EP0959875A1 - Wirkstoffträger für die freisetzung von apomorphin in der mundhöhle - Google Patents

Wirkstoffträger für die freisetzung von apomorphin in der mundhöhle

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EP0959875A1
EP0959875A1 EP97952795A EP97952795A EP0959875A1 EP 0959875 A1 EP0959875 A1 EP 0959875A1 EP 97952795 A EP97952795 A EP 97952795A EP 97952795 A EP97952795 A EP 97952795A EP 0959875 A1 EP0959875 A1 EP 0959875A1
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EP
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apomorphine
pharmaceutical preparation
preparation according
active ingredient
active substance
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Karsten Cremer
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Definitions

  • the present invention relates to a medicament preparation for the application of active substances in the area of the oral cavity or the oral mucosa. It relates in particular to a preparation that is flat and designed as a film, paper or wafer-like dosage form.
  • DE-OS 27 46 414 which describes a film-like band of active substance, binder and other auxiliaries, in which, due to homogeneous thickness and density, there is a direct connection between a unit length of the band and the dose of active substance contained therein, can be regarded as fundamental for this dosage form .
  • the advantages of continuous dosing were also recognized by other applicants and described in special individual variants.
  • DE-PS 36 30 603 claims a flat carrier material e.g. in the form of a release paper with a coating containing the active substance, the latter being subtracted from the carrier material in doses after being divided up into dose units.
  • a flat, film-like or paper-like active ingredient carrier enables a faster onset of action than the application of conventional dosage forms, such as tablets.
  • Tablets are usually designed for drug release after swallowing in the gastrointestinal tract. Ordinary, rapidly disintegrating tablets release their active ingredient in the stomach. The disintegration of the dosage form is a prerequisite for the release of the active ingredient.
  • the disintegration of a tablet in the fluids of the gastrointestinal tract is often a multi-stage process. If the tablet has a coating, it must first disintegrate and expose the compact.
  • the latter are suitable for introducing active substances into the organism more quickly than with tablets, and can advantageously be used when a quick onset of action is necessary or particularly desirable, for example when administering analgesics, antiallergics, antitussives, antiemetics, active substances against Angina, migraines, hypotension, etc.
  • the object of the present invention is therefore to create a medicinal preparation based on and with the general advantages of flat, film-like or paper-like active substance carriers, which, however, in addition, through the combination with a special active substance, also have additional economic and / or therapeutic advantages over medicament preparations thereof Active ingredient based on conventional dosage forms such as tablets.
  • a medicinal preparation is provided on the basis of a flat, film, paper or wafer-like active ingredient carrier which contains apomorphine or one of its therapeutically suitable salts as the active ingredient.
  • a pharmaceutical preparation according to claim 1 is, as will be explained in the following, a conventional oral dosage form for the administration of apomorphine far superior both from an economic as well as from a therapeutic point of view and is particularly suitable for the therapy of Parkinson's disease.
  • apomorphine a potent dopamine agonist
  • apomorphine must be injected subcutaneously for this purpose, since it is hardly bioavailable after oral administration, i.e. it only appears to a very small extent in the bloodstream of a few percent of the dose taken.
  • the reason for the lack of bioavailability probably lies in the extensive breakdown of the substance during the first passage through the liver after gastrointestinal absorption ("first pass effect").
  • One way to circumvent the first-pass effect in the case of oral administration is to induce the active ingredient to be absorbed on the oral mucosa.
  • Active substance that enters the blood here does not first have to pass through the portal vein system and thus in concentrated form through the liver metabolizing the active substance in order to get into the central body circulation.
  • a prerequisite for buccal or sublingual application is the sufficient permeability of the oral mucosa for the active substance, taking into account the necessary dose. The permeability in turn depends to a large extent on the physicochemical properties of the active ingredient.
  • buccal or sublingual administration of apomorphine appears to be very desirable for the patients because of the injections to be avoided.
  • apomorphine with the aid of a pharmaceutical preparation according to claim 1 is completely different.
  • This dosage form can be brought into direct contact with the oral mucosa during application. Due to the flat design, about half of the already large surface of the dosage form is immediately on the mucosa immediately after application.
  • the released apomorphine therefore finds two particularly favorable factors for entry into the body, namely a short diffusion distance and a large diffusion area. This reduces the amount of apomorphine that is swallowed, which would not be particularly problematic with other active ingredients. In the case of apomorphine, however, the swallowing of active ingredient should be avoided or reduced as far as possible, since swallowed apomorphine remains ineffective for the reasons set out above.
  • test person showed the superiority of an apomorphine-containing film over an apomorphine-containing tablet.
  • An improved contact of the pharmaceutical preparation according to the invention with the oral mucosa can be brought about by the selection of the auxiliary substances.
  • pharmaceutically customary, orally administrable auxiliaries have mucosal properties.
  • mucoadhesive substances are polyacrylic acid, carboxylmethyl cellulose, tragacanth, alginic acid, gelatin, hydroxymethyl cellulose, methyl cellulose and gum arabic.
  • various non-mucoadhesive substances are known to also form mucoadhesive properties in certain mixing ratios.
  • An example of such a mixture is glycerol monooleate / water in the ratio 84:16 (Engström et al., Pharm. Tech. Eur. 7 [1995], No. 2, pages 14-17).
  • a two- or multi-layer structure of the dosage form of the medicinal preparation according to the invention is to be preferred, only one layer, which should come into contact with the mucous membrane when the preparation is applied, to be provided with mucoadhesive properties. This prevents the preparation from sticking together different parts of the mucous membrane, which would lead to considerable discomfort during use.
  • the amount of active ingredient or the proportion of the administered active ingredient dose which is absorbed in the preparation according to the invention depends not only on the contact area and the perme bailiness of the mucous membrane, but also on the contact time.
  • auxiliaries can be, for example, film-forming polymers with low water solubility, such as ethyl cellulose, cellulose acetate, highly hydrolyzed polyvinyl alcohol and many others.
  • apomorphine usually leads to undesirable side effects. First of all there are nausea, vomiting and a drop in blood pressure. These side effects can be seen as serious and therapy-limiting. However, it is known that the simultaneous administration of antiemetic dopamine antagonists such as metoclopramide, but especially domperidone, can prevent or alleviate the occurrence of these side effects without losing the anti-Parkinson effect of apomorphine.
  • antiemetic dopamine antagonists such as metoclopramide, but especially domperidone
  • a further preferred embodiment of the present invention therefore contains apomorphine in combination with a dopamine antagonist in a combination as active ingredients.
  • Production examples of the pharmaceutical preparation according to the invention are given below:
  • H 2 0 Place H 2 0 in a heatable, evacuable batch vessel and disperse Ti0 2 in it.

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Abstract

Eine Arzneizubereitung mit flacher, folien-, papier- oder oblatenförmiger Darreichungsform zur Applikation und Freisetzung von Wirkstoffen in der Mundhöhle ist gekennzeichnet durch einen Gehalt an Apomorphin oder einem seiner therapeutisch geeigneten Salze.

Description

Wirkstoffträger für die Freisetzung von Apomorphin in der
Mundhöhle
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Arzneizubereitung zur Applikation von Wirkstoffen im Bereich der Mundhöhle bzw. der Mundschleimhaut. Sie betrifft insbesondere eine Zubereitung, die flach und als folien-, papier- oder oblatenartige Darreichungsform ausgestaltet ist.
Flache Wirkstoffträger wurden bereits für verschiedene Zwecke entwickelt und hergestellt. Als grundlegend für diese Darreichungsform kann die DE-OS 27 46 414 angesehen werden, die ein folienartiges Band aus Wirkstoff, Bindemittel und weiteren Hilfsstoffen beschreibt, bei dem aufgrund homogener Dicke und Dichte ein direkter Zusammenhang zwischen einer Längeneinheit des Bandes und der darin enthaltenen Wirkstoffdosis besteht. Die Vorteile der kontinuierlichen Dosierbarkeit wurden auch von anderen Anmeldern erkannt und in speziellen Einzelvarianten beschrieben. So beansprucht DE-PS 36 30 603 ein flächiges Trägermaterial z.B. in Form eines Trennpapieres mit einer wirkstoffhaltigen Beschichtung, wobei letztere nach Vor- zerteilung in Dosiseinheiten vom Trägermaterial dosisweise abzuziehen ist.
Die Praktikabilität des flachen Formates im allgemeinen sowie die Vorteilhaftigkeit bei der Herstellung der Darreichungsform und bei der Dosierung unter ihrer Anwendung wurden im Stand der Technik erkannt. Darüber hinaus las- sen sich weitere Vorteile solcher Darreichungsformen ableiten, wie etwa die Bedruckbarkeit einer relativ großen Fläche auf der Arzneiform im Verhältnis zu ihrem Gewicht, womit die Einnahmesicherheit erhöht werden kann, wie auch die Möglichkeit der diskreten Einnahme ohne daß Flüssigkeit zur Verfügung steht .
Falls ein Wirkstoff zur Applikation gebracht werden soll, der durch die Mundschleimhaut zur Resorption gebracht werden kann, ermöglicht ein flacher, film- oder papierartiger Wirkstoffträger einen schnelleren Wirkungseintritt als die Applikation konventioneller Darreichungsformen wie etwa Tabletten. Tabletten sind in der Regel für eine Wirkstofffreisetzung nach dem Schlucken im Gastrointe- stinaltrakt konzipiert. Gewöhnliche schnellzerfallende Tabletten geben ihren Wirkstoff im Magen frei. Dabei ist der Zerfall der Arzneiform eine Voraussetzung für die Wirkstofffreisetzung. Der Zerfall einer Tablette in den Flüssigkeiten des Gastrointestinaltraktes ist häufig ein mehrstufiger Prozeß. Besitzt die Tablette eine Umhüllung, so muß diese zunächst zerfallen und den Preßling exponieren. Danach erfolgt ein sogenannter Primärzerfall, bei dem die Tablette in kleine Bruchstücke, z.B. in die Granulatkörner zerfällt, aus denen sie gepreßt wurde, welche wiederum im sogenannten Sekundärzerfall in ihre Pulverkomponenten zerfallen. Während der Primärzerfall makroskopisch sichtbar ist und laut Arzneibuch mit einer speziellen Apparatur geprüft wird, läßt sich der Sekundärzerf ll kaum wahrnehmen oder messen, obwohl er eine unmittelbare Voraussetzung für die Wirkstoffauflösung ist . Selbst wenn also gewöhnliche Tabletten solange im Mund behalten werden, bis sie makroskopisch zerfallen sind, kann nicht davon ausgegangen werden, daß sie deshalb bereits ihren Wirkstoff freigesetzt haben, wohingegen flache, film- oder papierartige Wirkstoffträger hierzu innerhalb von wenigen Sekunden bis Minuten nach ihrer Applikation in der Lage sind. Insofern sind letztere geeignet, Wirkstoffe schneller in den Organismus einzubringen als mit Tabletten, und lassen sich vorteilhafterweise dann einsetzten, wenn ein schneller Wirkungseintritt notwendig oder besonders wünschenswert ist, also etwa bei der Verabreichung von Analgetika, Antiallergika, Antitus- siva, Antiemetika, Wirkstoffen gegen Angina pectoris, Migräne, Hypotonie usw.
Trotz dieser klaren Vorteile haben sich solche flachen Darreichungsformen bisher kaum durchgesetzt. Offensichtlich reicht für viele Hersteller von Pharmazeutika der Nutzen gegenüber konventionellen Darreichungsformen nicht aus, um Produkte dieser Art mit den gebräuchlichen Wirkstoffen zu entwickeln und deren arzneimittelrechtliche Zulassung zu betreiben, was mit erheblichem Aufwand und hohen Kosten verbunden ist . Darüber hinaus können vorhandene Produktionsmaschinen und existierendes Know-how für diese neuartigen Produkte nicht genutzt werden; ein hoher Investitionsbedarf würde entstehen. Trotz der oben beschriebenen Vorteile von flachen, film- oder papierartigen Darreichungsformen ist der therapeutische und/oder wirtschaftliche Nutzen bei der Verabreichung von gängigen, auch peroral applizierbaren Wirkstoffen im Vergleich zu konventionellen Tabletten nicht so groß, daß er die Kosten der Umstellung auf diese Darreichungsformen rechtfertigen würde.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung einer ArzneiZubereitung auf der Basis von und mit den allgemeinen Vorteilen von flachen, film- oder papierartigen Wirkstoffträgem, welche darüber hinaus jedoch durch die Kombination mit einem speziellen Wirkstoff noch zusätzliche wirtschaftliche und/oder therapeutische Vorteile gegenüber Arzneizubereitungen desselben Wirkstoffes auf der Basis konventioneller Darreichungsformen wie etwa Tabletten aufweist.
Die Aufgabe wird nach Anspruch 1 dadurch gelöst, daß eine Arzneizubereitung auf der Basis eines flächigen, folien-, papier- oder oblatenartigen Wirkstoffträgers bereitgestellt wird, welche als Wirkstoff Apomorphin oder eines seiner therapeutisch geeigneten Salze enthält.
Eine ArzneiZubereitung nach Anspruch 1 ist, wie im folgenden dargelegt werden soll, einer konventionellen oralen Darreichungsform zur Verabreichung von Apomorphin sowohl unter wirtschaftlichen wie auch unter therapeutischen Gesichtspunkten weit überlegen und eignet sich insbesondere für die Therapie der Parkinson-Krankheit .
Eine nur schwer der Pharmakotherapie zugängliche Symptomatik des Morbus Parkinson ist die fluktuierende Dyskine- se, bekannt unter der Bezeichnung "On-off-Phänomen" . Dabei handelt es sich um den plötzlichen Wechsel zwischen guter Beweglichkeit und Akinese. Zur akuten Therapie der "off-Phasen" eignet sich der Wirkstoff Apomorphin, ein potenter Dopamin-Agonist . Allerdings muß Apomorphin hierzu subcutan injiziert werden, da es nach peroraler Gabe kaum bioverfügbar ist, also nur in einem sehr geringen Ausmaß von wenigen Prozent der eingenommenen Dosis im Blutkreislauf erscheint. Der Grund für die mangelnde Bioverfügbarkeit liegt vermutlich im weitgehenden Abbau der Substanz während der ersten Leberpassage nach der gastro- intestinalen Resorption ("First-pass Effekt").
Eine Möglichkeit, den First-pass Effekt bei der oralen Verabreichung zu umgehen, besteht darin, den Wirkstoff bereits an der Mundschleimhaut zur Resorption zu bringen. Wirkstoff, welcher hier ins Blut übertritt, muß nicht als erstes das Pfortadersystem und damit in konzentrierter Form die den Wirkstoff metaboliserende Leber passieren, um in den zentralen Körperkreislauf zu gelangen. Voraussetzung für eine buccale oder sublinguale Applikation ist jedoch die ausreichende Permeabilität der oralen Mucosa für den Wirkstoff unter Berücksichtigung der notwendigen Dosis. Die Permeabilität wiederum hängt in hohem Maße von den physikochemischen Eigenschaften des Wirkstoffes ab. Eine buccale oder sublinguale Verabreichung von Apomorphin erscheint wegen der damit zu vermeidenden Injektionen für die Patienten als sehr erstrebenswert.
Verschiedene Forschungsgruppen haben daher in den letzten Jahren versucht, Apomorphin über die Mundschleimhaut zu applizieren. Tatsächlich konnte in mehreren voreinander unabhängigen Versuchen eine relevante absolute Bioverfüg- barkeit nach sublingualer Gabe nachgewiesen werden, so etwa von Gancher et al.(Movement Disorders 6 [1991], Seiten 212-216), die Bioverfügbarkeitswerte zwischen 10 und 22 % fanden. Montastruc et al . (Clin.Neuropharmacol .14 [1991], Seiten 432-437) zeigte die Äquivalente von 30 mg Apomorphin sublingual zu 3 mg des Wirkstoffes subcutan. Ähnliche Ergebnisse finden sich bei Hughes et al . (Clin. Neuropharmacol .14 [1991], Seiten 556-561), Durif et al. (Eur. .Clin.Pharmacol.41 [1991], Seiten 493-494) und andere .
Zu diesen Studien ist kritisch anzumerken, daß nirgendwo im Methodenteil der Veröffentlichungen die Parameter der sublingualen Applikation selbst definiert wurden. Die einzigen Angaben hierzu machen Gancher et al . , die die Probanden anwiesen, Apomorphintabletten ä 6 mg bis zu deren Zerfall unter der Zunge zu behalten. Waren die Tabletten nach 5 min nicht zerfallen, durfte ein Schluck Wasser genommen werden, ohne diesen jedoch zu schlucken. In den anderen Arbeiten wurde offensichtlich überhaupt nicht sichergestellt, daß entweder ein möglichst großer oder zumindest ein möglichst gleicher Anteil der Wirkstoffdosis aus der Darreichungsform der Mundschleimhaut zur Resorption zur Verfügung steht . Zumindest die Einwirkungszeit sollte aber ausreichend und konstant gewählt sein, und das Schlucken von Speichel über einen konstanten Zeitraum unterbunden sein, um eine sublinguale Applikation methodisch von einer peroralen abzugrenzen. Darüber hinaus muß die in allen oben genannten Fällen verabreichte Arzneiform, nämlich eine perorale Tablette, wie bereits erwähnt, als völlig ungeeignet für die sublinguale Applikation angesehen werden. Vermutlich verursachte genau diese Problematik auch die hohe Variabilität, die in den oben genannten Studien zu beobachten ist.
Völlig anders gestaltet sich die Applikation von Apomorphin mit Hilfe einer Arzneizubereitung nach Anspruch 1. Diese Darreichungsform kann bei der Applikation direkt mit der Mundschleimhaut in Kontakt gebracht werden. Durch die flächige Ausgestaltung befindet sich sofort nach der Applikation etwa die Hälfte der ohnehin großen Oberfläche der Darreichungsform unmittelbar auf der Mucosa. Das freigesetzte Apomorphin findet also für den Eintritt in den Körper zwei besonders günstige Faktoren vor, nämlich eine kurze Diffusionsstreσke und eine große Diffusionsfläche. Hierdurch wird der Anteil an Apomorphin herabgesetzt, der verschluckt wird, was bei anderen Wirkstoffen nicht sonderlich problematisch wäre. Bei Apomorphin jedoch ist das Verschlucken von Wirkstoff möglichst zu vermeiden oder herabzusetzen, da verschlucktes Apomorphin aus den oben dargelegten Gründen unwirksam bleibt.
Bereits bei der einfachsten erfindungsgemäßen Ausgestaltung als schnellzerfallende Arzneiform, also mit einer Zerfallszeit von bis zu 15 min nach Applikation oder nach dem Einbringen in wässrige Medien, zeigte sich bei einer Versuchsperson die Überlegenheit eines apomorphinhaltigen Filmes gegenüber einer apomorphinhaltigen Tablette.
Ein verbesserter Kontakt der erfindungsgemäßen Arzneizubereitung mit der Mundschleimhaut läßt sich durch die Auswahl der Hilfsstoffe herbeiführen. Von bestimmten pharmazeutisch gebräuchlichen, oral applizierbaren Hilfs- stoffen ist bekannt, daß sie schleimhauthaftende Eigenschaften besitzen. Beispiele für solche mucoadhäsiven Substanzen sind Polyacrylsäure, Carboxylmethylcellulose, Traganth, Alginsäure, Gelatine, Hydroxymethylcellulose, Methylcellulose und Gummi Arabicum. Darüber hinaus ist von verschiedenen nicht mucoadhäsiven Stoffen bekannt, daß sie in bestimmten Mischungsverhältnissen ebenfalls mucoadhäsive Eigenschaften ausbilden. Ein Beispiel für ein solches Gemisch ist Glycerinmonooleat/Wasser im Verhältnis 84:16 (Engström et al . , Pharm. Tech. Eur. 7 [1995], Nr. 2, Seiten 14-17).
Im Falle der Verwendung mucoadhasiver Hilfsstoffe ist ein zwei- oder mehrschichtiger Aufbau der Darreichungsform der erfindungsgemäßen ArzneiZubereitung zu bevorzugen, wobei nur eine Schicht, die bei der Applikation der Zubereitung mit der Schleimhaut in Kontakt treten soll, mit mucoadhäsiven Eigenschaften ausgestattet sein sollte. Hierdurch wird vermieden, daß die Zubereitung verschiedene Schleimhautpartien miteinander verklebt, was zu erheblichen Mißempfindungen bei der Anwendung führen würde.
Eine gute Haftung der Darreichungsform auf der Mundschleimhaut führt zu einer optimalen Verfugbarmachung des Wirkstoffs für die Resorption. Sie ist außerdem die Voraussetzung für eine weitere, bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung, nämlich als Retardzubereitung. Die Wirkstoff- menge bzw. der Anteil der verabreichten Wirkstoffdosis, der resorbiert wird, hängt bei der erfindungsgemäßen Zubereitung nicht nur von der Kontaktfläche und der Perme bailität der Schleimhaut, sondern auch von der Kontaktzeit ab. Um eine größere Wirkstoffmenge über die relativ geringflächige Mundschleimhaut in den Körper gelangen zu lassen, kann es notwendig sein, eine lange Kontaktzeit zu erlauben, was jedoch voraussetzt, daß die Zubereitung nicht zu rasch zerfällt, sondern durch den Zusatz von in Speichelflüssigkeit schwer- oder langsamlöslichen Hilfsstoffen den Wirkstoff über die gewünschte Zeitdauer freisetzt. Geeignete Hilfsstoffe können beispielsweise filmbildende Polymere mit geringer Wasserlöslichkeit sein wie etwa Ethylcellulose, Celluloseacetat, hochhydrolysierter Polyvinylalkohol und viele andere mehr.
Die Verabreichung von Apomorphin führt in der Regel zu unerwünschten Nebeneffekten. An erster Stelle sind Übelkeit, Erbrechen und Blutdruckabfall zu nennen. Diese Nebenwirkungen sind als gravierend und therapielimitierend anzusehen. Es ist jedoch bekannt, daß die gleichzeitige Gabe von antiemetisch wirkenden Dopamin-Antagonisten wie Metoclopramid, insbesondere jedoch Domperidon, das Auftreten dieser Nebenwirkungen verhindern oder sie abmildern kann, ohne daß dabei die Anti-Parkinson-Wirkung von Apomorphin verlorengeht .
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält daher als Wirkstoffe Apomorphin in Kombination mit einem Dopamin-Antagonisten in einer Kombination. Nachfolgend werden Herstellungsbeispiele der Arzneizubereitung gemäß der Erfindung angegeben:
Beispiel 1:
73,8 g H2O
5,5 g τio2
18,4 g Polyvinylpyrrolidon
18,4 g Kartoffelstärke
23,3 g Ethanol
4,0 g H.0
16,6 g Apomorphin HCI
1,8 g Aroma
1,2 g Süßstoff
3,0 g Säuerungsmittel
H20 in einem beheizbaren, evakuierbaren Ansatzgefäß vorlegen. Polyvinylpyrrolidon darin dispergieren und aufquellen lassen. Ti02 in dieser Masse dispergieren. Um den Quellprozeß des Polyvinylpyrrolidons zu beschleunigen kann die Masse erhitzt werden. Bei Raumtemperatur Kartoffelstärke in der homogenen Masse dispergieren. Ethanol, Rest H20 und Apomorphin HCI unter Rühren zugeben. Masse unter Rühren auf 100°C erhitzen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur Aroma, Süßstoff und Säuerungsmittel zugeben und Masse unter Vakuum entgasen. Masse mit Hilfe einer Rakel auf geeignetes Trägermaterial ausstreichen und bei 80°C 30 min trocknen. Dosiseinheiten mit einem Hen- kellocheisen ausstanzen. Beispiel 2:
135,8 g H20
35,7 g Polyvinylalkohol
9,9 g Ti02
46,5 g Si02
20,0 g Glycerin (85 )
50,0 g Apomorphin HCI
4,8 g Aroma
3,2 g Süßstoff
8,0 g Säuerungsmittel
H20 in einem beheizbaren, evakuierbaren Ansatzgefäß vorlegen und Ti02 darin dispergieren. Polyvinylalkohol und Apomorphin HCI unter Rühren einstreuen und unter Erwärmen auf ca. 80°C homogenisieren. Masse im Vakuum entgasen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur Si02, Glycerol, Aroma, Süßstoff und Säuerungsmittel zugeben und homogenisieren. Masse unter Vakuum entgasen. Masse mit Hilfe einer Rakel auf geeignetes Trägermaterial ausstreichen und bei 80°C 30 min trocknen. Dosiseinheiten mit einem Henkel- locheisen ausstanzen.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. ArzneiZubereitung mit flacher, folien-, papier- oder oblatenförmiger Darreichungsform zur Applikation und Freisetzung von Wirkstoffen in der Mundhöhle, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Apomorphin oder einem seiner therapeutisch geeigneten Salze.
2. Arzneizubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch den Zusatz eines haftungsvermittelnden Hilfsstoffes oder Hilfsstoffgemisches mit mucoadhäsiven Eigenschaften ausgerüstet ist.
3. Arzneizubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie mehrschichtig aufgebaut ist, wobei nur eine Schicht mucoadhäsive Eigenschaften besitzt.
4. Arzneizubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen weiteren Wirkstoff enthält.
5. Arzneizubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen Wirkstoff enthält, der eine unerwünschte Nebenwirkung von Apomorphin unterdrückt oder abmildert.
6. Arzneizubereitung nach Anspruch 5 , gekennzeichnet durch einen Gehalt an Domperidon.
7. ArzneiZubereitung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie dosisweise vorzerteilt vorliegt und direkt mit der Mundschleimhaut in Kontakt bringbar ist.
8. Arzneizubereitung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie bei Kontakt mit flüssigen Medien rasch zerfallend ausgebildet ist.
9. Arzneizubereitung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie Mittel für eine retardierende Wirkstofffreisetzung enthält.
EP97952795A 1996-12-16 1997-11-21 Wirkstoffträger für die freisetzung von apomorphin in der mundhöhle Withdrawn EP0959875A1 (de)

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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
US6596298B2 (en) 1998-09-25 2003-07-22 Warner-Lambert Company Fast dissolving orally comsumable films
US6291471B1 (en) 1998-12-17 2001-09-18 Abb Holdings, Inc. Use of apomorphine for the treatment of organic erectile dysfunction in males
PT1139793E (pt) 1998-12-23 2010-01-19 Sinai School Medicine Inibidores da resposta ao sabor amargo
US7314716B2 (en) 1999-11-19 2008-01-01 Mount Sinai School Of Medicine Gustducin γ subunit materials and methods
US7067116B1 (en) 2000-03-23 2006-06-27 Warner-Lambert Company Llc Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1
USRE44145E1 (en) 2000-07-07 2013-04-09 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties
US20050215727A1 (en) 2001-05-01 2005-09-29 Corium Water-absorbent adhesive compositions and associated methods of manufacture and use
US8840918B2 (en) 2001-05-01 2014-09-23 A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences Hydrogel compositions for tooth whitening
US8541021B2 (en) 2001-05-01 2013-09-24 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Hydrogel compositions demonstrating phase separation on contact with aqueous media
ES2331302T3 (es) 2001-05-01 2009-12-29 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Composiciones de hidrogel.
US8206738B2 (en) 2001-05-01 2012-06-26 Corium International, Inc. Hydrogel compositions with an erodible backing member
DE10252726B4 (de) * 2002-11-13 2008-05-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Mehrschichtiges transmucosales therapeutisches System
AU2003277788A1 (en) * 2002-11-14 2004-06-03 Givaudan Sa Edible film containing food acid
KR100945741B1 (ko) * 2003-01-16 2010-03-05 부광약품 주식회사 염산아포모르핀을 함유하는 구강스프레이 제제
RU2380092C2 (ru) * 2004-01-30 2010-01-27 Кориум Интернэшнл, Инк. Быстро растворяющаяся пленка для доставки активного агента
US20050281757A1 (en) * 2004-06-17 2005-12-22 Sayed Ibrahim Oral care film
WO2010083035A2 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Corium International, Inc. Transdermal administration of tamsulosin
ES2699077T3 (es) * 2009-06-12 2019-02-07 Sunovion Pharmaceuticals Inc Apomorfina sublingual
PT2651357T (pt) * 2010-12-16 2020-06-17 Sunovion Pharmaceuticals Inc Películas sublinguais
US10806703B2 (en) * 2012-01-20 2020-10-20 Lts Lohmann Therapie-System Ag Transmucosal administration system for a pharmaceutical drug
KR20160108828A (ko) * 2013-11-11 2016-09-20 임팩스 라보라토리즈, 인코포레이티드 신속하게 붕괴되는 제형 및 사용 방법
EP4578461A3 (de) 2015-04-21 2025-09-03 Sumitomo Pharma America, Inc. Verfahren zur behandlung von morbus parkinson durch verabreichung von apomorphin an die mundschleimhaut
JP7603583B2 (ja) * 2018-10-18 2024-12-20 アビオール、インコーポレイテッド 慢性腎疾患随伴掻痒を処置する方法及びデバイス

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3972995A (en) * 1975-04-14 1976-08-03 American Home Products Corporation Dosage form
DE2746414A1 (de) * 1977-10-15 1979-04-26 Gerlach Eduard Chem Fab Mittel zum dosieren von stoffen und verfahren zu seiner herstellung
WO1995028930A1 (en) * 1994-04-22 1995-11-02 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction
FR2732896B1 (fr) * 1995-04-11 1997-06-13 Prographarm Lab Forme pharmaceutique transdermique pour l'administration percutanee de l'apomorphine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9826763A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU5654798A (en) 1998-07-15
JP2001506612A (ja) 2001-05-22
DE19652268A1 (de) 1998-06-18
WO1998026763A1 (de) 1998-06-25
AU746373B2 (en) 2002-04-18
NO992944L (no) 1999-06-16
DE19652268C2 (de) 2000-06-29
KR20000057627A (ko) 2000-09-25
NO992944D0 (no) 1999-06-16
CA2274893A1 (en) 1998-06-25

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