EP0065531A1 - Nouvelle forme galenique du fenofibrate, son procede d'obtention, son application comme medicament - Google Patents

Nouvelle forme galenique du fenofibrate, son procede d'obtention, son application comme medicament

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EP0065531A1
EP0065531A1 EP81903096A EP81903096A EP0065531A1 EP 0065531 A1 EP0065531 A1 EP 0065531A1 EP 81903096 A EP81903096 A EP 81903096A EP 81903096 A EP81903096 A EP 81903096A EP 0065531 A1 EP0065531 A1 EP 0065531A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
fenofibrate
granules
new
derivatives
polymer
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP81903096A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Claude Laruelle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DESHORS
Original Assignee
DESHORS
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Publication date
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Publication of EP0065531A1 publication Critical patent/EP0065531A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Definitions

  • New dosage form of fenofibrate its process of obtaining, its application as medicine.
  • the present invention relates to a new galenical form of fenofibrate (DCI) and / or its derivatives, its production process and the medicaments comprising this form.
  • DCI fenofibrate
  • fenofibrate is isopropyl para- (4-chlorobenzoyl) -phenoxyisobutyrate.
  • the expression “fenofibrate and its derivatives” denotes the compounds of formula I
  • R 1 represents a phenyl group or a phenyl group substituted by one or more - CH 3 , CF 3 or halogens (in particular fluorine, chlorine or bromine),
  • R 2 and R 3 independently represent a hydrogen or halogen atom (preferably fluorine, chlorine or bromine), an alkyl or alkoxy group having 1 to 5 C or a -CF 3 group,
  • Y represents a group -OH, a lower alkoxy group, preferably C 1 - C 4 , a group -NR 4 R 5 , a group 4 -ement -NHCH 2 CH 2 NR 4 R 5 or a group -O-alkylene- NR 4 R 5 , the alkylene having in particular 2 to 6 carbon atoms R 4 and R 5 identical or different, each representing a hydrogen atom, a C 1 -C 5 alkyl group, a C 3 cycloalkyy group - C 7 , preferably in C 5 - C 6 an aryl or aryl group substituted on the aromatic residue by one or more halogen groups, methyl or -CF 3 , or else R 4 and R 5 form together with the nitrogen atom to which they are linked, either an n-heterocyclic group having 5 to 7 vertices which may contain a second heteroatom chosen from N, O and S, and which may be substituted, or an amide residue derived from Ivsine
  • fenofibrate is used for the treatment of hyperlipidénaies, hypercholesterolimies and endogenous hypertrigiycéridémies of the adult.
  • fenofibrate at a rate of 300 to 400 mg per day, a reduction of the cholera steremia of 20 to 25% and a reduction of the triglyceridemia of 40 to 50% . This significant action manifests itself from the first month of treatment and persists after 30 months of treatment.
  • hyperiipidemias contribute to the increase in the statistical risk of vascular accident in particular coronary artery.
  • the treatment of hyperipidemia with fenofibrate constitutes a long-term symptomatic treatment which is not without risks.
  • fenofibrate is presented in the form of capsules dosed with 100 mg of active principle: the average daily dosage is 300 to 400 mg, sometimes 600 mg.
  • the subject of the present invention is a new galenical form making it possible to reduce the dosage and the number of administrations thanks to the progressive and delayed release of fenofibrate and / or its derivatives.
  • This form is remarkable in that it consists of granules comprising a neutral core consisting of a grit of an inert excipient comprising at least one constituent chosen from sucrose and lactose, optionally in mixture with starch, said neutral core being coated with a first layer containing fenofibrate and / or its derivatives in admixture with an excipient for the first layer comprising at least a first constituent chosen from talc, silica and their mixtures, and a second constituent which is stearic acid, then a second layer, or outer layer constituted by a microporous envelope comprising at least one polymer compatible with oral administration.
  • the neutral core consists of sucrose, lactose or their mixtures.
  • the neutral core can be a mixture comprising from 20 to 60% by weight of sucrose and / or lactose and from 1 to 40% by weight of starch. These proportions are expressed relative to the total weight of the new dosage form.
  • the new dosage form contains from 0.01 to 1% approximately, and in particular from 0.1 to 0.5% by weight, of stearic acid, from 5 to 15% by weight. weight of talc and 2 to 10% by weight of drying silica.
  • the neutral core can comprise fenibrate adsorbates and / or its derivatives.
  • the new dosage form as defined above contains, relative to its total weight, from 25 to 55% approximately by weight of fenofibrate and / or its derivatives, and from 2 to 10% approximately by weight of polymer constituting the layer external, the rest being constituted by the other inert excipients, present for example in a proportion of 40 to 70% approximately.
  • the neutral core generally represents 15 to 60%.
  • the grain constituting the neutral core has dimensions of the order of 0.1 to 0.5 mm, and the granules, object of the invention, have dimensions not exceeding approximately 2 mm, these dimensions varying for example from 1 mm to 2 mm in most cases.
  • the first layer can itself be composed of several sublayers (generally not more than 4) obtained by successive applications of fenofibrate and / or of its derivatives and of or excipients for said first layer.
  • the invention is not limited to granules having determined proportions of polymer or a determined number of said sublayers, because one of the advantages of the new form of the invention is to produce a drug having a delayed effect controlled by the mixture of granules having different release rates of fenofibrate and / or its derivatives.
  • the subject of the invention is also a process for obtaining the new galenical form which is remarkable in that the neutral granules are prepared beforehand by granulation, that they are dried and sieved, that these granules are impregnated with a solution of fenofibrate and / or its derivatives, which is then coated with said granules with said excipient for the first layer, which is repeated, if desired, the operations of impregnating fenofibrate and coating, then forming the microporeus ⁇ envelope by coating with said polymer in solution in a solvent.
  • a pharmaceutically acceptable organic solvent is used in particular, such as ethane or acetone.
  • the present invention relates to medicaments comprising the new form of administration of fenofibrate and / or its derivatives, in the form of active granules optionally mixed with neutral granules not coated with polymer in order to obtain a predetermined concentration in fenofibrate and / or its derivatives, this set of granules being presented in the form of capsules, tablets, suppositories, syrup, granules or powder.
  • the corn starch and the sucrose are mixed and granulated, then the grains are sieved and blended for a long time so as to make them perfectly spherical. We sift again and dry perfectly.
  • an alcoholic solution of fenofibrate is sprayed onto the neutral cores thus obtained.
  • the first layer is then made by incorporating into these granules a part of the mixture of the other excipients (with the exception of shellac) then the spraying of fenofibrate is started again, this coating being repeated several times with sieving and drying if necessary between each undercoat.
  • the microporous outer layer is produced, by spraying the shellac granules with gum shellac in solution in absolute ethyl alcohol, in an amount sufficient to impregnate all of the granules. It is then carefully dried, eliminating the ethyl alcohol remaining, it is again sieved and the title of the granules obtained is checked as below before putting into capsules, after having optionally adjusted the titration by addition and homogenized with neutral granules to arrive at the desired titration.
  • granules according to the invention were prepared by replacing the shellac with polyvinylpyroli dane or with a polymethacrylate.
  • Granules according to the invention have also been prepared in which the neutral core is exclusively made up of sucrose or lactose. Measurement of Fenofibrate Release
  • a disintegration device in which a quantity of granules corresponding to approximately 250 mg of active principle is brought into contact with artificial liquids, the device making it possible to maintain constant agitation and a constant temperature of 37 ° ⁇ 0.5 ° C.
  • Artificial liquids are solutions buffered at successive pH used according to the scheme below. Period Solutions TTeemmppss ddee pH% of principal active release
  • the new dosage form leads to a new, remarkable drug, which is easier to use and whose side effects linked to its use are reduced.

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Abstract

Le medicament est forme de granules constituees chacune d'un noyau neutre (saccharose + amidon) recouvert d'une premiere couche de fenofibrate en melange avec un excipient, et d'une deuxieme couche exterieure microporeuse d'un polymere comestible. L'administration d'une gelule de 250 mg par jour au lieu de trois prises de 100 mg permet ainsi de reduire le dosage et le nombre d'administrations grace a la liberation progressive et retardee du fenofibrate. On maintient une dose minimale dans le sang, on evite les fortes concentrations temporaires, et on reduit la quantite totale ingeree.

Description

Nouvelle forme galénique du fénofibrate, son procédé d'obtention, son application comme médicament.
La présente invention concerne une nouvelle forme galénique du fénofibrate (DCI) et/ou de ses dérivés, son procédé d'obtention et les médicaments comprenant cette forme.
On rappelle que le fénofibrate est le para-(4-chlorobenzoyl) -phénoxyisobutyrate d'isopropyie. Dans la présente demande, on dési gne par l'expression "fénofibrate et ses dérivés" les composés de formule I
dans laquelle R1 représente un groupement phénvle ou un groupence nt phényle substitué par un ou plusieurs - CH3, CF3 ou halogènes (notamment fluor, chlore ou brome),
R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène (de préférence fluor, chlore ou brome), un groupement alkyle ou alkoxy ayant 1 à 5 C ou un groupement -CF3,
-SCH3, -SOCH3, -SO2CH3 ou -OH, et
Y représente un groupement -OH, un groupement alkoxy inférieur, de préférence en C1 - C4, un groupement -NR4R5, un grou4 5 pement -NHCH2 CH2 N R4R5 ou un groupement -O-alkylène-NR4R5, l'alkylène ayant notamment 2 à 6 atomes de carbone R4 et R5 identiques ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène, un grou pement alkyle en C1 - C5, un groupement cycloalkyie en C3 - C7, de préférence enC5 - C6 un groupe aryle ou aryle substitué sur le reste aromatique par un ou plusieurs groupements halogènes, méthyle ou -CF3, ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, soit un groupe n-hétérocyclique ayant 5 à 7 sommets pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi N, O et S, et pouvant être substitué, soit un reste amide dérivé de la Ivsine ou de
WEPO cystéine .
Bien entendu, l' expression fénofibrate et ses dérivés" englobe en outre le s sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acce tables, susceptibles d' être obtenus au départ des composés de formule I. Les composés de formule I, ainsi que ces sels d'addition, sont connus et décrits notamment par le brevet français 69 39954 (No. de publication 2. 035. 821) et son certificat d'addition 72 36165 (No. de publication 2. 157. 853) .
On sait que le fénofibrate est utilisé pour le traitement des hyperlipidénaies, hypercholestérolémies et hypertrigiycéridémies endogènes de l' adulte. Ainsi, on peut observer chez l'homme soumis à un traitement par le fénofibrate, à raison de 300 à 400 mg pa r jour, une réduction de la choie stéroiémie de 20 à 25% et une réduction de la triglycéridémie de 40 à 50% . Cette action significative se manifeste dès le premier mois de tr -aitement et persiste après 30 mois de traitement.
En raison de leur fréquence (4 à 5 % de la population) et de leur rôle dans la genèse de l'artériosclérose, les hyperiipidémies contribuent à l'augmentation du risque statistique d'accident vasculaire en particulier coronarien.
D'une manière générale , le traitement des hyperiipidémies par le fénofibrate constitue un traitement symptomatique à long terme non dénué de risques.
Dans un article intitulé "Drug Plasma Lεveis and Hyt-ocholeεterolemic Effect of Fénofibrate in Patients with Type Ha Hyperlipoproteinemia" , publié dans la revue "Current Therapeutic Research" , vol. 26, No. 3, sept. 1979, les auteurs P. Drouin, L. Méjean, D. Lambert, J . P. Sauvanet, et G. Derby , de l' Université de Nancy I, Inserm U. 59 , et C . Tourne et E. Wûlfert du Centre de Recherche s des Laboratoires Fournier à Dijon, disent : ". . . l'effet hypocholestéroiémiant du fénofibrate est démontré avec des taux plasmatiques allant de moins de 5 //g/ml jusqu' à 35 i/g/ml. . . " et on peut lire un peu plus loin : . . . "En re gard des incertitude s des réactions défavorables dans le s traitements à long terme , les cliniciens doivent établir et mainte nir le taux plasmatique le plus bas compatible avec un effet thérapeutique optimal. Dans le cas du fénofibrate , il e st évident que le s taux plasmatiques circulant ne doivent pas dépasser 10 ug/ml.
En particulier, on a pu relever de s cas d'atteinte hépatiqu de troubles dige stifs et inte stinaux.
En outre , le risque de lithiase biliaire induit par la prise de fénofibrate n' est pas à exclure . II était donc utile de chercher à réduire les doses adminis trée s.
Usuellement, le fénofibrate e st présenté sous forme de gélules dosée s à 100 mg de principe actif : la posologie journalière moyenne est de 300 à 400 mg, parfois 600 mg. La présente invention a pour objet, une nouvelle forme galénique permettant de réduire le dosage et le nombre d'administrations grâce à la libération progressive et retardée de fénofibrate et/ou de ses dérivés. Cette forme est remarquable en ce qu' elle est constituée par des granules comprenant une âme neutre constituée d'un grai d'un excipient inerte comprenant au moins un constituant choisi parmi le saccharose et le lactose, éventuellement en mélange avec de l'amidon, ladite âme neutre étant revêtue d'une première couche contenant le fénofibrate et/ou ses dérivés en mélange avec un excipient pour la première couche comprenant au moins un premier constituant choisi parmi le talc , la silice et leurs mélanges , et un second c o nstituant qui est l'acide stéarique, puis d'une seconde couche , ou couche externe constituée par une enveloppe microporeuse comprenant au moins un polymère compatible avec l'administration par voie orale .
Dans un mode de réalisation particulier , l' âme neutre est constituée par du saccharose , du lactose ou leurs mélanges.
Parmi les polymère s compatible s avec l' administration or ale , on citera notamment le s polymère s naturels et/ou synthétiques appartenant à la classe constituée par la gomme laque , la gomme arabique, la gélatine des éthers ou esters de cellulose tels que l' éthyl cellulose , l' acétophtalate de cellulose ou le triacétate de cellulose , le oolvoxvéthvlèneglvcol, les oolyméthacrylates , les copolymères styrèn - acrylonitrile et le polyvinyl pyrrolidone , en enveloppes successives. Selon un autre mode de réalisation particuliers, l' âme neutre peut être un mélange comprenant de 20 à 60% en poids de saccharose et/ou de lactose et de 1 à 40% en poids d'amidon. Ces proportions sont exprimé es par rapport au poids total de la nouvelle form galénique.
Selon une forme de réalisation de l'invention, la nouvelle forme galénique contient de 0, 01 à 1 % environ, et en particulier de 0, 1 à 0, 5 % en poids, d'acide stéarique , de 5 à 15% en poids de talc et de 2 à 10 % en poids de silice desséchante. En outre, l'âme neutre peut comprendre des adsorbats de fénibrate et/ou ses dérivés.
Généralement, la nouvelle forme galénique telle que définie précédemment contient par rapport à son poids total, de 25 à 55% envi ron en poids de fénofibrate et/ou de ses dérivés, et de 2 à 10 % environ en poids de polymère constituant la couche externe, le reste étant constitué par les autres excipients inertes, présents par exemple dans une proportion de 40 à 70% environ.
Par rapport au poids total, l' âme neutre représente généralement de 15 à 60 %.
Généralement, le grain constituant l'âme neutre a des dimensions de l'ordre de 0, 1 à 0 , 5 mm, et les granules, objet de l'invention, ont des dimensions n' excédant pas 2 mm environ, ces dimensions variant par exemple de 1 mm à 2 mm dans la plupart des cas.
Il convient de remarquer que la première couche , telle que définie ci-dessus, peut être elle-même composée ce plusieurs sous-couches (généralement pas plus de 4) obtenues par applications successives de fénofibrate et/ou de se s dérivés et du ou des excipients pour ladite première couche.
Bien entendu, l'invention n'est pas limitée à des granules ayant des proportions déterminées de polymère ou un nombre déterminè desdites sous-couches, car un des intérêts de la nouvelle forme de l'invention est de réaliser un médicament ayant un effet retard contrôlè par le mélange de granules ayant différentes vitesses de libération de fénofibrate et/ou de ses dérivés.
L'invention a également pour objet un procédé d'obtention de la nouvelle forme galénique remarquable en ce qu'on prépare au préalable par granulation, les granules neutres, qu'on les sèche et les tamise, qu'on imprègne ces granules avec une solution de fénofibrate et/ou de ses dérivés, qu'on enrobe ensuite lesdits granules avec ledit excipient pour la première couche, qu'on répète, si désiré, les opérations d'imprégnation de fénofibrate et d'enrobage, puis qu'on forme l'enveloppe microporeusε par revêtement à l'aide dudit polymère en solution dans un solvant. Pour le fénofibrate et le polymère, on utilise notamment un solvant organique pharmaceutiquement acceptable, tel que l'ethane ou l'acétone. De plus, la présente invention a pour objet des médicaments comprenant la nouvelle forme d' administration du fénofibrate et/ou de ses dérivés, sous forme de granules actifs éventuellement mélangés à des granules neutres non enrobés de polymère afin d'obtenir une concentration prédéterminée en fénofibrate et/ou de ses dérivés, cet ensemble de granules étant présenté sous forme de gélules, de comprimés, de suppositoires, de sirop, de granulés ou de poudre.
L'ensemble des caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris par l'homme de l'art en se référant à la description qui va suivre de modes de réalisation particuliers pris à titre d'exemples non limitatifs de la nouvelle forme galénique, de son procédé et de ses applications thérapeutiques, en particulier en relation avec les contrôles pharmacologiques et cliniques effectués en utilisant la nouvelle forme galénique .
Exemple de Préparation de la Nouvelle Forme Galénique
On indique ci-après un exemple de fabrication correspondant à 100 000 gélules dosées à 250 mg. 1) Formule de fabrication
. Fénofibrate . .. .. . .. . . . .. ... .. .. .. . .. . . . .. ... .. . 25 kg
. Saccharose , amidon, gomme laque , talc, silice desséchante , acide stéarique .. .. . .. . . . .. ... .. . . . 27 , 5 kg
. Alcool éthylique absolu .. .. . .. . . . .. ... .. .. .. . .. . q s Les proportions des divers excipients sont les suivantes :
- saccharose . .. .. . .. . . . .. ... .. .. .. . .. . . . .. ... .. . 1 3 kg
- amidon . ...... ...... ... ...... ... ... ... ...... ......... ...... ...... ...... ... ...... ... .. 6 k g
- talc . .. .. . .. . . . .. ... .. .. .. . .. . . . .. ... .. .. . . . . . . 3., 5 kg
- silice . .. .. . .. . . . .. ... .. .. .. . .. . . . .. ... .. . .. . . . 2 , 5 kg - acide stéariq.u.e . .. . .. . . . .. ... .. .. .. . .. . . . .. ... .. . 0 , 5 kg
- gomme laque . .. .. . .. . . . .. , ... .. .. .. . .. . . . .. ... .. .2 kg
On mélange et granule1 l'amidon de mais et le saccharose puis on tamise et on turbine longuement les grains de façon à les rendre parfaitement sphériques. On tamise à nouveau et on sèche parfaitement.
Dans un mélangeur en acier inoxydable , on projette sur les âmes neutres ainsi obtenues , une solution alcoolique de fénofibrate. On réalise ensuite la première couche en incorporant à ces granules une partie du mélange des autres excipients (à l' exception de la gomme laque) puis on recommence la pulvérisation de fénofibrate, cet enrobage étant recommencé plusieurs fois avec tamisage et séchage si nécessaire entre chaque sous-couche.
Lorsque la première couche contenant le principe actif est ierminée , on réalise la couche extérieure microporeuse , en projetant sur les granule s la gomme laque en solution dans l'alcool éthylique absolu, en quantité suffisante pour imprégner l' ensemble des granules. On sèche ensuite soigneusement en éliminant l'alcool éthylique restant, on tamise à nouveau et on contrôle comme ci-après le titre des granule s obtenus avant de mettre en gélules, après avoir ajusté évent uellement le titrage par addition et homogénéisé avec des granules neutres pour arriver au titrage désiré. En opérant de façon analogue à celle décrite dans l' exemple précédent, on a préparé de s granules selon l'invention en rempla çant la gomme laque par la polyvinylpyroli dane ou par un polyméthacrylate .
On a également préparé des granules selon l'invention dans lesquels l' âme neutre e st exclusivement constituée de saccharose ou de lactose. Mesure de la Libération du Fénofibrate
Avec le s granules de l'invention, on peut par exemple assurer une libération retardée de fénofibrate théorique : . 1 ère heure : libération égale à 40 %
. 4è heure : libération égale à 80 % . 8è heure : libération égale à 100 %
Pour contrôler cette caractéristique , on utilise un appareil à délite ment dans lequel on met en contact une quantité de granules correspondant à environ 250 mg de principe actif avec des liquides artificiels , l'appareil permettant de maintenir une agitation constante et une- température constante de 37° ± 0 , 5° C . Les liquides artificiels sont des solutions tamponnées à pH successifs utilisées selon le schéma cidessous. Période Solutions TTeemmppss ddee pH % de princip libération actif
1 25 ml liquide gastrique 1 h (l e heure) 1 , 5 40% 2 25 ml liquide intestinal 1 h (2e heure) 4 , 5 > 40% 3 25 ml liquide intestinal 2 h (3&4è heu) 6, 9 80 %
4 25 ml liquide inte stinal 2 h (5&6 heur) 6, 9 > 80% 5 2 5 ml liquide inte stinal 2 h (7 &8è heu) 7 , 2 100% Mesure de Biodisponibilité de la Nouvelle Présentation
Afin de préciser l'intérêt pratique de la nouvelle présentation galénique , il est indispensable de vérifier que la mise à disposition du fénofibrate par la nouvelle présentation conduit à un taux plasmatique d'acide fénofibrique, chez l' homme aya nt une signification thérapeutique.
Dans le cadre de la présente invention, il était donc nécessaire de vérifier la bioéquivalence de la forme connue et de la nouvelleù présentation et d' effectuer une étude pharmaco cinétique. La technique de dosage selon Desager (Journal of Chromato graphy , 1978 , p. 1 60- 64) du métabolite principal, l'acide fénofibrique utilise la chromato graphie liquide à haute pression : l'étalon interne étant l'acide cloribrique , métabolite principal du clofibrate (DCI) .
Selon Desager (Int. J. Clin. Pharmacology - 1978 - p. 570 74) un traitement au long cours par le fénofibrate à raison de 300 à 600 mg par jour en 3 à 6 prises conduit à une concentration à l' équilibre du métabolite actif voisine de 10 microgrammes par litre de plasma. Toutefois , comme cela a été rappelé ci-dessus, il est établi que l'activité thérapeutique du fénofibrate est obtenue lorsque la concentration à l' équilibre se situe dans l'intervalle 5 à 10 microgrammes par litre de plasma.
Ce résultat à l' équilibre est obtenu par la forme galénique nouvelle du fénofibrate présenté en granules lorsque la concentration est de 200 à 300 mg, préférentlellement 250 mg, de principe actif. Des tests ont été pratiqués sur sept sujets. Les sujets ont ingéré chaque matin à 8h une gélule de 250 mg de fénofibrate retard selon l'invention. Les analyses ont été pratiquées à partir du onzième jour et ont donné les résultats suivants (moyenne des 7 sujets) ll é jour 8 heures 3, 88 ug/ml 9 heures 4 , 25 "
10 " 6, 25 "
11 " 6, 95 " 11é jour 12 heures 7,76μg/ml
13 II 8,9 II
14 ll 8,83 II
16 II 8,15 II
18 II 7,5 II
20 ll 5,8 l!
12è jour 8 heures 3,95 μ/g/ml
12 Il 8,46 ll
20 II 6,57 ll 13è jour 8heures 3,43 /g/ml
12 II 8,43 ll l0 ll 5,76 ll
Ces résultats sont rassemblés sur le graphique donné en annexe à la présente description. Pour le 12è et le 13è jour, la courbe est simplifiée en raison du moindre nombre de relevés. On constate un bon étalement dans le temps du taux plasmatique circulant. Le taux ne dépasse pas 10 ug/nal et ne descend pas en-dessous de 3, 5. En particulier, dans la journée, le taux reste au-dessus de 6 , de 8 h à 20 heures. La nouvelle forme galénique permet donc d'obtenir, avec une seule prise quotidienne et une diminution notable de la quantité de principe actif ingéré, un effet préférable à celui obtenu à l'aide des traitements classiques.
Par conséquent, on peut affirmer que la nouvelle forme galénique conduit à un nouveau médicament, remarquable, d'un maniement plus aisé et dont les effets secondaires liés à son utilisation sont diminués.
Bien entendu, l'homme de l'art pourra trouver d'autres avantages et variantes de l'invention, en particulier en ce qui concerne le procédé d'obtention des granules ou les modifications de dosage, sans pour cela sortir du ca.dre et de la portée de la présente invention.

Claims

REVENDICATIONS
1. Nouvelle forme galénique du fénofibrate et/ou de ses dérivés , caractérisé en ce qu' elle est constituée par des granules comprenant une âme neutre constituée d'un grain d'un excipient inerte comprenant au moins un constituant choisi parmi le saccharose et le lactose , éventuellement en mélange avec de l' amidon, ladite âme neutre étant revêtue d'une première couche contenant le fénofibrate et/ou ses dérivés en mélange avec un excipient pour la première couche comprenant au moins un premier constituant choisi parmi le talc, la silice et leurs mélanges, et un second co nstituant qui est l'acide stéarique, puis d'une seconde couche , ou couche externe constituée par une enveloppe microporeuse comprenant au moins un polymère compatible avec l'administration par voie orale.
2. Nouvelle forme galénique selon la revendication 1 , caractérisé en ce que ledit polymère appartient à la classe constituée par la gomme laque , la gomme arabique , la gélatine , les éthers et esters de cellulose , tels que l'éthylcelluiose, l'acétophtalate de cellulose ou le triacétate de cellulose , le polyéthylènegiycol, les poly-méthacrylates , les copolymères styrène -a crylonitrite et la polyvinylpyrrolidone .
3. Nouvelle forme galénique selon une des revendications 1 ou 2 , caractérisée en ce que ledit polymère représente une proportion en poids variant de 2 à 10 % environ.
4. Nouvelle forme galénique selon une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu' elle contient environ de 25 à 55 % de fénofibrate et/ou de ses dérivés.
5. Nouvelle forme galénique selon une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les excipients autres que le polymère , représentent de 40 à 70 % en poids environ.
6. Nouvelle forme selon une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'âme neutre représente 1 5 à 60 % du poids total.
7. Nouvelle forme selon une des revendications précédentes , caractérisée en ce que la première couche contient en poids de 5 à 1 5 % de talc , de 2 à 10 % de silice et de 0, 01 à 1 % d'acide stéarique , par rapport au poids total de la composition.
8. Nouvelle forme selon une des revendicat ions précédentes, caractérisée en ce que l'ame neutre comprend des adsorbats de fénofibrat et/ou de ses dérivés.
9. Procédé d' obtention de la nouvelle forme galénique selon une des revendications précédentes , caractérisé en ce qu' on prépare au préalable par granulation les granule s neutres , qu'on les sèche et les tamise , qu'on imprègne ces- granules avec une solution de fénofibrate et/ou de ses dérivés, qu' on enrobe ensuite le sdits granules avec ledit excipient pour la première couche , qu' on répète , si désiré, les opérations d'imprégnation de fénofibrate et d' enrobage, puis qu' on forme l' enveloppe microporeuse par revêtement à l'aide dudit polymère en solution dans un solvant.
10. Médicaments caractérisés en ce qu'ils comprennent la nouvelle forme galénique d' administration du fénofibrate et/ou de ses dérivés sous forme de granules conformes à une des revendications 1 à 8, les dits granules étant éventuellement mélangés avec granules neutres non enrobés de polymère afin d' obtenir une concen tration prédéterminée en fénofibrate et/ou de ses dérivés.
I I . Médicaments selon la revendication 10 , caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de gélules contenant 200 à 300 mg de fénofibrate.
12. Médicaments selon la revendication 10 , caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de comprimés, de suppositoires, de sirop, de granulés , ou de poudre.
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