EP0000452B1 - Dérivés d'oxadiazole-1,2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique. - Google Patents

Dérivés d'oxadiazole-1,2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique. Download PDF

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EP0000452B1 EP78400026A EP78400026A EP0000452B1 EP 0000452 B1 EP0000452 B1 EP 0000452B1 EP 78400026 A EP78400026 A EP 78400026A EP 78400026 A EP78400026 A EP 78400026A EP 0000452 B1 EP0000452 B1 EP 0000452B1
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to oxadiazole derivatives, their preparation and their therapeutic use.
  • Certain compounds of the invention form pharmaceutically acceptable acid addition salts; these salts are part of the invention.
  • R 1 and R 2 each represent, independently of one another, a chlorine atom, a fluorine atom or the methyl radical.
  • the compounds are prepared by reacting a compound of formula (II) with ammonia or an amine HNR 3 R 4 (III), then the intermediate obtained with hydroxylamine.
  • the reaction is carried out in a solvent such as a lower alcohol, acetone, benzene, an ether, chloroform, but preferably in methanol.
  • a solvent such as a lower alcohol, acetone, benzene, an ether, chloroform, but preferably in methanol.
  • the first part of the reaction is carried out in an alkalized mixture of water and acetone, at a temperature ranging from 0 to 10 ° C.
  • the second part of the reaction is carried out in a polar solvent, such as an alcohol, in the presence of a tertiary base, without isolation of the intermediate.
  • a polar solvent such as an alcohol
  • the reaction with the compound (IV) is carried out in a solvent such as an ether, chloroform, a hydrocarbon such as benzene, a lower alcohol, but preferably in chloroform.
  • a solvent such as an ether, chloroform, a hydrocarbon such as benzene, a lower alcohol, but preferably in chloroform.
  • the compounds (II) are new and form part of the invention.
  • the product is chromatographed on a silica column.
  • Example 2 [N, N-bis (2-hydroxyethyl) -formamidino] -3 (2,6-dichloro benzyl) -5 oxadiazole-1, 2, 4 and its hydrochloride.
  • the solid obtained is crystallized from a 70/30 isopropyl ether / isopropanol mixture.
  • the monohydrochloride melts at 257 ° C.
  • the crude intermediate is dissolved in 60 ml of ethanol and the solution obtained is added to a suspension of 10.75 g (0.15 mole) of hydroxylamine hydrochloride in 25 ml of pyridine.
  • the reaction is slow and very slightly exothermic.
  • the reaction is allowed to take place overnight.
  • the temperature generally stabilizes around 40 °.
  • the precipitated product is filtered off, then washed with ethanol and ether.
  • the filtrate is concentrated to dryness, then taken up in water and made alkaline with 2N sodium hydroxide.
  • a second jet of oxadiazole precipitates; it is drained and washed with ethanol and ether.
  • the 3-amino (2,6-dichloro-benzyl) -5 oxadiazole-1, 2, 4 is recrystallized from ethanol, which melts at 185 ° C.
  • the compounds of the invention have been subjected to pharmacological tests which have shown their activity as antihypertensive agents.
  • the toxicity of the compounds (I) was determined i.p., in the male CDI rat (Charles River) of 100 to 120 g, kept fasting for 18 hours.
  • the lethal dose 50% (LD 50) is shown in Table II.
  • Antihypertensive activity is evaluated in spontaneously hypertensive male rats according to the method of Gerold and Tschirky (Arzneim. Forsch. 1968, 18, 1285). Systolic pressure is measured by sensing the pulse at the caudal artery.
  • the invention therefore includes all pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds (I) as active ingredient, in combination with any excipients suitable for their administration, mainly by the oral route, but also by the endorectal or parenteral route.
  • the daily oral dosage can vary from 4 to 100 mg.

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Description

  • La présente invention concerne des dérivés d'oxadiazole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
  • Des dérivés d'oxadiazole ont déjà été décrits dans la littérature, en particulier dans les trois documents suivants :
    • - l'extrait de « Zeitschrift für Chemie », 1974, 14 (3) pages 94-95 décrit des dérivés d'oxadiazole de formule
      Figure imgb0001
      dans laquelle R est C6H5, CH2C6H5 ou CH(C6H5)2 ;
    • - la demande de brevet DE-A-2 461 882 est relative à un procédé de préparation de 3-amino-1,2,4-oxadiazoles dont plusieurs ont été antérieurement décrits dans la littérature comme produits chimiques et comme agents antiinflammatoires ;
    • - enfin la demande de brevet français n° 2100 914 concerne des 3-amino-5-benzyl (substitué ou non) -oxadiazoles, utiles comme antiinflammatoires.
  • La Demanderesse a trouvé que les composés répondant à la formule (I) définie ci-après possèdent une activité antihypertensive.
  • Les composés de l'invention répondent à la formule (I)
    Figure imgb0002
    dans laquelle
    • R1 et R2 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène ou un radical alkyle,
    • R est
      • - soit un radical NR3R4 dans lequel R3 et R4 sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
      • - soit un radical -N = CH-NR5R6dans lequel R5 et Ra sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle ou NR5R6forment un radical
        Figure imgb0003
        les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
  • Certains composés de l'invention forment des sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables ; ces sels font partie de l'invention.
  • Un groupe particulier de composés est formé par ceux pour lesquels R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome de chlore, un atome de fluor ou le radical méthyle.
  • Selon l'invention on prépare les composés en faisant réagir un composé de formule (II)
    Figure imgb0004
    avec de l'ammoniac ou une amine HNR3R4 (III), puis l'intermédiaire obtenu avec de l'hydroxylamine.
  • La réaction est effectuée dans un solvant tel que un alcool inférieur, l'acétone, le benzène, un éther, le chloroforme, mais de préférence dans du méthanol.
  • On peut aussi préparer les composés de l'invention (I) dans lesquels R = NH2 en faisant réagir un composé de formule (V)
    Figure imgb0005
    avec le cyanamide NH2CN, puis l'intermédiaire obtenu avec de l'hydroxylamine.
  • La première partie de la réaction est effectuée dans un mélange alcalinisé d'eau et d'acétone, à une température allant de 0 à 10°C.
  • La seconde partie de la réaction est réalisée dans un solvant polaire, tel qu'un alcool, en présence d'une base tertiaire, sans isolation de l'intermédiaire.
  • Les composés dans lesquels R = -N = CH-NR5R6 sont préparés à partir du composé (I) correspondant dans lequel R = NH2 soit par réaction avec un composé
    Figure imgb0006
    ou avec le composé (alk0)3CH puis une amine R5R6NH.
  • La réaction avec le composé (IV) est effectuée dans un solvant tel que un éther, le chloroforme, un hydrocarbure tel que le benzène, un alcool inférieur, mais de préférence dans du chloroforme.
  • Les schémas réactionnels sont les suivants :
    Figure imgb0007
  • Les composés (II) sont nouveaux et font partie de l'invention.
  • Ils sont obtenus par la méthode de F. Eloy et A. Van Oventraeten [Chimie Thér. 4,9 (1969)] à partir du chlorure d'acide correspondant.
    Figure imgb0008
  • Les composés (V) sont connus et décrits dans la littérature.
  • Ils sont obtenus à partir du toluène substitué de manière classique (passage par le bromure, le cyanure et l'acide).
    Figure imgb0009
  • Les exemples suivants illustrent l'invention.
  • Les analyses et les spectres IR et RMN ont confirmé la structure des composés.
    • Exemple 1 : Méthylamino-3 (dichloro-2,6-benzyl)-5 oxadiazole-1, 2, 4.
  • Dans une solution de 6 g (0,019 mole) de N-[bis-diméthylthio]-méthylène (dichloro-2,6 phényl)-acétamide dans 15 cm3 de méthanol on ajoute 12 cm3 de méthylamine en solution dans du méthanol.
  • On agite 2 heures. On verse cette solution dans une solution de 6,75 g (0,097 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 19 cm3 d'une solution 5,08 molaire de méthanolate de sodium.
  • On laisse 48 heures à la température ambiante. On concentre à siccité. On reprend le solide formé par CH2Cl2.
  • On chromatographie le produit sur une colonne de silice.
    Figure imgb0010
    • Exemple 2 : [N,N-bis (hydroxy-2 éthyl)-formamidino]-3 (dichloro-2,6 benzyl)-5 oxadiazole-1, 2, 4 et son chlorhydrate. 1. (Ethoxyméthylène-amino)-3 (dichloro-2,6 benzyl)-5 oxadiazole-1, 2, 4.
  • On chauffe à l'air libre à 150°C, pendant 3 heures, 1 g d'amino-3 (dichloro-2,6 benzyl)-5 oxadiazole-1, 2, 4 et quelques ml d'orthoformiate d'éthyle en quantité juste suffisante pour assurer une légère agitation. On chasse sous pression réduite l'excès d'orthoformiate d'éthyle. Le résidu est cristallisé dans de l'éther.
    Figure imgb0011
    • 2. [N,N-bis (hydroxy-2 éthyl)-formamidino]-3 (dichloro-2,6 benzyl)-5 oxadiazole-1, 2, 4 et son chlorhydrate.
  • On dissout 5 g d'(éthoxyméthylène-amino)-3 (dichloro-2,6 benzyl)-5 oxadiazole-1, 2, 4 et 2 g de diéthanolamine dans 70 ml de THF.
  • Après un repos d'une nuit, le THF est évaporé.
  • Le résidu est trituré dans de l'éther contenant 10% de chlorure de méthylène.
  • Le solide obtenu est cristallisé dans un mélange éther isopropylique/isopropanol 70/30.
    Figure imgb0012
  • Le monochlorhydrate fond à 257 °C.
    • Exemple 3 : Amino-3 (dichloro-2,6 benzyl)-5 oxiadiazole-1,2,4.
  • On dissout 4,2 g (0,1 mole) de cyanamide dans 96 ml d'eau et 9,6 ml de soude concentrée. On refroidit à 0-5 °C dans un bain de glace et de sel et on ajoute lentement une solution de 23,5 g (0,1 mole) du chlorure de l'acide (dichloro-2,6 phényl)-2 acétique dans 50 ml d'acétone, de façon à ce que la température interne du mélange reste inférieure à 5°: On maintient le pH de la solution entre 10 et 11 à l'aide de quelques gouttes de soude concentrée.
  • Quand tout le chlorure d'acide a été ajouté, on agite pendant 1 heure le mélange réactionnel en vérifiant que le pH et la température ne se modifient plus.
  • On acidifie alors avec de l'acide chlorhydrique 6N à 0° ; l'intermédiaire précipite ; on l'essore ou on le dissout dans du chloroforme. Dans ce cas, on lave la solution avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre à siccité.
  • L'intermédiaire brut est dissous dans 60 ml d'éthanol et on ajoute la solution obtenue à une suspension de 10,75 g (0,15 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 25 ml de pyridine.
  • La réaction est lente et très légèrement exothermique. On laisse la réaction se faire pendant une nuit. La température se stabilise en général aux environs de 40°. On essore le produit précipité, puis on le lave avec de l'éthanol et de l'éther.
  • Le filtrat est concentré à siccité, puis repris dans l'eau et alcalinisé avec de la soude 2N. Un deuxième jet d'oxadiazole précipite ; on l'essore et le lave avec de l'éthanol et de l'éther. On recristallise dans de l'éthanol l'amino-3 (dichloro-2,6 benzyl)-5 oxadiazole-1, 2, 4 qui fond à 185 °C..
  • Dans le tableau I suivant sont représentés les composés de l'invention qui ont été préparés à titre d'exemples selon l'une des méthodes décrites ci-dessus.
    Figure imgb0013
    Figure imgb0014
  • Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur activité comme antihypertenseurs.
  • La toxicité des composés (I) a été déterminée par voie i.p., chez le rat mâle CDI (Charles River) de 100 à 120 g, tenu à jeun 18 heures.
  • La dose létale 50 % (DL 50) est indiquée dans le tableau Il.
  • L'activité antihypertensive est évaluée chez des rats mâles spontanément hypertendus selon la méthode de Gerold et Tschirky (Arzneim. Forsch. 1968, 18, 1285). La pression systolique est mesurée par captage du pouls au niveau de l'artère caudale.
  • A la dose de 10 mg/kg, (5 mg/jour administrés 2 jours de suite par voie orale) on observe les diminutions de la pression sanguine et on les déterminé au bout de 4 et 24 heures.
  • Les résultats obtenus pour certains composés représentatifs de l'invention sont indiqués dans le tableau II.
    Figure imgb0015
  • On doit noter que, dans l'épreuve d'actimétrie chez la souris, l'action sédative des composés de l'invention s'est révélée négligeable.
  • Les résultats des essais pharmacologiques montrent que les composés de l'invention sont utilisables comme médicaments, en thérapeutique humaine et vétérinaire, dans le domaine cardiovasculaire, comme antihypertenseurs.
  • Ils sont particulièrement utilisés dans le traitement de toutes les formes d'hypertension essentielle ou secondaire.
  • L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant au moins l'un des composés (I) comme principe actif, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, principalement par voie orale, mais aussi par voie endorectale ou parentérale.
  • La posologie quotidienne par voie orale peut varier de 4 à 100 mg.

Claims (7)

1. Dérivés d'oxadiazole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule
Figure imgb0016
dans laquelle
R1 et R2 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène ou un radical alkyle,
R est
- soit un radical NR3R4 dans lequel R3 et R4 sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
- soit un radical -N = CH-NR5R6 dans lequel R5 et R6sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle ou NR5R6forment un radical
Figure imgb0017
les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
2. Sels d'addition que forment certains composés (I) avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
3. Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome de chlore ou de fluor ou le radical méthyle.
4. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles des groupes R sont des radicaux méthyles.
5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule
Figure imgb0018
avec de l'ammoniac ou une amine HRN3R4 (III), puis on fait réagir l'intermédiaire obtenu avec de l'hydroxylamine,
et, pour obtenir les composés (I) dans lesquels R est -N = CH-NR5R6 on fait réagir le composé (I) dans lequel R est NH2 soit avec un composé (alkO)3CH puis l'intermédiaire obtenu avec une amine HNR5R6 soit avec un composé
Figure imgb0019
les radicaux ayant les significations données dans la revendication 1.
6. Procédé de préparation des composés (I) dans lesquels R est NH2, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé (V)
Figure imgb0020
avec le cyanamide puis l'intermédiaire obtenu avec de l'hydroxylamine.
7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 4.
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