ES2331302T3

ES2331302T3 - Composiciones de hidrogel.

Info

Publication number: ES2331302T3
Application number: ES02766907T
Authority: ES
Inventors: Gary W. Cleary; Shoreh Parandoosh; Mikhail M. Feldstein; Anatoly E. Chalykh; Valery G. Kulichikhin; Nicolai A. Plate
Original assignee: AV Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis; Corium International Inc
Current assignee: AV Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis; Corium LLC
Priority date: 2001-05-01
Filing date: 2002-05-01
Publication date: 2009-12-29
Anticipated expiration: 2022-05-01
Also published as: US20130261526A1; US8481059B2; US8728445B2; US20090258060A1; US20030170308A1; DE60233217D1; ATE438418T1; RU2003134633A; RU2276998C2; CA2445086A1; US20140371692A1; US9259504B2; EP1390085B1; EP1390085A1; CA2445086C; JP4116447B2; WO2002087645A1; JP2004536898A; AU2002308612B2; US10869947B2

Abstract

Una composición de hidrogel formada por una fase hidrófoba discontinua y una fase hidrófila, en la que: (a) la fase hidrófoba discontinua comprende (i) un polímero hidrófobo reticulado, (ii) un plastificante, (iii) una resina adherente, y (iv) un antioxidante opcional; y (b) la fase hidrófila es indistintamente discontinua o continua, en la que cuando la fase hidrófila es continua, la fase hidrófila comprende una composición de polímero de éster celulósico hinchable con agua que es insoluble en agua a pH de menos de 8,5, o un copolímero hinchable con agua formado a partir de dos o más de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo, y metacrilato de etilo que es insoluble en agua a pH de menos de 5,5.

Description

Composiciones de hidrogel.

Campo técnico

Esta invención se refiere en general a composiciones de hidrogeles, y más en particular se refiere a una nueva composición de hidrogel útil en una diversidad de contextos que implica aplicación de un apósito para heridas, cojín, o similar a la piel u otra superficie del cuerpo de un individuo.

Antecedentes

Se conocen y se usan diversos tipos de vendajes y apósitos para heridas para proteger heridas y quemaduras. Típicamente, se fabrican apósitos para heridas con un material absorbente de manera que el exudado de la herida se retira y la herida se seca, facilitando la cicatrización. Los apósitos para heridas también pueden contener uno o más agentes farmacológicamente activos tales como antibióticos, anestésicos locales, o similares. Apósitos para heridas comúnmente usados incluyen materiales fibrosos tales como almohadillas de gasa y algodón, que son ventajosas porque son absorbentes pero problemáticas porque se pueden adherir fibras a la herida o al tejido que se forma de nuevo, causando daño a la herida tras la retirada. Se han preparado otros apósitos para heridas con espumas y esponjas, pero la absorbancia de estos materiales es a menudo limitada. Además, apósitos para heridas de este tipo requieren el uso de cinta adhesiva, ya que no son adhesivos por sí mismos.

Para mejorar la absorbancia de apósitos fibrosos convencionales para heridas, se han incorporado polímeros hinchables con agua, o "hidrogeles", a gasa y otros materiales fibrosos para aplicación a una herida. Por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 5.527.271 de Shah y col. describe un material compuesto hecho de material fibroso, tal como gasa de algodón, impregnado con un copolímero termoplástico que forma hidrogel que contiene ambos segmentos hidrófilos e hidrófobos. Aún cuando se describe que los apósitos para heridas tienen capacidad de absorción aumentada, la adhesión de fibras a la herida o tejido que se forma de nuevo sigue siendo una desventaja significativa.

Otra aproximación ha sido usar materiales polímeros hinchables con agua en lugar de gasa, algodón y similares. Las superficies en contacto con la herida hechas de materiales de este tipo no solamente son más absorbentes que los materiales fibrosos convencionales, sino que también son ventajosas porque no hay riesgo de adhesión de fibras durante la cicatrización de la herida ni tras la retirada del apósito de la herida. Se describen apósitos para heridas de este tipo, por ejemplo, en la patente de EE.UU. Nº 4.867.748 de Samuelsen, que describe el uso de una composición absorbente en contacto con la herida hecha de hidrocoloide soluble en agua o hinchable con agua combinado o dispersado con un aglutinante elastómero insoluble en agua, viscoso. La patente de EE.UU. Nº 4.231.369 de Sørensen y col. describe "escayolas de hidrocoloides" como materiales de cierre para dispositivos de ostomía, consistiendo los materiales en una fase hidrófoba continua hecha de un adhesivo hidrófobo piezosensible, un plastificante, y una resina adherente, con una fase discontinua dispersa en la misma que consiste en un polímero soluble en agua o hinchable con agua. También se describen escayolas de este tipo en la patente de EE.UU. Nº 5.643.187 de Naestoft y col. La patente de EE.UU. Nº 6.201.164 de Wulff y col. describe un tipo algo diferente de gel para heridas de hidrocoloide, que consiste en un derivado de celulosa reticulada insoluble en agua, hinchable con agua, un alginato, y agua.

También se han empleado vendajes de hidrogeles en apósitos para heridas, según se describe, por ejemplo, en la patente de EE.UU. Nº 4.093.673 de Chang y col. Se hacen vendajes de hidrogeles a partir de un polímero reticulado que absorbe líquido y tienen un alto contenido en agua antes de usarse. El alto contenido en agua provoca que el gel exhiba muy poca o ninguna adhesión, exigiendo el uso de cinta adhesiva o una escayola tal como apósito de 2ª Piel® disponible de Spenco Medical Ltd., UK.

No obstante, se han de seguir encontrando numerosos problemas con apósitos para heridas basados en gel hechos con hidrocoloides e hidrogeles. La razón de esto es, en parte, que hay exigencias en conflicto para un material ideal. El material no debería ser tan adhesivo que tienda a adherirse a una herida y provoque por ello dolor o daño adicional tras la retirada. Sin embargo, un apósito para heridas debería adherirse suficientemente a la superficie del cuerpo de modo que no sean necesarias cintas adhesivas ni escayolas adhesivas. Se pueden usar adhesivos periféricos, pero exigen una operación de manufacturación adicional. Además, un apósito para heridas debería adaptarse a la forma de los contornos de la piel u otra superficie del cuerpo, tanto durante el movimiento como en el reposo. Para los apósitos para heridas que también sirven como almohadilla amortiguadora, se deberían usar hidrogeles de fuerza cohesiva más alta, sin ninguna pérdida en adhesión. Adhesivos de hidrogeles ideales también desarrollan hinchamiento muy alto tras el contacto con agua, exhiben poco o ningún flujo en frío durante uso, y se pueden hacer a medida fácilmente durante la manufactura para optimizar propiedades tales como fuerza adhesiva, fuerza cohesiva, e hidrofilia. También sería deseable tener posibilidad de manufacturar hidrogeles adhesivos usando un proceso de extrusión simple, obviando la necesidad de disolventes orgánicos y del procedimiento de combinación y vertido convencional, que consume tiempo.

Otra meta deseada, con respecto a apósitos para heridas, facilitaría que se preparara un hidrogel adhesivo que cumpliera todos los criterios precedentes y, además, fuera translúcido. Hasta la fecha, los materiales de hidrogeles usados en apósitos para heridas han sido opacos. Con un material translúcido, llega a ser posible ver el grado de cicatrización de la herida a través del apósito, lo que a su vez quiere dar a entender que no se necesita retirar, cambiar, ni despegar parcialmente el apósito de la piel para evaluar el grado de cicatrización.

También sería ideal si un adhesivo de hidrogel cumpliera todos los criterios anteriores y también se pudiera adaptar para usos distintos de la cicatrización de heridas. Usos de este tipo podrían incluir, a manera de ejemplo, fabricación de dispositivos de suministro transdérmico de fármacos, preparación de geles con medicamentos incorporados para formulaciones farmacéuticas tópicas y transdérmicas, uso en cojines para alivio de la presión (que pueden tener o no medicamentos incorporados), uso como cierres para dispositivos de ostomía y prótesis, uso como adhesivos conductores para sujeción de artículos eléctricamente conductores tales como electrodos a la piel, y similares.

Resumen de la invención

Un objetivo primario de la invención es proporcionar composiciones adhesivas que contienen hidrogel que cumplen todas las necesidades de la técnica anteriormente descritas.

Según un aspecto de la presente invención se proporciona una composición de hidrogel formada por una fase hidrófoba discontinua y una fase hidrófila, en la que:

(a) la fase hidrófoba discontinua comprende (i) un polímero hidrófobo reticulado, (ii) un plastificante, (iii) una resina adherente, y (iv) un antioxidante opcional; y

(b) la fase hidrófila es indistintamente discontinua o continua, en la que cuando la fase hidrófila es continua, la fase hidrófila comprende una composición de polímero de éster celulósico hinchable con agua que es insoluble en agua a pH de menos de 8,5, o un copolímero hinchable con agua formado a partir de dos o más de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo, y metacrilato de etilo que es insoluble en agua a pH de menos de 5,5.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un apósito para heridas que comprende un material compuesto estratificado con una capa de cara al cuerpo que tiene una superficie en contacto con el cuerpo, y una capa de respaldo de cara hacia fuera, en el que al menos una porción de la superficie en contacto con el cuerpo está formada por la composición de hidrogel de la presente invención.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un cojín para alivio de la presión para aplicación a la superficie del cuerpo en el que el cojín está formado por una capa de respaldo de cara hacia fuera y una capa de cara al cuerpo de un adhesivo reticulado piezosensible, que comprende la composición de hidrogel de la presente invención como el adhesivo reticulado piezosensible.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para formar una película de hidrogel que tiene una fase hidrófoba discontinua que comprende un polímero hidrófobo, un elastómero plastificante, una resina adherente, y un antioxidante opcional; y una fase hidrófila que es indistintamente discontinua o continua, en el que el procedimiento comprende:

procesar en estado fundido los componentes de las fases hidrófoba e hidrófila a través de una extrusora para formar una composición de hidrogel extruida;

colocar la composición de hidrogel extruida sobre un sustrato; y

aplicar presión a la capa de hidrogel para formar una película de hidrogel sobre el sustrato, en el que cuando la fase hidrófila es continua, la fase hidrófila comprende una composición de polímero de éster celulósico hinchable con agua que es insoluble en agua a pH de menos de 8,5, o un copolímero hinchable con agua formado a partir de dos o más de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo, y metacrilato de etilo que es insoluble en agua a pH de menos de 5,5.

En una primera realización, la invención atañe a una composición que contiene hidrogel formada por una fase hidrófoba discontinua y una fase hidrófila que es indistintamente continua o discontinua. La fase hidrófoba discontinua incluye al menos los siguientes componentes: un polímero hidrófobo, típicamente un adhesivo hidrófobo piezosensible (PSA); un plastificante, preferiblemente un elastómero plastificante, típicamente un copolímero basado en estireno; una resina adherente de peso molecular bajo; y opcionalmente, hasta aproximadamente 2% en peso de un antioxidante. Generalmente, aunque no necesariamente, el polímero hidrófobo y la resina adherente representan cada uno aproximadamente 5% en peso a 15% en peso de la composición, mientras que el plastificante, representa aproximadamente 25% en peso a 45% en peso de la composición.

Para aquellas composiciones en que la fase hidrófila es discontinua, la fase hidrófila se compone de un polímero hidrófilo reticulado que es insoluble en agua bajo condiciones estándar de almacenamiento y uso. Un polímero preferido es un polímero de éster celulósico reticulado tal como carboximetilcelulosa sódica reticulada. En este caso, según se puede deducir de lo anterior, el polímero hidrófilo reticulado representa aproximadamente 25% en peso a 65% en peso de la composición global.

Para aquellas composiciones en que la fase hidrófila es continua, se combinan varios componentes para formar la fase hidrófila: polímero hinchable con agua, insoluble en agua, es decir, un polímero que es capaz de hincharse cuando se sumerge en un líquido acuoso pero que es insoluble en agua dentro de un intervalo de pH seleccionado (generalmente hasta un pH de al menos 7,5-8), preferiblemente un polímero o copolímero de ácido acrílico o éster de ácido acrílico (un polímero de "acrilato") o un éster de celulosa; un plastificante de peso molecular bajo tal como un polietilenglicol de peso molecular bajo (por ejemplo, polietilenglicol 400), adipato de dioctilo o ftalato de dietilo; y una combinación de un polímero hidrófilo de peso molecular relativamente alto y un oligómero complementario de peso molecular más bajo que es capaz de reticular el polímero hidrófilo a través de enlaces de hidrógeno. En este caso, es decir, con fase hidrófila continua, el polímero hinchable con agua, insoluble en agua, representa aproximadamente 2% en peso a 15% en peso de la composición de hidrogel, el plastificante de peso molecular bajo representa aproximadamente 2,5% en peso a 5,0% en peso de la composición de hidrogel, y la combinación de polímero hidrófilo/oligómero complementario representa aproximadamente 17,5% en peso a 45% en peso de la composición de hidrogel. Sin embargo, en algunos casos, la misma entidad molecular puede servir como plastificante de peso molecular bajo y como oligómero complementario.

En otra realización, la composición de hidrogel está compuesta enteramente de una fase hidrófila continua que comprende un polímero hinchable con agua, insoluble en agua como anteriormente descrito, preferiblemente un polímero de acrilato o un éster de celulosa; opcionalmente, un plastificante de peso molecular bajo; y una combinación de un polímero hidrófilo de peso molecular relativamente alto y un oligómero complementario de peso molecular más bajo (también como anteriormente). En esta realización, el polímero hinchable con agua, insoluble en agua se selecciona de manera que proporcione el perfil de adhesión deseado con respecto a hidratación, Esto es, cuando el polímero hinchable con agua, insoluble en agua es un éster de celulosa, la composición de hidrogel es generalmente adherente antes de ponerse en contacto con agua (por ejemplo, con una superficie húmeda) pero pierde adherencia gradualmente a medida que la composición absorbe humedad. Cuando el polímero hinchable con agua, insoluble en agua es un polímero o copolímero de acrilato, se proporciona una composición de hidrogel que generalmente es sustancialmente no adherente antes de ponerse en contacto con agua, pero llega a ser adherente tras ponerse en contacto con una superficie húmeda. Los sistemas que contienen acrilato también proporcionan una composición de hidrogel que se puede secar reversiblemente; esto es, después de la retirada de agua, y cualesquiera otros disolventes que puedan estar presentes, el hidrogel seco puede ser reconstituido a su estado original mediante adición de agua.

En cualquiera de estas realizaciones, la composición de hidrogel también puede incluir aditivos convencionales tales como cargas, conservantes, reguladores de pH, suavizantes, espesantes, pigmentos, colorantes, partículas refractantes, estabilizadores, agentes reforzantes, agentes farmacéuticos, y potenciadores de permeación. Estos aditivos, y las cantidades de los mismos, se seleccionan de tal manera que no interfieran significativamente con las propiedades químicas y físicas deseadas de la composición de hidrogel.

Las propiedades de la composición de hidrogel se controlan fácilmente ajustando uno o más parámetros durante la fabricación. Por ejemplo, la fuerza adhesiva de la composición de hidrogel se puede controlar durante la manufactura a fin de aumentar, disminuir, o eliminar adhesión. Esto se puede lograr variando el tipo y/o la cantidad de diferentes componentes, o cambiando el modo de manufactura. Asimismo, con respecto al proceso de fabricación, las composiciones preparadas usando un proceso de extrusión en estado fundido convencional generalmente, aunque no necesariamente, son algo menos adherentes que composiciones preparadas usando una técnica de colada en solución. Asimismo, con respecto al proceso de fabricación, las composiciones de hidrogeles preparadas usando un proceso de extrusión en estado fundido convencional generalmente, aunque no necesariamente, son sustancialmente no adherentes, mientras que las composiciones de hidrogeles preparadas usando una técnica de colada en solución pueden ser algo más adherentes. Además, ciertas composiciones de hidrogeles, particularmente aquellas que contienen o están compuestas enteramente de fase hidrófila continua, se pueden volver translúcidas cambiando las cantidades relativas de los componentes en la fase hidrófila (por ejemplo, disminuyendo la cantidad de éster de celulosa), o cambiando el procedimiento de fabricación (se obtienen más fácilmente hidrogeles translúcidos usando colada en solución que extrusión en estado fundido). Aún más, el grado al que se hinchará la composición de hidrogel tras el contacto con agua se puede hacer que varíe seleccionando diferentes polímeros hinchables con agua, y en aquellas composiciones que contienen fase hidrófila continua, ajustando la relación de polímero hinchable con agua, insoluble en agua, a la combinación de polímero hidrófilo/plastificante complementario.

En otra realización, se proporciona un sistema de suministro de fármaco que comprende un agente activo en una composición de hidrogel según se ha descrito anteriormente, en el que el sistema tiene una superficie en contacto con el cuerpo y una superficie exterior, con la composición de hidrogel presente dentro de una región de la superficie en contacto con el cuerpo. La superficie en contacto con el cuerpo puede estar formada enteramente por composición de hidrogel, aunque se prefiere que la composición de hidrogel esté presente en una región central sobre la superficie en contacto con el cuerpo, con el perímetro de la superficie en contacto con el cuerpo compuesto de un adhesivo en contacto con la piel diferente. El sistema de suministro de fármaco se puede diseñar para suministro sistémico de un agente activo, por ejemplo, por vía de las rutas transdérmicas o transmucósicas. El sistema también se puede diseñar para administración tópica de un agente activo localmente.

En una realización relacionada, se proporciona un apósito para heridas formado por un sustrato para aplicación a la región de la herida, en el que el sustrato tiene una superficie en contacto con el cuerpo y una superficie exterior, con la composición de hidrogel presente en una región en contacto con la herida de la superficie en contacto con el cuerpo. Como con los sistemas de suministro de fármaco que contienen hidrogel, la superficie en contacto con el cuerpo puede estar formada enteramente por la composición de hidrogel, aunque se prefiere que la composición de hidrogel esté presente en una región central sobre la superficie en contacto con el cuerpo, con el perímetro de la superficie en contacto con el cuerpo compuesto de un adhesivo en contacto con la piel diferente. En esta realización, el hidrogel es generalmente al menos algo adherente tras aplicación, pero tras la absorción de agua presente en el exudado de la herida, pierde adherencia. Por consiguiente, en estas composiciones, se prefiere incorporación de un éster de celulosa.

Las composiciones de hidrogel de este documento también son útiles en multitud de aplicaciones adicionales, por ejemplo, en diversos tipos de formulaciones farmacéuticas, cojines para alivio de la presión (que pueden tener o no medicamentos incorporados), vendajes, dispositivos de ostomía, medios de fijación de prótesis, mascarillas faciales, materiales absorbentes de sonido, vibración o impacto, y similares. Asimismo, las composiciones de hidrogeles se pueden hacer eléctricamente conductoras mediante incorporación de un material eléctricamente conductor, y se pueden usar así para sujeción de un artículo eléctricamente conductor, tal como un electrodo (por ejemplo un electrodo de estimulación nerviosa eléctrica transcutánea, o "TENS", un electrodo de retorno electroquirúrgico, o un electrodo de monitorización EKG), a una superficie del cuerpo de un individuo.

Las composiciones adhesivas de hidrogeles de la invención proporcionan cierto número de ventajas significativas con relación a la técnica anterior. En particular, las presentes composiciones de hidrogeles:

(1) se pueden fabricar de manera que sean translúcidas, lo que facilita que se vea la magnitud de la cicatrización de la herida sin retirar la composición de hidrogel de la superficie del cuerpo;

(2) desarrollan hinchamiento muy alto tras ponerse en contacto con agua;

(3) exhiben poco o ningún flujo en frío durante uso;

(4) se pueden formular de manera que se sequen reversiblemente; es decir, capaces de reconstitución con agua después de secar, para proporcionar el hidrogel en su estado original, hidratado;

(5) se pueden formular de manera que aumente o disminuya la adherencia en presencia de humedad;

(6) son bioadhesivos útiles y versátiles en un cierto número de contextos, que incluyen apósitos para heridas, sistemas de suministro de agentes activos para aplicación a una superficie del cuerpo, cojines para alivio de la presión, y similares; y

(7) se modifican fácilmente durante la manufactura de manera que se pueden optimizar propiedades tales como adhesión, absorción, translucidez, e hinchamiento.

Breve descripción de los dibujos

Fig. 1 ilustra esquemáticamente una realización de un apósito para heridas preparado con una composición de hidrogel de la invención, en el que el apósito se compone de una capa de respaldo con la cara hacia fuera y una capa adhesiva en contacto con la piel de cara al cuerpo estratificada en la misma, en la que está presente una composición de hidrogel de la invención como una película sobre una región interior de la superficie en contacto con el cuerpo de la capa adhesiva en contacto con la piel.

Fig. 2 ilustra esquemáticamente una realización alternativa de un apósito para heridas de la invención que no incluye separar capas de respaldo y de adhesivo en contacto con la piel, en la que una capa de respaldo se compone de un adhesivo en contacto con la piel que tiene una superficie de cara hacia fuera no adherente y una superficie de cara al cuerpo ligeramente adherente y está presente una composición de hidrogel de la invención como una película sobre una región interior de la superficie de la capa de respaldo en contacto con el cuerpo, al menos ligeramente adherente.

Fig. 3 ilustra esquemáticamente otra realización de un apósito para heridas de la invención, en el que el apósito es similar en estructura al de Fig. 2, pero incluye un adhesivo en contacto con la piel periférico sobre la superficie en contacto con el cuerpo. En este caso, la superficie en contacto con el cuerpo de la capa de respaldo no necesita ser adherente.

Fig. 4 es una vista en planta inferior de la realización de Fig. 3 tomada a lo largo de las líneas 4-4 de esa figura, e ilustra las regiones concéntricas de la superficie en contacto con el cuerpo, con un adhesivo en contacto con la piel periférico que circunda una región interior de un material no adherente o ligeramente adherente, que contiene a su vez la composición de hidrogel en una región central prevista como la región en contacto con la herida.

Fig. 5 ilustra otra realización de un apósito para heridas de este documento en el que las tres capas de material compuesto estratificado, una capa de respaldo de cara hacia fuera, una capa interior de adhesivo piezosensible, y una capa en contacto con el cuerpo compuesta de una composición de hidrogel de la invención, tienen los mismos límites.

Fig. 6 ilustra una realización análoga en la que se omite la capa interior de adhesivo piezosensible, y la capa que contiene hidrogel se hace suficientemente adherente para que la capa de respaldo se adhiera directamente a la misma. Otra vez, la capa de respaldo y la capa de hidrogel en contacto con el cuerpo tienen los mismos límites.

Descripción detallada de la invención I. Definiciones y nomenclatura

Antes de describir con detalle la presente invención, se ha de entender que a menos que se indique otra cosa esta invención no se limita a materiales de hidrogeles ni a procesos de manufacturación específicos, que pueden variar como tales. También se ha de entender que la terminología que se usa en este documento solamente es para la finalidad de describir realizaciones particulares, y no se tiene la intención de que sea limitante. Se tiene que destacar que, según se usan en esta memoria de patente y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "uno", y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Así, por ejemplo, la referencia a un "polímero hidrófilo" incluye no solo un polímero hidrófilo único sino también una combinación o mezcla de dos o más polímeros hidrófilos diferentes, referencia a "un plastificante" incluye una combinación o mezcla de dos o más plastificantes diferentes así como un único plastificante, y referencia a "un adhesivo hidrófobo piezosensible" incluye una mezcla de dos o más adhesivos de este tipo así como un único adhesivo de este tipo, y similares.

En la descripción y reivindicaciones de la presente invención, se usará la siguiente terminología en conformidad con las definiciones que se establecen a continuación.

Las definiciones de polímeros "hidrófobos" e "hidrófilos" se basan en la cantidad de vapor de agua absorbido por polímeros al 100% de humedad relativa. Según esta clasificación, polímeros hidrófobos sólo absorben hasta 1% en peso de agua a 100% de humedad relativa ("hr"), mientras que polímeros moderadamente hidrófilos absorben 1-10% en peso de agua, polímeros hidrófilos son capaces de absorber más de 10% en peso de agua y polímeros higroscópicos absorben más de 20% en peso de agua. Un polímero "hinchable con agua" es el que absorbe una cantidad de agua mayor que al menos 50% en peso de su propio peso, tras inmersión en un medio acuoso.

El término "reticulado" se refiere en este documento a una composición que contiene reticulaciones intramoleculares y/o intermoleculares, ya surjan a través de enlace covalente o no covalente. Enlace "no covalente" incluye tanto enlace de hidrógeno como enlace electrostático (iónico).

El término "polímero" incluye estructuras de polímeros lineales y ramificados, también abarca polímeros reticulados así como copolímeros (que pueden estar o no reticulados), incluyendo así copolímeros de bloques, copolímeros alternantes, copolímeros aleatorios, y similares. Aquellos copolímeros a los que se hace referencia en este documento como "oligómeros" son polímeros que tienen un peso molecular por debajo de aproximadamente 1000 Da, preferiblemente por debajo de aproximadamente 800 Da.

El término "hidrogel" se usa en el sentido convencional para hacer referencia a matrices poliméricas hinchables con agua que pueden absorber una cantidad sustancial de agua para formar geles elásticos, en las que "matrices" son redes tridimensionales de macromoléculas que se mantienen juntas mediante reticulaciones covalentes o no covalentes. Tras la colocación en un medio acuoso, los hidrogeles secos se hinchan hasta la magnitud permitida por el grado de reticulación.

La expresión "composición de hidrogel" se refiere a una composición que indistintamente contiene un hidrogel o está compuesta enteramente de hidrogel. Como tales, "composiciones de hidrogeles" abarcan no sólo hidrogeles per se sino también composiciones que no sólo contienen un hidrogel sino que también contienen uno o más componentes o composiciones que no son hidrogeles, por ejemplo, hidrocoloides, que contienen un componente hidrófilo (que puede contener o ser un hidrogel) distribuido en una fase hidrófoba.

Los términos "adherencia" o "adherente" son cualitativos. Sin embargo, las expresiones "sustancialmente no adherente", "ligeramente adherente" y "adherente", según se usan en este documento, se pueden cuantificar usando los valores obtenidos en un método de determinación de adherencia PKI o TRBT, como sigue. Por "sustancialmente no adherente" se quiere dar a entender una composición de hidrogel que tiene un valor de adherencia que es menos de aproximadamente 25 g.cm/seg, por "ligeramente adherente" se quiere dar a entender una composición de hidrogel que tiene un valor de adherencia en el intervalo de aproximadamente 25 g.cm/seg a aproximadamente 100 g.cm/seg, y por "adherente" se quiere dar a entender una composición de hidrogel que tiene un valor de adherencia de al menos 100 g.cm/seg.

La expresión "insoluble en agua" se refiere a un compuesto o composición cuya solubilidad en agua es menos de 5% en peso, preferiblemente menos de 3% en peso, más preferiblemente menos de 1% en peso (medida en agua a 20ºC).

El término "translúcido" se usa en este documento para significar un material capaz de transmitir luz de manera que se pueden ver objetos o imágenes a través del material. En este documento, materiales translúcidos pueden ser o no "transparentes", que quiere dar a entender que el material es ópticamente diáfano. El término "translúcido" indica que un material no es "opaco", en cuyo caso no se pueden ver objetos ni imágenes a través del material.

La expresión "agente activo" se usa en este documento para referirse a un material o compuesto químico adecuado para administración a un paciente humano y que induce un efecto beneficioso deseado, por ejemplo, exhibe una actividad farmacológica deseada. La expresión incluye, por ejemplo, agentes que son eficaces terapéuticamente, eficaces profilácticamente, y eficaces cosméticamente (y desde el punto de vista cosmético-farmacéutico). También se incluyen derivados y análogos de aquellos compuestos o clases de compuestos específicamente mencionados que también inducen el efecto beneficioso deseado.

Por suministro "transdérmico" de fármaco se quiere dar a entender administración de un fármaco a la superficie de la piel de un individuo de manera que el fármaco pasa a través del tejido de la piel y a la corriente sanguínea del individuo. A menos que se indique otra cosa, el término "transdérmico" tiene la intención de incluir administración "transmucósica" de fármaco es decir, administración de un fármaco a la superficie mucósica (por ejemplo, sublingual, bucal, vaginal, rectal) de un individuo de manera que el fármaco pase a través del tejido mucósico y a la corriente sanguínea del individuo.

La expresión "administración tópica" se usa en su sentido convencional para dar a entender suministro de un agente activo a una superficie del cuerpo tal como la piel o la mucosa, como por ejemplo en administración tópica de fármaco en la prevención o tratamiento de diversos trastornos de la piel, la aplicación de cosméticos y de cosméticos farmacéuticos (que incluyen productos hidratantes, mascarillas, protectores solares, etc.), y similares. La administración tópica, en contraposición a la administración transdérmica, proporciona un efecto local en lugar de sistémico.

La expresión "superficie del cuerpo" se usa para referirse a cualquier superficie situada en el cuerpo humano o dentro de un orificio del cuerpo. Así, una "superficie del cuerpo" incluye, a modo de ejemplo, tejido de piel o mucósico, incluyendo la superficie interior de cavidades del cuerpo que tienen un recubrimiento mucósico. A menos que se indique otra cosa, el término "piel" según se usa en este documento se debería interpretar que incluye tejido mucósico y viceversa.

De manera similar, cuando se usa en este documento el término "transdérmica" como en "administración transdérmica de fármaco" y "sistemas de suministro transdérmico de fármacos", se ha de entender que a menos que se indique explícitamente lo contrario, se tiene la intención de incluir también tanto administración como sistemas "transmucósicos" y "tópicos".

II. Composiciones de hidrogeles con una fase hidrófoba discontinua y una fase hidrófila discontinua

En una primera realización, se proporciona una composición de hidrogel que está formada por:

(a): una fase hidrófoba discontinua que comprende

(i): un polímero hidrófobo,

(ii): un plastificante, preferiblemente elastómero

(iii): una resina adherente, y

(iv): un antioxidante opcional; y

(b): una fase hidrófila discontinua formada por un polímero hidrófilo reticulado.

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Los diversos componentes son como sigue:

A. La fase hidrófoba discontinua 1. El polímero hidrófobo

El polímero hidrófobo es típicamente un polímero adhesivo piezosensible hidrófobo, preferiblemente un polímero termoestable. Polímeros PSA hidrófobos preferidos son cauchos de butilo reticulados, en los que un "caucho de butilo", como es bien conocido en la técnica, es un copolímero de isopreno-isobutileno que tiene típicamente un contenido en isopreno en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 3% en peso, o una versión vulcanizada o modificada del mismo, por ejemplo un caucho de butilo halogenado (bromado o clorado). En una realización particularmente preferida, el polímero PSA hidrófobo es caucho de butilo reticulado con poliisobutileno. Otros polímeros hidrófobos adecuados incluyen, por ejemplo, adhesivos de caucho natural, polímeros de éter vinílico, polisiloxanos, poliisopreno, caucho de acrilonitrilo butadieno, policloropreno, polipropileno atáctico, y tercpolímeros de etileno-propileno-dieno (también conocidos como "EPDM" o "caucho EPDM") (disponible como Trilene® 65 y Trilene® 67 de Uniroyal Chemical Co., Middlebury, CT). Aún otros PSA hidrófobos adecuados serán bien conocidos por los expertos ordinarios en la técnica y/o se describen en los textos pertinentes y bibliografía. Véase, por ejemplo, el Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd Ed., Satas, Ed. (Nueva York: Von Nostrand Reinhold, 1989). Polímeros hidrófobos particularmente preferidos son cauchos de butilo reticulados disponibles en la serie Kalar® de Elementis Specialties, Inc., (Highstown, New Jersey), con los más preferidos Kalar® 5200, Kalar® 5215, Kalar® 5246, y Kalar® 5275.

Para la mayoría de las aplicaciones, el polímero hidrófobo reticulado debería tener un grado de reticulación suficientemente alto para que la composición no exhiba flujo en frío después de la aplicación a una superficie, por ejemplo, superficie del cuerpo tal como la piel. Como se apreciará por los expertos en la técnica, el grado de reticulación tiene correlación con la viscosidad Mooney, una medida de la resistencia a la deformación de un caucho bruto o sin vulcanizar según se mide en un viscosímetro Mooney. Una viscosidad Mooney más alta indica un grado de reticulación alto. La viscosidad Mooney de PSA hidrófobos preferidos para uso en la invención de este documento debería ser al menos 0,2 g/cm.s (20 cps) a 25ºC, y generalmente estará en el intervalo de aproximadamente 0,25 g/cm.s (25 cps) a 0,8 g/cm.s (80 cps), preferiblemente aproximadamente 0,3 g/cm.s (30 cps) a 0,75 g/cm.s (75 cps) a 25ºC. Las viscosidades Mooney de los polímeros de la serie Kalar® preferidos en este documento son como sigue: Kalar® 5200 0,4-0,45 g/cm.s (40-45 cps); Kalar® 5215, 0,47-0,57 g/cm.s (47-57 cps); Kalar® 5246, 0,3-0,4 g/cm.s (30-40 cps); y Kalar® 5275, 0,7-0,75 g/cm.s (70-75 cps) (todas a 25ºC).

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2. El plastificante

El componente plastificante de la fase hidrófoba es preferiblemente, aunque no necesariamente, un polímero elastómero que actúa no solo como plastificante sino también como diluyente. Por "plastificación" se quiere dar a entender que el componente tanto disminuye la temperatura de transición vítrea del polímero hidrófobo como reduce su viscosidad en estado fundido. Elastómeros plastificantes adecuados son polímeros elastómeros naturales y sintéticos, que incluyen, por ejemplo, copolímeros de bloques AB, ABA, y "multirramificados" (AB)_{x}, donde por ejemplo A es un segmento que se polimeriza o "bloque" que comprende monómeros vinílicos sustituidos con arilo, preferiblemente estireno, \alpha-metil estireno, vinil tolueno, y similares, B es un bloque elastómero conjugado de polibutadieno o poliisopreno, y x tiene un valor de 3 ó más. Elastómeros preferidos son polímeros basados en butadieno y basados en isopreno, particularmente copolímeros de bloques de estireno-butadieno estireno (SBS), estireno-butadieno (SB), estireno-isopreno-estireno (SIS), y estireno-isopreno (SI), donde "S" denota un segmento que se polimeriza o "bloque" de monómeros de estireno, "B" denota un segmento que se polimeriza o bloque de monómeros de butadieno, e "I" denota un segmento que se polimeriza o bloque de monómeros de isopreno. Otros elastómeros adecuados incluyen copolímeros radiales de bloques que tienen una columna vertebral de SEBS (donde "E" y "B" son, respectivamente, bloques de etileno y butileno que se polimerizan) y ramas de I y/o SI. También se pueden usar caucho natural (poliisopreno) y poliisopreno sintético.

Elastómeros comercialmente disponibles útiles en la práctica de la presente invención incluyen copolímeros de bloques lineales de SIS y/o SI tales como Quintac® 3433 y Quintac® 3421, disponibles de Nippon Zeon Company, Ltd. (oficina de ventas en EE.UU-Louisville, Ky.); Vector® DPX 559, Vector® 4111 y Vector® 4113, disponibles de Dexco, un consorcio de Exxon Chemical Co. (Houston, Tex.) y Dow Chemical Co. (Midland Mich.); y cauchos Kraton®, tales como Kraton 604x, Kraton D-1107, Kraton D-1117, Kraton D-1113, disponibles de Shell Chemical Co. (Houston, Tex.). Kraton D-1107 es predominantemente elastómero de SIS que contiene aproximadamente 15% en peso de bloques de SI. Kraton D-1320x es un ejemplo de un copolímero de bloques multirramificado (SI)_{x}I_{y} comercialmente disponible en el que algunas de las ramas son bloques de poliisopreno. Elastómeros basados en butadieno comercialmente disponibles incluyen cauchos de SBS y/o SB, tales como Kraton D-1101, D-1102 y D-1118X, de Shell Chemical Co.; Solprene® 1205, un copolímero de bloques de SB disponible de Housemex, Inc. (Houston, Tex.); y Kraton TKG-101 (a veces llamado "Tacky G"), un copolímero radial de bloques que tiene una columna vertebral de SEBS (E=bloque de etileno; B=bloque de butileno) y ramas de I y/o SI.

También se pueden usar otros plastificantes, que incluyen, sin limitación, los siguientes plastificantes de peso molecular bajo: ftalatos de dialquilo, ftalatos de dicicloalquilo, ftalatos de diarilo y ftalatos mixtos de alquilo-arilo que se representan por ftalato de dimetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dipropilo, ftalato de di(2-etilhexilo), ftalato de di-isopropilo, ftalato de diamilo y ftalato de dicaprilo; fosfatos de alquilo y arilo tales como fosfato de tributilo, fosfato de trioctilo, fosfato de tricresilo, y fosfato de trifenilo; citrato de alquilo y ésteres de citrato tales como citrato de trimetilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltrietilo, y citrato de trihexilo; adipatos de alquilo tales como adipato de dioctilo, adipato de dietilo, adipato de di(2-metiletilo), y adipato de dihexilo; tartratos de dialquilo tales como tartrato de dietilo y tartrato de dibutilo; sebacatos de alquilo tales como sebacato de dietilo, sebacato de dipropilo y sebacato de dinonilo; succinatos de alquilo tales como succinato de dietilo y succinato de dibutilo; glicolatos de alquilo, glicerolatos de alquilo, ésteres de glicol y ésteres de glicerol tales como diacetato de glicerol, triacetato de glicerol (triacetina), monolactato diacetato de glicerol, glicolato de metilo ftalilo etilo, glicolato de butilo ftalilo butilo, diacetato de etilenglicol, dibutirato de etilenglicol, diacetato de trietilenglicol, dibutirato de trietilenglicol y dipropionato de trietilenglicol; y polialquilenglicoles de peso molecular bajo (peso molecular 300 a 600) tales como polietilenglicol 400; y mezclas de los mismos.

La cantidad de plastificante presente en la composición dependerá del grado de adherencia deseado, pero generalmente se presenta en el intervalo de aproximadamente 25% en peso a 45% en peso, preferiblemente aproximadamente 25% en peso a 40% en peso, óptimamente aproximadamente 30% en peso de la composición después de secado.

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3. La resina adherente

La resina adherente es una resina de peso molecular relativamente bajo (peso molecular medio ponderado generalmente menos de aproximadamente 50.000) que tiene una temperatura de transición vítrea bastante alta. Resinas adherentes incluyen, por ejemplo, derivados de colofonia, resinas terpénicas, y resinas sintéticas o derivadas naturalmente de petróleo. Resinas adherentes preferidas en este documento generalmente se seleccionan entre el grupo de resinas adherentes no polares, tales como Regalrez® 1085 (una resina de hidrocarburos hidrogenados) y Resinas Regalite® tales como Regalite® 1900, disponibles de Hercules, Escorez 1304 (también resinas de hidrocarburos) y Escorez® 1102 disponibles de Exxon Chemical Company, Wingtack® 95 (una resina sintética de politerpeno), o Wingtack® 85, disponible de Goodyear Tire and Rubber. La resina representa aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 15% en peso, preferiblemente 7,5% en peso a 12% en peso, y preferiblemente 7,5% en peso a 10% en peso, con relación a la composición seca de hidrogel. Si se desea adhesión aumentada, se debería usar una cantidad mayor de la resina. Idealmente, la relación en peso de la resina al PSA hidrófobo está en el intervalo de aproximadamente 40:60 a 60:40.

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4. El antioxidante opcional

La incorporación de un antioxidante es opcional aunque preferida. El antioxidante sirve para potenciar la estabilidad a la oxidación de la composición de hidrogel. El calor, la luz, las impurezas, y otros factores pueden dar como resultado la oxidación de la composición de hidrogel. Así, idealmente, los antioxidantes deberían proteger contra oxidación inducida por la luz, oxidación inducida químicamente, y degradación por oxidación inducida térmicamente durante el procesamiento y/o almacenamiento. La degradación por oxidación, según se apreciará por los expertos en la técnica, implica generación de radicales peróxido, que reaccionan a su vez con materiales orgánicos para formar hidroperóxidos. Los antioxidantes primarios son agentes de barrido de radicales peróxido libres, mientras que los antioxidantes secundarios inducen descomposición de hidroperóxidos y así protegen al material de la degradación por hidroperóxidos. La mayoría de los antioxidantes primarios son fenoles con impedimento estérico, y compuestos de este tipo preferidos para uso en este documento son tetraquis [metilen(3,5-di-terc-butil-4-hidroxihidrocinamato)]metano (por ejemplo, Irganox® 1010, de Ciba-Geigy Corp., Hawthorne, NY) y 1,3,5-trimetil-2,4,6-tris[3,5-di-t-butil-4-hidroxi-bencil] benceno (por ejemplo Ethanox® 330, de Ethyl Corp.). Un antioxidante secundario particularmente preferido que puede sustituir o suplementar a un antioxidante primario es fosfito de tris(2,4-di-terc-butilfenilo) (por ejemplo, Irgafos® 168, Ciba-Geigy Corp.). También son útiles en este documento otros antioxidantes, que incluyen pero no se limitan, antioxidantes multifuncionales. Los antioxidantes multifuncionales sirven como antioxidantes tanto primarios como secundarios. Irganox® 1520 D, manufacturado por Ciba-Geigy es un ejemplo de un antioxidante multifuncional. Antioxidantes de vitamina E tales como los vendidos por Ciba-Geigy como Irganox® E17, también son útiles en la presentes composiciones de hidrogeles. Otros antioxidantes adecuados incluyen, sin limitación, ácido ascórbico, palmitato ascórbico, acetato de tocoferol, galato de propilo, butilhidroxianisol (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), propanodiato de bis(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidinil)-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibencil) butilo, disponible como Tinuvin® 144 de Ciba-Geigy Corp.) o una combinación de 3,5-di-terc-butil-4-hidroxihidro-cinamato de octadecilo (también conocido como 3-(3',5'-di-terc-butil-4'-hidroxifenil) propionato de octadecilo) (disponible como Naugard® 76 de Uniroyal Chemical Co., Middlebury, CT) y sebacato de bis(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidinilo) (disponible como Tinuvin® 765 de Ciba-Geigy Corp.). Preferiblemente, el antioxidante está presente en una cantidad hasta aproximadamente 2% en peso de la composición de hidrogel; típicamente la cantidad de antioxidante está en el intervalo de aproximadamente 0,05% en peso a 1,5% en peso.

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B. La fase hidrófila discontinua

La fase hidrófila discontinua representa del orden de 25% en peso a 65% en peso, preferiblemente 30% en peso a 55% en peso, lo más preferiblemente 30% en peso a 40% en peso de la composición seca de hidrogel, y está formada por un polímero hidrófilo reticulado que es insoluble en agua bajo condiciones estándar de almacenamiento y uso, pero es hinchable con agua. El grado de reticulación se selecciona de manera que el polímero no se vaya a fundir durante la manufactura de la composición, asegurando que la fase hidrófila permanece discontinua en el producto final. Polímeros adecuados para la fase hidrófila discontinua incluyen, pero no se limitan: polímeros celulósicos reticulados (tales como carboximetilcelulosa sódica reticulada); polímeros y copolímeros de acrilato reticulados; carbómeros, es decir, polímeros vinílicos hidroxilados a los que también se hace referencia como "interpolímeros", que se preparan reticulando un monómero de ácido acrílico monoolefínico con un éter polialquílico de sacarosa (comercialmente disponible bajo la marca registrada Carbopol® de B.F. Goodrich Chemical Company); copolímeros de acrilamida-acrilato sódico reticulados; gelatina, polisacáridos vegetales, tales como alginatos, pectinas, carragenanos, o xantano; almidón y derivados de almidón; y galactomanano y derivados de galactomanano.

Polímeros preferidos adecuados para formar la fase hidrófila discontinua se basan en polisacáridos, indistintamente naturales o sintéticos. Materiales de esta clase incluyen, por ejemplo, derivados de celulosa reticulados, normalmente solubles en agua, que se reticulan para proporcionar compuestos insolubles en agua, hinchables con agua, tales como carboximetilcelulosa (CMC) sódica reticulada, hidroxietilcelulosa (HEC) reticulada, CMC con parte de ácido libre reticulada, y goma guar injertada con acrilamida y sales de ácido acrílico en combinación con compuestos divinílicos, por ejemplo, metileno-bis acrilamida. Dentro de la clase anteriormente mencionada, son materiales más preferidos los derivados de CMC reticulada, particularmente CMC sódica reticulada y HEC reticulada.

Se puede reticular CMC sódica con cualquiera de un cierto número de reactivos que son difuncionales con respecto a celulosa. Se describen procedimientos de reticulación aplicables a CMC sódica, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. N^{os} 3.168.421 y 3.589.364. Reactivos que son difuncionales con respecto a celulosa incluyen reactivos de formaldehído, epiclorhidrina y diepóxido. Epiclorhidrina es un reticulador particularmente útil. Se puede lograr la reticulación indistintamente mediante el procedimiento húmedo o seco que se enseña en las patentes de referencia. Una u otra técnica produce un polímero insoluble en agua pero hinchable con agua.

También se puede proporcionar CMC sódica reticulada sin necesidad de un agente de reticulación, mediante acidificación parcial de polímero esterificado, sin reticular (es decir, la misma CMC sódica) para preparar "CMC con parte de ácido libre", seguida por secado. Durante el proceso de secado, los grupos ácidos libres de la CMC con parte de ácido libre se reticulan por la vía de una reacción de esterificación interna, según se describe, por ejemplo, en la patente de EE.UU. Nº 4.128.692. La preparación de CMC con parte de ácido libre es conocida en la técnica, y se describe en la patente de EE.UU. Nº 3.379.720.

Un polímero hidrófilo reticulado particularmente preferido es CMC sódica reticulada, disponible como Aquasorb® A500 de Aqualon, una división de Hercules, Inc.

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C. Aditivos opcionales

La composición de hidrogel también puede incluir aditivos convencionales tales como cargas, conservantes, reguladores de pH, suavizantes, espesantes, pigmentos, colorantes, partículas refractantes, estabilizadores, agentes reforzantes, antiadherentes, agentes farmacéuticos, y potenciadores de permeación. En aquellas realizaciones en las que se ha de reducir o eliminar la adhesión, también se pueden usar agentes antiadherentes convencionales. Estos aditivos, y las cantidades de los mismos, se seleccionan de tal manera que no interfieran significativamente con las propiedades químicas y físicas deseadas de la composición de hidrogel.

Se pueden incorporar ventajosamente cargas absorbentes para controlar el grado de hidratación cuando el adhesivo está sobre la piel u otra superficie del cuerpo. Cargas de este tipo pueden incluir celulosa microcristalina, talco, lactosa, caolín, manitol, sílice coloidal, alúmina, óxido de cinc, óxido de titanio, silicato de magnesio, silicato de aluminio magnesio, almidón hidrófobo, sulfato de calcio, estearato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dihidrato, materiales de papel y cartón tejidos y no tejidos. Otras cargas adecuadas son inertes, es decir, sustancialmente no adsorbentes, e incluyen, por ejemplo, polietilenos, polipropilenos, copolímeros de poliuretano poliéter amida, poliésteres y copolímeros de poliésteres, nailon y rayón. Una carga preferida es sílice coloidal, por ejemplo, Cab-O-Sil® (Cabot Corporation, Boston MA).

Conservantes incluyen, a manera de ejemplo, p-cloro-m-cresol, alcohol feniletílico, alcohol fenoxietílico, clorobutanol, éster metílico de ácido 4-hidroxibenzoico, propiléster de ácido 4-hidroxibenzoico, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, diacetato o gluconato de clorohexidina, etanol, y propilenglicol.

Compuestos útiles como reguladores de pH incluyen, pero no se limitan, tampones de glicerol, tampones de citrato, tampones de borato, tampones de fosfato, o también se pueden incluir tampones de ácido cítrico-fosfato de manera que se asegure que el pH de la composición de hidrogel es compatible con el de la superficie del cuerpo del individuo.

Suavizantes adecuados incluyen ésteres de ácido cítrico, tales como citrato de trietilo o citrato de acetiltrietilo, ésteres de ácido tartárico tales como tartrato de dibutilo, ésteres de glicerol tales como diacetato de glicerol y triacetato de glicerol; ésteres de ácido ftálico, tales como ftalato de dibutilo y ftalato de dietilo; y/o tensioactivos hidrófilos, preferiblemente tensioactivos hidrófilos no iónicos, tales como, por ejemplo, ésteres parciales de ácidos grasos y azúcares, ésteres de ácidos grasos y polietilenglicol, éteres de alcohol graso y polietilenglicol, y ésteres de ácido graso y polietilenglicol sorbitán.

Espesantes preferidos en este documento son compuestos que se producen naturalmente o derivados de los mismos, e incluyen, a manera de ejemplo: colágeno; galactomananos; almidones; derivados e hidrolizados de almidones; derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, e hidroxi-propil metil celulosa; ácidos silícicos coloidales; y azúcares tales como lactosa, sacarosa, fructosa y glucosa. También se pueden usar espesantes sintéticos tales como poli(alcohol vinílico), copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, polietilenglicoles, y polipropilen-glicoles.

Agentes farmacológicamente activos y potenciadores de permeación opcionales se describen en la Sección V, más adelante.

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III. Composiciones de hidrogeles con una fase hidrófoba discontinua y una fase hidrófila continua

En una realización alternativa, se proporciona una composición de hidrogel que está formada por:

(a): una fase hidrófoba discontinua que comprende

(i): un polímero hidrófobo reticulado,

(ii): un plastificante, preferiblemente elastómero,

(iii): una resina adherente, y

(iv): un antioxidante opcional; y

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(b): una fase hidrófila continua que comprende:

(i): un polímero insoluble en agua, hinchable con agua,

(ii): una combinación de un polímero hidrófilo y un oligómero complementario capaz de unirse al mismo por enlace de hidrógeno, y

(iii): un plastificante opcional de peso molecular bajo.

En esta realización, los componentes de la fase hidrófoba discontinua son como se han descrito en la Sección II, y también pueden estar presentes en esta realización los aditivos opcionales descritos en este documento. Sin embargo, aquí la fase hidrófila es continua en lugar de discontinua, y está formada por los siguientes componentes: un polímero insoluble en agua, hinchable con agua; una combinación de un polímero hidrófilo y un oligómero complementario capaz de unirse al mismo por enlace de hidrógeno; y un plastificante opcional de peso molecular bajo.

El polímero insoluble en agua, hinchable con agua es capaz al menos de alcanzar algún grado de hinchamiento cuando se sumerge en un líquido acuoso pero es insoluble en agua dentro de un intervalo de pH seleccionado, generalmente hasta un pH de al menos 7,5 a 8. El polímero se puede estar formado por un éster de celulosa, por ejemplo, acetato de celulosa, acetato propionato de celulosa (CAP), acetato butirato de celulosa (CAB), propionato de celulosa (CP), butirato de celulosa (CB), propionato butirato de celulosa (CPB), diacetato de celulosa (DCA), triacetato de celulosa (CTA), o similares. Estos ésteres de celulosa se describen en las patentes de EE.UU. N^{os} 1.698.049, 1.683.347, 1.880.808, 1.880.560, 1.984.147, 2.129.052, y 3.617.201, y se pueden preparar usando técnicas conocidas en el sector o se pueden obtener comercialmente. Ésteres de celulosa comercialmente disponibles adecuados en este documento incluyen CA 320, CA 398, CAB 381, CAB 551, CAB 553, CAP 482, CAP 504, todos ellos disponibles de Eastman Chemical Company, Kingsport, Tenn. Ésteres de celulosa de este tipo tienen típicamente un peso molecular medio numérico entre aproximadamente 10.000 y aproximadamente 75.000.

Generalmente, el éster de celulosa comprende una mezcla de celulosa y unidades de monómero de éster de celulosa; por ejemplo, acetato butirato de celulosa comercialmente disponible contiene unidades de monómero de acetato de celulosa así como unidades de monómero de butirato de celulosa y unidades de celulosa sin esterificar. Ésteres de celulosa preferidos en este documento son composiciones de acetato propionato de celulosa y composiciones de acetato butirato de celulosa que tienen el contenido de butirilo, propionilo, acetilo, y celulosa (OH) sin esterificar según se indica a continuación:

1

2

También se indican el peso molecular preferido, temperatura de transición vítrea (T_{g}) y temperatura de fusión (T_{f}). Asimismo, polímeros celulósicos adecuados tiene típicamente una viscosidad inherente (V.I.) de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 3,0 decilitros/gramo, preferiblemente aproximadamente 1 a aproximadamente 1,6 decilitros/gramo, según se mide a una temperatura de 25ºC para una muestra de 0,5 gramos en 100 ml de una solución de fenol/tetracloroetileno 60/40 en peso.

Otros polímeros hinchables con agua preferidos son polímeros de acrilato, que generalmente se forman a partir de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo, y metacrilato de etilo, y/u otros monómeros vinílicos. Polímeros de acrilato adecuados son los copolímeros disponibles bajo la marca registrada "Eudragit" de Rohm Pharma (Alemania), según indicado anteriormente. Los copolímeros de Eudragit de las series E, L, S, RL y NE están disponibles como productos solubilizados en disolvente orgánico, en dispersión acuosa, o como polvo seco. Polímeros de acrilato preferidos son copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, tales como los polímeros de las series Eudragit L y Eudragit S. Copolímeros de este tipo particularmente preferidos son Eudragit L-30D-55 y Eudragit L-100-55 (este último copolímero es una forma secada por atomización de Eudragit L-30D-55 que se puede reconstituir con agua). El peso molecular del copolímero Eudragit L-30D-55 y Eudragit L-100-55 es aproximadamente 135.000 Da, con una relación de grupos carboxilo libres a grupos éster de aproximadamente 1:1. El copolímero es generalmente insoluble en fluidos acuosos que tienen pH por debajo de 5,5. Otro copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo particularmente adecuado es Eudragit S-100, que difiere de Eudragit L-30D-55 en que la relación de grupos carboxilo libres a grupos éster es aproximadamente 1:2. Eudragit S-100 es insoluble a pH por debajo de 5,5, pero a diferencia Eudragit L-30D-55, es escasamente soluble en fluidos acuosos que tengan el pH en el intervalo de 5,5 a 7,0. Este polímero es soluble a pH 7,0 y por encima. También se puede usar Eudragit L-100, que tiene un perfil de solubilidad dependiente del pH entre el de Eudragit L-30D-55 y el de Eudragit S-100, con la salvedad de que es insoluble a un pH por debajo de 6,0. Se apreciará por los expertos en la técnica que Eudragit L-30D-55, L-100-55, L-100, y S-100 pueden ser sustituidos por otros polímeros aceptables que tengan similares características de solubilidad dependientes del pH.

El segundo componente de la fase hidrófila continua es una combinación de un polímero hidrófilo y un oligómero complementario capaz de unirse al polímero hidrófilo por enlace de hidrógeno, y opcionalmente también capaz de unirse al polímero hidrófilo por enlace iónico o covalente. Polímeros hidrófilos adecuados incluyen unidades que se repiten derivadas de un monómero de N-vinil lactama, un monómero de carboxivinilo, un monómero de éster vinílico, un monómero de éster de carboxivinilo, un monómero de vinilamida, y/o un monómero de hidroxivinilo. Polímeros de este tipo incluyen, a manera de ejemplo, poli(N-vinil lactamas), poli(N-vinil acrilamidas), poli(N-alquilacrilamidas), polímeros de ácidos acrílico y metacrílico sustituidos y no sustituidos, poli(alcohol vinílico) (PVA), polivinilamina, copolímeros de los mismos y copolímeros de otros tipos de monómeros hidrófilos (por ejemplo acetato de vinilo).

Poli(N-vinil lactamas) útiles en este documento son preferiblemente homopolímeros o copolímeros no reticulados de unidades de monómeros de N-vinil lactama, con unidades de monómeros de N-vinil lactama representando la mayoría de las unidades monoméricas totales de un copolímero de poli(N-vinil lactamas). Se preparan poli(N-vinil lactamas) preferidas para uso en conjunción con la invención mediante polimerización de uno o más de los siguientes monómeros de N-vinil lactamas: N-vinil-2-pirrolidona; N-vinil-2-valerolactama; y N-vinil-2-caprolactama. Ejemplos no limitantes de comonómeros que no son de N-vinil lactama útiles con unidades de monómeros de N-vinil lactama incluyen N,N-dimetilacrilamida, ácido acrílico, ácido metacrílico, metacrilato de hidroxietilo, acrilamida, ácido 2-acrilamido-2-metil-1-propanosulfónico o su sal, y acetato de vinilo.

Poli(N-alquilacrilamidas) incluyen, a manera de ejemplo, poli(metacrilamida) y poli(N-isopropilacrilamida) (PNIPAM).

Polímeros de monómeros carboxivinílicos se forman típicamente a partir de ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido crotónico, ácido isocrotónico, ácido y anhídrido itacónico, un ácido 1,2-dicarboxílico tal como ácido maleico, o ácido fumárico, anhídrido maleico, o mezclas de los mismos, incluyendo polímeros hidrófilos preferidos dentro de esta clase poli(ácido acrílico) y poli(ácido metacrílico), con el más preferido poli(ácido acrílico).

Polímeros hidrófilos preferidos en este documento son los siguientes: poli(N-vinil lactamas), particularmente polivinil pirrolidona (PVP) y poli(N-vinil caprolactama) (PVCap); poli(N-vinil acetamidas), particularmente poliacetamida per se; polímeros de monómeros carboxivinílicos, particularmente poli(ácido acrílico) y poli(ácido metacrílico); y copolímeros y combinaciones de los mismos. Se prefieren particularmente PVP y PVCap.

El peso molecular del polímero hidrófilo no es crítico; sin embargo, el peso molecular medio numérico del polímero hidrófilo está generalmente en el intervalo de aproximadamente 100.000 a 2.000.000, más típicamente en el intervalo de aproximadamente 500.000 a 1.500.000. El oligómero es "complementario" a los polímeros hidrófilos porque es capaz de unirse a ellos por enlaces de hidrógeno. Preferiblemente, el oligómero complementario está terminado con grupos hidroxilo, grupos amino o carboxilo. El oligómero tiene típicamente una temperatura de transición vítrea T_{g} en el intervalo de aproximadamente -100ºC a aproximadamente -30ºC y una temperatura de fusión T_{f} más baja de aproximadamente 20ºC. El oligómero también puede ser amorfo. La diferencia entre los valores de T_{g} del polímero hidrófilo y del oligómero es preferiblemente mayor de aproximadamente 50ºC, más preferiblemente mayor de aproximadamente 100ºC y lo más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 150ºC a aproximadamente 300ºC. El polímero hidrófilo y el oligómero complementario deberían ser compatibles, es decir capaces de formar una combinación homogénea que exhiba una T_{g} única, intermedia entre las de los componentes sin combinar. Generalmente, el oligómero tendrá un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 45 a aproximadamente 800, preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 45 a aproximadamente 600. Ejemplos de oligómeros adecuados incluyen, pero no se limitan, polialcoholes de peso molecular bajo (por ejemplo glicerol), oligoalquilenglicoles tales como etilenglicol y propilenglicol, éter alcoholes (por ejemplo glicoléteres), alcanodioles de butanodiol a octanodiol, incluyendo derivados de polialquilenglicoles terminados en carboxilo y terminados en amino. Se prefieren en este documento polialquilenglicoles, opcionalmente terminados en carboxilo, y polietilenglicol que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 300 a 600 es un oligómero complementario óptimo.

A partir de lo anterior se apreciará que un único compuesto, por ejemplo un polialquilenglicol de peso molecular bajo tal como polietilenglicol que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 300 a 600, puede servir a la vez como oligómero complementario y como plastificante de peso molecular bajo.

Según se describe en la patente de EE.UU. publicación Nº 202/0037977, de titularidad compartida, publicada el 28 de Marzo de 2002, la relación del polímero hidrófilo al oligómero complementario en la combinación anteriormente mencionada afecta tanto a la fuerza adhesiva como a la fuerza cohesiva. Según se explica en la publicación anteriormente mencionada, el oligómero complementario disminuye la transición vítrea de la combinación polímero hidrófilo/oligómero complementario en un grado mayor que el previsto por la ecuación de Fox, que está dada por la ecuación (1)

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donde T_{g \ prevista} es la temperatura de transición vítrea prevista de la combinación polímero hidrófilo/oligómero complementario, w_{pol} es la fracción en peso de polímero hidrófilo en la combinación, w_{pl} es la fracción en peso del oligómero complementario en la combinación, T_{g \ pol} es la temperatura de transición vítrea del polímero hidrófilo, y T_{g \ pl} es la temperatura de transición vítrea del oligómero complementario. Según se explica también en esa publicación de patente, se puede preparar una composición adhesiva que tiene fuerzas adhesivas y cohesivas optimizadas a partir de polímero hidrófilo y oligómero complementario seleccionando los componentes y sus cantidades relativas para dar una desviación predeterminada de la T_{g \ prevista}. Generalmente, para maximizar adhesión, la desviación predeterminada de la T_{g \ prevista} será la desviación negativa máxima, mientras que para minimizar adhesión, se minimiza cualquier desviación negativa de la T_{g \ prevista}. Óptimamente, el oligómero complementario representa aproximadamente 25% en peso a 75% en peso, preferiblemente aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 60% en peso, de la combinación polímero hidrófilo/oligómero complementario, y, de modo correspondiente, el polímero hidrófilo representa aproximadamente 75% en peso a 25% en peso, preferiblemente aproximadamente 70% en peso a aproximadamente 40% en peso, de la combinación polímero hidrófilo/oligómero complementario.

Dado que el propio oligómero complementario actúa como plastificante, generalmente no es necesario incorporar un plastificante añadido. Sin embargo, la inclusión de un plastificante adicional de peso molecular bajo en la composición es opcional y puede ser ventajosa, en algunos casos. Plastificantes de peso molecular bajo adecuados incluyen los que se exponen en la Sección II.A.2, es decir: ftalatos de dialquilo, ftalatos de dicicloalquilo, ftalatos de diarilo y ftalatos mixtos de alquilo-arilo que se representan por ftalato de dimetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dipropilo, ftalato de di(2-etilhexilo), ftalato de di-isopropilo, ftalato de diamilo y ftalato de dicaprilo; fosfatos de alquilo y arilo tales como fosfato de tributilo, fosfato de trioctilo, fosfato de tricresilo, y fosfato de trifenilo; citrato de alquilo y ésteres de citrato tales como citrato de trimetilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltrietilo, y citrato de trihexilo; adipatos de dialquilo tales como adipato de dioctilo (DOA; al que también se hace referencia como adipato de bis(2-etilhexilo)), adipato de dietilo, adipato de di(2-metiletilo), y adipato de dihexilo; tartratos de dialquilo tales como tartrato de dietilo y tartrato de dibutilo; sebacatos de dialquilo tales como sebacato de dietilo, sebacato de dipropilo y sebacato de dinonilo; succinatos de alquilo tales como succinato de dietilo y succinato de dibutilo; glicolatos de alquilo, glicerolatos de alquilo, ésteres de glicol y ésteres de glicerol tales como diacetato de glicerol, triacetato de glicerol (triacetina), monolactato diacetato de glicerol, glicolato de metilo ftalilo etilo, glicolato de butilo ftalilo butilo, diacetato de etilenglicol, dibutirato de etilenglicol, diacetato de trietilenglicol, dibutirato de trietilenglicol y dipropionato de trietilenglicol; y mezclas de los mismos. Plastificantes de peso molecular bajo preferidos para la fase hidrófila continua son citrato de trietilo, ftalato de dietilo y adipato de dioctilo, con el más preferido de adipato de dioctilo.

Con la relación apropiada de polímero insoluble en agua, hinchable con agua, plastificante de peso molecular bajo, y combinación de polímero hidrófilo/oligómero complementario, la composición de hidrogel en esta realización se puede hacer translúcida. Específicamente, la cantidad relativa de cada componente debería ser como la que sigue a fin de conseguir una composición translúcida:

polímero insoluble en agua, hinchable con agua, aproximadamente 2% en peso a 15% en peso, preferiblemente, para ésteres de celulosa, aproximadamente 5% en peso a 15% en peso;

plastificante opcional de peso molecular bajo, aproximadamente 2,5% en peso a 5,0% en peso, si está presente; y

combinación de polímero hidrófilo/oligómero complementario, aproximadamente 17,5% en peso a 45% en peso.

V. Composiciones de hidrogeles que contienen un agente activo

Cualquiera de las composiciones de hidrogeles anteriormente descritas puede ser modificada de manera que contenga un agente activo y actúe de este modo como un sistema de suministro de agente activo cuando se aplica a la superficie del cuerpo en régimen que transmite agente activo a la misma. La liberación de agentes activos "cargados" en las presentes composiciones de hidrogeles implica típicamente tanto la absorción de agua como la desorción del agente por la vía de un mecanismo de difusión controlada por el hinchamiento. Se pueden emplear composiciones de hidrogeles que contienen agente activo, a manera de ejemplo, en sistemas de suministro transdérmico de fármacos, en apósitos para heridas, en formulaciones farmacéuticas tópicas, en sistemas implantados de suministro de fármaco, en formas farmacéuticas orales, y similares.

Agentes activos adecuados que se pueden incorporar a las presentes composiciones de hidrogeles y se pueden suministrar sistémicamente (por ejemplo, con una forma farmacéutica transdérmica, oral, u otra adecuada para administración sistémica de un fármaco) incluyen, pero no se limitan: agentes analépticos; agentes analgésicos; agentes anestésicos; agentes antiartríticos; fármacos respiratorios, incluyendo agentes antiasmáticos; agentes anticáncer, incluyendo fármacos antineoplásticos; anticolinérgicos; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antihelmínticos; antihistaminas; agentes antihiperlipidémicos; agentes antihipertensores; agentes antiinfecciosos tales como antibióticos y agentes antivirales; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigraña; agentes antináuseas; fármacos antiparkinsonismo; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; agentes antituberculares; agentes antiúlceras; agentes antivirales; ansiolíticos; supresores del apetito; fármacos para el trastorno de déficit de atención (ADD) y trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD); preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueadores del canal de calcio, agentes antianginosos, agentes para el sistema nervioso central (CNS), agentes beta-bloqueadores y antiarrítmicos; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones para la tos y el resfriado, incluyendo descongestivos; diuréticos; materiales genéticos; remedios a base de plantas; hormonolíticos; hipnóticos; agentes hipoglucémicos; agentes inmunosupresores; inhibidores de luecotrieno; inhibidores mitóticos; relajantes musculares; antagonistas de narcóticos; nicotina; agentes nutricionales, tales como vitaminas, aminoácidos esenciales y ácidos grasos; fármacos oftálmicos tales como agentes antiglaucoma; parasimpáticolíticos; fármacos de péptido; psicoestimulantes; sedantes; esteroides, incluyendo progesterona, estrógenos, corticosteroides, andrógenos y agentes anabólicos; agentes para dejar de fumar; simpáticomiméticos; tranquilizantes; y vasodilatadores que incluyen coronarios, periféricos y cerebrales generales. Agentes activos específicos con los que la presentes composiciones adhesivas son útiles incluyen, sin limitación, anabasina, capsaicina, dinitrato de isosorbida, aminostigmina, nitroglicerina, verapamilo, propanolol, silabolin, foridona, clonidina, citisina, fenacepam, nifedipina, fluacizina, y salbutamol.

Para administración tópica de fármacos y/o cojines con medicamentos incorporados (por ejemplo almohadillas de pies con medicamentos incorporados), agentes activos adecuados incluyen, a manera de ejemplo, los siguientes:

Agentes bacteriostáticos y bactericidas: Agentes bacteriostáticos y bactericidas adecuados incluyen, a manera de ejemplo: compuestos halógenos tales como yodo, complejos de yodopovidona (es decir, complejos de PVP y yodo, a los que también se hace referencia como "povidina" y disponibles bajo la marca registrada Betadine® de Purdue Frederick), sales yoduro, cloramina, clorohexidina, e hipoclorito sódico; plata y compuestos que contienen plata tales como sulfadiazina, acetiltanato de proteína de plata, nitrato de plata, acetato de plata, lactato de plata, sulfato de plata y cloruro de plata; compuestos de organoestánnicos tales como benzoato de tri-n-butilestaño; cinc y sales de cinc; oxidantes, tales como peróxido de hidrógeno y permanganato potásico; compuestos de arilmercurio, tales como borato de fenilmercurio o merbromina; compuestos de arilmercurio, tales como tiomersal; fenoles, tales como timol, o-fenilfenol, 2-bencil-4-clorofenol, hexaclorofeno y hexilresorcinol; y compuestos orgánicos de nitrógeno tales como 8-hidroxiquinolina, clorquinaldol, clioquinol, etacridina, hexetidina, clorhexedina, y ambazona.

Agentes antibióticos: Agentes antibióticos adecuados incluyen, pero no se limitan, antibióticos de la familia de la lincomicina (que se refieren a una clase de agentes antibióticos originalmente recuperados de streptomyces lincolnensis), antibióticos de la familia de la tetraciclina (que se refieren a una clase de agentes antibióticos originalmente recuperados de streptomyces aureofaciens), y antibióticos basados en azufre, es decir, sulfonamidas. Antibióticos ejemplares de la familia de la lincomicina incluyen la propia lincomicina (6,8-didesoxi-6-[[(1-metil-4-propil-2-pirrolidinil)carbonil]amino]-1-tio-L-treo-\alpha-D-galactooctopiranósido), clindamicina, el derivado 7-desoxi, 7-cloro de lincomicina (es decir, 7-cloro-6,7,8-tridesoxi-6-[[(1-metil-4-propil-2-pirrolidinil)carbonil]amino]-1-tio-L-treo-\alpha-D-galacto-octopiranósido), compuestos relacionados según se describen, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. N^{os} 3.475.407, 3.509.127, 3.544.551 y 3.513.155, y sales y ésteres farmacológicamente aceptables de los mismos. Antibióticos ejemplares de la familia de la tetraciclina incluyen la propia tetraciclina 4-(dimetilamino)-1,4,4\alpha,5,5\alpha,6,11,12\alpha-octahidro-3,6,12,12\alpha-pentahidroxi-6-metil-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida), clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina, demeclociclina, rolitetraciclina, metaciclina y doxiciclina y sus sales y ésteres farmacológicamente aceptables, particularmente sales de adición de ácido tales como la sal de hidrocloruro. Antibióticos basados en azufre ejemplares incluyen, pero no se limitan, las sulfonamidas, sulfacetamida, sulfabenzamida, sulfadiazina, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfametazina, sulfametizol, sulfametoxazol, y sales y ésteres farmacológicamente aceptables de los mismos, por ejemplo sulfacetamida sódica.

Agentes para alivio del dolor: Agentes para alivio del dolor adecuados son anestésicos locales, que incluyen, pero no se limitan, acetamidoeugenol, acetato de alfadolona, alfaxalona, amucaína, amolanona, amilocaína, benoxinato, betoxicaína, bifenamina, bupivacaína, buretamina, butacaína, butabeno, butanilicaína, butalital, butoxicaína, carticaína, 2-cloroprocaína, cinchocaína, cocaetileno, cocaína, ciclometicaína, dibucaína, dimetisoquina, dimetocaína, diperadona, diclonina, ecgonidina, aminobenzoato de etilo, cloruro de etilo, etidocaína, etoxadrol, \beta-eucaína, euprocina, fenalcomina, fomocaína, hexobarbital, hexilcaína, hidroxidiona, hidroxiprocaína, hidroxitetracaína, p-aminobenzoato de isobutilo, kentamina, mesilato de leucinocaína, levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, metohexital, cloruro de metilo, midazolam, mirtecaína, naepaína, octacaína, ortocaína, oxetazaína, paretoxicaína, fenacaína, fenciclidina, fenol, piperocaína, piridocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, propanidida, propanocaína, proparacaína, propipocaína, propofol, propoxicaína, pseudococaína, pirrocaína, risocaína, alcohol salicílico, tetracaína, tialbarbital, timilal, tiobutabarbital, tiopental, tolicaína, trimecaína, zolamina, y combinaciones de los mismos. Tetracaína, lidocaína y prilocaína son agentes para alivio de dolor preferidos en este documento.

Otros agentes tópicos que se pueden suministrar usando las presentes composiciones de hidrogeles como sistemas de suministro de fármacos incluyen los siguientes: agentes antifúngicos tales como ácido undecilénico, tolnaftato, miconazol, griseofulvina, ketoconazol, ciclopirox, clotrimazol y cloroxilenol; agentes queratolíticos, tales como ácido salicílico, ácido láctico y urea; vesicantes tales como cantaridina; agentes antiacné tales como peróxidos orgánicos (por ejemplo, peróxido de benzoílo), retinoides (por ejemplo, ácido retinoico, adapaleno, y tazaroteno), sulfonamidas (por ejemplo, sulfacetamida sódica), resorcinol, corticosteroides (por ejemplo, triamcinolona), alfa-hidroxiácidos (por ejemplo, ácido láctico y ácido glicólico), alfa-cetoácidos (por ejemplo, ácido glioxílico), y agentes antibacterianos específicamente indicados para tratamiento de acné, que incluyen ácido azelaico, clindamicina, eritromicina, meclociclina, minociclina, nadifloxacina, cefalexina, doxiciclina, y ofloxacina; agentes de aclarado y blanqueo de la piel, tales como hidroquinona, ácido kójico, ácido glicólico y otros alfa-hidroxiácidos, artocarpina, y ciertos peróxidos orgánicos; agentes para tratar verrugas, que incluyen ácido salicílico, imiquimod, dinitroclorobenceno, éster dibutílico del ácido escuárico, podofilina, podofilotoxina, cantaridina, ácido tricloroacético, bleomicina, cidofovir, adefovir, y análogos de los mismos; y agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), en los que NSAID incluyen cetoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, naxopreno, fenoprofeno, benoxaprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, suprofeno, alminoprofeno, butibufeno, fenbufeno, y ácido tiaprofénico.

Para apósitos para heridas, agentes activos adecuados son aquellos útiles para el tratamiento de heridas, e incluyen, pero no se limitan, compuestos bacteriostáticos y bactericidas, agentes antibióticos, agentes para alivio del dolor, vasodilatadores, agentes que potencian la cicatrización de tejido, aminoácidos, proteínas, enzimas proteolíticas, citoquinas, y factores de crecimiento de polipéptido. Agentes de este tipo específicos se exponen en la Sección IX, más adelante.

Para administración tópica y transdérmica de algunos agentes activos, y en apósitos para heridas, puede ser necesario o deseable incorporar un potenciador de permeación en la composición de hidrogel a fin de potenciar la velocidad de penetración del agente en la piel o a través de ella. Potenciadores adecuados incluyen, por ejemplo, los siguientes: sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) y decilmetilsulfóxido (C_{10}MSO); éteres tales como dietilenglicol monoetil éter (disponible comercialmente como Transcutol®) y dietilenglicol monometil éter; tensioactivos tales como laurato sódico, laurilsulfato sódico, bromuro de cetiltrimetil amonio, cloruro de benzalconio, Poloxamer (231, 182, 184), Tween (20, 40, 60, 80) y lecitina (patente de EE.UU. Nº 4.783.450); las azacicloheptano-2-onas 1-sustituidas, particularmente 1-n-dodecilciclazacicloheptano-2-ona (disponible bajo la marca registrada Azone® de Nelson Research & Development Co., Irvine, Calif.; véanse patentes de EE.UU. N^{os} 3.989.816, 4.316.893, 4.405.616 y 4.557.934); alcoholes tales como etanol, propanol, octanol, decanol, alcohol bencílico, y similares; ácidos grasos tales como ácido láurico, ácido oleico y ácido valérico; ésteres de ácidos grasos tales como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, propionato de metilo, y oleato de etilo; polioles y ésteres de los mismos tales como propilenglicol, etilenglicol, glicerol, butanodiol, polietilenglicol, y monolaurato de polietilenglicol (PEGML; véase, por ejemplo, patente de EE.UU. Nº 4.568.343); amidas y otros compuestos nitrogenados tales como urea, dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), 2-pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina; terpenos; alcanonas; y ácidos orgánicos, particularmente ácido silícico y salicilatos, ácido cítrico y ácido succínico. También se pueden usar mezclas de dos o más potenciadores.

VI. Composiciones conductoras de hidrogeles

Las composiciones de hidrogeles de la invención pueden hacerse eléctricamente conductoras para uso en electrodos biomédicos y otros contextos de electroterapia, es decir, para sujetar un electrodo u otro elemento eléctricamente conductor a la superficie del cuerpo. Por ejemplo, la composición de hidrogel, formulada de manera que exhiba adhesión piezosensible, se puede usar para sujetar un electrodo de estimulación nerviosa transcutánea, un electrodo de retorno electroquirúrgico, o un electrodo EKG en la piel o tejido mucoso de un paciente. Estas aplicaciones implican modificación de la composición del hidrogel de manera que contenga especies conductoras. Especies conductoras adecuadas son electrolitos conductores de modo iónico, particularmente aquellos que se usan normalmente en la manufactura de adhesivos conductores que se usan para aplicación a la piel u otra superficie del cuerpo, e incluyen sales inorgánicas ionizables, compuestos orgánicos, o combinaciones de ambos. Ejemplos de electrolitos conductores de modo iónico incluyen, pero no se limitan, sulfato amónico, acetato amónico, acetato de monoetanolamina, acetato de dietanolamina, lactato sódico, citrato sódico, acetato magnésico, sulfato magnésico, acetato sódico, cloruro cálcico, cloruro magnésico, sulfato cálcico, cloruro de litio, perclorato de litio, citrato sódico y cloruro potásico, y pares redox tales como una mezcla de sales férricas y ferrosas tales como sulfatos y gluconatos. Sales preferidas son cloruro potásico, cloruro sódico, sulfato magnésico, y acetato magnésico, y la más preferida para aplicaciones de EKG es cloruro potásico. Aunque virtualmente puede estar presente cualquier cantidad de electrolito en las composiciones de la invención, es preferible que cualquier electrolito presente esté a una concentración en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15% en peso de la composición de hidrogel. El procedimiento que se describe en la patente de EE.UU. Nº 5.846.558 de Nielsen y col., para fabricar electrodos biomédicos puede ser adaptado para uso con las composiciones de hidrogeles de la invención. También se pueden usar otros procedimientos de fabricación adecuados, como se apreciará por los expertos en la técnica.

VII. Reticulación y composiciones de hidrogeles de fuerza cohesiva alta

Para ciertas aplicaciones, particularmente cuando se desea fuerza cohesiva alta (tal como con los cojines de alivio de la presión), el polímero hidrófilo y opcionalmente el oligómero complementario en la fase hidrófila continua (es decir, en las composiciones de hidrogeles descritas en la Secciones III y IV) se pueden reticular de modo covalente. El polímero hidrófilo se puede reticular de modo covalente, bien intramolecularmente o bien intermolecularmente, y/o el polímero hidrófilo y el oligómero complementario se pueden reticular de modo covalente. En el primer caso, no hay enlaces covalentes uniendo el polímero hidrófilo con el oligómero complementario, mientras que en este último caso, hay enlaces covalentes uniendo el polímero hidrófilo con el oligómero complementario. El polímero hidrófilo, o el polímero hidrófilo y el oligómero complementario, se pueden reticular de modo covalente usando calor, radiación, o un agente de curado químico (de reticulación). El grado de reticulación debería ser suficiente para eliminar o al menos minimizar el flujo en frío bajo compresión. Para reticulación térmica, se usa un iniciador de polimerización de radicales libres, y puede ser cualquiera de los iniciadores que generan radicales libres conocidos que se usan de modo convencional en polimerización vinílica. Iniciadores preferidos son peróxidos orgánicos y compuestos azo, que generalmente se usan en una cantidad de aproximadamente 0,01% en peso a 15% en peso, preferiblemente 0,05% en peso a 10% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 0,1% en peso a aproximadamente 5% y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,5% en peso a aproximadamente 4% en peso del material polimerizable. Peróxidos orgánicos adecuados incluyen peróxidos de dialquilo tales como peróxido de t-dibutilo y 2,2-bis(t-butilperoxi)propano, peróxidos de diacilo tales como peróxido de benzoílo y peróxido de acetilo, perésteres tales como perbenzoato de t-butilo y per-2-etilhexanoato de t-butilo, perdicarbonatos tales como peroxidicarbonato de dicetilo y peroxidicarbonato de diciclohexilo, peróxidos de cetona tales como peróxido de ciclohexanona y peróxido de metiletilcetona, e hidroperóxidos tales como hidroperóxido de cumeno e hidroperóxido de terc-butilo. Compuestos azo adecuados incluyen azo bis(iso-butironitrilo) y azo bis(2,4-dimetilvaleronitrilo). La temperatura para reticular térmicamente dependerá de los componentes reales y puede ser deducida fácilmente por un experto ordinario en la técnica, aunque típicamente oscila de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 200ºC.

También se puede lograr reticulación con radiación, típicamente en presencia de un fotoiniciador. La radiación puede ser radiación ultravioleta, alfa, beta, gamma, de haz de electrones, y de rayos X, aunque se prefiere radiación ultravioleta. Fotosensibilizadores útiles son sensibilizadores de triplete del tipo de "abstracción de hidrógeno" e incluyen benzofenona y benzofenona sustituida y acetofenonas tales como bencil dimetil cetal, 4-acriloxibenzofenona (ABP), 1-hidroxi-ciclohexil fenil cetona, 2,2-dietoxiacetofenona y 2,2-dimetoxi-2-fenil-acetofenona, alfacetoles sustituidos tales como 2-metil-2-hidroxipropiofenona, éteres de benzoína tales como benzoína metil éter y benzoína isopropil éter, éteres de benzoína sustituidos tales como anisoína metil éter, cloruros aromáticos de sulfonilo tales como cloruro de 2-naftalensulfonilo, oximas fotoactivas tales como 1-fenil-1,2-propanodiona-2-(O-etoxi-carbonil)-oxima, tioxantonas que incluyen tioxantonas sustituidas con alquilo o halógeno tales como 2-isopropil-tioxantona, 2-clorotioxantona, 2,4-dimetiltioxantona, 2,4-diclorotioxantona, y 2,4-dietiltioxantona, y óxidos de acilfosfina. Se prefiere para uso en este documento radiación que tenga una longitud de onda de 200 a 800 nm, preferiblemente, 200 a 500 nm, y es suficiente luz ultravioleta de intensidad baja para inducir la reticulación en la mayoría de los casos. Sin embargo, con fotosensibilizadores del tipo de abstracción de hidrógeno, puede que sea necesaria exposición UV de intensidad más alta para conseguir reticulación suficiente. Se puede proporcionar exposición de este tipo mediante un procesador de lámpara de mercurio tal como los disponibles de PPG, Fusion, Xenon, y otros. También se puede inducir reticulación irradiando con radiación gamma o con un haz de electrones. Parámetros de irradiación apropiados, es decir, el tipo y la dosis de radiación que se usan para llevar a efecto la reticulación, serán evidentes para los expertos en la técnica.

Agentes de curado químico adecuados, a los que también se hace referencia como "promotores" químicos de reticulación incluyen, sin limitación, polimercaptanos tales como 2,2-dimercapto dietiléter, hexa(3-mercaptopropionato) de dipentaeritritol, etileno bis(3-mercaptoacetato), tetra(3-mercaptopropionato) de pentaeritritol, tetratioglicolato de pentaeritritol, dimercaptoacetato de polietilenglicol, di(3-mercaptopropionato) de polietilenglicol, tri(3-mercaptopropionato) de trimetiloletano, tritioglicolato de trimetiloletano, tri(3-mercaptopropionato) de trimetilolpropano, tritioglicolato de trimetilolpropano, ditioetano, di- o tri-tiopropano y 1,6-hexano ditiol. El promotor de reticulación se añade al polímero hidrófilo sin reticular para fomentar la reticulación covalente del mismo o a una combinación del polímero hidrófilo sin reticular y el oligómero complementario, para proporcionar reticulación entre los dos componentes.

El polímero hidrófilo también se puede reticular antes de mezclar con el oligómero complementario. En tal caso, puede que se prefiera sintetizar el polímero en forma reticulada, mezclando un precursor monómero al polímero con comonómero multifuncional y copolimerizando. Ejemplos de precursores monómeros y productos polímeros correspondientes son como sigue: precursores de N-vinil amida para un producto de poli(N-vinil amida); N-alquilacrilamidas para un producto de poli(N-alquilacrilamida); ácido acrílico para un producto de poli(ácido acrílico); ácido metacrílico para un producto de poli(ácido metacrílico); acrilonitrilo para un producto de poli(acrilonitrilo); y N-vinil pirrolidona (NVP) para un producto de poli(vinilpirrolidona) (PVP). La polimerización se puede llevar a cabo en masa, en suspensión, en solución, o en emulsión. Se prefiere polimerización en solución, y son particularmente preferidos disolventes orgánicos polares tales como acetato de etilo y alcanoles inferiores (por ejemplo etanol, alcohol isopropílico, etc.). Para preparación de polímeros vinílicos hidrófilos, la síntesis tendrá lugar típicamente por la vía de un proceso de polimerización de radicales libres en presencia de un iniciador de radicales libres como anteriormente descrito. El comonómero multifuncional incluye, por ejemplo, bisacrilamida, ésteres acrílicos o metacrílicos de dioles tales como butanodiol y hexanodiol (se prefiere diacrilato de 1,6-hexanodiol), otros acrilatos tales como tetracrilato de pentaeritritol, y diacrilato de 1,2-etilenglicol, y diacrilato de 1,12-dodecanodiol.

Otros monómeros reticuladores multifuncionales útiles incluyen (met)acrilatos multifuncionales oligómeros y polímeros, por ejemplo, diacrilato de poli(óxido de etileno) o dimetacrilato de poli(óxido de etileno); agentes reticuladores polivinílicos tales como divinilbenceno sustituido o no sustituido; y acrilatos de uretano difuncionales tales como EBECRYL® 270 y EBECRYL® 230 (uretanos acrilados de peso molecular medio ponderado de 1500 y peso molecular medio ponderado de 5000, respectivamente, ambos disponibles de UCB de Smyrna, Ga.), y combinaciones de los mismos. Si se emplea un agente químico de reticulación, la cantidad usada será preferiblemente tal que la relación en peso de agente de reticulación a polímero hidrófilo esté en el intervalo de aproximadamente 1:100 a 1:5. Para conseguir una densidad de retícula más alta, si se desea, se combina reticulación química con curado por radiación.

Cualquier aditivo absorbente que se incorpore debería ser compatible con todos los componentes del cojín que contiene hidrogel, y también debería servir para reducir o eliminar el flujo en frío bajo compresión. Aditivos absorbentes adecuados incluyen, a manera de ejemplo, derivados de poliacrilato de almidón, almidones, copolímeros de almidón, y similares.

VIII. Procesos de fabricación

Las composiciones de hidrogeles de la invención generalmente se pueden extruir en estado fundido, y así se pueden preparar usando un proceso simple de combinación y extrusión. Se pesan los componentes de la composición y a continuación se mezclan, por ejemplo usando un mezclador Brabender o Baker Perkins, generalmente, aunque no necesariamente, a una temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 90ºC a aproximadamente 140ºC. Se pueden añadir disolventes. La composición resultante se puede extruir usando una extrusora sencilla o doble, o se puede granular. Preferiblemente la composición se extruye directamente sobre un sustrato tal como una capa de respaldo o forro de soporte, y a continuación se prensa. Para la mayoría de los fines, el grosor de la película resultante que contiene hidrogel estará en el intervalo de aproximadamente 0,20 mm a aproximadamente 0,80 mm, más habitualmente en el intervalo de aproximadamente 0,37 mm a aproximadamente 0,47 mm.

Alternativamente, se pueden preparar las composiciones de hidrogeles mediante colada en solución, mezclando los componentes de la composición en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente volátil tal como etanol, metanol o isopropanol, a una concentración típicamente en el intervalo de aproximadamente 35% a 60% peso/volumen. La solución se vierte en un sustrato tal como una capa de respaldo o forro de soporte, como anteriormente. Tanto la mezcla como el vertido se llevan a cabo preferiblemente a temperatura ambiente. El sustrato revestido con la película de hidrogel se seca en estufa a continuación a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 100ºC, óptimamente aproximadamente 90ºC, durante un período de tiempo en el intervalo de aproximadamente una a cuatro horas, óptimamente aproximadamente dos horas.

Cuando se desean composiciones de hidrogeles adherentes, el proceso preferido es extrusión en estado fundido, aunque aún se puede usar colada en solución. Para preparación de composiciones de hidrogeles sustancialmente no adherentes, se prefiere colada en solución. Asimismo, se puede usar extrusión en estado fundido para cualquiera de las composiciones de hidrogeles de la invención, tanto si las composiciones contienen fase hidrófoba, fase hidrófila continua o fase hidrófila discontinua como si no las contienen. La colada en solución se limita generalmente, aunque no necesariamente, a composiciones de hidrogeles que se componen enteramente de fase hidrófila. Asimismo, se pueden usar indistintamente técnicas de extrusión en estado fundido o de colada en solución para preparar hidrogeles translúcidos, aunque típicamente se prefiere colada en solución.

IX. Apósitos para heridas

En una realización preferida, las composiciones de hidrogeles de la invención están como materiales absorbentes en un apósito para heridas. En esta realización, las composiciones de hidrogeles se preparan de manera que sean sustancialmente no adherentes, o a lo sumo ligeramente adherentes, cuando se aplican a la superficie del cuerpo. La composición de hidrogel se puede formular de manera que contenga un agente farmacológicamente activo. Agentes activos preferidos, en esta realización, incluyen los agentes bacteriostáticos y bactericidas, agentes antibióticos, y agentes para alivio del dolor expuestos en la Sección V, así como los siguientes:

Vasodilatadores tópicos: Compuestos de este tipo son útiles para aumentar el flujo sanguíneo en la dermis, y vasodilatadores típicos preferidos son los que se conocen como rubefacientes y contrairritantes. Agentes rubefacientes incluyen ácido nicotínico, nicotinatos tales como nicotinato de metilo, etilo, butoxietilo, fenetilo y turfilo, así como aceites esenciales tales como aceite de mostaza, aguarrás, cajeput y guindilla, y componentes de los mismos. Componentes particulares de este tipo preferidos incluyen, pero no se limitan, nicotinato de metilo, ácido nicotínico, nonivamida y capsaicina.

Enzimas proteolíticas: Enzimas proteolíticas en este documento son aquellas que son agentes eficaces de limpieza de heridas, e incluyen, por ejemplo, pepsina, tripsina, colagenasa, quimotripsina, elastasa, carboxipeptidasa, aminopeptidasa, y similares.

Péptidos, proteínas y aminoácidos: Péptidos y proteínas adecuados son agentes que potencian la cicatrización de tejido (a los que también se hace referencia en la técnica como "agentes regeneradores de tejido"), tales como colágeno, glicosaminoglicanos (por ejemplo, ácido hialurónico, heparina, sulfato de heparina, sulfato de condroitina, etc.), proteoglicanos (por ejemplo, versicano, biglicano), moléculas de adhesión al sustrato (por ejemplo, fibronectina, vitronectina, laminina), factores de crecimiento de polipéptido (por ejemplo, un factor de crecimiento derivado de plaquetas, un factor de crecimiento de fibroblasto, un factor de crecimiento transformante, un factor de crecimiento de tipo insulínico, etc.), y otros péptidos tales como fibronectina, vitronectina, osteopontina, y trombospondina, todos los cuales contienen la secuencia de tripéptido RGD (arginina-glicina-ácido aspártico), una secuencia asociada generalmente con proteínas adhesivas y necesaria para interacción con receptores celulares superficiales.

Una realización de un apósito para heridas de la invención se representa en Fig. 1. El apósito para heridas se indica generalmente en (10), y comprende: una capa de respaldo exterior (12) que sirve como superficie externa del apósito después de aplicación a la superficie del cuerpo; una capa adhesiva en contacto con la piel (14) estratificada sobre la misma, que puede ser o no una composición adhesiva de hidrogel de la invención, que contiene opcionalmente uno o más agentes farmacológicamente activos; una región (16) absorbente en contacto con la herida formada por una composición de hidrogel de la invención y situada sobre el lado de la capa (14) en contacto con la herida; y un forro de soporte removible (18). Tras la retirada del forro de soporte, el apósito se aplica a una superficie del cuerpo en la región de una herida, y se coloca sobre la superficie del cuerpo de manera que la región (16) en contacto con la herida esté directamente sobre la herida. En esta realización el apósito para heridas se adhiere a la piel que circunda la herida como resultado de las áreas (20) y (22) adhesivas en contacto de la piel expuestas que circundan la región en contacto con la herida. Si la composición de hidrogel en contacto con la herida se prepara de tal manera que tenga algún grado de adherencia antes de la absorción de agua (como por ejemplo, en exudado de herida), el apósito se adhiere también en la región central. Se debería destacar que cualquiera de las composiciones de hidrogeles de la invención se puede usar como un apósito para heridas de este documento, a condición de que, como se ha destacado anteriormente, la composición de hidrogel sea sustancialmente no adherente o a lo sumo ligeramente adherente. Asimismo, se prefieren aquellas composiciones de hidrogeles que exhiben un alto grado de absorbancia. Los otros componentes del apósito para heridas de Fig. 1 son como sigue:

La capa de respaldo (12) del apósito para heridas funciona como el elemento estructural primario y proporciona flexibilidad al apósito. El material que se use para la capa de respaldo debería ser inerte e incapaz de absorber fármaco, potenciador ni otros componentes de la composición de hidrogel en contacto con la herida. Asimismo, el material que se use para la capa de respaldo debería permitir que el dispositivo siga los contornos de la piel y se lleve puesto cómodamente sobre áreas de la piel tales como las articulaciones u otros puntos de flexión que están normalmente sometidos a tensión mecánica con poca o ninguna probabilidad de que el dispositivo se suelte de la piel a causa de diferencias en flexibilidad o elasticidad entre la piel y el dispositivo. Ejemplos de materiales útiles para la capa de respaldo son poliésteres, polietileno, polipropileno, poliuretanos y amidas de poliéter. La capa está preferiblemente en el intervalo de grosor de aproximadamente 15 micrómetros a aproximadamente 250 micrómetros, y si se desea, puede estar pigmentada, metalizada, o provista de un acabado mate adecuado para escribir. La capa es preferiblemente no oclusiva (o "transpirable"), aunque no necesariamente, es decir, es preferiblemente permeable a la
humedad.

La capa (14) adhesiva en contacto con la piel puede estar compuesta de un adhesivo piezosensible convencional tal que puede ser seleccionado entre polisiloxanos, poliisobutilenos, poliacrilatos, poli-uretanos, poliisobutileno, y similares. Alternativamente, la capa se puede hacer de una composición adhesiva de hidrogel de la invención, según se describe en las Secciones II, III y IV, anteriormente.

El forro de soporte (18) es un elemento desechable que sirve para proteger el dispositivo antes de la aplicación. El forro de soporte se debería formar de un material impermeable al fármaco, vehículo y adhesivo, y que sea fácil de quitar del adhesivo de contacto. Los forros de soporte se tratan típicamente con silicona o fluorocarburos, y se hacen comúnmente de poliésteres y poli(tereftalato de etileno).

En otra realización, que se ilustra en Fig. 2, la capa de respaldo (24) del apósito para heridas que se muestra está compuesta de una composición de hidrogel adherente o al menos ligeramente adherente de la invención, pero está provista de una superficie superior (26) no adherente. El material de hidrogel (28) en contacto con la herida se adhiere al lado en contacto con la piel de la capa de respaldo (24). Tras la retirada del forro de soporte (30), el apósito para heridas se aplica a la piel de un individuo en la región de una herida de manera que el material de hidrogel en contacto con la herida se coloca directamente sobre la herida. Como con la realización de la Fig. 1, el apósito para heridas se adhiere a la superficie del cuerpo en virtud de las regiones (32) y (34) expuestas de la composición adhesiva de hidrogel. En este caso, se prefiere que sean transparentes tanto la capa de respaldo como el hidrogel, de manera que la magnitud de la cicatrización de la herida pueda ser vista directamente a través del respaldo, eliminando la necesidad de sustitución o retirada frecuente del apósito para heridas.

En una realización adicional, que se ilustra en Fig. 3, el perímetro (36) del apósito para heridas se hace de un material diferente al de la región (38) interior del respaldo. En este caso, el perímetro (36) está formado por un adhesivo en contacto con la piel que puede ser o no una composición adhesiva de hidrogel de la invención, aunque la superficie (40) superior de cara hacia fuera del perímetro es no adherente. La región (38) interior del respaldo está formada preferiblemente por una composición de hidrogel de la invención. El lado de cara a la piel de la región (38) interior puede ser o no adherente, aunque la superficie (42) superior de la región (38) interior debería ser no adherente. El material (44) de hidrogel en contacto con la herida se adhiere al lado de abajo (es decir el lado en contacto con la piel) del respaldo y se sitúa centralmente dentro de la región (38) interior. Como con la realización de la Fig. 2, se prefiere que sean transparentes tanto la región (38) interior del respaldo como el material (44) de hidrogel en contacto con la herida. Generalmente el perímetro adhesivo será opaco. El forro de soporte removible se indica en (46). En una variación de la realización de Fig. 3, una capa exterior se puede estratificar a la superficie superior del dispositivo que se muestra. Una capa exterior de este tipo serviría entonces como respaldo real, con la capa representada por la región (38) interior y el perímetro (36) representando una capa intermedia.

La Fig. 4 es una vista en planta inferior del apósito para heridas de Fig. 3 (con el forro de soporte que ya ha sido retirado), tomada a lo largo de las líneas 4-4; la vista mostrada es así la cara del apósito en contacto con la piel. Según se describe con respecto a Fig. 3, el material (44) de hidrogel en contacto con la herida se sitúa dentro de la región (38) interior del respaldo, y el perímetro adhesivo (36) circunda esa región.

Todavía en otra realización, ilustrada en Fig. 5, el apósito para heridas contiene tres capas, una capa (48) de respaldo, una capa (50) adhesiva central compuesta típicamente de un adhesivo convencional piezosensible, y una capa (52) de hidrogel en contacto con la herida, en la que las tres capas tienen los mismos límites tales que no hay región perimetral distinta como hay en las realizaciones de Fig. 1 a 4. Durante almacenamiento y antes de uso, el lado (54) en contacto con la piel del apósito se protege con un forro de soporte (que no se muestra), como anteriormente.

La Fig. 6 ilustra una variación de la realización de Fig. 5, en la que el apósito para heridas se compone de sólo dos capas, un respaldo (56) y una capa (58) de hidrogel en contacto con la herida estratificada al mismo y que tiene los mismos límites que él. En este caso, la capa (58) de hidrogel ha de tener suficiente adherencia para que se adhiera a la capa de respaldo, incluso después de la absorción de agua. Como con las realizaciones anteriormente descritas, el lado (60) en contacto con piel está protegido con un forro de soporte (que no se muestra) durante el almacenamiento y antes del uso.

X. Sistemas de suministro de agente activo

Se puede suministrar un agente activo a una superficie del cuerpo colocando simplemente una composición de hidrogel de la invención sobre una superficie del cuerpo en régimen que transmite agente activo a la misma. Alternativamente, una composición de hidrogel que contiene agente activo se puede incorporar a un sistema de suministro o "parche". En la manufacturación de sistemas de este tipo, la composición adhesiva de hidrogel puede ser vertida o extruida sobre una capa de respaldo o forro de soporte y servirá como cara en contacto con la piel del sistema y actuará como un reservorio de agente activo. Alternativamente, la composición de hidrogel se puede usar como reservorio de agente activo en el interior de un sistema de este tipo, con un adhesivo en contacto con la piel convencional estratificado al mismo para fijar el sistema a la superficie del cuerpo del paciente.

Sistemas para administración tópica, transdérmica o transmucósica de un agente activo pueden comprender: (A) un reservorio que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo; (B) un medio adhesivo para mantener el sistema en régimen que transmite agente activo a una superficie del cuerpo; y (C) una capa de respaldo según se describe en la sección precedente, en los que (D) un forro de soporte desechable cubre el adhesivo que estaría expuesto en caso contrario, protegiendo la superficie adhesiva durante el almacenamiento y antes de usarlo (también según se describe en la sección precedente). En muchos dispositivos de este tipo, el reservorio también puede servir como medio adhesivo, y la composición de hidrogel de la invención se puede usar como el reservorio y/o el medio adhesivo.

Se puede administrar cualquier número de agentes activos usando sistemas de suministro de este tipo. Agentes activos adecuados incluyen las amplias clases de compuestos que se suministran normalmente a las superficies y membranas del cuerpo y/o a través de ellas; agentes activos de este tipo se describen en la Sección V. Con algunos agentes activos, puede que sea necesario administrar el agente junto con un potenciador de permeación a fin de conseguir un flujo terapéuticamente eficaz a través de la piel. En la Sección V también se describen potenciadores adecuados. Por consiguiente, una composición que contiene agente activo se incorpora al reservorio, indistintamente durante la manufactura del sistema o después. La composición contendrá una cantidad de agente activo eficaz para proporcionar la dosificación deseada a lo largo de un período de suministro predeterminado. La composición también contendrá un portador (por ejemplo un vehículo para solubilizar el agente activo), un potenciador de permeación, si es necesario, y excipientes opcionales tales como colorantes, agentes espesantes, estabilizadores, tensioactivos y similares. Se pueden añadir otros agentes, tales como agentes antimicrobianos, para evitar el deterioro en el almacenamiento, es decir para inhibir el crecimiento de microbios tales como levaduras y mohos. Agentes antimicrobianos adecuados se seleccionan típicamente entre el grupo que consiste en ésteres metílicos y propílicos de ácido p-hidroxibenzoico (es decir, metil y propil parabeno), benzoato sódico, ácido sórbico, imidurea, y combinaciones de los mismos.

Preferiblemente, el sistema de suministro es "monolítico", lo que quiere dar a entender que una capa única sirve a la vez como reservorio que contiene agente activo y como adhesivo en contacto con la piel. Sin embargo, el reservorio y el adhesivo en contacto con la piel pueden ser capas separadas y distintas. Asimismo, puede estar presente más de un reservorio, conteniendo cada uno de ellos un componente diferente para suministro a la piel. Las presentes composiciones de hidrogeles se pueden usar como alguna de las capas anteriormente mencionadas o como todas.

La capa de respaldo del sistema de suministro de fármaco funciona como el elemento estructural primario del sistema transdérmico, y materiales de respaldo preferidos en dispositivos de suministro transdérmico de fármacos son los mismos que los descritos en la sección precedente con respecto a los apósitos para heridas.

En un sistema de suministro transdérmico de fármaco, también pueden estar presentes capas adicionales, por ejemplo, capas intermedias de material textil y/o membranas de control de caudal. Se pueden usar capas de material textil para facilitar la fabricación del dispositivo, mientras que se puede usar una membrana de control de caudal para controlar el caudal al que un componente efectúa la permeación fuera del dispositivo. El componente puede ser un fármaco, un potenciador de permeación, o algún otro componente contenido en el sistema de suministro de fármaco.

En cualquiera de estos sistemas, puede que sea deseable incluir una membrana de control de caudal en el sistema sobre el lado de la superficie del cuerpo del reservorio de fármaco. Los materiales que se usan para formar una membrana de este tipo se seleccionan para limitar el flujo de uno o más componentes contenidos en la formulación de fármaco, y la membrana puede ser tanto porosa como densa. Materiales representativos útiles para formar membranas de control de caudal incluyen poliolefinas tales como polietileno y polipropileno, poliamidas, poliésteres, copolímero de etileno-etacrilato, copolímero de etileno-acetato de vinilo, copolímero de etileno-metilacetato de vinilo, copolímero de etileno-etilacetato de vinilo, copolímero de etileno-propilacetato de vinilo, poliisopreno, poliacrilonitrilo, copolímero de etileno-propileno, copolímero de bloques de polisiloxano-policarbonato y similares.

Las composiciones de la invención también pueden servir para suministrar un agente activo usando otras rutas de administración. Por ejemplo, las composiciones se pueden formular con excipientes, portadores y similares adecuados para administración oral de un fármaco activo oralmente. Las composiciones también se pueden usar en suministro de fármaco bucal y sublingual, en la medida en que las composiciones se puedan adherir bien a superficies húmedas dentro de la boca. En sistemas bucales y sublinguales, se pueden incorporar polímeros hidrolizables y/o biodesgastables a las composiciones para facilitar el desgaste gradual durante todo el período de suministro de fármaco. Todavía se pueden preparar otros tipos de formulaciones y plataformas de suministro de fármaco usando las presentes composiciones, incluyendo implantes, composiciones administrables por vía rectal, composiciones administrables por vía vaginal, y similares.

XI. Cojines y otros productos que requieren adhesión a una superficie del cuerpo

Las composiciones de hidrogeles de la invención son útiles en cierto número de contextos adicionales en los que se busca o se desea adhesión de un producto a una superficie del cuerpo. Estas aplicaciones incluyen, por ejemplo, cojines para alivio de la presión para aplicación al pie, en el que los cojines pueden contener o no medicación para suministro transdérmico o tópico, por ejemplo, en el tratamiento de dolencias por decúbito, úlceras del pie venoso y diabético, o similares. En la Sección V se describen agentes activos adecuados.

Cojines de este tipo generalmente estarán formados por una capa exterior flexible, elástica, fabricada de una almohadilla de espuma o un material textil, con una capa de una composición adhesiva de hidrogel de la invención estratificada a la misma para aplicación a la superficie de la piel. Cojines adecuados incluyen taloneras, coderas, rodilleras, espinilleras, almohadillas para antebrazos, muñequeras, almohadillas para dedos, almohadillas para granos, almohadillas para callos, almohadillas para ampollas, almohadillas para juanetes y almohadillas para los dedos de los pies.

Las composiciones de hidrogeles de la invención también son útiles en multitud de otros contextos, por ejemplo, como adhesivos para fijar dispositivos médicos, sistemas de diagnóstico y otros dispositivos que se han de fijar a una superficie del cuerpo, y en cualquier otra aplicación en la que es necesaria o se desea adhesión a una superficie del cuerpo. Las composiciones de hidrogeles también son útiles como cierres para dispositivos de ostomía, prótesis, y máscarillas faciales, como materiales absorbentes de sonido, vibración o impacto, como portadores en productos de geles cosméticos y de cosmética farmacéutica, y tendrán otros usos conocidos o determinables por los expertos ordinarios en la técnica, o todavía sin descubrir.

La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique otra cosa, técnicas convencionales de la química de polímeros, manufactura de adhesivos, y preparación de hidrogeles, que estén dentro de la experiencia del sector. Técnicas de este tipo se explican cumplidamente en la bibliografía.

Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a los expertos ordinarios en la técnica una exposición completa y descripción de cómo hacer y usar los compuestos de la invención, y no tienen la intención de limitar el alcance de lo que los inventores consideran como su invención. Se han hecho esfuerzos para asegurar la precisión con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperaturas, etc.) pero deberían tenerse en cuenta posibles errores y desviaciones. A menos que se indique otra cosa, las partes están en partes en peso, la temperatura está en grados Celsius (ºC), y la presión es la atmosférica o próxima a ella.

En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas y marcas registradas:

Kalar® 5246:: Poliisobutileno reticulado, viscosidad Mooney 0,3-0,4 g/cm.s (30-40 cps) a 25ºC (Elementis);

Kalar® 5215:: Poliisobutileno reticulado, viscosidad Mooney 0,47-0,57 g/cm.s (47-57 cps) a 25ºC (Elementis);

Kalar® 5275:: Poliisobutileno reticulado, viscosidad Mooney 0,7-0,75 g/cm.s (70-75 cps) a 25ºC (Elementis);

Plastificante de estireno:: Copolímero de estireno-isopreno (Kraton);

SBS Vector 6241:: Copolímero de estireno-butadieno-estireno (Exxon, relación estireno:butadieno 43:57);

SIS vector 4111:: Copolímero de estireno-isopreno-estireno (Exxon, relación estireno:isopreno 18:82);

Regalite® 1900:: Resina de hidrocarburo (Hercules);

Irganox® 1010:: Tetraquis [metilen(3,5-di-terc-butil-4-hidroxihidrocinamato)]metano (Ciba-Geigy);

Aquasorb® A500:: carboximetilcelulosa sódica reticulada (Aqualon);

CAB 551-0,2:: acetato butirato de celulosa que tiene un contenido en butirilo de 52% en peso, un contenido en acetilo de 2,0% en peso, y un contenido en hidroxilo de 1,8% en peso (Eastman Chemical Co.);

CAB 553-0,4:: acetato butirato de celulosa que tiene un contenido en butirilo de 46% en peso, un contenido en acetilo de 2,0% en peso, y un contenido en hidroxilo de 4,8% en peso (Eastman Chemical Co.);

CAP 504-0,2:: acetato propionato de celulosa que tiene un contenido en propionilo de 42,5% en peso, un contenido en acetilo de 0,6% en peso, y un contenido en hidroxilo de 5,0% en peso (Eastman Chemical Co.);

DOA:: adipato de dioctilo (adipato de (bis-2-etilhexilo), KIC Chemicals)

PVP:: Kollidon® 90 polivinilpirrolidona (BASF);

PVCap:: polivinilcaprolactona (BASF);

PVP/PEG 400:: una combinación de Kollidon® 90 polivinilpirrolidona (BASF) y polietilenglicol 400, 64:36 peso/peso en etanol (concentración 50%);

Cab-O-Sil®:: Sílice coloidal (Cabot);

BHA:: butilhidroxianisol

Los ejemplos 1 y 2 describen la preparación de composiciones de hidrogeles formadas por una fase hidrófoba discontinua y una fase hidrófila discontinua usando extrusión en estado fundido.

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Ejemplo 1

Se preparó una composición de hidrogel (denominada 12SP-39) de una fase hidrófoba discontinua y una fase hidrófila discontinua que contenía los siguientes componentes:

Fase hidrófoba:

Kalar 5246, 9,7% en peso;

Plastificante de estireno, 29,12% en peso;

SIS Vector 4111, 12,13% en peso;

Regalite 1900, 9,70% en peso;

Irganox 1010, 0,5% en peso.

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Fase hidrófila:

Aquasorb A500, 38,84% en peso.

Los componentes anteriores se procesaron en estado fundido en una extrusora Brabender de huso único como sigue. En primer lugar, se añadió el Aquasorb A500 a la extrusora, seguido por los componentes de la fase hidrófoba, a una temperatura de 130ºC. La composición de hidrogel extruida se colocó sobre un forro de soporte de poli(tereftalato de etileno) y se prensó a continuación usando una prensa Carver.

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Ejemplo 2

Se preparó una segunda composición de hidrogel (denominada 12SP-38) formada por una fase hidrófoba discontinua y una fase hidrófila discontinua, que contenía los siguientes componentes, usando el proceso de extrusión del Ejemplo 1:

Fase hidrófoba:

Kalar 5215, 9,70% en peso;

Plastificante de estireno, 29,12% en peso;

SIS Vector 4111, 12,13% en peso;

Regalite 1900, 9,70% en peso;

Irganox 1010, 0,5% en peso.

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Fase hidrófila:

Aquasorb A500, 38,84% en peso.

Los Ejemplos 3 y 4 describen la preparación de composiciones de hidrogeles compuestas de una fase hidrófoba discontinua y una fase hidrófila continua usando extrusión en estado fundido.

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Ejemplo 3

Se preparó una composición de hidrogel (denominada 12SP-42) formada por una fase hidrófoba discontinua y una fase hidrófila continua que contenía los siguientes componentes:

Fase hidrófoba:

Kalar 5246, 7,9% en peso;

Plastificante de estireno, 23,70% en peso;

SIS Vector 4111, 9,86% en peso;

Regalite 1900, 7,90% en peso;

Irganox 1010, 0,5% en peso.

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Fase hidrófila:

DOA, 3,94% en peso;

CAB 551-0,2, 7,90% en peso;

PVP/PEG 400, 38,35% en peso.

Los componentes anteriores se procesaron en estado fundido en una extrusora Brabender de huso único como sigue. En primer lugar, se añadieron el CAB 551-0,2 y la mitad del PEG 400 a la extrusora a una temperatura de 140ºC. A continuación, se añadieron la PVP, el DOA, y el resto de PEG 400 a una temperatura de 140ºC. La composición de hidrogel extruida se colocó sobre un forro de soporte de poli(tereftalato de etileno) (PET) y se prensó a continuación usando una prensa Carver.

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Ejemplo 4

Se preparó una segunda composición de hidrogel (denominada 12SP-45) formada por una fase hidrófoba discontinua y una fase hidrófila continua que contenía los siguientes componentes, usando el procedimiento de extrusión en estado fundido del Ejemplo 3:

Fase hidrófoba:

Kalar 5246, 3,80% en peso;

Kalar 5275, 3,80% en peso;

Plastificante de estireno, 5,44% en peso;

SIS Vector 6241, 19,60% en peso;

Regalite 1900, 7,62% en peso;

Irganox 1010, 0,5% en peso.

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Fase hidrófila:

DOA, 3,80% en peso;

CAB 551-0,2, 7,62% en peso;

PVP/PEG 400, 37% en peso.

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Ejemplo 5

Estudios de captación de agua

Se realizaron estudios de captación de agua sobre muestras de composiciones de hidrogeles preparadas en los ejemplos precedentes. Se calcularon la relación de hinchamiento y la captación de agua, y se determinó visualmente el grado de opacidad o translucidez.

Procedimiento de evaluación: Cada muestra se cortó con troquel en círculos de 25 mm de diámetro. Se midió el área de sección trasversal de la composición de hidrogel usando una regla mientras que el grosor del parche se determinó usando un Micrómetro Mitotoyo Digimatic en tres puntos de la muestra. Se determinó también el peso de la composición seca de hidrogel usando una microbalanza de 5 cifras decimales. Se sumergió a continuación cada hidrogel en 20 ml de solución salina tamponada de fosfato (0,9% peso/volumen, tampón de fosfato 0,1 M pH 7,40) a 37ºC. Se determinaron el peso y dimensiones de cada hidrogel hinchado en los momentos que se indican en las tablas a continuación, después de quitar el exceso de solución con pequeños toques. La diferencia de peso representa la cantidad de agua embebida por el material. El parche se secó a 90ºC durante 2 a 4 horas antes de tomar su peso y dimensiones para obtener el grado de disolución del parche. Se repitió tres veces cada experimento, y los valores indicados son medios. El tiempo de cada experimento varió de 15,5 a 72 horas. Los resultados se exponen a continuación.

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Se prepararon tres composiciones de hidrogeles según se describe en el Ejemplo 3, denominadas 12SP-42A, 12SP-42B, y 12SP-42C. Los resultados obtenidos después de 15,5 horas fueron como sigue:

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TABLA 1 Ganancia y pérdida de agua

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4

TABLA 2 Grosor después de captación de agua

5

TABLA 3 Relación de hinchamiento y % de captación de agua

6

Durante el hinchamiento, las composiciones de hidrogeles adquirieron un color blanco inmediatamente, y después de 16 horas del hinchamiento se hizo visible algo de amarillo. Durante el secado, todos los hidrogeles fueron translúcidos y relativamente quebradizos.

Los valores medios de diversos parámetros relacionados con el hinchamiento obtenidos para 12SP-42A, -42B, y -42C se expresan en la Tabla 4:

TABLA 4

7

Claims

1. Una composición de hidrogel formada por una fase hidrófoba discontinua y una fase hidrófila, en la que:

2. La composición de hidrogel de la reivindicación 1, en la que la fase hidrófila es discontinua.

3. La composición de hidrogel de la reivindicación 2, en la que la fase hidrófila está formada por un polímero hidrófilo reticulado que es insoluble en agua y es un polímero hinchable con agua.

4. La composición de hidrogel de la reivindicación 3, en la que el polímero hinchable con agua es un polímero de éster celulósico reticulado.

5. La composición de hidrogel de la reivindicación 4, en la que el polímero hinchable con agua es carboximetilcelulosa sódica reticulada.

6. La composición de hidrogel de la reivindicación 1, en la que la fase hidrófila es continua.

7. La composición de hidrogel de la reivindicación 6, en la que la fase hidrófila está formada por: (a) un polímero hinchable con agua que es insoluble en agua a pH de menos de 8,5; (b) una combinación de un polímero hidrófilo y un oligómero complementario que es capaz de unirse al mismo por enlace de hidrógeno; y (c) un plastificante opcional de peso molecular bajo.

8. La composición de hidrogel de la reivindicación 7, en la que el polímero hinchable con agua comprende una composición de éster de celulosa.

9. La composición de hidrogel de la reivindicación 8, en la que la composición de éster de celulosa está formada por al menos un polímero celulósico que contiene unidades de celulosa sin esterificar, unidades de acetato de celulosa, e indistintamente unidades de butirato de celulosa o unidades de propionato de celulosa.

10. La composición de hidrogel de la reivindicación 9, en la que el polímero celulósico es acetato butirato de celulosa.

11. La composición de hidrogel de la reivindicación 9, en la que el polímero celulósico es acetato propionato de celulosa.

12. La composición de hidrogel de la reivindicación 9, en la que la composición de éster de celulosa comprende una mezcla de acetato butirato de celulosa y acetato propionato de celulosa.

13. La composición de hidrogel de la reivindicación 7, en la que el polímero hinchable con agua se selecciona entre polímeros y copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo, y/o metacrilato de etilo.

14. La composición de hidrogel de la reivindicación 13, en la que el polímero hinchable con agua es un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo.

15. La composición de hidrogel de la reivindicación 14, en la que el copolímero tiene una relación de grupos carboxilo libres a grupos éster en el intervalo de 1:1 a 1:2.

16. La composición de hidrogel de la reivindicación 7, en la que el polímero hidrófilo se selecciona entre el grupo que consiste en poli(N-vinil lactamas), poli(N-vinil amidas), poli(N-alquilacrilamidas), poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), poli(alcohol vinílico), polivinilamina, y copolímeros y combinaciones de las mismas.

17. La composición de hidrogel de la reivindicación 16, en la que el polímero hidrófilo se selecciona entre el grupo que consiste en poli(N-vinil lactamas), poli(N-vinil amidas), poli(N-alquilacrilamidas), y copolímeros y combinaciones de las mismas.

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18. La composición de hidrogel de la reivindicación 17, en la que el polímero hidrófilo es una poli(N-vinil lactama).

19. La composición de hidrogel de la reivindicación 18, en la que el polímero hidrófilo es un homopolímero de poli(N-vinil lactama).

20. La composición de hidrogel de la reivindicación 18, en la que la poli(N-vinil lactama) se selecciona entre el grupo que consiste en polivinil pirrolidona, polivinil caprolactama, y combinaciones de las mismas.

21. La composición de hidrogel de la reivindicación 20, en la que la poli(N-vinil lactama) es polivinil pirrolidona.

22. La composición de hidrogel de la reivindicación 20, en la que la poli(N-vinil lactama) es polivinil caprolactama.

23. La composición de hidrogel de la reivindicación 7, en la que el polímero hidrófilo tiene un peso molecular medio numérico en el intervalo de 100.000 a 2.000.000.

24. La composición de hidrogel de la reivindicación 23, en la que el polímero hidrófilo tiene un peso molecular medio numérico en el intervalo de 500.000 a 1.500.000.

25. La composición de hidrogel de la reivindicación 7, en la que el oligómero complementario tiene un peso molecular en el intervalo de 45 a 800.

26. La composición de hidrogel de la reivindicación 25, en la que el oligómero complementario tiene un peso molecular en el intervalo de 45 a 600.

27. La composición de hidrogel de la reivindicación 25, en la que el oligómero complementario tiene un peso molecular en el intervalo de 300 a 600.

28. La composición de hidrogel de la reivindicación 25, en la que el oligómero complementario se selecciona entre el grupo que consiste en polialcoholes, alquilenglicoles monómeros y oligómeros, polialquilenglicoles, polialquilenglicoles terminados en carboxilo, polialquilenglicoles terminados en amino, éter alcoholes, alcanodioles y diácidos carbónicos.

29. La composición de hidrogel de la reivindicación 28, en la que el oligómero complementario se selecciona entre el grupo que consiste en polialquilenglicoles y polialquilenglicoles terminados en carboxilo.

30. La composición de hidrogel de la reivindicación 29, en la que el oligómero complementario se selecciona entre el grupo que consiste en polietilenglicol y polietilenglicol terminado en carboxilo.

31. La composición de hidrogel de la reivindicación 29, en la que el oligómero complementario es polietilenglicol.

32. La composición de hidrogel de la reivindicación 31, en la que el oligómero complementario es polietilenglicol 400.

33. La composición de hidrogel de la reivindicación 7, en la que el plastificante de peso molecular bajo se selecciona entre el grupo que consiste en ftalatos de dialquilo, ftalatos de dicicloalquilo, ftalatos de diarilo, ftalatos mixtos de alquilo-arilo, fosfatos de alquilo, fosfatos de arilo, citratos de alquilo, ésteres de citrato, adipatos de alquilo, tartratos de dialquilo, sebacatos de dialquilo, succinatos de dialquilo, glicolatos de alquilo, glicerolatos de alquilo, ésteres de glicol, ésteres de glicerol, y mezclas de los mismos.

34. La composición de hidrogel de la reivindicación 33, en la que el plastificante de peso molecular bajo se selecciona entre el grupo que consiste en ftalato de dimetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dipropilo, ftalato de di(2-etilhexilo), ftalato de di-isopropilo, ftalato de diamilo, ftalato de dicaprilo, fosfato de tributilo, fosfato de trioctilo, fosfato de tricresilo, fosfato de trifenilo, citrato de trimetilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de trihexilo, adipato de dioctilo, adipato de dietilo, adipato de di(2-metiletilo), adipato de dihexilo, tartrato de dietilo, tartrato de dibutilo, sebacato de dietilo, sebacato de dipropilo, sebacato de dinonilo, succinato de dietilo, succinato de dibutilo, diacetato de glicerol, triacetato de glicerol, monolactato diacetato de glicerol, glicolato de metilo ftalilo etilo, glicolato de butilo ftalilo butilo, diacetato de etilenglicol, dibutirato de etilenglicol, diacetato de trietilenglicol, dibutirato de trietilenglicol, dipropionato de trietilenglicol, y mezclas de los mismos.

35. La composición de hidrogel de la reivindicación 1, en la que está presente el antioxidante opcional.

36. La composición de hidrogel de la reivindicación 1, en la que el polímero hidrófobo es un adhesivo hidrófobo piezosensible.

37. La composición de hidrogel de la reivindicación 38, en la que el polímero hidrófobo se selecciona entre el grupo que consiste en cauchos de butilo reticulados, adhesivos de caucho natural, polímeros de éter vinílico, polisiloxanos, poliisopreno, polímeros de isobutileno-isopreno, caucho de butadieno acrilonitrilo, policloropreno, polipropileno atáctico, tercpolímeros de etileno-propileno-dieno, y combinaciones de los mismos.

38. La composición de hidrogel de la reivindicación 1, en la que el plastificante es un polímero elastómero.

39. La composición de hidrogel de la reivindicación 38, en la que el polímero elastómero es un plastificante basado en estireno que se selecciona entre el grupo que consiste en copolímeros de bloques de estireno-isopreno, copolímeros de bloques de estireno-butadieno, copolímeros de bloques de estireno-isopreno-estireno, copolímeros de bloques de estireno-butadieno-estireno, y combinaciones de los mismos.

40. La composición de hidrogel de la reivindicación 7, en la que el polímero hidrófilo está reticulado.

41. La composición de hidrogel de la reivindicación 1, que incluye adicionalmente un agente activo.

42. La composición de hidrogel de la reivindicación 1, que incluye adicionalmente al menos un aditivo que se selecciona entre el grupo que consiste en cargas, conservantes, reguladores de pH, suavizantes, espesantes, pigmentos, colorantes, partículas refractantes, estabilizadores, agentes reforzantes y antiadherentes.

43. La composición de hidrogel de la reivindicación 7, en la que la composición de hidrogel es translúcida.

44. La composición de hidrogel de la reivindicación 43, en la que el polímero hinchable con agua representa 2% en peso a 15% en peso de la composición de hidrogel, el polímero hidrófilo y el oligómero complementario juntos representan 17,5% en peso a 45% en peso de la composición de hidrogel, el plastificante de peso molecular bajo representa 2,5% en peso a 5,0% en peso de la composición de hidrogel, y la relación en peso de polímero hidrófilo a oligómero complementario está en el intervalo 70:30 a 40:60.

45. La composición de hidrogel de la reivindicación 1, que incluye adicionalmente una cantidad de electrolito conductor de modo iónico eficaz para que la composición se haga eléctricamente conductora.

46. Un apósito para heridas que comprende un material compuesto estratificado con una capa de cara al cuerpo que tiene una superficie en contacto con el cuerpo, y una capa de respaldo de cara hacia fuera, en el que al menos una porción de la superficie en contacto con el cuerpo está formada por la composición de hidrogel de la reivindica-
ción 1.

47. Un apósito para heridas de la reivindicación 46, en el que la superficie entera en contacto con el cuerpo está formada por la composición de hidrogel.

48. Un apósito para heridas de la reivindicación 46, en el que la capa de cara al cuerpo tiene un perímetro formado por un adhesivo en contacto con la piel y una región interior que contiene la composición de hidrogel.

49. El apósito para heridas de la reivindicación 46, que incluye adicionalmente un agente activo adecuado para aplicación a una herida.

50. El apósito para heridas de la reivindicación 49, en el que el agente activo se selecciona entre el grupo que consiste en compuestos bacteriostáticos y bactericidas, agentes antibióticos, agentes para alivio del dolor, vasodilatadores tópicos, agentes que potencian la cicatrización de tejido, aminoácidos, proteínas, enzimas proteolíticas, citoquinas, y factores de crecimiento de polipéptido.

51. En un dispositivo de suministro transdérmico de fármaco formado por un reservorio de fármaco, una capa de respaldo de cara hacia fuera, y un medio para fijar el dispositivo a la superficie del cuerpo, la mejora que comprende emplear el hidrogel de la reivindicación 1 como el reservorio de fármaco, el medio de fijación, o ambos.

52. El dispositivo de suministro transdérmico de fármaco de la reivindicación 51, en el que el reservorio de fármaco sirve como el medio de fijación.

53. Un cojín para alivio de la presión para aplicación a la superficie del cuerpo, en el que el cojín está formado por una capa de respaldo de cara hacia fuera y una capa de cara al cuerpo, de un adhesivo reticulado piezosensible, que comprende la composición de hidrogel de la reivindicación 40 como el adhesivo reticulado piezosensible.

54. Un procedimiento para formar una película de hidrogel que tiene una fase hidrófoba discontinua que comprende un polímero hidrófobo, un elastómero plastificante, una resina adherente, y un antioxidante opcional, y una fase hidrófila que es indistintamente discontinua o continua, en el que el procedimiento comprende:

colocar la composición de hidrogel extruida sobre un sustrato; y