이 HCl 염인 경우에 실시예 2'와 유사한 방식으로, 알데히드 중간체 65D' 및 32C'를 사용하여 제조하였다.

표 4

반응식 5

실시예 102': 6-(1-(3-플루오로시클로부틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

질소 하에 -78℃에서 DCM (10 mL) 중 실시예 2' (144 mg, 0.385 mmol)의 용액에 DAST (0.203 mL, 1.539 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 천천히 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 DMF 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 102' (31.5 mg, 21% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 377.1 [M+H]⁺;HPLC 체류 시간 1.186분 및 1.524분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.40 - 8.22 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.52 - 5.29 (m, 1H), 5.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 2H).

표 5에 제시된 화합물을, 실시예 102'와 유사한 방식으로 DAST를 사용하여 제조하였다. 실시예 103'를 실시예 6'로부터 합성하였고, 실시예 104'를 실시예 39'로부터 합성하였다.

표 5

반응식 6

실시예 105': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드

바이알에 TFA (0.063 mL, 0.815 mmol) 및 진한 황산 (0.014 mL, 0.272 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 TFA (0.5 mL) 중 실시예 1' (25 mg, 0.068 mmol)의 용액의 첨가 전에 5분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 중화시키고, DCM으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 DMF 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 105' (9 mg, 34% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 387.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.679분 및 1.763분. (각각 HPLC 방법, A 및 B);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.58 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.18 - 6.89 (m, 3H), 6.07 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 5.93 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 14.8, 3.0 Hz, 2H).

표 6에 제시된 화합물을, 상응하는 시아노 화합물을 TFA 및 황산과 함께 가열함으로써 실시예 105'와 유사한 방식으로 제조하였다.

표 6

표 7에 제시된 화합물을, 상응하는 시아노 화합물을 TFA 및 황산과 함께 가열함으로써 실시예 105'와 유사한 방식으로 제조하였다.

표 7

표 8에 제시된 화합물을, 상응하는 시아노 화합물을 TFA 및 황산과 함께 가열함으로써 실시예 105'와 유사한 방식으로 제조하였다.

표 8

반응식 7

실시예 123': 6-(4-(4-플루오로페닐)-1-시스-3-히드록시시클로부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드

MeOH (1 mL) 및 THF (1 mL) 중 실시예 2' (50 mg, 0.134 mmol)의 용액에 두 방울의 4 M KOH 용액 및 H₂O₂의 30% 수성 용액 (0.041 mL, 1.336 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 1N HCl 용액으로 중화시키고, DCM으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 DMF 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 123' (12.5 mg, 24% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 393.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.954분 및 1.096분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 2H), 0.96 (s, 6H).

표 9에 제시된 화합물을, 실시예 123'와 유사한 방식으로 수산화칼륨, 과산화수소, 및 상응하는 시아노 화합물을 사용하여 제조하였다.

표 9

표 10에 제시된 화합물을, 수산화칼륨, 과산화수소, 및 상응하는 시아노 화합물을 사용하여 실시예 123'와 유사한 방식으로 제조하였다.

표 10

표 11에 제시된 화합물을, 수산화칼륨, 과산화수소, 및 상응하는 시아노 화합물을 사용하여 실시예 123'와 유사한 방식으로 제조하였다.

표 11

표 12에 제시된 화합물을, 아민이 유리 염기인 경우에 실시예 1'와 유사한 방식으로, 또는 아민이 HCl 염인 경우에 실시예 2'와 유사한 방식으로, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르브알데히드 및 중간체 32C'를 사용하여 제조하였다.

표 12

반응식 8

중간체 188A': 1-((2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)아미노)시클로프로판카르보니트릴

NMP (55.3 mL) 중 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논 (3.0 g, 13.82 mmol) 및 DIPEA (7.24 mL, 41.5 mmol)의 용액에 1-아미노시클로프로판카르보니트릴, HCl (1.859 g, 15.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질이 완전히 소모되지 않았기 때문에, 혼합물을 오일-조 중에 70℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 (수조 온도 ~25℃) 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 레디셉® 칼럼, 헥산 중 30% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 188A' (1.66 g, 54.97% 수율)를 오일로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 219.15 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 분 2.903 (HPLC 방법 E).

중간체 188B': N-(1-시아노시클로프로필)-N-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)포름아미드

아세트산 포름산 무수물 (참조: Journal of Organic Chemistry, 2007, 72(16), 6135-6142): 아세트산 무수물 (37.0 mL) 및 포름산 (18.07 mL)을 오일-조 (조 온도 55℃) 중에서 2시간 동안 가열하여 아세트산 포름산 무수물을 형성하였으며, 이를 임의의 정제 또는 분석 없이 반응에 사용하였다.

상기 아세트산 포름산 무수물을 중간체 188A' (1.66 g, 7.61 mmol)에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 55-60℃에서 14시간 동안 가열을 계속하였다. 이어서, 혼합물을 빙조 중에 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액을 사용하여 pH ~8로 매우 조심스럽게 염기성화시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 중간체 188B' (1.787 g, 95% 수율, 조 물질)를 반고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 269.1 [M+Na]⁺; HPLC 체류 시간 분 2.575 (HPLC 방법 E), 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

중간체 188C': 1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)시클로프로판카르보니트릴

크실렌 (72.6 mL) 중 중간체 188B' (1.787 g, 7.26 mmol) 및 NH₄OAc (5.65 g, 72.6 mmol)의 용액을 오일-조 중 밀봉된 튜브에서 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 1/2 부피로 농축시키고, 농축된 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 레디셉® 칼럼, DCM 중 40% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 188C' (0.97 g, 58.8% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 228.12 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 2.503분. (HPLC 방법 E).

중간체 188D': 1-(5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)시클로프로판카르보니트릴

DCM (5.50 mL) 중 중간체 188C' (0.125 g, 0.550 mmol)의 용액에 NBS (0.109 g, 0.605 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 레디셉® 칼럼, DCM 중 20% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 188D' (0.146 g, 87% 수율)를 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 306/308 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 3.445분. (HPLC 방법 E).

실시예 188': 1-(4-(4-플루오로페닐)-5-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1H-이미다졸-1-일)시클로프로판카르보니트릴

K₃PO₄의 2M 수성 용액 (0.147 mL, 0.294 mmol) 및 1,4-디옥산 (1.0 mL)중 중간체 188D' (0.03 g, 0.098 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일이미다조[1,2-b]피리다진 (참조: US 2015/0038506 A1) (0.048 g, 0.196 mmol)의 탈기된 현탁액에 PdCl₂(dppf) (7.17 mg, 9.80 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 다시 탈기시킨 다음, 오일-조 중에서 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 188' (0.026 g, 64.4% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 345.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.01분 및 1.374분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.40 (br. s., 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 4H).

반응식 9

중간체 189A': 1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)시클로프로판카르브알데히드, 2 TFA

톨루엔 (22.88 mL) 중 중간체 188C' (0.65 g, 2.86 mmol)의 -78℃ 용액에 DIBAL-H (5.72 mL, 5.72 mmol, THF 중 1M 용액)를 적가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH 및 포화 수성 Na₂SO₄로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 무기물을 여과하였다. 필터-케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 분리 깔때기로 옮기고, 2개의 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 189A' (0.368 g, 28.1% 수율)를 비스-TFA 염으로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 231.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 3.053분. (HPLC 방법 D).

중간체 189B': 1-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸

DCM (7.5 mL) 중 중간체 189A' (0.343 g, 0.748 mmol)의 용액에 DAST (0.3 mL, 2.245 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 약간의 빙수로 켄칭하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃ 용액 (2 x 10 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 레디셉® 칼럼, DCM 중 30-50% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 189B' (0.15 g, 79% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 253.09 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 2.548분 (HPLC 방법 E).

중간체 189C': 5-브로모-1-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸

DCM (5.95 mL) 중 중간체 189B' (0.15 g, 0.595 mmol)의 용액에 NBS (0.118 g, 0.654 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 레디셉® 칼럼, DCM 중 25% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 189C' (0.158 g, 80% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 331/333 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.97분. (HPLC 방법 C).

실시예 189': 6-(1-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진

실시예 189'를, 중간체 189C' 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일이미다조[1,2-b]피리다진을 커플링시킴으로써 실시예 188'와 유사하게 합성하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 189' (0.007 g, 16.91% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 370.2 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.116분 및 1.551분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.41 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 1.39 (br. s., 2H), 1.30 - 1.21 (m, 2H).

반응식 10

중간체 190A': tert-부틸 3-(((3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)메틸렌)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트

DCM (30 mL) 중 중간체 1D' (0.81 g, 4.71 mmol)의 용액에 황산마그네슘 (5.66 g, 47.1 mmol) 및 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (0.851 g, 4.94 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, DCM으로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ES): m/z = 325.2 [M-H]⁺; HPLC 체류 시간 1.573분. (HPLC 방법 D).

중간체 190B': tert-부틸 3-(5-(3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트

DMF (10 mL) 중 중간체 190A' (1.52 g, 4.7 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.780 g, 5.65 mmol) 및 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 (1.361 g, 4.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 레디셉® 칼럼, DCM 중 10-100% B, B: DCM 중 10% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 190B' (1.1 g, 51% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 460.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.78분. (HPLC 방법 C);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 7.03 (m, 3H), 5.40 (ddd, J = 7.8, 5.1, 2.6 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 9.8, 5.0 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).

중간체 190C': 6-(1-(아제티딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

DCM 중 중간체 190B' (500 mg, 1.008 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 후속 단계에 사용하였다. 소량의 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 190C'를 수득하였다. MS (ES): m/z = 360.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.076분 및 1.092분. (각각 HPLC 방법 A 및 B).

실시예 190': 메틸 3-(5-(3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트

THF (4 mL) 중 실시예 190C' (45 mg, 0.114 mmol) 및 휘니그 염기 (0.060 mL, 0.341 mmol)의 용액에 메틸 카르보노클로리데이트 (12.89 mg, 0.136 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 190' (15.8 mg, 33% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 418.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.26분 및 1.404분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.36 (br. s., 4H), 3.59 (s, 3H).

실시예 191': 6-(1-(1-아세틸아제티딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

THF 중 중간체 190C' (45 mg, 0.064 mmol)의 용액에 피리딘 (31.1 μL, 0.385 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (15.11 mg, 0.192 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 DMF 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 191' (10.5 mg, 39% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 402.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.066분 및 1.244분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.27 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 1.81 (s, 3H).

실시예 192': 6-(1-(1-(시클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

THF (5 mL) 중 중간체 190C' (45 mg, 0.125 mmol)의 용액에 피리딘 (0.051 mL, 0.626 mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (13.09 mg, 0.125 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 DMF 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 192' (10.5 mg, 39% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 428.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.186분 및 1.402분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.32 (br. s., 2H), 1.63 - 1.47 (m, 1H), 0.81 - 0.64 (m, 4H).

실시예 193': N-(tert-부틸)-3-(5-(3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)아제티딘-1-카르복스아미드

DMF (1 mL) 중 중간체 190C' (40 mg, 0.101 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.053 mL, 0.303 mmol) 및 2-이소시아네이토-2-메틸프로판 (15.03 mg, 0.152 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 DMF 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 193' (21.4 mg, 46% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 459.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.4분 및 1.576분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H).

실시예 194': 6-(1-(1-(시아노메틸)아제티딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

DMF 중 중간체 190C' (45 mg, 0.125 mmol)의 용액에 2-브로모아세토니트릴 (45.1 mg, 0.376 mmol) 및 탄산칼륨 (34.6 mg, 0.250 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 DMF 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 194' (25.6 mg, 51% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 399.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.12분 및 1.384분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.03 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.71 - 3.52 (m, 2H).

반응식 11

중간체 195A': tert-부틸 3-(5-(3-카르바모일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트

MeOH (10 mL) 및 THF (10 mL) 중 중간체 190B' (300 mg, 0.653 mmol)의 용액에 수산화칼륨의 4 M 용액 (0.326 mL, 1.306 mmol) 및 H₂O₂의 30% 용액 (0.667 mL, 6.53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 1 N HCl을 사용하여 pH 7로 조심스럽게 중화시키고, DCM 및 포화 수성 NaHCO₃으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 DMF 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 195A' (248 mg, 79% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 478.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.162분 및 1.387분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (br. s., 2H), 7.50 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 1.38 (s, 9H).

중간체 195B': 6-(1-(아제티딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드

DCM (12 mL) 중 중간체 195A' (248 mg, 0.52 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 조 물질을 DMF 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 195B' (248 mg, 79% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 378.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.825분 및 0.962분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.36 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (br. s., 2H, NH₂), 7.81 (br. s., 1H, NH), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 5.24 - 5.12 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 2H).

실시예 195': 6-(1-(1-(tert-부틸카르바모일)아제티딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드

DMF (1 mL) 중 실시예 195B' (30 mg, 0.042 mmol)의 용액에 TEA (5.81 μL, 0.042 mmol) 및 2-이소시아네이토-2-메틸프로판 (4.13 mg, 0.042 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 195' (15.7 mg, 79% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 477.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.058분 및 1.252분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.51 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 1.28 - 1.13 (m, 9H).

반응식 12

중간체 196A': (6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄아민

MeOH (60 mL) (2 M NH₃ MeOH 용액) 중 실시예 1' (110 mg, 0.299 mmol)의 현탁액에 라니 니켈을 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50 psi 수소에 밤새 노출시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드에 통과시키고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 조 물질을 MeOH 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 196A'를 수득하였다. MS (ES): m/z = 373.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.926분 및 1.103분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.13 - 7.97 (m, 2H), 7.75 (br. s., 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 14.7 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 14.7 Hz, 2H), 4.11 (br. s., 2H).

실시예 196': (6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄아민

에틸 포르메이트 (267 mg, 3.60 mmol) 중 중간체 196A' (35 mg, 0.072 mmol)의 용액을 70℃에서 6시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. BH₃-디메틸 술피드 (0.014 mL, 0.144 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 조심스럽게 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 물질을 DMF 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 196' (10.4 mg, 37% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 387.2 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.952분 및 1.063분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.86 - 7.72 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.85 - 4.67 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.1 (s, 3H).

실시예 197': N-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메틸)아세트아미드

THF (5 mL) 중 중간체 196A' (30 mg, 0.081 mmol)의 용액에 피리딘 (0.014 mL, 0.177 mmol) 및 아세트산 무수물 (9.87 mg, 0.097 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, MeOH로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 197' (19.8 mg, 59% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 415.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.982분 및 1.247분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.90 - 4.74 (m, 2H), 4.66 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H).

실시예 198': N-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메틸)시클로프로판카르복스아미드

THF (5 mL) 중 196A' (30 mg, 0.081 mmol)의 용액에 피리딘 (0.014 mL, 0.177 mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (10.11 mg, 0.097 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, MeOH로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 198' (25 mg, 70% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 441.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.066분 및 1.378분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 0.73 - 0.63 (m, 4H).

실시예 199': 1-(tert-부틸)-3-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메틸)우레아

THF (3 mL) 중 중간체 196A' (25 mg, 0.067 mmol)의 용액에 2-이소시아네이토-2-메틸프로판 (6.66 mg, 0.067 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, MeOH로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 199' (14.4 mg, 45% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 472.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.203분 및 1.515분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.13 - 7.96 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.18 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.21 (s, 9H).

실시예 200': 메틸 ((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메틸)카르바메이트

THF (1 mL) 중 중간체 196A' (30 mg, 0.081 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.028 mL, 0.161 mmol) 및 메틸 카르보노클로리데이트 (11.42 mg, 0.121 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 200' (21.2 mg, 60% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 431.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.046분 및 1.362분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.14 - 7.96 (m, 2H), 7.82 - 7.66 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.37 (m, 1H), 4.88 - 4.72 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H).

실시예 201': 이소프로필 ((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메틸)카르바메이트

THF (1 mL) 중 중간체 196A' (30 mg, 0.081 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.028 mL, 0.161 mmol) 및 이소프로필 카르보노클로리데이트 (0.121 mL, 0.121 mmol, 톨루엔 중 1M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, MeOH로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 201' (25.6 mg, 69% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 459.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.223분 및 1.568분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.14 - 7.92 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.89 - 4.73 (m, 3H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H).

실시예 202': N-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메틸)피발아미드

CH₂Cl₂ (5 mL) 중 중간체 196A' (30 mg, 0.081 mmol)의 용액에 피리딘 (0.013 mL, 0.161 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (14.57 mg, 0.121 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, MeOH로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 202' (22.5 mg, 61% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 457.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.21분 및 1.579분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.11 (s, 9H).

반응식 13

실시예 203': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-N-히드록시이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스이미드아미드

EtOH 중 실시예 1' (0.045 g, 0.122 mmol)의 현탁액 (1.2 mL)에 TEA (0.026 mL, 0.183 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (9.34 mg, 0.134 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 203' (0.043 g, 83% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 402.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.943분 및 1.269분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (dd, J =8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.76 (t, J = 15.2 Hz, 2H).

반응식 14

중간체 204A': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산, 3 TFA

진한 HCl (0.77 mL, 9.33 mmol) 중 실시예 1' (1.145 g, 3.11 mmol)의 용액을 오일 조에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 아세토니트릴로 희석하고, 역상 칼럼 크로마토그래피 (240 g 역상 코모디티(Commodity)® 칼럼, 물 중 0-50% 아세토니트릴 (0.1% TFA 함유)의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 204A' (1.29 g, 57% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 388.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.032분. (HPLC 방법 A).

중간체 204B': 메틸 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트

DCM (1.3 mL) 및 MeOH (1.3 mL) 중 중간체 204A' (0.1 g, 0.258 mmol)의 현탁액에 TMS-디아조메탄 (0.775 mL, 1.549 mmol, 헥산 중 2M 용액)을 첨가하였다. 첨가 동안, 버블링이 관찰되었고, 반응 혼합물은 균질해졌다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g 레디셉® 칼럼, 헥산 중 96-100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 204B' (0.063 g, 61% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 402.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.72분. (HPLC 방법 C).

실시예 204': 2-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)프로판-2-올

THF (1.12 mL) 중 중간체 204B' (0.045 g, 0.112 mmol)의 -78℃ 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (0.187 mL, 0.561 mmol, Et₂O 중 3M 용액)를 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 켄칭하였다. 생성된 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 204' (0.03 g, 71.6% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 402.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.064분 및 1.386분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 2H), 1.65 (s, 6H).

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실시예 205': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보히드라지드

DMF (0.62 mL) 중 중간체 204A' (0.045 g, 0.062 mmol), 히드라진 히드로클로라이드 (8.45 mg, 0.123 mmol), HATU (0.047 g, 0.123 mmol) 및 DIPEA (0.065 mL, 0.370 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 205' (0.011 g, 41.8% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 402.3 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.978분 및 1.204분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 4.86 - 4.68 (m, 2H), 4.04 (s, 2H).

표 13에 제시된 화합물을, 중간체 204A' 및 상응하는 아민 사이의 아미드 결합 커플링에 의해 실시예 205'와 유사하게 합성하였다.

표 13

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실시예 210': (6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄올

DCM (3.31 mL) 중 중간체 204B' (0.133 g, 0.331 mmol)의 0℃ 용액에 DIBAL-H (1.16 mL, 1.16 mmol, 헥산 중 1M 용액)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하고, 포화 수성 타르타르산칼륨나트륨으로 실온에서 켄칭하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 이를 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 210' (0.018 g, 51.4% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 374.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.007분 및 1.340분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.88 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.83 - 4.71 (m, 2H).

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실시예 211': 메틸 (6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)카르바메이트

중간체 211A': tert-부틸 (6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)카르바메이트

톨루엔 (3 mL) 및 t-BuOH (3 mL) 중 중간체 204A' (0.37 g, 0.507 mmol) 및 TEA (0.32 mL, 2.283 mmol)의 용액에 3Å 분자체 (0.6 g)에 이어서 DPPA (0.492 mL, 2.283 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일-조 중에 110℃에서 18시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액 중에 현탁시키고, DCM 중 5% MeOH의 용액 (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 레디셉® 칼럼, 헥산 중 80-100% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 211A' (0.23 g, 99% 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 459.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.73분. (HPLC 방법 C).

중간체 211B': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-아민

DCM (1.3 mL) 중 중간체 211A' (0.03 g, 0.065 mmol)의 용액에 TFA (0.050 mL, 0.654 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 염기성화시키고, DCM (2 x 10 mL) 중 5% MeOH의 용액으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 211B' (0.023 g, 96% 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 359.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.966분 및 1.260분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 6.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.82 - 4.69 (m, 2H).

DMF (0.8 mL) 중 중간체 211B' (0.03 g, 0.084 mmol) 및 DIPEA (0.044 mL, 0.251 mmol)의 용액에 메틸 카르보노클로리데이트 (0.016 mL, 0.209 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 211' (0.007 g, 17% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 417.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.092분 및 1.418분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.11 - 7.97 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 15.2 Hz, 2H), 3.72 (br. s., 1H), 2.55 (s, 3H).

실시예 212': N-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)아세트아미드

DMF (0.84 mL) 중 중간체 211B' (0.03 g, 0.084 mmol) 및 DIPEA (0.058 mL, 0.335 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (0.209 mL, 0.209 mmol, DCM 중 1M 용액)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 212' (0.007 g, 21.8% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 401.3 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.972분 및 1.290분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.45 (s, 1H), 8.13 - 7.97 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).

반응식 18

중간체 213A': 6-비닐이미다조[1,2-b]피리다진

2M 수성 K₃PO₄ (68.0 mL, 136 mmol) 및 1,4-디옥산 (227 mL) 중 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (7.1 g, 45.3 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (16.18 mL, 91 mmol) 및 Xphos (6.48 g, 13.59 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(OAc)₂ (1.017 g, 4.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 다시 탈기시키고, 밀봉된 튜브를 오일-조 중에서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 물 중에 현탁시키고, DCM 중 5% MeOH의 용액 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (220 g 레디셉® 칼럼, 헥산 중 10-90% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 213A' (5.38 g, 82% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 146.1 [M+H]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.28 - 8.21 (m, 1H), 8.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 17.8, 11.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

중간체 213B': 이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르브알데히드

중간체 213B'를, 중간체 213A'를 NaIO₄/OsO₄와 반응시킴으로써 중간체 1D' (반응식 1)와 유사하게 합성하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (220 g 레디셉® 칼럼, 헥산 중 10-90% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 213B' (3.85 g, 70.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 148.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.972분 및 1.232분. (HPLC 방법 D);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.99 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H).

중간체 213C': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 213C'를, 중간체 213B'를 2,2-디플루오로에탄아민으로 처리함으로써 먼저 상응하는 이민을 형성하고, 이어서 중간체 이민을 상업적으로 입수가능한 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠과 반응시킴으로써 실시예 1' (반응식 1)와 유사하게 합성하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 레디셉® 칼럼, 헥산 중 20-100% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 213C' (2.98 g, 88% 수율)를 반고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 344.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.56분. (HPLC 방법 C);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.40 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 9.5, 0.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 15.5, 3.1 Hz, 2H).

중간체 213D': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진

DCM (46 mL) 및 MeOH (23 mL) 중 중간체 213C' (2.4 g, 6.99 mmol)의 용액에 NIS (1.651 g, 7.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 레디셉® 칼럼, 헥산 중 60-100% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 213D' (2.21 g, 67.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 469.9 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.77분. (HPLC 방법 C).

중간체 213E': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-비닐이미다조[1,2-b]피리다진

2M 수성 K₃PO₄ (8.38 mL, 16.76 mmol) 및 1,4-디옥산 (27.9 mL) 중 중간체 213D' (2.622 g, 5.59 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (1.954 mL, 11.18 mmol) 및 Xphos (0.799 g, 1.676 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(OAc)₂ (0.125 g, 0.559 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 다시 탈기시키고, 밀봉된 튜브를 오일-조에서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, DCM 중 5% MeOH의 용액 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 레디셉® 칼럼, 100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 213E' (1.127 g, 54.6% 수율)를 황색빛 갈색 반고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 370.2 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 2.283분. (HPLC 방법 D).

중간체 213F': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르브알데히드

1,4-디옥산 (21.8 mL) 및 물 (7.3 mL) 중 중간체 213E' (1.126 g, 3.05 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.71 mL, 6.10 mmol), 과아이오딘산나트륨 (2.61 g, 12.19 mmol) 및 OsO₄의 4% 수성 용액 (0.72 mL, 0.091 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 레디셉® 칼럼, 100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 213F' (0.793 g, 70.1% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 372.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.68분. (HPLC 방법 C);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.22 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 14.8, 3.5 Hz, 2H).

실시예 213': 1-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올

THF (1.0 mL) 중 중간체 213F' (0.04 g, 0.108 mmol)의 빙냉 용액에 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (0.024 mL, 0.162 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 213' (0.016 g, 33.0% 수율)를 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 442.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.211분 및 1.470분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.17 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.84 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 2H).

실시예 214': 1-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에탄올

THF (1.35 mL) 중 중간체 213F' (0.05 g, 0.135 mmol)의 빙냉 용액에 천천히 메틸마그네슘 브로마이드 (0.090 mL, 0.269 mmol, Et₂O 중 3M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 214' (0.045 g, 87% 수율)를 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 388.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.988분 및 1.298분. (각각 HPLC 방법 A 및 B).

실시예 215': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진

DCM (1.2 mL) 중 중간체 213F' (0.04 g, 0.108 mmol)의 빙냉 용액에 DAST (0.043 mL, 0.323 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 조심스럽게 켄칭하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 10 mL) 중 5% MeOH의 용액으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 215' (0.037 g, 88.1% 수율)를 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 394.05 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.04분 및 1.081분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.87 - 4.71 (m, 2H).

실시예 216': 5-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)옥사졸

MeOH (1.08 mL) 중 중간체 213F' (0.04 g, 0.108 mmol), TosMIC (0.024 g, 0.124 mmol) 및 탄산칼륨 (0.017 g, 0.124 mmol)의 현탁액을 오일-조 중에서 4시간 동안 환류하였다. 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 216' (0.036 g, 81.36% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 411.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.339분. (HPLC 방법 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.60 (s, 1H), 8.32 - 8.22 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.08 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 4.91 - 4.72 (m, 2H).

반응식 19

실시예 217': 2-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에탄올

THF (5 mL) 중 중간체 213E' (20 mg, 0.054 mmol)의 교반 용액에 9-BBN (0.217 mL, 0.108 mmol, THF 중 0.5M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. NaOH의 3M 수성 용액 (0.108 mL, 0.325 mmol) 및 H₂O₂의 30% 수성 용액 (0.111 mL, 1.083 mmol)의 순차적 첨가에 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 14시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 217' (1.2 mg, 5.72% 수율)를 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 388.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.018분 및 1.336분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.11 - 7.97 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.92 - 4.81 (m, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H).

반응식 20

중간체 218A': 4,5-디브로모-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸

아세토니트릴 (15 mL) 중 4,5-디브로모-1H-이미다졸 (0.37 g, 1.64 mmol)의 용액에 1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 (0.47 g, 2.46 mmol) 및 탄산세슘 (0.64 g, 1.97 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 70℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드에 통과시키고, EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 레디셉® 칼럼, 헥산 중 10-65% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 218A' (0.34 g, 72% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 288/290 [M+H] ⁺; HPLC 체류 시간 0.68분. (HPLC 방법 C);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.61 (s, 1H), 6.00 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 13.7, 3.9 Hz, 2H).

중간체 218B': 6-(4-브로모-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘

바이알에 중간체 218A' (104 mg, 0.359 mmol), 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산 (58.1 mg, 0.359 mmol), 탄산칼륨 (149 mg, 1.076 mmol), THF (3 mL), 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, Pd(Ph₃P)₄ (41.5 mg, 0.036 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2일 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 레디셉® 칼럼, DCM 중 10-80% B; B: DCM 중 10% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 218B' (65 mg, 0.199 mmol, 55.4% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 327/329 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.34분. (HPLC 방법 C);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.33 - 8.18 (m, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 5.90 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 14.7, 3.3 Hz, 2H).

실시예 218': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘

바이알에 중간체 218B' (25 mg, 0.076 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (16.04 mg, 0.115 mmol), K₃PO₄의 2M 수성 용액 (48.7 mg, 0.229 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (62.4 mg, 0.076 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 4시간 동안 가열하고, 암색 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트®의 패드를 통해 통과시키고, 필터-케이크를 DCM으로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DMF 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 218' (17.7 mg, 67% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 343.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.920분 및 1.342분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.67 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.22 - 7.02 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 2H).

표 14에 제시된 화합물을, 중간체 218B' 및 상응하는 보론산을 사용하여 실시예 218'와 유사한 방식으로 제조하였다.

표 14

반응식 21

중간체 224A': 6-(4-브로모-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴

압력 병에 중간체 218A' (420 mg, 1.449 mmol), (3-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산 (271 mg, 1.449 mmol), 탄산칼륨 (601 mg, 4.35 mmol), THF (12 mL) 및 물 (4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, Pd(Ph₃P)₄ (167 mg, 0.145 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 다시 퍼징한 후, 반응을 70℃에서 36시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, DCM 및 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 레디셉® 칼럼, DCM 중 40-100% EtOAc, DCM 중 50-100% B, B: DCM 중 10% MeOH의 구배로 용리시킴))에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 224A' (220 mg, 0.625 mmol, 43.1% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 353.9 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.68분. (HPLC 방법 C);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.50 - 8.40 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.8, 3.0 Hz, 2H).

실시예 224': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴

바이알에 (4-플루오로페닐)보론산 (14.9 mg, 0.106 mmol), 중간체 224A' (25 mg, 0.07 mmol), K₃PO₄의 2 M 수성 용액 (0.1 mL, 0.213 mmol) 및 1,4-디옥산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼징하고, PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (10.67 mg, 0.013 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 가열하였다. 암색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 통과시키고, DCM으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DMF 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 224' (44.4 mg, 0.100 mmol, 63% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 368.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.233분 및 1.408분. (각각 HPLC 방법 A 및 B);

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 - 7.83 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 9.2, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.20 (m, 1H), 4.59 - 4.37 (m, 2H).

표 15에 제시된 화합물을, 중간체 224A' 및 상응하는 보론산을 사용하여 실시예 224'와 유사한 방식으로 제조하였다.

표 15

표 16에 제시된 화합물을, 상응하는 시아노 화합물을 TFA 및 황산과 함께 가열함으로써 실시예 105'와 유사한 방식 (반응식 6)으로 제조하였다.

표 16

반응식 22

중간체 236A': 6-(옥사졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

DMF (10 mL) 중 중간체 1D' (1g, 5.81 mmol)의 용액에 DIPEA (2.029 mL, 11.62 mmol) 및 TosMIC (1.701 g, 8.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 콤비플래쉬® 칼럼, 석유 에테르 중 40-100% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 236A' (0.6 g, 30.8% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 212.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.67분. (HPLC 방법 F).

중간체 236B': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

1,2-디클로로벤젠 (3 mL) 중 중간체 236A' (400 mg, 1.894 mmol)의 용액에 2,2-디플루오로에탄아민 (0.267 mL, 3.79 mmol) 및 TFA (432 mg, 3.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 CEM 마이크로웨이브 기기 내에서 200℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 NaOH 용액으로 켄칭하고, DCM 중 10% 메탄올의 용액으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 콤비플래쉬® 칼럼, DCM 중 0-20% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 236B' (180 mg, 32.9% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 275.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.75분. (HPLC 방법 G).

중간체 236C': 6-(4-브로모-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

DMF (5 mL) 중 중간체 236B' (250 mg, 0.912 mmol)의 용액에 NBS (195 mg, 1.094 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 중간체 236C' (280 mg, 34.8% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 352.9 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.75분. (HPLC 방법 F).

실시예 236': 6-(4-(3-시아노페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

1,4-디옥산 (1 mL), 에탄올 (0.5 mL), 물 (0.5 mL) 중 중간체 236C' (30 mg, 0.085 mmol)의 용액에, 3-시아노페닐보론산 (18 mg, 0.127 mmol), 및 K₃PO₄ (54.1 mg, 0.255 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (6.22 mg, 8.50 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 기기에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC(조건 P)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 236' (8.5 mg, 26.65% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 376.2 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.329분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.35 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (t, J = 1.51 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 1.13, 7.91, 19.95 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 6.27-6.59 (m, 1H), 4.80 (dt, J = 3.51, 15.31 Hz, 2H).

표 17에 제시된 화합물을, 중간체 236C' 및 다양한 아릴 보론산/에스테르 사이의 스즈키 커플링에 의해 실시예 236'와 유사한 방식으로 제조하였다.

표 17

반응식 23

중간체 267A': 6-(((1-시아노시클로프로필)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

THF (10 mL) 중 중간체 1D' (100 mg, 0.581 mmol)의 용액에 실온에서 1-아미노시클로프로판카르보니트릴.HCl (83 mg, 0.697 mmol) 및 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (0.187 mL, 0.639 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 중간체 267A' (60 mg, 39.4% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: m/z = 237.3 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.96분. (HPLC 방법 G);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H).

실시예 267': 6-(1-(1-시아노시클로프로필)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴, TFA

DMF (5 mL) 중 중간체 267A' (200 mg, 0.847 mmol)의 현탁액에 실온에서 탄산칼륨 (176 mg, 1.270 mmol) 및 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 (294 mg, 1.016 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (조건 P)에 의해 정제하여 실시예 267' (1.2 mg, 0.290% 수율)를 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: m/z = 370.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.53분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.32-8.42 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 5.50, 8.44 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 7.83 Hz, 4H).

표 18에 제시된 화합물을, 중간체 1D', 다양한 아민 및 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠을 사용하여 실시예 267'와 유사한 방식으로 제조하였다.

표 18

반응식 24

중간체 270A': 6-(1-네오펜틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

중간체 270A'를, 중간체 236A'를 2,2-디메틸프로판-1-아민으로 처리하고, 반응식 22에서 중간체 236B'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 콤비플래쉬® 칼럼, CHCl₃ 중 5% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 270A' (160 mg, 60.3% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 281.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 2.11분. (HPLC 방법 J).

중간체 270B': 6-(4-브로모-1-네오펜틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

중간체 270B'를, 중간체 270A'를 NBS로 처리하고, 반응식 21에서 중간체 236C'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 중간체 270B' (195 mg). LCMS: m/z = 361.2 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.28분. (HPLC 방법 G).

실시예 270': 6-(4-(4-플루오로페닐)-1-네오펜틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

1,4-디옥산 (4 mL) 및 H₂O (0.2 mL) 중 중간체 270B' (100 mg, 0.278 mmol) 및 (4-플루오로페닐)보론산 (58.4 mg, 0.418 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (73.8 mg, 0.696 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 다음, PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (22.73 mg, 0.028 mmol)을 또한 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, H₂O로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 고체 (250 mg)를 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC (조건 P)에 의해 정제하여 실시예 270' (11.7 mg, 0.030 mmol, 21.8% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 375.3 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.69분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 0.73 (s, 9H) ppm.

반응식 25

중간체 271A': 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸

THF (5 mL) 중 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸 (참조: WO 2014100533 A1) (0.35 g, 1.986 mmol)의 용액에 TEA (0.554 mL, 3.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.4 mL, 2.98 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 콤비플래쉬® 칼럼, CHCl₃ 중 4% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 271A' (0.3 g, 62.9% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z = 241.2 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.731분. (HPLC 방법 J).

중간체 271B': 5-브로모-1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸

0℃에서 DCM (5 mL) 중 중간체 271A' (0.27 g, 1.124 mmol)의 용액에 NBS (0.220 g, 1.236 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 중간체 271B' (0.3 g, 84% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z = 321.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.19분. (HPLC 방법 G).

실시예 271': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘

1,4-디옥산 (2 mL) 중 중간체 271B' (0.16 g, 0.501 mmol)의 용액에 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산 (참조: CN 103275112 A) (0.162 g, 1.003 mmol) 및 K₃PO₄ (0.752 mL, 1.504 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. 이어서, Pd(Ph₃P)₄ (0.058 g, 0.050 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (조건 N)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 271' (19 mg, 11% 수율)를 수득하였다. LCMS m/z = 357.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.387분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.26 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.41 (q, J = 16.00 Hz, 2H), 7.13-7.03 (m, 3H), 6.32-6.05 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 2.45-2.4 (m, 3H).

반응식 26

중간체 272A': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴

중간체 272A'를, 중간체 271B'를 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴 (참조: WO 2014/055955 A1)과 반응시키고, 반응식 25에서 실시예 271'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC (조건 P)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 272A' (150 mg, 78% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 382.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.52분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.28-6.01 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 2H), 2.46(m, 3H).

실시예 272': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드

H₂SO₄ (0.063 ml, 1.180 mmol) 및 TFA (0.263 mL, 3.41 mmol) 중 중간체 272A' (0.1 g, 0.262 mmol)의 용액을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (조건 P)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 272' (2 mg, 2% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 400.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.35분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.44 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.0(bs, 1H), 7.84 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 4H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.31-6.04 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 2H) 2.45(m, 3H).

반응식 27

실시예 273': 5-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸

실시예 273'를, 중간체 271B'를 (1H-인다졸-5-일)보론산 (참조: WO 2012/078777 A1)과 반응시키고, 반응식 25에서 실시예 271'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC (조건 P)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 273' (5.1 mg, 5% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 357.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.533분. (HPLC 방법 H);

1H NMR 400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.27 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71-7.60 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.25-5.97 (m, 1H), 4.26-4.10 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).

반응식 28

중간체 274A': 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸

중간체 274A'를, 4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸을 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트와 반응시키고, 반응식 25에서 중간체 271A'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 콤비플래쉬® 칼럼, CHCl₃ 중 3% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 274A' (3.0 g, 71.7% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: m/z = 227.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.89분. (HPLC 방법 J).

중간체 274B': 5-브로모-1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸

중간체 274B'를, 중간체 274A'를 NBS와 반응시키고, 반응식 25에서 중간체 271B'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 갈색 오일로서의 중간체 274B' (3.5 g, 86% 수율). LCMS: m/z = 307.0 [M+H[⁺; HPLC 체류 시간 2.395분. (HPLC 방법 J).

중간체 274C': 에틸 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트

1,4-디옥산 (10 mL) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a] 피리딘-3-카르복실레이트 (참조: WO 2013033203 A1) (1.554 g, 4.92 mmol)의 용액에 중간체 274B' (1 g, 3.28 mmol) 및 K₂CO₃ (4.92 mL, 9.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기시키고, PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (0.268 g, 0.328 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (조건 P)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 274C' (815 mg, 60% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 415.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.72분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.21 - 9.15 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.40 - 6.07 (m, 1H), 4.48 - 4.29 (m, 4H), 1.30 (s, 3H).

중간체 274D': (6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올

0℃에서 MeOH (1.5 mL) 및 THF (2.5 mL) 중 중간체 274C' (0.1 g, 0.241 mmol)의 용액에 NaBH₄ (10.96 mg, 0.290 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (조건 P)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 274D' (6.4 mg, 7.12% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 373.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.19분. (HPLC 방법 H).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.52 - 8.49 (m, 1H), 7.95 - 7.93 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 3H), 6.37 - 6.05 (m, 1H), 5.23 - 5.16 (m, 1H), 4.82 - 4.77 (m, 2H), 4.47 - 4.34 (m, 2H).

중간체 274E': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드

0℃에서 DCM (1 mL) 중 중간체 274D' (0.2 g, 0.537 mmol)의 용액에 DMP (0.342 g, 0.806 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 중간체 274E' (0.2 g, 조 물질)를 수득하였다. LCMS: m/z = 371.4 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.97분. (HPLC 방법 G).

실시예 274': 1-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄올

0℃에서 THF (2 mL) 중 중간체 274E' (0.1 g, 0.270 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 클로라이드 (0.900 mL, 2.70 mmol, THF 중 3M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 수성 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (조건 P)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 274' (5.2 mg, 4.98% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 387.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.33분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.52 - 1.59 (m, 3 H) 4.33 - 4.46 (m, 2 H) 5.08 - 5.16 (m, 1 H) 5.32 - 5.37 (m, 1 H) 6.05 - 6.38 (m, 1 H) 7.03 - 7.19 (m, 3 H) 7.43 - 7.50 (m, 2 H) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 7.67 - 7.72 (m, 1 H) 7.92 - 7.96 (m, 1 H) 8.51 - 8.56 (m, 1 H).

반응식 29

실시예 275': N-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸)-2,2-디플루오로에탄아민

THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 중간체 274E' (0.1 g, 0.270 mmol)의 용액에 2,2-디플루오로에탄아민 (0.024 g, 0.297 mmol) 및 아세트산 (0.015 mL, 0.270 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, NaCNBH₃ (0.051 g, 0.810 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (조건 P)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 275' (6.0 mg, 5.10% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 436.2 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.59분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.8 - 2.9 (m, 2 H) 4.18 (s, 2 H) 4.38 - 4.46 (m, 2H) 5.77 - 6.36 (m, 2 H) 7.08 (t, J = 8.83 Hz, 2 H) 7.17 (d, J = 9.17 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J = 8.56, 5.75 Hz, 2 H) 7.65 (s, 1 H) 7.71 (d, J = 9.23 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H).

표 19에 제시된 화합물을, 중간체 274E', 아민 및 NaCNBH₃을 사용하여 실시예 275'와 유사한 방식으로 제조하였다.

표 19

반응식 30

실시예 277': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-(디플루오로메틸)이미다조 [1,2-a]피리딘

0℃에서 DCM (2 mL) 중 중간체 274E' (0.1 g, 0.270 mmol)의 용액에 DAST (0.071 mL, 0.540 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 수성 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (조건 L)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 277' (0.026 g, 24.54% 수율)를 수득하였다. LCMS m/z = 393.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.65분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.64 - 8.68 (m, 1 H) 8.04 - 8.11 (m, 2 H) 7.83 - 7.88 (m, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 2 H) 6.92 - 7.23 (m, 4 H) 6.07 - 6.39 (m, 1 H) 4.36 - 4.50 (m, 2 H).

반응식 31

실시예 278': 1-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄올

0℃에서 THF (2 mL) 중 중간체 274C' (0.1 g, 0.241 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 클로라이드 (0.804 mL, THF 중 2.413 mmol; 3M 용액)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하고, 수성 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (조건 N)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 278' (4.2 mg, 4.35% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 401.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.35분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.07 - 9.01 (m, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 3H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.43 - 6.09 (m, 1H), 5.7 (s, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 1.64 - 1.59 (m, 6H).

반응식 32

중간체 279A': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산

THF (4 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 중간체 274C' (0.2 g, 0.483 mmol)의 용액에 2M 수성 LiOH (0.724 mL, 1.448 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 1.5 N 수성 HCl로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 중간체 279A' (0.15 g, 80% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z = 387.2 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.87분. (HPLC 방법 J).

실시예 279': N-시클로프로필-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드

DMF (1 mL) 중 중간체 279A' (0.05 g, 0.129 mmol)의 용액에 시클로프로판아민 (0.011 g, 0.194 mmol), DIPEA (0.068 mL, 0.388 mmol) 및 HATU (0.098 g, 0.259 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (조건 L)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 279' (0.015 g, 27.2% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 426.2 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.29분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.53 (d, J = 0.79 Hz, 1 H) 8.6 - 8.61 (m, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 3 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 6.09 - 6.41 (m, 1 H) 4.39 - 4.52 (m, 2 H) 2.76 - 2.87 (m, 1 H) 0.71 - 0.77 (m, 2 H) 0.53 - 0.60 (m, 2 H).

표 20에 제시된 화합물을, 중간체 279A' 및 아민 사이의 아미드 결합 커플링에 의해 실시예 279'와 유사한 방식으로 제조하였다.

표 20

반응식 33

실시예 281': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘

실시예 281'를, 중간체 281A' (참조: WO2013086397 A1)를 중간체 274B'와 반응시키고, 반응식 25에서 실시예 271'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC (조건 O)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 281' (0.02 g, 0.058 mmol, 17.77% 수율)를 수득하였다. LCMS m/z = 344.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.13분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.26 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.38 - 6.05 (m, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 2H).

반응식 34

실시예 282': 7-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘

실시예 282'를, 중간체 282A' (참조: WO 2013086397 A1)를 중간체 274B'와 반응시키고, 반응식 25에서 실시예 271'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC (조건 O)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 282' (0.023 g, 20.44% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 344.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.31분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 6.38 - 6.05 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 2H).

반응식 35

중간체 283B': 6-(2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴

화합물 283'를, 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴 (참조: WO 2014/055955 A1) 및 중간체 283A' (참조: WO 2014100533 A1)를 반응시키고, 실시예 271'에 대해 반응식 25에 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC (조건 P)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 283B' (156 mg, 64.57% 수율)를 수득하였다. LCMS m/z = 344.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.139분. (HPLC 방법 H);

1H NMR 400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.10 (t, J = 16.00 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 12.00 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 16.00 Hz, 2H), 2.55-2.61 (m, 2H).

화합물 283': 6-(2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드

DMSO (1 mL) 중 중간체 283B' (0.2 g, 0.582 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (0.282 g, 2.039 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H₂O₂의 30% 수성 용액 (0.535 mL, 17.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (조건 N)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 283' (9 mg, 4.28% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 362.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.256분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.53 - 9.57 (m, 1 H) 8.35 - 8.39 (m, 1 H) 8.0 (bs, 1H) 7.73 - 7.80 (m, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 2 H) 7.36 - 7.41 (m, 2 H) 7.04 - 7.12 (m, 2 H) 3.92 - 3.99 (m, 2 H) 2.82 - 2.91 (m, 2 H) 2.54 - 2.60 (m, 2 H).

반응식 36

중간체 284B': N-(tert-부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민

디옥산 (10 mL) 중 중간체 284A' (참조: WO2013/64984 A1) (1.2 g, 4.48 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3-디옥솔란) (1.136 g, 4.48 mmol), K₃PO₄ (1.318 g, 13.43 mmol) 및 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (0.110 g, 0.134 mmol)을 첨가하였다. 아르곤으로 탈기시킨 후, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 패드를 DCM (500 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 284B'를 암갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: m/z = 316.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.82분. (HPLC 방법 G).

중간체 284C': N-(tert-부틸)-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민

중간체 284C'를, 중간체 284B'를 중간체 274B'와 반응시키고, 반응식 25에서 실시예 271'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC (조건 P)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 284C' (305 mg, 45% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 414.3 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.60분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.35 - 8.41 (m, 1 H) 7.90 - 7.97 (m, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.02 - 7.16 (m, 3 H) 6.05 - 6.37 (m, 1 H) 4.57 - 4.60 (m, 1 H) 4.31 - 4.44 (m, 2 H) 1.06 - 1.10 (m, 9 H).

중간체 284D': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민

진한 수성 HCl (1.2 mL, 4.84 mmol) 중 실시예 284C' (0.2 g, 0.484 mmol)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% NaOH 용액을 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 중간체 284D' (0.1 g, 57.9% 수율)를 적색 오일로서 수득하였다. LCMS: m/z = 358.3 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.87분. (HPLC 방법 G).

실시예 284': 메틸 (6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)카르바메이트

DCM 중 중간체 284D'의 용액 (1 mL)에 TEA (0.047 mL, 0.336 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 (8.67 μL, 0.112 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 수성 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (조건 P)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 284' (6.0 mg, 13% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 416.3 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.26분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.6 (bs, 1H), 8.31 - 8.36 (m, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.65 - 7.70 (m, 1 H) 7.52 (s, 3 H) 7.06 - 7.14 (m, 3 H) 6.06 - 6.39 (m, 1 H) 4.32 - 4.45 (m, 2 H) 3.64 - 3.70 (m, 3 H).

반응식 37

중간체 285A': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘

중간체 285A'를, 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (참조: CN 103275112 A)을 중간체 274B'와 반응시키고, 반응식 25에서 실시예 271'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 콤비플래쉬® 칼럼, CHCl₃ 중 4% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 285A' (0.4 g, 35.7% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z = 343.0 [M+H[⁺; HPLC 체류 시간 1.345분. (HPLC 방법 J).

중간체 285B': 3-브로모-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘

중간체 285B'를, 실시예 285A'를 NBS와 반응시키고, 반응식 22에서 중간체 236C'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 중간체 285B'를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: m/z = 423.2 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.08분. (HPLC 방법 G).

실시예 285': 3-시클로프로필-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘

실시예 285'를, 중간체 285B' 및 시클로프로필보론산 사이의 스즈키 커플링 반응에 의해 및 반응식 25에서 실시예 271'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC (조건 N)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 285' (5 mg, 3.67% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 383.2 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.49분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.54 (dd, J = 1.51, 1.00 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.66 (dd, J = 9.22, 0.88 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J = 9.00, 5.62 Hz, 2 H) 7.42 (d, J = 0.88 Hz, 1 H) 7.05 - 7.17 (m, 3 H) 6.08 - 6.41 (m, 1 H) 4.37 - 4.49 (m, 2 H) 1.95 - 2.04 (m, 1 H) 0.96 (dd, J = 8.16, 2.13 Hz, 2 H) 0.66 (dd, J = 5.05, 2.10 Hz, 2 H).

반응식 38

중간체 286B': 에틸 6-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트

1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 286A' (참조: WO 2015026574 A1) (3.0 g, 13.30 mmol)의 용액에 트리부틸(비닐)주석 (4.68 mL, 15.96 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기시키고, Pd(PPh₃)₄ (0.768 g, 0.665 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 콤비플래쉬® 칼럼, 석유 에테르 중 20-30% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 286B' (3.0 g, 8.98 mmol, 67.5% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z = 218.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.528분. (HPLC 방법 J).

중간체 286C': 에틸 6-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트

디옥산 (60 mL) 및 물 (17.4 mL) 중 중간체 286B' (2.0g, 18.41 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (2.145 mL, 18.41 mmol), 과아이오딘산나트륨 (7.88 g, 36.8 mmol), 및 사산화오스뮴의 4% 수성 용액 (2.312 mL, 0.184 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물 및 DCM으로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 레디셉® 칼럼, 헥산 중 40-50% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 286C' (1.2 g, 5.47 mmol, 59.5% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 9.4, 0.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

중간체 286D': 에틸 6-((에틸이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트

중간체 286D'를, 중간체 286C' 및 에틸아민으로부터 합성하고, 반응식 1에서 중간체 1E에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 중간체 286D' (0.2 g, 80% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z = 247.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.98분. (HPLC 방법 G).

중간체 286E': 에틸 6-(1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트

중간체 286E'를, 286D'를 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠과 반응시키고, 반응식 1에서 실시예 1'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 중간체 286E' (154 mg, 33.0% 수율). LCMS: m/z = 380.3 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.10분. (HPLC 방법 G).

실시예 286': 2-(6-(1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)프로판-2-올

실시예 286'를 반응식 31에서 실시예 278'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 중간체 286E'로부터 합성하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (조건 L)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 286' (48.8 mg, 38.6% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 366.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.397분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.38 (br. s., 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

표 21에 제시된 화합물을, 중간체 286C', 시클로프로필아민, 1-플루오로-4-(이소시아노(토실)메틸)벤젠을 사용하고, 이어서 MeMgBr과 반응시킴으로써 실시예 286'와 유사한 방식으로 제조하였다.

표 21

반응식 39

중간체 288A': 6-브로모-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘

0℃에서 THF (10 mL) 중 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (0.1 g, 0.508 mmol)의 용액에 NaH (0.018 g, 0.750 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여기에 아세토니트릴 (5 mL) 중 셀렉트플루오르(Selectfluor)® (0.387 g, 1.092 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 중간체 288A' (110 mg, 40.3% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 215.3 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.06분. (HPLC 방법 G).

중간체 288B': 3-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘

중간체 288B'를, 중간체 288A'를 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3-디옥솔란)과 반응시키고, 반응식 36에서 중간체 284B'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 중간체 288B' (230 mg, 75% 수율). LCMS: m/z = 263.4 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.28분. (HPLC 방법 G).

실시예 288': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘

실시예 288'를, 중간체 288B'를 중간체 274B'와 반응시키고, 반응식 28에서 중간체 274C'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (조건 O)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 288'를 수득하였다. LCMS: m/z = 361.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.55분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.45 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.13 - 7.01 (m, 3H), 6.38 - 6.01 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 16.0, 3.1 Hz, 1H).

반응식 40

중간체 289B': 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)모르폴린

중간체 289B'를, 중간체 289A' (참고: J. Med. Chem. 2011, 54, 2455-2466)를 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3-디옥솔란)과 반응시키고, 반응식 36에서 중간체 284B'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z = 330.5 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.13분. (HPLC 방법 G).

실시예 289': 4-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)모르폴린

실시예 289'를, 중간체 299B'를 중간체 274B'와 반응시키고, 반응식 25에서 실시예 271'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC (조건-P)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 289'를 수득하였다. LCMS: m/z = 428.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.586분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.62, 8.80 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 6.03-6.42 (m, 1H), 4.32-4.45 (m, 2H), 3.69-3.77 (m, 4H), 2.90-3.01 (m, 4H).

반응식 41

중간체 290B': tert-부틸 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트

중간체 290B'를 중간체 290A' (참조: WO 2014100533 A1) 및 NBS를 반응시키고, 중간체 236C'에 대해 반응식 22에 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하여 중간체 290B'를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z = 398.2 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 3.21분. (HPLC 방법 J).

중간체 290C': tert-부틸 3-(3-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트

중간체 290C'를, 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴 (참조: WO 2014/055955 A1) 및 중간체 290B'를 반응시키고, 실시예 271'에 대해 반응식 25에 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 콤비플래쉬® 칼럼, 석유 에테르 중 60-100% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 290C'를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z = 459.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.25분. (HPLC 방법 G).

중간체 290D': 6-(2-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴

DCM (2 mL) 중 중간체 290C' (30 mg, 0.065 mmol)의 용액에 TFA (0.1 mL, 1.298 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 이를 정제용 HPLC (조건 P)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 290D'를 수득하였다. LCMS: m/z = 359.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.37분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.73 - 8.75 (m, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 7.92 (dd, J = 9.29, 0.98 Hz, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 3 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 3.97 (s, 2 H) 3.73 (t, J = 5.26 Hz, 2 H) 3.06 (t, J = 5.26 Hz, 2 H).

실시예 290': 6-(2-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드

실시예 290'를, 중간체 290D' 및 K₂CO₃/ H₂O₂를 반응시키고, 실시예 283'에 대해 반응식 35에 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (조건 P)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 290'를 수득하였다. LCMS: m/z = 377.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.049분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.49 (dd, J = 1.71, 0.98 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.02 (br. s., 1 H) 7.82 (dd, J = 9.29, 0.98 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 3 H) 7.02 - 7.08 (m, 2 H) 3.95 (s, 2 H) 3.65 (t, J = 5.26 Hz, 2 H) 3.05 (t, J = 5.26 Hz, 2 H).

반응식 42

중간체 291A': 메틸 3-(3-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트

중간체 291A'를, 실시예 284'에 대해 반응식 36에 기재된 실험 절차를 사용하여 중간체 290D'로부터 합성하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC (조건 P)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 291A'를 수득하였다. LCMS: m/z = 417.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.539분. (HPLC 방법 H).

실시예 291': 메틸 3-(3-카르바모일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트

실시예 291'를 실시예 283'에 대해 반응식 35에 기재된 실험 절차를 사용하여 중간체 291A'로부터 합성하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC (조건 P)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 291'를 수득하였다. LCMS: m/z = 435.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.280분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.49 (dd, J = 1.71, 0.98 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.01 (br. s., 1 H) 7.84 (dd, J = 9.29, 0.98 Hz, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 3 H) 7.04 - 7.10 (m, 2 H) 4.71 (s, 2 H) 3.80 (br. s., 4 H) 3.69 (s, 3 H).

표 22에 제시된 화합물을, 중간체 291A', 아세틸 클로라이드를 사용하고, 이어서 K₂CO₃/H₂O₂를 사용하여 시아노 기를 산화시켜 실시예 291'와 유사하게 제조하였다.

표 22

반응식 43

중간체 293A': 6-(2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴

0℃에서 메탄올 (5 mL) 중 중간체 290D' (50 mg, 0.140 mmol)의 용액에 포름알데히드 (0.021 mL, 0.279 mmol, 37% 수용액), TEA (0.039 mL, 0.279 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (17.54 mg, 0.279 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 이를 정제용 HPLC (조건 P)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 293A' (2.1 mg, 5.6 μmol, 3.1% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 373.2 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.213분. (HPLC 방법 I);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 7.68-7.78 (m, 3H), 6.95-7.20 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 4.02 (br. s., 4H), 2.91-2.95 (m, 2H), 2.26 (s, 3H).

실시예 293': 6-(2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드

실시예 293'를, 실시예 283'에 대해 반응식 35에 기재된 실험 절차를 사용하여 중간체 293A' 및 H₂O₂/K₂CO₃을 반응시킴으로써 합성하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC (조건 Q)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 293'를 수득하였다. LCMS: m/z = 391.2 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.982분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.85 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 3H), 7.07 (t, J = 9.05 Hz, 2H), 3.78 (br. s., 4H), 2.86 (br. s., 2H), 2.6 (s, 3H).

반응식 44

중간체 294A': 6-(7-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴

중간체 294A'를, 중간체 290D' 및 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트를 반응시키고, 중간체 271A'에 대해 반응식 25에 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (조건 P)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 294A'를 수득하였다. LCMS: m/z = 423.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.731분; (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 3H), 7.06 (t, J = 8.93 Hz, 2H), 6.12-6.39 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.26 Hz, 2H), 2.99-3.08 (m, 4H).

실시예 294': 6-(7-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드

실시예 294'를, 중간체 294A' 및 H₂O₂/K₂CO₃을 반응시키고, 실시예 283'에 대해 반응식 35에 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC (조건 Q)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 294'를 수득하였다. LCMS: m/z = 441.3 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.160분. (HPLC 방법 I).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.49 (dd, J = 1.71, 0.98 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.01 (br. s., 1 H) 7.83 (dd, J = 9.17, 0.86 Hz, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 3 H) 7.03 - 7.10 (m, 2 H) 6.09 - 6.41 (m, 1 H) 3.92 (s, 2 H) 3.77 (t, J = 5.38 Hz, 2 H) 2.98 - 3.09 (m, 4 H).

반응식 45

중간체 295A': N-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)아세트아미드

DMF (50 mL) 중 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논 (5.0 g, 23.04 mmol)의 용액에 N-카르밤이미도일아세트아미드 (6.99 g, 69.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 20분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 이와 같이 하여 수득한 고체를 여과하고, 흡인 하에 건조시켜 중간체 295A' (4.0 g, 79% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 220.2 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.396분. (HPLC 방법 J).

중간체 295B': N-(5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)아세트아미드

중간체 295B'를, 중간체 295A'와 NBS를 반응시키고, 반응식 22에서 중간체 236C'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z = 300.0 [M+2H]⁺; HPLC 체류 시간 0.99분. (HPLC 방법 G).

실시예 295': N-(4-(4-플루오로페닐)-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-이미다졸-2-일)아세트아미드

실시예 295'를, 중간체 295B'를 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (참조: CN 103275112 A)과 반응시키고, 반응식 25에서 실시예 271'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (조건 R)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 295' (2.2 mg, 1.88% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 336.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.345분; (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.63 (br. s., 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (br. s., 1H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 2.10 (s, 3H).

반응식 46

중간체 296A': N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)아세트아미드

0℃에서 무수 THF (20 mL) 중 중간체 296A' (800 mg, 3.65 mmol)의 용액에 LiHMDS (7.30 mL, 7.30 mmol, THF 중 1M 용액)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.485 mL, 3.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 콤비플래쉬® 칼럼, 석유 에테르 중 30-50% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 296A' (600 mg, 58.0% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 282.0 [M-H]⁺; HPLC 체류 시간 1.410분. (HPLC 방법 J).

중간체 296B': N-(5-브로모-1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)아세트아미드

중간체 296B'를, 중간체 296A'를 NBS와 반응시키고, 반응식 22에서 중간체 236C'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. LCMS: m/z = 362.0 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.988분. (HPLC 방법 J).

중간체 296C': N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-이미다졸-2-일)아세트아미드

중간체 296C'를, 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (참조: CN 103275112 A)을 중간체 296B'와 반응시키고, 반응식 22에서 실시예 236'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC (조건 R)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 296C' (20 mg, 18.14% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 400.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.257분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.12-7.22 (m, 3H), 5.98-6.26 (m, 1H), 4.24 (t, J = 14.7 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).

실시예 296': 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-이미다졸-2-아민, 2 HCl

MeOH (10 mL) 중 중간체 296C' (45 mg, 0.113 mmol) 및 HCl (0.2 mL, 6.58 mmol)의 용액을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (HPLC 방법 O)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 296' (15.4 mg, 31.8% 수율)를 수득하였다. (실시예 296'의 HCl 염의 제조: 1M HCl 2 mL를 중간체 296C'에 첨가하고, 진백에 의해 농축시키고, 분석 데이터를 비스 HCl 염으로서 기록하였음). LCMS: m/z = 358.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.092분; (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.08 (s, 1 H) 8.34 (d, J = 2.01 Hz, 1 H) 8.15 - 8.22 (m, 1 H) 8.04 (d, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.75 (d, J = 10.04 Hz, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 7.34 (s, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 6.03 - 6.33 (m, 1 H) 4.36 - 4.47 (m, 2 H).

표 23에 제시된 화합물을, 중간체 296B' 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴을 사용하여 중간체 296C'와 유사한 방식으로 제조하였다.

표 23

반응식 47

중간체 298B': 5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-2-니트로-1H-이미다졸

THF (150 mL) 중 중간체 298A' (참조: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1989, 95-99) (1.0 g, 3.69 mmol)의 용액에 (4-플루오로페닐)보론산 (1.033 g, 7.38 mmol) 및 K₂CO₃ (0.510 g, 10 mL 물 중 3.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기시키고, Pd(PPh₃)₄ (0.213 g, 0.185 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 역상 실리카 크로마토그래피 (이동상 A: 10 mM NH₄OAc:아세토니트릴 (95:5), 이동상 B: 10 mM NH₄OAc:아세토니트릴 (5:95), 20-90% B의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 298B' (500 mg, 23.67% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 286.1 [M-H]⁺; HPLC 체류 시간 0.86분. (HPLC 방법 G).

중간체 298C': 5-브로모-1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-니트로-1H-이미다졸

중간체 298C'를, 중간체 298B'를 NBS와 반응시키고, 반응식 22에서 중간체 236C'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g 콤비플래쉬® 칼럼, 석유 에테르 중 25-50% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 298C'를 수득하였다. LCMS: m/z = 352.0 [M+2H]⁺; HPLC 체류 시간 2.520분. (HPLC 방법 J).

중간체 298D': 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-니트로-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴

중간체 298D'를, 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴 (참조: WO 2014/055955 A1)을 중간체 298C'와 반응시키고, 반응식 25에서 실시예 271'에 대해 기재된 실험 절차를 사용하여 합성하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g 콤비플래쉬® 칼럼, CHCl₃ 중 5-10% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 중간체 298D' (60 mg, 25.5% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 413.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 0.91분. (HPLC 방법 F).

실시예 298': 6-(2-아미노-1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴

메탄올 (2.5 mL) 중 중간체 298D' (25 mg, 0.061 mmol)의 용액에 염화암모늄 (6.49 mg, 0.121 mmol) 및 아연 (39.6 mg, 0.606 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드를 DCM으로 세척하였다. 합한 여과물을 증발시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (HPLC 방법 M)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 실시예 298' (4.8 mg, 20.71% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z = 383.1 [M+H]⁺; HPLC 체류 시간 1.451분. (HPLC 방법 H);

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.00 (t, J = 8.93 Hz, 2H), 5.86-6.28 (m, 3H), 4.12-4.27 (m, 2H).

실시예 4: 생물학적 검정

하기 보고된 화합물에 대한 검정을 1536-웰 플레이트에서 수행하고, 2 mL 반응물을 검정 완충제 (20 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl₂ _,0.015% 브리즈35, 4 mM DTT, 및 0.05 mg/ml BSA) 중의 HIS-TGF-βR1 T204D 또는 HIS-TGF-βR2 WT, 항-HIS 검출 항제, 표지된 소분자 프로브 (K_d = <100 nM; k_off = <0.001 s^-1) 및 시험 화합물의 첨가로부터 제조하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, HTRF 신호를 엔비전 플레이트 판독기 상에서 측정하였다 (Ex: 340nm; Em: 520 nm / 495 nm). 100% 억제에 대한 효소 무함유 대조군 반응 및 0% 억제에 대한 비히클-단독 반응과 비교하여 억제 데이터를 계산하였다. 검정에서 시약의 최종 농도는 1 nM HIS-TGF-βR1 T204D 또는 HIS-TGF-βR2 WT, 0.2 nM 항-HIS 검출 항체, 표지된 소분자 프로브 (K_d에서) 및 0.5% DMSO였다. 용량 반응 곡선을 작성하여 키나제 활성의 50%를 억제하는데 요구되는 농도 (IC₅₀)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해시키고, 11개의 농도에서 평가하였다. IC₅₀ 값을 비-선형 회귀 분석에 의해 도출하였다.

Claims

화학식 I°의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
<화학식 I°>

여기서
X는 -S- 또는 -N(R')-이고;
R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -(C₀-C₁₂알킬)-Cak 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -OR^S0, C₁-C₆알킬-OR^S0 ^', -C(O)OR^S0, -C(O)R^S0, -C(O)NR^S0 ₂, -R^S0 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S0은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;
R¹은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -OR^S1, -NR^S1 ₂, -SR^S1 또는 -N(R^S1)C(O)R^S1이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S1은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되거나;
또는 R' 및 R¹은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5- 내지 8-원 고리를 형성하고;
A는 1 내지 5개의 R² 기로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서
각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -C₁-C₆할로알콕시, -NO₂, -N(R^S2)C(O)R^S2, -OR^S2, -C(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)S(O)₂R^S2, -S(O)₂R^S2, -(C₀-C₆알킬)-Ar 또는 -CN이고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -OR^S2, -SR^S2, -NR^S2 ₂, -C(O)OR^S2, -C(O)NR^S2 ₂, -C(O)R^S2, -S(O)R^S2, -S(O)₂R^S2, -S(O)OR^S2, -S(O)₂OR^S2, -S(O)NR^S2 ₂, -S(O)₂NR^S2 ₂, -OC(O)R^S2, -OC(O)OR^S2, -OC(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)C(O)R^S2, -N(R^S2)C(O)OR^S2, -N(R^S2)C(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)S(O)R^S2, -N(R^S2)S(O)₂R^S2, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S2는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;
Z는
화학식
의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서
고리 A는 Ar 또는 5- 또는 6-원 Het이고,
고리 B는 5- 또는 6-원 Het이고,
여기서
Z는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆알케닐, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Hca, -OR^S3, -SR^S3, -NR^S3 ₂, -C(O)R^S3, -C(O)OR^S3, -C(O)NR^S3 ₂, -C(NR^S3)NR^S3OR^S3, -S(O)₂NR^S3 ₂, -S(O)₂R^S3, -OC(O)R^S3, -N(R^S3)C(O)R^S3, -OC(O)OR^S3, -OC(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)C(O)OR^S3, -N(R^S3)C(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3f)S(O)₂R^S3, -OP(O)(OR^S3)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S3)인 1 또는 2개의 -R^Z 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 1 또는 2개의 -R^Z2 기에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S3은 독립적으로 수소, -NR^S3 ₂, -OR^S3, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -C(O)NR^S4 ₂ 또는 시아노로 임의로 치환되고;
각각의 -R^Z2는 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -OR^S4, -SR^S4, -NR^S4 ₂, -C(O)R^S4, -C(O)OR^S4, -C(O)NR^S4 ₂, -S(O)₂NR^S4 ₂, -S(O)₂R^S4, -OC(O)R^S4, -N(R^S4)C(O)R^S4, -OC(O)OR^S4, -OC(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)C(O)OR^S4, -N(R^S4)C(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)S(O)₂R^S4, -OP(O)(OR^S4)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S4)이고;
여기서 각각의 R^S4는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 1 또는 2개의 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되며;
단
(a) 고리 A가 Ar인 경우에, 고리 B는 트리아졸릴 또는 이미다졸리딘-2-오닐이 아니고;
(b) Z는
(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

(7)
또는
(8)

가 아니다.
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
<화학식 I>

여기서
X는 -S- 또는 -N(R')-이고;
R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;
R¹은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -OR^S1, -NR^S1 ₂, -SR^S1이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S1은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;
A는 1 내지 5개의 R² 기로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서
각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -NO₂ 또는 -CN이고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -OR^S2, -SR^S2, -NR^S2 ₂, -C(O)OR^S2, -C(O)NR^S2 ₂, -C(O)R^S2, -S(O)R^S2, -S(O)₂R^S2, -S(O)OR^S2, -S(O)₂OR^S2, -S(O)NR^S2 ₂, -S(O)₂NR^S2 ₂, -OC(O)R^S2, -OC(O)OR^S2, -OC(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)C(O)R^S2, -N(R^S2)C(O)OR^S2, -N(R^S2)C(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)S(O)R^S2, -N(R^S2)S(O)₂R^S2, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S2는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;
Z는
화학식
의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서
고리 A는 Ar 또는 5- 또는 6-원 Het이고,
고리 B는 5- 또는 6-원 Het이고,
여기서
Z는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -OR^S3, -SR^S3, -NR^S3 ₂, -C(O)R^S3, -C(O)OR^S3, -C(O)NR^S3 ₂, -S(O)₂NR^S3 ₂, -S(O)₂R^S3, -OC(O)R^S3, -N(R^S3)C(O)R^S3, -OC(O)OR^S3, -OC(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)C(O)OR^S3, -N(R^S3)C(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)S(O)₂R^S3, -OP(O)(OR^S3)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S3)인 1 또는 2개의 -R^Z 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 1 또는 2개의 -R^Z2 기에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S3은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;
각각의 -R^Z2는 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -OR^S4, -SR^S4, -NR^S4 ₂, -C(O)R^S4, -C(O)OR^S4, -C(O)NR^S4 ₂, -S(O)₂NR^S4 ₂, -S(O)₂R^S4, -OC(O)R^S4, -N(R^S4)C(O)R^S4, -OC(O)OR^S4, -OC(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)C(O)OR^S4, -N(R^S4)C(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)S(O)₂R^S4, -OP(O)(OR^S4)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S4)이고;
여기서 각각의 R^S4는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되며;
단
(a) 고리 A가 Ar인 경우에, 고리 B는 트리아졸릴 또는 이미다졸리딘-2-오닐이 아니고;
(b) Z는
(1)
,
(2)
,
(3)
,
(4)
,
(5)
,
(6)
,
(7)
또는
(8)

가 아니다.
제1항에 있어서,
Z는
(a) 화학식
의 융합된 비시클릭 고리 (여기서
(1) 고리 A는 -Ar이고,
고리 B는 6-원 Het이거나; 또는
(2) 고리 A는 6-원 Het이고,
고리 B는 5-원 Het임); 또는
(b)

(여기서
z는 CH, O, S 또는 N이고;
y는 CH, CH₂, 또는 N이고;
x는 CH, O, S, N(R^a)이며;
단 z가 N이고, x가 N(R^a)인 경우에, y는 N이 아니고;
여기서 R^a는 수소, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)OR, -S(O)₂OR, -S(O)NR₂, -S(O)₂NR₂, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR₂이고;
여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환됨)이고;
여기서 Z는 1 또는 2개의 -R^Z 기에 의해 임의로 치환된 것인
화합물.
제2항에 있어서,
Z는
(a) 화학식
의 융합된 비시클릭 고리 (여기서
(1) 고리 A는 -Ar이고,
고리 B는 6-원 Het이거나; 또는
(2) 고리 A는 6-원 Het이고
고리 B는 5-원 Het임); 또는
(b)

(여기서
z는 CH, O, S 또는 N이고;
y는 CH, CH₂, 또는 N이고;
x는 CH, O, S, N(R^a)이며;
단 z가 N이고, x가 N(R^a)인 경우에, y는 N이 아님)이고;
여기서
Z는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -OR^S3, -SR^S3, -C(O)R^S3, -C(O)OR^S3, -C(O)NR^S3 ₂, -S(O)₂NR^S3 ₂, -OC(O)R^S3, -N(R^S3)C(O)R^S3, -OC(O)OR^S3, -OC(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)C(O)OR^S3, -N(R^S3)C(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)S(O)₂R^S3, -OP(O)(OR^S3)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S3)인 1 또는 2개의 -R^Z 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 1 또는 2개의 -R^Z2 기에 의해 임의로 치환된 것인
화합물.
제4항에 있어서,
Z가

이고;
여기서 Z는 1 또는 2개의 -R^Z 기에 의해 임의로 치환된 것인
화합물.
제4항에 있어서, 화합물이 화학식 Ia의 구조를 갖는 것인 화합물.
<화학식 Ia>
제4항에 있어서, 화합물이 화학식 Ib의 구조를 갖는 것인 화합물.
<화학식 Ib>
제4항에 있어서, 화합물이 화학식 Ie의 구조를 갖는 것인 화합물.
<화학식 Ie>
제4항에 있어서, 화합물이 화학식 If의 구조를 갖는 것인 화합물.
<화학식 If>
제4항에 있어서, 화합물이 화학식 Ig의 구조를 갖는 것인 화합물.
<화학식 Ig>
제4항에 있어서, 화합물이 화학식 Ii의 구조를 갖는 것인 화합물.
<화학식 Ii>
하기인 화합물:
5-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
5-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
5-(4-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸;
6-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘;
5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
1-메틸-6-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
6-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘;
6-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린;
5-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘;
5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸;
6-(4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
5-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린;
6-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린;
6-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린;
6-(4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)퀴놀론;
5-(1-메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(1-메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
1-메틸-6-(1-메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
6-(1-메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(1-메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘;
6-(1-메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린;
6-(1-메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린;
-(4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸;
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
5-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
5-(1,2-디메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(1,2-디메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(1,2-디메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸;
6-(1,2-디메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
5-(4-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
5-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린;
5-(4-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
5-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린;
5-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸;
6-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘;
6-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린;
5-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린;
5-(2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘;
6-(2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘;
6-(2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린;
6-(2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린;
5-(2-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(2-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘;
6-(2-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(2-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린;
5-(4-(3-클로로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘;
6-(4-(3-클로로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘;
6-(4-(3-클로로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린;
5-(2-에틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(2-에틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(2-에틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘;
6-(2-에틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(2-에틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘;
6-(2-에틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린;
6-(2-에틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린;
5-(2-에틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(2-에틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(2-에틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘;
6-(2-에틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(2-에틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘;
6-(2-에틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린;
5-(2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘;
6-(2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘;
5-(4-(3-클로로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘;
6-(4-(3-클로로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘;
6-(4-(3-클로로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린;
6-(4-(3-클로로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린;
5-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린;
6-(2-에틸-4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘;
6-(2-에틸-4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(2-에틸-4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘;
5-(4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린;
5-(2-에틸-4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(2-에틸-4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(2-에틸-4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘;
6-(2-에틸-4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(2-에틸-4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘;
6-(2-에틸-4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린;
5-(4-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3,5-디플루오로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘;
6-(4-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘;
6-(2-이소프로필-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘;
5-(1H-인다졸-6-일)-4-(m-톨릴)티아졸;
5-(1H-인다졸-5-일)-4-(m-톨릴)티아졸;
4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)티아졸-2-아민;
4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)티아졸;
5-(1H-인다졸-5-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-아민;
4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)티아졸-2-아민;
4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-(1H-인다졸-6-일)티아졸;
4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)티아졸-2-아민;
6-(4-(m-톨릴)티아졸-5-일)벤조[d]티아졸;
5-(벤조[d]티아졸-6-일)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)티아졸-2-아민;
5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-아민;
4-(3-클로로페닐)-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)티아졸-2-아민;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)티아졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(4-(3-클로로페닐)티아졸-5-일)벤조[d]티아졸;
4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)티아졸;
4-(3-클로로페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)티아졸-2-아민;
4-(3-클로로페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)티아졸-2-아민;
4-(4-플루오로페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)티아졸-2-아민;
5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
4-(3-클로로페닐)-5-(1H-인다졸-6-일)티아졸-2-아민;
5-(1H-인다졸-6-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-아민;
4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-(1H-인다졸-6-일)티아졸-2-아민;
5-(1H-인다졸-5-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
5-(벤조[d]티아졸-6-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
5-(1H-인다졸-5-일)-4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-아민;
5-(벤조[d]티아졸-6-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-아민;
4-(3-플루오로페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)티아졸-2-아민;
5-(퀴녹살린-6-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
6-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일)벤조[d]티아졸;
4-(4-메톡시페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)티아졸-2-아민;
4-(3-플루오로페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)티아졸-2-아민;
5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-아민;
5-(1H-인다졸-6-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
5-(벤조[d]티아졸-6-일)-4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-아민;
4-(3-플루오로페닐)-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)티아졸-2-아민;
4-(4-플루오로페닐)-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸티아졸-2-아민;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
<화학식 II>

여기서
R'는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고;
R¹은 수소 또는 C₁-C₆알킬이고;
각각의 R²는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -C₁-C₆알킬이고;
Z는
(a) 화학식
의 융합된 비시클릭 고리 (여기서
고리 A는 6-원 Het이고,
고리 B는 5-원 Het임); 또는
(b)

(여기서
z는 CH, O, S 또는 N이고;
y는 CH, CH₂, 또는 N이고;
x는 CH, O, S, N(R^a)이며;
단 z가 N이고, x가 N(R^a)인 경우에, y는 N이 아니고;
여기서 R^a는 수소 또는 -C₁-C₆알킬임)
인 화합물.
제13항에 있어서,
Z는 화학식
의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서
고리 A는 6-원 Het이고,
고리 B는 5-원 Het인
화합물.
제14항에 있어서,
Z는
인
화합물.
제13항에 있어서,
Z는
이고,
여기서
z는 CH, O, S 또는 N이고;
y는 CH, CH₂, 또는 N이고;
x는 CH, O, S, N(R^a)이고;
여기서 R^a는 수소 또는 -C₁-C₆알킬이며;
단 z가 N이고, x가 N(R^a)인 경우에, y는 N이 아닌 것인
화합물.
제13항에 있어서
Z는
인
화합물.
제13항에 있어서,
Z는
이고,
여기서 각각의 R^a는 독립적으로 수소 또는 -C₁-C₆알킬인
화합물.
제14항에 있어서,
Z는
인
화합물.
제16항에 있어서,
Z는
이고,
여기서 각각의 R^a는 독립적으로 수소 또는 -C₁-C₆알킬인
화합물.
제13항에 있어서, 화합물이 화학식 IIa의 구조를 갖는 것인 화합물.
<화학식 IIa>
제13항에 있어서, 화합물이 화학식 IIc의 구조를 갖는 것인 화합물.
<화학식 IIc>
제13항에 있어서, 화합물이 화학식 IId의 구조를 갖는 것인 화합물.
<화학식 IId>
제13항에 있어서, 화합물이 화학식 IIe의 구조를 갖는 것인 화합물.
<화학식 IIe>
제13항에 있어서, 하기인 화합물:
5-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-페닐-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
5-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
5-(4-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
1-메틸-6-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
6-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
5-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
5-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸;
6-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
5-(1-메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(1-메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
-(4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
5-(4-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
5-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
5-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(2-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘;
6-(2-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘;
6-(2-에틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘;
6-(4-(3-클로로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘;
6-(4-(3-클로로페닐)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
<화학식 III>

여기서
R'는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고;
각각의 R²는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -C₁-C₆알킬이고;
z는 CH, O, S 또는 N이고;
y는 CH, CH₂, 또는 N이고;
x는 CH, O, S, N(R^a)이고;
여기서 R^a는 수소 또는 -C₁-C₆알킬이며,
단 z가 N이고, x가 N(R^a)인 경우에, y는 N이 아니다.
제26항에 있어서,
Z는
이고,
여기서 각각의 R^a는 독립적으로 수소 또는 -C₁-C₆알킬인
화합물.
제26항에 있어서, 화합물이 화학식 IIIe의 구조를 갖는 것인 화합물.
<화학식 IIIe>
제26항에 있어서, 화합물이 화학식 IIIf의 구조를 갖는 것인 화합물.
<화학식 IIIf>
제26항에 있어서, 화합물이 화학식 IIIg의 구조를 갖는 것인 화합물.
<화학식 IIIg>
제26항에 있어서, 화합물이 화학식 IIIh의 구조를 갖는 것인 화합물.
<화학식 IIIh>
제26항에 있어서, 화합물이 화학식 IIIi의 구조를 갖는 것인 화합물.
<화학식 IIIi>
제26항에 있어서, 화합물이 화학식 IIIj의 구조를 갖는 것인 화합물.
<화학식 IIIj>
제25항에 있어서, 하기인 화합물:
5-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
5-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
5-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸;
5-(4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
5-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
5-(1-메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(1-메틸-4-(m-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
5-(4-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
제25항에 있어서, 하기인 화합물:
5-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
5-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸;
6-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
제약상 허용되는 희석제, 담체, 또는 부형제 및 제2항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 질환 또는 상태의 치료 방법이며, 여기서 화합물은 화학식 I의 구조를 갖는 것인 방법.
<화학식 I>

여기서
R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;
R¹은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -OR^S1, -NR^S1 ₂, -SR^S1이 며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S1은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;
A는 1 내지 5개의 R² 기로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서
각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -NO₂ 또는 -CN이고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -OR^S2, -SR^S2, -NR^S2 ₂, -C(O)OR^S2, -C(O)NR^S2 ₂, -C(O)R^S2, -S(O)R^S2, -S(O)₂R^S2, -S(O)OR^S2, -S(O)₂OR^S2, -S(O)NR^S2 ₂, -S(O)₂NR^S2 ₂, -OC(O)R^S2, -OC(O)OR^S2, -OC(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)C(O)R^S2, -N(R^S2)C(O)OR^S2, -N(R^S2)C(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)S(O)R^S2, -N(R^S2)S(O)₂R^S2, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S2는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;
Z는
화학식
의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서
고리 A는 Ar 또는 5- 또는 6-원 Het이고,
고리 B는 5- 또는 6-원 Het이고,
여기서
Z는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -OR^S3, -SR^S3, -NR^S3 ₂, -C(O)R^S3, -C(O)OR^S3, -C(O)NR^S3 ₂, -S(O)₂NR^S3 ₂, -S(O)₂R^S3, -OC(O)R^S3, -N(R^S3)C(O)R^S3, -OC(O)OR^S3, -OC(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)C(O)OR^S3, -N(R^S3)C(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)S(O)₂R^S3, -OP(O)(OR^S3)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S3)인 1 또는 2개의 -R^Z 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 1 또는 2개의 -R^Z2 기에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S3은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;
각각의 -R^Z2는 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -OR^S4, -SR^S4, -NR^S4 ₂, -C(O)R^S4, -C(O)OR^S4, -C(O)NR^S4 ₂, -S(O)₂NR^S4 ₂, -S(O)₂R^S4, -OC(O)R^S4, -N(R^S4)C(O)R^S4, -OC(O)OR^S4, -OC(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)C(O)OR^S4, -N(R^S4)C(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)S(O)₂R^S4, -OP(O)(OR^S4)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S4)이고;
여기서 각각의 R^S4는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환된다.
제37항에 있어서, 화합물이 제2항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제36항의 조성물인 방법.
제37항 또는 제38항에 있어서, 질환 또는 상태가 GDF-8에 의해 매개되거나 그를 수반하는 것인 방법.
제37항 또는 제38항에 있어서, 질환 또는 상태가 TGF-β에 의해 매개되거나 그를 수반하는 것인 방법.
제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태가 폐고혈압, 만성 신질환, 급성 신질환, 상처 치유, 관절염, 골다공증, 신장 질환, 울혈성 심부전, 궤양, 안구 장애, 각막 상처, 당뇨병성 신병증, 신경학적 기능 장애, 알츠하이머병, 아테롬성동맥경화증, 복막 또는 피하 유착, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 간 섬유증, B형 간염, C형 간염, 알콜-유발 간염, 암, 혈색소증, 원발성 담즙성 간경변증, 재협착, 복막후 섬유증, 장간막 섬유증, 자궁내막증, 켈로이드, 암, 비정상적 골 기능, 염증성 장애, 피부의 반흔형성 또는 광노화인 방법.
제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태가 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 양성 또는 악성 종양, 암종, 육종, 교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장암, 결장 암종 또는 결장직장 선종, 두경부의 종양, 표피 과다증식, 흑색종, 건선, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특징의 신생물, 백혈병, 림프종, 유방 암종 또는 백혈병인 방법.
제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태가 코우덴 증후군, 레르미트-두도스병, 바나얀-조나나 증후군, 또는 PI3K/PKB 경로가 비정상적으로 활성화된 것인 다른 질환인 방법.
유효량의 TGF-β 슈퍼패밀리 억제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 치료 유효량의 1종 이상의 화학요법제의 투여와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 암의 치료 방법이며, 여기서 화합물은 화학식 I의 구조를 갖는 것인 방법.
<화학식 I>

여기서
R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;
R¹은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -OR^S1, -NR^S1 ₂, -SR^S1이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S1은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;
A는 1 내지 5개의 R² 기로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서
각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -NO₂ 또는 -CN이고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -OR^S2, -SR^S2, -NR^S2 ₂, -C(O)OR^S2, -C(O)NR^S2 ₂, -C(O)R^S2, -S(O)R^S2, -S(O)₂R^S2, -S(O)OR^S2, -S(O)₂OR^S2, -S(O)NR^S2 ₂, -S(O)₂NR^S2 ₂, -OC(O)R^S2, -OC(O)OR^S2, -OC(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)C(O)R^S2, -N(R^S2)C(O)OR^S2, -N(R^S2)C(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)S(O)R^S2, -N(R^S2)S(O)₂R^S2, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S2는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;
Z는
화학식
의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서
고리 A는 Ar 또는 5- 또는 6-원 Het이고,
고리 B는 5- 또는 6-원 Het이고,
여기서
Z는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -OR^S3, -SR^S3, -NR^S3 ₂, -C(O)R^S3, -C(O)OR^S3, -C(O)NR^S3 ₂, -S(O)₂NR^S3 ₂, -S(O)₂R^S3, -OC(O)R^S3, -N(R^S3)C(O)R^S3, -OC(O)OR^S3, -OC(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)C(O)OR^S3, -N(R^S3)C(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)S(O)₂R^S3, -OP(O)(OR^S3)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S3)인 1 또는 2개의 -R^Z 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 1 또는 2개의 -R^Z2 기에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S3은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;
각각의 -R^Z2는 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -OR^S4, -SR^S4, -NR^S4 ₂, -C(O)R^S4, -C(O)OR^S4, -C(O)NR^S4 ₂, -S(O)₂NR^S4 ₂, -S(O)₂R^S4, -OC(O)R^S4, -N(R^S4)C(O)R^S4, -OC(O)OR^S4, -OC(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)C(O)OR^S4, -N(R^S4)C(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)S(O)₂R^S4, -OP(O)(OR^S4)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S4)이고;
여기서 각각의 R^S4는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환된다.
제44항에 있어서, 1종 이상의 화학요법제가 독립적으로 항대사물, 알킬화제, 배위 화합물, 백금 착물, DNA 가교 화합물, 전사 효소의 억제제, 티로신 키나제 억제제, 단백질 키나제 억제제, 토포이소머라제 억제제, DNA 작은 홈 결합 화합물, 빈카 알킬로이드, 탁산, 항종양 항생제, 호르몬, 아로마타제 억제제, 효소, 성장 인자 수용체 항체, 시토카인, 세포 표면 마커 항체, HDAC 억제제, HSP 90 억제제, BCL-2 억제제, B-raf 억제제, MEK 억제제, mTOR 억제제, 프로테아솜 억제제 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제45항에 있어서, BCL-2 억제제가 ABT-199인 방법.
제45항에 있어서, 1종 이상의 화학요법제가 독립적으로 메클로레타민, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 에틸렌이민, 메틸멜라민, 프로카르바진, 다카르바진, 테모졸로미드, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 카페시타빈, 시타라빈, 겜시타빈, 시토신 아라비노시드, 메르캅토퓨린, 플루다라빈, 클라드리빈, 티오구아닌, 아자티오프린, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 콜키신, 악티노마이신 D, 다우노루비신, 블레오마이신, L-아스파라기나제, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 프레드니손, 덱사메타손, 아미노 글루테티미드, 포르메스탄, 아나스트로졸, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론, 타목시펜, 암사크린, 미톡산트론, 토포테칸, 이리노테칸, 캄프토테신, 아파티닙, 악시티닙, 보수티닙, 보르테조밉, 카르필조밉, 카보잔티닙, 세디라닙, 크리조티닙, 다사티닙, 다브라페닙, 에베롤리무스, 이브루티닙, LDK378, LGX818, MEK162, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 닐로티닙, 팔보시클립, 파조파닙, 포나티닙, 세막사닙, 시롤리무스, 수니티닙, 템시롤리무스, 바탈라닙, 반데타닙, 항 Her2 항체, 인터페론-α, 인터페론-γ, 인터류킨 2, GM CSF, 항 CTLA 4 항체, 리툭시맙, 항 CD33 항체, MGCD0103, 보리노스타트, 17-AAG, 탈리도미드, 레날리도미드, 라파마이신, CCI-779, 독소루비신, 겜시타빈, 멜팔란, NPI052, 겜투주맙, 알렘투주맙, 세툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 토시투모맙, 아이오딘-131 토시투모맙, 트라스투주맙, 아도-트라스트주맙 엠탄신, 오비누투주맙, 베바시주맙, 리툭시맙, 및 항-TRAIL 사망 수용체 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제1항에 있어서, 화합물이 화학식 Iw의 구조를 갖는 것인 화합물.
<화학식 Iw>
제1항에 있어서, 화합물이 화학식 Ix의 구조를 갖는 것인 화합물.
<화학식 Ix>
하기인 화합물:
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-시스-3-히드록시시클로부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
(S)-6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(1-히드록시부탄-2-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(2-플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(2-이소프로폭시에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(3-히드록시프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(1-시클로프로필-2-메톡시에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시시클로헥실)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(3,3-디플루오로프로필)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로프로필)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(3-(히드록시메틸)시클로부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
(R)-6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(4,4,4-트리플루오로-1-히드록시부탄-2-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
(S)-6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(4,4,4-트리플루오로-1-히드록시부탄-2-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(tert-펜틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-히드록시프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((시스)-3-히드록시시클로부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-시클로부틸에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
(S)-6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-클로로프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소펜틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-시클로부틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-클로로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-시클로프로필에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메틸시클로프로필)메틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
(R)-6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
(S)-6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-시클로부틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(1-(sec-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
(R)-6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(3-히드록시부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
(R)-6-(1-(2,3-디히드록시프로필)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(1-(시클로부틸메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(3-히드록시프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(3-메틸부탄-2-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(1-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시부탄-2-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(1-히드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(1-히드록시부탄-2-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(1-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(1-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-프로필-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(1-(1-시클로프로필에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
(S)-6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(1-(2-에톡시에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
(S)-6-(1-(2,3-디히드록시프로필)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(1-(3-플루오로시클로부틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
(S)-6-(1-(1-플루오로부탄-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로시클로부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(1-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(1-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(1-(2-플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-시스-3-히드록시시클로부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(2-이소프로폭시에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
(S)-6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(1-히드록시부탄-2-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(1-(3-플루오로시클로부틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
(S)-6-(1-(1-플루오로부탄-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(1-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(1-(1-시클로프로필-2-메톡시에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(3-히드록시프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(1-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(1-(2,2-디플루오로프로필)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로시클로부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-히드록시프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
(S)-6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소펜틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-클로로프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-시클로부틸에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(1-히드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시부탄-2-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
(R)-6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(3-히드록시부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(1-(시클로부틸메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
(S)-6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(1-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
(S)-6-(1-(2,3-디히드록시프로필)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
(R)-6-(1-(2,3-디히드록시프로필)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(3-히드록시프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(1-(1-시클로프로필에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(1-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(1-시클로부틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(1-(sec-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(1-히드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-프로필-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(1-(2-에톡시에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-(1-히드록시부탄-2-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로프로필)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘
(R)-6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘
(S)-6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘
1-(4-(4-플루오로페닐)-5-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1H-이미다졸-1-일)시클로프로판카르보니트릴
6-(1-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진
메틸 3-(5-(3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트
6-(1-(1-아세틸아제티딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(1-(시클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
N-(tert-부틸)-3-(5-(3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)아제티딘-1-카르복스아미드
6-(1-(1-(시아노메틸)아제티딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(1-(tert-부틸카르바모일)아제티딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄아민
N-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메틸)아세트아미드
N-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메틸)시클로프로판카르복스아미드
1-(tert-부틸)-3-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메틸)우레아
메틸 ((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메틸)카르바메이트
이소프로필 ((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메틸)카르바메이트
N-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메틸)피발아미드
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-N-히드록시이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스이미드아미드
2-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)프로판-2-올
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보히드라지드
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-N,N-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-시클로프로필-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-N-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄올
메틸 (6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)카르바메이트
N-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)아세트아미드
1-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올
1-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에탄올
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진
5-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)옥사졸
2-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에탄올
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘
6-(4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘
6-(4-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(4-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(3-시아노페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-페닐-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3,5-디클로로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
N-(2-(5-(3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)메탄술폰아미드
6-(4-(3-아미노페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(p-톨릴)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
N-(3-(5-(3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)아세트아미드
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2-히드록시페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(3-히드록시페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
2-(5-(3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드
N-(3-(5-(3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)메탄술폰아미드
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2-(히드록시메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(3-(메틸술포닐)페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
3-(5-(3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(3-(히드록시메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-([1,1'-비페닐]-3-일)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(4-시아노페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-이소프로폭시페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(4-아미노페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(1-시아노시클로프로필)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(2-시아노에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-((1r,3s,5R,7S)-3-히드록시아다만탄-1-일)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-네오펜틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
5-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸
1-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄올
N-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸)-2,2-디플루오로에탄아민
N-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸)-3,3-디플루오로시클로부탄아민
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-(디플루오로메틸)이미다조 [1,2-a]피리딘
1-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄올
N-시클로프로필-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
7-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
6-(2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
메틸 (6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)카르바메이트
3-시클로프로필-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘
2-(6-(1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)프로판-2-올
2-(6-(1-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)프로판-2-올
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘
4-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)모르폴린
6-(2-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
메틸 3-(3-카르바모일이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트
6-(7-아세틸-2-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-(7-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
N-(4-(4-플루오로페닐)-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-이미다졸-2-일)아세트아미드
1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-이미다졸-2-아민
N-(5-(3-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)아세트아미드
6-(2-아미노-1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(1-(아제티딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
tert-부틸 3-(5-(3-카르바모일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트
6-(1-(아제티딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄아민
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-비닐이미다조[1,2-b]피리다진
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
에틸 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올
6-(2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민
제약상 허용되는 희석제, 담체, 또는 부형제 및 제1항 및 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
화학식 II°의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
<화학식 II°>

여기서
R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₁₂알킬)-Cak 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬-OR^S0, -OR^S0, -R^S0 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S0은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;
R¹은 수소 또는 C₁-C₆알킬이거나;
또는 R' 및 R¹은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5- 내지 8-원 Hca를 형성하고;
각각의 R²는 독립적으로 수소, 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆알킬-OR^S2 또는 -OR^S2이고;
Z는
화학식
의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서
고리 A는 6-원 Het이고,
고리 B는 5-원 Het이고;
Z는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆알케닐, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Hca, -OR^S3, -SR^S3, -NR^S3 ₂, -C(O)R^S3, -C(O)OR^S3, -C(O)NR^S3 ₂, -C(NR^S3)NR^S3OR^S3, -S(O)₂NR^S3 ₂, -S(O)₂R^S3, -OC(O)R^S3, -N(R^S3)C(O)R^S3, -OC(O)OR^S3, -OC(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)C(O)OR^S3, -N(R^S3)C(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3f)S(O)₂R^S3, -OP(O)(OR^S3)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S3)인 1 또는 2개의 -R^Z 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 1 또는 2개의 -R^Z2 기에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S3은 독립적으로 수소, -NR^S3 ₂, -OR^S3, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -C(O)NR^S4 ₂ 또는 시아노로 임의로 치환되고;
각각의 -R^Z2는 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -OR^S4, -SR^S4, -NR^S4 ₂, -C(O)R^S4, -C(O)OR^S4, -C(O)NR^S4 ₂, -S(O)₂NR^S4 ₂, -S(O)₂R^S4, -OC(O)R^S4, -N(R^S4)C(O)R^S4, -OC(O)OR^S4, -OC(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)C(O)OR^S4, -N(R^S4)C(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)S(O)₂R^S4, -OP(O)(OR^S4)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S4)이고;
여기서 각각의 R^S4는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 1 또는 2개의 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환된다.
제52항에 있어서, 화합물이 화학식 IIj의 구조를 갖는 것인 화합물.
<화학식 IIj>
화학식 III°의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
<화학식 III°>

여기서
R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₁₂알킬)-Cak 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬-OR^S0, -OR^S0, -R^S0 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S0은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;
R¹은 수소 또는 C₁-C₆알킬이거나;
또는 R' 및 R¹은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5- 내지 8-원 Hca를 형성하고;
각각의 R²는 독립적으로 수소, 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆알킬-OR^S2 또는 -OR^S2이고;
R^Z는 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆알케닐, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Hca, -OR^S3, -SR^S3, -NR^S3 ₂, -C(O)R^S3, -C(O)OR^S3, -C(O)NR^S3 ₂, -C(NR^S3)NR^S3OR^S3, -S(O)₂NR^S3 ₂, -S(O)₂R^S3, -OC(O)R^S3, -N(R^S3)C(O)R^S3, -OC(O)OR^S3, -OC(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)C(O)OR^S3, -N(R^S3)C(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3f)S(O)₂R^S3, -OP(O)(OR^S3)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S3)이고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 1 또는 2개의 -R^Z2 기에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S3은 독립적으로 수소, -NR^S3 ₂, -OR^S3, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -C(O)NR^S4 ₂ 또는 시아노로 임의로 치환되고;
각각의 -R^Z2는 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -OR^S4, -SR^S4, -NR^S4 ₂, -C(O)R^S4, -C(O)OR^S4, -C(O)NR^S4 ₂, -S(O)₂NR^S4 ₂, -S(O)₂R^S4, -OC(O)R^S4, -N(R^S4)C(O)R^S4, -OC(O)OR^S4, -OC(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)C(O)OR^S4, -N(R^S4)C(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)S(O)₂R^S4, -OP(O)(OR^S4)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S4)이고;
여기서 각각의 R^S4는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 1 또는 2개의 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환된다.
유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 질환 또는 상태의 치료 방법이며, 여기서 화합물은 화학식 I°의 구조를 갖는 것인 방법.
<화학식 I°>

여기서
X는 -S- 또는 -N(R')-이고;
R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -(C₀-C₁₂알킬)-Cak 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -OR^S0, C₁-C₆알킬-OR^S0', -C(O)OR^S0, -C(O)R^S0, -C(O)NR^S0 ₂, -R^S0 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S0은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;
R¹은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -OR^S1, -NR^S1 ₂, -SR^S1 또는 -N(R^S1)C(O)R^S1이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S1은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되거나;
또는 R' 및 R¹은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5- 내지 8-원 고리를 형성하고;
A는 1 내지 5개의 R² 기로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서
각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -C₁-C₆할로알콕시, -NO₂, -N(R^S2)C(O)R^S2, -OR^S2, -C(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)S(O)₂R^S2, -S(O)₂R^S2, -(C₀-C₆알킬)-Ar 또는 -CN이고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -OR^S2, -SR^S2, -NR^S2 ₂, -C(O)OR^S2, -C(O)NR^S2 ₂, -C(O)R^S2, -S(O)R^S2, -S(O)₂R^S2, -S(O)OR^S2, -S(O)₂OR^S2, -S(O)NR^S2 ₂, -S(O)₂NR^S2 ₂, -OC(O)R^S2, -OC(O)OR^S2, -OC(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)C(O)R^S2, -N(R^S2)C(O)OR^S2, -N(R^S2)C(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)S(O)R^S2, -N(R^S2)S(O)₂R^S2, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S2는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;
Z는
화학식
의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서
고리 A는 Ar 또는 5- 또는 6-원 Het이고,
고리 B는 5- 또는 6-원 Het이고,
여기서
Z는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆알케닐, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Hca, -OR^S3, -SR^S3, -NR^S3 ₂, -C(O)R^S3, -C(O)OR^S3, -C(O)NR^S3 ₂, -C(NR^S3)NR^S3OR^S3, -S(O)₂NR^S3 ₂, -S(O)₂R^S3, -OC(O)R^S3, -N(R^S3)C(O)R^S3, -OC(O)OR^S3, -OC(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)C(O)OR^S3, -N(R^S3)C(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3f)S(O)₂R^S3, -OP(O)(OR^S3)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S3)인 1 또는 2개의 -R^Z 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 1 또는 2개의 -R^Z2 기에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S3은 독립적으로 수소, -NR^S3 ₂, -OR^S3, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -C(O)NR^S4 ₂ 또는 시아노로 임의로 치환되고;
각각의 -R^Z2는 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -OR^S4, -SR^S4, -NR^S4 ₂, -C(O)R^S4, -C(O)OR^S4, -C(O)NR^S4 ₂, -S(O)₂NR^S4 ₂, -S(O)₂R^S4, -OC(O)R^S4, -N(R^S4)C(O)R^S4, -OC(O)OR^S4, -OC(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)C(O)OR^S4, -N(R^S4)C(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)S(O)₂R^S4, -OP(O)(OR^S4)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S4)이고;
여기서 각각의 R^S4는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 1 또는 2개의 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환된다.
제55항에 있어서, 화합물이 제1항 또는 제50항에 따른 화합물 또는 제51항의 조성물인 방법.
제55항 또는 제56항에 있어서, 질환 또는 상태가 GDF-8에 의해 매개되거나 그를 수반하는 것인 방법.
제55항 또는 제56항에 있어서, 질환 또는 상태가 TGF-β에 의해 매개되거나 그를 수반하는 것인 방법.
제52항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태가 폐고혈압, 만성 신질환, 급성 신질환, 상처 치유, 관절염, 골다공증, 신장 질환, 울혈성 심부전, 궤양, 안구 장애, 각막 상처, 당뇨병성 신병증, 신경학적 기능 장애, 알츠하이머병, 아테롬성동맥경화증, 복막 또는 피하 유착, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 간 섬유증, B형 간염, C형 간염, 알콜-유발 간염, 암, 혈색소증, 원발성 담즙성 간경변증, 재협착, 복막후 섬유증, 장간막 섬유증, 자궁내막증, 켈로이드, 암, 비정상적 골 기능, 염증성 장애, 피부의 반흔형성 또는 광노화인 방법.
제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태가 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 양성 또는 악성 종양, 암종, 육종, 교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장암, 결장 암종 또는 결장직장 선종, 두경부의 종양, 표피 과다증식, 흑색종, 건선, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특징의 신생물, 백혈병, 림프종, 유방 암종 또는 백혈병인 방법.
제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태가 코우덴 증후군, 레르미트-두도스병, 바나얀-조나나 증후군, 또는 PI3K/PKB 경로가 비정상적으로 활성화된 것인 다른 질환인 방법.
유효량의 TGF-β 슈퍼패밀리 억제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 치료 유효량의 1종 이상의 화학요법제의 투여와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 암의 치료 방법이며, 여기서 화합물은 화학식 I°의 구조를 갖는 것인 방법.
<화학식 I°>

여기서
X는 -S- 또는 -N(R')-이고;
R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -(C₀-C₁₂알킬)-Cak 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -OR^S0, C₁-C₆알킬-OR^S0 ^', -C(O)OR^S0, -C(O)R^S0, -C(O)NR^S0 ₂, -R^S0 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S0은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;
R¹은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -OR^S1, -NR^S1 ₂, -SR^S1 또는 -N(R^S1)C(O)R^S1이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S1은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되거나;
또는 R' 및 R¹은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5- 내지 8-원 고리를 형성하고;
A는 1 내지 5개의 R² 기로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서
각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -C₁-C₆할로알콕시, -NO₂, -N(R^S2)C(O)R^S2, -OR^S2, -C(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)S(O)₂R^S2, -S(O)₂R^S2, -(C₀-C₆알킬)-Ar 또는 -CN이고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -OR^S2, -SR^S2, -NR^S2 ₂, -C(O)OR^S2, -C(O)NR^S2 ₂, -C(O)R^S2, -S(O)R^S2, -S(O)₂R^S2, -S(O)OR^S2, -S(O)₂OR^S2, -S(O)NR^S2 ₂, -S(O)₂NR^S2 ₂, -OC(O)R^S2, -OC(O)OR^S2, -OC(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)C(O)R^S2, -N(R^S2)C(O)OR^S2, -N(R^S2)C(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)S(O)R^S2, -N(R^S2)S(O)₂R^S2, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S2는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;
Z는
화학식
의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서
고리 A는 Ar 또는 5- 또는 6-원 Het이고,
고리 B는 5- 또는 6-원 Het이고,
여기서
Z는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆알케닐, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Hca, -OR^S3, -SR^S3, -NR^S3 ₂, -C(O)R^S3, -C(O)OR^S3, -C(O)NR^S3 ₂, -C(NR^S3)NR^S3OR^S3, -S(O)₂NR^S3 ₂, -S(O)₂R^S3, -OC(O)R^S3, -N(R^S3)C(O)R^S3, -OC(O)OR^S3, -OC(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)C(O)OR^S3, -N(R^S3)C(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3f)S(O)₂R^S3, -OP(O)(OR^S3)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S3)인 1 또는 2개의 -R^Z 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 1 또는 2개의 -R^Z2 기에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S3은 독립적으로 수소, -NR^S3 ₂, -OR^S3, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -C(O)NR^S4 ₂ 또는 시아노로 임의로 치환되고;
각각의 -R^Z2는 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -OR^S4, -SR^S4, -NR^S4 ₂, -C(O)R^S4, -C(O)OR^S4, -C(O)NR^S4 ₂, -S(O)₂NR^S4 ₂, -S(O)₂R^S4, -OC(O)R^S4, -N(R^S4)C(O)R^S4, -OC(O)OR^S4, -OC(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)C(O)OR^S4, -N(R^S4)C(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)S(O)₂R^S4, -OP(O)(OR^S4)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S4)이고;
여기서 각각의 R^S4는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 1 또는 2개의 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환된다.
제62항에 있어서, 1종 이상의 화학요법제가 독립적으로 항대사물, 알킬화제, 배위 화합물, 백금 착물, DNA 가교 화합물, 전사 효소의 억제제, 티로신 키나제 억제제, 단백질 키나제 억제제, 토포이소머라제 억제제, DNA 작은 홈 결합 화합물, 빈카 알킬로이드, 탁산, 항종양 항생제, 호르몬, 아로마타제 억제제, 효소, 성장 인자 수용체 항체, 시토카인, 세포 표면 마커 항체, HDAC 억제제, HSP 90 억제제, BCL-2 억제제, B-raf 억제제, MEK 억제제, mTOR 억제제, 프로테아솜 억제제 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제63항에 있어서, BCL-2 억제제가 ABT-199인 방법.
제63항에 있어서, 1종 이상의 화학요법제가 독립적으로 메클로레타민, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 에틸렌이민, 메틸멜라민, 프로카르바진, 다카르바진, 테모졸로미드, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 카페시타빈, 시타라빈, 겜시타빈, 시토신 아라비노시드, 메르캅토퓨린, 플루다라빈, 클라드리빈, 티오구아닌, 아자티오프린, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 콜키신, 악티노마이신 D, 다우노루비신, 블레오마이신, L-아스파라기나제, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 프레드니손, 덱사메타손, 아미노 글루테티미드, 포르메스탄, 아나스트로졸, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론, 타목시펜, 암사크린, 미톡산트론, 토포테칸, 이리노테칸, 캄프토테신, 아파티닙, 악시티닙, 보수티닙, 보르테조밉, 카르필조밉, 카보잔티닙, 세디라닙, 크리조티닙, 다사티닙, 다브라페닙, 에베롤리무스, 이브루티닙, LDK378, LGX818, MEK162, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 닐로티닙, 팔보시클립, 파조파닙, 포나티닙, 세막사닙, 시롤리무스, 수니티닙, 템시롤리무스, 바탈라닙, 반데타닙, 항 Her2 항체, 인터페론-α, 인터페론-γ, 인터류킨 2, GM CSF, 항 CTLA 4 항체, 리툭시맙, 항 CD33 항체, MGCD0103, 보리노스타트, 17-AAG, 탈리도미드, 레날리도미드, 라파마이신, CCI-779, 독소루비신, 겜시타빈, 멜팔란, NPI052, 겜투주맙, 알렘투주맙, 세툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 토시투모맙, 아이오딘-131 토시투모맙, 트라스투주맙, 아도-트라스트주맙 엠탄신, 오비누투주맙, 베바시주맙, 리툭시맙, 및 항-TRAIL 사망 수용체 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
유효량의 TGF-β 슈퍼패밀리 억제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 치료 유효량의 1종 이상의 면역-종양학 작용제의 투여와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 암의 치료 방법이며, 여기서 화합물은 화학식 I°의 구조를 갖는 것인 방법.
<화학식 I°>

여기서
X는 -S- 또는 -N(R')-이고;
R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -(C₀-C₁₂알킬)-Cak 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -OR^S0, C₁-C₆알킬-OR^S0 ^', -C(O)OR^S0, -C(O)R^S0, -C(O)NR^S0 ₂, -R^S0 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S0은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;
R¹은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -OR^S1, -NR^S1 ₂, -SR^S1 또는 -N(R^S1)C(O)R^S1이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S1은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되거나;
또는 R' 및 R¹은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5- 내지 8-원 고리를 형성하고;
A는 1 내지 5개의 R² 기로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서
각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -C₁-C₆할로알콕시, -NO₂, -N(R^S2)C(O)R^S2, -OR^S2, -C(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)S(O)₂R^S2, -S(O)₂R^S2, -(C₀-C₆알킬)-Ar 또는 -CN이고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -OR^S2, -SR^S2, -NR^S2 ₂, -C(O)OR^S2, -C(O)NR^S2 ₂, -C(O)R^S2, -S(O)R^S2, -S(O)₂R^S2, -S(O)OR^S2, -S(O)₂OR^S2, -S(O)NR^S2 ₂, -S(O)₂NR^S2 ₂, -OC(O)R^S2, -OC(O)OR^S2, -OC(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)C(O)R^S2, -N(R^S2)C(O)OR^S2, -N(R^S2)C(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)S(O)R^S2, -N(R^S2)S(O)₂R^S2, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S2는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;
Z는
화학식
의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서
고리 A는 Ar 또는 5- 또는 6-원 Het이고,
고리 B는 5- 또는 6-원 Het이고,
여기서
Z는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆알케닐, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Hca, -OR^S3, -SR^S3, -NR^S3 ₂, -C(O)R^S3, -C(O)OR^S3, -C(O)NR^S3 ₂, -C(NR^S3)NR^S3OR^S3, -S(O)₂NR^S3 ₂, -S(O)₂R^S3, -OC(O)R^S3, -N(R^S3)C(O)R^S3, -OC(O)OR^S3, -OC(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)C(O)OR^S3, -N(R^S3)C(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3f)S(O)₂R^S3, -OP(O)(OR^S3)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S3)인 1 또는 2개의 -R^Z 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 1 또는 2개의 -R^Z2 기에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S3은 독립적으로 수소, -NR^S3 ₂, -OR^S3, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -C(O)NR^S4 ₂ 또는 시아노로 임의로 치환되고;
각각의 -R^Z2는 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -OR^S4, -SR^S4, -NR^S4 ₂, -C(O)R^S4, -C(O)OR^S4, -C(O)NR^S4 ₂, -S(O)₂NR^S4 ₂, -S(O)₂R^S4, -OC(O)R^S4, -N(R^S4)C(O)R^S4, -OC(O)OR^S4, -OC(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)C(O)OR^S4, -N(R^S4)C(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)S(O)₂R^S4, -OP(O)(OR^S4)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S4)이고;
여기서 각각의 R^S4는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 1 또는 2개의 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환된다.
치료 유효량의
a) 화학식 I°의 구조를 갖는 TGF-베타 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 N-옥시드, 또는 그의 용매화물 또는 수화물; 및
b) 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하고 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분인 항암제
를 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓는 대상체의 치료 방법.
<화학식 I°>

여기서
X는 -S- 또는 -N(R')-이고;
R'는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -(C₀-C₁₂알킬)-Cak 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -OR^S0, C₁-C₆알킬-OR^S0 ^', -C(O)OR^S0, -C(O)R^S0, -C(O)NR^S0 ₂, -R^S0 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S0은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;
R¹은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆알킬옥시, -OR^S1, -NR^S1 ₂, -SR^S1 또는 -N(R^S1)C(O)R^S1이며, 각각은, 각각 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노인 1 내지 3개의 모이어티로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S1은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되거나;
또는 R' 및 R¹은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5- 내지 8-원 고리를 형성하고;
A는 1 내지 5개의 R² 기로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서
각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -C₁-C₆할로알콕시, -NO₂, -N(R^S2)C(O)R^S2, -OR^S2, -C(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)S(O)₂R^S2, -S(O)₂R^S2, -(C₀-C₆알킬)-Ar 또는 -CN이고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -OR^S2, -SR^S2, -NR^S2 ₂, -C(O)OR^S2, -C(O)NR^S2 ₂, -C(O)R^S2, -S(O)R^S2, -S(O)₂R^S2, -S(O)OR^S2, -S(O)₂OR^S2, -S(O)NR^S2 ₂, -S(O)₂NR^S2 ₂, -OC(O)R^S2, -OC(O)OR^S2, -OC(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)C(O)R^S2, -N(R^S2)C(O)OR^S2, -N(R^S2)C(O)NR^S2 ₂, -N(R^S2)S(O)R^S2, -N(R^S2)S(O)₂R^S2, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬인 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S2는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환되고;
Z는
화학식
의 융합된 비시클릭 고리이고, 여기서
고리 A는 Ar 또는 5- 또는 6-원 Het이고,
고리 B는 5- 또는 6-원 Het이고,
여기서
Z는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆알케닐, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Hca, -OR^S3, -SR^S3, -NR^S3 ₂, -C(O)R^S3, -C(O)OR^S3, -C(O)NR^S3 ₂, -C(NR^S3)NR^S3OR^S3, -S(O)₂NR^S3 ₂, -S(O)₂R^S3, -OC(O)R^S3, -N(R^S3)C(O)R^S3, -OC(O)OR^S3, -OC(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3)C(O)OR^S3, -N(R^S3)C(O)NR^S3 ₂, -N(R^S3f)S(O)₂R^S3, -OP(O)(OR^S3)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S3)인 1 또는 2개의 -R^Z 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 1 또는 2개의 -R^Z2 기에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R^S3은 독립적으로 수소, -NR^S3 ₂, -OR^S3, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬, -C(O)NR^S4 ₂ 또는 시아노로 임의로 치환되고;
각각의 -R^Z2는 독립적으로 할로겐, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, -C₁-C₆알콕시, -OR^S4, -SR^S4, -NR^S4 ₂, -C(O)R^S4, -C(O)OR^S4, -C(O)NR^S4 ₂, -S(O)₂NR^S4 ₂, -S(O)₂R^S4, -OC(O)R^S4, -N(R^S4)C(O)R^S4, -OC(O)OR^S4, -OC(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)C(O)OR^S4, -N(R^S4)C(O)NR^S4 ₂, -N(R^S4)S(O)₂R^S4, -OP(O)(OR^S4)₂ 또는 -CH₂-OP(O)(OR^S4)이고;
여기서 각각의 R^S4는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, -(C₀-C₆알킬)-Ar, -(C₀-C₆알킬)-Het, -(C₀-C₆알킬)-Cak, 또는 -(C₀-C₆알킬)-Hca이고, 여기서 Ar, Het, Cak, Hca, 알킬, 및 할로알킬은 1 또는 2개의 C₁-C₆알킬, 할로겐, C₁-C₆할로알킬 또는 시아노로 임의로 치환된다.
제67항에 있어서, PD-1 억제제를 주입에 의해 투여하는 것인 방법.
제67항 또는 제68항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙인 방법.