EP0699182A1 - Derives de cyclopropylacetonitrile, leur preparation et leur application comme medicaments - Google Patents

Derives de cyclopropylacetonitrile, leur preparation et leur application comme medicaments

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EP0699182A1
EP0699182A1 EP95913879A EP95913879A EP0699182A1 EP 0699182 A1 EP0699182 A1 EP 0699182A1 EP 95913879 A EP95913879 A EP 95913879A EP 95913879 A EP95913879 A EP 95913879A EP 0699182 A1 EP0699182 A1 EP 0699182A1
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EP
European Patent Office
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cyclopropyl
valeronitrile
methylamino
general formula
ethyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP95913879A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jordi Corbera-Arjona
Jordi Frigola-Constansa
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Esteve Pharmaceuticals SA
Original Assignee
Laboratorios del Dr Esteve SA
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Filing date
Publication date
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    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds derived from cyclopropylacetonitrile and their physiologically acceptable salts which are useful as medicaments.
  • the compounds of the invention can also be used in the pharmaceutical industry as intermediates and for the preparation of medicaments.
  • Calcium channel blockers are a group of substances that block the flow of calcium ions into the cell and can also inhibit the mobilization of calcium ions from calciosomes, thereby regulating the concentration of calcium ions inside of the cell.
  • the movement of calcium is important in the process of muscle concentration and in the transmission of nerve impulses.
  • Some calcium antagonists (such as nifedipine, verapamil, diltiazem) are hydrophilic compounds and are not useful for the treatment of brain damage, but they have shown their effectiveness in the treatment of cardiovascular diseases.
  • certain drugs have lipophilic properties (such as nimodipine, emopamil, flunaricin) and are capable of rapidly and in sufficient quantity crossing the blood-brain barrier and thus reaching high levels of concentration in the tissue. cerebral and so are useful in the treatment of cerebral disorders.
  • the compounds of the invention exhibit activity as antagonists of the serotonin 5-HT2 receptor.
  • serotonin 5-HT2 receptor antagonists Given the known vasoconstrictive activity of serotonin, it has been proposed that the release of serotonin after ischemia may worsen the ischemic episode by constricting the cortical arteries. Serotonin 5-H 2 receptor antagonists have been shown to have positive effects in the face of ischemic attack.
  • the cyclopropylacetonitrile derivatives which are the subject of the invention are calcium channel antagonists and 5-HT2 antagonists and exhibit properties of therapeutic utility as neuroprotectors, anxiolytics, tranquilizers, antipsychotics, anticonvulsants, antimigraine drugs, antiischemic agents, inhibitors of the syndrome. 'abstinence and are useful in dysfunctions in the field of knowledge such as senile dementia, memory dysfunctions, loss of consciousness, etc., as well as in the treatment of cardiovascular diseases.
  • the compounds which are the subject of the invention correspond to the general formula (I)
  • R4 represents a hydrogen atom or a linear alkyl radical.
  • R5 represents a substituted phenyl radical represented by the general formula (II) or a substituted phenoxyl radical represented by the general formula (III), formulas in which
  • two radicals in adjacent positions can form, combined, a methylenedioxy or ethylenedioxy group.
  • Preferred halogen atoms in the R] _, R2, R3 R ⁇ / R 7 and R 8 are I and fluorine and chlorine.
  • the linear or branched alkyl radicals preferred in R ⁇ _, R2 ; R3, R ⁇ R 7 and R 8 are methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl.
  • R ⁇ , R2, R3, Rg, R 7 and Rg are methoxyl and ethoxyl.
  • the new compounds of general formula (I) have an asymmetric carbon atom and therefore can be prepared as optical isomers or as racemates.
  • the racemates of the compounds (I) can be split into their optical isomers by conventional methods, such as for example separation by chiral chromatography or by fractional crystallization of their diastereomeric salts. These salts can be prepared by reacting the compounds (I) with chiral acids.
  • Optical isomers can be obtained by asymmetric synthesis in order to obtain optically active intermediates.
  • the invention also relates to the physiologically acceptable salts of the compounds of general formula (I), in particular the salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, lactic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, malic, tatric, citric acids, ascorbic, maleic, benzoic, phenylacetic, cinnamic, and alkyl-, cycloalkyl- or aryl-sulfonic acids.
  • the new derivatives of general formula (I) can be prepared by following the following methods: Process for the preparation of the new nitriles of general formula (IV):
  • the reaction is carried out by adding potassium tert-butoxide to a solution of tosylmethyl isocyanide in dimethylsulfoxide cooled in an ice bath and in a nitrogen atmosphere. After having allowed to stand under these conditions for five minutes, methanol, ethanol or tert-butanol and the ketones of general formula (V) are added, leaving the solution to stand at room temperature overnight.
  • Reaction times range from one hour to twenty-four hours.
  • the temperature of the reaction rises to room temperature or to 45 ° C.
  • the reaction can also be carried out by adding potassium tert-butoxide to a solution, cooled in an ice bath, of the ketone of general formula (V), of tosyl methyl isocyanide and of methanol, of ethanol or tert-butanol in an inert solvent and under a nitrogen atmosphere.
  • R 4 and R5 have the meaning indicated above and X represents an leaving group, such as chloro, bromo, mesyloxy or tosyloxy.
  • reaction is carried out by metallation of the ⁇ carbon of the cyclopropylacetonitrile derivative of general formula (IV) with a base in an inert solvent and then reacting the product with a compound of general formula (VI).
  • the bases suitable for carrying out the reaction are alkali metal hydrides, alkali metal hydroxides, alkali metal alcoholates, alkali metal amides and organometallic compounds.
  • the preferred bases are powdered or suspended sodium amide, potassium hydroxide powder, butyl lithium and lithium diisopropylamide.
  • Suitable solvents for carrying out the reaction are aromatic and aliphatic hydrocarbons, as well as ethers and polar aprotic solvents.
  • the preferred solvents are toluene and tetrahydrofuran.
  • the reaction can be carried out under phase transfer catalysis conditions.
  • Suitable catalysts are quaternary ammonium salts, phosphonium salts as well as crown ethers.
  • the preferred catalysts are tetrabutylammonium iodide, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium acid sulfate, tetraphenylphosphonium bromide and dibenzo-18-crown-6 ether.
  • the reaction temperature depends on the base used. Thus, when the reaction is carried out with powdered potassium hydroxide and a phase transfer catalyst, the temperature varies between 50 ° C and 90 ° C. When the reaction is carried out with lithium diisopropylamide, the temperature oscillates between -70 ° C. and the reflux temperature of tetrahydrofuran.
  • Reductive amination can be carried out in the presence of hydrogen and a hydrogenation catalyst, as well as by means of the use of reducing agents such as sodium boron hydride or sodium cyanoborohydride in a solvent such as ethanol or methanol.
  • reducing agents such as sodium boron hydride or sodium cyanoborohydride in a solvent such as ethanol or methanol.
  • the reaction temperature varies between room temperature and the reflux temperature of the solvent used.
  • R, R2 R3, Rg and R ⁇ Q have the meaning indicated above by means of hydrolysis with dilute acids such as aqueous oxalic acid at reflux, the reaction time being from one to three hours.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared by reaction under alkylation conditions of the amines of general formula (VIII) with the derivatives of general formula (XI):
  • R] _, R2 and R3 have the meaning indicated above and X represents an outgoing group such as, for example, chloro, bromo, mesyloxy -or tosyloxy.
  • This reaction can be carried out in a solution of (VIII) and (XI) in an inert solvent and in the presence of a base capable of capturing the acid which is released in the reaction.
  • Suitable solvents can be toluene, ethanol or dimethylformamide.
  • the reaction temperature ranges from 70 ° C to 130 ° C. Reaction times vary between 4 and 24 hours.
  • the bromine derivative can be prepared by addition of hydrobromic acid under free radical conditions on the double bond of the compounds of general formula (XII)
  • R ⁇ _, R2 and R3 have the meaning indicated above.
  • the addition of hydrobromic acid is done by introduction of this body into a solution of the unsaturated derivative (XII) in an apolar solvent such as cyclohexane or toluene in the presence of a radical inducer such as dibenzoyl peroxide or azobisisobutyronitrile .
  • the reaction temperature varies between 10 ° C and 60 ° C.
  • the alcohols of general formula (XIII) can be obtained by reduction of the aldehydes of general formula (VII) with a reducing agent such as, for example, boron and sodium hydride.
  • a reducing agent such as, for example, boron and sodium hydride.
  • Example I-b 2-cyclopropyl-2- (4-chlorophenyl) -5- [N-methyl-N- (2-phenylethyl) amino] valeronitrile.
  • Example VII-a 2-cyclopropyl-2-phenyl-5-oxovaléronitrile.
  • Example I-a 2-cyclopropyl-2-phenyl-5- [N-methyl-N- (2-phenylethyl) amino] valeronitrile.
  • a solution of 910 mg (4.27 mmol) of 2-cyclopropyl-2-phenyl-5-oxovaleronitrile, 576 ml (4.27 mmol) of N-methylphenethylamine and 5 ml of is kept at reflux for 1.5 hours. EtOH. Then the solution is cooled in an ice-water bath and 161 mg (4.27 mmol) of Na 2 B are added and the mixture is left to stand at room temperature for 1 hour.
  • Example I-j 2-cyclopropyl-2-phenyl-5- [N- [2- (4-fluorophenyl) ethyl)] -N-methylamino] valeronitrile.
  • the study substances are administered ip to mice. After one hour, BaCl2 (40 mg / kg, iv) is injected. Survival is determined 10 minutes after administration of BaCl2.
  • a mouse cerebral cortex homogenate is used following a modification of the method of SS Nikam et al. , J. Med. Chem. , 31, 1965-1968 (1988).
  • the radio ligand [ 3 H] -ketaneserine is used and to measure the non-specific union, methysergide is used.
  • the incubation time is 15 minutes at a temperature of 37 ° C.
  • the radio ligand united to the protein is separated by filtration on glass fiber filters and the radioactivity retained on the filter is determined by flickering. liquid.
  • the inhibition constants (Ki, nM) are calculated by nonlinear regression analysis using the EBDA / LIGAND program (Munson & Rodbard, Analytical Biochemistry, 107, 220 (1980)). Table V represents the Ki of some of these products.
  • mice The products are administered ip to the mice. After 30 minutes, the mice are subjected to a nitrogen atmosphere for one minute. The survival of the different groups is determined. Table 6 summarizes the results obtained with some of the examples. TABLE VI ED50 values of protection against mortality induced by exposure of mice to a nitrogen atmosphere for 1 minute. EXAMPLE 50 (mg / kg ip)
  • compositions appropriate to the nature and extent of the condition to be treated.
  • the daily dosage in human medicine is between 5 milligrams and 500 milligrams of product which can be administered in several doses.
  • the compositions are prepared in forms compatible with the mode of administration used, such as, for example, tablets, dragees, capsules, suppositories, solutions or suspensions. These compositions are prepared by known methods and comprise from 1 to 60% by weight of active principle (compound of formula I) and from 40 to 99% by weight of suitable pharmaceutical vehicle compatible with the active principle and the physical form of the composition used.
  • active principle compound of formula I
  • suitable pharmaceutical vehicle compatible with the active principle and the physical form of the composition used.
  • Example of formula for a tablet Example I-a 5 mg

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Abstract

Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I), dans laquelle: R1 à R3 et R6 à R8 représentent notamment des radicaux fluor, chlore, méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle, méthoxyle et éthoxyle; R4 est un hydrogène ou un alkyle inférieur; R5 est un radical phényle ou phénoxy éventuellement substitué. Application comme antagonistes des canaux calcium et antagonistes de la sérotonine 5-HT2 en particulier comme neuroprotecteurs.

Description

DERIVES DE CYCLOPROPYLACETONITRILE. LEUR PREPARATION ET ETTR APPLICATION COMME MEDICAMENTS
La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de cyclopropylacétonitrile et leurs sels physiologiquement acceptables qui sont utiles comme médicaments.
Les composés objets de l'invention peuvent être également utilisés dans 1 ' industrie pharmaceutique comme intermédiaires et pour la préparation de médicaments.
Ces composés possèdent des activités pharmacologiques intéressantes, et en particulier ils se sont révélés être antagonistes des canaux de calcium et des antagonistes du récepteur de la sérotonine 5-HT2-
Les bloqueurs des canaux de calcium sont un groupe de substances qui bloquent le flux des ions calcium vers 1'intérieur de la cellule et peuvent en outre inhiber la mobilisation des ions calcium depuis les calciosomes, régulant ainsi la concentration des ions calcium à l'intérieur de la cellule. Le mouvement du calcium est important dans le processus de concentration musculaire et dans la transmission de l'influx nerveux.
Certains antagonistes du calcium (comme la nifédipine, le vérapamil, le diltiazem) sont des composés hydrophiles et ne sont pas utiles pour le traitement des atteintes cérébrales, mais ils ont montré leur efficacité dans le traitement des maladies cardio-vasculaires . En revanche, certains médicaments présentent des propriétés lipophiles (comme la nimodipine, l'émopamil, la flunaricine) et sont capables de traverser rapidement et en quantité suffisante la .barrière hémato-encéphalique et d'atteindre ainsi des niveaux élevés de concentration dans le tissu cérébral et ainsi sont utiles dans le traitement des désordres cérébraux.
Outre leur activité antagoniste du calcium à laquelle est associée une activité vasodilatatrice, les composés de 1 ' invention présentent une activité comme antagonistes du récepteur de la sérotonine 5- HT2. Etant donné l'activité vasoconstrictrice connue de la sérotonine, on a proposé que la libération de sérotonine après 1 ' ischémie peut aggraver 1 'épisode ischémique par constriction des artères corticales. Les antagonistes du récepteur de la sérotonine 5-H 2 se sont révélés avoir des effets positifs face à l'agression ischémique.
Les dérivés de cyclopropylacétonitrile objets de l'invention sont des antagonistes des canaux de calcium et des antagonistes de 5-HT2 et manifestent des propriétés d'utilité thérapeutique comme neuroprotecteurs, anxiolytiques, tranquilisants, antipsychotiques, anticonvulsifs, antimigraineux, antiischémiques, inhibiteurs du syndrome d'abstinence et sont utiles dans les dysfonctionnements dans le domaine de la connaissance comme la démence sénile, les dysfonctionnements de la mémoire, les pertes de conscience, etc, ainsi que dans le traitement des maladies cardio-vasculaires. Les composés objets de l'invention répondent à la formule générale (I)
(I)
et leurs sels physiologiquement acceptables, formule dans laquelle Rτ_, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro, un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical alkoxyle linéaire.
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire. R5 représente un radical phényle substitué représenté au moyen de la formule générale (II) ou un radical phénoxyle substitué représenté par la formule générale (III) , formules dans lesquelles
Rg, R7 et R8# identiques ou différents, repréentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical alkoxyle linéaire. En outre, deux radicaux en positions adjacentes peuvent former, réunis, un groupe méthylènedioxy ou éthylènedioxy.
Les atomes d'halogène préférés dans les radicaux R]_, R2, R3 Rβ/ R7 et R8 sont Ie fluor et le chlore. Les radicaux alkyle linéaire ou ramifié préférés dans Rτ_, R2; R3, Rδ R7 et R8 sont méthyle, éthyle, isopropyle et tert-butyle.
Les radicaux alcoxyle préférés dans R^, R2, R3, Rg, R7 et Rg sont méthoxyle et éthoxyle.
Les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un atome de carbone asymétrique et donc peuvent être préparés comme isomères optiques ou comme racémates. Les racémates des composés (I) peuvent être dédoublés en leurs isomères optiques par des procédés classiques, comme par exemple séparation par chromatographie chirale ou par cristallisation fractionnée de leurs sels diastéréomériques. Ces sels peuvent être préparés par réaction des composés (I) avec des acides chiraux. On peut obtenir des isomères optiques par synthèse asymétrique dans le but d'obtenir des intermédiaires optiquement actifs.
L'invention concerne également les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) , en particulier les sels des acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, lactique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, malique, tatrique, citrique, ascorbique, maléique, benzoïque, phénylacétique, cinnamique, et des acides alkyl-, cycloalkyl- ou aryl-sulfoniques.
On peut préparer les nouveaux dérivés de formule générale (I) en suivant les procédés suivants : Procédé de préparation des nouveaux nitriles de formule générale (IV) :
On peut préparer les nouveaux dérivés de formule générale (IV) , clef intermédiaire pour la préparation des composés de formule générale (I) , en une seule fois par réaction des cétones de formule générale (V)
où R- , R2 et R3 ont la signification indiquée ci- dessus, avec l'isocyanure de tosylméthyle (TosMIC) en présence d'une base.
La réaction s'effectue par addition de tert- butoxyde de potassium à une solution d'isocyanure de tosylméthyle dans le diméthylsulfoxyde refroidi dans un bain de glace et dans une atmosphère d'azote. Après avoir laissé reposer dans ces conditions pendant cinq minutes, on ajoute du méthanol, de 1'éthanol ou du tert-butanol et les cétones de formule générale (V) , en laissant reposer la solution à température ambiante pendant une nuit.
Comme d'autres solvants inertes appropriés pour conduire la réaction, il faut mentionner le diméthoxyéthane et 1'HMPT.
Les temps de réaction oscillent entre une heure et vingt-quatre heures.
La température de la réaction, une fois additionné le tert-butoxyde de potassium, s'élève jusqu'à la tempéraure ambiante ou jusqu'à 45°C. La réaction peut également s'effectuer par addition de tert-butoxyde de potassium dans une solution, refroidie dans un bain de glace, de la cétone de formule générale (V) , d' isocyanure de tosyl-méthyle et de methanol, d'ethanol ou de tert- butanol dans un solvant inerte et sous une atmosphère d'azote.
Références en relation avec le présent procédé : Otto H. Oldenziel, Dann van Leusen and Albert M. Van Leusen, J. Org. Chem. , Vol 42, N° 19, 3114-3118, (1977) .
Otto H. Oldenziel et Albert M. Van Leusen, Tetrahedron Lett. , 1357 (1973) . Otto H. Oldenziel et Albert M. Van Leusen, Synth. Commun., 281 (1972) .
Procédés de préparation des nouveaux dérivés de formule générale (I) :
Procédé A :
Par réaction d'un dérivé de cyclopropylacétonitrile de formule générale (IV)
dans laquelle Rj_, R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, avec une aminé de formule générale (VI) (VI)
dans laquelle R4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus et X représente un groupe sortant, comme chloro, bromo, mésyloxy ou tosyloxy.
La réaction s'effectue par métallation du carbone α du dérivé de cyclopropylacétonitrile de formule générale (IV) avec une base dans un solvant inerte puis en faisant réagir le produit avec un composé de formule générale (VI) .
Les bases apppropriées pour effectuer la réaction sont les hydrures de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux alcalins, les alcoolates de métaux alcalins, les amidures de métaux alcalins et les composés organo-métalliques. Les bases préférées sont 1'amidure de sodium en poudre ou en suspension, 1'hydroxyde de potassium en poudre, le butyl-lithiu et le diisopropylamidure de lithium.
Les solvants appropriés pour effectuer la réaction sont les hydrocarbures aromatiques et aliphatiques, ainsi que les éthers et les solvants polaires aprotiques. Les solvants préférés sont le toluène et le tétrahydrofuranne.
La réaction peut s'effectuer sous des conditions de catalyse de transfert de phase. Les catalyseurs appropriés sont les sels d'ammonium quaternaire, les sels de phosphonium ainsi que les éthers-couronne. Les catalyseurs préférés sont 1'iodure de tetrabutylammonium, le bromure de tetrabutylammonium, le sulfate acide de tetrabutylammonium, le bromure de tétraphénylphosphonium et l'éther dibenzo-18- couronne-6. La température de réaction dépend de la base utilisée. Ainsi, lorsque la réaction se fait avec de l'hydroxyde de potassium en poudre et un catalyseur de transfert de phase, la température oscille entre 50°C et 90°C. Quand la réaction s'effectue avec du diisopropylamidure de lithium, la température oscille entre -70°C et la température de reflux du tétrahydrofuranne.
Références en relation avec le présent procédé : Silvia Dei et al., J. Med. Chem. , 34, 2219-2225
(1991) .
Manfred Raschack et al., brevet américain N° 4 596
820 ; 24 juin 1986.
Werner Seitz et al., brevet américain N° 4 940 780 ; 10 juin 1990.
Procédé B :
On peut préparer les composés de formule générale
(I) par réaction d'aldéhydes de formule générale
(VII)
(VII)
dans laquelle Rη_, R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, avec une aminé de formule générale (VIII)
(VIN) dans laquelle R4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus, dans des conditions d'amination réductrice.
L'amination réductrice peut s'effectuer en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation , ainsi qu'au moyen de l'utilisation d'agents réducteurs comme l'hydrure de bore et de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium dans un solvant comme 1'éthanol ou le methanol. La température de réaction varie entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé.
On peut préparer les composés de formule générale
(VII) indiqués ci-dessus par réaction des nitriles de formule générale (IV) , dans laquelle R_, R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, avec des agents alkylants de formule générale (IX)
(IX)
dans laquelle Y représente un groupe sortant comme le brome et le chlore et R9 et Rj_o représentent un radical alkyle inf rieur comme le méthyle et 1'éthyle, et également Rg et Rio peuvent être réunis, formant un anneau à 5 ou 6 chaînons, dans les conditions décrites ci-dessus pour la préparation des composés de formule (I) , puis par déprotection des composés de formule générale (X) :
(X)
dans laquelle R , R2 R3, Rg et R^Q ont la signification indiquée ci-dessus au moyen d'une hydrolyse avec des acides dilués comme l'acide oxalique aqueux à reflux, le temps de réaction étant de une à trois heures.
Références en relation avec le présent procédé : Kazuya Mitani et al., Chem Pharm. Bull., 36 (1), 367- 372, (1988) .
Kazuya Mitani et al., Chem. Pharm. Bull., 36(1), 373- 385. (1988) . Procédé C :
On peut procéder à la préparation des composés de formule générale (I) par réaction dans des conditions d'alkylation des aminés de formule générale (VIII) avec les dérivés de formule générale (XI) :
(XI)
dans laquelle R]_, R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus et X représente un groupe sortant comme par exemple chloro, bromo, mésyloxy -ou tosyloxy. Cette réaction peut s'effectuer dans une solution de (VIII) et (XI) dans un solvant inerte et en .présence d'une base capable de capter l'acide qui se dégage dans la réaction.
Les solvants appropriés peuvent être le toluène, l'éthanol ou le diméthylformamide. La température de la réaction oscille entre 70°C et 130°C. Les temps de réaction varient entre 4 et 24 heures . On peut préparer le dérivé brome par addition d'acide bromhydrique sous des conditions de radicaux libres sur la double liaison des composés de formule générale (XII)
(Xll)
dans laquelle Rτ_, R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus. L'addition d'acide bromhydrique se fait par introduction de ce corps dans une solution du dérivé insaturé (XII) dans un solvant apolaire comme le cyclohexane ou le toluène en présence d'un inducteur de radicaux comme le peroxyde de dibenzoyle ou 1 'azobisisobutyronitrile. La température de la réaction varie entre 10°C et 60°C.
On peut préparer les composés de formule générale
(XII) par réaction des nitriles de formule générale
(IV) avec des halogénures d'allyle comme le chlorure d'allyle ou le bromure d'allyle sous les conditions indiquées ci-dessus pour l'alkylation des composés de formule générale (IV) pour obtenir les composés de formule générale (I) . Ainsi, par réaction des alcènes de formule générale (XII) avec du dicyamylborane dans le tétrahydrofuranne à 0°C puis traitement avec du peroxyde d'hydrogène, on obtient les alcools de formule générale (XIII)
(Xlii)
dans laquelle R^, R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus. Ces alcools de formule générale (XIII) se transforment en les composés de formule générale (XI) par traitement avec du chlorure de thionyle, du chlorure de mésyle ou du chlorure de tosyle en présence de triéthylamine ou de pyridine ou par traitement avec du tribromure de phosphore.
De même, on peut préparer les composés de formule générale (XI) dans laquelle R1# R2, R3 et X ont la signification indiquée ci-dessus, par réaction des nitriles de ' formule générale (IV) avec des composés de formule générale (XV)
(XV) dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'halogène comme le chlore, le brome et l'iode, sous les conditiosn indiquées ci-dessus pour l'alkylation des composés de formule générale (IV) pour obtenir les composés de formule générale (I) . De même, on peut obtenir les alcools de formule générale (XIII) par réaction des nitriles de formule générale (IV) avec des composés de formule générale
dans laquelle X représente un groupe sortant comme par exemple chloro et bromo, dans les mêmes conditions que celles indiquées dans le procédé A, puis par hydrolyse de l'ester ainsi formé.
De même on peut obtenir les alcools de formule générale (XIII) par réduction des aldéhydes de formule générale (VII) avec un agent réducteur comme par exemple 1 'hydrure de bore et de sodium.
Références en relation avec le procédé mentionné :
Chi-Dean Liang et al., WO 92/07821, 14 mai 1992.
Gabriel Butora et al., WO 92/21671, 10 décembre 1992.
Louis Théodore & Wendel L. Nelson. J. Org Chem. 52. 1309-1315 (1987) .
Fulvio Gualtieri et al. , J. Med. Chem. Vol. 28, Nil,
1621-1628, (1985) .
L'invention est précisée par les exemples suivants, donnés à simple titre de mode de réalisation, étant entendu qu'elle ne se limite pas aux termes des conditions spécifiques du procédé ni à son étendue.
EXEMPLE IV-a. 2-cyclopropyl-2-phénylacétonitrile.
A une solution de 19,52 g (100 mmoles) d' isocyanure de tosylméthyle dans 100 ml de DMSO sec refroidi dans un bain de glace et sous une atmosphère de N2 on ajoute 33,66 g (300 mmoles) de t-BuOK.
Après avoir amintenu cette solution dans un état d'agitation pendant 5 minutes, on ajoute 4,07 ml (100 mmoles) de methanol et 7,30 g (50 mmoles) de cyclopropyl-phényl-cétone. On laisse la solution arriver à la température ambiante et on 1'agite pendant 18 heures. On dilue la. solution dans l'eau, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à un pH voisin de 6 et on l'extrait avec de 1 'éther de pétrole. On lave les extraits organiques avec une solution saturée de NaCl, on sèche avec Na2SÛ4 et on fait évaporer à pression réduite, obtenant un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, donnant 5,5 g (35 mmoles) de 2-cyclopropyl-2- phénylacétonitrile; RMN1 H (CDC13, 300 MHz) δ : 0,51 (m,2H) , 0,69 (m, 2H) , 1,30 (m,lH) , 3,51 (d.J = 7,5 Hz., 1H) , 7,35 (s. 5H) .
IR (film) : 2240. 1493. 1454. 1205. 698 crrT1
On peut préparer les composés représentés par la formule générale (IV) en suivant les mêmes procédés, et ses caractéristiques spectroscopiques sont rassemblées au tableau 1. PROCEDE A : Exemple I-a. 2-cyclopropyl-2-phényl-5- [N-méthyl-N- (2- phényléthyl) amino]valéronitrile.
A une suspension de 1,51 g (38,72 mmoles) de NaNH et 6,01 g (28,42 mmoles) de N- (2-phényléthyl) - N-méthyl-3-chloropropylamine dans 25 ml de toluène maintenu à 50°C et sous une atmosphère de N2 on ajoute 4,05 g (25,84 mmoles) de 2-cyclopropyl-2- phényl-acétonitrile. On laisse le mélange au reflux et on le maintient dans ces conditions pendant 3 heures. Après avoir refroidi la solution, on y ajoute de l'eau, on sèche avec a2S04 et on fait évaporer à pression réduite, obtenant un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, ce qui donne 6,00 g (18,07 mmoles) de 2-cyclopropyl-2- phényl-is- [N-méthyl-N- (2-phényléthyl) amino] - valéronitrile. RMN-1 H(CDC13, 300 MHz) Ô : 0,46 (m, 2H) , 0,71 (m 2H) , 1,26 (m, 1H) , 1,41 (m, 1H) , 1,69 (m, 1H) , 2,05 (m, 2H) , 2 , 24 ( s , 3H) , 2 , 39 ( t , J=7 , 0 Hz , 2H) , 2 , 55 (m, 2H) , 2 , 73 (m, 2H) , 7 , 14 - 7 , 48 (a . c , 10H) .
IR (film) : 2950, 2792, 2237, 1600, 1494, 1449, 752, 699 cm"1 EM m/z (thermospray, M + 1) : 333.
Exemple I-b. 2-cyclopropyl-2- (4-chlorophényl) -5- [N- méthyl-N- (2-phényléthyl) amino]valéronitrile.
A une suspension de 0,90 g (4,70 mmoles) de 2- cyclopropyl-2- (4-chlorophényl) acétonitrile, 1,80 g d'hydroxyde de potassium en poudre et 50 mg de bromure de tétraphénylphosphonium dans 2,5 ml de toluène maintenu à 80°C, on ajoute une solution de 0,99 g (4,70 mmoles) de N- (2-phényléthyl) -N-méthyl-3- chloro-propylamine dans 2,5 ml de toluène. On maintient le mélange résultant à 90°C pendant 4 heures. A la solution une fois refroidie on ajoute de l'eau et de l'acétate d1éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau, avec une solution saturée de NaCl, on sèche avec Na2Sθ4 et on fait évaporer à pression réduite, et l'on obtient un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, donnant 1,15 g (3,13 mmoles) de 2-cyclopropyl-2- (4- chlorophényl) -5- [N-méthyl-N- (2- phényléthyl) amino]valéronitrile. RMN-1 H(CDC13, 300 MHz) δ : 0,42 (m, 1H) , 0,50 (m, 1H) , 0,72 (q, J=7,5 Hz, 2H) , 1,20 (m, 1H) , 1,39 (m, 1H) , 1,65 (m, 1H) , 2,02(m,2H), 2,23(s, 3H) , 2,38 (t,J=6,8Hz, 2H) , 2,55 (m, 2H) , 2,73 (m, 2H) , 7,14- 7,32 (a.c, 5H) , 7,36(système AB.J=10,0 Hz, 4H) IR (film) : 2950, 2793, 1494, 1454, 1097, 1014 cm"1
EM m/z (thermospray, M + 1) : 367-369. On peut préparer les composés représentés par la "formule générale (I) d'une autre manière en suivant les procédés indiqués par les exemples I-a, I-b ou I- h, et leurs caractéristiques spectroscopiques sont rassemblées dans le tableau 2 et le tableau 3. Exemple I-h. 2-cyclopropyl-2- (4-chlorophényl) -5- [N- [2- (3,4-diméthoxyphényl) éthyl] -N-méthylamino] - valéronitrile.
A une solution de 815 mg (8,07 mmoles) de diisopropylamine dans 25 ml de THF anhydre à -78°C et sous une atmosphère d'azote, on ajoute 5,04 ml (8,07 mmoles) de BuLi 1,6 M. Au bout de 20 minutes on ajoute 1,03 g (5,38 mmoles) de 2-cyclopropyl-2- (4- chloro-phényl) acétonitrile dissous dans 5 ml de THF anhydre. On maintient la solution obtenue à -78°C pendant une heure, puis on ajoute 1,46 g (5,38 mmoles) de N- [2- (3,4-diméthoxyphényl) éthyl] -N-méthyl- 3-chloropropylamine dissous dans 5 ml de THF anhydre. Une fois terminée l'addition, on laisse la solution à la température ambiante, puis on la laisse au reflux et on la maintient dans ces conditions pendant 24 heures.
Ensuite on ajoute une solution de NaCl et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase Organique avec Na2Sθ4, on fait évaporer à siccité, obtenant un produit brut que l'on purifie sur gel de silice, donnant 1,7 g (3,98 mmoles) de 2-cyclopropyl- 2- (4-chlorophényl) -5- [N- [2- (3,4- diméthoxyphényl) éthyl] -N-méthylamino] valéronitrile. RMN-1 H(CDC13, 300 MHz) δ : 0,39 (m, 1H) , 0,51
(m, 1H) , 0,71 (m, 2H) , 1,21 (m, 1H) , 1,39 (m, 1H) ,
1,67 (m, 1H) , 2,03(m,2H), 2,23(s, 3H) , 2,38 (t,J=6,9
Hz, 2H) , 2,53 (m, 2H) , 2,67 (m, 2H) , 3,85(s,3H),
3 , 86 ( s , 3H) , 6 , 66 - 6 , 82 (a . c , 3H) , 7 , 35 ( système AB , J=9 , 0 Hz , 4H)
IR (film) : 2951, 2237, 1590, 1515, 1263, 1029 cm-1
EM m/z (thermospray, M + 1) : 427-429. PROCEDE B : Exemple X-a. 2-cyclopropyl-2-phényl-4- (1, 3-dioxolan- 2-yl)butyronitrile. A une solution de 2,21 g (21,97 mmoles) de diisopropylamine dans 25 ml de THF anhydre à -78°C et sous une atmosphère d'azote on ajoute 13,73 ml (21,97 mmoles) de BuLi 1,6 M. Au bout de 20 minutes on ajoute 2,3 g (14,65 mmoles) de 2-cyclopropyl-2- phénylacétonitrile dissous dans 15 ml de THF anhydre. On maintient la solution résultante à -78°C pendant une heure, puis on ajoute 3,97 g (21,97 mmoles) de 2- (2-bromoéthyl) -1,3-dioxolane dissous dans 15 ml de THF anhydre.
On maintient la solution pendant 2 heures à -78°C et on la laisse monter à température ambiante. Ensuite on ajoute une solution aqueuse saturée de NaCl et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique avec Na2S04, on fait évaporer jusqu'à siccité, et l'on obtient un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, donnant 3,4 g (13,22 mmoles) de 2- cyclopropyl-2-phényl-4- (1,3-dioxolan• 2- yDbutyronitrile.
RMN-1 H(CDC13, 300 MHz) δ : 0,37-0,58 (m, 2H) , 0,73 (m, 2H) , 1,28 (m, 1H) , 1,62 (m,lH) , 1,90 (m, 1H) , 2,19 (m, 2H) , 3,80-3,98 (a.c, 4H) , 4,86 (t,J=4,4Hz, 1H) , 7,27-7,50 (a.c, 5H) . IR (film) : 2964, 2885, 2237, 1600, 1494, 1449, 1141, 1206, 946, 757, 699 cm"1.
Exemple Vll-a. 2-cyclopropyl-2-phényl-5- oxovaléronitrile.
On maintient au reflux pendant une nuit une solution de 1,7 g (6,61 mmoles) de 2-cyclopropyl-2- phényl-4- (1,3-dioxolan-2-yl)butyronitrile, 714 mg
(7,93 mmoles) d'acide oxalique, 16 ml d'acétone et 7 ml d'eau. Ensuite on neutralise la solution avec
K2CO3, on y ajoute une solution aqueuse saturée de • NaCl et on lave à l'éther. On sèche la phase organique avec a2≤θ4 et on fait évaporer à siccité, obtenant par chromatographie sur gel de silice, donnant 1,3 g (6,10 mmoles) de 2-cyclopropyl-2- phényl-5-oxovaléronitrile.
RMN-1 H(CDC13, 300 MHz) δ : 0,40-0,60 (m, 2H) , 0,74 (m, 2H) , 1,30 (m, 1H) , 2,34-2,50 (a.c,3H), 2,74 (m, 1H) , 7,30-7,49(a.c. , 5H) , 9,73 (s, 1H) .
IR (film) : 2237, 1724, 1494, 1449, 760, 699 cπT 1
Exemple I-a. 2-cyclopropyl-2-phényl-5- [N-méthyl-N- (2- phényléthyl) amino] valéronitrile. On maintient au reflux pendant 1,5 heures une solution de 910 mg (4,27 mmoles) de 2-cyclopropyl-2- phényl-5-oxovaléronitrile, 576 ml (4,27 mmoles) de N- méthylphénéthylamine et 5 ml d'EtOH. Ensuite on refroidit la solution dans un bain d'eau et de glace et on ajoute 161 mg (4,27 mmoles) de Na^B et on laisse reposer à température ambiante pendant 1 heure. On refroidit la mélange dans un bain d'eau et de glace et on acidifie avec une solution d'HCl 2 N, on rend basique avec une solution de NaOH 2 N et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique avec Na2S04 et on concentre à siccité, obtenant un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, donnant 550 mg (1,65 mmoles) de 2-cyclopropyl-2-phényl- [N-méthyl-N- (2-phényléthyl) amino] -valéronitrile. PROCEDE C:
Exemple Xl-a. 2-cyclopropyl-5-chloro-2-phénylvaléro¬ nitrile
A une solution de 10,03 g (99,6 mmoles) de diisopropylamine dans 80 ml de THF anhydre à -78°C et sous une atmosphère d'azote on ajoute 62,10 ml (99,36 mmoles) de BuLi 1,6 M. Au bout de 20 minutes on ajoute 7,80 g (49,68 mmoles) de 2-cyclopropyl-2- phénylacétonitrile dissous dans 60 ml de THF anhydre. On maintient la solution résultante à -78°C pendant 1 heure, puis on y ajoute 15,64 g (99,36 mmoles) de 1- bromo-3-chloropropane dissous dans 20 ml de THF anhydre. On amintient la solution à -78°C pendant 2 heures et on la laisse remonter à la température ambiante. Ensuite on ajoute une solution saturée de NaCl, on acidifie avec HCl et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique avec Na2SÛ4 , on fait évaporer à siccité et l'on obtient un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, ce qui donne 10,50 g (44,96 mmoles) de 2-cyclopropyl-5-chloro-2- phénylvaléronitrile.
RMN-^-H (CDC13, 300 MHZ) δ: 0,39-0,59 (m, 2H) , 0,73 (m, 2H) , 1,30 (m, 1H) , 1,74 (m, 1H) , 2,00 (m, 1H) , 2,23 (m, 2H) , 3,52 (t, J=6,3 Hz, 2H) , 7,28-7,50 (a.c. , 5H) . IR (film) : 2960, 2238, 1600, 1493, 1448, 1027, 756, 699 cm-1.
Exemple I-j . 2-cyclopropyl-2-phényl-5- [N- [2- (4- fluorophényl)éthyl) ] -N-méthylamino] valéronitrile.
A une solution de 2,88 g (10,27 mmoles) du iodhydrate de N- [2- (4-fluorophényl) éthyl] méthylamine, 3,72 g (26, S7 mmoles) de carbonate de potassium et 120 mg de bromure de tétraphénylphosphonium dans 25 ml d'acétonitrile, on ajoute 2,00 g (8,56 mmoles) de 2-cyclopropyl-5-chloro-2-phénylvaléronitrile et on maintient à reflux pendant 12 heures. Ensuite, on dilue la solution dans CHCI3, on filtre les sels insolubles et on concentre à siccité, et l'on obtient un produit brut qu'on purifie par chromatographie sur gel de silice, donnant 2,10 g (6,00 mmoles) de 2- cyclopropyl-2-phényl-5- [N- [2- (4-fluorophényl) éthyl] - N-méthylamino] -valéronitrile.
RMN-^-H (CDCI3, 300 MHz) δ: 0,36-0,55 (a.c, 2H) , 0,70 (q, J=7,5 Hz, 2H) , 1,25 (m, 1H) , 1,39 (m, 1H) , 1,68 (m, 1H) , 2,03 (m, 2H, J=8,2 Hz) , 2,22 (s, 3H) , 2,38 (t, J=7,0 Hz, 2H) , 2,51 (m, 2H) , 2,70 (m, 2H) , 6,95 (a.c, 2H, J=8,5 Hz), 7,11 (m, 2H) , 7,27-7,46 (a.c, 5H) . IR (film) : 2951, 2793, 2236, 1600, 1509, 1221, 826,
699 cm-1.
EM m/z (thermospray, M + 1) : 351.
TABLEAU I
TABLEAU I (suite)
5/25087
23
TABLEAU II
95/25087
24
TABLEAU II (suite)
7
25
TABLEAU II (suite)
TABLEAU II (suite)
5087
27
TABLEAU II (suite)
087
28
TABLEAU II (suite)
95/25087
29
TABLEAU II (suite)
TABLEAU III
25087
31
TABLEAU III (suite)
5/25087
32
TABLEAU III (suite)
TABLEAU III (suite)
5/25087
34
TABLEAU III (suite)
ESSAIS BIOLOGIQUES
ACTIVITE ANTAGONISTE DU CALCIU
On utilise la survie face à la mortalité induite par BaCl2 sur la souris consciente (A.J. Farré et al. , Gen. Pharmac. , 22(1), 177-181 (1991)) .
Le chlorure de baryum induit des arythmies in vivo auxquelles s'opposent sélectivement les antagonistes du calcium, mais non les anti- arythmiques à autre mécanisme d'action. On administre les substances faisant l'objet de l'étude par voie i.p. à des souris. Au bout d'une heure on injecte BaCl2 (40 mg/kg, i.v.) . On détermine la survie 10 minutes après l'administration de BaCl2. Le tableau IV résume les résultats obtenus avec certains des exemples. TABLEAU IV Valeurs de DE50 de la protection contre la mortalité induite par BaCl2 (BaCl2, DL50 = 40 m~~/kg, i.v.) Exemple DE50 (mg/kg, i.v.) I-a 40
I-b > 80
I-c 20
Flunaricine 50
Vérapamil 6 LIAISON AU RECEPTEUR DE SEROTONINE (5HT2) .
On utilise un homogénat de cortex cérébral de souris en suivant une modification du procédé de S.S. Nikam et al. , J. Med. Chem. , 31, 1965-1968 (1988) . Comme radio ligand on utilise la [3H] -cétanesérine et pour mesurer l'union non spécifique, on utilise le méthysergide. Le temps d'incubation est de 15 minutes à une température de 37°C. On sépare le radio ligand uni à la protéine par filtration sur filtres de fibre de verre et on détermine la radioactivité retenue sur le filtre par scintillement liquide. On calcule les constantes d'ihibition (Ki, nM) par analyse de régression non linéaire en utilisant le programme EBDA/LIGAND (Munson & Rodbard, Analytical Biochemistry, 107, 220 (1980)) . Le tableau V représente les Ki de quelques uns de ces produits.
TABLEAU V LIAISON A 5-HT2 EXEMPLE Ki (nM) I-a 100
I-b 184
I-c 751
Flunaricine 665
Vérapamil 495 EFFET NEUROPROTECTEUR
De nombreuses publications constatent que différents types de médicaments augmentent la survie des souris exposées à une hypoxie dans des situations expérimentales. Différents auteurs suggèrent que ces produits possèdent une activité pour protéger le cerveau contre un déficit en oxygène (G. A. King, Arch. Int. Pharmacodyn , 286, 282-298 (1987)) .
On administre les produits par voie i.p. aux souris. Au bout de 30 minutes, on soumet les souris à une atmosphère d'azote pendant une minute. On détermine la survie des différents groupes . Le tableau 6 résume les résultats obtenus avec certains des exemples. TABLEAU VI Valeurs de DE50 de la protection contre la mortalité induite par l'exposition de souris à une atmosphère d'azote pendant 1 minute. EXEMPLE DE50 (mg/kg i.p.)
I-a 27
I-b 25
I-c 22
Flunaricine 20 Vérapamil >30*
*Toxique à 30 mg/kg. On administre les produits de l'invention au moyen de compositions appropriées à la nature et à l'importance de l'affection à traiter. La posologie quotidienne en médecine humaine est comprise entre 5 milligrammes et 500 milligrammes de produit qui peuvent être administrés en plusieurs prises. On prépare les compositions sous des formes compatibles avec le mode d'administration utilisé, comme par exemple les comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions ou suspensions. Ces compositions sont préparées par des procédés connus et comprennent de 1 à 60 % en poids de principe actif (composé de formule I) et de 40 à 99 % en poids de véhicule pharmaceutique approprié et compatible avec le principe actif et la forme physique de la composition utilisée. A titre d'exemple on présente la formule d'un comprimé qui contient un produit de 1 ' invention.
Exemple de formule pour un comprimé Exemple I-a 5 mg
Lactose 60 mg
Cellulose microcristalline 25 mg Povidone K 90 5 mg Amidon prégélatiné
Dioxyde de silice colloïdal
Stéarate de magnésium Poids total 100 mg

Claims

39REVENDICATIONS
1. Les nouveaux cyclopropylacétonitriles qui répondent à la formule générale (I)
0)
et leurs sels physiologiquement acceptables, formule dans laquelle R]_, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro, un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R5 représente un radical phényle substitué représenté au moyen de la formule générale (II) ou un radical phenoxyle substitué représenté au moyen de la formule générale (III) , formules dans lesquelles
Rβ , R7 et Rg , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur, un radical alcoxyle, ou bien deux de ces radicaux en positions ajacentes forment, réunis, un groupe methylenedioxy ou éthylènedioxy.
Les atomes d'halogène préférés dans les radicaux R]_, R2 R3 β R7 et Rg sont le fluor et le chlore.
Les radicaux alkyle inférieurs préférés dans Rχf R2, R3, Rg, R7 et Rg sont méthyle, éthyle, isopropyle et tert-butyle.
Les radicaux alcoxyle préférés dans R]_, R2, R3, Rg, R7 et Rg sont méthoxyle et éthoxyle. 2. Les composés inclus dans la formule générale (I) selon la revendication 1, sélectionnés dans le groupe suivant :
2-cyclopropyl-2-phényl-5- [N- (2-phényléthyl) -N- méthylamino]valéronitrile.
2-cyclopropyl-2- (4-chlorophényl) -5- [N- (2-phényl- éthyl) -N-méthylamino]valéronitrile.
2-cyclopropyl-2-phényl-5- [N-méthyl-N- [2- [3,4- (méthylènedioxy)phenoxy]éthyl] amino] valéronitrile.
2-cyclopropyl-2-phényl-5- [N- (2-phénoxyéthyl) -N- méthylamino]valéronitrile. . 2- (4-t-butylphényl) -2-cyclopropyl-5- [N- (2-phényl- éthyl) -N-méthylamino]valéronitrile.
2-cyclo'propyl-2-phényl-5- [N- [2- (3,4-diméthoxy- phényl) éthyl] -N-méthylamino]valéronitrile.
2-cyclopropyl-2- (4-chlorophényl) -5- [N-méthyl-N- [2-[3,4-
(méthylènedioxy)phenoxy] éthyl] amino] valéronitrile.
2-cyclopropyl-2- (4-chlorophényl) -5- [N- [2- (3,4- diméthoxyphényl) éthyl] -N-méthylamino]valéronitrile.
2-cyclopropyl-2- (4-méthoxyphényl) -5- [N- (2-phényl- éthyl) -N-méthylamino]valéronitrile. 2-cyclopropyl-2-phényl-5- [N- [2- (4-fluorophényl) - éthyl] -N-méthylamino]valéronitrile.
2-cyclopropyl-2- (3,4-diméthylphényl) -5- [N- (2- phényléthyl) -N-méthylamino]valéronitrile. 2-cyclopropyl-2- (4-méthylphényl) -5- [N- (2-phényl¬ éthyl) -N-méthylamino]valéronitrile.
2-cyclopropyl-2- (4-méthylphényl) -5- [N- [2- (4- fluorophényl)éthyl] -N-méthylamino]valéronitrile.
2-cyclopropyl-2- (4-chlorophényl) -5- [N- [2- (4- fluorophényl)éthyl] -N-méthylamino]valéronitrile.
2-cyclopropyl-2-phényl-5- [N- (2- phényléthyl) amino] -valéronitrile.
2-cyclopropyl-2-phényl-5- [N- [2- (4-fluorophénoxy) - éthyl] -N-méthylamino]valéronitrile. 2-cyclopropyl-2- (4-chlorophényl) -5- [N- [2- (4- fluoro-phenoxy) éthyl] -N-méthylamino]valéronitrile.
2-cyclopropyl-2-phényl-5- [N- [2- (4-fluorophényl) - éthyl] amino]valéronitrile.
2-cyclopropyl-2-phényl-5- [N- [2- (4-methoxyphenyl) - éthyl] -N-méthylamino]valéronitrile.
2-cyclopropyl-2- (4-chlorophényl) -5- [N- [2- (4- méthoxyphényl)éthyl] -N-méthylamino] valéronitrile.
2-cyclopropyl-2-phényl-5- [N- [2- (2-fluorophényl) - éthyl] -N-méthylamino]valéronitrile. 2-cyclopropyl-2- (4-chlorophényl) -5- [N- [2- (2- fluoro-phényl)éthyl] -N-méthylamino]valéronitrile.
2-cyclopropyl-2- (4-chlorophényl) -5- [N- [2- (4- chloro-phényl)éthyl] -N-méthylamino]valéronitrile.
2-cyclopropyl-2-phényl-5- [N- [2- (4-chlorophényl) - éthyl] -N-méthylamino] -valéronitrile.
2-cyclopropyl-2- (4-methoxyphenyl) -5- [N- [2- (4- fluorophényl)éthyl] -N-méthylamino]valéronitrile.
2-cyclopropyl-2- (4-fluorophényl) -5- [N- (2- phényléthyl)amino-N-méthylamino]valéronitrile. 2-cyclopropyl-2- (4-fluorophényl) -5- [N- [2- (4- fluorophényl) éthyl] -N-méthylamino]valéronitrile. Oxalate de 2-cyclopropyl-2-phényl-5- [N- (2-phényl¬ éthyl) -N-méthylamino]valéronitrile.
Chlorhydrate de 2-cyclopropyl-2-phényl-5- [N- (2- phényléthyl) -N-méthylamino] valéronitrile. Chlorhydrate de 2-cyclopropyl-2-phényl-5- [N- [2- (4-fluorophényl) éthyl] -N-méthylamino]valéronitrile.
3. Procédé de préparation de composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé de cyclopropylacétonitrile de formule générale
dans laquelle Rj_, R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, avec une aminé de formule générale (VI)
/R4
(VI)
dans laquelle R4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus et X représente un groupe sortant, comme chloro, bromo, mésyloxy ou tosyloxy, la réaction s 'effectuant par metallation avec une base appropriée comme l'amidure de sodium, l'hydroxyde de potassium, le butyl-lithium et le diisopropylamidure de lithium, lithium, dans un solvant aprotique comme le toluène ou le tétràhydrofuranne.
4. Procédé de préparation de composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un aldéhyde de formule générale (VII)
dans laquelle RI, R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, avec une aminé de formule générale (VIII)
(VIII)
dans laquelle R4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on prépare le composé de formule générale
(IV) , dans laquelle RI, R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, avec un agent alkylant de formule générale (IX)
(IX) dans laquelle Y représente un groupe sortant comme brome et chlore et R9 et RIO représentent un radical alkyle inférieur comme méthyle et éthyle, R9 et RIO pouvant être réunis, formannt un noyau à 5 ou 6 chaînons, puis par déprotection des composés de formule générale (X)
dans laquelle RI, R2, R3, R9 et RIO ont la signification indiquée ci-dessus.
6. Procédé de préparation de composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir dans des conditions d'alkylation, les aminés de formule générale (VIII) telle que définie dans la revendication 4, avec les dérivés de formule générale
dans laquelle RI, R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus et X représente un groupe sortant comme par exemple chloro, bromo, mésyloxy ou tosyloxy.
7. A titre de médicaments, les composés de formule générale (I) et leurs sels physiologiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, en particulier comme médicaments à activité thérapeutique comme neuroprotecteurs, anxiolytiques, tranquilisants,antipsychotiques, anticonvulsifs, antimigraineux, anti-ischémiques, inhibiteur du syndrome d'abstinence et utiles dans les 5 dysfonctionnements en rapport avec la connaissance comme la démence sénile, les dysfonctionnements de la mémoire, la détérioration de la conscience, ainsi que dans le traitement des maladies cardiovasculaires.
8. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce 10 qu'elles contiennent, outre un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I) ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2. ]5 9. A titre de produits intermédiaires, les composés représentés par la formule générale (IV)
25
dans laquelle RI, R2 et R3 ont la signification indiquée dans la revendication 1.
30
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