EP0828746A1 - Neue chinoxalindionderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln - Google Patents

Neue chinoxalindionderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

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EP0828746A1
EP0828746A1 EP96919613A EP96919613A EP0828746A1 EP 0828746 A1 EP0828746 A1 EP 0828746A1 EP 96919613 A EP96919613 A EP 96919613A EP 96919613 A EP96919613 A EP 96919613A EP 0828746 A1 EP0828746 A1 EP 0828746A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
trifluoromethyl
alkyl
acid
substituted
dioxoquinoxaline
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP96919613A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas Huth
Martin Krüger
Eckhard Ottow
Dieter Seidelmann
Roland Neuhaus
Herbert Schneider
Lechoslaw Turski
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP0828746A1 publication Critical patent/EP0828746A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Definitions

  • the invention relates to quinoxalinedione derivatives, their preparation and use in medicaments.
  • quinoxaline derivatives have affinity for the quisqualate receptors and, because of their affinity, are suitable as medicaments for the treatment of diseases of the central nervous system.
  • the compounds according to the invention have the formula I.
  • R5, R6 ⁇ R7 unc i R8 are identical or different and are hydrogen, C 1-6 alkyl, in which one or more hydrogen atoms are optionally replaced by halogen atoms,
  • R 2 is hydrogen or - (CH2) q -R 3 ,
  • R 3 is hydrogen, hydroxy, C ⁇ _6-alkoxy or NR 15 R 16 , n, m and q each 0, 1, 2 or 3
  • Rl2 and Rl independently of one another are hydrogen or C ⁇ _4-alkyl
  • Alkyl and / or COR 22 can be substituted and A straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkylene with CI.
  • NR 2 ⁇ can be replaced and which can be substituted one or more times with halogen
  • Rl9 hydrogen, NR 4 R 5 5 halogen, Ci.g-alkyl, which may be repeated several times
  • Halogen is substituted, C ⁇ .ö-alkoxy, COR 23 , CN or a C6-i-aryl or
  • Hetaryl means with halogen, C ⁇ .ö-alkoxy, hydroxy, cyano, NR 2 ⁇ R 2 1, C ⁇ _ £ -
  • Alkyl which can be substituted by halogen and / or COR 22 can be substituted and means
  • R 18 is hydrogen, C ⁇ -alkyl, hydroxy, C ⁇ -alkoxy or NR 27 R 28 ,
  • R 26 is hydrogen, C ⁇ .6 alkyl, C ⁇ öalkanoyl
  • X and Y are the same or different and are hydroxy, C ⁇ _6-alkoxy, C ⁇ _4-alkyl or
  • NR 27 R 28 mean
  • R9 and RIO, R20 unf j R 21 an d or Jer R ⁇ 2 and R 24 are identical or different and
  • Amino group may be substituted, or together with the nitrogen atom form a 5-7-membered saturated heterocycle which may contain and be substituted by another N, S or O atom or form an unsaturated 5-membered heterocycle which
  • R 29 U ⁇ _ R 30 are the same or different and are hydrogen
  • nitrogen atom Contain nitrogen atom and can be substituted or an unsaturated 5-membered
  • R ⁇ - R 8 is always OR * 4 , and R ⁇ 4 is not H or, if appropriate, 1-3 times substituted with halogens means.
  • the compounds of general formula I also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, the racemates or enantiomers.
  • Alkyl is to be understood in each case as a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl.
  • Halogen is to be understood as fluorine, chlorine, bromine and iodine, in particular fluorine, chlorine and bromine.
  • aryl radicals R and R 9 include naphthyl, biphenylyl and in particular phenyl.
  • the hetaryl radical R 14 and R 19 is 5-membered and can contain 1 - 3 heteroatoms such as N, O and / or S atoms such as thiophene, furan, pyrrole, imidazole, oxazole, thiazole, triazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine and Pyridazine.
  • A is a straight-chain or branched alkylene group, this contains in particular 1-8 carbon atoms, it being possible for 1-3 carbon atoms to be replaced by O, S and / or N 2 ⁇ , for example: methylene, ethylene, propylene, isopropylene , Butylene, isobutylene, 3-oxapropylene, 3-thiapentylene, 3-oxapentylene, 3- (N-methyl) -azapentylene, 4-oxapentylene, 4-oxa-hept-6-en-yl, 2-methyl-3-oxapentylene , 3,6-dioxaheptylene, 3-oxa-6-thiaoctylene, 3,6-dioxaoctylene.
  • the heterocycle can be substituted 1-3 times with C4 alkyl or an optionally substituted with halogen phenyl, benzyl or benzoyl. Examples include N-methylpiperazine, 2,6-dimethylmorpholine, phenylpiperazine or 4 (4-fluorobenzoyl) piperidine.
  • Suitable unsaturated alkenylene group A are alkenyl and alkynyls, for example 2-propenylene, 2-butenylene, 2-propynylene.
  • R 9 and R 10 > R 15 and R 16 , R 27 and R 28 , R 24 and R 25 , R 20 and R 2 1> R 29 and R 3 0 together with the nitrogen atom form an unsaturated heterocycle, for example imidazole Called pyrazole, pyrrole and triazole, which can be mono- to disubstituted by cyano, C ] _.4-alkyl, phenyl or CO C ⁇ _6-alkyl.
  • an unsaturated heterocycle for example imidazole Called pyrazole, pyrrole and triazole, which can be mono- to disubstituted by cyano, C ] _.4-alkyl, phenyl or CO C ⁇ _6-alkyl.
  • R ⁇ , R ⁇ , 7 and R 8 which may be the same or different, mean hydrogen, C ⁇ .ö-alkyl, in which one or more hydrogen atoms are optionally replaced by halogen atoms, nitro, cyano or OR 14 , R 3 means hydrogen and Z means POXY or COR 18 .
  • the physiologically compatible salts of organic and inorganic bases are suitable as salts, for example the readily soluble alkali and alkaline earth metal salts and also N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, sovak base, l-amino-2,3,4-butanetriol.
  • the physiologically compatible salts of organic and inorganic acids such as HC1, H 2 SÜ4, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and others are suitable
  • Phosphonic acid and carboxylic acid derivatives which can be mono- or disubstituted, are preferred.
  • the compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts can be used as medicaments because of their affinity for the AMPA receptors.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of diseases which are caused by hyperactivity of excitatory amino acids such as, for example, glutamate or aspartate. Since the new compounds act as antagonists of excitatory amino acids and show a high specific affinity for the AMPA receptors by the radioactively labeled specific agonist (RS) ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate (AMPA ) from the AMPA receptors, they are particularly suitable for the treatment of diseases which are influenced by the receptors of excitatory amino acids, in particular the AMPA receptor.
  • RS radioactively labeled specific agonist
  • AMPA ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate
  • the compounds can be used for the treatment of neurological and psychiatric disorders which are triggered by overstimulation of the AMPA receptor.
  • Neurological diseases that can be treated functionally and preventively include, for example, neurodegenerative disorders such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis and olivopontocerebellar degeneration.
  • the compounds can be used for the prevention of post-ischemic cell death, cell death after brain trauma, for stroke, hypoxia, anoxia and hypoglycemia and for the treatment of senile de- Menz, AIDS dementia, neurological symptoms related to HIV infection, multi-infarct dementia as well as epilepsy and muscle spasticity are used.
  • Psychiatric disorders include anxiety, schizophrenia, migraines, pain, as well as the treatment of sleep disorders and withdrawal symptoms after drug abuse such as alcohol, cocaine, benzodiazepine or opiate withdrawal.
  • the compounds can also find use in the prevention of tolerance development during long-term treatment with sedative drugs such as benzodiazepines, barbiturates and morphine.
  • the compounds can be used as anesthetics (anesthetic), anti-pain medication or antiemetics.
  • a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral application, has suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose , Starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose , Starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they also contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof as well as Lipo some or their components can also be used as carrier systems.
  • tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch, are particularly suitable. It can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added.
  • the dosage of the active substances can vary depending on the route of administration, age and weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors. ieren.
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, and the dose can be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • the compound according to the invention is prepared by methods known per se.
  • compounds of the formula I are obtained by
  • Rl to R 8 have the above meaning, cyclized with oxalic acid or reactive oxalic acid derivatives or
  • R to R 8 have the above meaning, reacted with oxalic acid or reactive oxa acid derivatives and cyclized after reduction of the nitro group or
  • R has the above meaning and one of the substituents R ⁇ ', R6', R7 ' or R 8' e i ne leaving group, nucleophilically substituted and, if desired, then saponified the ester group or esterified or amidated the acid group or etherified or a hydroxy group Nitrile is converted into the tetrazole or the isomers are separated or the salts are formed.
  • the cyclization to compounds of formula I is carried out in a known manner with oxalic acid in a single stage in an acidic medium or with a reactive oxalic acid derivative in one or two stages.
  • the two-stage process is to be regarded as preferred, in which the diamine with an oxalic acid derivative such as oxal ester half-chloride or other reactive oxalic acid derivatives such as mixed anhydride, activated esters, imidazolides in polar solvents such as cyclic or acyclic ethers or halogenated hydrocarbons, for example tetrahydrofuran, diethyl ether or methylene chloride, in the presence of a Base such as organic amines, for example triethylamine, pyridine, Hunig base or dimethylaminopyridine is reacted.
  • a Base such as organic amines, for example triethylamine, pyridine, Hunig base or dimethylaminopyridine is
  • Suitable bases for the two-stage process are also hydroxides such as solid sodium or potassium hydroxide or carbonates such as sodium carbonate in polar solvents such as tetrahydrofuran, or alkali metal hydrides such as NaH, which are used in inert solvents such as hydrocarbons or ethers.
  • hydroxides such as solid sodium or potassium hydroxide or carbonates such as sodium carbonate in polar solvents such as tetrahydrofuran, or alkali metal hydrides such as NaH, which are used in inert solvents such as hydrocarbons or ethers.
  • the subsequent cyclization can be carried out in a basic or acidic manner, but preferably in an acid medium, it being possible for alcohol to be added to the reaction mixture as a solubilizer.
  • the nitro group is reduced catalytically or by reduction with iron powder in acetic acid at elevated temperature or else with sodium sulfide and ammonium hydroxide in alcohol and cyclized as described above.
  • Halogens such as fluorine, chlorine, bromine, iodine or O-derivatives such as O-mesylate, O-tosylate, O-triflate or O-nonaflate are suitable as escape groups in process variant c) and in the preparation of the starting compounds of the formula II.
  • the nucleophile Substitution is carried out according to methods known from the literature in the presence of a base and is favored by one or more activating electron-withdrawing groups such as nitro, cyano, trifluoromethyl, preferably in the o- or p-position.
  • Suitable nucleophiles are, for example, alcoholates, thiols or primary as well as secondary amines or water.
  • the reaction can be carried out in polar solvents such as alcohols, halogenated hydrocarbons, dimethylacetamide, acetonitrile or water or without a solvent.
  • Suitable bases are inorganic bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates or organic bases such as cyclic, alicyclic and aromatic amines such as DBU, Hunig base, pyridine or dimethylaminopyridine.
  • the nucleophile itself can be used in excess as a base, it being possible, if appropriate, to work without a further solvent. If the boiling point of the amine is too low, pressure can optionally be applied in the autoclave.
  • the optionally subsequent saponification of an ester group can be carried out in a basic or, preferably, acidic manner by hydrolyzing at elevated temperature to the boiling point of the reaction mixture in the presence of acids such as highly concentrated aqueous hydrochloric acid, if appropriate in solvents such as trifluoroacetic acid or alcohols.
  • acids such as highly concentrated aqueous hydrochloric acid, if appropriate in solvents such as trifluoroacetic acid or alcohols.
  • Phosphonic acid esters are preferred by heating in highly concentrated aqueous acids such as, for example, concentrated hydrochloric acid, optionally with the addition of an alcohol, or by treatment with trimethylsilyl halide in inert solvents such as e.g. Acetonitrile and subsequent treatment with water hydrolyzed.
  • esterification of the carboxylic acid or phosphonic acid takes place in a manner known per se with the corresponding alcohol, if appropriate with acid catalysis or by using the activated acid derivative.
  • suitable acid derivatives are acid chloride, imidazolide or anhydride.
  • the esterification can be achieved by reaction with orthoesters, optionally with the addition of catalysts such as p-toluenesulfonic acid.
  • amidation takes place on the free acids or on their reactive derivatives such as, for example, acid chlorides, mixed anhydrides, imidazolides or azides by reaction with the corresponding amines at room temperature.
  • the nitro group is reduced to the amino group catalytically in polar solvents at room temperature or elevated temperature.
  • Metals are like catalysts Raney nickel or noble metal catalysts such as palladium or platinum, if appropriate, are suitable on supports.
  • ammonium formate can also be used in a known manner.
  • Reducing agents such as tin (II) chloride or titanium (III) chloride can be used, as can complex metal hydrides, possibly in the presence of heavy metal salts. Iron can also be used as a reducing agent.
  • the reaction is then carried out in the presence of an acid such as acetic acid or ammonium chloride, optionally with the addition of a solvent such as water. It may be advantageous to introduce the ester group before the reduction. If there are several nitro groups in the molecule, the desired ortho-standing nitro group can also be selectively reduced in a conventional manner with Na 2 S.
  • the phenolic function can be, for example, by reaction with an alkyl halide, tosylate, triflate or the like in the presence of bases such as e.g. Alkaline earth or alkali hydroxides or carbonates in polar solvents such as DMF, THF or methylene chloride or according to the Mitsonubo variant by reaction with an alcohol in the presence of a phosphine such as e.g. Triphenylphosphine and azodicarboxylic acid ester or amide are etherified.
  • bases such as e.g. Alkaline earth or alkali hydroxides or carbonates in polar solvents such as DMF, THF or methylene chloride
  • polar solvents such as DMF, THF or methylene chloride
  • a phosphine such as e.g. Triphenylphosphine and azodicarboxylic acid ester or amide are etherified.
  • nitration can be carried out with nitronium tetrafluoroborate in inert solvents such as halogenated hydrocarbons or in sulfolane, glacial acetic acid or acetonitrile. It is also possible, for example, to introduce nitrating acid in conc. Sulfuric acid or nitrates such as KNO3 in trifluoroacetic acid as a solvent at temperatures between 0 C and 30 C.
  • Halogen can be introduced using known halogenation methods such as e.g. by electrophilic aromatic substitution.
  • the tetrazole can be introduced by reacting the corresponding nitrile with an azide such as trimethylsilyl azide, hydrochloric acid or sodium azide, optionally with the addition of a proton source such as ammonium chloride or triethylammonium chloride in polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone at temperatures to the boiling point of the solvent.
  • an azide such as trimethylsilyl azide, hydrochloric acid or sodium azide
  • a proton source such as ammonium chloride or triethylammonium chloride
  • polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone
  • the salts are prepared in the customary manner by adding a solution of the compound of the formula I with the equivalent amount or an excess of a base or acid, which is optionally in solution, and separating off the precipitate or working up the solution in the customary manner .
  • fractions correspondingly combined contain N- [2-nitro-4 contaminated with triphenylphosphine oxide -trifluoromethyl-5- (2 (-4-chlorooxy) ethoxy) phenyl] aminomethanephosphonic acid diethyl ester and are used in the next step without further purification.
  • the aqueous phase is acidified to pH 1 with 4N hydrochloric acid and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate. This collected Essigeste ⁇ hase is washed once with water, dried, filtered and concentrated. The residue contains N- [2-nitro-4-trifluoromethyl-5-benzyloxyphenyl] aminomethanephosphonic acid and is reacted further without further purification.

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Abstract

Es werden Chinoxalindionderivate der Formel (I) beschrieben und deren Verwendung in Arzneimitteln.

Description

Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß Chinoxalinderivate Affinität an die Quisqualat-Rezeptoren besitzen und sich auf Grund der Affinität als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems eignen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel I
worin
Rl -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z und
R5, R6} R7 unci R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C^g-Alkyl, bei dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind,
Nitro, Halogen, NR9R10, Cyano, SOpRÜ, SO2NR12R13, SO3H, oder
OR14 bedeuten, wobei
R2 Wasserstoff oder -(CH2)q-R3,
R3 Wasserstoff, Hydroxy, Cι_6-Alkoxy oder NR15R16, n, m und q jeweils 0, 1, 2 oder 3
Z POXY, OPOXY, SO2R17, COR18,Halogen, Cyano oder Tetrazol,
R11 H, Ci.ö-Alkyl, Phenyl, p 0, 1 oder 2
Rl2 und Rl unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cι_4-Alkyl,
R 4 A-Rl9> oder einen C6_ι -Aryl- oder Hetarylrest bedeutet, der mit Halogen, C ._-
Alkoxy, Hydroxy, Cyano, NR20R21> gegebenenfalls mit Halogen substituiertem C .(,-
Alkyl und/oder COR22 substituiert sein kann und A geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkylen mit CI. Q-
Kohlenstoffatomen, bei dem ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch O, S und/oder
NR2^ ersetzt sein können und das ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein kann, und
Rl9 Wasserstoff, NR 4R 55 Halogen, Ci.g-Alkyl, das gegebenenfalls mehrfach mit
Halogen substituiert ist, C^.ö-Alkoxy, COR23, CN oder einen C6-i -Aryl- oder
Hetarylrest bedeutet, der mit Halogen, C^.ö-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, NR2^R21, C\_£-
Alkyl, das mit Halogen substituiert sein kann, und/oder COR22 substituiert sein kann, bedeutet und
R18 Wasserstoff, C^-Alkyl, Hydroxy, C^-Alkoxy oder NR27R28,
R17, R22 und R23 Hydroxy, oder NR29R30,
R26 Wasserstoff, Cχ.6 Alkyl, C^öAlkanoyl
X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Cι_6-Alkoxy, Cι_4-Alkyl oder
NR27R28 bedeuten,
R9 und RIO , R20 unfj R21 und orjer R2^ und R24, gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, CO-Cι_6-Alkyl, Phenyl oder Cj.ö-Alkyl, das gegebenenfalls mit C\._ -
Alkoxy oder einer gegebenenfalls mit Cι_4-Alkyl mono- oder di-substituierter
Aminogruppe substituiert sein kann, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres N-, S- oder O-Atom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, der
1-3 N- Atome enthalten und substituiert sein kann,
Rl5 unrj RIÖ^ R27 unfj R28? R29 UΏ_ R30 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Cj_4-Alkyl, Phenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoff atom einen 5-7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder
Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen
Heterocyclus bilden, der 1-3 N- Atome enthalten und substituiert sein kann,
wobei einer der Reste R^ - R8 immer OR*4 bedeutet, und R^4 nicht H oder gegebenen¬ falls 1-3 fach mit Halogenen substituiertes bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, die Razemate oder Enantiomeren.
Die Substituenten stehen bevorzugt in 6- und/oder 7-Stellung. Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen wie bei¬ spielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, zu verstehen.
Als Arylrest R und R 9 seien beispielsweise Naphthyl, Biphenylyl und insbesondere Phenyl genannt.
Der Hetarylrest R14 und R19 ist 5 - όgliedrig und kann 1 - 3 Heteroatome wie N, O und/oder S-Atome enthalten wie beispielsweise Thiophen, Furan, Pyrrol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Triazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin und Pyridazin.
Bedeutet A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe, so enthält diese insbesondere 1 - 8 Kohlenstoffatome, wobei 1 - 3 C-Atome, durch O, S und/oder N 2^ ersetzt sein können, beispielsweise seien genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, 3-Oxapropylen, 3-Thiapentylen, 3-Oxapentylen, 3-(N- Methyl)-azapentylen, 4-Oxapentylen, 4-Oxa-hept-6-en-yl, 2-Methyl-3-oxapentylen, 3,6- Dioxaheptylen, 3-Oxa-6-thiaoctylen, 3,6-Dioxaoctylen.
Bilden R9 und R*0> R15 und R16} R27 und R28 R24 und R25? R20 und R21, R29 und R30 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus, so ist beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Hexahydroazepin oder Piperazin gemeint. Der Heterocyclus kann 1-3-fach substituiert sein mit Cι_4-Alkyl oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituiertem Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylrest. Beispielsweise seien genannt N-Methyl-piperazin, 2,6-Dimethylmorpholin, Phenylpiperazin oder 4(4-Fluorbenzoyl)-piperidin.
Als ungesättigte Alkenylengruppe A kommen Alkenyl und Alkinyle in Betracht wie beispielsweise 2-Propenylen, 2-Butenylen, 2-Propinylen.
Bilden R9 und R10> R15 und R16, R27 und R28, R24 und R25, R20 und R21> R29 und R30 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen ungesättigten Heterocyclus, so seien beispielsweise Imidazol, Pyrazol, Pyrrol und Triazol genannt, die ein-bis zweifach mit Cyano, C]_.4-Alkyl, Phenyl oder CO Cι_6-Alkyl substituiert sein können. Als bevorzugte Ausführungsform sei genannt: R^, R^, 7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff, C^.ö-Alkyl, bei dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind, Nitro, Cyano oder OR14, R3 bedeutet Wasserstoff und Z bedeutet POXY oder COR18.
Ist eine saure Funktion enthalten sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze or¬ ganischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-ami- no-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, l-Amino-2,3,4-butantriol. Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie HC1, H2SÜ4, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.
Bevorzugt sind Phosphonsäure- und Carbonsäurederivate, die ein- bis zweifach substituiert sein können.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer Affinität zu den AMPA-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfmdungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Hyperaktivität excitatorischer Aminosäuren wie zum Beispiel Glutamat oder Aspartat hervorgerufen werden. Da die neuen Verbindungen als Antagoni- sten excitatorischer Aminosäuren wirken und eine hohe spezifische Affinität zu den AMPA-Rezeptoren zeigen, indem sie den radioaktiv markierten spezifischen Agonisten (RS)α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionat (AMPA) von den AMPA-Rezept¬ oren verdrängen, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die über die Rezeptoren excitatorischer Aminosäuren, insbesondere den AMPA-Rezeptor, beeinflußt werden .
Erfindungsgemäß können die Verbindungen verwendet werden zur Behandlung neurologi¬ scher und psychiatrischer Störungen, die durch die Überstimulation des AMPA-Rezeptors ausgelöst werden. Zu den neurologischen Erkrankungen , die funktionell und präventiv behandelt werden können, gehören zum Beispiel neurodegenerative Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose und Olivopontocerebelläre Degeneration. Erfindungsgemäss können die Verbindungen zur Prävention des postischämischen Zelluntergangs, des Zelluntergangs nach Hirntrauma, bei Schlaganfall, Hypoxie, Anoxie und Hypoglykämie und zur Behandlung der Senilen De- menz, Aids Demenz, neurologischer Symptome, die mit HIV-Infektionen zusammenhängen, Multiinfarkt Demenz sowie Epilepsie und Muskelspastik verwendet werden. Zu den psychiatrischen Erkrankungen gehören Angstzustände, Schizophrenie, Migräne, Schmerzzustände, sowie die Behandlung von Schlafstörungen und der Entzugssymptomatik nach Drogenmißbrauch wie bei Alkohol-, Kokain-, Benzodiazepin- oder Opiat-Entzug. Die Verbindungen können außerdem eine Anwendung in der Prävention der Toleranzentwicklung während der Langzeitbehandlung mit sedativen Arzneimitteln wie zum Beispiel Benzodiazepinen, Barbituraten und Morphin finden. Darüberhinaus können die Verbindungen als Anästhetika (Narkose), Anti-Schmerzmittel oder Antiemetika benutzt werden.
Zur Verwendung der erfmdungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anor¬ ganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tablet¬ ten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie drüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Lipo- some oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoff träger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Pa¬ tienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren vari- ieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt nach an sich bekannten Me¬ thoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man
a) eine Verbindung der Formel 33
(II):
worin Rl bis R8 die obige Bedeutung haben, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsäurede¬ rivaten cyclisiert oder
b) eine Verbindung der Formel III
(HD-
worin R bis R8 die obige Bedeutung haben, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxasäurederivaten umsetzt und nach Reduktion der Nitrogruppe cyclisiert oder
c) eine Verbindung der Formel IV
worin R die obige Bedeutung hat und einer der Substituenten R^', R6', R7' o er R8' eine Fluchtgruppe darstellt, nucleophil substituiert und gewünschtenfalls anschließend die Estergruppe verseift oder die Säuregruppe verestert oder amidiert oder eine Hydroxygruppe veräthert oder ein Nitril in das Tetrazol überführt oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
Die Cyclisierung zu Verbindungen der Formel I erfolgt mit Oxalsäure in bekannter Weise einstufig in saurem Milieu oder mit einem reaktiven Oxalsäurederivat einstufig oder auch zweistufig. Als bevorzugt ist das Zweistufenverfahren zu betrachten, bei dem das Diamin mit einem Oxalsäurederivat wie dem Oxalesterhalbchlorid oder anderen reaktiven Oxalsäurederivaten wie gemischtes Anhydrid, aktivierter Ester, Imidazoliden in polaren Lösungsmitteln wie cyclischen oder acyclischen Ethern oder halogenierten Kohlenwasserstoffen beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid in Gegenwart einer Base wie organischen Aminen beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Hünig-Base oder Dimethylaminopyridin umgesetzt wird. Geeignete Basen für das Zweistufenverfahren stellen auch Hydroxide wie zB festes Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Carbonate wie zB Natriumcarbonat in polaren Lösungsmitteln wie zB Tetrahydrofuran, oder aber Alkalihydride wie NaH dar, die in inerten Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen oder Ethern eingesetzt werden.
Die anschließende Cyclisierung kann basisch oder auch sauer, vorzugsweise aber in saurem Milieu durchgeführt werden, wobei der Reaktionsmischung Alkohol als Lösungsvermittler zugesetzt werden kann.
In der Verfahrensvariante b) wird nach der Acylierung mit Oxalsäure oder dem reaktiven Oxalsäurederivat in üblicher Weise die Nitrogruppe katalytisch oder durch Reduktion mit Eisenpulver in Essigsäure bei erhöhter Temperatur oder auch mit Natriumsulfid und Ammoniumhydroxid in Alkohol reduziert und wie oben beschrieben cyclisiert.
Als Fluchtgruppen in der Verfahrensvariante c) sowie bei der Herstellung der Ausgangs¬ verbindungen der Formel II sind Halogene wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder O-Derivate wie O-Mesylat, O-Tosylat, O-Triflat oder O-Nonaflat geeignet. Die nucleophile Substitution wird nach literaturbekannten Methoden in Gegenwart einer Base durchgeführt und wird durch eine oder mehrere aktivierende elektronenziehenden Gruppe wie z.B. Nitro, Cyano, Trifluormethyl vorzugsweise in o- oder p-Stellung begünstigt.
Als Nucleophile sind beispielsweise Alkoholate, Thiole oder primäre wie auch sekundäre Amine oder auch Wasser geeignet. Die Umsetzung kann in polaren Lösungsmitteln wie Alkoholen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Wasser oder ohne Lösungsmittel vorgenommen werden. Als Basen sind anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder -carbonate oder organische Basen wie cyclische, alicyclische und aromatische Amine, wie DBU, Hünigbase, Pyridin oder Dimethylaminopyridin geeignet.
Als Base kann im Fall von Aminen das Nucleophil selbst im Überschuß benutzt werden, wobei man gegebenenfalls ohne weiteres Lösungsmittel arbeiten kann. Bei zu niedrigem Siedepunkt des Amins kann gegebenenfalls unter Druck im Autoklaven gearbeitet werden.
Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder vorzugsweise sauer erfolgen, indem man bei erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Säuren wie hoch konzentrierter wäßriger Salz¬ säure gegebenenfalls in Lösungsmitteln wie beispielsweise Trifluoressigsäure oder Alko¬ holen hydrolysiert. Phosphonsäureester werden bevorzugt durch Erhitzen in hochkonzen¬ trierten wäßrigen Säuren wie zum Beispiel konzentrierter Salzsäure gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkohols oder durch Behandlung mit Trimethylsilylhalogenid in inerten Lö¬ sungsmitteln wie z.B. Acetonitril und anschließende Behandlung mit Wasser hydrolysiert.
Die Veresterung der Carbonsäure oder Phosphonsäure geschieht in an sich bekannter Wei¬ se mit dem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls unter Säurekatalyse oder durch Verwendung des aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid in Frage. Bei allen Säuren, speziell aber den Phosphonsäuren kann man die Veresterung durch Umsetzung mit Orthoestern gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren wie p-Toluolsulfonsäure erreichen.
Die Amidierung erfolgt an den freien Säuren oder an deren reaktiven Derivaten wie bei¬ spielsweise Säurechloriden, gemischten Anhydriden, Imidazoliden oder Aziden durch Um¬ setzung mit den entsprechenden Aminen bei Raumtemperatur.
Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe erfolgt katalytisch in polaren Lösungs¬ mitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur. Als Katalysatoren sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin gegebenenfalls auf Trägern geeignet. Statt Wasserstoff kann auch Ammoniumformiat in bekannter Weise be¬ nutzt werden. Reduktionsmittel wie Zinn-II-chlorid oder Titan-III-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell in Gegenwart von Schwerme¬ tallsalzen. Als Reduktionsmittel ist auch Eisen nutzbar. Die Reaktion wird dann in Gegen¬ wart einer Säure wie z.B. Essigsäure oder Ammoniumchlorid gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels wie Wasser durchgeführt. Es kann vorteilhaft sein vor der Reduktion die Estergruppe einzuführen. Bei Vorhandensein mehrerer Nitrogruppen im Molekül kann die gewünschte orthoständige Nitrogruppe auch selektiv in üblicher Weise mit Na2S re¬ duziert werden.
Die phenolische Funktion kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, -tosylat, -triflat oder ähnlichem in Gegenwart von Basen wie z.B. Erdalkali- oder Alkalihydroxyde oder Carbonate in polaren Lösungsmitteln wie z.B. DMF, THF oder Methylenchlorid oder nach der Mitsonubo Variante durch Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart eines Phosphins wie z.B. Triphenylphosphin und Azodicarbonsäureester oder -amid veräthert werden.
Die Einführung einer NO2-Gruppe gelingt durch eine Reihe von bekannten Nitrierungs- methoden. Beispielsweise kann mit Nitroniumtetrafluoroborat in inerten Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder in Sulfolan, Eisessig oder Acetonitril nitriert werden. Möglich ist auch die Einführung z.B. durch Nitriersäure in konz. Schwefelsäure oder Nitraten wie z.B. KNO3 in Trifluoressigsäure als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 C und 30 C.
Die Einführung von Halogen gelingt durch bekannte Halogenierungsmethoden wie z.B. durch elektrophile aromatische Substitution.
Beispielsweise kann nach einem Verfahren mit Jod und Jodsäure von Wirth et al. [Liebigs Ann. Chem. 634, 84 (i960)] oder mit N-Jodsuccinimid in Lösungsmitteln wie Tetrahy¬ drofuran, Dimethylformamid oder Trifluormethansulfonsäure jodiert werden.
Die Einführung des Tetrazoles gelingt durch Umsetzung des entsprechenden Nitriles mit einem Azid wie z.B. Trimethylsilylazid, Stickstoffwasserstoffsäure oder Natriumazid ge¬ gebenenfalls unter Zusatz einer Protonenquelle wie z.B. Ammoniumchlorid oder Triethylammoniumchlorid in polaren Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Dime¬ thylacetamid oder N-Methylpyrrolidon bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lö¬ sungsmittels. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbin¬ dung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese be¬ kannt oder analog zu bekannten Verbindungen, beispielsweise nach WO93/08173 oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:
Herstellung der Ausgangsverbindungen
i-)
3,2g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-fluorphenyl)-aminomethanphosphonsäure werden in 40ml 2-N Kalilauge für 36h bei Raumtemperatur gerührt. Das Ausgangsmaterial ist dann praktisch verschwunden. Man säuert mit 4N-Salzsäure auf pHl an und schüttelt dreimal mit je 80ml Essigester. Die Essigesterphase wird mit 80ml konzentrierter Kochsalzlösung gewa¬ schen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Ausrühren des Rückstandes mit Essigester erhält man 2,29g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-hydroxy-phenyl)-aminomethanphosphon- säure.
2
2,29g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-hydroxyphenyl)-aminomethanphosphonsäure werden in
28ml Orthoameisensäuretriethylester unter Argon und Feuchtigkeitsausschluss lh am
Wasserabscheider auf 120°C erwärmt. Anschliessend wird eingeengt, und über Kieselgel mit Methylenchlorid:Ethanol=95:5 chromatographiert. Man erhält 1,9g N-(2-Nitro-4- trifluormethyl-5-hydroxy-phenyl)-aminomethanphosphonsäurediethylester.
3
930mg N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-hydroxyphenyl)-aminomethanphosphonsäure- diethylester werden mit 860mg 2-(4-Chlorphenoxy)ethanol und 1,31g Triphenylphosphin 25ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 870mg (0,8ml Azodicarbonsäurediethylester versetzt und 0,25h auf 80°C im vorgeheizten Ölbad erwärmt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand über Kieselgel mit Methylenchlorid:Ethanol=95:5 chromatographiert. Die ent¬ sprechend zusammengefassten Fraktionen enthalten mit Triphenylphosphinoxid verunreinig¬ tes N-[2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(2(-4-chlo henoxy)ethoxy)phenyl]-aminomethanphos- phonsäurediethylester und werden ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe einge¬ setzt.
In analoger Weise werden hergestellt:
N-[2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(N-[4(-4-fluorbenzoyl)piperidin-l-yl)]propyloxyphenyl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(2-diethylaminoethoxy)phenyl]-aminomethanphosphonsäu- rediethylester 4
3, 18g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-fluoφhenyl)-aminomethanphosphonsäure werden zusammen mit 3,18g Natriumcarbonat und 2,82g Phenol in 40ml Wasser 4h bei 120°C Badtemperatur gerührt. Nach Ansäuern mit 4N-Salzsäure wird das ausgefallene Produkt abgesaugt. Man erhält 2,69g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-phenoxyphenyl)- aminomethanphosphonsäure.
In analoger Weise werden hergestellt:
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(4-methoxyphenoxy)phenyl)-aminomethanphosphonsäure
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(4-chlθφhenoxy)phenyl)-aminomethanphosphonsäure
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(3-trifluormethylphenoxy)phenyl)- aminomethanphosphonsäure
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(4-hydroxycarbonylphenoxy)phenyl)- aminomethanphosphonsäure (aus 4-Trifluormethylphenol)
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(hexafluorisopropoxyphenyl)-aminomethanphosphonsäure
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(pentafluorρropoxyphenyl)-aminomethanphosphonsäure
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(heptafluorbutoxyphenyl)-aminomethanphosphonsäure
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(butoxycarbonylmethyloxyphenyl)- aminomethanphosphonsäure
5.)
Eine Essigesterlösung von 3,18g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-fluorphenyl)- aminomethanphosphonsäure wird mit 30ml Benzylalkohol versetzt und der Essigester abdestilliert. Man fügt 60ml 1-N Natronlauge zu und rührt 1,25h bei 120°C Badtemperatur. Anschliessend gibt man nochmals 30ml 1-N Natronlauge zu rührt weitere 0,75h bei 120°C. Nach dem Abkühlen wird zweimal mit je 100ml Essigester extrahiert. Die Essigesteφhase wird verworfen. Die wässrige Phase wird mit 4N-Salzsäure auf pHl angesäuert und dreimal mit je 100ml Essigester extrahiert. Diese gesammelte Essigesteφhase wird einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand enthält N-[2-Nitro-4- trifluormethyl-5-benzyloxyphenyl]-aminomethanphosphonsäure und wird ohne weitere Reinigung weiterumgesetzt.
In analoger Weise wird hergestellt:
N-[2-Nitro-4-trifluormethyl-5-((-3,6-dioxahept-l-yl)oxy)phenyl]- aminomethanphosphonsäure 6.)
2,5g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-phenoxyphenyl)-aminomethanphosphonsäure werden inl9ml Orthoameisensäuretriethylester mit 184mg p-Toluolsulfonsäure 3,75h auf 120°C am Wasserabscheider erhitzt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand über Kieselgel mit Methylenchlorid:Ethanol=10:2 chromatographiert. Man erhält 2,71g N-(2-Nitro-4- trifluormethyl-5-phenoxyphenyl)-aminomethanphosphonsäurediethylester, die ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.
In analoger Weise werden hergestellt:
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(4-methoxyphenoxy)phenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(4-chlθφhenoxy)phenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(3-trifluormethylphenoxy)phenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(4-ethoxycarbonylphenoxy)phenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(hexafluorisopropoxyphenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(pentafluoφropoxyphenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(heptafluorbutoxyphenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[2-Nitro-4-trifluormethyl-5-benzyloxyphenyl]-aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[2-Nitro-4-trifluormethyl-5-((-3,6-dioxahept-l-yl)oxy)phenyl]-aminomethanphosphon- säurediethylester
N-[2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(butoxycarbonylmethyloxy)-phenyl]aminomethan- phosphonsäurediethylester
7.)
2,5g unaufgereinigter N-[2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(2(-4-chloφhenoxy)ethoxy).phenyl]- aminomethanphosphonsäurediethylester werden in 27ml Methanol gelöst und unter Stickstoff zügig zu einer Mischung aus 658mg Ammoniumchlorid und 419mg Eisenpulver in 13ml Wasser gegeben. Anschliessend wird 0,5h auf 80°C erwärmt. Nach Absaugen über Kieselgur und Nachwaschen mit warmem Methanol wird das Filtrat mit Wasser auf 75ml verdünnt und dreimal mit je 50ml Essigester extrahiert. Die Essigesteφhase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 2,5g noch mit Triphenylphosphin verunreinigten N-[2-Amino-4-trifluormethyl-5-(2(-4- chlθφhenoxy)ethoxy)-phenyl]-aminomethanphosphonsäurediethylester, der ohne weitere Reinigung weiterumgesetzt wird.
In analoger Weise werden hergestellt:
N-[2-Amino-4-trifluormethyl-5-((-3,6-dioxahept-l-yl)oxy)phenyl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[2-A ino-4-trifluormethyl-5-benzyloxyphenyl]-aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[2-Amino-4-trifluormethyl-5-((N-4(-4-fluorbenzoyl)piperidin-l-yl))propyloxyphenyl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
8.)
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-phenoxyphenyl)-aminomethanphosphonsäurediethylester werden in 100ml Etanol mit lg Palladium auf Kohle (10%) versetzt und unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und Normaldruck 2h hydriert. Nach Absaugen vom Katalysator über Kieselgur und Einengen im Vakuum erhält man 2,6g N-(2-Amino-4- trifluormethyl-5-phenoxyphenyl)-aminomethanphosphonsäurediethylester, die ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.
In analoger Weise werden hergestellt:
N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-(4-methoxyphenoxy)phenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-(4-chlθφhenoxy)phenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-(3-trifluormethylphenoxy)phenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-(4-ethoxycarbonylphenoxy)phenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-(hexafluorisopropoxyphenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-(pentafluorpropoxyphenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-(heptafluorbutoxyphenyl)- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[2-Amino-4-trifluormethyl-5-(2-diethylaminoethoxy)phenyl]-aminomethanphosphonsäu- rediethylester N-[2-Amino-4-trifluormethyl-5-(butoxycarbonylmethyloxy)phenyl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
Beispiel 1:
2,5g N-[2-Amino-4-trifluormethyl-5-(2(-4-chlθφhenoxy)ethoxy)phenyl]-aminomethan- phosphonsäurediethylester werden in 60ml Tetrahydrofuran mit 733mg Triethylamin vorge¬ legt und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 719mg (0,59ml) Oxalsäureethyle- sterchlorid in 15ml Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Anschliessend wird 2h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Absaugen vom Triethylammoniumhydrochlorid wird das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 25ml Ethanol und 25ml lN-Salzsäure aufgenom¬ men und 2h auf 120°C Badtemperatur erwärmt. Nach Abdestillieren des Ethanol wird mit Wasser auf 50ml verdünnt und dreimal mit je 50ml Essigester extrahiert. Die Essigester¬ phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid:Ethanol=10:l chromatographiert. Man erhält 810mg [(6 Trifluormethyl-7-(2(-4-chlθφhenoxy)ethoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l- yljmethanphosphon-säurediethylester.
In analoger Weise werden hergestellt:
[(6-Trifluormethyl-7-(-3,6-dioxahept-l-yl)oxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l- yl]-methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-(4-methoxyphenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-phenoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-(4-chloφhenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäurediethylester vom Schmelzpunkt
[(6-Trifluormethyl-7-(3-trifluormethylphenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro -2,3-dioxochinoxalin)-l- yl]-methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-hexafluorisopropoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-pentafluorρropoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-heptafluorbutoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäurediethylester [(6-Trifluormethyl-7-(4-ethoxycarbonylphenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)- l-yl]-methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-(2-diethylaminoethoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-(N-4(-4-fluorbenzoyl)piperidin-l-yl))propyloxy)-l,2,3,4-tetrahydro -
2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]-methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-(hydroxycarbonylmethyloxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)- lyl]-methanphosphonsäurediethylester
Beispiel 2
750mg [(6-Trifluormethyl-7-(2(-4-chlθφhenoxy)ethoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3- dioxochinoxalin)-l-yl]-methanphosphonsäurediethylester werden in 36ml Acetonitril mit 1,73g (1,46ml) Trimethylbromsilan versetzt und 1,5h bei Raumtemperatur und anschliessend bei 80°C gerührt, es wird dann wenig Wasser zugefügt und bei Raumtemperatur für 15min gerührt. Anschliessend wird am Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser ausgerührt und abgesaugt. Man erhält 650mg [(6-Trifluormethyl-7- (2(-4-chlθφhenoxy)ethoxy)-l,2,3,4-tetrahydro -2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt 250°C.
In analoger Weise werden hergestellt:
[(6-Trifluormethyl-7-(-3,6-dioxahept-l-yl)oxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l- yl]-methanphosphonsäure, (dabei entsteht als Nebenprodukt [(6-Trifluormethyl-7-(-3,6- dioxahex-l-yl)oxy)-l,2,3,4-tetrahydro -2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]-methanphosphonsäure [(6-Trifluormethyl-7-(4-methoxyphenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt > 300 °C
[(6-Trifluormethyl-7-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt > 300 °C
[(6-Trifluormethyl-7-(N-4(-4-fluorbenzoyl)piperidin-l-yl))propyloxy)-l,2,3,4-tetrahydro - 2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]-methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt 233,5 °C [(6-Trifluormethyl-7-(hydroxycarbonylmethyloxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)- l-yl]-methanphosphonsäure
Beispiel 3:
256mg [(6-Trifluormethyl-7-phenoxy-l,2,3,4-tetrahydro -2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäurediethylester werden in 4ml konzentrierter Salzsäure 2h auf 120°C erwärmt. Der Ansatz wird mit Wasser verdünnt und das ausgefallene Produkt wird abgesaugt. Man erhält 207mg [(6-Trifluormethyl-7-phenoxy-l,2,3,4-tetrahydro -2,3- dioxochinoxalin)-l-yl]-methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt >300°C.
In analoger Weise werden hergestellt
[(6-Trifluormethyl-7-(4-chloφhenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt > 300 °C
[(6-Trifluormethyl-7-(3-trifluormethylphenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro -2,3-dioxochinoxalin)-l- yl]-methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt 222 °C
[(6-Trifluormethyl-7-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt > 300 °C
[(6-Trifluormethyl-7-hexafluorisopropoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt 280 °C
[(6-Trifluormethyl-7-pentafluorpropoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt 239,2 °C
[(6-Trifluormethyl-7-heptafluorbutoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt 161,9 °C
[(6-Trifluormethyl-7-(4-hydroxycarbonylphenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)- l-yl]-methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt > 300 °C
[(6-Trifluormethyl-7-(2-diethylaminoethoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt > 300 °C

Claims

Patentansprüche
1.) Verbindungen der Formel I
worin
R1 -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z und
R^, R65 R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cι_ -Alkyl, bei dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind,
Nitro, Halogen, NR9R10, Cyano, SOpRH, SO2NR12Rl3, SO3H, SO3Cι_6-Alkyl oder
OR14 bedeuten, wobei
R2 Wasserstoff oder -(CH )q-R3,
R3 Wasserstoff, Hydroxy, C^-Alkoxy oder NR15R16, n, m und q jeweils 0, 1, 2 oder 3
Z POXY, OPOXY, SO2R17, COR18 , Halogen, Cyano oder Tetrazol,
R11 H, Cι_6-Alkyl, Phenyl, p 0, 1 oder 2
Rl2 und RI3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cι_4-Alkyl,
R 4 A-Rl9, oder einen C6_^2-Aryl- oder Hetarylrest bedeutet, der mit Halogen, Cj.g-
Alkoxy, Hydroxy, Cyano, NR2^R21, gegebenenfalls mit Halogen substituiertem Cj.g-
Alkyl und/oder COR22 substituiert sein kann und
A geradkettiges oder verzweigtes gesättigtes oder ungesättigtes Alkylen mit CI_2Q-
Kohlenstoffatomen, bei dem ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch O, S und/oder
NR2^ ersetzt sein können und das ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein kann, und
R^ Wasserstoff, NR24R2^, Halogen, Cj.ö-Alkyl, das gegebenenfalls mehrfach mit
Halogen substituiert ist, Cj.ö-Alkoxy, COR23, CN oder einen C6-i -Aryl- oder
Hetarylrest bedeutet, der mit Halogen, Cj.g-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, NR2^R21, Cj.g- Alkyl, das mit Halogen substituiert sein kann und/oder COR22 substituiert sein kann, bedeutet und
R18 Wasserstoff, C^-Alkyl, Hydroxy, Ci.g-Alkoxy oder NR27R28,
R17, R22 un R23 Hydroxy, Cj^-Alkoxy oder NR29R30,
R26 Wasserstoff, Cj^ Alkyl, C^öAlkanoyl
X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Cι_6-Alkoxy, Cι_4-Alkyl oder R27R28 bedeuten,
R9 und RIO , 20 und R21 und/ o er R25 und 24? gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, CO-Ci.g-Alkyl, Phenyl oder Ci.g-Alkyl, das gegebenenfalls mit C ._ -
Alkoxy oder einer gegebenenfalls mit Cι_4-Alkyl mono- oder di-substituierter
Aminogruppe substituiert sein kann, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres N-, S- oder O-Atom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, der
1-3 N- Atome enthalten und substituiert sein kann,
Rl und Rl6, R27 und R28} R29 und R30 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Cι_4-Alkyl, Phenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder
Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen
Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann,
wobei einer der Reste R^ - R8 immer OR*4 bedeutet, und R*4 nicht H oder gegebenen¬ falls 1-3 fach mit Halogenen substituiertes C^.ö-Alkyl bedeutet.
2.)
[(6-Trifluormethyl-7-(2-(4-chlθφhenoxy(ethoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3- dioxochinoxalin)-l-yl]-methanphosphonsäure
[(6-TrifIuormethyl-7-phenoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]-methan- phosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-(-3,6-dioxahept-l-yl)oxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l- yl]-methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-(4-methoxyphenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure [(6-Trifluormethyl-7-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-(N-4(-4-fluorbenzoyl)piperidin-l-yl))propyloxy)-l,2,3,4-tetrahydro - 2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]-methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-(hydroxycarbonylmethyloxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)- l-yl]-methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-(4-chlθφhenoxy)-l,2,3)4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-(3-trifluormethylphenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro -2,3-dioxochinoxalin)-l- yl]-methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-(4-hydroxycarbonylphenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)- l-yl]-methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-(2-diethylaminoethoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin)-l-yl]- methanphosphonsäure
3.) Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Arzneimitteln.
4.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I dadurch, daß man
a) eine Verbindung der Formel II
R8
R5
(II). worin R bis R8 die obige Bedeutung haben, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsäurede¬ rivaten cyclisiert oder
b) eine Verbindung der Formel T
010.
worin R bis R8 ddie obige Bedeutung haben, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsäurederivaten umsetzt und nach Reduktion der Nitrogruppe cyclisiert oder
c) eine Verbindung der Formel IV
worin Rl die obige Bedeutung hat und einer der Substituenten R^', R6', R7' o er 8' eine Fluchtgruppe darstellt, nucleophil substituiert und gewünschtenfalls anschließend die Estergruppe verseift oder die Säuregruppe verestert oder amidiert oder eine Hydroxygruppe veräthert oder ein Nitril in das Tetrazol überführt oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
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