EP0000335A1 - N-Pyrimidinyl-imidsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. - Google Patents

N-Pyrimidinyl-imidsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. Download PDF

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EP0000335A1 EP78100183A EP78100183A EP0000335A1 EP 0000335 A1 EP0000335 A1 EP 0000335A1 EP 78100183 A EP78100183 A EP 78100183A EP 78100183 A EP78100183 A EP 78100183A EP 0000335 A1 EP0000335 A1 EP 0000335A1
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    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim

Definitions

  • the invention relates to new imidates of the formula I. in which R 1 , R 2 and R 3 , which may be the same or different from one another, are hydrogen, methyl, methoxy or chlorine, R 4 is hydrogen or alkyl having 1-4 C atoms, R 5 is alkyl having 1-6 C -Atoms or benzyl, and R 6 is alkyl with 1-4 carbon atoms or benzyl, and n can be 0 or 1.
  • the substituents R 1 , R 2 and R 3 are preferably in the 3, 4 and 5 positions of the benzene ring.
  • the compounds of formula 1 according to the invention are prepared by the methods customary for the preparation of imidates, as described, inter alia, in Houben-Weyl * Methods of organic chemistry ", Volume 6/3 are described by using a compound of formula II wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and n have the meaning given above, with an orthocarboxylic acid ester of the formula III in which R 5 and R 6 have the meaning given above.
  • the compounds of the formula I can be prepared with or without a solvent, the latter being carried out with an excess of the orthocarboxylic acid ester used.
  • suitable solvents are dimethylformamide or dioxane.
  • the reaction temperatures are between 0 and 150 o C, preferably between 50 and 100 ° C or at temperatures up to the boiling point of the solvent or orthocarboxylic acid ester used.
  • the reaction can optionally be carried out in the presence of catalytic amounts of an acid, such as hydrochloric acid.
  • the compounds of the formula I according to the invention are antimicrobially active in diseases caused by bacteria and protozoa and, combined with sulfonamides, potentiate their antimicrobial activity. They can therefore be used, for example, for bacterial diseases of the respiratory, digestive and urinary tract, as well as for throat, nose and ear infections and general systemic infectious diseases and malaria.
  • the compounds of the formula I can be combined with the sulfonamides mentioned by way of example in various mixing ratios, the ratio of the compound of the formula I to sulfonamide being able to vary from 1:10 to 5: 1. Preferred mixing ratios are 1: 1 to 1: 5. As a rule, 20 to 500 mg of an active ingredient of the formula I are suitable as doses.
  • the present invention accordingly also relates to chemotherapeutic agents which, in addition to conventional carriers and diluents, contain a compound of the formula I, in particular in combination with a sulfonamide, as active ingredients, and the use of the compounds of the formula I as sulfonamide potentiators.
  • chemotherapeutic agents or preparations are produced in a known manner with the usual carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical auxiliaries in accordance with the desired type of application.
  • the preferred preparations are in a dosage form which is suitable for oral administration.
  • Dosage forms of this type are, for example, tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions.
  • the active ingredients are mixed with corn starch and granulated with an aqueous gelatin solution.
  • the dry granulate is sieved and mixed with the aggregates. Tablets are pressed from this mixture in the usual way.
  • the active ingredients are granulated with an aqueous gelatin solution and, after drying, mixed with corn starch, talc and magnesium stearate. Tablets are pressed from this mixture in the usual way.
  • the active ingredients are mixed with corn starch and granulated with an aqueous gelatin solution.
  • the dry granulate is sieved and mixed with the aggregates. Tablets are pressed from this mixture in the usual way.
  • the finely ground active ingredients are suspended in the aqueous tylose mucus. Then all other ingredients are added in succession with stirring. Finally, make up to 100.0 g with water.

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Abstract

N-Pyrimidinyl-imidsäureester der Formel I <IMAGE> in der R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeuten, R<4> Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet, R<5> Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet, und R<6> Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl bedeutet, und n gleich 0 oder 1 sein kann, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende therapeutische Mittel und ihre Verwendung bei Infektionskrankheiten.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Imidsäureester der Formel I
    Figure imgb0001
    in der R 1, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeuten, R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet, R5 Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet, und R6 Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl bedeutet, und n gleich 0 oder 1 sein kann.
  • Bevorzugt stehen die Substituenten R1, R2 und R3 in der 3-, 4- und 5-Stellung des Benzolringes.
  • Unter den Verbindungen der Formel I sind dabei diejenigen bevorzugt, in denen R4 Wasserstoff oder Äthyl bedeutet.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 geschieht nach den für die Herstellung von Imidsäureestern üblichen Methoden, wie sie u.a. im Houben-Weyl *Methoden der organischen Chemie", Band 6/3 beschrieben sind, indem man eine Verbindung der Formel II
    Figure imgb0002
    worin R 1, R 2, R 3, R4 und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Orthocarbonsäureester der Formel III
    Figure imgb0003
    in der R5 und R6 die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I kann mit oder ohne Lösungsmittel erfolgen, wobei im letzteren Falle mit einem Überschuß des eingesetzten Orthocarbonsäureesters gearbeitet wird. Als mögliche Lüsungsmittel eignen sich beispielsweise Dimethylformamid oder Dioxan. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0 und 150oC, bevorzugt zwischen 50 und 100°C bzw. bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder Orthocarbonsäureesters. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure, durchgeführt werden.
  • Verwendet man beispielsweise 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Orthoessigsäuretriäthylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:
    Figure imgb0004
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind antimikrobiell wirksam bei durch Bakterien und Protozoen hervorgerufenen Krankheiten und potenzieren, kombiniert mit Sulfonamiden, deren antimikrobielle Wirkung. Sie können daher beispielsweise bei bakteriellen Erkrankungen der Atmungsorgane, Verdauungsorgane und Harnwege'sowie bei Hals-, Nasen-, Ohreninfektionen und allgemein systemischen Infektionskrankheiten und bei Malaria verwendet werden.
  • Solche Sulfonamide sind beispielsweise:
    • 2-Sulfanilamido-pyridin, 2-Sulfanilamido-thiazol, 2-Sulfanilamido-pyrimidin, 2-Sulfanilamidol-4-methyl-pyrimidin, 2-Sulfanilamido -4,6-dimethyl-pyrimidin, 4-Sulfanilamido--2,6-dimethyl-pyrimidin, 5-Sulfanilamido-3,4-dimethyl--isoxazol, 3-Sulfanilamido-6-methoxy-pyridazin, 3-Sulfanilamido-6-chlor-pyridazin, 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxy-pyrimidin, 3-Sulfanilamido-2-phenyl-pyrazol, 2-Sulfanilamido--5-methyl-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-5-methoxy-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazol, 2-Sulfanilamido--4,5-dimethyl-oxazol, 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin, 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidin, 4-Sulfanilamido--3-methoxy-l,2,5-thiadiazol, 4-Aminobenzol-sulfonyl-guanidin.
  • Die Verbindungen der Formel I können mit den beispielhaft genannten Sulfonamiden in verschiedenen Mischungsverhältnissen kombiniert werden, wobei das Verhältnis Verbindung der Formel I zu Sulfonamid von 1:10 bis 5:1 variieren kann. Bevorzugte Mischungsverhältnisse sind 1:1 bis 1:5. Dabei kommen in der Regel als Dosierung 20 bis 500 mg eines Wirkstoffs der Formel I in Betracht.
  • Zum Wirksamkeitsnachweis wurden erfindungsgemäße Substanzen im Tierversuch am Modell der sogenannten Aronson-Sepsis, wobei mit Streptococcus agalactiae infiziert wird, geprüft und mit dem bekannten Trimethoprim verglichen. Hierzu wurden Gruppen von je 30 weiblichen Mäusen mit einer tödlichen Dosis von Streptococcus agalactiae 7941 infiziert und 2 Stunden nach der Infektion mit einer Mischung von 300 mg 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol + 60 mg einer der erfindungsgemäßen Substanzen behandelt. Außer einer nicht behandelten Kontrollgruppe wurde eine zweite Gruppe mit dem als Referenzsubstanz dienenden Gemisch von 300 mg 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol + 60 mg Trimethoprim behandelt. Nach 44 Stunden wurde die Zahl der überlebenden Tiere bestimmt und diese Zahl durch die Zahl der überlebenden aus der mit der Referenzsubstanz behandelten Gruppe dividiert. Der so erhaltene Zahlenwert (Trimethoprimfaktor) ist ein Maß für die Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen im Vergleich zum Trimethoprim. F = 2 bedeutet also, daß die Substanz doppelt so wirksam ist wie Trimethoprim. Aus der folgenden Tabelle geht eine Überlegenheit der erfindungsgemäßen Substanzen gegenüber dem Trimethoprim bis zum 5-fachen hervor.
    Figure imgb0005
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch chemotherapeutische Mittel, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel I, insbesondere in Kombination mit einem Sulfonamid als Wirkstoffe enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Sulfonamidpotentiatoren.
  • Die chemotherapeutischen Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart in bekannter Weise hergestellt.
  • Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen.
    • Beispiel 1
  • 34 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin (Trimethoprim) werden mit 97,2 g Orthoessigsäuretriäthylester in 240 ml Dimethylformamid und 1 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert. Nach 4-stündigem Rühren bei 80 bis 90°C behandelt man mit Aktivkohle, filtriert ab, engt im Vakuum ein und löst den Rückstand in der Wärme in 200 ml Butylacetat. Beim Abkühlen kristallisieren 35,2 g (81,5% d.Th.) N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acet- imid-säureäthylester mit dem Fp.: 142-1440C aus.
  • Analog Beispiel 1 wurden hergestellt:
    • 2. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-ylj- acetimidsäure-methylester mit dem Fp.: 171°C aus 2,4-Di- amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Orthoessigsäuretrimethylester.
    • 3. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]--propionimidsäure-äthylester mit dem Fp.: 137°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Orthopropionsäuretriäthylester.
    • 4. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -butyrimidsäure-äthylester mit dem Fp.: 128°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Orthobuttersäuretriäthylester.
    • 5. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxpb enzyl)-pyrimidin-2-yl] -isobutyrimidsäure-äthylester mit dem Fp.: 136°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Orthoisobuttersäuretriäthylester.
    • 6. N- [4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -phenylacetimidsäureäthylester mit dem Fp.: 1680C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Orthophenylessigsäuretriäthylester.
    • 7. N-[4-Amino-5-(4-methoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acet- imidsäureäthylester mit dem Fp.: 126°C aus 2,4-Di- amino-5-(4-methoxybenzyl)-pyrimidin und Orthoessigsäuretriäthylester.
    • 8. N-[4-Amino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acetimidsäure-äthylester mit dem Fp.: 1480C aus 2,4-Di- amino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin und Orthoessigsäuretriäthylester.
    • 9. N-[4-Amino-5-(4-methylbenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acet- imidsäureäthylester mit dem Fp.: 1290C aus 2,4-Di- amino-5-(4-methylbenzyl)-pyrimidin und Orthoessigsäuretriäthylester.
    • 10. N-[4-Amino-5-(4-chlorbenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acet- imidsäureäthylester mit dem Fp.: 1540C aus 2,4-Di- amino-5-(4-chlorbenzyl)-pyrimidin und Orthoessigsäuretriäthylester.
    • 11. N-[4-Amino-5-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acet- imidsäureäthylester mit dem Fp.: 158°C aus 2,4-Di- amino-5-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrimidin und Orthoessigsäuretriäthylester.
    • 12. N-[4-Amino-5-(2,4-dichlorbenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acet- imidsäureäthylester mit dem Fp.: 128°C aus 2,4-Di- amino-5-(2,4-dichlorbenzyl)-pyrimidin und Orthoessigsäuretriäthylester.
    Beispiel 13
  • 29,85 g 5-(4-Chlorphenyl)-6-äthyl-2,4-diamino-pyrimidin (Pyrimethamin) werden mit 97,32 g Orthoessigsäuretriäthylester in 240 ml Dimethylformamid und 1 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert. Nach 4-stündigem Rühren bei 85 bis 100°C wird die klare Reaktionslösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Lösen in 100 ml Isopropyläther in der Wärme kristallisieren 32,8 g (85,2% der Theorie) N-[4-Amino-6-äthyl-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-2-yl-acetimidsäureäthylester mit dem Fp.: 143 bis 145°C aus.
  • Analog Beispiel 13 wurden hergestellt:
    • 14. N-[4-Amino-6-äthyl-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-2-yl) -acetimidsäure-methylester mit dem Fp.: 1460C aus 5-(4-Chlorphenyl)-6-äthyl-2,4-diamino-pyrimidin und Orthoessigsäuretrimethylester.
    • 15. N-[4-Amino-6-äthyl-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-2-yl] -propionimidsäure-äthylester mit dem Fp.: 124°C aus 5-(4-Chlorphenyl)-6-äthyl-2,4-diamino-pyrimidin und Orthopropionsäuretriäthylester.
    • 16. N-[4-Amino-6-äthyl-5-(4-dichlorphenyl)-pyrimidin-2-yl] -butyrimidsäureäthylester mit dem Fp. 129°C aus 5-(4-Chlorphenyl)-6-äthyl-2,4-diaminopyrimidin und Orthobuttersäure-triäthylester.
    • 17. N-[4-Amino-6-äthyl-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-2-yl] -phenylacetimidsäure-äthylester mit dem Fp.: 120°C aus 5-(4-Chlorphenyl)-6-äthyl-2,4-diaminopyrimidin und Orthophenylessigsäure-triäthylester.
  • Beispiele für Zubereitungen
    Figure imgb0006
  • Die Wirkstoffe werden mit Maisstärke gemischt und mit wäßriger Gelatinelösung granuliert. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit den Zuschlägen vermischt. Aus dieser Mischung werden in üblicher Weise Tabletten gepreßt.
    Figure imgb0007
  • Die Wirkstoffe werden mit wäßriger Gelatinelösung granuliert und nach dem Trocknen mit Maisstärke, Talkum und Magnesiumstearat vermiseht. Aus dieser Mischung werden in üblicher Weise Tabletten gepreßt.
    Figure imgb0008
  • Die Wirkstoffe werden mit Maisstärke gemischt und mit wäßriger Gelatinelösung granuliert. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit den Zuschlägen vermischt. Aus dieser Mischung werden in üblicher Weise Tabletten gepreßt.
    Figure imgb0009
    Figure imgb0010
  • Die feinst gemahlenen Wirkstoffe werden in dem wäßrigen Tylose-Schleim suspendiert. Anschließend werden alle anderen Bestandteile unter Rühren nacheinander zugegeben. Zum Schluß wird mit Wasser auf 100,0 g aufgefüllt.

Claims (14)

1. N-Pyrimidinyl-imidsäureester der allgemeinen Formel I
Figure imgb0011
in der R1, R 2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeuten, R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet, R5 Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet, und R6 Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl bedeutet, und n gleich 0 oder 1 sein kann.
2. N- [4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -acetimidsäure-äthylester.
3. N-[4-Amino-5-(3t4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -acetimidsäure-methylester.
4. N- [4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -propionimidsäure-äthylester.
5. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -butyrimidsäure-äthylester.
6. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -isobutyrimidsäure-äthylester.
7. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -phenyl-acetimidsäure-äthylester.
8. N- [4-Amino-5-(4-methoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -acetimidsäure-äthylester.
5. N-[4-Amino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -acetimidsäure-äthylester.
10. N-[4-Amino-6-äthyl-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-2-yl] -acetimidsäure-äthylester.
11. N-[4-Amino-6-äthyl-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-2-yl] -acetimidsäure-methylester.
12. N-[4-Amino-6-äthyl-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-2-yl] -propionimidsäure-äthylester.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Figure imgb0012
worin R 1, R2, R 3, R4 und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I im Anspruch 1 haben, mit einem Orthocarbonsäureester der Formel III
Figure imgb0013
worin R 5 und R6 die gleiche Bedeutung wie in Formel I im Anspruch 1 haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und katalytischen Mengen einer Säure umsetzt.
14. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 12, gegebenenfalls zusammen mit einem Sulfonamid, und nicht-toxischen, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägerstoffen und galenischen Hilfsmitteln.
EP78100183A 1977-07-06 1978-06-19 N-Pyrimidinyl-imidsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. Expired EP0000335B1 (de)

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