JPH02290896A - 新規なｓ―アデノシルメチオニン誘導体 - Google Patents
新規なｓ―アデノシルメチオニン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は脂溶性が高く，かつ容易にＳ−アデノシルメチ
オニンを放出し得る新規なＳ−アデノシルメチオニン誘
導体に関する． ［従来技術］ Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）は生体に存在する
物質として知られ，また生物におけるメチル基の供与体
として知ちれている，ＳＡＭの薬還作用としては低酸素
下のマウスの延命、虚血脳内エネルギー状態の改善，虚
血後血流再開モデルの脳内エネルギー代謝改善，アシド
ーシス改善等の各作用が見いだされている．また虚血後
の４ＩＪｌａ壊死抑制，脳内グルコース利用率改善、脳
浮腫抑制，脳波改善、ｍ発電位改善、運動機能改善作用
等脳卒中の治療剤として重要であることが報告されてい
る．しかじながらＳＡＭは分子内に水酸基、アミノ基、
スルホニウム基，カルボン酸基等の水溶性基を有し，こ
のためにセルバリャーの通過性が悪く，経口投与する場
合に薬物の吸収に問題があった．このＳＡＭを経口で使
用するために１）セルバリャーの通過性が良く，２）か
つ、通過後はすみやかにＳＡＭを放出しうる誘導体の出
現が望まれる． このセルバリャーの通過性を良くするために以下の化合
物が合成されている．即ち，上記１）を溝足する化合物
としては（イ）ＳＡＭのアミノ基にアシル基を導入する
と同時にカルボン酸と２゜，３′位の水酸基に置喚慕を
導入し，エステル化した化合物，（口）ＳＡＭのアミノ
基にアシル基を導入すると同時に２’ ．３’位の水酸
基に置換基を導入しエステル化した化合物（特開昭５８
−５７３９７号）等が既に報告されている．しかしなが
らこれら誘導体はアミド結合を含有するために生体内で
水解されに＜＜，上記の２》の通過後はすみやかにＳＡ
Ｍを放出する面では十分ではない．それゆえに上記１）
と２》の粂件を同時に満足させ得る新規ＳＡＭ誘導体の
製造は望まれる． し発明が解決しようとする間Ｈ点］ 本発明の目的は脂溶性が窩＜、セルバリャーを通過し易
く，かつ，生体内で容易にＳＡＭを放出しうる化合物を
提供することにある．［間組点を解決するための手段］ 本発明者らは上記間雌点を解決すべく鋭意検討した結果
，下記式（１）で表される新規ＳＡＭ誘導体、即ち，前
記ＳＡＭの水溶性基のうち，水酸基のみをエステル化し
た化合物が脂溶性が高く，セルバリャーを通過し易く，
かつ生体内で容易にＳＡＭを放出することを見いだし本
発明を完成させた． 以下余白 本発明の新規ＳＡＭ誘導体は次の式（Ｉ）［式中Ｒｌ及
びＲ２はそれぞれが炭素数１〜ｌＯの直鎖もしくは分岐
鎖状のアルキル，アルケニル基を表わし二ｍは１〜３で
あり：Ａは無機または有機酸の酸基である］ で表わされる． 上記式（夏）において式中Ｒ１及びＲ２は炭素数１〜１
０の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル，アルケニル基を
表わし，例えば直饋状アルキル基としてはメチル、エチ
ル、プロビル，ブチル，デシル等，嘘な分岐状アルキル
基としてはイソプロビル基等，またアルケニル基として
はデセ二ル基等を挙げることができる．またｍは１〜３
であり，Ａは無機または有機酸の酸基である．本発明で
提供される上記式（Ｉ）で表わされる化合物例としては （化合？ｌｌＡ）２’ ，３’ −０−ジブタノイルー
Ｓ−アデノシルメチオニンメチルエステル，（化合物Ｂ
）２’ ．３’ −０−ジデカノイルーＳ−アデノシル
メチオニンメチルエステルでＡ一としては例えばＣＨ３
ＳＯ．−である化合物を挙げることができる． 上記式（Ｉ）で表わされる化合物を以下化合物（Ｉ）と
いう． 本発明の化合物（１）は以下の方法で製造できる． まず、出発原料であるＳ−アデノシルーＬ一ホモシステ
ィン（ＳＡＨ）（ｎ）とトリクロロエチルオキシカルポ
ニルクロリドとを反応させ化合物（ＩＩＩ）とする． （ＩＩＩ） 上記化合物（ＩＩＩ）と下記式（［Ｖ）のアルコールと
を塩化チオニルの存在下で反応させ，Ｒ １− Ｏ Ｈ
・・・（ＩＶ）［式中Ｒｌは炭素数１
〜１０の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル，アルケニル
基を表わす．コエステル化合物（Ｖ）を得る． （Ｖ） 上記エステル化合物（Ｖ）と脂肪ｌｉｔ （Ｖｌ）Ｒ２
−ＣＯＯＨ ・・・ （Ｖｌ）［式中Ｒ２は炭素
数１〜ｌＯの直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル、アルケ
ニル基を表わす．コの活性体（例えば酸ハライド，酸無
水物）を塩基（トリエチルアミン等）の存在下、反応さ
せることにより化合物（■）を得る． 次いで上記化合？ＪＪ（■）の保護基を酢酸水溶液中，
亜鉛末を用いて除去することにより化合（■） 本発明の目的化合物（！）は化合物（■）をメチル化剤
（ＰＡえばジメチル硫酸、沃化メチル）と反応させるこ
とにより［造できる． また、ＳＡＨのアミノ基の保護基は通常のアミノ基の保
護に用いられるものであり，これら保護五の導入は通常
の方法で、例えばトリクロルエチルオキシカルポニルク
ロリドとＳＡＨとをアルカリ（炭酸水素カリウム等）水
溶液中で反応させればよい． その他の反応工程も通常の方法に従って容易に行なうこ
とができる．さらに詳細については実施例に記載する． 本発明の化合物（１）は虚血性脳疾患の治療剤として有
用である． これら化合物（Ｉ）の虚血性脳疾患の治療剤としての有
用性はこれら誘導体を夷験動物で脳虚血前３０分または
６０分前に静脈内投与または経口投与した場合に脳の海
馬細胞の壊死防止に非常に有効であることで示唆される
．経口投与した場合に，化合物（１）はＳＡＭよりも特
に有効であり経口用の治療薬剤として有用である． またこれら化合物ＣＩ）誘導体は前述したＳＡＭと同様
の薬理効果を示す． 本発明の化合物（１）は経口，非経口で任意の形態で投
与できる．例えば錠剤，カプセル剤等で投与される．ま
た，投与剤形は通常の担体等を配合することにより製造
できる． 上記化合物（Ｉ）の薬理効果についての詳細は以下の試
験例に記載する． （薬理試験の方法と結果） 試験＠１ 静脈内投与による海馬細胞壊死抑制効果ウイスタ一系雄
性ラット（２４０〜２７０ｇ）の第一頚椎下の椎骨動脈
を電気メスで凝固させ，翌日、試験化合物（化合物Ａ）
を生理食塩水に溶解し，静脈内投与（ ７ ． ７ ｍ
ｇ ／ ｋ ｇ ） Ｌ、その３０分？表に両側の総
頚動脈にクレンメをかけ、１０分間の前脳虚血を施す． ７日後に脳を取り出し，海馬部分の項＠鏡標本を作成し
、海馬Ｃ Ａ １ ｅＪＩｆ！！２ｊｔ体細胞層１ｍｍ
当りの神経ＩＩ ｌａ数を計測する． 対照群には生ｆｌ食塩水を虚血解除直後に静脈内投与（
０．５ｍ ｌ／１ ００ｇ）Ｌた．また比較対象として
用いたＳＡＭ三塩酸塩は生！１！１食塩水に溶解後、リ
ン酸ナトリウム水７Ｂ液でｐＨ６に１！整し，虚血解除
直後に静脈内投与（１００ｍｇ／ｋｇ）Ｌた． 検定にはＵ−テストを用いた． 試験例２ 経口投与による海馬！ＩＩＩ ｌａ壊死抑制効果試験例
１と同様の方法で処置したラットに試験化合物（化合′
Ｐ４Ｂ）を生理食塩水に溶解し虚血の６０分前に経口投
与（５０ｍｇ／ｋｇ）Ｌた．対照群には生理食塩水を経
口投与（０．５ｍ１／１００ｇ）した． また比較対象として用いたＳＡＭ三塩酸塩は生理食塩水
に溶解後，リン酸ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整し，
虚血解除直後に経口投与（４００ｍｇ／ｋｇ）Ｌた． ［桔果ｌ］ ２゜ ３″一〇−ジブタノイル−Ｓ−アデノシルメチオ
ニンメチルエステル（化合７ｍ Ａ ）を虚血３０分前
に静脈内投与（７．７ｍｇ／ｋｇ）した群では生存神経
４ｌＪｌａ数１２８±５２ ０個であり，２’ ，３’
−０−ジデカノイルーＳ−アデノシルメチオニンメチ
ルエステル（化合ｆＮＢ＞を虚血６０分前に経口投与（
５ ０ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ ）した群では生存神経
細胞数１４８±４８ ６個でありそれぞれ対照群に対し
て有意な効果を示した． 表１ ＳＡＭ誘導体の海馬細胞壊死抑制に及ぼ 表２ ３
ＡＭ誘導体の海馬細胞壊死抑制に及ぼす効果（静脈内投
与） す効果（経口投与）＊ Ｐ＜０．０５：生理食塩水を対照とする．１）ＳＡＭ三
塩酸塩 以下余白 ＊ ＊ Ｐ＜０．０ １ ：生理食塩水を対照とする．
１）ＳＡＭ三塩酸塩 実施例 実施例１ ２’ ，３’ 一〇一ジデカノイルーＳ−アデノシルメ
チオニンメチルエステル（化合１１ Ｂ ）のｆＩ！Ｊ
遣方法 １）Ｓ−アデノシルーし−ホモシスティン（ＳＡＨ）１
７．３ｇ．炭酸水素カリウム１３．８ｇと水２５０ｍｌ
の溶液に水冷下トリクロルエチルオキシカルボニノレク
ロリド１４ｇのエーテノレ溶液４０ｍｌを滴下する．室
温で４時間攪拌後反応液をクロロホルム（１００ｍｌＸ
３回）で洗浄し、不溶物をろ去し濃塩酸でｐＨ３に調整
する．析出結晶をろ取し，Ｎ−（２−クロロエチルオキ
シカルボニル）ＳＡ８２ １．８ｇを得た．ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ３０Ｄ）δ： １．７５−２．３０ （２Ｈ，ｍ） ２．５０−２．８０ （２８，ｍ） ２．８−３．１ （２Ｈ，ｍ） ４．１−４．５ （３Ｈ．ｍ）． ４．７５ （ ＩＨ．ｄ （Ｊ＝１ ２．４Ｈｚ））４
．７７ （ＩＨ，ｄ （Ｊ＝１２．４｝１ｚ））６．０
０ （ＩＨ．ｄ （Ｊ＝４．８８Ｈｚ））８．２１ （
ＩＨ，ｓ）、８．３０ （ＩＨ．ｓ）．２）上記Ｎ−（
２−クロロエチルオキシカルボニル）ＳＡ８２０ｇのメ
タノール（１ １）溶液に冷却下（−１５℃）塩化チオ
ニル８．５ｇを滴下した．反応溶液を減圧下濃縮し、炭
酸水素ナトリウムで中和する．無機物をろ別し，溶媒留
去後，残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（
クロロホルムーメタノール−９５：５．）で分ＭＭ製し
Ｎ−（２−クロロエチルオキシカルボニル）ＳＡＨメチ
ルエステル１７．３ｇを得た． Ｎ Ｍ Ｒ （ Ｃ Ｄ ｓｏ Ｄ ）δ：１．８−２
．１ ５ （２Ｈ，ｍ） ２．５−２．７５ （２Ｈ，ｍ） ２．８−３．０５ （２Ｈ，ｍ） ３．６８ （３Ｈ，ｓ） ４．０５−４．５ （３Ｈ，ｍ） ４．７ ７ （ ２Ｈ，ｓ ） ６．００ （ＩＨ，ｄ （Ｊ＝４．８８Ｈｚ））８．２
１ （ＩＨ，ｓ），８．３０ （ＩＨ，ｓ）３）上記エ
ステル１５ｇとトリエチルアミン６２ｇとのアセトニト
リル２００ｍｌ溶液にデカン酸無水物１８ｇを加え室温
で１８時間攪拌する．溶媒留去後，シリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（クロロホルムーメタノール＝９９：
１）で分離精製しＮ一（２−クロロエチルオキシヵルボ
ニル）−２’ ，３″一〇−ジデカノイルーＳＡＨメチ
ルエステル１７．７ｇを得た．ＮＭＲ（ＣＤｉＯＤ）δ
： ０．８８ （６Ｈ，ｔ） １．０− １．８ （２８Ｈ．ｍ） １．８−２．７ ５ （８Ｈ，ｍ） ２．８５−３．１ （２｝１，ｍ） ３．７８ （３Ｈ，ｓ ） ４．２５−４．６ （２Ｈ，ｍ） ４．７２ （ＩＨ，ｄ （Ｊ＝１ ２．４Ｈｚ））４．
７４ （ＩＨ，ｄ （Ｊ＝１ ２．４ＨＺ））５．５９
（ＩＨ，ｄｄ）５．９１ （ＩＨ，ｔ）、６．１５
（ＩＨ，ｄ （Ｊ＝５．４｝｛ｚ））．８．１０ （Ｉ
Ｈ，ｓ）、８．０９ （ＩＨ．ｓ）．８．２９（ＩＨ，
ｓ） ４）Ｎ− （２−クロロエチルオキシカルボニル）−２
’ ，３’ −０−ジデカノイルーＳＡＨメチルエステ
ル１７．７ｇを酢酸水溶液（酢酸一水＝１０：１）２２
０ｍｌに溶解させ亜鈴粉末４２ｇを加えた後室温でｌＯ
時間攪拌する．不溶物を濾別後，溶媒を留去し，＃酸エ
チルに溶解させ炭酸水素ナトリウム水？ｓ液で中和する
．有機層を水洗，乾燥（無水硫酸ナトリウム）後，溶媒
を留去し、残分をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ−
（クロロホルムーメタノール＝９８：２）で分離精製し
．２’ ，３’ −０−ジデカノイル−ＳＡＨメチルエ
ステル１０．７ｇを得た．ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ： ０．８２ （６Ｈ，ｔ） １．１−３．１ ５ （３８Ｈ，ｍ） ３．５３ （ｄｄ）．３．６７ （３Ｈ．ｓ）４．２５
−４．５０ （ＩＨ，ｍ） ５．６６ （ＬＨ，ｄｄ （Ｊ＝４．３９Ｈｚ，５．６
１Ｈｚ）） ６．０５ （ＩＨ，ｔ （Ｊ＝５．６１Ｈｚ＞）６．２
１ （ＩＨ，ｄ （Ｊ＝５．６１Ｈｚ））８．２３ （
１｝１，ｓ），８．３１ （ＩＨ．ｓ）５）上記２’
，３’一〇−ジデカノイル−ＳＡＨメチルエステルｉｏ
．７ｇのぎ酸−ｆｆＦａ （ １ ：１）２３０ｍｌ溶
液に水冷下ジメチル硫１ｆｆｌ５．１ｇを滴下する．室
温で８日間攪拌後、溶媒を留去する．残分にエーテルを
加え，白色固体を析出させる．この固体をろ収しエーテ
ルで洗浄後乾燥し化合物８１０．２ｇを白色の粉末状固
体として得た． Ｎ Ｍ Ｒ （ Ｃ Ｄ ３ｏ Ｄ ）δ：０．８９
（６Ｈ，ｔ） １．１−１．８５ （２８Ｈ，ｍ） ２．２−２．６ （６Ｈ，ｍ）、 ３．０４，３．０ １ （３Ｈ，ｂ ｒ ｓ ）３．６
９ （９８，ｓ） ３．８ ２，３．８ ６ （３ Ｈ，ｓ ．ｓ ）４．
００−４．４０ （３Ｈ，ｍ） ５．７０−６．０５ （２Ｈ．ｍ） ６．４０ （ ＩＨ．ｄ （Ｊ＝３．６６Ｈｚ）８．５
０ （ＬＨ．ｓ），８．５４ （ＩＨ．ｓ）実施例２ ２’ ３’−０−ジブタノイルーＳ−アデノシルメチ
オニンメチルエステル（化合？ｌＡ）の製造方法 実施例１と同様にして化合物Ａを得る．ＮＭＲ （ＣＤ
３０Ｄ）δ： ０．９２ （３８，ｔ （．Ｊ＝６．８３Ｈｚ））０．
９９ （３Ｈ，ｔ （Ｊ＝６．８４Ｈｚ））１．４−
１．８ ５ （２Ｈ，ｍ） ２．２−２．６ （６Ｈ，ｍ） ３．０ ０ ，３．０ ３ （ ３ Ｈ，ｓ ，ｓ ）
３．６９ （９Ｈ，ｓ）、 ３．８２，３．８６ （３Ｈ，ｓ，ｓ ）３．９５−４
．３０ （３Ｈ，ｍ） ５．７０−６．０５ （２８，ｍ） ６．３８ （ＩＨ，ｄ （．Ｊ＝３．６６ＨＺ））８．
４６ （ＩＨ，ｓ）．８．５０ （ＩＨ，ｓ）．［発明
の効果コ 本発明の脂溶性化された新規ＳＡＭ誘導体は実験動物の
脳血管を一時的に閉富することにより作成した脳虚血モ
デルで静注又は経口投与した場合に海馬細胞の壊死を有
意に抑制した．特許出願人 富士化学工業株式会社 手続補正書 平成２年４月２４日
オニンを放出し得る新規なＳ−アデノシルメチオニン誘
導体に関する． ［従来技術］ Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）は生体に存在する
物質として知られ，また生物におけるメチル基の供与体
として知ちれている，ＳＡＭの薬還作用としては低酸素
下のマウスの延命、虚血脳内エネルギー状態の改善，虚
血後血流再開モデルの脳内エネルギー代謝改善，アシド
ーシス改善等の各作用が見いだされている．また虚血後
の４ＩＪｌａ壊死抑制，脳内グルコース利用率改善、脳
浮腫抑制，脳波改善、ｍ発電位改善、運動機能改善作用
等脳卒中の治療剤として重要であることが報告されてい
る．しかじながらＳＡＭは分子内に水酸基、アミノ基、
スルホニウム基，カルボン酸基等の水溶性基を有し，こ
のためにセルバリャーの通過性が悪く，経口投与する場
合に薬物の吸収に問題があった．このＳＡＭを経口で使
用するために１）セルバリャーの通過性が良く，２）か
つ、通過後はすみやかにＳＡＭを放出しうる誘導体の出
現が望まれる． このセルバリャーの通過性を良くするために以下の化合
物が合成されている．即ち，上記１）を溝足する化合物
としては（イ）ＳＡＭのアミノ基にアシル基を導入する
と同時にカルボン酸と２゜，３′位の水酸基に置喚慕を
導入し，エステル化した化合物，（口）ＳＡＭのアミノ
基にアシル基を導入すると同時に２’ ．３’位の水酸
基に置換基を導入しエステル化した化合物（特開昭５８
−５７３９７号）等が既に報告されている．しかしなが
らこれら誘導体はアミド結合を含有するために生体内で
水解されに＜＜，上記の２》の通過後はすみやかにＳＡ
Ｍを放出する面では十分ではない．それゆえに上記１）
と２》の粂件を同時に満足させ得る新規ＳＡＭ誘導体の
製造は望まれる． し発明が解決しようとする間Ｈ点］ 本発明の目的は脂溶性が窩＜、セルバリャーを通過し易
く，かつ，生体内で容易にＳＡＭを放出しうる化合物を
提供することにある．［間組点を解決するための手段］ 本発明者らは上記間雌点を解決すべく鋭意検討した結果
，下記式（１）で表される新規ＳＡＭ誘導体、即ち，前
記ＳＡＭの水溶性基のうち，水酸基のみをエステル化し
た化合物が脂溶性が高く，セルバリャーを通過し易く，
かつ生体内で容易にＳＡＭを放出することを見いだし本
発明を完成させた． 以下余白 本発明の新規ＳＡＭ誘導体は次の式（Ｉ）［式中Ｒｌ及
びＲ２はそれぞれが炭素数１〜ｌＯの直鎖もしくは分岐
鎖状のアルキル，アルケニル基を表わし二ｍは１〜３で
あり：Ａは無機または有機酸の酸基である］ で表わされる． 上記式（夏）において式中Ｒ１及びＲ２は炭素数１〜１
０の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル，アルケニル基を
表わし，例えば直饋状アルキル基としてはメチル、エチ
ル、プロビル，ブチル，デシル等，嘘な分岐状アルキル
基としてはイソプロビル基等，またアルケニル基として
はデセ二ル基等を挙げることができる．またｍは１〜３
であり，Ａは無機または有機酸の酸基である．本発明で
提供される上記式（Ｉ）で表わされる化合物例としては （化合？ｌｌＡ）２’ ，３’ −０−ジブタノイルー
Ｓ−アデノシルメチオニンメチルエステル，（化合物Ｂ
）２’ ．３’ −０−ジデカノイルーＳ−アデノシル
メチオニンメチルエステルでＡ一としては例えばＣＨ３
ＳＯ．−である化合物を挙げることができる． 上記式（Ｉ）で表わされる化合物を以下化合物（Ｉ）と
いう． 本発明の化合物（１）は以下の方法で製造できる． まず、出発原料であるＳ−アデノシルーＬ一ホモシステ
ィン（ＳＡＨ）（ｎ）とトリクロロエチルオキシカルポ
ニルクロリドとを反応させ化合物（ＩＩＩ）とする． （ＩＩＩ） 上記化合物（ＩＩＩ）と下記式（［Ｖ）のアルコールと
を塩化チオニルの存在下で反応させ，Ｒ １− Ｏ Ｈ
・・・（ＩＶ）［式中Ｒｌは炭素数１
〜１０の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル，アルケニル
基を表わす．コエステル化合物（Ｖ）を得る． （Ｖ） 上記エステル化合物（Ｖ）と脂肪ｌｉｔ （Ｖｌ）Ｒ２
−ＣＯＯＨ ・・・ （Ｖｌ）［式中Ｒ２は炭素
数１〜ｌＯの直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル、アルケ
ニル基を表わす．コの活性体（例えば酸ハライド，酸無
水物）を塩基（トリエチルアミン等）の存在下、反応さ
せることにより化合物（■）を得る． 次いで上記化合？ＪＪ（■）の保護基を酢酸水溶液中，
亜鉛末を用いて除去することにより化合（■） 本発明の目的化合物（！）は化合物（■）をメチル化剤
（ＰＡえばジメチル硫酸、沃化メチル）と反応させるこ
とにより［造できる． また、ＳＡＨのアミノ基の保護基は通常のアミノ基の保
護に用いられるものであり，これら保護五の導入は通常
の方法で、例えばトリクロルエチルオキシカルポニルク
ロリドとＳＡＨとをアルカリ（炭酸水素カリウム等）水
溶液中で反応させればよい． その他の反応工程も通常の方法に従って容易に行なうこ
とができる．さらに詳細については実施例に記載する． 本発明の化合物（１）は虚血性脳疾患の治療剤として有
用である． これら化合物（Ｉ）の虚血性脳疾患の治療剤としての有
用性はこれら誘導体を夷験動物で脳虚血前３０分または
６０分前に静脈内投与または経口投与した場合に脳の海
馬細胞の壊死防止に非常に有効であることで示唆される
．経口投与した場合に，化合物（１）はＳＡＭよりも特
に有効であり経口用の治療薬剤として有用である． またこれら化合物ＣＩ）誘導体は前述したＳＡＭと同様
の薬理効果を示す． 本発明の化合物（１）は経口，非経口で任意の形態で投
与できる．例えば錠剤，カプセル剤等で投与される．ま
た，投与剤形は通常の担体等を配合することにより製造
できる． 上記化合物（Ｉ）の薬理効果についての詳細は以下の試
験例に記載する． （薬理試験の方法と結果） 試験＠１ 静脈内投与による海馬細胞壊死抑制効果ウイスタ一系雄
性ラット（２４０〜２７０ｇ）の第一頚椎下の椎骨動脈
を電気メスで凝固させ，翌日、試験化合物（化合物Ａ）
を生理食塩水に溶解し，静脈内投与（ ７ ． ７ ｍ
ｇ ／ ｋ ｇ ） Ｌ、その３０分？表に両側の総
頚動脈にクレンメをかけ、１０分間の前脳虚血を施す． ７日後に脳を取り出し，海馬部分の項＠鏡標本を作成し
、海馬Ｃ Ａ １ ｅＪＩｆ！！２ｊｔ体細胞層１ｍｍ
当りの神経ＩＩ ｌａ数を計測する． 対照群には生ｆｌ食塩水を虚血解除直後に静脈内投与（
０．５ｍ ｌ／１ ００ｇ）Ｌた．また比較対象として
用いたＳＡＭ三塩酸塩は生！１！１食塩水に溶解後、リ
ン酸ナトリウム水７Ｂ液でｐＨ６に１！整し，虚血解除
直後に静脈内投与（１００ｍｇ／ｋｇ）Ｌた． 検定にはＵ−テストを用いた． 試験例２ 経口投与による海馬！ＩＩＩ ｌａ壊死抑制効果試験例
１と同様の方法で処置したラットに試験化合物（化合′
Ｐ４Ｂ）を生理食塩水に溶解し虚血の６０分前に経口投
与（５０ｍｇ／ｋｇ）Ｌた．対照群には生理食塩水を経
口投与（０．５ｍ１／１００ｇ）した． また比較対象として用いたＳＡＭ三塩酸塩は生理食塩水
に溶解後，リン酸ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整し，
虚血解除直後に経口投与（４００ｍｇ／ｋｇ）Ｌた． ［桔果ｌ］ ２゜ ３″一〇−ジブタノイル−Ｓ−アデノシルメチオ
ニンメチルエステル（化合７ｍ Ａ ）を虚血３０分前
に静脈内投与（７．７ｍｇ／ｋｇ）した群では生存神経
４ｌＪｌａ数１２８±５２ ０個であり，２’ ，３’
−０−ジデカノイルーＳ−アデノシルメチオニンメチ
ルエステル（化合ｆＮＢ＞を虚血６０分前に経口投与（
５ ０ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ ）した群では生存神経
細胞数１４８±４８ ６個でありそれぞれ対照群に対し
て有意な効果を示した． 表１ ＳＡＭ誘導体の海馬細胞壊死抑制に及ぼ 表２ ３
ＡＭ誘導体の海馬細胞壊死抑制に及ぼす効果（静脈内投
与） す効果（経口投与）＊ Ｐ＜０．０５：生理食塩水を対照とする．１）ＳＡＭ三
塩酸塩 以下余白 ＊ ＊ Ｐ＜０．０ １ ：生理食塩水を対照とする．
１）ＳＡＭ三塩酸塩 実施例 実施例１ ２’ ，３’ 一〇一ジデカノイルーＳ−アデノシルメ
チオニンメチルエステル（化合１１ Ｂ ）のｆＩ！Ｊ
遣方法 １）Ｓ−アデノシルーし−ホモシスティン（ＳＡＨ）１
７．３ｇ．炭酸水素カリウム１３．８ｇと水２５０ｍｌ
の溶液に水冷下トリクロルエチルオキシカルボニノレク
ロリド１４ｇのエーテノレ溶液４０ｍｌを滴下する．室
温で４時間攪拌後反応液をクロロホルム（１００ｍｌＸ
３回）で洗浄し、不溶物をろ去し濃塩酸でｐＨ３に調整
する．析出結晶をろ取し，Ｎ−（２−クロロエチルオキ
シカルボニル）ＳＡ８２ １．８ｇを得た．ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ３０Ｄ）δ： １．７５−２．３０ （２Ｈ，ｍ） ２．５０−２．８０ （２８，ｍ） ２．８−３．１ （２Ｈ，ｍ） ４．１−４．５ （３Ｈ．ｍ）． ４．７５ （ ＩＨ．ｄ （Ｊ＝１ ２．４Ｈｚ））４
．７７ （ＩＨ，ｄ （Ｊ＝１２．４｝１ｚ））６．０
０ （ＩＨ．ｄ （Ｊ＝４．８８Ｈｚ））８．２１ （
ＩＨ，ｓ）、８．３０ （ＩＨ．ｓ）．２）上記Ｎ−（
２−クロロエチルオキシカルボニル）ＳＡ８２０ｇのメ
タノール（１ １）溶液に冷却下（−１５℃）塩化チオ
ニル８．５ｇを滴下した．反応溶液を減圧下濃縮し、炭
酸水素ナトリウムで中和する．無機物をろ別し，溶媒留
去後，残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（
クロロホルムーメタノール−９５：５．）で分ＭＭ製し
Ｎ−（２−クロロエチルオキシカルボニル）ＳＡＨメチ
ルエステル１７．３ｇを得た． Ｎ Ｍ Ｒ （ Ｃ Ｄ ｓｏ Ｄ ）δ：１．８−２
．１ ５ （２Ｈ，ｍ） ２．５−２．７５ （２Ｈ，ｍ） ２．８−３．０５ （２Ｈ，ｍ） ３．６８ （３Ｈ，ｓ） ４．０５−４．５ （３Ｈ，ｍ） ４．７ ７ （ ２Ｈ，ｓ ） ６．００ （ＩＨ，ｄ （Ｊ＝４．８８Ｈｚ））８．２
１ （ＩＨ，ｓ），８．３０ （ＩＨ，ｓ）３）上記エ
ステル１５ｇとトリエチルアミン６２ｇとのアセトニト
リル２００ｍｌ溶液にデカン酸無水物１８ｇを加え室温
で１８時間攪拌する．溶媒留去後，シリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（クロロホルムーメタノール＝９９：
１）で分離精製しＮ一（２−クロロエチルオキシヵルボ
ニル）−２’ ，３″一〇−ジデカノイルーＳＡＨメチ
ルエステル１７．７ｇを得た．ＮＭＲ（ＣＤｉＯＤ）δ
： ０．８８ （６Ｈ，ｔ） １．０− １．８ （２８Ｈ．ｍ） １．８−２．７ ５ （８Ｈ，ｍ） ２．８５−３．１ （２｝１，ｍ） ３．７８ （３Ｈ，ｓ ） ４．２５−４．６ （２Ｈ，ｍ） ４．７２ （ＩＨ，ｄ （Ｊ＝１ ２．４Ｈｚ））４．
７４ （ＩＨ，ｄ （Ｊ＝１ ２．４ＨＺ））５．５９
（ＩＨ，ｄｄ）５．９１ （ＩＨ，ｔ）、６．１５
（ＩＨ，ｄ （Ｊ＝５．４｝｛ｚ））．８．１０ （Ｉ
Ｈ，ｓ）、８．０９ （ＩＨ．ｓ）．８．２９（ＩＨ，
ｓ） ４）Ｎ− （２−クロロエチルオキシカルボニル）−２
’ ，３’ −０−ジデカノイルーＳＡＨメチルエステ
ル１７．７ｇを酢酸水溶液（酢酸一水＝１０：１）２２
０ｍｌに溶解させ亜鈴粉末４２ｇを加えた後室温でｌＯ
時間攪拌する．不溶物を濾別後，溶媒を留去し，＃酸エ
チルに溶解させ炭酸水素ナトリウム水？ｓ液で中和する
．有機層を水洗，乾燥（無水硫酸ナトリウム）後，溶媒
を留去し、残分をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ−
（クロロホルムーメタノール＝９８：２）で分離精製し
．２’ ，３’ −０−ジデカノイル−ＳＡＨメチルエ
ステル１０．７ｇを得た．ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ： ０．８２ （６Ｈ，ｔ） １．１−３．１ ５ （３８Ｈ，ｍ） ３．５３ （ｄｄ）．３．６７ （３Ｈ．ｓ）４．２５
−４．５０ （ＩＨ，ｍ） ５．６６ （ＬＨ，ｄｄ （Ｊ＝４．３９Ｈｚ，５．６
１Ｈｚ）） ６．０５ （ＩＨ，ｔ （Ｊ＝５．６１Ｈｚ＞）６．２
１ （ＩＨ，ｄ （Ｊ＝５．６１Ｈｚ））８．２３ （
１｝１，ｓ），８．３１ （ＩＨ．ｓ）５）上記２’
，３’一〇−ジデカノイル−ＳＡＨメチルエステルｉｏ
．７ｇのぎ酸−ｆｆＦａ （ １ ：１）２３０ｍｌ溶
液に水冷下ジメチル硫１ｆｆｌ５．１ｇを滴下する．室
温で８日間攪拌後、溶媒を留去する．残分にエーテルを
加え，白色固体を析出させる．この固体をろ収しエーテ
ルで洗浄後乾燥し化合物８１０．２ｇを白色の粉末状固
体として得た． Ｎ Ｍ Ｒ （ Ｃ Ｄ ３ｏ Ｄ ）δ：０．８９
（６Ｈ，ｔ） １．１−１．８５ （２８Ｈ，ｍ） ２．２−２．６ （６Ｈ，ｍ）、 ３．０４，３．０ １ （３Ｈ，ｂ ｒ ｓ ）３．６
９ （９８，ｓ） ３．８ ２，３．８ ６ （３ Ｈ，ｓ ．ｓ ）４．
００−４．４０ （３Ｈ，ｍ） ５．７０−６．０５ （２Ｈ．ｍ） ６．４０ （ ＩＨ．ｄ （Ｊ＝３．６６Ｈｚ）８．５
０ （ＬＨ．ｓ），８．５４ （ＩＨ．ｓ）実施例２ ２’ ３’−０−ジブタノイルーＳ−アデノシルメチ
オニンメチルエステル（化合？ｌＡ）の製造方法 実施例１と同様にして化合物Ａを得る．ＮＭＲ （ＣＤ
３０Ｄ）δ： ０．９２ （３８，ｔ （．Ｊ＝６．８３Ｈｚ））０．
９９ （３Ｈ，ｔ （Ｊ＝６．８４Ｈｚ））１．４−
１．８ ５ （２Ｈ，ｍ） ２．２−２．６ （６Ｈ，ｍ） ３．０ ０ ，３．０ ３ （ ３ Ｈ，ｓ ，ｓ ）
３．６９ （９Ｈ，ｓ）、 ３．８２，３．８６ （３Ｈ，ｓ，ｓ ）３．９５−４
．３０ （３Ｈ，ｍ） ５．７０−６．０５ （２８，ｍ） ６．３８ （ＩＨ，ｄ （．Ｊ＝３．６６ＨＺ））８．
４６ （ＩＨ，ｓ）．８．５０ （ＩＨ，ｓ）．［発明
の効果コ 本発明の脂溶性化された新規ＳＡＭ誘導体は実験動物の
脳血管を一時的に閉富することにより作成した脳虚血モ
デルで静注又は経口投与した場合に海馬細胞の壊死を有
意に抑制した．特許出願人 富士化学工業株式会社 手続補正書 平成２年４月２４日
Claims (2)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれが炭素数１〜１０の
直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル、アルケニル基を表わ
し；ｍは１〜３であり；Ａは無機または有機酸の酸基で
ある］ で表わされるＳ−アデノシルメチオニン誘導体。 - （２）一般式（ I ）の化合物が ２’，３’−Ｏ−ジブタノイル−Ｓ−アデノシルメチオ
ニンメチルエステル、 ２’，３’−Ｏ−ジデカノイル−Ｓ−アデノシルメチオ
ニンメチルエステル である特許請求の範囲第１項記載のＳ−アデノシルメチ
オニン誘導体。
Priority Applications (4)
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|---|---|---|---|
| JP1110946A JPH02290896A (ja) | 1989-04-28 | 1989-04-28 | 新規なｓ―アデノシルメチオニン誘導体 |
| EP19900907395 EP0424543A4 (en) | 1989-04-28 | 1990-04-27 | New s-adenosylmethionine derivative |
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| US07/623,646 US5166328A (en) | 1989-04-28 | 1990-04-27 | S-adenosylmethionine derivatives |
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|---|---|---|---|
| JP1110946A JPH02290896A (ja) | 1989-04-28 | 1989-04-28 | 新規なｓ―アデノシルメチオニン誘導体 |
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| DE19515275A1 (de) * | 1995-04-26 | 1996-10-31 | Knoll Ag | Neue Verwendung von (S)-Adenosyl-L-methionin(SAMe) |
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-
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- 1990-04-27 US US07/623,646 patent/US5166328A/en not_active Expired - Fee Related
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