EP0077372A1 - NEUE PYRAZOLO(3,4-d)PYRIMIDINE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL - Google Patents

NEUE PYRAZOLO(3,4-d)PYRIMIDINE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL

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Publication number
EP0077372A1
EP0077372A1 EP19820901506 EP82901506A EP0077372A1 EP 0077372 A1 EP0077372 A1 EP 0077372A1 EP 19820901506 EP19820901506 EP 19820901506 EP 82901506 A EP82901506 A EP 82901506A EP 0077372 A1 EP0077372 A1 EP 0077372A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
methyl
pyrazolo
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP19820901506
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kailash Kumar Gauri
Hans Erbler
Manfrid Eltze
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Publication of EP0077372A1 publication Critical patent/EP0077372A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • New pyrazolo [3,4-d] pyrimidines process for their preparation and medicaments containing them
  • the invention relates to new pyrazolo [3,4-d] pyrimidines, medicaments containing them and processes for their preparation.
  • DE-PS 11 05330 5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,6-dioxo1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidines with caffeine-like activity are known.
  • DE-AS 11 86466 describes a process for the preparation of up to three times N-substituted 4,5,6,7-tetrahydro-4,6-dioxo-1H-pyrazolo [3-4-d] pyrimidines. The process products are generally said to have valuable pharmacological properties. J. Heterocycl Chem.
  • R 1 and R 2 which are the same or different, represent hydrogen or the radicals C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 alkylcarbonylalkyl, C 3 -C 8 alkylthioalkyl and C 3 -C 8 alkoxyalkyl, which may be substituted by halogen, hydroxy or the di (C 1 -C 2 alkyl) amino radical, but R 1 and R 2 cannot be hydrogen at the same time, and for a group or in which
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • R 4 is hydrogen C 1 -C 4 -alkyl or phenyl, which can be up to triple C 1 -C 2 -alkoxy-substituted,
  • R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, di (C 1 - C 2 -alkyl) amino-C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, Phenyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl or benzoyl, where the phenyl rings of the latter three radicals can be substituted up to three times by CpCoalkoxy, C.-C ⁇ -alkylthio ⁇ -C.alkyl or hydroxy-, amino- or sulfo-C , -C 3 -alkylthioC 2 -C 4 -alkyl, where R 1 , R 2 and R 5 are not simultaneously ethyl, R 1 and R 2 are not both methyl when R 3 or R 5 is butyl or di ( C 1 -C 2 alkyl) aminoethyl mean, and the sum of
  • Chains together is at least 6, or at least 5 if R 2 is isobutyl, have a strong bronchospasmolytic, phosphodiesterase inhibiting and retinotropic effect. They also improve the rheological properties of the blood and thus the peripheral blood flow. They are therefore suitable, for example, for the treatment of obstructive respiratory diseases, cerebral and peripheral circulatory disorders, circulatory disorders of the retina and choroid, deafness of the elderly, buzzing in the ears and otogenic vertigo.
  • the compounds of the invention are not mutagenic.
  • the invention therefore relates to pyrazolo [3,4-d] pyrimidines of the above general formula I, in which A, R 1 and R 2 have the meanings indicated and their use for treating the indicated Ge health disorders and for the production of medicaments, in particular those for the treatment of the stated health disorders and medicaments containing these compounds, if desired in conjunction with suitable carriers or auxiliaries.
  • R 1 ' and R 2' which are the same or different, represent hydrogen or the radicals C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 5 -C 7 alkylcarbonylalkyl, C 5 -C 7 alkylthioalkyl and C 3 -C 7 alkoxyalkyl, which may be substituted by hydroxyl or the dimethylamino radical, but R 1 ' and R 2' cannot simultaneously be hydrogen, and A 'for a group or in which
  • R 3 ' is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl
  • R 4' is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl or phenyl, which can be up to three times methoxy-substituted
  • R 5 ' is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, hydroxy C 1 -C 3 alkyl
  • R 1 " and R 2" which are the same or different, represent hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, 2-hydroxyethyl, allyl, 5-oxo-n-hexyl, hydroxyethoxy methyl, hydroxyethoxy-n-propyl, hydroxyethylthio -n-propyl or 2- (dimethylamino) ethyl, R 1 " and R 2" but cannot simultaneously be hydrogen, and A "for a group"
  • R 3 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 4 " is hydrogen or phenyl and R 5" is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, 2-hydroxyethyl, allyl, trimethoxyphenyl, trimethoxybenzoyl or hydroxyethylthio n-propyl, where R 1 " , R 2" and R 5 " are not simultaneously ethyl, R 1 " and R 2" are not both methyl when R 5 "is butyl and the sum of the carbon, oxygen, nitrogen and sulfur atoms of the chains bonded to ring nitrogen atoms is at least 6, or at least 5 when R 2 " isobutyl, and drugs containing these compounds.
  • Compounds of the general formula I '" are very particularly preferred,
  • radicals R 1 "' and R 2"' for hydrogen, methyl or ethyl, the other for ethyl, butyl, hexyl, 5-oxo-n-hexyl or 2- (dimethylamino) ethyl, and
  • R 3 "' is hydrogen or methyl
  • R 5 is C 1 -C 6 alkyl, 2-hydroxyethyl and trimethoxybenzoyl, the sum of the carbon, oxygen and nitrogen atoms of the chains bonded to ring nitrogen atoms together being at least
  • R isobutyl
  • drugs containing these compounds are drugs containing these compounds.
  • a butyl radical is an n-, i-, sec- or tert. -Butyl rest.
  • a C 4 -C 8 alkylcarbonylalkyl radical is, for example, a 3-oxo-n-butyl-3-oxo-n-pentyl-, 4-oxo-n-pentyl-, 3-oxo-n-hexyl-, 5-oxo -n-hexyl, 6-oxo-n-heptyl or 7-oxo-n-octyl radical, preferably a 5-oxo-n-hexyl radical.
  • a radical C 3 -C 8 -alkylthioalkyl is, for example, a methylthioethyl, methylthiopropyl, ethylthioethyl, n-propylthioethyl, ethylthio-n-butyl, isopropylthio-n-butyl or isobutylthio-n-butyl radical, preferably an ethylthiopropyl radical.
  • a C 3 -C 8 alkoxyalkyl radical is, for example, preferably a methoxyethyl, methoxy propyl, ethoxyethyl, n-propoxyethyl, ethoxy-n-butyl, isopropoxy-m-butyl or isobutoxy-n-butyl radical an ethoxypropyl residue.
  • the radicals C 4 -C 8 or C 5 -C 7 alkylcarbonylalkyl, C 3 -C 8 or C 5 -C 7 alkylthioalkyl and C 3 -C 8 or C 3 -C 7 alkoxyalkyl the specified number of carbon atoms relates to all carbon atoms of the rest.
  • a radical which is substituted by halogen or hydroxy is C 4 -C 8 -alkylcarbonylalkyl, C 3 -C 8 -alkylthioalkyl or C 3 -C 8 -alkoxyalkyl is, for example, a 5-hydroxy-3-oxo-n-pentyl-, hydroxyethylthioethyl-, Hydroxyethoxyethyl, hydroxyethoxy-n-propyl, hydroxyethylthio-n-propyl, 5-chloro-3-oxo-n-pentyl-, (2-chloroethyl) -thioethyl-, (2-chloroethoxy) -ethyl-, (2 Chloroethoxy) n-propyl or ⁇ 2-chloroethyl) thio-n-propyl, preferably a (2-hydroxy) thio-n-propyl, (2-hydroxyethoxy)
  • a residue of amino or sulfo-C 1 -C 3 -alkylthio-C 2 -C 4 -alkyl is, for example, a (2-aminoethyl) thioethyl-, (2-sulfoethyl) -thiopropyl-, (2-aminopropyl) -thio -n-butyl or (3-sulfopropyl) thio-n-propyl radical.
  • R 3 , R 3 ' , R 3 " or R 3"' and R 5 , R 5 ' , R 5 “ or R 5"' have the meanings given above and R 4 , R 4 ' , R 4 " or R 4" is hydrogen, are prepared by using a 4-hydrazinouracil de general formula II or Ha,
  • R 1 , R 1 ' , R 1 " or R 1"' , R 2 , R 2 ' , R 2 " or R 2"' , R 3 , R 3 ' , R 3 " or R 3"' and R 5 , R 5' , R 5 " and R 5"' have the meanings given above, with phosphorus oxychloride and dimethylformamide in a manner known per se, for example by the process specified in DE-AS 11 8646. It is advantageous to enter the 4-hydrazinouracil in a cooled mixture of phosphorus oxychloride and dimethylformamide. After the addition of the 4-hydrazinouracil has ended, the reaction mixture is allowed to warm to room temperature.
  • thermolytic dehydration of the hydrazone is expediently carried out at the melting temperature of the hydrazone up to 30 ° C. above the melting temperature of the hydrazone, preferably at 5 to 20 ° C. above the melting temperature of the hydrazone, in particular about 10 ° C. above the melting temperature of the hydrazone.
  • a temperature range of 180 to 220 ° C has proven to be favorable in most cases.
  • a temperature of approximately 200 ° C. is particularly favorable.
  • the reaction time is generally 2 to 40 minutes, preferably 5 to 20 minutes.
  • the reaction mass is recrystallized from a suitable solvent, such as ethanol
  • an alkylcarbonylalkyl radical can be obtained by reacting the corresponding 4,5,6,7-tetrahydro-4,6-dioxopyrazolo [3,4-d] pyrimidine, preferably in the form of its sodium salt, with an alkylcarbonylalkyl halide, preferably chloride .
  • an alkylcarbonylalkyl halide preferably chloride .
  • 1-chlorohexanone-5 is suitable for the introduction of a 5-oxo-n-hexyl radical.
  • the invention further relates to the above-mentioned process variants and the processes for producing the new compounds defined in the patent claims.
  • the medicaments are produced by methods known per se, the new compounds being used as such or, if appropriate, in combination with suitable pharmaceutical carriers. If the new pharmaceutical preparations contain pharmaceutical carriers in addition to the active ingredients, the active ingredient content of these mixtures is 0.5 to 95, preferably 15 to 75 percent by weight of the total mixture.
  • the active substances are used in any suitable formulation, provided that the formation or maintenance of sufficient active substance levels is ensured.
  • This can be done, for example, through oral, rectal or parenteral administration can be achieved in suitable doses, usually the pharmaceutical preparation of the active ingredient is in the form of unit doses which are tailored to the desired administration.
  • a unit dose can be, for example, a tablet, a dragee, a capsule, a suppository or a measured volume of a powder, a granulate, a solution, an emulsion or a suspension.
  • unit dose is understood to mean a physically determined unit which contains an individual amount of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier, the active ingredient content of which corresponds to a fraction or multiples of a single therapeutic dose.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half, a third or a quarter of a daily dose. If only a fraction, such as half or a quarter, of the unit dose is required for a single therapeutic administration, the unit dose is advantageously divisible, e.g. in the form of a tablet with a score line.
  • compositions according to the invention when in unit doses and for application e.g. intended for humans, contain about 10 to 500 mg, advantageously 50 to 300 mg and in particular 100 to 300 mg of active ingredient.
  • Parenteral preparations can contain about 2 to 40 mg, advantageously 4 to 30 mg and in particular 10 to 25 mg of active ingredient.
  • the active ingredient (s) when administered orally in a daily dose of 0.1 to 12, preferably 1 to 8, in particular 2 to 4 mg / kg body weight, optionally in the form of several, preferably 1 up to 3 individuals administered to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) in amounts of 0.1 to 6, preferably 0.5 to 4, in particular 1 to 3 mg / kg body weight.
  • Preparations for intravenous administration are particularly useful for emergency treatment.
  • the therapeutic administration of the pharmaceutical preparation can take place 1 to 4 times a day at fixed or varying times, e.g. before meals and / or in the evening. However, it may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the type, body weight and age of the individual to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and administration of the drug, and the period or Interval within which the administration takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned amount of active ingredient, while in other cases the above-mentioned amount of active ingredient must be exceeded. In acute cases, a higher dose is given at the start of treatment. After the desired effect occurs, the dose is reduced to a lower dose.
  • the optimum dosage and type of application of the active ingredients required in each case can be determined by any specialist on the basis of his specialist knowledge.
  • the pharmaceutical preparations generally consist of the active substances according to the invention and non-toxic, pharmaceutically acceptable medicinal products which are used as admixtures or diluents in solid, semi-solid or liquid form or as enveloping agents, for example in the form of a capsule, a tablet cover, a sachet or another container , are used for the therapeutically active ingredient.
  • a carrier can e.g. serve as a mediator for the medication ingestion by the body, as a formulation aid, as a sweetener, as a taste corrector, as a color or as a preservative.
  • tablets, coated tablets, hard and soft capsules for example as gelatin, dispersible powders, granules, aqueous and oily suspensions, emulsions, solutions or syrups
  • Tablets can contain inert diluents, for example calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate or lactose;
  • Granulating and distributing agents for example corn starch or alginates;
  • Binders for example starch, gelatin or acacia; and lubricants, for example aluminum or magnesium stearate, talc or silicone oil.
  • Gelatin capsules can contain the drug mixed with a solid, for example calcium carbonate or kaolin, or an oily, for example olive, peanut or paraffin oil, diluent.
  • Aqueous suspensions may include suspending agents, e.g. Sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, tragacanth or acacia; Dispersing and wetting agents, e.g. Polyoxyethylene stearate, heptadecaethyleneoxycetanol, polyoxyethylene sorbitol monooleate, polyoxyethylene sorbitan monoleate or lecithin; Preservatives, e.g. Methyl or propyl hydroxy benzoate; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. Sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup.
  • suspending agents e.g. Sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, tragacanth or acacia
  • Dispersing and wetting agents
  • suspensions can e.g. Peanut, olive, sesame, coconut or paraffin oil and thickening agents, e.g. Beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol; also sweeteners, flavorings and antioxidants.
  • Powders and granules dispersible in water can be admixed with the drugs in admixture with dispersing, wetting and suspending agents, e.g. the above, as well as with sweeteners, flavorings and colorants.
  • Emulsions can contain, for example, olive, peanut or paraffin oil in addition to emulsifiers, such as, for example, acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweeteners and flavoring agents.
  • emulsifiers such as, for example, acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweeteners and flavoring agents.
  • Suppositories are used for rectal application of the medicinal products, which are produced with the aid of binders melting at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycol.
  • sterile injectable if necessary short-term, aqueous suspensions, isotonic salt solutions or other solutions, the dispersing or wetting agents and / or pharmacologically acceptable diluents, e.g. Propylene or butylene glycol.
  • the inhalative application of the compounds according to the invention is also preferred. These are administered either directly as a powder or by atomizing solutions or suspensions containing the compounds according to the invention.
  • the nebulization can be done in a conventional manner, for example by compressed air nebulizer or ultrasonic nebulizer. Administration from spray cans, in particular those with a conventional metering valve (metering aerosols), is particularly advantageous. Dosing aerosols make it possible to provide a defined amount of active ingredient per spray. So-called synchronous inhalers are of particular advantage here, with which the release of nitrogen can take place synchronously with the inhalation. Suitable synchronous inhalation devices are e.g. in DE-PS 1945 257, DE-PS 19 17 911 and DE-OS 2055 734.
  • the active ingredients are preferably used in micronized form, particle sizes of less than 10 ⁇ m being advantageous.
  • the active ingredients are dispersed in customary blowing agents, preferably with the aid of a dispersing agent.
  • Mixtures of trichlorofluoromethane (Frigen ® 11) and dichlorodifluoromethane (Frigen ® 12) are particularly suitable as blowing agents, and trichlorofluoromethane can be replaced in whole or in part by 1,1,2-trichlorotrifluoromethane (Frigen ® 113).
  • Particularly suitable dispersants are the sorbitan esters (Spane ® from Atlas GmbH) and lecithin which are customary for this purpose.
  • the dispersant is in the Heavily volatile excipient component, refrigerated, dissolved.
  • the micronized active ingredient or the micronized active ingredients are stirred into the solution.
  • the dispersion is poured into spray cans. After crimping, the more volatile propellant component is pressed on.
  • the active ingredient (s) can optionally also be formulated in microencapsulated form with one or more of the specified excipients or additives.
  • the compounds of the invention show, inter alia, a strong inhibition of phosphodiesterase and antagonize the damage to the retina caused by methanol.
  • Table 1 shows the values found for the inhibition of phosphodiesterase (PDE).
  • PDE phosphodiesterase
  • Table 2 shows the retinotropic effect, measured on the mouse electroretinogram, for compounds according to the invention.
  • the research methodology is described by K.K. Gauri and W.Hohl, Der Augenaptapt, 1979 (No. 9), and the references given therein.
  • the compounds according to the invention antagonize the retina damage caused by methanol (retinotropic action), while theophylline and pentoxifyll do not yet show any retinotropic action in at least the dose range in which the compounds according to the invention were investigated.
  • mol / l relaxation is carried out, with a constant relaxation response being waited for after each individual dose of the test substance before the next higher concentration is applied, so that a complete dose response is achieved over a period of 20 to 30 minutes
  • the respective relaxation is expressed as a percentage of the maximum relaxation that can be achieved by (-) isoprenal in (10 mol / l).
  • Table 3 shows the ED 50 (dose of the half-maximum possible relaxation) and the relative power compared to theophyll in for compounds according to the invention.
  • Example 2 2.5 g of the product of Example 1 are suspended in about 20 ml of acetone and mixed with an excess of ethyl bromide. Potassium carbonate is added to bind the hydrogen halide acid liberated, and the whole is boiled under reflux for a few hours until the reaction is complete. The excess alkylating agent and the solvent are then distilled off and the residue is recrystallized in an ethanol-water mixture. The title compound obtained melts at 107 to 108 ° C.
  • 1-Hexyl-4-hydrazino-3-methyluracil is reacted in chloroform / pyridine for 12 hours at 60 ° C. with 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride.
  • 2.5 g of the reaction product are reacted with 10 ml of dimethylformamide and 4 g of POC l 3 . Ice is added to the solution obtained and then neutralized with sodium carbonate.
  • the solution obtained is extracted with chloroform.
  • the organic phase is concentrated. The residue is recrystallized from a methanol / water mixture. 7.
  • 1-n-Hexyl-3-methyl-4- (1-methylhydrazino) uracil is reacted with 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde at room temperature with stirring in ethanol.
  • the precipitated product is filtered off and heated to 200 ° C. for about half an hour. After cooling, it is recrystallized from ethanol.
  • the compounds substituted in the 3-position by ethyl or phenyl are prepared by using propionaldehyde or benzaldehyde.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Neue Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Technisches Gebiet
Die Erfindung bezieht sich auf neue Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung.
Stand der Technik
Aus der DE-PS 11 05330 sind 5-Alkyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,6-dioxo1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine mit koffeinartiger Wirkung bekannt. In der DE-AS 11 86466 wird ein Verfahren zur Herstellung von bis zu dreifach N-substituierten 4,5,6,7-Tetrahydro-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3-4-d]pyrimidinen angegeben. Ober die Verfahrensprodukte wird ganz allgemein gesagt, sie würden wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. In J.Heterocycl Chem. 15, 359(1978) wird die Herstellung von 2-Alkyl-4,5,6,7-tetrahydro-5,7-dimethyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen, unter anderem von 2-n-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro5,7-dimethyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolb[3,4-d]pyrimidin, beschrieben. In der AT-PS 204.557 und der US-PS 3.098.075 werden die Herstellung von unter anderem durch Aminoalkylreste N-substituierte.4,5,6,7-Tetrahydro-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d3pyrimidinen angegeben. In der US-PS 3,113,944 werden 2,4,6-Trialkyl-4,5,6,7-tetrahydroτ5,7-dioxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine offenbart.
Darstellung der Erfindung
überraschend wurde nun festgestellt, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R1 und R2 die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder die Reste C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C4-C8-Alkylcarbonylalkyl, C3-C8-Alkylthioalkyl und C3-C8-Alkoxyalkyl, die durch Halogen, Hydroxy oder den Di (C1-C2-Alkyl)aminorest substituiert sein können, R1 und R2 jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und für eine Gruppe oder wobei
R3 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl,
R4 Wasserstoff C1-C4-Alkyl oder Phenyl, das bis zu dreifach C1-C2-alkoxysubstituiert sein kann,
R5 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C3-alkyl, Di (C1- C2-alkyl) amino-C1-C4-alkyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl, Phenyl-C1-C2-Alkyl oder Benzoyl, wobei die Phenylringe der letztgenannten drei Reste bis zu dreifach CpCoalkoxysubstituiert sein können, C.-C^-Alkylthio^-C.alkyl oder Hydroxy-, Amino- oder Sulfo-C,-C3-alkylthioC2-C4-alkyl bedeuten, stehen, wobei R1, R2 und R5 nicht gleichzeitig Ethyl bedeuten, R1 und R2 nicht beide Methyl bedeuten, wenn R3 oder R5 Butyl oder Di ( C1-C2-alkyl)aminoethyl bedeuten, und die Summe der Kohlenstoff-, SauerstoffStickstoff- und Schwefel atome der an Ringstickstoffatome gebundenen
Ketten zusammen mindestens 6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wenn R2 Isobutyl bedeutet, eine starke bronchospasmolytische, phosphodiesterasehemmende und retinotrope Wirkung aufweisen. Außerdem verbessern sie die rheologischen Eigenschaften des Blutes und damit die peri- phere Durchblutung. Sie eignen sich daher beispielsweise zur Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen, cerebraler und peripherer Durchblutungsstörungen, von Durchblutungsstörungen der Netz- und Aderhaut, Altersschwerhörigkeit, Ohrensausen und otogenen Schwindels. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken nicht mutagen.
Gegenstand der Erfindung sind daher Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine der vorstehenden allgemeinen Formel I, worin A, R1 und R2 die angegebenen Bedeutun en haben deren Anwendun zur Behandlun der angegebenen Ge sundheitsstörungen und zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere solcher zur Behandlung der angegebenen Gesundheitsstörungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, gewünschtenfalls in Verbindung mit geeigneten Träger- bzw. Hilfsstoffen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I',
worin
R1 ' und R2' , die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder die Reste C1-C8-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C5-C7-Alkylcarbonylalkyl, C5-C7-Alkylthioalkyl und C3-C7-Alkoxyalkyl, die durch Hydroxy oder den Dimethylaminorest substituiert sein können, R1 ' und R2' jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und A' für eine Gruppe oder wobei
R3' Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl R4' Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder Phenyl, das bis zu dreifach methoxysubstituiert sein kann, und R5' Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxy- C1-C3 alkyl,
Di ( C1-C2-alkyl)aminoethyl, C2-C3-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, wobei die Phenylringe der letztgenannten drei Reste durch bis zu drei Methoxygruppen substituiert sein können, oder Hydroxy-C1-C2-alkylthio-C2-C3-alkyl bedeuten, stehen, wobei R1 ', R2' und R 5' nicht gleichzeitig Ethyl bedeuten, R1 ' und R2' nicht beide Methyl bedeuten, wenn R5' Butyl oder Di(C1-C2-alkyl)aminoethyl bedeutet, und die Summe der Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome der an Ringstickstoffatome gebundenen Ketten zusammen mindestens 6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wenn R Isobutyl bedeutet, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I",
worin
R1" und R2" , die gleich oder verschieden sind , für Wasserstoff, C1-C6- Al kyl , 2-Hydroxyethyl , Allyl , 5-Oxo-n-hexyl , Hydroxyethoxy methyl , Hydroxyethoxy-n-propyl , Hydroxyethylthio-n-propyl oder 2-(Dimethylamino)ethyl , R1" und R2" jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und A" für eine Grupp "
wobei R3" Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ,
R4" Wasserstoff oder Phenyl und R5 " Wasserstoff, C1-C6-Alkyl , 2-Hydroxyethyl , Allyl , Trimethoxyphenyl , Trimethoxybenzoyl oder Hydroxyethylthio n-propyl bedeuten, stehen , wobei R1" , R2" und R5" nicht gleichzeitig Ethyl bedeuten, R1" und R2" nicht beide Methyl bedeuten , wenn R5" Butyl bedeutet , und die Summe der Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefel atome der an Ringstickstoff atome gebundenen Ketten zusammen mindestens 6 beträgt , oder mindestens 5 beträgt, wenn R2" Isobutyl bedeutet, und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgaiieinen Formel I'",
worin einer der Reste R1"' und R2"' für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, der andere für Ethyl, Butyl, Hexyl, 5-Oxo-n-hexyl oder 2-(Di- methylamino)ethyl, und
A"' für eine Gruppe oder wobei
R3"' Wasserstoff oder Methyl,
R4"' Wasserstoff und
R5" C1-C6-Alkyl, 2-Hydroxyethyl und Trimethoxybenzoyl bedeuten, stehen, wobei die Summe der Kohlenstoff-, Sauerstoff- und Stickstoffatome der an Ringstickstoffatome gebundenen Ketten zusammen mindestens
6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wenn R Isobutyl bedeutet, und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Ein Butylrest ist ein n-, i-, sek.- oder tert. -Butyl rest.
Ein Rest C4-C8-Alkylcarbonylalkyl ist beispielsweise ein 3-Oxo-n-butyl-3-Oxo-n-pentyl-, 4-Oxo-n-pentyl-, 3-Oxo-n-hexyl-, 5-Oxo-n-hexyl-, 6-Oxo-n-heptyl- oder 7-Oxo-n-octyl-Rest, vorzugsweise ein 5-Oxo-n-hexyl-Rest.
Ein Rest C3-C8-Alkylthioalkyl ist beispielsweise ein Methylthioethyl-, Methyl thiopropyl-, Ethyl thioethyl-, n-Propylthioethyl-, Ethylthio-n-butyl-, Isopropylthio-n-butyl- oder Isobutylthio-n-butyl-Rest, vorzugsweise ein Ethylthiopropyl-Rest.
Ein Rest C3-C8-Alkoxyalkyl ist beispielsweise ein Methoxyethyl-, Methoxy propyl-, Ethoxyethyl-, n-Propoxyethyl-, Ethoxy-n- butyl-, Isopropoxy-m-butyl- oder Isobutoxy-n-butyl-Rest, vorzugsweise ein Ethoxypropyl-Rest. Bei den Resten C4-C8- bzw. C5-C7-Alkylcarbonylalkyl, C3-C8- bzw. C5-C7-Alkylthioalkyl und C3-C8- bzw. C3-C7-Alkoxyalkyl bezieht sich die angegebene Zahl von C-Atomen jeweils auf alle C-Atome des Restes.
Ein durch Halogen oder Hydroxy substituierter Rest C4-C8-Alkylcarbonylalkyl, C3-C8-Alkylthioalkyl oder C3-C8-Alkoxyalkyl ist beispielsweise ein 5-Hydroxy-3-oxo-n-pentyl-, Hydroxyethyl thioethyl-, Hydroxyethoxyethyl-, Hydroxyethoxy-n-propyl-, Hydroxyethylthio-n-propyl-, 5-Chlor-3-oxo-n-pentyl-, (2-Chlorethyl)-thioethyl-, (2-Chlorethoxy)-ethyl-, (2-Chlorethoxy)-n-propyl- oder {2-Chlorethyl)-thio-n-propyl-Rest, vorzugsweise ein (2-Hydroxy)-thio-n-propyl-, (2-Hydroxyethoxy)-n-propyl- oder (2-Hydroxyethoxy)-methyl-Rest.
Ein Rest Amino- oder Sulfo-C1-C3-alkylthio-C2-C4-alkyl ist beispielsweise ein (2-Aminoethyl)-thioethyl-, (2-Sulfoethyl)-thiopropyl-, (2-Aminopropyl)-thio-n-butyl- oder (3-Sulfopropyl)-thio-n-prOpyl-Rest.
Zur Bestimmung der Summe der Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome der an Ringstickstoff atome gebundenen Ketten werden nur die direkt an die Stickstoff atome in Position 1, 2, 5 oder 7 des Pyrazolo[3,4-d]pyrimidingerüsts gebundenen aliphatischen Teile der Reste berücksichtigt. So werden bei der Summenbildung aus den einzelnen Ketten beispielsweise Methyl als 1, Hydroxyethyl als 3, Isobutyl als 4, Benzyl als 1, Benzoyl ebenso wie Trimethoxybenzoyl als 2 und 5-Oxo-n-hexyl als 7 berücksichtigt.
Als Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen seien genannt: 7-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin (Schmp. 111°C);
5-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,7-dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin;
7-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin; 5-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(3,4,5--trimethoxyphenyl)-4,6-dioxo-2H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin; 5-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahvdro-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-7-methyl-4,6- dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin; (Schmp. 150ºC); 2-Ethyl-5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (Schmp. 110°C);
2-n-Butyl-7-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin (Schmp. 67°C); 4,5,6,7-Tetrahydro-7-(2-hydroxyethoxymethyl)-1-methyl-4,6-dioxo-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;
4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-7-(5-oxo-n-hexyl)-2H-pyrazolo¬
[3,4-d]pyrimidin;
4,5,6,7-Tetrahydro-7-(2-hydroxyethoxymethyl)-5-methyl-4,6-dioxo-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;
5-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-7-methyl¬
4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;
4,5,6,7-Tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxo-5-(5-oxo-n-hexyl)-3-n-propyl¬
1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin; 1-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-[3-(2-hydroxyethylthio)-n-propyl]-7-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;
5-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2,7-dimethyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo¬
[3,4-d]pyrimidin (Schmp. 73-75°C);
2-n-Butyl-5-n-h'exyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (Schmp. 88-90°C);
2,5-Di-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo¬
[3,4-d]pyrimidin (Schmp. 80-81°C).;
7-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin (Schmp. 159-161°C); 7-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2,5-dimethy1-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin (Schmp. 109-110°C); 2,7-Di-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin (Schmp. 96-97°C);
4,5,6,7-Tetrahydro-7-[3-(2-hydroxyethylthio)-n-propyl]-5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin (Schmp. 273°C); 4,5,6,7-Tetrahydro-7-(2-hydroxyethoxy)-2,5-dimethyl-4,6-didxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;
4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-4,6-dioxo-7-(5-oxo-n-hexyl)-2H-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin; 7-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,6-dioxo-2-(2-phenylethyl)-2H-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin; 7-Allyl-2-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-6-methyl-4,5-dioxo-2H-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin;
5-(2-Chlorethyl}-7-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4,6-dioxo-2H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin; 1-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5,7-dimethyl-4,6-dioxo-3-phenyl-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;
4,5,6,7-Tetrahydro-1-(4-methoxyphenyl)-4,6-dioxo-5-(3-oxobutyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;
4,5,6,7-Tetrahydro-3,5-dimethyl-7-(2-methylbutyl)-4,6-dioxo-1H-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin;
4,5,6,7-Tetrahydro-1,5-dimethyl-7-(2-methy1butyl)-4,6-dioxo-1H-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin; 5-n-Hexy1-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-3-phenyl-1H-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin (Schmp. 196-198°C); 7-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2-n-propyl-2H-pyrazolo- [3 ,4-d]pyrimidin;
4,5,6,7-Tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxo-7-(5-oxo-n-hexyl)-1H-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin;
2-Ethyl-7-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin (Schmp. 96-97°C); 5-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyri!midin (Schmp. 138°C);
3-Ethyl-5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,7-dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin; 5-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,7-dimethyl- 4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;
7-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (Schmp.204°C);
4,5,6,7-Tetrahydro-2-(2-hydroxyethyl)-4,6-dioxo-5-(3-oxobutyl)-2H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;
7-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-4,6-dioxo2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;
4,5,6,7-Tetrahydro-1,5-dimethyl-7-(2-dimethylaminoethyl)-4,6-dioxo-1H- pyrazolo[-3,4-d]pyrimidin; 7-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-2-(2-dimethylaminoethyl)-4,6- dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin;
7-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxo-5-(5-oxo-n-hexyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin. 7-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-4,6-dioxo-2H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (Schmp. 157, 5-158, 5°C); 7-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-4,6-dioxo-2H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, I', I" bzw. I'" , worin R1 , R1' , R1 bzw. R1"' und R2 R2' , R2" bzw. R2"' die oben angegebenen Bedeutungen haben und A, A' , A" bzw. A"' die Gruppe
bedeutet, wobei R3, R3' , R3" bzw. R3"' und R5 , R5' , R5" bzw. R5"' die oben angegebenen Bedeutungen haben und R4 , R4' , R4" bzw. R4"' Wasserstoff bedeutet, werden hergestellt, indem man ein 4-Hydrazinouracil de allgemeinen Formel II bzw. Ha,
worin R1 , R1' , R1" bzw. R1"' , R2 , R2' , R2" bzw. R2"' , R3 , R3', R3" bzw. R3"' und R5 , R5', R5" bzw. R5"' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid in an sich bekannter Weise, beispielsweise nach dem in der DE-AS 11 8646 angegebenen Verfahren, umsetzt. Dabei ist es vorteilhaft, das 4-Hydrazinouracil in ein gekühltes Gemisch von Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid einzutragen. Nach beendeter Zugabe des 4-Hydrazinouracils läßt man die Reaktionsmischung sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Bei Zugabe von Eis fällt das gewünschte Produkt aus. Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, I' bzw. I" , worin R1. R1 bzw. R1" und R2, R2' . bzw. R2" die oben angegebenen Bedeutungen haben und A, A' bzw. A" die Gruppe
( ) bedeutet, wobei R3, R3' bzw. R3" die oben angegebenen Bedeutungen haben und R4, R4 bzw. R4" die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff haben, ist dadurch gekennzeichnet, daß ein 4-Hydrazinouracil der allgemeinen Formel II, worin R1, R1' bzw. R1" , R2, R2' bzw. R2" und R3, R3' . bzw. R3" die oben angegebenen Bedeutungen haben mit einem Aldehyd der Formel
(R4, R4 ' bzw. R4" ) wobei R4 R4' bzw. R4" die vor stehend angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird und das entstandene Hydrazon auf an sich bekannte Weise unter Ringsschl uß dehydriert wird. Diese Dehydrierung wi rd beispielsweise thermolytisch durchgeführt . (F. Yoneda u. T. Nagamatsu, Synthesis , 1973 , 300).
Die thermolytische Dehydri erung des Hydrazons wird zweckmäßi gerweise bei der Schmelztemperatur des Hydrazons bis 30°C oberhal b der Schmelztemperatur des Hydrazons , vorzugsweise bei 5 bis 20°C oberhalb der Schmelztemperatur des Hydrazons , insbesondere etwa 10°C oberhalb der Schmelztemperatur des Hydrazons durchgeführt. Als in den meisten Fällen günstig hat sich ein Temperaturbereich von 180 bis 220°C erwiesen. Besonders günstig ist eine Temperatur von etwa 200°C. Es ist vorteilhaft, die Thermolyse des Hydrazons in einer Schutzgas atmosphäre, wie beispielsweise unter Stickstoffbegasung durchzuführen. Die Reaktionszeit beträgt im all gemeinen 2 bis 40 Minuten , vorzugsweise 5 bis 20 Minuten. Zur Aufarbeitung wi rd die Reaktionsmasse aus einem geeigneten Lösungsmittel , wie beispielsweise Ethanol , umkristal l isiert
Erfindungsgemäße Verbindungen mit Al kylthioal kyl -Substituenten werden hergestellt, indem von erfindungsgemäßen Verbindungen ausgegangen wird die einen Al kenylsubstituenten mit endständiger Doppel bindung aufwei sen. An diese Doppelbindung wird das entsprechende AIkylmercaptan auf an sich bekannte Weise angelagert.
Erfindungs gemäße Verbindungen, in denen einer der Reste R1 und R2 einen Alkylcarbonylalkylrest bedeutet, können hergestellt werden, indem ein entsprechendes 4,5,6,7-Tetrahydro-4,6-dioxo-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin mit einem ω,ω'-Dibromalkan alkyliert wird, das erhaltene ω-Bromalkylderivat mit Acetesssi gester umgesetzt wird und das Reaktionsprodukt der Ketonspaltung unterworfen wird. Beispielsweise erhält man durch Umsetzung von 7-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro1-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin mit 1,3-Dibrompropan 5-(3-Brompropyl)-7-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxo-1H-pyra zolo[3,4-d]pyrimidin, aus dem man durch Umsetzung mit Acetessi gester und anschließende Ketonspaltung 7-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl4,δ-dioxo-5-(5-oxo-n-hexyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin erhält. Alternativ läßt sich ein Alkylcarbonylalkylrest durch Umsetzung des entsprechenden 4,5,6,7-Tetrahydro-4,6-dioxo-pyrazolo[3,4-d]pyrimidins, vorzugsweise in Form seines Natriumsalzes, mit einem Alkylcarbonylalkylhalogenid, vorzugsweise -chlorid, erhalten. Beispielsweise zur Einführung eines 5-Oxo-n-hexylrests eignet sich 1-Chlorhexanon-5.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die vorstehend genannten Verfahrens Varianten und die in den Patentansprüchen definierten Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die neuen Verbindungen als solche oder, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstof.fgehalt dieser Mischungen 0,5 bis 95, vorzugsweise 15 bis 75 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.
In Obereinstimmung mit der Erfindung werden die Wirkstoffe in jeder geeigneten Formulierung angewandt unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffspiegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale, rektale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden, üblicherweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen TrägerStoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 10 bis 500 mg, vorteilhafterweise 50 bis 300 mg und insbesondere 100 bis 300 mg Wirkstoff enthalten. Parenterale Zubereitungen können etwa 2 bis 40 rag, vorteil hafterweise 4 bis 30 mg und insbesondere 10 bis 25 mg Wirkstoff enthalten.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8, insbesondere 2 bis 4 mg/kg Körpergewicht, gebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzel gaben zur Eezielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 6, vorzugsweise 0,5 bis 4, insbesondere 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Für die bevorzugte inhalative Verabreichung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,5 bis 10 mg, vorzugsweise 1 bis 8 mg, insbesondere 2 bis 5 mg, gegebenenfalls in Form mehrerer, vor zugsweise 1 bis 3 Einzel gaben zu verabreichen.
Zubereitungen für die intravenöse Verabreichung sind vor allem für die Notfall behandlung zweckmäßig.
Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfol gen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Individuums, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bz Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Bei akuten Fällen wird zu Beginn der Behandlung eine höhere Dosis verabreicht. Nach Eintreten der gewünschten Wirkung wird auf eine niedrigere Dosis zurückgegangen.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Aplikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittel trägem, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittel aufnähme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur-oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. als Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen. Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengumme; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Oberzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestiπaltrakt bewirkt, so daß z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder eine Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können de Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
Wäßrige Suspensionen, die gegebenenfalls kurzfristig zubereitet werden, können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methyl cellul os e, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidόn, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycetanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonσoleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propyl hydroxy benzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.
ülige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsrnittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; femer Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Arzneistoffe in Mischung mit- Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgumm , Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksraitteln enthalten. Zur rektalen Anwendung der Arzneistoffe werden Suppositorien verwendet, die mit Hilfe von bei Rektal temperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykol, hergestellt werden.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, gegebenenfalls kurzfristig herzustellende, wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergieroder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnurigsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglykol, enthalten.
Die orale Anwendung der Arzneistoffe ist bevorzugt.
Bevorzugt ist auch die inhalative Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese werden entweder direkt als Pulver oder durch Vernebeln von die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden Lösungen oder Suspen sionen verabreicht. Die Verneblung kann dabei auf herkömmliche Weise, be spielsweise durch Preßluftvernebler oder Ultraschallvemebler, erfolgen. Besonders vorteilhaft ist die Verabreichung aus Sprühdosen, insbesondere solcher mit einem herkömmlichen Dosierventil (Dosier-Aerosole). Mittels Dosier-Aerosolen ist es möglich, pro Sprühstoß eine definierte Menge an Wirkstoff bereitzustellen. Von besonderem Vorteil sind hier sogenannte Synchron-Inhalatoren, womit die Wi rkstoffabgäbe synchron zur Einatmung geschehen kann. Geeignete Synchron-InhalationsVorrichtungen sind z.B. in der DE-PS 1945 257, DE-PS 19 17 911 und DE-OS 2055 734 offenbart.
Für Inhalationszwecke kommen die Wirkstoffe vorzugsweise in mikronisiert Form zum Einsatz, wobei Teilchengrößen von weniger als 10um vorteilhaft sind. Zur Applikation aus Sprühdosen werden die Wirkstoffe in üblichen Treibmitteln dispergiert, vorzugsweise unter Zuhilfenahme eines Dispergi mittels. Als Treibmittel kommen insbesondere Gemische von Trichlorfluormethan (Frigen®11) und Dichlordifluormethan (Frigen®12) in Frage, wobei Trichlorfluormethan ganz oder teilweise durch 1,1,2-Trichlortrifluormethan (Frigen®113) ersetzt werden kann. Als Dispergiermittel kommen ins- besondere die für diese Zwecke gebräuchlichen Sorbitanester (Spane® der Firma Atlas GmbH) und Lecithin in Frage. Das Dispergiermittel wird in der gekühlt vorgelegten schwerer fl üchtigen Trei bmittel komponente gel öst. In die Lösung wird der mikronisierte Wirkstoff bzw. werden die mikronisierten Wirkstoffe eingerührt. Die Dispersion wird in Sprühbüchsen eingefül l t. Nach dem Vercrimpen wi rd die leichter flüchti ge Treibmittel komponente aufgedrückt.
Der oder die Wi rkstoffe können gegebenenfal ls mit einem oder mehreren d er angegebenen Träger- oder Zusatzstoffe auch in mi kroverkapselter Form formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen u.a. eine starke Phosphodiesterasehemmung und antagonisieren die durch Methanol hervorgerufene Schädigung der Netzhaut.
In der nachfolgenden Tabel le wi rd den untersuchten Verbindungen eine laufende römische Nummer zugeordnet. Die Tabelle 1 gibt die gefundenen Werte der Hemmung der Phosphodiesterase (PDE) an. Es wurde Rinderherz PDE "Boehringer" in Glycerin und als Substrat cAMP (0,15 mM) verwendet. Die Konzentration der untersuchten Verbindungen war 0,2 mM.
In Tabelle 2 ist die retinotrope Wirkung, gemessen am Elektroretinogramm der Maus, für erfindungsgemäße Verbindungen wiedergegeben. Die Yersuchsmethodik ist bei K.K.Gauri und W.Hohl, Der Augenspiegel, 1979 (Heft 9), und den darin angegebenen Referenzen beschrieben.
Di e erfindungsgemäßen Verbindungen antagoni si eren di e durch Methanol hervorgerufene Retinaschädigung (reti notrope Wi rkung) , während bei Theophyl lin und Pentoxifyl l in zumindest in dem Dosisbereich, in dem die erfindungs gemäßen Verbindungen untersucht wurden , noch keine reti notrope Wi rkung zeigen.
Weiterhin wurde die relaxierende Wirkung erfindungs gemäßer Verbindungen auf die Trachealspangen-Kette des Meerschweinchens in vitro geprüft:
Vier parall ele, aus jeweils 6 Einzel ringen bestehende Trachealspangen- Ketten des Meerschweinchens (d und 430-600 g) im Organbad (5 ml , Krebs-Hensel eit-Lösung mit Zusatz von Phentolamin (10- 5 mol/l , 37°C, Vorspannung der Organe 2 g, Begasung mit Carbogen) entwickeln nach etwa 20 bis 30 Minuten eine stabile , tonische Spontankontraktur. An diesen dauerkontrahierten Organen kann unter isometrischen Heßbedingungen durch Applikation der Prüfsubstanz in kumulativhalblogarithraisch anstei gender Konzentration (z.B. 1×10-6 + 2×10-6 + 7×10-6 + 2×10-5 usw. mol/l ) eine Relaxation herbeigeführt werden, wobei nach jeder Einzeldosis der Testsubstanz eine konstante Relaxations-Antwort abgewartet wi rd, bevor die nächst höhere Konzentration appl iziert wird. Ober einen Zeitraum von 20 bis 30 Minuten wird somit eine vol lständige Dosis-Wi rkungs kurve der Testsubstanz erhalten. Die jeweil ige Relaxation wi rd als Prozentbruchteil der durch Gabe von (-)Isoprenal in (10 mol/l ) maximal erreichbaren Relaxation ausgedrückt.
In Tabelle 3 sind die ED50 (Dosis der halbmaximal möglichen Relaxation) und die relative Wi rkungsstärke im Vergleich zu Theophyll in für erfindungs- gemäße Verbindungen angegeben.
B e i s p i e l e
1.5-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin In ein Gemisch aus 3 g Phosphoroxychlorid und 10 ml Dimethylformamid werden 3 g 1-Hexyl-3-methyl-4-hydrazinouracτl unter äußerer Eiskühlung eingetragen. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion läßt man das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur kommen und rührt bei dieser Temperatur noch eine halbe bis eine Stunde lang weiter. Danach wird genügend Eis zugegeben, um das überschüssige Phosphoroxychlorid zu zersetzen, wobei das gewünschte Produkt in kristalliner Form ausfällt. Analog erhält man die in 1-Stellung substituierten Verbindungen, indem man von Hydrazinouracilen ausgeht, die am α-N-Atom der Hydrazinogrüppe den entsprechenden R3 -Rest haben.
2. 2-Ethyl-5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin
2,5 g des Produktes des Beispiels 1 werden in ca. 20 ml Aceton suspendiert und mit einem Oberschuß an Ethyl bromid versetzt. Zur Bindung der freiwerdenden Halogenwasserstoffsäure wird Kaliumcarbonat zugegeben, das Ganze wird bis zur Vervollständigung der Umsetzung einige Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend werden das überschüssige Alkylierungsmittel und das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Ethanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Die erhaltene Titel Verbindung schmilzt bei 107 bis 108°C.
Analog können, die anderen in 2-Stellung substituierten Verbindungen her gestellt werden.
3. 4,5 ,6 ,7-Tetrahydro-7-(2-hydroxyethylthiopropyl)-5-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
2,50 g 1-Allyl-6-chlor-3-methyluracil werden in überschüssigem Mercaptoethanol aufgelöst. Sobald sich dünnschichtchromatographisch (CHCl3/Petrolether 1:1) kein Ausgangs produkt (Rf-0,2) mehr nachweisen läßt, wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 30 %iger wäßriger Hydrazinlösung gelöst. 2 g des nach einiger Zeit ausfallenden Produktes (Schmelzpunkt 227 bis 228°C) werden unter Kühlung in 13 ml Dimethylformamid und 2 ml POCl3, σelöst. Die Lösung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Der auf Zugabe von Wasser ausfallende Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol/Wasser umkristallisiert
(Schmelzpunkt 273°C) .
Analog erhält man die in 2-Stellung substituierten Verbindungen dieses Typs .
4. 7-Hexyl-4,5 ,6 ,7-tetrahydro-1 ,5-dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo¬
[3 ,4-d]pyrimidin
9 g 3-Hexyl-1-methyl-4-α-N-methylhydrazinouracil werden in ein Gemisch von 9 g Phosphoroxychlorid und 32 ml Dimethylformamid langsam eingetragen, wobei die Reaktionstemperatur durch äußere Kühlung etwa bei 50°C gehal ten wird. Nach 20 Minuten Stehen erstarrt das Gemisch zu einem Kristal lbrei . Man versetzt mit fiswasser, filtriert die äusgeschiedenen Kristalle ab und wäscht mit wenig Wasser nach. Nach einmaligem Umkristallisieren erhält man 9,5 g chromatographisch reine Substanz mit einem Schmelzpunkt von 106-107°C.
5. 4,5,6,7-Tetrahydro-1 ,5-dimethyl-4,6-dioxo-7-(5-oxo-n-hexyl)-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidin 2,7 g 4,5,6,7-Tetrahydro-1 ,5-dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden zusammen mit 0,6 g Natriumhydroxid in einem Gemisch von 20 ml Ethanol und 10 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 4 ml 1-Chlorhexan-5-on gelδst in Ethanol . Das Reaktionsgeraisch wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt.
6. 5-n-Hexyl-4 ,5,6,7-tetrahydro-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl )-7-methyl 4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidin
1-Hexyl-4-hydrazino-3-methyluracil wird in Chloroform/Pyridin 12 Stunden bei 60°C mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid zur Reaktion gebracht. 2,5 g des Reaktions Produktes werden mit 10 ml Dimethylformamid und 4 g POC l3 umgesetzt. Zur erhaltenen Lösung gibt man Eis und neutralisiert anschl ie send mit Natriumcarbonat. Die erhaltene Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Methanol/Wasser-Gemisch umkristallisiert. 7. 5-n-Hexyl-4,5,6.7-tetrahydro-3-(3,4,5-trimethoxypheny1)-1,7- dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
1-n-Hexyl-3-methyl-4-(1-methylhydrazino)-uracil wird bei Zimmertemperatur unter Rühren in Ethanol mit 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd umgesetzt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und etwa eine halbe Stunde auf 200°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird aus Ethanol umkristallisiert.
Analog werden die in 3-Stellung durch Ethyl bzw. Phenyl substituierten Verbindungen durch Einsatz von Propionaldehyd bzw. Benzaldehyd dargestellt.
8. 7-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxo-5-(5-oxo-n- hexyl)-1H-pyrazolo[3,4-djpyrimidin
23 g (0,1 Mol) des Natriumsalzes von 7-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1- methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden in 150 ml Wasser unter Erwärmen auf 50°C gelöst. Bei Siedehitze tropft man sodann langsam 1-Chlorhexanon-5 zu und erhitzt anschließend 3 Stunden am Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum zurTrockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Chloroform aufgenommen und zweimal mit jeweils 50 ml 2 %iger Natronlauge extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser nachgewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man 19 g der Titel verbindung (65 % der Theorie). Nicht umgesetztes Ausgangsprodukt kann aus der alkalischen wäßrigen Phase zurückgewonnen werden (Schmelzpunkt 111, 5°C).
9. 7-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
5,4 g 7-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin werden mit überschüssigem Chlorethanol zusammen mit 9 g Kaliumcarbonat in Dimethylformamid viereinhalb Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert (Ausbeute 4 g, Schmelzpunkt 157,5 bis 158,5°C).
Analog wird 7-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin aus 7-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin hergestellt. 10. Tabletten mit 100 mg 7-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6¬dioxo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
40,000 kg Wirkstoff, 24,000 kg Milchzucker und 16,000 kg Maisstärke werden mit 4,000 kg Polyvinylpyrrolidon (MG ~25.000) in ungefähr 5,5 Liter Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gepreßt. Nach dem Trocknen werden 10,000 kg Carboxymethylcellulose, 4,000 kg Talkum und 2,000 kg Magnesiumstearat zugegeben. Auf einer Exzentermaschine wird das Granulat zu Tabletten von 9 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer Härte von 4 bis 5 kg verpreßt.
11. Dosieraerosol Zubereitung enthaltend 5-n-Hexyl -4,5,6, 7-tetrahydro-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-7-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
0,540 g Span® 85 und 0,135 g Aroma werden in 10,215 g gekühltem Frigen® 11 gelöst. In die Lösung werden 0,270 g mikronisierter Wirkstoff eingerührt und in 24 ml-Dosen eingefüllt. Nach dem Vercrimpen werden 14,971 g Frϊgen® 12 eiπgepreßt. Bei einem Kammervolumen des Dosierventils von 125 μl werden pro Ventilhub 1,6 mg Wirkstoff als Aerosol freigesetzt.

Claims

P a t e n t a n s p r üc h e
1. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I
worin
R1 und R2 , die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder die Reste C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C4-C8-Alkylcarbonyl- alkyl, C3-C8-Alkylthioalkyl und C3-C8-Alkoxyalkyl, die durch Halogen, Hydroxy oder den Di(C1-C2-Alkyl)aminorest substituiert sein können, R 1 und R2 jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und A für eine Gruppe oder wobei
R3 Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl,
R4 Wasserstoff,. C1-C4 Alkyl oder Phenyl, das bis zu dreifach C1-C2-alkoxysubstituiert sein kann, R5 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C3-alkyl, Di(C1-C2- alkyl)amino-C^-C4alkyl, C2-C8-Alkenyl, Phenyl, Phenyl- C1-C2-Alkyl oder Benzoyl, wobei die Phenylringe der letztgenannten drei Reste bis zu dreifach C1-C2-alkoxysubstituiert sein können, C1-C3-Alkylthio-C2-C4-alkyl oder Hydroxy-, Amino- oder Sulfo-C1-C3-alkylthio-C2-C4- alkyl bedeuten, stehen, wobei R1 , R2 und R5 nicht gleichzeitig Ethyl bedeuten, R1 und
R2 nicht beide Methyl bedeuten, wenn R3 oder R5 Butyl oder Di(C1-C2-alkyl)aminoethyl bedeuten, und die Summe der Kohlenstoff-, Sauerstoff-,
Stickstoff- und Schwefel atome der an Ringstickstoff atome gebundenen Ketten zusammen mindestens 6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wenn R2 Isobutyl bedeutet.
2. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I1,
worin
R1' und R2' , die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder die Reste C1-C8-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C5-C7-Alkylcarbonylalkyl, C5-C7-Alkylthioalkyl und C3-C7-Alkoxyalkyl, die durch Hydroxy oder den Dimethylaminorest substituiert sein können, R1' und R2' jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und für eine Gruppe oder wobei
R3' Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl R4' Wasserstoff, C1-C3-Alky! oder Phenyl, das bis zu dreifach methoxysubstituiert sein kann, und R5' Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C3-alkyl, Di(C1-C2-alkyl)aminoethyl, C2-C3-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, wobei die Phenylringe der letztgenannten drei Reste durch bis zu drei Methoxygruppeπ substituiert sein können, oder Hydroxy-C1-C2-alkylthio-C2-C3-alkyl bedeuten, stehen, wobei R1', R2' und R5' nicht gleichzeitig Ethyl bedeuten, R1' und R2' nicht beide Methyl bedeuten, wenn R5' Butyl oder Di(C2-C3-alkyl)-aminoethyl bedeutet, und die Summe der Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome der an Ringstickstoffatome gebundenen Ketten zusammen mindestens 6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wenn R2' Isobutyl bedeutet.
3. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I"
worin
R1" und R2" , die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff, C1-C6- Alkyl, 2-Hydroxyethyl, Allyl, 5-Oxo-n-hexyl, Hydroxyethoxy methyl, Hydroxyethoxy-n-propyl, Hydroxyethylthio-n-propyl oder 2-(Dimethylamino)ethyl, R1 " und R2" jedoch nicht glei zeitig Wasserstoff sein können, und A" für eine Gruppe
oder
wobei
R3" Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, R4" Wasserstoff oder Phenyl und
R5" Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, 2-Hydroxyethyl, Allyl, Trimethoxyphenyl, Trimethoxybenzoyl oder Hydroxyethylthio- n-propyl bedeuten, stehen, wobei R1" , R2" und R5" nicht gleichzeitig Ethyl bedeuten, R1" und R2" nicht beide Methyl bedeuten, wenn R5" Butyl bedeutet, und die Summe der Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome der an Ringstickstoff atome gebundenen Ketten zusammen mindestens 6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wenn R2" Isobutyl bedeutet.
4. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I'"
worin einer der Reste R1"' und R2"' für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, der andere für Ethyl, Butyl, Hexyl, 5-Oxo-n-hexyl oder 2-(Dimethylamino) ethyl, und
A'" für eine Gruppe oder wobei
R3"' Wasserstoff oder Methyl, R4"' Wasserstoff und R5"' C1-C6-Alkyl, 2-Hydroxyethyl und Trimethoxybenzoyl bedeuten, stehen, wobei die Summe der Kohlenstoff-, Sauerstoff- und Stickstoffatome der an Ringstickstoffatome gebundenen Ketten zusammen mindestens
6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wenn R2"' Isobutyl bedeutet.
5. 7-i-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-1H-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin.
6. 2-n-Butyl-7-n-hexyl -4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.
7. 2-Ethyl-5-n-hexyl-4,5 ,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-2H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.
8. 5-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(3,4,6-trimethoxybenzoyl )-7- methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.
9. 7-Ethyl-4,5,6 ,7-tetrahydro-1-methyl -4,6-dioxo-5-(5-oxo-n-hexyl )- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.
10. 7-i-Butyl-4,5 ,6 ,7-tetrahydro-2-(2-hydroxyethyl )-5-methyl-4,6- dioxo-2H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidin.
11. 7-Ethyl-4,5 ,6 ,7-tetrahydro-2-(2-hydroxyethyl )-5-methyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidin.
12. Verfahren zur Herstellung der Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine der all gemeinen Formel I,
worin
R1 und R2 , die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder die Reste C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C4-C8-Alkylcarbonylalkyl, C3-C8-Alkylthioalkyl und C3-C8-Alkoxyalkyl, die durch Halogen, Hydroxy oder den Di(C1-C2-Alkyl)aminorest substituiert sein können, R1 und R2 jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und A für eine Gruppe oder
wobei
R3 Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl,
R4 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl, das bis zu dreifach C1-C2-alkoxysubstituiert sein kann, R5 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C3 alkyl, Di(C1- C2-alkyl)amino-C1-C4 alkyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl,
Phenyl-C1-C2-Alkyl oder Benzoyl, wobei die Phenylringe der letztgenannten drei Reste bis zu dreifach C1-C2- alkoxysubstituiert sein können, C1-C3-Alkylthio-C2-C4- alkyl oder Hydroxy-, Amino- oder Sulfo-C1-C3-alkylthio- C2-C4-alkyl bedeuten, stehen, wobei R1 , R2 und R5 nicht gleichzeitig Ethyl bedeuten, R1 und
R2 nicht beide Methyl bedeuten, wenn R3 oder R5 Butyl oder Di (C1-C2-alkyl)aminoethyl bedeuten, und die Summe der Kohlenstoff-, Sauerstoff-,
Stickstoff- und Schwefelatome der an Ringstickstoff atome gebundenen
Ketten zusammen mindestens 6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wenn
R2 Isobutyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Hydrazinouracil der allgemeinen Formel III
worin R1 , R2 , R3 und R5 die vorstehenden Bedeutungen haben und n die
Zahl 1 oder 0 bedeutet, mit einem Aldehyd wobei R4 die vorste henden Bedeutungen hat, umsetzt und das entstandene Hydrazon dehydrierend-cyclisaert bzw., wenn R4 in Formel I die Bedeutung Wasserstoff hat, das 4-Hydrazinouracil der allgemeinen Formel III mit Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid umsetzt.
13. Verfahren zur Herstellung der Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I'
worin R1' und R2', die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder die Reste C1-C8-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C5-C7-Alkylcarbonylalkyl, C5-C7-Alkylthioalkyl und C3-C7-Alkoxyalkyl, die durch Hydroxy oder den Dimethylaminorest substituiert sein können, R1' und R1' jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und A' für eine Gruppe oder
wobei R3' Wasserstoff oder C2-C3-Alkyl
R4' Wasserstoff, C4-C3-Alkyl oder Phenyl, das bis zu dreifach methoxysubstituiert sein kann, und
R5' Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C3-alkyl,
Di (C1 -C2-alkyl)aminoethyl, C2-C3-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, wobei die Phenyl ringe der letztgenannten drei Reste durch bis zu drei Methoxygruppen substituiert sein können, oder Hydroxy-C1-C2-alkyl thio-C2-C3-alkyl bedeuten, stehen, wobei R1' , R2' und R5' nicht gleichzeitig Ethyl bedeuten, R1' und R2' nicht beide Methyl bedeuten, wenn R5' Butyl oder
Di (C2-C3alkyl)aminoethyl bedeutet, und die Summe der Kohlenstoff-,
Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome der an Ringstickstoffatome gebundenen Ketten zusammen mindestens 6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wenn R2' Isobutyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Hydrazinouracil der allgemeinen Formel III',
worin R1' , R2' , R3' und R5' die vorstehenden Bedeutuπgen haben und n die Zahl 1 oder 0 bedeutet, mit einem Aldehyd wobei R4' die vorstehenden Bedeutungen hat, umsetzt und das entstandene Hydrazon dehydrierend cyclisiert bzw., wenn R4' in Formel I' die Bedeutung
Wasserstoff hat, das 4-Hydrazinouracil der allgemeinen Formel III' mit Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid umsetzt.
14. Verfahren zur Herstellung der Pyrazolö[3,4-d] pyrimi dine der allgemeinen Formel I"
worin R1" und R2", die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff, C1-C6- AIkyl, 2-Hydroxyethyl, Allyl, 5-Oxo-n-hexyl, Hydroxyethoxy methyl, Hydroxyethoxy-n-propyl, Hydroxyethyl thio-n-propyl oder 2-(Dimethylamino)ethyl, R1" und R 2" jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und A" für eine Gruppe
oder wobei
R3" Wasserstoff , Methyl oder Ethyl , R4" Wasserstoff oder Phenyl und
R5" Wasserstoff, C1-C6-Al kyl , 2-Hydroxyethyl , Al lyl , Trimethoxyphenyl , Trimethoxybenzoyl oder Hydroxyethyl thion-propyl bedeuten, stehen , wobei R1" , R2" und R5" nicht gl eichzeitig Ethyl bedeuten , R1" und R2" nicht beide Methyl bedeuten, wenn R5" Butyl bedeutet, und die
Summe der Kohlenstoff, Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefel atome der an Ringstickstoffatome gebundenen Ketten zusammen mindestens 6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wenn R2" Isobutyl bedeutet , dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Hydrazinouracil der al l gemeinen Formel III" ,
worin R1" , R2" , R3" und R5" die vorstehenden Bedeutungen haben und n die Zahl 1 oder 0 bedeutet, mit einem Aldehyd wobei R4" die vorstehenden Bedeutungen hat, umsetzt und das entstandene Hydrazon dehydrierend cycl isiert bzw. wenn R4" in Formel I" die Bedeutung Wasserstoff hat, das 4-Hydrazinouracil der al lgemeinen Formel III" mit Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid umsetzt.
15. Verfahren zur Herstel lung der Pyrazolo [3 ,4-d] pyrimidine der al l gemeinen Formel I '"
worin einer der Reste R1"' und R2"' für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl , der andere für Ethyl , Butyl , Hexyl , 5-Oxo-n-hexyl oder 2-(Dimethylammno) ethyl , und A'" für eine Gruppe oder wobei
R3"' Wasserstoff oder Methyl,
R4"' Wasserstoff und
R5"' C1-C6-Alkyl, 2-Hydroxyethyl und Trimethoxybenzoyl bedeuten, stehen, wobei die Summe der Kohlenstoff-, Sauerstoff- und Stickstoffatome der an Ringstickstoffatome gebundenen Ketten zusammen mindestens
6 beträgt, oder mindestens 5 beträgt, wenn R2"' Isobutyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Hydrazinouracil der allgemeinen Formel III"',
worin R1"' , R2"' , R3"' und R5"' die vorstehenden Bedeutungen haben und n-die Zahl 1 oder 0 bedeutet, mit Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid umsetzt.
16. Arzneimittel enthaltend ein oder mehrere Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine nach einem oder mehreren der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,-8, 9, 10 oder 11.
EP19820901506 1981-04-22 1982-04-20 NEUE PYRAZOLO(3,4-d)PYRIMIDINE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL Withdrawn EP0077372A1 (de)

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