ES2235230T3 - Formulaciones inyectables de avermectinas y milbemicinas basadas en aceite de ricino. - Google Patents

Formulaciones inyectables de avermectinas y milbemicinas basadas en aceite de ricino.

Info

Publication number
ES2235230T3
ES2235230T3 ES97916406T ES97916406T ES2235230T3 ES 2235230 T3 ES2235230 T3 ES 2235230T3 ES 97916406 T ES97916406 T ES 97916406T ES 97916406 T ES97916406 T ES 97916406T ES 2235230 T3 ES2235230 T3 ES 2235230T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
castor oil
formulations
propylene glycol
mpa
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97916406T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Grosse-Bley
Richard Kujanek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7790774&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2235230(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2235230T3 publication Critical patent/ES2235230T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

EL OBJETO DE LA PRESENTE INVENCION SON FORMULACIONES INYECTABLES DE AVERMECTINAS Y MILBEMICINAS A BASE DE ACEITE DE RICINO.

Description

Formulaciones inyectables de avermectinas y milbemicinas basadas en aceite de ricino.
La invención se refiere a nuevas formulaciones inyectables de avermectinas y milbemicinas, basadas en aceite de ricino, para animales.
Del documento EP-A 146414 se conocen formulaciones inyectables de ivermectina. Las formulaciones contienen una mezcla de disolventes de propilenglicol y formal de glicerina, en la relación 60:40 V/V. Del propilenglicol se sabe que en determinadas concentraciones puede originar incompatibilidades locales (véase la publicación: B. Kruss, Acta Pharm. Technol. 35(4) (1989) 187-196). También puede producirse la precipitación del principio activo insoluble en agua ivermectina, en el tejido circundante al lugar de aplicación. Así, al aplicar formulaciones correspondientes, se observaron notables hinchazones e incompatibilidades con los tejidos en los lugares de inyección, que en parte sólo se revirtieron después de varias semanas.
Del documento EP-A 393890 se conocen formulaciones inyectables de determinadas avermectinas. Se trata de formulaciones aceitosas basadas en aceite de sésamo y oleato de etilo, en la relación 90:10 V/V. Estas formulaciones son tolerables, pero tienen la desventaja de que durante el almacenamiento en el refrigerador a 4ºC, ya después de algunos días se forma un precipitado en forma de nube.
Otras formulaciones inyectables de avermectinas se conocen del documento EP-A 45655. Las formulaciones descritas allí contienen proporciones relativamente altas de emulsionantes y, en parte, son poco tolerables.
En el documento EP-A 413538 están descritas formulaciones inyectables de avermectinas que contienen triacetina (triacetato de glicerina). En el documento EP-A 535734 se describen formulaciones inyectables de avermectinas, basadas en triacetina y aceite de ricino hidrogenado.
Otras formulaciones inyectables de milbemicinas y avermectinas están descritas en el documento EP-A 525307. Se realiza la preparación de las formulaciones, fundiendo triestearato de glicerina con el principio activo y mezclando con un triglicérido oleoso neutro y emulsionando mediante el uso de, por ejemplo, metilcelulosa y sales. El tamaño medio de partículas en la microemulsión así obtenida, debe encontrarse entre 25 y 300 \mum.
La presente invención se refiere a formulaciones inyectables de avermectinas y milbemicinas, basadas en aceite de ricino.
Las formulaciones contienen
1.
de 0,1 a 10% en peso de principio activo
2.
de 15 a 50% en peso de aceite de ricino
3.
uno o varios codisolventes de la serie de ésteres, de origen vegetal o sintético, de ácidos grasos con alcoholes mono o polihidroxílicos, alcoholes alifáticos o aromáticos, carbonatos cíclicos, en concentraciones de al menos 30% en peso
4.
dado el caso, otros coadyuvantes.
Se prefieren formulaciones de la siguiente composición:
de 0,1 a 10% M/V de una avermectina o una milbemicina, en un disolvente compuesto por 15 a 50% V/V de aceite de ricino, así como al menos 30% V/V de un triglicérido de cadena mediana y/u octanoato/decanoato de propilenglicol y/u oleato de etilo, y de 0 a 30% V/V de un disolvente o una mezcla de los disolventes alcohol bencílico, propilenglicol o carbonato de propileno, así como, dado el caso, hasta 1000 ppm de estabilizantes.
Se prefieren particularmente formulaciones de la siguiente composición:
de 0,1 a 10% en peso de una avermectina o una milbemicina, de 20 a 45% V/V de aceite de ricino, al menos 45% V/V de triglicéridos de cadena mediana u octanoato/decanoato de propilenglicol u oleato de etilo, y de 0 a 20% V/V de alcohol bencílico, de 0 a 10% V/V de propilenglicol o carbonato de propileno, así como, dado el caso, hasta 500 ppm de estabilizantes.
Las formulaciones conforme a la invención presentan una excelente solubilidad para los principios activos.
La alta viscosidad del aceite de ricino puede ajustarse a un valor más bajo deseado mediante la adición de triglicéridos de cadena mediana u octanoato/decanoato de propilenglicol u oleato de etilo. Adicionalmente, por la adición de volúmenes menores de disolventes hidrófilos, como alcohol bencílico, propilenglicol o carbonato de propileno, puede mejorarse la solubilidad del principio activo, bajar aún más la viscosidad y mejorarse la biodisponibilidad del principio activo, conservando un sistema monofásico. Las nuevas formulaciones son extraordinariamente bien tolerables y manifiestan una alta biodisponibilidad.
Los principios activos usados en las formulaciones conforme a la invención son conocidos.
Las avermectinas fueron aisladas del microorganismo Streptomyces avermitilis como metabolitos microbianos (patente estadounidense 4310519) y esencialmente, pueden presentarse como mezcla compuesta por los ocho componentes A_{1a}, A_{1b}, A_{2a}, A_{2b}, B_{1a}, B_{1b}, B_{2a} y B_{2b}, (I. Putter y col. Experientia 37 (1981), pág. 963, editorial Birkhäuser Verlag (Suiza)). Además, también son de interés los derivados sintéticos, en particular, la 22,23-dihidro-avermectina B_{1} (ivermectina) (patente estadounidense 4199569). La milbemicina B-41 D fue aislada de forma fermentativa de Streptomyces hygroscopicus (véanse "Milbemycin: Discovery and Development" I. Junya y col. Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 45 (1993), págs. 1-98; patentes JP 8378549; GB 1390336).
El uso de las avermectinas, por ejemplo, 22,23-dihidroavermectina B_{1} (ivermectina) y milbemicinas como endoparasiticidas es conocido y es el objeto de numerosas solicitudes de patente, así como de artículos sinópticos (por ejemplo, efectos biológicos en: "Ivermectin and Abamectin", W. C. Campbell, Ed. Editorial Springer, Nueva York, N. Y., 1989; "Avermectins and Milbemycins Part II" H. G. Davies y col. Chem. Soc. Rev. 20 (1991), págs. 271-339; modificaciones químicas en: G. Lukacs y col. (Eds.), editorial Springer, Nueva York, (1990), capítulo 3; Cydectin® [Moxidectin und Derivate]: G. T. Carter y col., J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1987), págs. 402-404); documento EP 423 445-A1) "Doramectin- a potent novel endectozide" A. C. Goudie y col., Vet. Parasitol. 49 (1993), págs.
5-15).
Destaquemos particularmente avermectinas y sus derivados, de formula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los restos R^{1} a R^{4} tienen el significado indicado en la siguiente tabla 1, y X puede representar un enlace simple o doble entre las posiciones C_{22-} y C_{23}- (-C_{22}R^{1}-X-C_{23}R^{2-}).
En el caso de un doble enlace, no se encuentran sustituyentes (R^{1}, R^{2}) en las posiciones C_{22} y C_{23}.
TABLA 1
2
22,23-dihidroavermectina B_{1} representa ivermectina;
sec-Bu = butilo secundario; iso-Pr = isopropilo; Chx = ciclohexilo; -Me = metilo.
Las avermectinas y 22,23-dihidroavermectinas B_{1} (ivermectina) de fórmula general (I) normalmente se usan en mezclas. Aquí es de especial interés el producto abamectina, que esencialmente contiene las avermectinas B_{1} y sus productos de hidrogenación, las 22,23-dihidroavermectinas B_{1} (ivermectina).
Los compuestos denominados "b", de las lactonas macrocíclicas, que en la posición C_{25} poseen un resto isopropilo, no necesariamente deben separarse de los compuestos "a", que tienen un grupo secbutilo en la posición C_{25}. Se aísla en general la mezcla de ambas sustancias, que está compuesta por > 80% del derivado secbutílico (B_{1a}) y < 20% del derivado isopropílico (B_{1b}), y puede usarse conforme a la invención. Además, en los estereoisómeros los sustituyentes en las posiciones C_{13} y C_{23} pueden estar dispuestos tanto en posición \alpha, como en posición \beta en el sistema anular, es decir, pueden encontrarse tanto sobre, como debajo del plano molecular. De cualquier manera, conforme a la invención, se tienen en cuenta todos los estereoisómeros.
Especialmente, son de mencionar las milbemicinas. Las milbemicinas tienen la misma estructura anular de macrólido que las avermectinas o 22,23-dihidroavermectinas B_{1} (ivermectina), pero ningún sustituyente (es decir, fragmento de disacárido de oleandrosa faltante) en la posición 13 (R^{5} = hidrógeno).
Como milbemicinas de la clase de las lactonas macrocíclicas, son de mencionar a modo de ejemplo los compuestos con la fórmula general (II)
3
en la que
los restos R^{1} a R^{5} tienen el significado indicado en la siguiente tabla 2:
TABLA 2
4
iso-Pr = isopropilo.
Se deben destacar muy especialmente los principios activos
Avermectina B_{1a}/B_{1b} (ivermectina),
22,23-Dihidroavermectina B_{1a}/B_{1b} (ivermectina),
Doramectina
Moxidectina.
Los principios activos en las formulaciones conforme a la invención se encuentran en concentraciones de 0,1 a 10% en peso, preferentemente, de 0,5 a 5% en peso, muy preferentemente, de 1 a 2% en peso.
El aceite de ricino usado en las formulaciones conforme a la invención es conocido. Aquí se usa en concentraciones de 15 a 50% en peso.
Los codisolventes usados en las formulaciones conforme a la invención son conocidos.
Ésteres de ácidos grasos con alcoholes polihidroxílicos (aceites), de origen vegetal o sintético, apropiados, preferentemente son triglicéridos de ácidos grasos, preferentemente, triglicéridos de ácidos grasos con longitud mediana de cadena. Especialmente apropiados son aceites neutros como aceites neutros de origen vegetal y, en particular, aceites de coco fraccionados que son conocidos y pueden obtenerse en el mercado, por ejemplo, bajo la denominación comercial Miglyol, para lo que nuevamente se señala el Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas 808 a 809, (1989) de Fiedler. A éstos pertenecen, por ejemplo, Miglyol 810: en este caso se trata de un aceite de coco fraccionado que contiene triglicéridos de ácido caprílico y de ácido cáprico y tiene un peso molecular de aproximadamente 520. Presenta una composición de ácidos grasos con un máximo de C_{6} del 2%, un contenido de C_{8} de aproximadamente 65 a 75%, de C_{10} de aproximadamente 25 a 35% y de un máximo de C_{12} del 2%, tiene un índice de ácido de aproximadamente 0,1, dispone de un índice de saponificación de aproximadamente 340 a 360, y dispone de un índice de yodo máximo de 1. Miglyol 812: aquí se trata de un aceite de coco fraccionado que contiene triglicéridos de ácido caprílico y de ácido cáprico y tiene un peso molecular de aproximadamente 520. Presenta una composición de ácidos grasos con un máximo de C_{6} del 3%, un contenido de C_{8} de aproximadamente 50 a 65%, de C_{10} de aproximadamente 30 a 45% y un máximo de C_{12} del 5%, tiene un índice de ácido de aproximadamente 0,1, dispone de un índice de saponificación de aproximadamente 330 a 345 y dispone de un índice de yodo máximo de 1. Miglyol 818: triglicéridos de ácido caprílico, ácido cáprico y ácido linolénico, con un peso molecular de aproximadamente 510. Presenta una composición de ácidos grasos con un máximo de C_{6} del 3%, un contenido de C_{8} de aproximadamente 45 a 60%, de C_{10} de aproximadamente 25 a 40%, de C_{12} de aproximadamente 2 a 5% y C_{18:1} de aproximadamente 4 a 6, tiene un índice de ácido de aproximadamente 0,2, dispone de un índice de saponificación de aproximadamente 315 a 335 y dispone de un índice de yodo máximo de 10. Captex 355^{(1)}: triglicérido de ácido caprílico y ácido cáprico. Este triglicérido presenta un contenido de ácidos grasos de aproximadamente 2% de ácido caproico, aproximadamente 55% de ácido caprílico y de aproximadamente 42% de ácido cáprico. Tiene un índice de ácido máximo de 0,1, presenta un índice de saponificación máximo de aproximadamente 325 a 340 y dispone de un índice de yodo máximo de 0,5. Además, también son apropiados triglicéridos de ácido caprílico y ácido cáprico, como los productos conocidos y obtenibles en el mercado por el nombre comercial Myritol, para lo que, por ejemplo, se señala el Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, página 834 (1989) de Fiedler. El producto que pertenece a éstos, Myritol 813 tiene un índice de ácido máximo de 1, presenta un índice de saponificación de aproximadamente 340 a 350 y dispone de un índice de yodo de aproximadamente 0,5.
Además, son apropiados: monoglicéridos, diglicéridos y mono/diglicéridos, en particular, productos de esterificación de ácido caprílico o ácido cáprico con glicerina. Productos preferidos de esta clase son, por ejemplo, los productos que contienen monoglicéridos y diglicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico o están compuestos esencialmente o prácticamente por éstos, y tales productos pueden obtenerse en el mercado con el nombre comercial Imwitor, para lo que se remite al Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, página 645 (1989) de Fiedler. Un producto especialmente apropiado de esta clase para la aplicación en las composiciones de la presente invención es el producto Inwitor 742, tratándose de un producto de esterificación de una mezcla de aproximadamente 60 partes en peso (ppw) de ácido caprílico y aproximadamente 40 partes en peso (ppw) de ácido cáprico, con glicerina. Imwitor 742 generalmente es una masa cristalina amarillenta que a aproximadamente 26ºC es líquida. Presenta un índice de ácido máximo de 2, tiene un índice de yodo máximo de 1, dispone de un índice de saponificación de aproximadamente 235 a 275, contiene aproximadamente 40 a 50% de monoglicéridos, dispone de un contenido máximo de glicerina libre del 2%, tiene un punto de fusión de aproximadamente 24 a 26ºC, contiene un máximo de 0,3% de componentes no saponificables y dispone de un índice de peróxidos máximo de 1.
Ésteres de ácidos grasos y sorbitan de los tipos conocidos más diversos, que pueden adquirirse en el mercado, por ejemplo, bajo la denominación comercial de Span, y a éstos pertenecen, por ejemplo, ésteres monolaurílicos de sorbitan, ésteres monopalmitílicos de sorbitan, ésteres monoestearílicos de sorbitan, ésteres triestearílicos de sorbitan, ésteres monooelílicos de sorbitan y ésteres trioleílicos de sorbitan, y para esto se remite, por ejemplo, al Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas 1139 a 1140 (1989), de Fiedler.
Ésteres de ácido graso y pentaeritrita y éteres polialquilenglicólicos, como dioleato de pentaeritrita, diestearato de pentaeritrita, monolaurato de pentaeritrita, éter poliglicólico de pentaeritrita y monoestearato de pentaeritrita y también triésteres de ácidos grasos y pentaeritrita, para lo que se remite al Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas 923 a 924 (1989) de Fiedler.
Monoglicéridos, como monooleato de glicerina, monopalmitato de glicerina y monoestearato de glicerina que, por ejemplo, son conocidos y pueden obtenerse en el mercado bajo las denominaciones comerciales Myvatex, Myvaplex y Myverol, para lo que se remite al Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, página 836 (1989) de Fiedler, y monoglicéridos acetilados, por ejemplo, monoglicéridos monoacetilados y diacetilados, como los que, por ejemplo, son conocidos y pueden obtenerse en el mercado bajo la denominación comercial Myvacet, para lo que se remite al Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, página 835 (1989) de Fiedler.
Mono- y diésteres de ácidos grasos con propilenglicol, como dicaprilato de propilenglicol, dilaurato de propilenglicol, hidroxiestearato de propilenglicol, isoestearato de propilenglicol, laurato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol, estearato de propilenglicol y similares, para los que se remite al Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas 1013 y sigs. (1989), de Fiedler. Se prefiere especialmente el diéster de ácido caprílico y ácido cáprico con propilenglicol, que es conocido y puede obtenerse en el mercado bajo la denominación Miglyol 840, para lo que se remite al Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, página 809 (1989), de Fiedler. Miglyol 840 tiene un contenido de ácidos grasos de un máximo de C_{6} de aproximadamente 3 por ciento, un contenido de C_{8} de aproximadamente 65 a 80 por ciento, de C_{10} de aproximadamente 15 a 30 por ciento y un máximo de C_{12} del 3 por ciento, y presenta un índice de ácido máximo de 0,1, un índice de saponificación de aproximadamente 320 a 340 y un índice de yodo máximo
de 1.
Otros productos apropiados de esta clase son Capmul MCT^{(1)}, Captex 300^{(1)}, Captex 800^{(1)}, Neobee M5^{(2)} y Mazol 1400^{(3)}, Imwitor^{(4)}
^{(1)} = Capital City Products, P. O. Box 569, Columbus, OH, V.St. A.
^{(2)} = Stepan, PVO Dept., 100 West Hunter Ave., Maywood, NJ 07607, V.St. A,
^{(3)} = Mazer Chemicals, 3938 Porett Drive, Gurnee, IL, V.St. A,
^{(4)} = Hüls AG, 14370 Marl, Alemania.
Otros codisolventes son alcohol bencílico, que al mismo tiempo puede servir como conservante, alcoholes, como etanol, glicol, glicerina, carbonatos cíclicos, como carbonato de propileno. Los codisolventes se encuentran en concentraciones de al menos 30% en peso.
Otros aditivos son estabilizantes, como butilhidroxianisol (BHA), butilohidroxitolueno (BHT), o galato de propilo, en cantidades de en total hasta 1000 ppm. Combinaciones y concentraciones de estabilizantes especialmente apropiados son, por ejemplo, 100 ppm de BHA o 100 ppm de BHA más 150 ppm de galato de propilo, o 200 ppm de BHA más 100 ppm de galato de propilo.
La viscosidad de las formulaciones conforme a la invención se encuentra entre 25 y 60 mPa\cdot s (20ºC), preferentemente, entre 30 y 55 mPa\cdot s (20ºC), muy preferentemente, entre 35 y 51 mPa\cdot s (20ºC).
Las formulaciones inyectables de avermectinas o milbemicinas basadas en aceite de ricino pueden prepararse mezclando el principio activo con aceite de ricino y adicionando los codisolventes o disolviendo el principio activo en una mezcla de aceite de ricino y los codisolventes.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Nota:
V/V = \frac{Volumen}{Volumen} 
\hskip0.5cm
corresponde a porcentajes en volumen
M/V = \frac{Masa}{Volumen}
1% M/V significa, por ejemplo, 10 mg de principio activo en 1 ml de solución.
Ejemplo 1
a) Miglyol® 812 c.s.p. 100% V/V b) Miglyol® 812 c.s.p. 100% V/V
Aceite de ricino 20% V/V Aceite de ricino 20% V/V
Alcohol bencílico 2% V/V Alcohol bencílico 2% V/V
Ivermectina 1% M/V Ivermectina 2% M/V
Densidad: 0,954 g/ml Densidad: 0,956 g/ml
Viscosidad: 48 mPa\cdot s Viscosidad: 48 mPa\cdot s
a 20ºC a 20ºC
95 mPa\cdot s 105 mPa\cdot s
a 5ºC a 5ºC 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
a) Miglyol® 812 c.s.p. 100% V/V b) Miglyol® 812 c.s.p. 100% V/V
Aceite de ricino 20% V/V Aceite de ricino 20% V/V
Carbonato de Carbonato de
propileno 3% V/V propileno 3% V/V
Alcohol bencílico 2% V/V Alcohol bencílico 2% V/V
Ivermectina 1% M/V Ivermectina 2% M/V
Densidad: 0,962 g/ml Densidad: 0,964 g/ml
Viscosidad: 42 mPa\cdot s Viscosidad: 44 mPa\cdot s
a 20ºC a 20ºC
91 mPa\cdot s 97 mPa\cdot s
a 5ºC a 5ºC 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
a) Miglyol® 812 c.s.p. 100% V/V b) Miglyol® 812 c.s.p. 100% V/V
Aceite de ricino 20% V/V Aceite de ricino 20% V/V
Ivermectina 1% M/V Ivermectina 2% M/V
Densidad: 0,952 g/ml Densidad: 0,954 g/ml
Viscosidad: 51 mPa\cdot s Viscosidad: 51 mPa\cdot s
a 20ºC a 20ºC
105 mPa\cdot s 117 mPa\cdot s
a 5ºC a 5ºC
Ejemplo 4
a) Miglyol® 812 c.s.p. 100% V/V b) Miglyol® 812 c.s.p. 100% V/V
Aceite de ricino 35% V/V Aceite de ricino 35% V/V
Ivermectina 1% M/V Ivermectina 2% M/V
Densidad: 0,939 g/ml Densidad: 0,941 g/ml
Viscosidad: 38 mPa\cdot s Viscosidad: 42 mPa\cdot s
a 20ºC a 20ºC
75 mPa\cdot s 76 mPa\cdot s
a 5ºC a 5ºC 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
a) Oleato de etilo c.s.p. 100% V/V b) Oleato de etilo c.s.p. 100% V/V
Aceite de ricino 45% V/V Aceite de ricino 45% V/V
Ivermectina 1% M/V Ivermectina 2% M/V
Densidad: 0,916 g/ml Densidad: 0,918 g/ml
Viscosidad: 40 mPa\cdot s Viscosidad: 49 mPa\cdot s
a 20ºC a 20ºC
91 mPa\cdot s 98 mPa\cdot s
a 5ºC a 5ºC 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
a) Miglyol® 840 c.s.p. 100% V/V b) Miglyol® 840 c.s.p. 100% V/V
Aceite de ricino 35% V/V Aceite de ricino 35% V/V
Propilenglicol 5% V/V Propilenglicol 5% V/V
Alcohol bencílico 5% V/V Alcohol bencílico 5% V/V
Ivermectina 1% M/V Ivermectina 2% M/V
Densidad: 0,952 g/ml Densidad: 0,954 g/ml
Viscosidad: 36 mPa\cdot s Viscosidad: 38 mPa\cdot s
20ºC a 20ºC
76 mPa\cdot s 81 mPa\cdot s
a 5ºC a 5ºC 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
a) Oleato de etilo c.s.p. 100% V/V
Aceite de ricino 40% V/V
Propilenglicol 5% V/V
Alcohol bencílico 5% V/V
Ivermectina 1% M/V
Densidad: 0,926 g/ml
Viscosidad: 34 mPa\cdot s a 20ºC
70 mPa\cdot s a 5ºC 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
a) Miglyol® 840 c.s.p. 100% V/V
Aceite de ricino 35% V/V
Alcohol bencílico 20% V/V
Ivermectina 1% M/V
Densidad: 0,965 g/ml
Viscosidad: 28 mPa\cdot s a 20ºC
56 mPa\cdot s a 5ºC
Ejemplo 9
a) Miglyol® 840 c.s.p. 100% V/V
Aceite de ricino 35% V/V
Carbonato de propileno 10% V/V
Alcohol bencílico 5% V/V
Ivermectina 1% M/V
Densidad: 0,975 g/ml
Viscosidad: 27 mPa\cdot s a 20ºC
53 mPa\cdot s a 5ºC 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
a) Imwitor® 408 c.s.p. 100% V/V
Aceite de ricino 30% V/V
Ivermectina 1% M/V
Densidad: 0,953 g/ml
Viscosidad: 30 mPa\cdot s a 20ºC
66 mPa\cdot s a 5ºC
Imwitor® es una marca de Hüls AG. Se trata de mono-dicaprilato de 1,2-propanodiol (denominación de INCI (CTFA)). Según la información actual acerca del producto, Imwitor® 408 contiene aproximadamente 10% de propilenglicol libre y aproximadamente 50% de monoglicéridos. Presenta una alta solubilidad para la ivermectina (> 20% M/V)
Instrucción general de preparación para los ejemplos 1 a 10, en forma de soluciones inyectables estériles
Se pesan los coadyuvantes de formulación en un recipiente de acero fino y se homogeneizan mediante agitación. Siguiendo con la agitación, se introduce la ivermectina. Se calienta la mezcla hasta 40 a 50ºC, para acelerar la disolución del principio activo (en lo posible, gasificando con nitrógeno). Después de la disolución completa, se esteriliza por filtración a la misma temperatura, a través de un filtro de 0,22 \mum (normalmente, se conecta previamente un filtro de 0,45 \mum o de 1 \mum). A continuación, se envasa asépticamente en frascos de vidrio de color caramelo.
Las formulaciones así preparadas son tolerables en forma sobresaliente, cuando se administran a bovinos. Además, son estables al menos 6 semanas en el almacenamiento a temperaturas de entre 4ºC y 60ºC.

Claims (6)

1. Formulaciones que contienen:
1.
de 0,1 a 10% en peso de avermectina o milbemicina como principio activo,
2.
de 15 a 50% en peso de aceite de ricino,
3.
codisolventes de la serie de ésteres, de origen vegetal o sintético, de ácidos grasos con alcoholes mono o polihidroxílicos, alcoholes alifáticos o aromáticos, carbonatos cíclicos, en concentraciones de al menos 30% en peso,
4.
dado el caso, otros coadyuvantes.
2. Formulaciones inyectables de avermectinas o milbemicinas, basadas en aceite de ricino, de la siguiente composición:
de 0,1 a 10% M/V de una avermectina o una milbemicina, en un disolvente compuesto por 15 a 50% V/V de aceite de ricino, así como al menos 30% V/V de un triglicérido de cadena mediana y/u octanoato/decanoato de propilenglicol y/u oleato de etilo, y de 0 a 30% V/V de un disolvente o una mezcla de los disolventes alcohol bencílico, propilenglicol o carbonato de propileno, así como, dado el caso, hasta 1000 ppm de estabilizantes.
3. Formulaciones de avermectinas o milbemicinas, basadas en aceite de ricino, de la siguiente composición:
de 0,1 a 10% en peso de una avermectina o milbemicina, de 20 a 45% V/V de aceite de ricino, al menos 45% V/V de triglicéridos de cadena mediana u octanoato/decanoato de propilenglicol u oleato de etilo, y de 0 a 20% V/V de alcohol bencílico, de 0 a 10% V/V de propilenglicol o carbonato de propileno, así como, dado el caso, hasta 500 ppm de estabilizantes.
ES97916406T 1996-04-09 1997-03-27 Formulaciones inyectables de avermectinas y milbemicinas basadas en aceite de ricino. Expired - Lifetime ES2235230T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19613972A DE19613972A1 (de) 1996-04-09 1996-04-09 Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen auf Basis von Rizinusöl
DE19613972 1996-04-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2235230T3 true ES2235230T3 (es) 2005-07-01

Family

ID=7790774

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97916406T Expired - Lifetime ES2235230T3 (es) 1996-04-09 1997-03-27 Formulaciones inyectables de avermectinas y milbemicinas basadas en aceite de ricino.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6063394A (es)
EP (1) EP0896534B1 (es)
JP (1) JP4257870B2 (es)
CN (1) CN1095662C (es)
AT (1) ATE285233T1 (es)
AU (1) AU718807B2 (es)
BR (1) BR9708540B1 (es)
CA (1) CA2251087C (es)
DE (2) DE19613972A1 (es)
ES (1) ES2235230T3 (es)
NZ (1) NZ332224A (es)
PT (1) PT896534E (es)
WO (1) WO1997037653A1 (es)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19638045A1 (de) * 1996-09-18 1998-03-19 Bayer Ag Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen
KR100499438B1 (ko) * 1997-12-03 2005-07-07 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 수소화 피마자유를 함유하는 지속성 주사제
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
GB9827727D0 (en) 1998-12-16 1999-02-10 Pfizer Ltd Antiparasitic formulations
GB0000313D0 (en) 2000-01-10 2000-03-01 Astrazeneca Uk Ltd Formulation
AU781682B2 (en) * 2000-03-20 2005-06-09 Zoetis Services Llc Sustained-release compositions for parenteral administration
US20050009762A1 (en) * 2003-06-06 2005-01-13 Strobel Michael Albert Application of water and organic solvent soluble ivermectin for topical and oral use
CN1275589C (zh) * 2002-05-31 2006-09-20 王玉万 含抗寄生虫药物的缓释注射剂
US7262214B2 (en) 2003-02-26 2007-08-28 Merial Limited 1-N-arylpyrazole derivatives in prevention of arthropod-borne and mosquito-borne diseases
US20050271459A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-08 World Wide Stationery Mfg. Co., Ltd. Interlocking ring tip formations for paired ring members of a ring binder mechanism
NZ534939A (en) * 2004-08-26 2007-04-27 Bomac Research Ltd Injectable formulation comprising an anthelmintic compound with complexing compound for improved solubility
DE102004053964A1 (de) * 2004-11-09 2006-05-11 Bayer Healthcare Ag Mittel gegen Demodikose
NZ583265A (en) * 2007-08-31 2012-01-12 Archimedes Dev Ltd Pharmaceutical compositions comprising a benzodiazepine drug and a non-aqueous vehicle comprising propylene glycol and propylene carbonate
NZ590141A (en) * 2008-06-24 2012-05-25 Merial Ltd Anthelminthic formulations including castor oil and another vegetable oil
PL2396006T3 (pl) 2009-02-16 2013-06-28 Zoetis Llc Preparat zawierający doramektynę w dużej dawce
CN101773467B (zh) * 2010-01-20 2015-09-09 北京大北农动物保健科技有限责任公司 一种美贝霉素或美贝霉素肟的兽用缓释注射液及制备方法
KR101805087B1 (ko) * 2010-09-16 2017-12-05 주식회사 엘지화학 높은 방부력을 제공하는 오일 주사 제형
JP6273252B2 (ja) 2012-03-13 2018-01-31 バイエル・ニュージーランド・リミテッド 長時間作用型の組成物
US20170232024A1 (en) 2014-08-04 2017-08-17 Jerry Tan Eye Surgery Pte Ltd Pharmaceutical compositions for demodex related blepharitis and eyelid crusting
WO2019118928A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Tarsus Pharmaceuticals, Inc. Isoxazoline parasiticide formulations and methods for treating blepharitis
AU2020231319A1 (en) * 2019-03-01 2021-10-21 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Injectable clorsulon compositions, methods and uses thereof
US12502377B2 (en) 2019-04-04 2025-12-23 Tarsus Pharmaceuticals, Inc. Method of eradicating ticks that attach to humans using lotilaner formulations
US11638714B2 (en) 2020-11-10 2023-05-02 Mountain Valley Md Inc Water dissolvable macrocyclic lactone cyclodextrin complexes
US11077134B1 (en) 2020-11-10 2021-08-03 Mountain Valley Md Inc Water dissolvable macrocyclic lactone cyclodextrin complexes
US11918572B2 (en) * 2022-01-28 2024-03-05 Rebel Medicine Inc Pharmaceutical compositions for treating pain
CN114642632A (zh) * 2022-02-25 2022-06-21 河北科技大学 一种莫西克汀注射液及其制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4914624A (es) * 1972-06-08 1974-02-08
SE434277B (sv) * 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4199569A (en) * 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
NZ197796A (en) * 1980-08-04 1984-11-09 Merck & Co Inc Stabilised aqueous formulations containing ivermectin
NZ210505A (en) * 1983-12-22 1988-06-30 Merck & Co Inc Parasiticidal compositions containing avermectin or milbemycin derivatives
DE3727648A1 (de) * 1987-08-19 1989-03-02 Bayer Ag Neue avermectin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5510117A (en) * 1989-03-09 1996-04-23 Micro-Pak, Inc. Entrapment vehicle and method
EP0393890B1 (en) * 1989-04-11 1992-08-12 Pfizer Limited Injectable compositions containing 25-cyclohexyl-avermectin b1
NZ234802A (en) * 1989-08-14 1992-11-25 Merck & Co Inc Long acting injectable formulations comprising an avermectin compound and triacetin. treatment for internal and external parasites of animals
ES2086022T3 (es) * 1991-07-23 1996-06-16 American Cyanamid Co Composiciones estables para administracion parenteral y su uso.
DK0535734T3 (da) * 1991-09-30 1999-08-09 Merck & Co Inc Langtidsvirkende injicerbare formuleringer indeholdende hydrogeneret castorolie
WO1994008566A1 (en) * 1992-10-21 1994-04-28 Micro Vesicular Systems, Inc. Entrapment vehicle and method

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997037653A1 (de) 1997-10-16
ATE285233T1 (de) 2005-01-15
JP2000508301A (ja) 2000-07-04
HK1019404A1 (en) 2000-02-11
DE59712134D1 (de) 2005-01-27
CA2251087C (en) 2008-01-15
NZ332224A (en) 2000-06-23
BR9708540B1 (pt) 2010-07-27
US6063394A (en) 2000-05-16
CN1095662C (zh) 2002-12-11
JP4257870B2 (ja) 2009-04-22
DE19613972A1 (de) 1997-10-16
AU2506697A (en) 1997-10-29
CA2251087A1 (en) 1997-10-16
AU718807B2 (en) 2000-04-20
BR9708540A (pt) 1999-08-03
EP0896534A1 (de) 1999-02-17
EP0896534B1 (de) 2004-12-22
CN1215331A (zh) 1999-04-28
PT896534E (pt) 2005-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2235230T3 (es) Formulaciones inyectables de avermectinas y milbemicinas basadas en aceite de ricino.
AU750874B2 (en) Injectable formulations of avermectins and milbemycins
US8759404B2 (en) Intravenous propofol emulsion compositions having preservative efficacy
US6500862B1 (en) Stable microemulsions for the administration of fatty acids to humans or to animals, and use of these microemulsions
JP5513403B2 (ja) 寄生虫を駆除するためのポア−オン処方物用の溶媒系
KR880002366B1 (ko) 비-수성 아이버멕틴 제제
KR100376192B1 (ko) 정맥내주사용라파마이신제형및이의제조방법
US7670618B2 (en) Pharmaceutical compositions
US6403122B1 (en) Immunomodulatory pharmaceutical composition adopted to form lyotrophic liquid crystals in contact with an aqueous phase
US20030180350A1 (en) Combination compositions
US3966918A (en) Method of preparing aqueous solutions of sterol glycosides and their ester derivatives
EP1862183B1 (en) Kit comprising drug and fat emulsion
BRPI0517966B1 (pt) Uso de moxidectina em combinação com imidacloprida para preparação de formulações de aplicação pontual para tratamento de demodicose
PT88015B (pt) Processo para a preparacao de solucoes nao aquosas de cloridrato de doxorubicina
KR100483912B1 (ko) 피마자유를기초로한아버멕틴과밀베마이신의주사제제
HK1019404B (en) Injection formulations of avermectins or milbemycins based on castor oil, their preparation, and use of castor for preparing the same
AU2809501A (en) Injection formulations of avermectins and milbemycins
HK1022845B (en) Injectable formulations of avermectins and milbemycins
DK146754B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af vandige oploesninger af sterolglykosider eller esterderivater deraf