EP0000452A1 - Dérivés d'oxadiazole-1,2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique. - Google Patents

Dérivés d'oxadiazole-1,2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique. Download PDF

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EP0000452A1 EP78400026A EP78400026A EP0000452A1 EP 0000452 A1 EP0000452 A1 EP 0000452A1 EP 78400026 A EP78400026 A EP 78400026A EP 78400026 A EP78400026 A EP 78400026A EP 0000452 A1 EP0000452 A1 EP 0000452A1
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alkyl
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atome
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Synthelabo SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • Certain compounds of the invention form pharmaceutically acceptable acid addition salts; these salts are part of the invention.
  • R 1 and R 5 each represent, independently of one another, a chlorine atom, a fluorine atom or the methyl radical.
  • the compounds are prepared by reacting a compound of formula II with ammonia or an amine HNR'R "(III), then the intermediate obtained with hydroxylamine.
  • the reaction is carried out in a solvent such as a lower alcohol, acetone, benzene, an ether, chloroform, but preferably in methanol.
  • a solvent such as a lower alcohol, acetone, benzene, an ether, chloroform, but preferably in methanol.
  • the first part of the reaction is carried out in an alkalized mixture of water and acetone, at a temperature ranging from 0 to 10 ° C.
  • the second part of the reaction is carried out in a polar solvent, such as an alcohol, in the presence of a tertiary base, without isolation of the intermediate.
  • a polar solvent such as an alcohol
  • the reaction with the compound (IV) is carried out in a solvent such as an ether, chloroform, a hydrocarbon such as benzene, a lower alcohol, but preferably in chloroform.
  • a solvent such as an ether, chloroform, a hydrocarbon such as benzene, a lower alcohol, but preferably in chloroform.
  • Example 1 (4-methyl-piperazinyl-1) -3 (2,6-dichloro benzyl) -5 oxadiazole-1,2,4 and its methanesulfonate.
  • This compound is dissolved in 300 ml of carbon disulfide and a current of chlorine is passed through the solution under UV irradiation.
  • the solvent is removed and the residual oil is distilled under vacuum.
  • the product a pale yellow oil, boils at 122-4 ° C / 0.15mmHg.
  • the free base is obtained from this salt by addition of 2N sodium hydroxide followed by extraction with methylene chloride. Mp 121.5-122.5 ° C.
  • the methanesulfonate melts at 193.7 ° C.
  • the solid obtained is crystallized from iso ether p ropylique / isopropanol 70/30. Mp 108.8 ° C.
  • the monohydrochloride melts at 257 ° C.
  • the crude intermediate is dissolved in 60 ml of ethanol and the solution obtained is added to a suspension of 10.75 g (0.15 mole) of hydroxylamine hydrochloride in 25 ml of pyridine.
  • the reaction is slow and very slightly exothermic.
  • the reaction is allowed to take place overnight. The temperature generally stabilizes around 40 °.
  • the precipitated product is filtered off, then washed with ethanol and ether.
  • the filtrate is concentrated to dryness, then taken up in water and made alkaline with 2N sodium hydroxide.
  • a second jet of oxadiazole precipitates; it is wrung and washed with ethanol and ether.
  • the 3-amino (2,6-dichloro-benzyl) -5 oxadiazole-1, 2, 4 is recrystallized from ethanol, which melts at 185 ° C.
  • the following table I shows the compounds of the invention which have been prepared by way of examples according to one of the methods described above.
  • the compounds of the invention have been subjected to pharmacological tests which have shown their activity as antihypertensive agents.
  • the toxicity of the compounds (I) was determined i.p., in the male CD1 rat (Charles River) weighing 100 to 120 g, kept fasting for 18 hours.
  • the lethal dose 50% (LD 50) is shown in Table II.
  • Antihypertensive activity is evaluated in spontaneously hypertensive male rats according to the method of Gerold and Tschirky (Arzneim. Forsch. 1968, 18, 1285). Systolic pressure is measured by sensing the pulse at the caudal artery.
  • the invention therefore includes all pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds (I) as active principle, in combination with any excipients suitable for their administration, mainly by the oral route, but also by the endorectal or parenteral route.
  • the daily oral dosage can vary from 4 to 100 mg.

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Abstract

Oxadiazole: répondant à la formule (I)
Figure imga0001
dans laquelle
  • R1, R2, R3, R. et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou bien deux des radicaux R voisins forment ensemble un pont -CH=CH-CH=CH-, deux des radicaux R1 à R5 étant différents de H lorsque R est NH2, et R représente
    - un radical NR'R" dans lequel
  • R' représente un atome d'hydrogène, un radical dialkylaminoalkyle, hydroxyalkyle, dialkylaminoalcoxycarbo- nyle, pyridinoalkyle ou alkyle,
  • et R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou
  • NR'R" forment ensemble un hétérocycle qui peut contenir un autre hétéro-atome, ce dernier pouvant porter un alkyle,
    Figure imga0002
    dans lequel
  • R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle ou aralkyle,
  • R'1 et R'2 représentent, indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle, hydroxyalkyle ou dialkylaminoalkyle,
  • ou NR'1 et R'2 forment ensemble un hétérocycle qui peut contenir un autre hétéro-atome, ce dernier pouvant porter un substituant alkyle,
  • les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et leurs sels d'addition.
Procédés de préparation et leur application en thérapeutique.

Description

  • Les composés de l'invention répondent à la formule (I)
    Figure imgb0001
    dans laquelle
    • R1, R 2, R3, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou bien deux des radicaux R voisins for- ensemble un pont -CH = CH-CH = CH- complétant ainsi un radical naphtyle,deux des radicaux R1 à R5 étant différents de H lorsque R est NH2,
      et R représente
      • . un radical NR'R" dans lequel
        • . R' représente un atome d'hydrogène, un radical dialkylaminoalkyle, un radical hydroxyalkyle, un radical dialkylami- noalcoxycarbonyle, un radical pyridinoalkyle ou un radical alkyle,
        • . et R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou
        • . NR'R" forment ensemble un hétérocycle qui peut contenir un autre hétéro-atome, ce dernier pouvant porter un alkyle
          Figure imgb0002
          dans lequel
        • . R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle ou aralkyle,
        • . R'1 et R'2 représentent, indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle ou un radical dialkylaminoalkyle, ou
        • . N,R'1 et R'2 forment ensemble un hétérocycle qui peut contenir un autre hétéro-atome, ce dernier pouvant porter un substituant alkyle,

      les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
  • Certains composés de l'invention forment des sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables ; ces sels font partie de l'invention.
  • Un groupe particulier de composés est formé par ceux pour lesquels R1 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome de chlore, un atome de fluor ou le radical méthyle.
  • Selon l'invention on prépare les composés en faisant réagir un composé de formule II
    Figure imgb0003
    avec de l'ammoniac ou une aminé HNR'R" (III), puis l'intermédiaire obtenu avec de l'hydroxylamine.
  • La réaction est effectuée dans un solvant tel que un alcool inférieur, l'acétone, le benzène, un éther, le chloroforme, mais de préférence dans du méthanol.
  • On peut aussi préparer les composés de l'invention (I) dans lesquels R = NH2 en faisant réagir un composé de formule (V)
    Figure imgb0004
    avec le cyanamide NH2CN, puis l'intermédiaire obtenu avec de l'hydroxylamine.
  • La première partie de la réaction est effectuée dans un mélange alcalinisé d'eau et d'acétone, à une température allant de 0 à 10°C.
  • La seconde partie de la réaction est réalisée dans un solvant polaire, tel qu'un alcool, en présence d'une base tertiaire, sans isolation de l'intermédiaire.
  • Les composés dans lesquels
    Figure imgb0005
    sont préparés à partir du composé (I) correspondant dans lequel R = NH2 soit par réaction avec un composé
    Figure imgb0006
    (IV) ou avec le composé (alkO)3CR'3 puis une amine R'1R'2NH.
  • La réaction avec le composé (IV) est effectuée dans un solvant tel que un éther, le chloroforme, un hydrocarbure tel que le benzène, un alcool inférieur, mais de préférence dans du chloroforme.
  • Les schémas réactionnels sont les suivants :
    Figure imgb0007
    Les composés (II) sont nouveaux et font partie de l'invention.
  • Ils sont obtenus par la méthode de F. Eloy et A. Van Oventraeten [Chimie Thér. 4, 9 (1969] à partir du chlorure d'acide correspondant.
    Figure imgb0008
  • Les composés (V) sont connus et décrits dans la littérature.
  • Ils sont obtenus à partir du toluène substitué de manière classique (passage par le bromure, le cyanure et l'acide).
    Figure imgb0009
  • Les exemples suivants illustrent l'invention.
  • Les analyses et les spectres IR et RMN ont confirmé la structure des composés.
    • Exemple 1 (Méthyl-4 pipérazinyl-l)-3 (dichloro-2,6 benzyl)-5 oxadiazole-1,2,4 et son méthanesulfonate. 1. N-dichlorométhylène (dichloro-2,6 phényl)-acétamide.
  • On chauffe 40,26 g (0,18 mole) de chlorure de (dichloro-2,6 phényl)-acétyle et 15g (0,198 mole) de thiocyanate d'ammonium pendant environ 10 mn dans 500 ml d'acétone. On filtre le mélange refroidi, on lave le solide avec de l'acétone et on évapore le filtrat à siccité. On ajoute de l'éther sec au résidu huileux. Il se forme un solide cristallin jaune. On filtre. On évapore le filtrat à siccité. On obtient l'isothiocyanate de dichloro-2,6 phéna- cyle, sous forme d'huile orange-rouge.
  • On dissout ce composé dans 300 ml de disulfure de carbone et on fait passer un courant de chlore dans la solution sous irradiation UV.
  • On élimine le solvant et on distille l'huile résiduelle sous vide.
  • Le produit, une huile jaune pâle, bout à 122-4°C/0,15mmHg.
    • 2. N-bi.s (méthylthio)-méthylène (dichloro-2,6 phényl)-acétamide.
  • On traite une solution de méthanethiol (0,2 mole) dans 100 ml de benzène avec 8,8 g (0,22 mole) d'hydroxyde de sodium en poudre.
  • On ajoute lentement une solution de 26,4 g (0,1 mole) du composé obtenu précédemment dans 50 ml de benzène, en
  • 15 mn environ. On porte au reflux pendant 3/4 heure avec addition continuelle de méthanethiol.
  • On filtre la solution refroidie, on évapore le filtrat à siccité. On obtient une huile qui cristallise rapidement. On recristallise le produit dans de l'hexane.
    F = 86,5-87°C.
    • 3. (Méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 (dichloro-2,6 benzyl)-5 oxadiazole-1, 2, 4, son méthanesulfonate et son chlorhydrate.
  • On porte à la température de reflux 6,16 g (0,02 mole) du produit précédent et 2,0 g (0,02 mole) de N-méthyl-pipé- razine, pendant 2 heures, dans 60 ml de méthanol. On ajoute à la solution refroidie 6,96 g (0,1 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine, 19 ml (0,1 mole) d'une solution 5,29 molaire de méthoxyde de sodium, 50 ml de méthanol et 50 ml d'eau. On agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit.
  • On concentre la solution claire et on porte le pH à 5 avec de l'acide chlorhydrique. On filtre le sel cristallin, on le lave avec un peu d'eau et on le sèche. On recristallise le chlorhydrate obtenu dans un mélange mé- thanol/éther.
    F = 273-5°C (dec).
  • La base libre est obtenue à partir de ce sel par addition d'hydroxyde de sodium 2N suivie d'une extraction par le chlorure de méthylène.
    F = 121,5-122,5°C.
  • Le méthanesulfonate fond à 193,7°C.
    • Exemple 2 Méthylamino-3 (dichloro-2,6-benzyl)-5 oxadiazole-1, 2, 4.
  • Dans une solution de 6 g (0,019 mole)de N-[bis-diméthylthio]-méthylène (dichloro-2,6 phényl)-acétamide dans 15 cm de méthanol on ajoute 12 cm de méthylamine en solution dans du méthanol.
  • On agite 2 heures. On verse cette solution dans une solution de 6,75 g (0,097 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 19 cm3 d'une solution 5,08 molaire de méthano- late de sodium.
  • On laisse 48 heures à la température ambiante. On concentre à siccité. On reprend le solide formé par CH2Cl2.
  • On chromatographie le produit sur une colonne de silice.
    F = 128,9°C.
    • Exemple 3 [N,N-bis (hydroxy-2 éthyl)-formamidino]-3 (dichloro-2,6 benzyl)-5 oxadiazole-1, 2, 4 et son chlorhydrate. 1.(Ethoxyméthyléne-amino)-3 (dichloro-2,6 benzyl)-5 oxadiazole-1,2,4.
  • On chauffe à l'air libre à 150°C, pendant 3 heures, 1 g d'amino-3 (dichloro-2,6 benzyl)-5 oxadiazole-1, 2, 4 et quelques ml d'orthoformiate d'éthyle en quantité juste suffisante pour assurer une légère agitation. On chasse sous pression réduite l'excès d'orthoformiate d'éthyle. Le résidu est cristallisé dans de l'éther.
    F = 75°C.
    • 2. fN,N-bis (hydroxy-2 éthyl)-formamiding-3 (dichloro-2,6 benzyl)-5 oxadiazole-1, 2, 4 et son chlorhydrate.
  • On dissout 5 g d'(éthoxyméthylène-amino)-3 (dichloro-2,6 benzyl)-5 oxadiazole-1, 2, 4 et 2 g de diéthanolamine dans 70 ml de THF.
  • Après un repos d'une nuit, le THF est évaporé.
  • Le résidu est trituré dans de l'éther contenant 10% de chlorure de méthylène.
  • Le solide obtenu est cristallisé dans un mélange éther isopropylique/isopropanol 70/30.
    F = 108,8°C.
  • Le monochlorhydrate fond à 257°C.
    • Exemple 4 Amino-3 (dichloro-2,6 benzyl)-5 oxadiazole-1, 2, 4.
  • On dissout 4,2 g (0,1 mole) de cyanamide dans 96 ml d'eau et 9,6 ml de soude concentrée. On refroidit à 0-5°C dans un bain de glace et de sel et on ajoute lentement une solution de 23,5 g (0,1 mole) du chlorure de l'acide (dichloro-2,6 phényl)-2 acétique dans 50 ml d'acétone, de façon à ce que la température interne du mélange reste inférieure à 5°. On maintient le pH de la solution entre 10 et 11 à l'aide de quelques gouttes de soude concentrée.
  • Quand tout le chlorure d'acide a été ajouté, on agite pendant 1 heure le mélange réactionnel en vérifiant que le pH et la température ne se modifient plus.
  • On acidifie alors avec de l'acide chlorhydrique 6N à 0° ; l'intermédiaire précipite ; on l'essore ou on le dissout dans du chloroforme. Dans ce cas, on lave la solution avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre à siccité.
  • L'intermédiaire brut est dissous dans 60 ml d'éthanol et on ajoute la solution obtenue à une suspension de 10,75 g (0,15 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 25 ml de pyridine.
  • La réaction est lente et très légèrement exothermique.
  • On laisse la réaction se faire pendant une nuit. La température se stabilise en général aux environs de 40°. On essore le produit précipité, puis on le lave avec de l'éthanol et de l'éther.
  • Le filtrat est concentré à siccité, puis repris dans l'eau et alcalinisé avec de la soude 2N. Un deuxième jet d'oxadiazole précipite ; on l'essore et le lave avec de l'étha- nol et de l'éther. On recristallise dans de l'éthanol l'amino-3 (dichloro-2,6 benzyl)-5 oxadiazole-1, 2, 4 qui fond à 185°C.
  • Dans le tableau I suivant sont représentés les composés de l'invention qui ont été préparés à titre d'exemples selon l'une des méthodes décrites ci-dessus.
    Figure imgb0010
    Figure imgb0011
    Figure imgb0012
    Figure imgb0013
    Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur activité comme antihypertenseurs.
  • La toxicité des composés (I) a été déterminée par voie i.p., chez le rat mâle CD1 (Charles River) de 100 à 120 g, tenu à jeun 18 heures.
  • La dose létale 50% (DL 50) est indiquée dans le tableau II.
  • L'activité antihypertensive est évaluée chez des rats mà- les spontanément hypertendus selon la méthode de Gerold et Tschirky (Arzneim. Forsch. 1968, 18, 1285). La pression systolique est mesurée par captage du pouls au niveau de l'artère caudale.
  • A la dose de 10 mg/kg, (5 mg/jour administrés 2 jours de suite par voie orale) on observe les diminutions de la pression sanguine et on les détermine au bout de 4 et 24 heures.
  • Les résultats obtenus pour certains composés représentatifs de l'invention sont indiqués dans le tableau II.
    Figure imgb0014
    Figure imgb0015
    On doit noter que, dans l'épreuve d'actimétrie chez la souris, l'action sédative des composés de l'invention s'est révélée négligeable.
  • Les résultats des essais pharmacologiques montrent que les composés de l'invention sont utilisables comme médicaments, en thérapeutique humaine et vétérinaire, dans le domaine cardiovasculaire, comme antihypertenseurs.
  • Ils sont particulièrement utilisés dans le traitement de toutes les formes d'hypertension essentielle ou secondaire.
  • L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant au moins l'un des composés (I) comme principe actif, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, principalement par voie orale, mais aussi par voie endorectale ou parentérale.
  • La posologie quotidienne par voie orale peut varier de 4 à 100 mg.

Claims (9)

1. Dérivés d'oxadiazole répondant à la formule (I)
Figure imgb0016
dans laquelle
R1, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou bien deux des radicaux R voisins forment ensemble un pont -CH - CH-CH = CH- complétant ainsi un radical napthyle, deux des radicaux R1 à R5 étant différents de H lorsque R est NH2, et R représente
. un radical NR'R" dans lequel
. R' représente un atome d'hydrogène, un radical dialkylaminoalkyle, un radical hydroxyalkyle, un radical dialkylamino- alcoxycarbonyle, un radical pyridinoalkyle ou un radical alkyle,
. et R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou
. NR'R" forment ensemble un hétérocycle qui peut contenir au autre hétéro-atome, ce dernier pouvant porter un alkyle,
. un radical
Figure imgb0017
dans lequel
. R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle ou aralkyle,
. R'1 et R'2 représentent, indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle, un ra- dical hydroxyalkyle ou un radical dialkylaminoalkyle,
. ou NR'1 et R'2 forment ensemble un hétérocycle qui peut contenir au autre hétéro-atome, ce dernier pouvant porter un substituant alkyle,

les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
2. Sèls d'addition que forment certains composés (I) avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
3. Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels R1, R2, R3, R4 et RS représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou de fluor ou le radical méthyle.
4. Dérivés selon la revendication 3, dans lesquels R1 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome de chlore, un atome de fluor ou le radical méthyle, et R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène.
5. Dérivés selon la revendication 4,caractérisés par le fait que les radicaux alkyles des groupes R sont des radicaux méthyles.
6. Dérivés selon la revendication 5,caractérisés par le fait que le groupe R est un radical NR'R" ou un radical
Figure imgb0018
7. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule
Figure imgb0019
avec de l'ammoniac ou une amine HNR'R" (III), puis on fait réagir l'intermédiaire obtenu avec de l'hydroxylamine,
et, pour obtenir les composés (I) dans lesquels R est - N = CR'3 - NR'1R'2 on fait réagir le composé (I) dans lequel R est NH2 soit avec un composé (alkO)3CR'3 puis l'intermédiaire obtenu avec une amine HNR'1R'2 soit avec un composé
Figure imgb0020
les radicaux ayant les significations données dans la revendication 1.
8. Procédé de préparation des composés (I) dans lesquels R est NH2, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé (V)
Figure imgb0021
avec le cyanamide puis l'intermédiaire obtenu avec de l'hydroxylamine.
9. Application d'un des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 6 en thérapeutique.
EP78400026A 1977-07-12 1978-06-20 Dérivés d'oxadiazole-1,2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique. Expired EP0000452B1 (fr)

Applications Claiming Priority (4)

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FR7721447 1977-07-12
FR7721447A FR2397408A1 (fr) 1977-07-12 1977-07-12 Derives d'oxadiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR7817114 1978-06-08
FR7817114A FR2428034A2 (fr) 1978-06-08 1978-06-08 Derives d'oxadiazole-1,2,4, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP0000452A1 true EP0000452A1 (fr) 1979-01-24
EP0000452B1 EP0000452B1 (fr) 1981-05-06

Family

ID=26220123

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Application Number Title Priority Date Filing Date
EP78400026A Expired EP0000452B1 (fr) 1977-07-12 1978-06-20 Dérivés d'oxadiazole-1,2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique.

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US (2) US4261994A (fr)
EP (1) EP0000452B1 (fr)
JP (1) JPS5834473B2 (fr)
AR (1) AR222310A1 (fr)
AT (1) AT362367B (fr)
AU (1) AU515506B2 (fr)
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