EP0612322A1 - Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsäure - Google Patents

Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsäure

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EP0612322A1 EP92923141A EP92923141A EP0612322A1 EP 0612322 A1 EP0612322 A1 EP 0612322A1 EP 92923141 A EP92923141 A EP 92923141A EP 92923141 A EP92923141 A EP 92923141A EP 0612322 A1 EP0612322 A1 EP 0612322A1
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methyl
acid
tetrahydrofolic acid
salt
enantiomers
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Peter Klein
Robert Carter
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Knoll GmbH
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to a process for the separation of (6 R, S) -5-methyl-tetrahydrofolic acid of the formula
  • This acid is also known as N- (5-methyl) - (6R, S) -5,6,7,8-tetrahydropteroyl) -L-glutamic acid. It is produced from folic acid by methylation and hydrogenation and is considered to be chemically not separable into its diastereomers (Clinical Science and Molecular Medicine 45, 625-631 (1973)).
  • 5-methyl-tetrahydrofolic acid is important as an active pharmaceutical ingredient in 2 main indication areas: a) in oncology as a co-therapy in the treatment of methotrexar and 5-fluorouracil and b) in the treatment of anemia of exertic acid
  • Ca-5-methyl-tetrahydrofolate is the only folic acid derivative on the market that can directly break the blood-brain barrier without further metabolization.
  • 5-methyl-tetrahydrofolic acid is only found in the S form, the R form is biochemically inactive and is excreted by the kidney.
  • the invention relates to a process for the preparation of (63) -5-methyltetrahydrofolic acid by racemate separation of (6R, S) -5-methyltetrahydrofolic acid with the aid of a base, characterized in that N-ethyl-2- aminomethylpyrrolidine or its optical isomers used.
  • the acid or a water-soluble salt thereof is taken up in water and mixed with a solution of N-ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidine or an optical isomer of this compound in water.
  • the salt of the acid precipitates with the pyrrolidine derivative. If the reaction mixture is heated to 40-90, preferably 60-80 ° C., the salt of 6S acid goes into solution and can thus be separated from the salt of 6R acid. When the solution cools, the salt of the 6S acid precipitates again.
  • the latter is obtained by slurrying in water and adding sodium hydroxide to the sodium salt, which can be converted into an alkaline earth metal salt such as calcium salt using, for example, an alkaline earth metal hydroxide or chloride.
  • N-ethyl-2-aminomethyipyrrolidine can be used both as a racemate and in the form of its optical isomers for the racemate separation.
  • the (-) - rotating amine is most suitable.
  • the reaction mixture was heated to 60 ° C. and stirred vigorously at this temperature for 1 h. After filtering, the piltrate was cooled to 20 ° C. and the crystals (36 g
  • Example 2 was repeated, but instead of the (-) - the (+) - N-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine was used. 25 g of pyrrolidine salt of (6S) -5-methyl-tetrahydrofolic acid were obtained.
  • Example 2 was repeated, but instead of the (-) - the ( ⁇ ) -N-ethyl-aminomethylpyrrolidine was used. 28 g of pyrrolidine salt of (6S) -5-methyl-tetrahydrofolic acid were obtained.

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Description

Verfahren zur Trennung von 5-Methyl-tetrahydrofolsäure
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Trennung von (6 R,S)-5-Methyl-tetrahydrofolsäure der Formel
Diese Säure wird auch als N-(5-Methyl)-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahydropteroyl)-L-glutaminsäure bezeichnet. Sie wird aus Folsäure durch Methylierung und Hydrierung hergestellt und gilt als auf chemischem Weg nicht in seine Diastereomeren trennbar (Clinical Science and Molecular Medicine 45, 625-631 (1973)).
5-Methyl-tetrahydrofolsäure hat Bedeutung als Arzneimittel-Wirkstoff in 2 Hauptindikationsgebieten: a) in der Onkologie als Co-Therapie bei der Methotrexar- und 5-Fluorouracil-Behandlung und b) bei der Behandlung einer Foisäuremangei-Anämie bei
Schwangerschaft, Antibiotika-Therapien u.a.
Ca-5-Methyl-tetrahydrofolat ist das einzige Folsäurederivat auf dem Markt, das direkt die Blut-Hirn-Schranke ohne weitere Metaboiisierung durchbrechen kann.
In natürlichen Vorkommen findet man 5-Methyl-tetrahydrofolsäure nur in der S-Form, die R-Form ist biochemisch unwirksam und wird durch die Niere ausgeschieden.
Es wurde nun ein Verfahren gefunden, mit dessen Hilfe man die Säure in ihrer Diastereomeren trennen kann. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (63)-5-MethyI-tetrahydrofolsäure durch Racemattrennung der (6R,S)-5-Methyl-tetrahydrofolsäure mit Hilfe einer Base, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base N-Ethyl-2-aminomethylpyrrolidin oder dessen optische Isomere verwendet.
Zur Durchführung des Verfahrens wird die Säure oder ein wasserlösliches Salz derselben in Wasser aufgenommen und mit einer Lösung von N-Ethyl-2-aminomethyi-pyrrolidin bzw. einem optischen Isomeren dieser Verbindung in Wasser versetzt. Dabei fällt das Salz der Säure mit dem Pyrrolidin-Derivat aus. Erwärmt man das Reakrionsgemisch auf 40 - 90, vorzugsweise 60 - 80°C, geht das Salz der 6S-Säure in Lösung und kann so von dem Salz der 6R-Säure abgetrennt werden. Beim Abkühlen der Lösung fällt das Salz der 6S-Säure wieder aus.
Aus letzterem erhält man durch Aufschlämmen in Wasser und Zugabe von Natronlauge das Narriumsalz, das mit beispielsweise einem Erdalkalihydroxid bzw. -chlorid in ein Erdalkalisalz wie das Calcium-Salz, übergeführt werden kann.
Das N-Ethyl-2-aminomethyipyrrolidin kann wie bereits erwähnt sowohl als Racemat als auch in Form seiner optischen Isomere für die Racemattrennung verwendet werden. Am besten geeignet ist das (-)-drehende Amin.
Beispiel 1
92 g (6R,S)-5-Merhyl-tetrahydrofolsäure in 600 ml Wasser wurden mit 51 g N-Ethyl-2-aminomethyipyrrolidin versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 60°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur stark gerührt.. Nach dem Filtrieren wurde das Piltrat auf 20°C abgekühlt und das Kristallisat (36 g
[α]D 20: +24,5° (c=1 in 0,6 % Trilon B) ) abgesaugt.
Durch Suspendieren des so erhaltenen Salzes in 220 ml Wasser, Zugabe von 15 g Calciumchlorid und Erwärmen auf 35°C erhielt: man daraus nach Abkühlen auf I7°C 30 g (6S)-Calcium-5-methyl-tetrahydrofolat × 5 H2O, [α]D 20: +34,5° (C = 1 in 0,6 % ®Trilon B). Die optische Reinheit des Produkts lag bei über 99 %. Beispiel 2
117,5 g (6R,S)-5-Methyl-tetrahydrofoisäure-Calciumsalz wurden unter Stickstoff in 100 ml Wasser suspendiert und zur Komplexbindung des Calciums mit 58,45 g Ethylendiamintetraessigsäure versetzt. Das Gemisch wurde nach Zugabe von 51,2 g (-)-N-Ethyl-2-aminomethylpyrrolidin auf 85°C erwärmt. Nach Abkühlen auf 60°C wurde das schwer lösliche 6R-Salz abgesaugt. Die Mutterlauge wurde auf 20°C abgekühlt und das so erhaltene Kristallisat abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 46,2 g reines Pyrrolidinsalz der (6S)-5-Methyl-tetrahydrofolsäure.
Beispiel 3
Das Beispiel 2 wurde wiederholt, jedoch wurde anstelle des (-)- das (+)-N-Ethyl-2-aminomethylpyrrolidin verwendet. Man erhielt 25 g Pyrrolidinsalz der (6S)-5-Methyl-tetrahydrofolsäure.
Beispiel 4
Das Beispiel 2 wurde wiederholt, jedoch wurde anstelle des (-)- das (±)-N-Ethyl-aminomethylpyrrolidin verwendet. Man erhielt 28 g Pyrrolidinsalz der (6S)-5-Merhyl-tetrahydrofolsäure.

Claims

Patentanspruch
Verfahren zur Herstellung von (6S)-5-Methyl-tetrahydrofolsäure durch Racemattrennung der (6R,S)-5-Methyl-tetrahydrofolsäure mit Hilfe einer Base, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base N-Erhyl-2-aminomethylpyrrolidin oder dessen optische Isomere verwendet.
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