EP0771202A1 - VERWENDUNG VON (S)-ADENOSYL-L-METHIONIN (SAMe) UND DESSEN PHYSIOLOGISCH VERTRÄGLICHEN SALZEN ZUR BEHANDLUNG VON REPERFUSIONSSCHÄDEN, DIE DURCH TEMPORÄRE FOKALE ISCHÄMIE AUSGELÖST WERDEN - Google Patents
VERWENDUNG VON (S)-ADENOSYL-L-METHIONIN (SAMe) UND DESSEN PHYSIOLOGISCH VERTRÄGLICHEN SALZEN ZUR BEHANDLUNG VON REPERFUSIONSSCHÄDEN, DIE DURCH TEMPORÄRE FOKALE ISCHÄMIE AUSGELÖST WERDENInfo
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- EP0771202A1 EP0771202A1 EP95924974A EP95924974A EP0771202A1 EP 0771202 A1 EP0771202 A1 EP 0771202A1 EP 95924974 A EP95924974 A EP 95924974A EP 95924974 A EP95924974 A EP 95924974A EP 0771202 A1 EP0771202 A1 EP 0771202A1
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Definitions
- SAMe -Adenosyl-L-methionine
- SAMe can be used for various indications relating to central damage.
- the main manifestations of temporary focal ischemia are the following: (1) acute thromboembolic ischemia, where reperfusion by administration of thrombolytically active substances (such as urokinase, streptokinase or t-PA) or by surgery Measures are initiated, (2) vasospasms that dissolve spontaneously or after administration of vasodilatory substances, (3) surgical interventions, in which the temporary occlusion of an artery is initiated for operational reasons, and (4) transient ischemic attacks with unexplained
- the present invention relates to the use of SAMe and its physiologically tolerable salts for the treatment of reperfusion damage which is triggered by temporary focal ischemia.
- SAMe is preferably used in the form of a salt with a physiologically acceptable acid.
- Preferred acids are: hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and butanedisulfonic acid.
- SAMe or its salts are administered for these indications in an amount of 10 to 1000 mg / kg body weight.
- SAMe can be administered parenterally (intravenously, intraarterially or intramuscularly) in a customary manner, with intravenous infusion being the preferred form of administration.
- the above amount is usually infused into the patient once over a period of 1 to 24 hours.
- SAMe can be applied in the usual galeni Customer application forms liquid, z. B. as a solution.
- the application forms normally contain the active ingredient in an amount of 1 to 50%, preferably 5 to 20%.
- the effect of SAMe on the size of the cerebral infarction caused by temporary focal cerebral ischemia was determined in the rat using the modified method of Chen et al. (Stroke 17: 738, 1986). For this, the right-sided A. cerebri media and the two Aa. carotis sess under halothane anesthesia exposed and occluded for 90 min. The size of the cerebral infarction was determined 24 hours later after staining with triphenyltetrazolium chloride.
- test animals were treated with 40 mg / kg + 100 mg / kg / h SAMe intravenously.
- the bolus was given either at the end of the 90-minute occlusion or 30 minutes later; the continuous infusion was maintained for 6 hours.
- Table 1 the temporary vascular occlusion resulted in significantly smaller cerebral infarcts when treated with SAMe than when treated with placebo (0.9% NaCl solution).
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Abstract
Es wird die Verwendung von (SAMe) und dessen physiologisch verträglichen Salzen zur Behandlung von Reperfusionsschäden, die durch temporäre fokale Ischämie ausgelöst werden, beschrieben.
Description
Verwendung von (S)-Adenosyl-L-methionin (SAMe) und dessen physiologisch verträglichen Salzen zur Behandlung von Reperfusionsschaden, die durch temporäre fokale Ischämie ausgelöst werden
Beschreibung
(S)-Adenosyl-L-methionin (SAMe) und dessen Salze sind bereits bekannt, vgl. EP-PS 162.323. Es ist auch beschrieben, daß SAMe eine prinzipielle antiischämische Wirkung besitzt (Eur. J.
Phar acol. 144: 211, 1987; Jpn. J. Pharmacol. 46: 225, 1988; Eur.
J. Pharmacol. 166: 231, 1989; Jpn. J. Pharmacol. 52: 141, 1990).
Gemäß JP-PS 8.312.642 läßt sich SAMe bei verschiedenen Indikationen einsetzen, die sich auf zentrale Schädigungen beziehen.
Die antiischämische Wirkung von SAMe wurde jedoch nur bei der Behandlung der globalen zerebralen Ischämie gezeigt. Einer globalen zerebralen Ischämie liegt der vollständige Ausfall der zerebralen Blutversorgung zugrunde, wie er beispielsweise während eines Herzstillstandes auftritt. Es ist bekannt, daß die therapeutische Wirkung einer Substanz bei globaler Ischämie auf andersartige ischämische Erkrankungen des Gehirns nicht übertragbar ist, insbesondere nicht auf fokale Ischämien, die durch den Verschluß eines intrakraniellen Gefäßes hervorgerufen werden (Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. 2: 1, 1990).
Es ist weiterhin bekannt, daß bei der temporären fokalen Ischämie die Wiederherstellung der Blutversorgung sekundäre biochemische Prozesse auslöst, die zu sogenannten Reperfusionsschäden führen (Arch. Neurol. 47: 1245, 1990). Es wird angenommen, daß die Reperfusionsschäden in erster Linie durch freie Sauerstoff¬ radikale (Superoxid und Hydroxylradikal) vermittelt werden (Neurosurgery 27: 1, 1990). Obwohl die Reperfusion für die
Verhinderung von irreversiblen Schäden unerläßlich ist, bewirkt sie ihrerseits Reperfusionsschäden. Daher kann das Ausmaß von Gewebsschaden durch Pharmaka weiter reduziert werden, wenn diese die Reperfusionsschäden minimieren oder verhindern. Diese Prozesse sind sowohl am Gehirn als auch am Herzen (Annu. Rev. Physiol. 52: 487, 1990) nachgewiesen worden.
Die wichtigsten Erscheinungsformen der temporären fokalen Ischämie, bei denen derartige sekundäre Schäden auftreten können, sind folgende: (1) akute thromboembolische Ischämien, wo die Reperfusion durch Gabe von thrombolytisch wirksamen Substanzen (wie Urokinase, Streptokinase oder t-PA) oder durch operative
Maßnahmen eingeleitet wird, (2) Vasospasmen, die sich spontan oder nach Gabe von vasodilatorisch wirksamen Substanzen auflösen, (3) chirurgische Eingriffe, bei denen der temporäre Verschluß einer Arterie aus operationstechnischen Gründen eingeleitet wird, und (4) transiente ischämische Attacken mit ungeklärter
Ätiologie. Es existiert zur Zeit keine anerkannte Therapie für die Behandlung von Reperfusionsschäden, die als Begleit¬ erscheinung einer temporären fokalen Ischämie auftreten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von SAMe und dessen physiologisch verträglichen Salzen zur Behandlung von Reperfusionsschäden, die durch temporäre fokale Ischämie ausgelöst werden.
SAMe wird vorzugsweise in Form eines Salzes mit einer physiologisch verträglichen Säure eingesetzt. Bevorzugte Säuren sind: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Butandisulfonsäure.
SAMe bzw. dessen Salze werden für diese Indikationen in einer Menge von 10 bis 1000 mg/kg Körpergewicht verabfolgt.
SAMe kann in üblicher Weise parenteral (intravenös, intraarteriell oder intramuskulär) verabfolgt werden, wobei die intravenöse Infusion die bevorzugte Applikationsform darstellt. Die oben angegebene Menge wird dem Patienten in der Regel einmal über einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden infundiert.
SAMe kann in den gebräuchlichen galenisehen Applikationsformen flüssig angewendet werden, z. B. als Lösung. Die Applikations¬ formen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 50 %, vorzugsweise 5 bis 20 %.
Der besondere Vorteil bei der Verwendung von SAMe im Vergleich zu anderen Therapien besteht darin, daß die Behandlung mit SAMe auch dann eine hervorragende protektive Wirkung zeigt, wenn sie erst in der Reperfusionsphase initiiert wird.
Die Wirksamkeit von SAMe gegen Reperfusionsschäden zeigt der folgende Versuch am Beispiel des Gehirns:
Die Wirkung von SAMe auf die Größe des durch temporäre fokale zerebrale Ischämie ausgelösten Hirninfarktes wurde an der Ratte nach der modifizierten Methode von Chen et al. (Stroke 17: 738, 1986) untersucht. Dazu wurden die rechtsseitige A. cerebri media und die beiden Aa. carotis communes unter Halothannarkose
freigelegt und 90 min lang okkludiert. Die Größe des Hirninfarktes wurde 24 h später nach Färbung mit Triphenyltetrazoliumchlorid quantitativ ermittelt.
In der Substanzgruppe wurden die Versuchstiere mit 40 mg/kg + 100 mg/kg/h SAMe intravenös behandelt. Die Bolusgabe erfolgte entweder am Ende der 90minütigen Okklusion oder 30 min später; die Dauerinfusion wurde 6 h lang aufrechterhalten. Wie der Tabelle 1 zu entnehmen ist, führte die temporäre Gefäßokklusion bei Behandlung mit SAMe zu signifikant kleineren zerebralen Infarkten als bei Placebo-Behandlung (0.9 % NaCl-Lösung) .
Diese Befunde machen die spezifische Wirkung von SAMe auf die Reperfusionsprozesse deutlich: Obwohl die Therapie mit SAMe erst in der postischämischen Reperfusionsphase initiiert wurde, bewirkte sie eine signifikante Verringerung des entstehenden Hirninfarktes.
Tabelle 1
Postischämische Latenz, min 0 30
Infarktvolumen Placebo 100 ± 6 [7] 100 ± 8 [11] in % der
Kontrolle
(Mittelwert ± Standardfehler SAMe 57 ± 6 [8] 66 ± 8 [10]
[Zahl der
Versuche] ) p (zweiseitiger < 0.001 < 0.01 t-Test)
Claims
Patentanspruch
4. Verwendung von (S)-Adenosyl-L-methionin (SAMe) und dessen physiologisch verträglichen Salzen zur Behandlung von
Reperfusionsschäden, die durch temporare fokale Ischämie aus¬ gelöst werden.
5. Verwendung von (S)-Adenosyl-L-methionin (SAMe) und dessen physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arz¬ neimitteln zur Behandlung von Reperfusionsschäden, die durch temporare fokale Ischämie ausgelöst werden.
6. Methode zur Behandlung von Patienten, die an Reperfusions- schaden leiden, die durch temperare fokale Ischämie ausgelöst werden, dadurch gekennzeichnet, daß man diesen eine wirksame Menge an (S)-Adenosyl-L-methionin (SAMe) verabfolgt.
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