EP0064006B1 - Chlorures de dialcoxy (2,4) benzènesulfonyle substitués - Google Patents

Chlorures de dialcoxy (2,4) benzènesulfonyle substitués Download PDF

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EP0064006B1
EP0064006B1 EP82400718A EP82400718A EP0064006B1 EP 0064006 B1 EP0064006 B1 EP 0064006B1 EP 82400718 A EP82400718 A EP 82400718A EP 82400718 A EP82400718 A EP 82400718A EP 0064006 B1 EP0064006 B1 EP 0064006B1
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EP
European Patent Office
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carbon atoms
dimethoxy
aniline
sulfochlorides
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EP82400718A
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EP0064006A1 (fr
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Jean-Paul Fournier
Patrick Choay
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Choay SA
Original Assignee
Choay SA
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof

Definitions

  • the invention also relates to the application of these new sulfohalides, in particular in the preparation of new compounds of the trisubstituted benzenesulfonamide type useful in particular as active principle of new drugs.
  • a preferred class of sulfohalides in accordance with the invention consists of dialkoxy (2,4) benzenesulfochlorides substituted in position 5 and corresponding to the following formula (II): in which A, R 3 and R 4 have the meanings indicated above.
  • Another preferred class of sulfochlorides in accordance with the invention consists of those of formula (IV) in which A advantageously represents one of the following radicals: CI, Br, OCH 3 , SO 2 CH 3 , SO 2 C 2 H 5 , SO 2 nC 3 H 7 . S0 2 iC 3 H 7 , preferably Cl, Br, OCH 3 .
  • the new sulfohalides in accordance with the invention are also useful for the preparation of physiologically acceptable salts of the compounds of formula (X), obtained with organic or mineral acids.
  • an amine of formula can be activated: in which n, m, R 1 , R 2 , R 6 and R 7 have the meanings indicated above on a sulfochloride according to the invention.
  • the precipitate obtained is extracted with chloroform; the organic phase is then dried over sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure.
  • the brown residue formed is washed with the minimum of toluene until a beige solid is obtained which is then chromatographed on a silica column.
  • the new benzenesulfonamides prepared from the sulfochlorides according to the invention, as well as their physiologically acceptable organic or inorganic salts have remarkable pharmacological properties.
  • the compounds prepared from the sulfochlorides according to the invention exert a regulatory action on the central nervous system and in particular a psychomodulatory action. They can act in particular either as antidepressants, or as tranquilizing anxiolytics.
  • the compounds prepared from the sulfochlorides according to the invention are also distinguished by the fact that they potentiate sleep with pentobarbital, that they have little or no affinity for the dopaminergic sites usually recognized as linked to certain undesirable effects ( galactorrhea, amenorrhea, extrapyramidal syndromes) and that they are devoid of toxicity.
  • the compounds prepared from the sulfochlorides according to the invention are advantageously introduced as an active principle in the treatment of diseases with depressive, anxious components and in particular causing psychosomatic disorders.
  • the pharmacological reagent namely pentobarbital, is administered in solution in isotonic NaCl solution.
  • benzenesulfonamides obtained from the sulfochlorides according to the invention are psychomodulators. Those for which the percentage of the variation in sleep time is greater than + 50% are very clear potentiators of sleep with pentobarbital and therefore can be used as tranquilizers or anxiolytics.
  • the compounds obtained from the sulfochlorides according to the invention for which the percentage of the variation in sleep time is less than 0% are antagonists and can be used as antidepressants.
  • sulpride used as a reference product appears to be both potentiating and sometimes antagonistic, which introduces its dual profile of neuroleptic and antidepressant.

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Description

  • L'invention est relative à de nouveaux composés du type sulfohalogénures trisubstitués ainsi qu'à leur procédé de préparation.
  • L'invention vise également l'application de ces nouveaux sulfohalogénures, en particulier dans la préparation des nouveaux composés du type benzènesulfonamides trisubstitués utiles notamment à titre de principe actif de nouveaux médicaments.
  • Les sulfohalogénures trisubstitués selon l'invention sont des benzènesulfohalogénures substitués en position 2, 4, 5, et répondant à la formule suivante:
    Figure imgb0001
    dans laquelle:
    • X est un atome d'halogène, notamment le brome ou de préférence le chlore,
    • R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
    • A représente un halogène, les radicaux alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, les groupes alcoylsulfonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe NO2, CF3.
  • Une classe préférée de sulfohalogénures conformes à l'invention est constituée par des dialcoxy (2,4) benzènesulfochlorures substitués en position 5 et répondant à la formule (II) suivante:
    Figure imgb0002
    dans laquelle A, R3 et R4 ont les significations ci-dessus indiquées.
  • Une classe préférée de sulfohalogénures conformes à l'invention, est constituée par les diméthoxy (2, 4) benzènesulfohalogénures substitués en position 5 et répondant à la formule:
    Figure imgb0003
    dans laquelle A et X ont les significations ci-dessus indiquées.
  • Une classe préférée de benzènesulfochlorures trisubstitués conformes à l'invention est constituée par les sulfochlorures de formule (IV) suivante:
    Figure imgb0004
    dans laquelle A a la significations ci-dessus indiquée.
  • Une autre classe préférée de sulfochlorures conformes à l'invention est constituée par ceux de formule (IV) dans laquelle A représente avantageusement l'un des radicaux suivants: CI, Br, OCH3, SO2CH3, SO2C2H5, SO2nC3H7. S02iC3H7, de préférence Cl, Br, OCH3.
  • Pour préparer les sulfohalogénures de formule (I):
    Figure imgb0005
    dans laquelle X, A, R3 et R4 ont les significations ci-dessus indiquées, on peut avoir recours à l'arylamine de formule (V):
    Figure imgb0006
    dans laquelle A, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, et à partir de laquelle:
    • a) on forme le sel de diazonium, notamment le chlorure de diazonium de formule (VI). Ce sel de diazonium est notamment obtenu en faisant réagir l'arylamine au sein d'une solution de l'acide halogéné correspondant, notamment d'acide chlorhydrique, avec une solution de nitrite d'un métal alcalin, et en maintenant le mélange réactionnel à une température de préférence inférieure à environ 10°C;
    • b) on fait ensuite réagir le sel de diazonium obtenu en solution avec de l'anhydride sulfureux. On opère de préférence en présence d'acide acétique, ainsi que d'un catalyseur apte à contribuer à la transformation du groupe diazonium en groupe sulfohalogénure, notamment sulfochlorure. Ce catalyseur est, par exemple à base de cuivre (réaction de Sandmeyer modifiée).
  • Les étapes a) et b) de cette réaction (appliquées à l'obtention des sulfochlorures trisubstitués de formule (II) peuvent être représentées comme suit:
    Figure imgb0007
    Figure imgb0008
  • Ce schéma réactionnel s'applique également pour la préparation des sulfohalogénures de formule (I).
  • A titre d'arylamines préférées pour la préparation des sulfochlorures de formule (II) on peut citer:
    • - la chloro-5 diméthoxy-2,4 aniline,
    • - la bromo-5 diméthoxy-2,4 aniline,
    • - la triméthoxy-2,4,5 aniline,
    • - la diméthoxy-2,4 méthylsulfonyl-5 aniline,
    • - la diméthoxy-2,4 éthylsulfonyl-5 aniline,
    • - la diméthoxy-2,4 propylsulfonyl-5 aniline,
    • - la diméthoxy-2,4 isopropylsulfonyl-5 aniline.
  • Pour préparer les sulfohalogénures de formule (I), notamment les sulfochlorures de formule (II), dans laquelle A, R3 et R4 ont la signification ci-dessus indiquée, on peut également procéder par sulfonation ou halogénosulfonation, de préférence chlorosulfonation du composé de formule (VII) dans laquelle A, R3 et R4 ont les significations susindiquées:
    Figure imgb0009
  • Dans le cas de la sulfonation - par réaction du composé (VII) - avec de l'acide sulfurique, on obtient dans une première étape, l'acide sulfonique de formule (VIII):
    Figure imgb0010
  • L'acide de formule (VIII) obtenu peut ensuite être transformé en sel d'une base organique ou minérale, par action de la base appropriée telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, ou la pyridine.
  • Ce sel est représenté par la formule (IX) suivante:
    Figure imgb0011
    dans laquelle B+ représente un métal, notamment alcalin ou alcalino-terreux, et A a l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus. L'halogénure de formule (1) et notamment le chlorure de formule (II) est alors obtenu par action sur le composé de formule (VIII) - ou sur un sel organique ou minéral correspondant de formule (IX) - d'un agent halogénant, notamment chlorant, tel que le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore, ou l'oxychlorure de phosphore.
  • A titre d'exemple, le schéma réactionnel de l'obtention des composés de formule (II) dans lesquels A, R3 et R4 ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus, à partir des composés de formule (VII) peut se représenter comme suit:
    Figure imgb0012
    Ce schéma réactionnel s'applique également pour la préparation des sulfohalogénures de formule (I).
  • Dans le cas de l'halogénosulfonation, notamment la chlorosulfonation, on fait réagir l'acide halogéno- sulfonique, notamment chlorosulfonique sur le composé de formule (VII) dans laquelle A, R3 et R4 ont les significations ci-dessus indiquées.
  • La réaction appliquée à titre d'exemple, à l'obtention des sulfochlorures de formule (II) peut s'écrire:
    Figure imgb0013
  • Ce schéma réactionnel s'applique également pour la préparation des sulfohalogénures de formule (1).
  • Les nouveaux sulfohalogénures conformes à l'invention, et plus particulièrement les nouveaux sulfochlorures, sont utiles notamment à titre de produits intermédiaires pour la préparation des nouveaux dialcoxy (2,4) benzènesulfonamides substitués en position 5 de formule (X):
    Figure imgb0014
    dans laquelle:
    • n et m indépendamment l'un de l'autre prennent les valeurs de 0 à 4;
    • R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre, des atomes d'hydrogène, des groupes alcoyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou formant conjointement avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons, notamment un groupe pyrrolidino, morpholino, pipérazinyle, pyrrole ou pipéridino, substituése ou non par des radicaux alcoyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone;
    • R3 et R4 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la définition de la formule (1) c'est-à-dire représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical alcoyle inférieur présentant de 1 à 4 atomes de carbone;
    • R5 a la même signification que celle de A indiquée dans la définition de la formule (I), c'est-à-dire représente : un halogène, le groupe N02, CF3, un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alcoylsulfonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et peut également représenter le groupe NH2;
    • R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone.
  • Les nouveaux sulfohalogénures conformes à l'invention, notamment les sulfochlorures, sont également utiles pour la préparation des isomères optiques des composés de formule (X), lorsque R7 est différent de l'hydrogène.
  • Les nouveaux sulfohalogénures conformes à l'invention, notamment les sulfochlorures, sont également utiles pour la préparation des sels physiologiquement acceptables des composés de formule (X), obtenus avec des acides organiques ou minéraux.
  • Une classe préférée de nouveaux dialcoxy (2,4) benzènesulfonamides substitués en position 5 préparés à partir des sulfohalogénures, notamment des sulfochlorures conformes à l'invention, est constituée par les composés de formule:
    Figure imgb0015
    dans laquelle n, R1, R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus.
  • Une classe préférée de nouveaux dialcoxy (2,4) benzènesulfonamides substitués en position 5 préparés à partir des sulfohalogénures, notamment des sulfochlorures conformes à l'invention, est constituée par les composés de formule:
    Figure imgb0016
    dans laquelle n, R1, R2 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus.
  • Une classe préférée de nouveaux dialcoxy (2,4) benzènesulfonamides substitués en position 5 préparés à partir des sulfohalogénures, notamment des sulfochlorures conformes à l'invention, est constituée par les composés de formule (XII) dans laquelle R5 représente SO2CH3, SO2C2H5, SO2nC3H7, SO2iC3H7, et de préférence CI, Br, OCH3.
  • Les composés de ces divers dialcoxy (2,4) benzènesulfonamides sont avantageusement sous forme de sels, notamment de chlorhydrate.
  • Pour préparer le chlorhydrate de ces nouveaux dialcoxy (2, 4) benzènesulfonamides substitués en position 5 on peut faire agir une amine de formule:
    Figure imgb0017
    dans laquelle n, m, R1, R2, R6 et R7 ont les significations ci-dessus indiquées sur un sulfochlorure conforme à l'invention. de formule (II):
    Figure imgb0018
    dans laquelle R3 et R4 ont les significations sus-indiquées et A a l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus pour R5 à l'exception du groupe NH2 (étant etendu que l'on obtiendra un autre halogénate des composés de formule (X), si l'on met en oeuvre un autre sulfohalogénure, par exemple un sulfobromure, en lieu et place du susdit sulfochlorure).
  • L'obtention des composés de formule (X) dans laquelle R5 vaut NH2 est réalisée en réduisant le composé de formule (X) dans lequel R5 vaut N02 par hydrogénation catalytique ou par réduction chimique.
  • On obtient ainsi les chlorhydrates de formule ci-après:
    Figure imgb0019
  • Le passage du chlorhydrate de formule (XIV) au composé de formule (X), non salifié, c'est-à-dire sous forme de base, peut se faire en solution, par réaction avec une base forte telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou toute autre base présentant des caractéristiques équivalentes.
  • La transformation du chlorhydrate de formule (XIV) en un sel différent peut se faire en passant par la base de formule (X), puis en salifiant celle-ci selon des procédés classiques.
  • Un groupe d'amines préférées utilisées dans la préparation des composés de formule (X) ou de leurs sels correspondants, est constitué par les suivantes:
    • - la diméthylamino-éthylamine,
    • - la diéthylamino-éthylamine,
    • - la pyrrolidino-éthylamine,
    • - la pipéridino-éthylamine,
    • - la morpholino-éthylamine,
    • - la diméthylamino-propylamine,
    • - la diéthylamino-propylamine,
    • - la pipéridino-propylamine,
    • - la (méthyl-2 pipéridino)-3 propylamine,
    • - la morpholino-propylamine.
  • Les exemples suivants relatifs à la préparation d'un certain nombre de nouveaux sulfochlorures et de nouveaux dialcoxy (2,4) benzènesulfonamides substitués en position 5 servent à illustrer l'invention, mais ne sont pas limitatifs.
    • Exemple 1 Preparation du chlorure de Trimethoxy-2,4,5 benzenesulfonyle
  • Elle peut être effectuée selon deux procédés:
    • 1 er procédé
  • Dans un tricol de 500 cm3, muni d'un thermomètre, d'une ampoule à réactif, d'une garde à chlorure de calcium et d'un système d'agitation magnétique, sont placés 42 g (0,25 mole) de triméthoxy-1,2,4 benzène en solution dans 200 cm3 de chloroforme pur. Au milieu réactionnel, placé sous atmosphère d'azote et refroidi vers -10°C, sont ajoutés goutte à goutte 80 cm3 d'acide chlorosulfonique. Il se forme successivement un précipité laiteux blanc-crème, puis une solution verdâtre qui vire au brun. L'addition terminée, le milieu réactionnel est laissé en contact 1 h à température ambiante, puis est versé sur de la glace pilée. Le précipité obtenu est extrait par du chloroforme; la phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brun formé est lavé avec le minimum de toluène jusqu'à l'obtention d'un solide beige qui est ensuite chromatographié sur colonne de silice.
  • L'élution avec du benzène, puis avec un mélange benzène-chloroforme (50-50) donne le chlorure de triméthoxy-2,4,5 benzènesulfonyle.
    • Rdt 46%, F 147°C
    • RMN (CDCI3) à 80 MHz:
      • δ 7,29 ppm (s 1H ArH); δ 6,55 ppm (s 1 H ArH); J 3,93, 3,78 et 3,53 ppm (3s 9 H OCH3)
    • IR (KBr) y SO2, as 1350 cm-1, s 1160 cm-1.
    2ème procédé Il comporte 4 étapes Diméthoxy-3,4 chlorobenzène
  • Dans un tricol d'un litre, muni d'un système d'agitation magnétique, d'un thermomètre, d'une garde à chlorure de calcium et d'une ampoule à réactif, sont introduits à froid vers 0°C et successivement 138 g (1 mole) de vératrole puis goutte à goutte 135 g ( 1 mole) de chlorure de sulfuryle. L'addition terminée, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante, puis après contact une heure est distillé sous pression réduite.
    • Rdt 83%, PE: 120°C sous 1 999,83 Pa (15 mm Hg)
    Diméthoxy-4,5 nitro-2 chlorobenzène
  • Dans un tricol d'un litre, muni d'un système d'agitation magnétique, d'un thermomètre et d'une ampoule à réactif, sont introduits successivement 143,9 g (0,83 mole) de diméthoxy-3,4 chlorobenzène, puis goutte à goutte 166 cm3 d'acide nitrique (d = 1,38), sans que la température dépasse 25°C. L'addition terminée, le mélange réactionnel est laissé 1,5 h en contact puis filtré.
    • Rdt 95%, F 105°C
    Triméthoxy-2,4,5 nitrobenzène
  • Dans un ballon de 2 litres, muni d'un réfrigérant, sont introduits successivement une solution de potasse méthanolique (100 g de KOH dans 500 cm3 de méthanol), puis 100 g (0,46 mole) de diméthoxy-4,5 nitro-2 chlorobenzène et du carborandum. Le mélange est porté à l'ébullition au reflux 6 h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré; le précipité obtenu est lavé avec du méthanol.
    • Rdt 95%, F 129°C
    Triméthoxy-2,4,5 aniline
  • Dans un ballon de 500 cm3, muni d'un réfrigérant, sont ajoutés successivement 21,3 g (0,1 mole) de triméthoxy-2,4,5 nitrobenzène, 80 g de chlorure stanneux chimiquement pur pour miroitiers, 100 cm d'une solution d'acide chlorhydrique (d = 1,18) et du carborandum. Le mélange est porté à l'ébullition à reflux 1 h. Après refroidissement, une solution de lessive de soude est ajoutée jusqu'à dissolution du précipité. La solution obtenue est extraite par du chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium puis évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est cristallisé dans de l'éthanol.
    • Rdt 80%, F 94°C
    Chlorure de triméthoxy-2,4,5 benzènesulfonyle
  • Dans un tricol de 250 cm3, muni d'un système d'agitation et d'un thermomètre, sont introduits successivement 18,3 g (0,1 mole de triméthoxy-2,4,5 anilline puis 50 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique (d = 1,18). Après un contact de 4 heures, l'amine est diazotée à -5°C par addition d'une solution de nitrite de sodium (10 g de NaN02 dans 50 cm3 d'eau). Le sel de diazonium obtenu est versé lentement dans un tricol, chauffé à 40°C et so us atmosphère d'azote, contenant 200 cm3 d'acide acétique saturé en anhydride sulfureux et 7 g de chlorure cuivrique. Le mélange est porté 2 h à 60°C, puis est versé sur de la glace pilée.
    • Rdt 35%, F 147°C
    Exemple 2 Préparation du chlorure de chloro-5 diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle
  • Elle est effectuée en 2 étapes à partir du diméthoxy-1,3 benzène:
    • 1 ère étape Obtention du diméthoxy-2,4 chlorobenzène
  • Elle s'effectue en suivant la technique de G. CASTELFRANCHI et G. BORRA rapportée dans Annali di Chimica, 1953, 43, 293.
  • Dans un tricol de 500 cm3, muni d'un système d'agitation magnétique, d'un thermomètre, d'une garde à chlorure de calcium et d'une ampoule à réactif, et refroidi vers 10°C, sont introduits successivement 97,5 g (0,70 mole) de diméthoxy-1,3 benzène puis goutte à goutte 96,5 g (0,70 mole) de chlorure de sulfuryle. Une fois l'addition terminée, la solution est ramenée à la température ambiante et laissée en contact 2 h puis distillée.
    • Rdt 85%, PE: 137°C sous 2 399,80 Pa (18 mm Hg)
    2ème étape Passage au chlorure de chloro-5 diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle
  • Dans un tricol de 500 cm3, muni d'un système d'agitation magnétique, d'une garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre et d'une ampoule à réactif, sont introduits 35 g (0,2 mole) de diméthoxy-2,4 chlorobenzène en solution dans 250 cm3 de chloroforme pur. La solution est refroidie vers 0°C, puis est additionnée goutte à goutte de 50 cm3 (0,75 mole) d'acide chlorosulfonique. Une fois l'addition terminée, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante, puis laissé en contact 3 h; il est ensuite versé sur de la glace pilée. Le mélange obtenu est épuisé au chloroforme. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium puis concentrés jusqu'à cristallisation. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange éther éthylique/benzène.
    • Rdt 74%, F 175°C
    • RMN (CDCI3) à 80 MHz:
      • δ 7,87 ppm (s 1H ArH); δ 6,55 ppm (s 1H ArH); δ 4 et 3,96 ppm (2 s 6H OCH3)
    • IR (KBr) : vS02, as 1385 cm-1, s 1170 cm-1
    Exemple 3 Préparation du chlorure de bromo-5 diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle
  • Elle est effectuée en 2 étapes à partir du diméthoxy-1,3 benzène:
    • 1 ère étape Obtention du diméthoxy-2,4 bromobenzène
  • Elle s'effectue en suivant le protocole de S. T. FENG et K. Y. CHIU rapportée dans Hsûeh Pao,1959, 25, 277.
  • Dans un tricol de 250 cm3, muni d'un système d'agitation magnétique, d'un thermomètre, et refroidi vers 10°C, sont ajoutés successivement 27,6 g (0,2 mole) de diméthoxy-1,3 benzène puis par petites portions 36 g (0,2 mole) de N-bromosuccinimide. Une fois l'addition terminée, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et laissé en contact 2 h. Après lavage à l'eau et extraction au chloroforme, les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium puis concentrés sous pression réduite. Le liquide résiduel est distillé.
    • Rdt 82%, PE: 150°C sous 1 999,83 Pa (15 mm Hg)
    2ème étape Passage au chlorure de bromo-5 diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle
  • Il est obtenu selon le même protocole que celui décrit dans l'exemple 3 pour préparer le chlorure de chloro-5 diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle. En utilisant 65,1 g (0,3 mole) de diméthoxy-2.4 bromobenzène et 100 cm3 d'acide chlorosulfonique, le rendement est de 77%.
    • F 195°C
    • RMN (CDC13) à 60 MHz
      • δ 7,85 ppm (s 1H ArH); δ 6,70 ppm (s 1H ArH); δ 3,92 et 3,88 ppm (2s 6H OCH3);
    • IR (KBr); vSO2, as 1385 cm-1, s 1165 cm-1
    Exemple 4 Chlorures d'alkylsulfonyl-5 diméthoxy-2,4 benzènesulfonyles
  • Ils sont obtenus à partir du chlorure de diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle dont la préparation est rapportée par C. M. SUTER et H. L. HANSEN dans J. of Am. Chem. Soc.1933, 55, 2080. Le schéma général de leur préparation est le suivant:
    Figure imgb0020
    • Acide diméthoxy-2,4 benzènesulfinique
  • A une solution aqueuse contenant 129 g (0,974 mole) de sulfite de sodium sont ajoutés par petites portions et sous agitation 115 g (0,487 mole) de chlorure de diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle. Durant cette opération, le pH est maintenu alcalin par addition de lessive de soude. Après 3 h de contact, le milieu réactionnel est filtré; le filtrat est acidifié par de l'acide sulfurique 2 N jusqu'à précipitation de l'acide sulfinique.
    • Rdt 72%, F 122°C
    Diméthoxy-2,4 benzènesulfinate de sodium
  • Il est obtenu par addition de la quantité stoechiométrique d'hydroxyde de sodium en solution dans l'eau. La solution de sulfinate est évaporée à sec.
    • (Diméthoxy-2,4 phényl) alkylsulfones Protocole général
  • Dans un ballon de 500 cm3, muni d'un réfrigérant et d'un système d'agitation magnétique, sont ajoutés successivement 0,1 mole de diméthoxy-2,4 benzènesulfinate de sodium, 250 cm3 d'isopropanol, puis 0,15 mole d'halogénure d'alkyle, de préférence un iodure. Le mélange est porté à l'ébullition à reflux 5 à 30 h selon l'halogénure mis en oeuvre. Après refroidissement, le milieu réactionnel est évaporé à sec. Le résidu est repris par de l'eau puis est extrait par du chloroforme. L'évaporation de la phase organique, après séchage sur sulfate de sodium fournit une huile qui est cristallisée dans du benzène.
    Figure imgb0021
    Figure imgb0022
    • Chlorures d'alkylsulfonyl-5 diméthoxy-2,4 benzenesulfonyles Protocole général
  • Dans un tricol d'un litre, muni d'un système d'agitation magnétique, d'une garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre et d'une ampoule à réactif, est introduite une solution de (diméthoxy-2,4 phényl) alkylsulfone (0,2 mole) dans 200 cm3 de chloroforme pur. Après refroidissement vers-10°C, sont ajoutés goutte à goutte 100 cm3 d'acide chlorosulfonique. Une fois l'addition terminée, le mélange est laissé en contact 0,5 h à -10°C, puis est ramené à température ambiante et laissé sous agitation pendant 7 h; il est ensuite versé sur de la glace pilée. Le mélange obtenu est extrait par du chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans du benzène.
    Figure imgb0023
    Figure imgb0024
    • Chlorure de diméthoxy-2,4 méthylsulfonyl-5 benzènesulfonyle
    • RMN (DMSO) à 80 MHz:
      • δ 8,2 ppm (s 1H ArH); δ 6,9 ppm (s 1H ArH); δ 4,1 ppm et 4,05 ppm (2 s 6H OCH3); 3,2 ppm (s 3 H CH3).
    • IR (KBr):
      • ν SO2-Cl, as 1360 cm-1, s 1170 cm-1;
      • ν SO2-CH3, as 1300 cm-1, s 1140 cm-1.
    Chlorure dethylsulfonyl-5 dimethoxy-2,4 benzenesulfonyle
    • RMN (DMSO) à 80 MHz:
      • δ 8,2 ppm (s 1H ArH); δ 6,93 ppm (s 1H ArH); δ 4,15 ppm et 4,1 ppm (2 s 6H OCH3); δ 3,25 ppm .(q 2H -CH2-); δ 1,18 ppm (t 3H CH3-).
    • IR (KBr):
      • ν SO2-Cl, as 1370 cm-1, s 1175 cm-1;
      • ν SO2-CH2-, as 1315 cm-1, s 1140 cm-1;
    Chlorure de diméthoxy-2,4 propylsulfonyl-5 benzènesulfonyle
    • RMN (DMSO) à 80 MHz:
      • δ 8,05 ppm (s 1H ArH); δ 6,72 ppm (s 1H ArH); 3,92 et 3,87 ppm (2 s 6H OCH3); δ 3,2 ppm (t 2H-CH2-SO2-); δ 1,45 ppm (m 2H -CH2-); δ 0,85 ppm (t 3H CH3).
      • IR (KBr):
        • ν SO2Cl, as 1370 cm-1 , s 1180 cm-1;
        • ν SO2-CH2-, as 1315 cm-1, s 1135 cm-1.
    Chlorure d'isopropylsulfonyl-5 diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle
    • RMN (DMSO) à 80 MHz:
      • δ 8.02 ppm (s 1H ArH); δ 6,7 ppm (s 1H ArH); δ 3,92 et 3,85 ppm (2 s 6H OCH3);
      • δ 3,48 ppm
        Figure imgb0025
      • δ 1,11 et 1,03 ppm (2s 6H CH3).
    • IR (KBr):
      • ν SO2-Cl, as 1365 cm-1, s 1175 cm-1;
        Figure imgb0026
      • as 1300 cm-1, s 1130 cm-1.
    Exemple 5 Préparation des diméthoxy-2,4 benzènesulfonamides n substitues
  • A 0,015 mole de chlorure de benzènesulfonyle en solution dans un mélange de chlorure de méthylène (40 cm3) et de méthanol (10 cm3) est ajouté 0,015 mole de dialkylaminoalkylamine en solution dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. Après un contact de 2 h, sous agitation et à température ambiante, le milieu réactionnel est évaporé à sec puis est repris par 50 cm3 d'eau. La solution aqueuse est lavée par de l'éther éthylique, puis évaporée à sec. Le résidu est cristallisé dans un mélange isopropanol/métha- nol. Le passage éventuel à la base s'effectue en traitant la solution aqueuse du chlorhydrate par de la soude N jusqu'à précipitation. Le précipité est extrait par du chlorure de méthylène. La solution organique est séchée puis évaporée sous pression réduite. La base obtenue est cristallisée dans un mélange éther éthylique/éther de pétrole.
  • D'autres composés ont été préparés de façon analogue et sont rassembles dans le tableau I suivant (le point de fusion indiqué par chaque composé est, sauf indication contraire, celui du chlorhydrate).
    Figure imgb0027
    Figure imgb0028
  • Les nouveaux benzènesulfonamides préparés à partir des sulfochlorures selon l'invention, ainsi que leurs sels organiques ou minéraux physiologiquement acceptables présentent de remarquables propriétés pharmacologiques.
  • Les composés préparés à partir des sulfochlorures selon l'invention exercent une action régulatrice sur le système nerveux central et notamment une action psychomodulatrice. Ils peuvent agir notamment soit comme antidépresseurs, soit comme anxiolytiques tranquillisants.
  • L'activité de ces composés à partir des sulfochlorures est renforcée par le caractère lipophile de la molécule, dû à la présence d'un groupe alcoxy sur le noyau aromatique en position 4.
  • Les composés préparés à partir des sulfochlorures selon l'invention se distinguent aussi par le fait qu'ils potentialisent le sommeil au pentobarbital, qu'ils ne présentent pas ou peu d'affinité pour les sites dopaminergiques habituellement reconnus comme liés à certains effets indésirables (galactorrhées, aménorrhées, syndromes extrapyramidaux) et qu'ils sont dépourvus de toxicité.
  • Leur indice thérapeutique est compatible avec leur utilisation comme médicament.
  • Les composés préparés à partir des sulfochlorures selon l'invention sont avantageusement introduits comme principe actif dans le traitement des maladies à composantes dépressives, anxieuses et provoquant notamment des troubles psychosomatiques.
  • Les composés préparés à partir des sulfochlorures selon l'invention sont à cet effet conditionnés avec les excipients et adjuvants traditionnels, notamment ceux utilisés pour la préparation de comprimés, poudres, gélules, ampoules buvables, solutions injectables.
  • L'administration des médicaments contenant les composés préparés à partir des sulfochlorures selon l'invention, est effectuée de préférence par voie orale, parentérale, rectale ou locale, et les doses de composé actif administrées sont de préférence comprises entre 10 et 700 mg et notamment entre 50 et 500 mg/jour.
  • A titre d'exemple, différents essais pour la mise en évidence des propriétés pharmacologiques des composés préparés à partir des sulfochlorures conformes à l'invention, sont rapportés ci-après.
    • Essais rélatif à l'étude des interactions des médicaments selon l'invention le pentobarbital
  • Les essais sont réalisés sur des souris SWISS, EOPS, de sexe mâle, pesant de 20 à 24 g, en provenance du centre d'élevage de LE GENEST.
  • Les animaux sont acclimatés au moins 8 jours à l'animalerie du laboratoire avant les essais.
  • Les lots sont de 10 souris par test et par produit.
  • A titre de produits de référence, pour effectuer les essais témoins, on a utilisé les trois substances suivantes:
    • - N-[(éthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthyl] méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide connue sous la désignation sulpiride;
    • - N-[(éthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthyl] méthoxy-2 éthylsulfonyl-5 benzamide connue sous la désignation sultopride;
    • - N-(diéthylamino-2 éthyl) méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzamide connue sous la désignation tiapride.
  • Les composés obtenus à partir des sulfochlorures selon l'invention et les substances de référence sont administrés en suspension aqueuse dans l'eau ordinaire à 3% en gomme arabique pour la voie orale (tests d'interactions avec les barbituriques).
  • Le réactif pharmacologique à savoir le pentobarbital est administré en solution dans du soluté isotonique de NaCI.
  • Les volumes administrés sont de 0,5 ml d'une solution à 1,6 g/I pour 20 g de poids corporel par voie intrapéritonéale (40 mg/kg).
  • Pour effectuer ces essais, on administre à des lots de 10 souris SWISS mâles les composés obtenus à partir des sulfochlorures selon l'invention ou les produits de référence (à savoir sulpiride, sultopride ou tiapride) par voie orale à raison de 200 mg/kg. 60 minutes après l'ingestion des composés obtenus à partir des sulfochlorures selon l'invention ou des produits de référence, on administre aux animaux le pentobarbital sous forme sodique tel que celui commercialisé sous la marque NEMBUTAL. On mesure ensuite:
    • - le temps d'endormissement,
    • - le temps de sommeil,

    et on détermine le pourcentage de variations en plus ou en moins du temps de sommeil. Les résultats de ces essais figurent dans le tableau Il suivant.
    Figure imgb0029
    Figure imgb0030
  • Il est intéressant de noter que la combinaison de la substitution des positions 2,4 par des groupes alcoxy et de la substitution de la position 5 confère aux nouveaux benzènesulfonamides trisubstitués en 2,4,5 des propriétés biologiques particulièrement efficaces; cette efficacité paraît devoir être attribuée à la structure trisubstituée de la partie phényle de ces benzènesulfonamides; structure trisubstituée que l'on retrouve dans les sulfochlorures selon l'invention.
  • L'étude des résultats obtenus montre que les benzènesulfonamides obtenus à partir des sulfochlorures selon l'invention sont des psychomodulateurs. Ceux pour lesquels le pourcentage de la variation du temps de sommeil est supérieur à + 50% sont des potentialisateurs très nets du sommeil au pentobarbital et par conséquent peuvent être utilisés comme tranquillisants ou anxiolytiques.
  • Les composés obtenus à partir des sulfochlorures selon l'invention pour lesquels le pourcentage de la cariation du temps de sommeil varie d'environ 0% à environ 50% sont des potentialisateurs d'activité voisins des composés de référence sultopride et tiapride, utilisés.
  • Les composés obtenus à partir des sulfochlorures selon l'invention pour lesquels le pourcentage de la variation du temps de sommeil est inférieur à 0% sont des antagonistes et peuvent être utilisés comme antidépresseurs.
  • On note que le sulpride utilisé à titre de produit de référence se révèle étre tant8t potentialisateur, tantôt antagoniste ce qui introduit son double profil de neuroleptique et d'antidépresseur.

Claims (11)

1. Sulfohalogénures de formule générale (I):
Figure imgb0031
caractérisés en ce que X représente un halogène, notamment le brome, de préférence le chlore, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre, un radical alcoyle inférieur présentant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente un halogène, N02, CF3, un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoylsulfonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
2. Sulfochlorure selon la revendication 1, de formule (II) suivante:
Figure imgb0032
dans laquelle A, R3 et R4 ont les significations ci-dessus indiquées à la revendication 1.
3. Sulfochlorure selon la revendication 1, de formule (III) suivante:
Figure imgb0033
dans laquelle A et X ont les significations indiquées à la revendication 1.
4. Sulfochlorure selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, de formule générale (IV):
Figure imgb0034
dans laquelle A a la significations donnée à la revendication 1.
5. Sulfochlorure selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que A représente Cl, Br, OCH3, SO2CH3, SO2C2H5, SO2nC3H7, SO2iC3H7.
6. Procédé de préparation des sulfochlorures selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on a recours à l'arylamine de formule (V):
Figure imgb0035
dans laquelle A, R3 et R4 ont la signification indiquée à la revendication 1 et à partir de laquelle:
a) on forme le sel de diazonium de formule (VI):
Figure imgb0036
notamment par action de l'acide chlorhydrique sur l'amine;
b) on fait ensuite réagir le sel de diazonium obtenu en solution avec de l'anhydride sulfureux, de préférence en présence d'acide acétique et d'un catalyseur, notamment à base de cuivre.
7. Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'arylamine est choisie dans le groupe constitué par:
- la chloro-5 diméthoxy-2,4 aniline,
- la bromo-5 diméthoxy-2,4 aniline,
- la triméthoxy-2,4,5 aniline,
- la diméthoxy-2,4 méthylsulfonyl-5 aniline,
- la dimethoxy-2,4 ethylsulfonyl-5 aniline
- la diméthoxy-2,4 propylsulfonyl-5 aniline,
- la diméthoxy-2,4 isopropylsulfonyl-5 aniline.
8. Procédé de préparation des sulfochlorures selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que sur le benzène substitué de formule (VII):
Figure imgb0037
dans laquelle R3, R4 et A ont les significations indiquées à la revendication 1, on fait réagir de l'acide sulfurique;
- on transforme éventuellement l'acide sulfonique obtenu de formule (VIII):
Figure imgb0038
par action d'une base telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou la pyridine, en sel de formule:
Figure imgb0039
dans laquelle B+ représente un métal, notamment alcalin ou alcalino-terreux et A a la signification indiquée à la revendication 1;
- puis on soumet le composé de formule (VIII) ou (IX) à l'action d'un agent chlorant tel que le chlorure de sulfuryle, le pentachlorure de phosphore ou l'oxychlorure de phosphore.
9. Procédé de préparation des sulfochlorures selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure d'acide sulfonique sur le composé de formule (VII):
Figure imgb0040
dans laquelle A, R3 et R4 ont les significations indiquées à la revendication 1.
10. Application des sulfochlorures selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, à la fabrication des composés de formule:
Figure imgb0041
dans laquelle:
n et m indépendamment l'un de l'autre prennent les valeurs de 0 à 4;
R, et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre, des atomes d'hydrogène, des groupes alcoyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou formant conjointement avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons, notamment un groupe pyrrolidino, morpholino, pipérazinyle, pyrrole ou pipéridino, substitués ou non par des radicaux alcoyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone;
R3 et R4 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la définition de la formule (I) c'est-à-dire représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical alcoyle inférieur présentant de 1 à 4 atomes de carbone;
R5 a la même signification que celle de A indiquée dans la définition de la formule (I), c'est-à-dire représente un halogène, le groupe N02, CF3, un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alcoylsulfonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et peut également représenter le groupe NH2;
R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone;

ou à la fabrication de leurs sels organiques ou minéraux physiologiquement acceptables, obtenus par action du sulfochlorure de formule (II) sur l'amine de formule:
Figure imgb0042
conduisant au chlorhydrate du composé de formule (X), le chlorhydrate obtenu étant éventuellement ensuite désalifié pour l'obtention de la base, et la transformation en sel différent du chlorhydrate pouvant se faire à partir du chlorhydrate du composé de formule (X) ou bien à partir du composé de formule (X).
11. Application selon la revendication 10, des sulfochlorures selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que lorsque A représente le groupe N02, celui-ci peut être réduit par hydrogénation catalytique en NH2, la réduction pouvant avoir lieu sur le composé de formule (X), ou bien sur l'un de ses sels organiques ou minéraux physiologiquement acceptables.
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