EP0202305A1 - Kohlenhydrat-ester der acetylsalicylsäure, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Kohlenhydrat-ester der acetylsalicylsäure, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number
EP0202305A1
EP0202305A1 EP19850906023 EP85906023A EP0202305A1 EP 0202305 A1 EP0202305 A1 EP 0202305A1 EP 19850906023 EP19850906023 EP 19850906023 EP 85906023 A EP85906023 A EP 85906023A EP 0202305 A1 EP0202305 A1 EP 0202305A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
acetylsalicylic acid
acetylsalicyloyl
water
glucose
mono
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP19850906023
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gerhard Greber
Heinrich Gruber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Evidenzbuero Osterreichischer Zuckerfabriken GmbH
Original Assignee
Evidenzbuero Osterreichischer Zuckerfabriken GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Evidenzbuero Osterreichischer Zuckerfabriken GmbH filed Critical Evidenzbuero Osterreichischer Zuckerfabriken GmbH
Publication of EP0202305A1 publication Critical patent/EP0202305A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings

Definitions

  • Carbohydrate esters of acetylsalicylic acid process for their preparation and pharmaceutical compositions
  • the invention relates to new, analgesic and anti-rheumatic carbohydrate esters of acetylsalicylic acid, which are characterized by a broader therapeutic spectrum compared to acetylsalicylic acid and by good water solubility, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the new esters.
  • Acetylsalicylic acid - best known under the trade name Aspirin - is a drug that has been known for over 100 years and has been successfully used to treat pain, fever, acute or chronic inflammation and as an aggregation inhibitor for platelets. Both the mechanism of action, the pharmacokinetics, the metabolism and the side effects of acetylsalicylic acid have meanwhile been examined very carefully, see for example A. Hawkins et al., Science 160 (1968) 780; H. Klotz u. G. Tarn, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 70 (1973) 1313; C. Fereira et al., Nature 240 (1972) 340; D. Willis, Science 183 (1974) 325; E. hackenthal, Austrian. maschinerZeitung 36 (1982) 837.
  • acetylsalicylic acid Because of its poor solubility in water (approx. 1 g / 100 ml water at 37 ° C), acetylsalicylic acid has so far only been administered orally. For various therapeutic purposes, in particular when high doses are indicated, for example in the treatment of rheumatic diseases, it can therefore not be used or can only be used with insufficient action, since sufficient amounts of active ingredient cannot be obtained at the actual site of action. In addition, the oral application of the often required high doses also causes gastrointestinal symptoms, such as bleeding or other undesirable side effects, see L. Hussey et al, J. Am.Med.Ass. 228 (1974) 609.
  • No. 4,242,330 which relates to a very special, therapeutically useful derivative of acetylsalicylic acid, namely the compound 1-0- (2-acetoxy) benzoyl- ⁇ -D-2-deoxy / glucopyranose, is also used another carbohydrate ester derivative of acetylsalicylic acid, namely the compound 1-0- (2'-acetoxy) benzoyl- ⁇ -D-glucopyranose.
  • the latter compound tends to form the corresponding sugar derivative of salicylic acid instead of the therapeutically active acetylsalicylic acid during hydrolysis. If hydrolysis to acetylsalicylic acid takes place at all, this is extremely slow and to an extent insufficient for therapeutic use.
  • O-esters of monosaccharides are also known which, in addition to at least one ester substitution derived from a salicylic acid, have at least one further ether substitution.
  • Such at least doubly substituted monosaccharides are insoluble in water and are not suitable for releasing acetylsalicylic acid.
  • DE-PS 264654 describes a process for the preparation of compounds of the sugar types with the monooxybenzoic acids and their carboalkyloxy, acetyl and alkyl derivatives, the aim being as completely esterified sugar derivatives as possible.
  • dextrose is reacted with a very large excess of acetylsalicylic acid chloride, a highly substituted acetylsalicyloyl glucose is obtained which is almost insoluble in water.
  • the object of the present invention was to develop new, readily water-soluble, neutral and compatible acetylsalicylic acid derivatives with a comparable or improved spectrum of action to acetylsalicylic acid, which can be used not only orally but also according to known injection methods.
  • the invention relates to new, water-soluble carbohydrate derivatives with ester-like acetylsalicylic acid residues of the general formula (I)
  • Acetylsalicylic acid residue is not esterified with the 1-OH group.
  • the new acetylsalicylic acid derivatives of the general formula (I) are water-soluble carbohydrate esters of acetylsalicylic acid, namely pure monoesters with monosaccharides or at most diesters with disaccharides.
  • the acetylsalicylic acid esters of monosaccharides are thus pure monoesters, especially since diesters such as glucose - already have a significantly reduced solubility in water.
  • monoacetylsalicylic acid esters of monosaccharides are obtained according to the invention by esterification of monosaccharides, the hydroxyl groups of which are partially blocked by known protective groups, for example isopropylene groups, with acetylsalicylic acid or its derivatives, preferably acetylsalicylic acid halides or esters, and subsequent selective elimination of the protective groups.
  • protective groups for example isopropylidene group already mentioned, other protective groups for monosaccharides are known from carbohydrate chemistry. Groups suitable, for example ethylidene, cyclohexylidene, benzylidene, phenylboronic acid or trimethylsilyl groups.
  • Protected or unsung are used as starting materials for the esterification with acetylsalicylic acid or its derivatives protected monosaccharides, for example pentoses or hexoses such as xylose, arabinose, glucose, galactose, mannose, fructose or their glycosides with mono- or polyhydric alcohols.
  • Monosaccharides for example pentoses or hexoses such as xylose, arabinose, glucose, galactose, mannose, fructose or their glycosides with mono- or polyhydric alcohols.
  • Disaccharides such as sucrose, maltose, cellobiose, lactose are preferably esterified without protective groups.
  • the esterification can in principle be carried out in solvents which simultaneously act as acid scavengers (e.g. pyridine, triethylamine) or in other inert solvents (THF, dioxane, aliphatic or aromatic hydrocarbons, DMF, DMA) with the addition of an acid scavenger.
  • acid scavengers e.g. pyridine, triethylamine
  • THF dioxane
  • aliphatic or aromatic hydrocarbons e.g. aliphatic or aromatic hydrocarbons, DMF, DMA
  • the unprotected or protected by isopropylidene groups is presented in 10-20% solution * in pyridine, the acetylsalicylic acid halide, for example acetylsalicylic acid chloride, is added dropwise with stirring at 0-5 ° C. and then stirred for a further 15-20 hours at room temperature .
  • the excess solvent is distilled off and the residue is stirred with aqueous sodium bicarbonate solution. After the water has been distilled off, the residue is dissolved in an organic solvent, e.g. B.
  • the insoluble salts are filtered off and - in the case of the unprotected carbohydrates - the end product is obtained by distilling off the solvent and vacuum drying.
  • the intermediate can be isolated by distilling off the solvent and then split up, or the solution can be used directly for the selective removal of the protective groups.
  • the unprotected carbohydrate is preferably dissolved in water and the acetylsalicylic acid derivative is added dropwise with stirring, the pH being kept weakly alkaline at the same time by adding dilute alkali metal hydroxide solution.
  • the water is then distilled off in vacuo, the residue is taken up in an organic solvent, and the end product is obtained by filtering off the insoluble salts by distilling off the solvent and vacuum drying. If, instead of the carbohydrates, their protected derivatives are used in this reaction, the product obtained after working up must be subjected to acidic hydrolysis to remove the protective groups.
  • Halogenated hydrocarbons diethyl ether or petroleum ether, in which the carbohydrate esters of acetylsalicylic acid are soluble, are suitable for this purpose.
  • carboxylic acid esters for example methyl or ethyl acetylsalicylic acid
  • suitable organic solvents can be used as the reaction medium for the transesterification, which allow problem-free removal of the alcohol formed (for example methanol or ethanol) from the equilibrium by distillation, for example higher alcohols, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide.
  • the free acetylsalicylic acid itself can also be used in the reaction with the carbohydrates.
  • a conventional condensing agent e.g. Dicyclohexylcarbodiimide, required.
  • the protective groups can be split off in all cases by known methods using dilute acids, acidic ion exchangers or weakly acidic catalysts.
  • the new carbohydrate esters of acetylsalicylic acid obtained according to the invention are solid substances which dissolve up to 40% in water or physiological aqueous saline solutions, resulting in stable solutions which can be applied by known injection methods and which show excellent antipyretic, antiphlogistic, antirheumatic and analgesic effects. This is due to the fact that sufficient amounts of active ingredient can be brought into the immediate vicinity of the pain zone without detour and without undesirable side effects.
  • the carbohydrate esters of acetylsalicylic acid according to the invention can also be administered orally both in substance and in solution.
  • sucrose 34.2 g (0.1 mol) of sucrose are dissolved in 600 ml of anhydrous pyridine and at 0 to 5 ° C., 6.6 g (0.033 mol) of acetylsalicylic acid chloride are added dropwise with stirring. The mixture is then warmed to room temperature and stirred for a further 20 hours. The solvent is distilled off on a rotary evaporator and the residue is stirred with saturated NaHCO 3 solution. The water is distilled off on a rotary evaporator and the residue is stirred with about 200 ml of isopropanol.
  • sucrose 34.2 g (0.1 mol) of sucrose are dissolved in 70 ml of water. Then 6.6 g (0.033 mol) of acetylsalicyl chloride are added dropwise at 0 to 5 ° C. while stirring, the pH being kept at 8 to 9 by the simultaneous addition of 20% sodium hydroxide solution. Then the water is distilled off on a rotary evaporator and the residue is stirred with about 200 ml of isopropanol. The insoluble matters are filtered off, the isopropanol is distilled off on a rotary evaporator and the residue is dried in vacuo at 60 ° C.
  • the solvent is distilled off on a rotary evaporator and the residue is taken up in chloroform.
  • the solution is washed with water, 1N H 2 SO 4 , 1N NaHCO 3 and water, dried with sodium sulfate and the chloroform is distilled off on a rotary evaporator.
  • the residue is dried in vacuo at 60 ° C.
  • the solution is washed with water, 1N H 2 SO 4 , 1N NaHCO 3 and water, dried with sodium sulfate and the chloroform is distilled off on a rotary evaporator. The residue is dried in vacuo at 60 ° C.
  • the solvent is distilled off on a rotary evaporator and the residue is taken up in chloroform.
  • the solution is washed with water, 1N H 2 SO 4 , 1N NaHCO 3 and water, dried with sodium sulfate and the chloroform is distilled off on a rotary evaporator.
  • the residue is dried in vacuo at 60 ° C.
  • the solution is washed with water, 1N H 2 SO 4 , 1N NaHCO 3 and water, dried with sodium sulfate and the chloroform is distilled off on a rotary evaporator. The residue is dried in vacuo at 60 ° C.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Kohlenhydrat-Ester der Acetylsalicylsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue, analgetisch und antirheumatisch wirksame Kohlenhydratester der Acetylsalicylsäure, die sich durch ein gegenüber Acetylsalicylsäure verbreitertes therapeutisches Virkungsspektrum und durch gute Wasserlöslichkeit auszeichnen, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie die neuen Ester enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Acetylsalicylsäure - am bekanntesten unter dem Handelsnamen Aspirin - ist ein seit über 100 Jahren bekanntes Medikament, das mit Erfolg zur Behandlung von Schmerzzuständen, Fieber, akuten oder chronischen Entzündungen sowie als Aggregationshemmer für Thrombozyten eingesetzt wird. Sowohl der Wirkmechanismus, die Pharmakokinetik, der Metabolismus als auch die Nebenwirkungen der Acetylsalicylsäure sind inzwischen sehr genau untersucht worden, siehe beispielsweise A. Hawkins et al., Science 160 (1968) 780; H. Klotz u. G. Tarn, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 70 (1973) 1313; C. Fereira et al., Nature 240 (1972) 340; D. Willis, Science 183 (1974) 325; E. Hackenthal, Österr. ApothekerZeitung 36 (1982) 837.
Wegen seiner schlechten Löslichkeit in Wasser (cirka 1 g/ 100 ml Wasser bei 37°C) wird Acetylsalicylsäure bisher nur oral appliziert. Pur verschiedene therapeutische Zwecke insbesondere wenn hohe Dosierungen indiziert sind, beispielsweise bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen - kann es daher nicht oder nur mit ungenügender Wirkung eingesetzt werden, da am eigentlichen Wirkungsort keine ausreichenden Mengen an Wirkstoff zu erzielen sind. Hinzu kommt, daß die orale Applikation der oft notwendigen hohen Dosen zudem gastrointestinale Beschwerden verursacht, so z.B. Blutungen oder andere unerwünschte Nebenwirkungen, siehe L. Hussey et al, J. Am.Med.Ass. 228 (1974) 609. Diese Probleme können auch durch spezielle Formulierringen, beispielsweise in Kombination mit puffernden Substanzen oder durch Einkapselung, nicht beseitigt werden. Anorganische Salze der Acetylsalicylsäure wie Na- oder CaAcetylsalicylat sind zwar etwas besser wasserlöslich, die Lösungen sind aber äußerst instabil und aufgrund der hohen Na-oderCa-Ionenkonzentration oft auch kontraindiziert.
In der US-PS 4 242 330, die sich auf ein ganz spezielles, therapeutisch nützliches Derivat der Acetylsalicylsäure, nämlich auf die Verbindung 1-0-(2-Acetoxy)benzoyl-α-D-2-deoxy /glucopyranose bezieht, wird auch ein anderes KohlenhydratEsterderivat der Acetylsalicylsäure angeführt, nämlich die Verbindung 1-0-(2'-Acetoxy)benzoyl-α-D-glucopyranose. Die letztgenannte Verbindung neigt jedoch bei der Hydrolyse zur Ausbildung des entsprechenden Zuckerderivates der Salicylsäure statt zur Ausbildung der therapeutisch wirksamen Acetylsalicylsäure. Soferne überhaupt eine Hydrolyse zur Acetylsalicylsäure erfolgt, verläuft diese nur äußerst langsam und in einem für eine therapeutische Anwendung ungenügenden Ausmaß.
Aus der AT-PS 333 311 sind weiterhin O-Ester von Monosacchariden bekannt, die zusätzlich zu mindestens einer von einer Salicylsäure abgeleiteten Estersubstitution mindestens eine weitere Ethersubstitution aufweisen. Derartige mindestens zweifach substituierte Monosaccharide sind in Wasser unlöslich und zur Freisetzung der Acetylsalicylsäure nicht geeignet.
Die DE-PS 264654 schließlich beschreibt ein Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Zuckerarten mit den Monooxybenzoesäuren und ihren Carboalkyloxy-, Acetyl- und Alkylderivaten, wobei möglichst vollständig veresterte Zuckerderivate angestrebt werden. Bei einer Umsetzung von Traubenzucker mit einem sehr großen Überschuß an Acetylsalicylsäurechlorid wird eine hochsubstituierte Acetylsalicyloylglucose erhalten, die in Wasser nahezu unlöslich ist. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Entwicklung von neuen, gut wasserlöslichen, neutralen und verträglichen Acetylsalicylsäure-Derivaten mit vergleichbarem oder verbessertem Wirkungsspektrum wie Acetylsalicylsäure, die nicht nur oral, sondern auch nach bekannten Injektionsmethoden applizierbar sind.
Gegenstand der Erfindung sind neue, wasserlösliche Kohlenhydrat-Derivate mit esterartig gebundenen Acetylsalicylsäureresten der allgemeinen Formel (I)
worin X1 für H, X, CH3, C2H5, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2CH(OH)CH2OH oder für einen
steht und im Falle von Monosacchariden ein Rest X, im Falle von Disacchariden höchstens zwei Reste X für esterartig gebundene Acetylsalicylsäurereste der Formel (II)
stehen, während die übrigen Reste X Wasserstoff bedeuten, mit der Maßgabe, daß für das Monosaccharid Glucose der
Acetylsalicylsäurerest nicht mit der 1-OH-Gruppe verestert ist. Die neuen Acetylsalicylsäurederivate der allgemeinen Formel (I) sind wasserlösliche Kohlenhydrat-Ester der Acetylsalicylsäure, und zwar reine Monoester bei Monosacchariden bzw. höchstens Diester bei Disacchariden. Die Acetylsalicylsäureester von Monosacchariden sind erfindungsgemäß somit reine Monoester, zumal Diester etwa der Glucose - bereits eine deutlich verminderte Wasserlöslichkeit aufweisen.
Reine Mono-acetylsalicylsäureester von Monosacchariden erhält man erfindungsgemäß durch Veresterung von Monosacchariden, deren Hydroxylgruppen teilweise durch bekannte Schutzgruppen, beispielsweise Isopropylen-Gruppen, blockiert sind, mit Acetylsalicylsäure oder deren Derivaten, vorzugsweise Acetylsalicylsäurehalogeniden oder -estern, und anschließende selektive Abspaltung der Schutzgruppen. Als Schutzgruppen für Monosaccharide sind außer der bereits erwähnten Isopropyliden-Gruppe auch andere, aus der Kohlenhydratchemie bekannte. Gruppen geeignet, beispielsweise Ethyliden-, Cyclohexyliden-, Benzyliden-, Phenylboronsäure oder Trimethylsilyl-Gruppen.
Die entsprechenden, als Ausgangsverbindungen geeigneten Monosaccharid-Derivate sind nach bekannten Methoden leicht zugänglich (vgl. beispielsweise Methods in Carbohydrate Chemistry, Band II, S. 307-318). Bei Disacchariden ist nach dem derzeitigen Stand der Technik eine selektive Blockierung und Deblockierung von Hydroxylgruppen nur mit sehr großem Aufwand möglich. Erfindungsgemäß können daher auch ungeschützte Kohlenhydrate mit Acetylsalicylsäurederivaten umgesetzt werden. Man erhält dabei sowohl aus den Mono- als auch Disacchariden Gemische von Mono- mit höheren Estern, wobei bei Einsatz eines Überschusses an Kohlenhydrat bevorzugt gut wasserlösliche Gemische mit hohem Monoestergehalt entstehen.
Als Ausgangsstoffe für die Veresterung mit Acetylsalicylsäure bzw. ihren Derivaten werden geschützte oder unge schützte Monosaccharide, beispielsweise Pentosen oder Hexosen wie Xylose, Arabinose, Glucose, Galactose, Mannose, Fructose oder deren Glykoside mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen eingesetzt. Disaccharide wie z.B. Saccharose, Maltose, Cellobiose, Lactose werden bevorzugt ohne Schutzgruppen verestert.
Die Veresterung kann grundsätzlich in Lösungsmitteln durchgeführt werden, die gleichzeitig als Säurefänger wirken (z.B. Pyridin, Triethylamin) oder in anderen inerten Lösungsmitteln (THF, Dioxan, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, DMF, DMA) unter Zusatz eines Säurefängers. Besonders vorteilhaft aus ökonomischer und ökologischer Sicht sind Umsetzungen in wässerigen Lösungen mit Alkalihydröxid als Säurefänger nach Art einer SCHOTTENBAUMANN-Reaktion.
Erfindungsgemäß wird beispielsweise das ungeschützte oder durch Isopropyliden-Gruppen geschützte Kohlenhydrat in 10 - 20 %iger Lö isung* in Pyridin vorgelegt, das Acetylsalicylsäurehalogenid, beispielsweise Acetylsalicylsäurechlorid, unter Rühren bei 0 - 5°C zugetropft und anschliessend noch 15 - 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gerührt. Nach dem Abdestillieren des Wassers wird der Rückstand in einem organischen Lösungsmittel- z. B. ein niederer Alkohol oder halogenierter Kohlenwasserstoff - aufgenommen, die unlöslichen Salze werden abfiltriert und - im Falle der ungeschützten Kohlenhydrate - wird das Endprodukt durch Abdestillieren des Lösungsmittels und Vakuumtrocknung gewonnen. Im Fall der geschützten Kohlenhydrate kann das Zwischenprodukt durch Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert und hierauf gespalten werden oder die Lösung kann direkt zur selektiven Abspaltung der Schutzgruppen eingesetzt werden. Nach einer anderen Herstellungsvariante wird vorzugsweise das ungeschützte Kohlenhydrat in Wasser gelöst und das Acetylsalicylsäurederivat wird unter Rühren zugetropft, wobei gleichzeitig durch Zugabe von verdünnter Alkalihydroxidlösung der pH-Wert immer schwach alkalisch gehalten wird. Anschließend wird das Wasser im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel, aufgenommen und das Endprodukt wird nach Abfiltrieren der unlöslichen Salze durch Abdestillieren des Lösungsmittels und Vakuumtrocknung erhalten. Wenn in diese Reaktion anstelle der Kohlenhydrate ihre geschützten Derivate eingesetzt werden, dann muß das nach der Aufarbeitung anfallende Produkt zur Abspaltung der Schutzgruppen einer sauren Hydrolyse unterworfen werden.
Eine andere Möglichkeit der Aufarbeitung besteht darin, die wässerige Lösung mit einem geeigneten Lösungsmittel zu extrahieren. Hierzu eignen sich beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, Diethylether oder Petrolether, in denen die Kohlenhydrat-Ester der Acetylsalicylsäure löslich sind.
Als aktive Acetylsalicylsäurederivate können erindungsgemäß auch Carbonsäureester, beispielsweise Acetylsalicylsäuremethyl- oder -ethylester, für die Veresterung eingesetzt werden. Hier können als Reaktionsmedium für die Umesterung geeignete organische Lösungsmittel verwendet werden, die eine problemlose destillative Abtrennung des gebildeten Alkohols (beispielsweise Methanol oder Ethanol) aus dem Gleichgewicht gestatten, beispielsweise höhere Alkohole, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid. Außer den Acetylsalicylsaure-Halogeniden oder -Estern kann auch die freie Acetylsalicylsäure selbst in die Umsetzung mit den Kohlenhydraten eingesetzt werden. Hierzu ist allerdings die Anwesenheit eines üblichen Kondensationsmittels, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, erforderlich.
Die Abspaltung der Schutzgruppen kann in allen Fällen nach bekannten Methoden mit Hilfe von verdünnten Säuren, sauren Ionenaustauschern oder schwach sauren Katalysatoren vorgenommen werden.
Die erfindungsgemäß erhaltenen neuen Kohlenhydrat-Ester der Acetylsalicylsäure sind feste Substanzen, die sich in Wasser oder physiologischen wässerigen Kochsalzlösungen bis zu 40 % lösen, wobei stabile Lösungenpesultieren, die nach bekannten Injektionsmethoden applizierbar sind und dabei ausgezeichnete antipyretische, antiphlogistische, antirheumatische und analgetische Wirkung zeigen. Dies ist darauf zurückzuführen, daß ausreichende Mengen Wirkstoff direkt ohne Umweg und ohne unerwünschte Nebenwirkungen in die unmittelbare Nähe der Schmerzzone gebracht werden können. Grundsätzlich können die erfindungsgemäßen Kohlenhydrat-Ester der Acetylsalicylsäure sowohl in Substanz als auch in Lösung auch oral verabreicht werden.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der neuen Kohlenhydrat-Ester näher erläutert.
Beispiel 1: Mono- und Di-(acetylsalicyloyl)-saccharose
34,2 g (0,1 Mol) Saccharose werden in 600 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und bei 0 bis 5°C werden unter Rühren 6,6 g (0,033 Mol) Acetylsalicylsäurechlorid zugetropft. Dannwird auf Raumtemperatur erwärmt und noch 20 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung gerührt. Das Wasser wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird mit cirka 200 ml Isopropanol gerührt. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert, das Isopropanol wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird im Vakuum bei 60°C gettocknet. Ausbeute: 7,5 g Ester-Gemisch von Mono- und Di-(acetylsalicyloyl)-Saccharose
IR (KBr) cm-1: 3320, 3020, 2930, 1750, 1680, 1610, 1340, . 1305, 1120, 1070, 920, 760 1H-NMR (D2O) δ ppm: 2,2 (CH3), 3,4 - 4,2 (CH,CH2),
5,4 (CH), 4,6 (HDO), 6,8 - 7,9 (CH ar) Wasserlöslichkeit: 145 g/l
Beispiel 2: Mono- und Di-(acetylsalicyloyl)-saccharose
34,2 g (0,1 Mol) Saccharose werden in 70 ml Wasser gelöst. Dann werden bei 0 bis 5°C unter Rühren 6,6 g (0,033 Mol) Acetylsalicylchlorid zugetropft, wobei der pH-Wert durch gleichzeitige Zugabe von 20 %iger Natronlauge auf 8 bis 9 gehalten wird. Dann wird das Wasser am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird mit cirka 200 ml Isopropanol gerührt. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert, das Isopropanol wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird im Vakuum bei 60ºC getrocknet.
Ausbeute: 6,3 g Ester-Gemisch von Mono- und Di-(acetylsalicyloyl)-Saccharose Wasserlöslichkeit : 138 g/l IR- und NMR-Daten wie in Beispiel 1
Beispiel 3 : Mono- und Di(acetylsalicyloyl)-maltose
8,6 g (0,025 Mol) Maltose werden in 150 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und bei 0 bis 5°C werden unter Rühren 5 g (0,025 Mol) Acetylsalicyloylchlorid zugetropft. Dann wird auf Raumtemperatur erwärmt und noch 20 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird in 50 ml NaHCO3-Lösung aufgenommen. Das
Wasser wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet.
Ausbeute: 3,8 g Gemisch von Mono- und Di-(acetylsalicyloyl)- maitose (IR (KBr) cm-1; 3330, 3020, 2920, 1750, 1680, 1610, 1430,
1350, 1130, 1075, 910, 760. 1H--NMR: (D2O) δ ppm: 2,2 (CH3) , 3,4 - 4,2 (CH,CH2), 5 , 3 ( CH) ,
4,7 (HDO), 6,8 - 7,9 (CH ar). Löslichkeit in Wasser: 285 g/l
Beispiel 4: 3-0-(Acetylsalicyloyl)-glucose
a) 3-0-(Acetylsalicyloyl)-1,2:5,6-diisopropylidenglucose (1) 10 g (0,0385 Mol) Diisopropylidenglucose werden in 80 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und unter Rühren werden bei 0 bis 5°C 9,2 g (0,046 Mol) Acetylsalicyloylchlorid zugetropft. Dann wird auf Raumtemperatur erwärmt und noch 20 Stunden gerührt. Das Pyridin wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird in 50 ml Aceton/Wasser 1:1 aufgenommen. Dann wird festes NaHCO3 zugegeben und 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser, 1n H2SO4, 1n NaHCO3 und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 11,8 g Produkt (1)
Bei der Umsetzung von 10 g Diisopropylidenglucose mit 9,2 g Acetylsalicyloylchlorid in wässeriger Lösung mit NaOH als Säurefänger nach Schotten-Baumann (analog Beispiel 2) erhält man 10,5 g 3-0-(Acetylsalicyloyl)-1,2:5,6-diisopropylidenglucose.
b) 3-0-(Acetylsalicyloyl)-glucose
10 g Produkt (1) werden in 100 ml Dioxan/Wasser 1:1 gelöst. Es werden 10 g stark saurer Ionenaustauscher (DOWEX-50) zugegeben und das Gemisch wird unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird der Ionenaustauscher abfiltriert, das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Anteile wird das Ethylacetat am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird im Vakuum bei 60ºC getrocknet. Zur weiteren Reinigung wird das Produkt gegebenenfalls nochmals gelöst und mit Aktivkohle gekocht. Ausbeute: 6,2 g 3-0-(Acetylsalicyloyl)-glucose
IR (KBr) cm-1: 3320, 3010, 2940, 1745, 1675, 1610, 1350,
1130, 1040, 910, 755. 1H-NMR (D2O) δ ppm: 2,2 (3H,CH3) ,3,3 - 4,4 (6H, CH,GH2) , 5,2 (1H,CH), 4,6 (HDO), 6,8 - 7,9 (4H,CH ar)
Wasserlöslichkeit: 118 g/1
Beispiel 5: 6-O-(Acetylsalicyloyl)-galactose
a) 6-0-(Acetylsalicyloyl)-1,2:3,4-di-0-isopropylidengalactopyranose (2)
10 g (0,0385 Mol) 1,2:3,4-Di-0-isopropylidengalactopyranose werden in 80 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und unter Rühren werden bei 0 bis 5°C 9,2 g (0,046 Mol) Acetylsalicyloylchlorid zugetropft. Dann wird auf Raumtemperatur erwärmt und noch 20 Stunden gerührt. Das Pyridin wird am RotationsVerdampfer abdestilliert und der Rückstand wird in 50 ml Aceton/Wasser 1:1 aufgenommen. Dann wird festes NaHCO3 zugegeben und 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser, 1n H2SO4, 1n NaHCO3 und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 10,5 g Produkt (2)
b) 5 g 6-0-(Acetylsalicyloyl)-1,2:3,4-di-0-isopropylidengalactopyranose (2) werden bei Raumtemperatur in 50 ml Trifluoressigsaure-Wasser (9:1) gerührt. Nach einer Stunde Reaktionszeit wird das Trifluoressigsäure-Wasser-Gemisch im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum abctestilliert und der Rückstand wird im Vakuum bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 3 g 6-0-(Acetylsalicyloyl)-galactose IR(KBr) cm-1: 3320, 3015, 2940, 1745, 1685, 1610, 1320, 1110, 1050, 920, 760 1H-NMR (D2O) δ ppm: 2,2 (3H,CH3), 3,3-4,2 (6H,CH,CK2), 4,5 (HDO), 5,3 (1H,CH), 6,9-7,9 (4H,CH ar).
Löslichkeit in Wasser: 105 g/I
Beispiel 6: 3-0-(Acetylsalicyloyl)-fructose
a) 3-0-(Acetylsalicyloyl)-1,2:4,5-di-0-isopropylidenfructopyranose (3)
10 g (0,0385 Mol) 1,2:4,5-Di-0-isopropylidenfructopyranose (3) werden in 80 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und unter Rühren werden bei 0 bis 5°C 9,2 g (0,046 Mol) Acetyl- salicyloylchlorid zugetropft. Dann wird auf Raumtemperatur erwärmt und noch 20 Stunden gerührt. Das Pyridin wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird in 50 ml Aceton/Wasser 1:1 aufgenommen. Dann wird festes NaHCO3 zugegeben und 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser, 1n H2SO4, 1n NaHCO3 und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 12,8 g Produkt (3) b) 5 g 3-0-(Acetylsalicyloyl)-1,2:4,5-di-0-isopropylidenD-fructopyranose (3) werden in 300 ml 1 %iger Schwefelsäure 3 Stunden bei 80ºC gerührt. Dann wird mit Natriumcarbonat neutralisiert, filtriert und das Wasser wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird filtriert, mit Natriumsulfat getrocknet und das Ethylacetat wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum bei 60ºC getrocknet. Ausbeute: 2,8 g 3-0-(Acetylsalicyloyl)-fructose
IR (KBr) cm-1: 3330, 3010, 2930, 1750 1680, 1610, 1350,
1140, 1075, 980, 760 1H-NMR(D2O) δ ppm: 2,2 (3H,CH3), 3,3 - 4,2 (6H,CH,CH2), 4,6 (HDO), 5,2 (1H,CH), 6,9 - 7,9
(4H, CHar).
Löslichkeit in Wasser: 114 g/l
Beispiel 7: 1-0-(Acetylsalicyloyl)-mannose
a) 1-0-(Acetylsalicyloyl)-2,3:5,6-di-0-isopropylidenmannofuranose (4)
10 g (0,0385 Mol) 2,3:5,6-Di-0-isopropylidenmannofuranose werden in 80 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und unter Rühren werden bei 0 bis 5°C 9,2 g (0,046 Mol) Acetylsalicyloylchlorid zugetropft. Das Pyridin wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird in 50 ml Aceton/Wasser 1 : 1 aufgenommen. Dann wird festes NaHCO3 zugegeben und eine Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser, 1n H2SO4, 1n NaHCO3 und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 19,8 g Produkt (4) b) 5 g 1-0-(Acetylsalicyloyl)-2,3:5,6-di-0-isopropylidenmannofuranose (4) werden bei Raumtemperatur in 50 ml Trifluoressigsäure-Wasser (9:1) gerührt. Nach einer Stunde Reaktionszeit wird das Trifluoressigsäure-Wasser-Gemisch im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird im Vakuum bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 3,1 g 1-0(Acetylsalicyloyl)-mannose IR (KBr) cm-1: 3320, 3010, 2940, 1750, 1675, 1610, 1370,
1230, 1160, 1110, 1070, 930, 760 1H-NMR (D2O)δppm: 2,2 (3H,CH3), 3,3 - 4,2 (6E, CH, CE2), 4,6
(HDO), 5,3 (1H,CH), 6,9 - 7,9 (4H,CH ar). Löslichkeit in Wasser: 113 g/l

Claims

Patentansprüche:
1. Kohlenhydrat-Derivate mit esterartig gebundenen Acetylsalicylsäureresten der allgemeinen Formel (I)
worin X1 für H, X, CH3, C2H5, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2CH(OH)CH2OH oder für einen
steht und im Falle von Monosacchariden ein Rest X, im Falle von Disacchariden höchstens zwei Reste X für esterartig gebundene Acetylsalicylsäurereste der Formel (II)
stehen, während die übrigen Reste X Wasserstoff bedeuten, mit der Mßagabe, daß für das Monosaccharid Glucose der Acetylsalicylsäurerest nicht mit der 1-OH-Gruppe verestert ist.
2. Mono- und Di-(acetylsalicyloyl)-saccharose.
3. 3-0-(Acetylsalicyloyl )-glucose.
4. Verfahren zur Herstellung von neuen KohlenhydratDerivaten mit esterartig gebundenen Acetylsalicylsäure resten der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man die den Kohlenhydrat-Derivaten der Formel (I) zugrunde liegenden Kohlenhydrate der allgemeinen Formel
worin X'1 für H, CH3, C2H5, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2CH(OH)CH2OH oder für einen
steht und worin Hydroxylgruppen gegebenenfalls durch Schutzgruppen blockiert sind, mit Acetylsalicylsäure oder deren aktiven Derivaten verestert und erforderlichenfalls vorhandene Hydroxylschutzgruppen abspaltet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung reiner Mono-acetylsalicylsäureester von Monosacchariden Hydroxylschutzgruppen, insbesondere Isopropyliden-Gruppen aufweisende Monosaccharide einsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 3-0-(Acetylsalicyloyl)-glucose
1,2:5,6-Diisopropylidenglucose mit Acetylsalicyloylchlorid umsetzt und die Schutzgruppen hydrolytisch abspaltet.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Acetylsalicylsäureestern von Monound Disacchariden mit hohem Monoesteranteil ungeschützte Mono- und Disaccharide im Überschuß zur Acetylsalicylsäure oder deren Derivaten einsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines Gemisches von Mono- und Di(acetylsalicyloyl)-Saccharose einen Überschuß von Saccharose mit Acetylsalicyloylchlorid umsetzt.
9. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als wirksamen Bestandteil im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9 in Form einer zur Injektion geeigneten wässerigen Lösung oder physiologischen Kochsalzlösung.
EP19850906023 1984-11-28 1985-11-27 Kohlenhydrat-ester der acetylsalicylsäure, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen Withdrawn EP0202305A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT3775/84 1984-11-28
AT0377584A AT382624B (de) 1984-11-28 1984-11-28 Verfahren zur herstellung von neuen kohlenhydrat-estern der acetylsalicylsaeure

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP0202305A1 true EP0202305A1 (de) 1986-11-26

Family

ID=3555257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP19850906023 Withdrawn EP0202305A1 (de) 1984-11-28 1985-11-27 Kohlenhydrat-ester der acetylsalicylsäure, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP0202305A1 (de)
AT (1) AT382624B (de)
WO (1) WO1986003206A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU768021B2 (en) * 1999-01-29 2003-11-27 Qinetiq Limited Multilayer optical filters

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA979404B (en) * 1996-10-21 1998-06-01 Cal Internat Ltd Aspirinate compounds.
WO2011082290A2 (en) * 2009-12-31 2011-07-07 Organomed Corporation Formulations from natural products, turmeric, and aspirin

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE264654C (de) *
FR1453M (fr) * 1961-10-09 1962-08-20 Pierre Louis Médicament analgéique, antithermique, antirhumatismal.
US3279990A (en) * 1963-01-31 1966-10-18 Jacobs Albert L Carbohydrate esters of salicylic acid, their production and administration
CH535757A (de) * 1969-07-03 1973-04-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Hexafuranoseverbindungen
US4241055A (en) * 1979-05-30 1980-12-23 The University Of Kentucky Research Foundation Derivatives of aspirin
US4242330A (en) * 1979-05-30 1980-12-30 The University Of Kentucky Research Foundation Derivative of aspirin

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO8603206A1 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU768021B2 (en) * 1999-01-29 2003-11-27 Qinetiq Limited Multilayer optical filters

Also Published As

Publication number Publication date
ATA377584A (de) 1986-08-15
WO1986003206A1 (fr) 1986-06-05
AT382624B (de) 1987-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68919566T2 (de) Verfahren zur Synthese von Rohrzuckerderivaten durch eine regiokselektive Reaktion.
DE60106489T2 (de) Zuckersubstituierte 2-azetidinone verwendbar als hypocholesterdenische arzneimittel
DE2510866C3 (de) 4'-epi-Adriamycin a - und ß -Anomer, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2953878C2 (de) Verfahren zur Herstellung von durch Schutzgruppen N-acylierten Aminoglycosiden
EP0197053A1 (de) Grenzflächenaktive kohlenhydrat-derivate und verfahren zu deren herstellung
DE2555479A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3', 4'-alpha-epoxyneamin und verwandten aminoglykosidischen antibiotika sowie die so hergestellten verbindungen
DE69602834T2 (de) Verfahren zur herstellung von anthracyclin antibiotica
DE2030402B2 (de) 3 alpha-Hydroxy-21-hydroxy-5 alphapregnan-11,20-dion-21-ester und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2804099A1 (de) Carminomycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2627146B2 (de) Adriamycinester, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel enthaltend diese Adriamycinester
EP0202305A1 (de) Kohlenhydrat-ester der acetylsalicylsäure, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE69424504T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Etoposid-Phosphat und Etoposid
DE3881862T2 (de) Disaccharidderivate.
DE3880561T2 (de) Actinoninderivate mit physiologischen Aktivitäten.
DE69509377T2 (de) Anthracyclin-derivate, die ein trifluormethylierte zuckereinheiten enthalten
DE2924659A1 (de) Pseudotrisaccharide, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
DE2942818C2 (de) 4'-C-Methyl-4'-O-methyl-daunorubicin und -doxorubicin und deren 4'-Epimere sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2735455B2 (de) Daunomycinanaloga, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69727680T2 (de) Stereospezifische Mannosylierung mit hoher Ausbeute
DE69107431T2 (de) Deacetylcolchicinderivate.
AT388166B (de) Verfahren zur herstellung von neuen wasserloeslichen kohlenhydrat-derivaten
DE3317702C2 (de)
DE2366288B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3' -Desoxykanamycin B und 3' -Desoxyneamin
DE3040611A1 (de) Verfahren zur herstellung von tobramycin
DE69313007T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Hydroxyalkylglukosiden

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 19861029

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: GREBER, GERHARD

Inventor name: GRUBER, HEINRICH