EP0896534A1 - Injektionsformulierungen von avermectinen und milbemycinen auf basis von rizinusöl - Google Patents

Injektionsformulierungen von avermectinen und milbemycinen auf basis von rizinusöl

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EP0896534A1
EP0896534A1 EP97916406A EP97916406A EP0896534A1 EP 0896534 A1 EP0896534 A1 EP 0896534A1 EP 97916406 A EP97916406 A EP 97916406A EP 97916406 A EP97916406 A EP 97916406A EP 0896534 A1 EP0896534 A1 EP 0896534A1
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EP
European Patent Office
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castor oil
propylene glycol
formulations
avermectins
mpa
Prior art date
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EP97916406A
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Michael Grosse-Bley
Richard Kujanek
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Elanco Animal Health GmbH
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Bayer AG
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Publication date
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    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Definitions

  • the invention relates to new injection formulations of avermectins and
  • Injection formulations of ivermectin are known from EP-A 146 414.
  • the formulations contain a solvent mixture of propylene glycol and glycerol formal in a ratio of 60:40 V / V.
  • Propylene glycol is known to be capable of causing local intolerance at certain concentrations (see Review. B. Kruss, Acta Pharm. Technol. 35 (4) (1989) 187-196).
  • the water-insoluble active ingredient ivermectin can also precipitate in the tissue around the application site. When using appropriate formulations, clear swellings and tissue intolerance were observed at the injection sites, some of which only receded after several weeks.
  • Injection formulations of certain avermectins are known from EP-A 393 890. They are oily formulations based on sesame oil and ethyl oleate in a ratio of 90:10 V / V. These formulations are compatible, but have the disadvantage that, when stored in the refrigerator at 4 ° C., cloudy precipitation occurs after a few days.
  • EP-A 413 538 Injection formulations of avermectins which contain triacetin (glycerol triacetate) are described in EP-A 413 538.
  • EP-A 535 734 describes injection formulations of avermectins based on triacetin and hydrogenated castor oil.
  • Glycerin tristearate melted with the active ingredient and with an oily neutral
  • Triglyeeride mixed and using, for example, methyl cellulose and salts is emulsified.
  • the average particle size in the microemulsion obtained in this way should be between 25 and 300 ⁇ m.
  • the present invention relates to injection formulations of avermectins and milbemycins based on castor oil.
  • the formulations preferably contain
  • active ingredient 0.1 to 10% by weight
  • the formulations according to the invention have excellent solubility for the active ingredients.
  • the high viscosity of castor oil can be achieved by adding medium chain
  • Triglycerides or propylene glycol octanoate / decanoate or ethyl oleate can be adjusted to a desired lower level.
  • hydrophilic solvents such as benzyl alcohol, propylene glycol or propylene carbonate
  • the solubility of the active ingredient can be improved, the viscosity can be further reduced and the bioavailability of the active ingredient can be improved.
  • the new formulations are extremely well tolerated and show a high bioavailability.
  • the active ingredients used in the formulations according to the invention are known.
  • Avermectins have been isolated from the microorganism Streptomyces avermitilis as microbial metabolites (US Pat. No. 4,310,519) and can be used essentially as a mixture consisting of the eight components A la , A lb , A 2a , A 2b , B la , B lb , B 2a and B 2b occur (I. Putter et al. Experentia 37 (1981) p. 963, Birk Reifen Verlag (Switzerland)).
  • the synthetic derivatives, in particular 22,23 dihydroavermectin B, (ivermectin) are also of interest (US Pat. No. 4,199,569).
  • Milbemycin B-41 D was isolated by fermentation from Streptomyces hygroscopicus (cf. "Milbemycin: Discovery and Development” I. Junya et al. Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 45 (1993), pp. 1-98; JP- Pat. 8,378,549; GB 1,390,336).
  • avermectins for example 22.23 dihydroavermectins B j (ivermectin) and milbemycins as endoparasiticides is known and is the subject of numerous patent applications and review articles (for example biological effects in: “Ivermectin and Abamectin” WC Campbell, Ed., Springer Verlag , New York, NY, 1989; "Avermectins and Milbemycins Part II” HG Davies et al. Chem Soc. Rev. 20 (1991) pp. 271-339; Chemical modifications in: G. Lukacs et al.
  • EP 423 445-A1 "Doramectin - a potent novel endectocide" A.C. Goudie et al. Vet. Parasitol. 49 (1993), pp. 5-15).
  • radicals R 1 to R 4 have the meaning given in Table 1 below and X can stand for a single or double bond between the C 22 - and C 23 - position (-C 22 R 1 -XC 23 R 2 -).
  • the avermectins and 22,23-dihydroavermectins B j (ivermectin) of the general formula (I) are generally used as mixtures.
  • the product abamectin which essentially contains the avermectins B j , and their hydrogenation products, the 22,23-dihydroavermectins B (ivermectin).
  • the compounds of the macrocyclic lactones denoted by "b" which have an isopropyl radical in the C 25 position need not necessarily differ from the "a" compounds which have a sec-butyl group in the C 25 position. be separated.
  • the mixture of both substances consisting of> 80% sec-butyl derivative (B la ) and ⁇ 20% iso-propyl derivative (B lb ), is generally isolated and can be used according to the invention.
  • the substituents in the C 13 and C 23 positions can be arranged both in the ⁇ and in the ß position on the ring system, that is to say they are located above or below the molecular level. In any case, all stereoisomers are taken into account according to the invention.
  • the Milbemycine deserve special mention.
  • Milbemycins from the macrocycli class include lactones which are compounds with the general formula (II)
  • the active ingredients are particularly emphasized
  • Avermectin B la / B lb (ivermectin), 22,23-dihydroavermectin B ] a / B lb (ivermectin), doramectin, moxidectin.
  • the active compounds are present in the formulations according to the invention in concentrations of 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5-5% by weight, particularly preferably 1-2% by weight.
  • the castor oil used in the formulations according to the invention is known. It is used here in concentrations of 15 to 50% by weight.
  • the colourants used in the formulations according to the invention are known.
  • oils are fatty acid triglycerides, preferably medium chain fatty acid triglycerides.
  • Neutral oils such as neutral vegetable oils, are particularly suitable in particular fractionated coconut oils, such as are known and commercially available, for example, under the trade name Miglyol, for which reference is once again made to Fiedler's Lexikon der Hilfsstoffe, 3rd edition, pages 808 to 809, (1989). These include, for example. Miglyol 810 "This is a fractionated coconut oil, the triglycerides of caprylic acid and
  • Capric acid contains and has a molecular weight of about 520. It has a fatty acid composition with C 6 at most 2%, C 8 about 65 to 75%, C 10 about 25 to 35% and C 12 at most 2%, has an acid number of about 0, 1, has a saponification number of about 340 to 360 and has an iodine number of up to 1.
  • Miglyol 812 This is a fractionated coconut oil that contains triglycerides of caprylic acid and capric acid and has a molecular weight of about 520.
  • It has a fatty acid composition with C 6 at most 3%, C 8 about 50 to 65%, C ] 0 about 30 to 45% and C ] 2 at most 5%, has an acid number of about 0.1, has a saponification number of about 330 to 345 and has a maximum iodine number of 1 Miglyol 818
  • Monoglycerides, diglycerides and mono / di-glycerides are furthermore suitable, in particular esterification products of caprylic acid or capric acid with glycerol.
  • Preferred products of this class are, for example, the products which contain monoglycerides and diglycerides of caprylic acid / capric acid or essentially or from them exist practically, and such products are commercially available under the product name Imwitor available, for which reference is made to Lexicon of auxiliary materials, 3rd edition, page 645 (1989) by Fiedler.
  • a particularly suitable product from this class for use in the compositions according to the invention is the product Imwitor 742, which is an esterification product from a mixture of about 60 parts by weight (ppw) caprylic acid and about 40 parts by weight (ppw) capric acid deals with glycerin.
  • Imwitor 742 is usually a yellowish crystalline mass that is liquid at around 26 ° C.
  • Sorbitan fatty acid esters of various known types such as are commercially available, for example, under the trade name Span, and these include, for example, sorbitan monolauryl esters, sorbitan monopalmitylesters, sorbitan monostearyl esters, sorbitan tristearyl esters, sorbitan monooleylesters and sorbitan trioleyl esters, and the auxiliaries for this are, for example, on the 3rd edition of the Lexicon , Pages 1139 to 1140 (1989) by Fiedler.
  • Pentaerythritol fatty acid and polyalkylene glycol ether such as pentaerythritol dioleate, pentaerythritol distearate, pentaerythritol monolaurate, pentaerythritol polyglycol ether and pentaerythritol monostearate and also pentaerythritol fatty acid ester, which is referred to in Lexicon of auxiliaries from 1989 to 923, 924th edition, 9th edition, 3rd edition.
  • Monoglycerides such as glycerol monooleate, glycerol monopalmitate and glycerol monostearate, as they are known, for example, under the trade names Myvatex, Myvaplex and Myverol and are commercially available, for which reference is made to Lexicon of auxiliary materials, 3rd edition, page 836 (1989) by Fiedler , and acetylated, for example monoacetylated and diacetylated, monoglycerides, as are known, for example, under the trade name Myvacet and are commercially available, for which reference is made to Lexicon of auxiliaries, 3rd edition, page 835 (1989) by Fiedler.
  • Mono- and difatty acid esters of propylene glycol such as propylene glycol dicaprylate, propylene glycol dilaurate, propylene glycol hydroxystearate, propylene glycol ostearate, propylene glycol laurate, propylene glycol ricinoleate, propylene glycol stearate and the like- same, for which reference is made to Lexicon of auxiliary materials, 3rd edition, pages 1013 ff. (1989) by Fiedler.
  • propylene glycol caprylic acid capric acid diester which is known under the trade name Miglyol 840 and is commercially available, for which reference is made to Lexicon of auxiliaries, 3rd edition, page 809 (1989) by Fiedler.
  • Miglyol 840 has a fatty acid content of C 6 at most about 3 percent, C 8 about 65 to 80 percent, C 10 about 15 to 30 percent and C ] 2 at most 3 percent, and has an acid number of at most 0.1, a saponification number from about 320 to 340 and a maximum iodine number of 1.
  • Capmul MCT * 1 - * Captex 300 (1) , Captex 800 (1) , Neobee M5 (2) and Mazol 1400 (3) Imwitor (4)
  • colosants are benzyl alcohol, which can also serve as a preservative, alcohols such as ethanol, glycol, glycerol, cyclic carbonates such as propylene encarbonate.
  • the colourants are in concentrations of 30-85% by weight.
  • BHA butylated hydroxyanisole
  • BHT butylated hydroxytoluene
  • propyl gallate of up to 1000 ppm in total.
  • Particularly suitable stabilizer combinations and concentrations are e.g. 100 ppm BHA or 100 ppm BHA plus 150 ppm propyl gallate or 200 ppm BHA plus 100 ppm propyl gallate.
  • the viscosity of the formulations according to the invention is between 25 to 25
  • V / V corresponds to volume percent
  • 1% M / V means, for example, 10 mg of active ingredient in 1 ml of solution.
  • Miglyol ® 812 qs100% V / V b) Miglyol ® 812 qs 100% V / V castor oil 20% V / V castor oil 20% V / V benzyl alcohol 2% V / V benzyl alcohol 2% V / V ivermectin 1% M / V ivermectin 2% M / V
  • Viscosity 48 mPa.s at Viscosity: 48 mPa.s at
  • Viscosity 42 mPa.s at Viscosity: 44 mPa.s at
  • Viscosity 40 mPa.s at viscosity: 49 mPa.s at
  • Miglyol ® 840 qs 100% V / V b) Miglyol ® 840 qs 100% V / V castor oil 35% V / V castor oil 35% V / V propylene glycol 5% V / V propylene glycol 5% V / V benzyl alcohol 5% V / V benzyl alcohol 5% V / V ivermectin 1% M / V ivermectin 2% M / V
  • Viscosity 36 mPa.s at Viscosity: 38 mPa.s at
  • Viscosity 34 mPa.s at 20 ° C
  • Imwitor is a brand name of Hommes AG
  • Imwitor 408 is 1,2-propanediol monodicaprylate (INCI (CTFA) name) According to the preliminary product information, Imwitor ® 408 contains approx. 10% free propylene glycol and approx.
  • the formulation auxiliaries are weighed into a stainless steel container and under
  • the ivermectin is introduced with further stirring.
  • the mixture is heated to 40 to 50 ° C to accelerate the dissolution of the active ingredient (if possible with nitrogen gas).
  • sterile filtration is carried out at the same temperature through a 0.22 ⁇ m filter (in the A 0.45 ⁇ m or 1 ⁇ m filter is usually installed upstream
  • Brown glass bottles The formulations thus produced are extremely well tolerated when used on cattle. They are also stable for at least 6 weeks at temperatures between 4 ° C and 60 ° C.

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Description

Iniektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemvcinen auf Basis von Rizinusöl
Die Erfindung betrifft neue Injektionsformulierungen von Avermectinen und
Milbemycinen in Tiere auf Basis von Rizinusöl.
Injektionsformulierungen von Ivermectin sind bekannt aus EP-A 146 414. Die Formulierungen enthalten ein Lösemittelgemisch aus Propylenglykol und Glycerin- formal im Verhältnis 60:40 V/V. Von Propylenglykol ist bekannt, daß es in bestimmten Konzentrationen lokale Unverträglichkeiten hervorrufen kann (siehe Review. B. Kruss, Acta Pharm. Technol. 35(4) (1989) 187-196). Auch kann es zur Ausfällung des wasserunlöslichen Wirkstoffs Ivermectin im Gewebe um die Applikationsstelle kommen. So wurden bei der Anwendung entsprechender Formu¬ lierungen deutliche Schwellungen und Gewebeunverträglichkeiten an den Injek- tionsstellen beobachtet, die sich zum Teil erst nach mehreren Wochen zurückbilde¬ ten.
Injektionsformulierungen bestimmter Avermectine sind bekannt aus EP-A 393 890. Es handelt sich um ölige Formulierungen auf Basis von Sesamöl und Ethyloleat im Verhältnis 90: 10 V/V. Diese Formulierungen sind verträglich, haben aber den Nachteil, daß bei Lagerung im Kühlschrank bei 4°C bereits nach einigen Tagen ein wolkiger Niederschlag entsteht.
Weitere Inj ektionsformulierungen von Avermectinen sind bekannt aus EP-A 45 655. Die dort beschriebenen Formulierungen enthalten verhältnismäßig hohe Anteile an Emulgatoren und sind zum Teil wenig verträglich.
Injektionsformulierungen von Avermectinen, die Triacetin (Glycerintriacetat) ent¬ halten, sind in EP-A 413 538 beschrieben. In EP-A 535 734 werden Injektions¬ formulierungen von Avermectinen auf Basis von Triacetin und hydriertem Rizinus¬ öl beschrieben.
Weitere Formulierungen zur Injektion von Milbemycinen und Avermectinen sind in EP-A 525 307 beschrieben. Die Herstellung der Formulierungen erfolgt, indem
Glycerintristearat mit dem Wirkstoff geschmolzen und mit einem öligen neutralen
Triglyeerid vermischt und unter Verwendung von z.B. Methylcellulose und Salzen emulgiert wird. Die durchschnittliche Partikelgröße in der so erhaltenen Mikro- emulsion soll zwischen 25 und 300 μm liegen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen auf Basis von Rizinusöl.
Die Formulierungen enthalten bevorzugt
1. Wirkstoff 0,1 bis 10 Gew.-%
2. Rizinusöl 15 bis 50 Gew.-%
3. Ein oder mehrere Co-Lösungsmittel aus der Reihe pflanzlicher oder synthetischer Fettsäureester ein- oder mehrwertiger Alkohole, aliphatischer oder aromatischer Alkohole, cyclischer Carbonate in Konzentrationen von
30 bis 85 Gew.-%
4. gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen weisen eine hervorragende Löslichkeit für die Wirkstoffe auf.
Die hohe Viskosität von Rizinusöl kann durch Zusatz von mittelkettigen
Triglyceriden oder Propylenglykol-octanoat/decanoat oder Ethyloleat auf ein gewünschtes niedrigeres Maß eingestellt werden. Zusätzlich kann durch Addition von kleineren Volumina hydrophiler Lösemittel wie Benzylalkohol, Propylenglykol oder Propylencarbonat unter Beibehaltung eines einphasigen Systems die Löslichkeit des Wirkstoffs verbessert, die Viskosität weiter herabgesetzt und die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs verbessert werden. Die neuen Formulierungen sind außerordentlich gut verträglich und zeigen eine hohe Bioverfügbarkeit.
Die in den erfindungsgemäßen Formulierungen eingesetzten Wirkstoffe sind be¬ kannt.
Avermectine wurden aus dem Mikroorganismus Streptomyces avermitilis als mikrobielle Metabolite isoliert (US-Pat. 4 310 519) und können im wesentlichen als Gemisch, bestehend aus den acht Komponenten Ala, Al b, A2a, A2b, Bla, Bl b, B2a und B2b, auftreten (I. Putter et al. Experentia 37 (1981) S. 963, Birkhäuser Verlag (Schweiz)). Daneben besitzen auch die synthetischen Derivate, insbesondere das 22,23 Dihydroavermectin B, (Ivermectin), Interesse (US-Pat. 4 199 569). Milbemycin B-41 D wurde fermentativ aus Streptomyces hygroscopicus isoliert werden (vgl. "Milbemycin: Discovery and Development" I. Junya et al. Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 45 (1993), S. 1-98; JP-Pat. 8 378 549; GB 1 390 336).
Die Verwendung der Avermectine, z.B. 22,23 Dihydroavermectinen Bj (Iver¬ mectin) und Milbemycine als Endoparasitizide ist bekannt und Gegenstand zahl- reicher Patentanmeldungen sowie Übersichtsartikel (z.B. Biologische Wirkungen in: "Ivermectin and Abamectin" W. C. Campbell, Ed., Springer Verlag, New York, N. Y., 1989; "Avermectins and Milbemycins Part II" H. G. Davies et al. Chem Soc. Rev. 20 (1991) S. 271-339; Chemische Modifikationen in: G. Lukacs et al. (Eds.), Springer- Verlag, New York, (1990), Chapter 3; Cydectin ® [Moxidectin und Derivate]: G. T. Carter et al. J. Chem. Soc. Chem. Com-mun. (1987), S. 402-
404); EP 423 445-A1) "Doramectin - a potent novel endectozide" A. C. Goudie et al. Vet. Parasitol. 49 (1993), S. 5-15).
Besonders hervorgehoben seien Avermectine und deren Derivate der allgemeinen Formel (I)
in welcher O 97/37653 PCI7EP97/01569
4 -
die Reste R1 bis R4 die in der nachfolgenden Tabelle 1 angegebene Bedeutung haben und X für eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen der C22- und C23- Position (-C22R1-X-C23R2-) stehen kann.
Im Falle einer Doppelbindung befinden sich keine Substituenten (R1, R2) an der C22- und C23-Position.
Tabelle 1
22,23-Dihydroavermectin B, steht für Ivermectin; sec-Bu = sekundär Butyl; iso-Pr = Isopropyl; Chx = Cyclohexyl; -Me = Methyl
Die Avermectine und 22,23-Dihydroavermectine Bj (Ivermectin) der allgemeinen Formel (I) werden in der Regel als Gemische eingesetzt. Von besonderem Interesse ist hierbei das Produkt Abamectin, das im wesentlichen die Avermectine Bj enthält, und deren Hydrierungsprodukte, die 22,23 -Dihydroavermectine B, (Ivermectin).
Die mit "b" bezeichneten Verbindungen der makrocyclischen Lactone, die in der C25-Position einen iso-Propylrest besitzen, müssen nicht notwendigerweise von den "a" Verbindungen, welche eine sec-Butyl gruppe in der C25-Position haben, ge- trennt werden. Es wird generell das Gemisch beider Substanzen, bestehend aus > 80 % sec-Butylderivat (Bla) und < 20 % iso-Propylderivat (Blb) isoliert, und kann erfindungsgemäß verwendet werden. Zudem können bei den Stereoisomeren die Substituenten in der C13- und C23-Position sowohl α- als auch ß-ständig am Ringsystem angeordnet sein, d. h. sich oberhalb oder unterhalb der Molekülebene befinden. In jedem Fall werden alle Stereoisomeren erfindungsgemäß berück¬ sichtigt.
Besonders genannt seien die Milbemycine. Die Milbemycine haben die gleiche makrolide Ringstruktur wie die Avermectine oder 22,23 -Dihydroavermectine B, (Ivermectin), tragen aber keinen Substituenten (d.h. fehlendes Oleandrose-Di- saccharidfragment) in Position 13 (R5 = Wasserstoff).
Beispielhaft seien als Milbemycine aus der Klasse der macrocycli sehen Lactone die Verbindungen mit der allgemeinen Formel ( II ) genannt
in welcher
die Reste R1 bis R5 die in der nachfolgenden Tabelle 2 angegebene Bedeutung haben: Tabelle 2
iso-Pr = Isopropyl
Ganz besonders hervorgehoben seien die Wirkstoffe
Avermectin Bla/Blb (Ivermectin), 22,23-Dihydroavermectin B]a/Blb (Ivermectin), Doramectin, Moxidectin.
Die Wirkstoffe liegen in den erfindungsgemäßen Formulierungen in Konzen¬ trationen von 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt von 0,5-5 Gew -%, besonders bevor¬ zugt von 1-2 Gew.-% vor.
Das in den erfindungsgemaßen Formulierungen eingesetzte Rizinusöl ist bekannt. Es wird hier in Konzentrationen von 15 bis 50 Gew.-% verwendet.
Die in den erfindungsgemäßen Formulierungen eingesetzten Colosungsmittel sind bekannt.
Geeignete pflanzliche oder synthetische Fettsäureester mehrwertiger Alkohole
(Öle) sind Fettsäuretriglyceride, vorzugsweise Fettsäuretriglyceride mit mittlerer Kettenlänge. Besonders eignen sich neutrale Öle, wie neutrale Pflanzenöle, und insbesondere fraktionierte Kokosnußöle, wie sie beispielsweise unter der Waren¬ bezeichnung Miglyol bekannt und im Handel erhältlich sind, wozu erneut auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3. Auflage, Seiten 808 bis 809, (1989) von Fiedler hingewiesen wird. Hierzu gehören beispielsweise. Miglyol 810" Hierbei handelt es sich um ein fraktioniertes Kokosnußόl, das Triglyceride von Caprylsäure und
Caprinsäure enthält und ein Molekulargewicht von etwa 520 hat Es weist eine Fettsäurezusammensetzung mit C6 maximal 2 %, C8 etwa 65 bis 75 %, C10 etwa 25 bis 35 % und C12 maximal 2 % auf, hat eine Saurezahl von etwa 0,1, verfugt über eine Verseifungszahl von etwa 340 bis 360 und verfugt über eine Iodzahl von maximal 1. Miglyol 812' Hierbei handelt es sich um ein fraktioniertes Kokosnußöl, das Triglyceride von Caprylsäure und Caprinsäure enthält und ein Molekulargewicht von etwa 520 hat Es weist eine Fettsaurezusammensetzung mit C6 maximal 3 %, C8 etwa 50 bis 65 %, C]0 etwa 30 bis 45 % und C]2 maximal 5 % auf, hat eine Saurezahl von etwa 0,1, verfugt über eine Verseifungszahl von etwa 330 bis 345 und verfugt über eine Iodzahl von maximal 1 Miglyol 818
Triglyceride von Caprylsäure, Caprinsäure und Linolensaure mit einem Molekular¬ gewicht von etwa 510. Es weist eine Fettsaurezusammensetzung mit C6 maximal 3 %, C8 etwa 45 bis 60 %, C10 etwa 25 bis 40 %, C12 etwa 2 bis 5 % und C]8 , etwa 4 bis 6 auf, hat eine Saurezahl von etwa 0,2, verfugt über eine Verseifungs- zahl von etwa 315 bis 335 und verfugt über eine Iodzahl von maximal 10 Captex
355(1^ Triglyeerid von Caprylsäure und Caprinsäure Dieses Triglyeerid weist einen Fettsauregehalt an Capronsaure von etwa 2 %, an Caprylsäure von etwa 55 % und an Caprinsäure von etwa 42 % auf Es hat eine Saurezahl von maximal 0,1, weist eine Verseifungszahl von maximal etwa 325 bis 340 auf und verfugt über eine Iodzahl von maximal 0,5 Ferner sind auch Triglyceride von Caprylsäure und Caprinsäure geeignet, wie die unter der Warenbezeichnung Myπtol bekannten und im Handel erhaltlichen Produkte, wozu beispielsweise auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3. Auflage, Seite 834 (1989) von Fiedler hingewiesen wird Das hierzu gehörende Produkt Myritol 813 hat eine Saurezahl von maximal 1, weist eine Verseifungszahl von etwa 340 bis 350 auf und verfugt über eine Iodzahl von etwa
0,5
Weiter geeignet sind Monoglyceride, Diglyceride und Mono/Di-Glyceride, insbe¬ sondere Veresterungsprodukte von Caprylsäure oder Capnnsaure mit Glycerin Be¬ vorzugte Produkte dieser Klasse sind beispielsweise die Produkte, welche Mono- glyceride und Diglyceride von Caprylsaure/Caprinsaure enthalten oder daraus im wesentlichen oder praktisch bestehen, und solche Produkte sind im Handel unter der Warenbezeichnung Imwitor erhältlich, wozu auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3. Auflage, Seite 645 (1989) von Fiedler verwiesen wird. Ein besonders geeignetes Produkt aus dieser Klasse für die Anwendung in den erfindungsgemäßen Zu¬ sammensetzungen ist das Produkt Imwitor 742, bei dem es sich um ein Vereste- rungsprodukt aus einem Gemisch von etwa 60 Gewichtsteilen (ppw) Caprylsäure und etwa 40 Gewichtsteilen (ppw) Caprinsäure mit Glycerin handelt. Imwitor 742 ist gewöhnlich eine gelbliche kristalline Masse, die bei etwa 26°C flüssig ist. Es weist eine Säurezahl von maximal 2 auf, hat eine Iodzahl von maximal 1, verfügt über eine Verseifungszahl von etwa 235 bis 275, enthält etwa 40 bis 50 % Mono- glyceride, verfügt über einen Gehalt an freiem Glycerin von maximal 2 %, hat einen Schmelzpunkt von etwa 24 bis 26°C, enthält nichtverseifbare Bestandteile von maximal 0,3 % und verfügt über eine Peroxidzahl von maximal 1.
Sorbitanfettsäureester der verschiedensten bekannten Arten, wie sie beispielsweise unter der Warenbezeichnung Span im Handel erhältlich sind, und hierzu gehören beispielsweise Sorbitanmonolaurylester, Sorbitanmonopalmitylester, Sorbitanmono- stearylester, Sorbitantristearylester, Sorbitanmonooleylester und Sorbitantrioleyl- ester, und hierzu wird beispielsweise auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3. Auflage, Seiten 1139 bis 1140 (1989) von Fiedler verwiesen.
Pentaerythritfettsäure und Polyalkylenglykolether, wie Pentaerythritdioleat, Penta- erythritdestearat, Pentaerythritmonolaurat, Pentaerythritpolyglykolether und Penta- erythritmonostearat und auch Pentaerythritfettsäureester, wozu auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3. Auflage, Seiten 923 bis 924 (1989) von Fiedler verwiesen wird.
Monoglyceride, wie Glycerinmonooleat, Glycerinmonopalmitat und Glycerinmono- stearat, wie sie beispielsweise unter den Warenbezeichnungen Myvatex, Myvaplex und Myverol bekannt und im Handel erhältlich sind, wozu auf Lexikon der Hilfs¬ stoffe, 3. Auflage, Seite 836 (1989) von Fiedler verwiesen wird, und acetylierte, beispielsweise monoacetylierte und diacetylierte, Monoglyceride, wie sie beispiels¬ weise unter der Warenbezeichnung Myvacet bekannt und im Handel erhältlich sind, wozu auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3. Auflage, Seite 835 (1989) von Fiedler verwiesen wird.
Mono- und Difettsäureester von Propylenglykol, wie Propylenglykoldicaprylat, Propylenglykol dilaurat, Propylenglykolhydroxystearat, Propylenglykolisostearat, Propylenglykol laurat, Propylenglykolricinoleat, Propylenglykolstearat und der- gleichen, wozu auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3. Auflage, Seiten 1013 ff. (1989) von Fiedler hingewiesen wird. Besonders bevorzugt ist Propylenglykolcaprylsäure- caprinsäurediester, der unter der Warenbezeichnung Miglyol 840 bekannt und im Handel erhältlich ist, wozu auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3. Auflage, Seite 809 (1989) von Fiedler verwiesen wird. Miglyol 840 hat einen Fettsäuregehalt von C6 maximal etwa 3 Prozent, C8 etwa 65 bis 80 Prozent, C10 etwa 15 bis 30 Prozent und C]2 maximal 3 Prozent, und weist eine Säurezahl von maximal 0,1, eine Ver¬ seifungszahl von etwa 320 bis 340 und eine Iodzahl von maximal 1 auf.
Weitere geeignete Produkte dieser Klasse sind Capmul MCT*1-*, Captex 300(1), Captex 800(1), Neobee M5(2) und Mazol 1400(3) Imwitor(4)
(1) = Capital City Products, P.O.Box 569, Columbus, OH, V.St.A.
(2) = Stepan, PVO Dept, 100 West Hunter Ave., Maywood, NJ 07607,
V.StA.
(3) = Mazer Chemicals, 3938 Porett Drive, Gurnee, IL, V.St.A, (4) = Hüls AG, 14370 Mari, Deutschland
Weitere Colosungsmittel sind Benzylalkohol, der gleichzeitig als Konservierungs¬ mittel dienen kann, Alkohole wie Ethanol, Glykol, Glycerin, cyclische Carbonate wie Propyl encarbonat. Die Colosungsmittel liegen in Konzentrationen von 30- 85 Gew -%.
Weitere Zusätze sind Stabilisatoren wie Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxy- toluol (BHT) oder Propylgallat von insgesamt bis zu 1000 ppm. Besonders ge¬ eignete Stabilisatorkombinationen und -konzentrationen sind z.B. 100 ppm BHA oder 100 ppm BHA plus 150 ppm Propylgallat oder 200 ppm BHA plus 100 ppm Propylgallat.
Die Viskosität der erfindungsgemäßen Formulierungen liegt zwischen 25 bis
60 mPa.s (20°C), bevorzugt zwischen 30 bis 55 mPa.s (20°C), besonders bevorzugt zwischen 35 und 51 mPa.s (20°C).
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Anmerkung:
Volume . . , , ,
V/V = entspπcht Volumenprozent
Volume
Masse
M/V =
Volume n
1 % M/V heißt z.B. 10 mg Wirkstoff in 1 ml Lösung.
Beispiel 1
a) Miglyol® 812 q.s.100 % V/V b) Miglyol® 812 q.s. 100 % V/V Rizinusöl 20 % V/V Rizinusöl 20 % V/V Benzylalkohol 2 % V/V Benzylalkohol 2 % V/V Ivermectin 1 % M/V Ivermectin 2 % M/V
Dichte: 0,954 g/ml Dichte: 0,956 g/ml
Viskosität: 48 mPa.s bei Viskosität: 48 mPa.s bei
20°C 20°C
95 mPa.s bei 105 mPa.s bei
5°C 5°C
Beispiel 2
a) Miglyol® 812 q.s.l00 % V/V b) Miglyol® 812 q.s.100 % V/V
Rizinusöl 20 % V/V Rizinusöl 20 % V/V
Propylencarbonat 3 % V/V Propylencarbonat 3 % V/V
Benzylalkohol 2 % V/V Benzylalkohol 2 % V/V
Ivermectin 1 % M/V Ivermectin 2 % M/V
Dichte: 0,962 g/ml Dichte: 0,964 g/ml
Viskosität: 42 mPa.s bei Viskosität: 44 mPa.s bei
20°C 20°C
91 mPa.s bei 97 mPa.s bei
5°C 5°C Beispiel 3
a) Miglyol® 812 q.s. 100% V/V b) Miglyol® 812 q s. 100 % V/V Rizinusöl 20 % V/V Rizinusöl 20 % V/V •
Ivermectin 1 % M/V Ivermectin 2 % M/V
Dichte 0,952 g/ml Dichte 0,954 g/ml
Viskosität 51 mPa s bei Viskosität 51 mPa.s bei 20°C 20°C
5°C 5°C
Beispiel 4
a) Miglyol® 812 q s 100 % V/V b) Miglyol® 812 q s 100 % V/V Rizinusöl 35 % V/V Rizinusöl 35 % V/V
Ivermectin 1 % M/V Ivermectin 2 % M/V
Dichte 0,939 g/ml Dichte 0,941 g/ml
38 mPa s bei Visk ositat 42 mPa s bei
20°C 20°C
5°C 5°C
Beispiel 5
a) Ethyloleat q.s. 100 % V/V b) Ethyloleat q.s. 100 % V/V Rizinusöl 45 % V/V Rizinusöl 45 % V/V Ivermectin 1 % M/V Ivermectin 2 % M/V
Dichte: 0,916 g/ml Dichte: 0,918 g/ml
Viskosität: 40 mPa.s bei Viskosität: 49 mPa.s bei
20°C 20°C
91 mPa.s bei 98 mPa.s bei
5°C 5°C
Beispiel 6
a) Miglyol® 840 q.s. l00 % V/V b) Miglyol® 840 q.s 100 % V/V Rizinusöl 35 % V/V Rizinusöl 35 % V/V Propylenglykol 5 % V/V Propylenglykol 5 % V/V Benzylalkohol 5 % V/V Benzylalkohol 5 % V/V Ivermectin 1 % M/V Ivermectin 2 % M/V
Dichte: 0,952 g/ml Dichte: 0,954 g/ml
Viskosität: 36 mPa.s bei Viskosität: 38 mPa.s bei
20°C 20°C
76 mPa.s bei 81 mPa.s bei
5°C 5°C Beispiel 7
a) Ethyloleat q.s. 100 % V/V
Rizinusöl 40 % V/V
Propylenglykol 5 % V/V
Benzylalkohol 5 % V/V
Ivermectin 1 % M/V
Dichte: 0,926 g/ml
Viskosität: 34 mPa.s bei 20°C
70 mPa.s bei 5°C
Beispiel 8
a) Miglyol® 840 q.s. 100 % V/V
Rizinusöl 35 % V/V
Benzylalkohol 20 % V/V
Ivermectin 1 % M/V
Dichte: 0,965 g/ml
Viskosität. 28 mPa.s bei 20°C
56 mPa.s bei 5°C
Beispiel 9
a) Miglyol® 840 q.s. 100 % V/V
Rizinusöl 35 % V/V
Propylencarbonat 10 % V/V
Benzylalkohol 5 % V/V
Ivermectin 1 % M/V Dichte: 0,975 g/ml
Viskosität 27 mPa.s bei 20°C
53 mPa s bei 5°C
Beispiel 10
a) Imwitor® 408 q.s 100 % V/V
Rizinusöl 30 % V/V
Ivermectin 1 % M/V
Dichte 0,953 g/ml
Viskosität 30 mPa s bei 20°C
66 mPa s bei 5°C
Imwitor ist ein Markenname der Hüls AG Bei Imwitor 408 handelt es sich um 1,2-Propandiol-mono-dicaprylat (INCI (CTFA)-Bezeichnung) Laut vorlaufiger Produktinformation enthalt Imwitor® 408 ca 10 % freies Propylenglykol und ca
50 % Monoglyceride Es zeigt ein hohes Losungsvermogen für Ivermectin (>20 % M/V).
Allgemeine Herstellvorschrift für die Beispiele 1 bis 10 als sterile Losungen zur Injektion
Die Formulierhilfsstoffe werden in einen Edelstahlbehalter eingewogen und unter
Rühren homogenisiert Unter weiterem Ruhren wird das Ivermectin eingebracht Die Mischung wird auf 40 bis 50°C erwärmt, um die Auflosung des Wirkstoffs zu beschleunigen (möglichst unter Stickstoffbegasung) Nach vollständiger Auflosung wird bei gleicher Temperatur über ein 0,22 μm Filter sterilfiltriert (in der Regel wird ein 0,45 μm oder 1 μm Filter vorgeschaltet) Es folgt aseptische Abfüllung in
Braungl asfl aschen Die so hergestellten Formulierungen sind bei der Anwendung am Rind hervorragend verträglich. Sie sind außerdem über mindestens 6 Wochen bei Temperaturen zwischen 4°C und 60°C lagerstabil.

Claims

Patentansprüche
1. Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen auf Basis von Rizinusöl.
2. Formulierungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie folgende Zusammensetzung haben:
1. Wirkstoff 0, 1 bis 10 Gew.-%
2. Rizinusöl 15 bis 50 Gew.-%
3. Co-Lösungsmittel aus der Reihe pflanzlicher oder synthetischer Fettsäureester ein- oder mehrwertiger Alkohole, aliphatischer oder aromatischer Alkohole, cyclischer Carbonate in Konzentrationen von 30 bis 85 Gew.-%
4. gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe.
3. Formulierungen gemäß Anspruch 1 der folgenden Zusammensetzung:
0,1 bis 10 % M/V eines Avermectins oder Milbemycins in einem Lö- sungsmittel bestehend aus 15 bis 50 % V/V Rizinusöl, sowie 30 bis 85 %
V/V eines mittelkettigen Triglycerids und/oder Propylenglykol-octanoat/- decanoat und/oder Ethyloleat und 0 bis 30 % V/V eines oder eines Ge¬ misches aus den Lösungsmitteln Benzylalkohol, Propylenglykol oder Propylencarbonat, sowie gegebenenfalls bis zu 1000 ppm Stabilisatoren.
4. Formulierungen gemäß Anspruch 1 der folgenden Zusammensetzung:
20 bis 45 % V/V Rizinusöl, 45 bis 80 % V/V mittelkettige Triglyceride oder Propylenglykol-octanoat/decanoat oder Ethyloleat und 0 bis 20 % V/V Benzylalkohol, 0 bis 10 % V/V Propylenglykol oder Propylencarbonat sowie gegebenenfalls bis zu 500 ppm Stabilisatoren.
5. Verfahren zur Herstellung der Formulierungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff mit Rizinusöl mischt und die Colosungsmittel zufügt oder, daß man den Wirkstoff in einer Mischung aus Rizinusöl und den Colösungsmitteln auflöst.
6. Verwendung von Rizinusöl zur Herstellung einer Formulierung gemäß Anspruch 1.
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