EP0973744A1 - 2-amino-substituierte pyridine verwendbar zur behandlung von arteriosklerose und hyperlipoproteinemie - Google Patents

2-amino-substituierte pyridine verwendbar zur behandlung von arteriosklerose und hyperlipoproteinemie

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Publication number
EP0973744A1
EP0973744A1 EP98904126A EP98904126A EP0973744A1 EP 0973744 A1 EP0973744 A1 EP 0973744A1 EP 98904126 A EP98904126 A EP 98904126A EP 98904126 A EP98904126 A EP 98904126A EP 0973744 A1 EP0973744 A1 EP 0973744A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
carbon atoms
straight
chain
substituted
phenyl
Prior art date
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Ceased
Application number
EP98904126A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Carsten Schmeck
Arndt Brandes
Michael Lögers
Gunter Schmidt
Klaus-Dieter Bremm
Hilmar Bischoff
Delf Schmidt
Joachim Schuhmacher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP0973744A1 publication Critical patent/EP0973744A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to new 2-amino-substituted pyridines, processes for their preparation and their use in medicaments.
  • Publication US 5 169 857 A2 discloses 7- (polysubstituted pyridyl) 6-heptenoates for the treatment of arteriosclerosis, lipoprotein anemia and hyperlipoproteinemia.
  • 7- (4-aryl-3-pyridyl) -3,5-dihydroxy-6-heptenoate is described in the publication EP 325 130 A2.
  • the present invention now relates to new 2-amino-substituted pyridines of the general formula (I),
  • A represents aryl having 6 to 10 carbon atoms, which may optionally be up to 5 times the same or different by halogen, hydroxy, trifluoromethyl,
  • R 4 and R 5 are the same or different and
  • D represents aryl having 6 to 10 carbon atoms, which may be by
  • Nitro, halogen, trifluoromethyl or trifluoromethoxy is substituted, or for a radical of the formula
  • R 6 and R 7 are the same or different and are cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or
  • N function, optionally up to 5 times the same or different by halogen, trifluoromethyl, hydroxy, cyano, carboxyl, trifluoromethoxy, nitro, straight-chain or branched acyl, alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms , are substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms or by an optionally benzo-fused aromatic 5- to 7-membered heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, and / or by a group of the formula - OR 10 , -SR 11 , -SO 2 R 12 or -NR 13 R 14 are substituted,
  • R 10 , R 11 and R 12 are the same or different and
  • Aryl having 6 to 10 carbon atoms which in turn is up to 2 times the same or different substituted by phenyl, halogen or by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R. 13, and “ndmi ⁇ R> 14 are the same or different and have the meaning of R and R given above,
  • R 6 or R 7 is a radical of the formula
  • R 8 represents hydrogen or halogen
  • R 9 is hydrogen, halogen, azido, trifluoromethyl, hydroxy, trifluoromethoxy, straight-chain or branched alkoxy with up to 5
  • R 15 and R 16 are identical or different and have the meaning of R 4 and R given above,
  • cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms represents straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or hydroxy, or represents phenyl which is optionally substituted by halogen or trifluoromethyl,
  • R 2 and R 3 are the same or different and are hydrogen, phenyl, benzyl, cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms or for straight-chain or branched alkyl, acyl each having up to 6 carbon atoms or for a group of the formula -CO-NR 18 R 19 stand,
  • R 18 and R 19 are the same or different and
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered saturated, partially unsaturated or unsaturated, optionally benzo-condensed, mono- or bicyclic heterocycle with up to 4 hetero atoms from the series S, N and / or O, optionally up to 3 times the same or different by nitro, cyano, halogen, trifluromethyl, hydroxy, carboxyl, straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 5 carbon atoms, phenyl or by straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms is substituted, which in turn can be substituted by hydroxy, and / or the heterocycle is substituted by a group of the formula -NR 20 R 21 ,
  • R 20 and R 21 have the meaning of R 18 and R 19 given above and are the same or different with this,
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid,
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • metal or ammonium salts which are derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or.
  • ammonium salts which are derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or.
  • the compounds of the invention can be in stereoisomeric forms, which are either like image and mirror image (enantiomers), or which are not like image and
  • the invention relates to both the enantiomers or diastereomers or their respective mixtures. These mixtures of the enantiomers and diastereomers can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Heterocycle, optionally benzocondensed, in the context of the invention generally represents a saturated or unsaturated 5- to 7-membered, preferably 5- to 6-membered heterocycle which may contain up to 3 heteroatoms from the S, N and / or O series.
  • examples include: indolyl, isoquinolyl, quinolyl, benzo [b] thiophene, benzo [b] furaryl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, morpholinyl or piperidyl.
  • indolyl isoquinolyl, quinolyl, benzo [b] thiophene, benzo [b] furaryl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, morpholinyl or piperidyl.
  • A represents naphthyl or phenyl, which may be up to 3 times identical or different by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, trifluoromethyl,
  • R 4 and R 5 are the same or different and
  • R 6 and R 7 are the same or different and
  • Cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl mean, or
  • R 10 , R 11 and R 12 are the same or different and
  • Phenyl which in turn is up to 2 times the same or different substituted by phenyl, fluorine, chlorine or by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 6 or R 7 is a radical of the formula
  • R 8 represents hydrogen, fluorine, chlorine or bromine
  • R 9 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, azido, trifluoromethyl, hydroxy, trifluoromethoxy, straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms or a radical of the formula -NR 15 R 16 ,
  • R 15 and R 16 are the same or different and are those given above Have the meaning of R 4 and R 5 ,
  • R 17 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl
  • E represents cyclopropyl, butyl, pentyl, hexyl or heptyl, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by cyclopropyl, butyl, hexyl, pentyl, heptyl or by hydroxy or is phenyl which is optionally substituted by fluorine, chlorine or trifluoromethyl,
  • R 1 represents straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms which is substituted by hydroxy
  • R 2 and R 3 are the same or different and represent hydrogen, phenyl, benzyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or straight-chain or branched alkyl, acyl each having up to 5 carbon atoms or a group of the formula -CO-NR 18 R 19 ,
  • R 18 and R 19 are the same or different and
  • R and R together with the nitrogen atom represent a pyrryl, imidazolyl, pyrrolidinyl, morpholine, piperidinyl or piperazinyl ring or a radical of the formula form,
  • heterocycles are optionally substituted by hydroxyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, carboxyl, methylhydroxy or straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 4 carbon atoms,
  • A represents naphthyl or phenyl, which may be replaced by fluorine, chlorine,
  • R 4 and R 5 are the same or different and
  • D represents phenyl, which is optionally substituted by nitro, fluorine, chlorine or bromine, or a radical of the formula
  • R 6 and R 7 are the same or different and
  • Benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, quinolyl or purin-8-yl means, the cycles, in the case of the nitrogen-containing rings also via the N function, optionally up to 3 times the same or different by fluorine, chlorine, trifluoromethyl, hydroxy, cyano Carboxyl
  • R 10 , R 11 and R 12 are the same or different and
  • phenyl which in turn is substituted up to 2 times, identically or differently, by phenyl, fluorine, chlorine or by straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • R 6 or R 7 is a radical of the formula
  • L denotes straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms, which are optionally substituted up to 2 times by hydroxy
  • R 8 represents hydrogen or fluorine
  • R 9 denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, azido, trifluoromethyl, hydroxy, trifluoromethoxy, methoxy or a radical of the formula -NR 15 R 16 ,
  • R 15 and R 16 are identical or different and have the meaning of R and R 5 given above,
  • R 17 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or acyl, each with up to 3 carbon dioxide atoms,
  • E represents cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or phenyl, which is optionally substituted by fluorine or trifluoromethyl, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy,
  • R 1 represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms which is substituted by hydroxy
  • R and R 3 are the same or different and represent hydrogen, phenyl, benzyl, cyclopropyl, cyclopentyl or straight-chain or branched alkyl, acyl each having up to 5 carbon atoms or a group of the formula -CO-NR 18 R 19 ,
  • R 18 and R 19 are the same or different and
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom represent a pyrryl, morpholine, pyrrolidinyl or piperidinyl ring or a radical of the formula
  • heterocycles are optionally substituted by hydroxyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, carboxyl, methylhydroxy or straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 3 carbon atoms,
  • R has the meaning of R given above, the hydroxyl function being in a protected form, preferably by tetrahydropyranyl,
  • R .23 represents C r C 4 alkyl
  • Suitable solvents for the process are ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichloroethylene or chlorine, trichlorethylene or chlorine, trichlorethylene or chlorine Ethyl acetate, or triethylamine, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Toluene and tetrahydrofuran are preferred.
  • the bases which are customary for the individual steps are the customary strongly basic compounds.
  • These preferably include organolithium compounds such as N-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium, or amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium amide, or lithium hexamethylsilylamide, or alkali hydrides such as sodium hydride or potassium hydride.
  • organolithium compounds such as N-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium
  • amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium amide, or lithium hexamethylsilylamide
  • alkali hydrides such as sodium hydride or potassium hydride.
  • N-Butyllithium, sodium hydride or lithium diisopropylamide are particularly preferably used.
  • Bases are generally one of the bases listed above, preferably sodium amide.
  • the base is used in an amount of 0.1 mol to 5 mol, preferably 0.5 mol to 2 mol, based in each case on 1 mol of the starting compound.
  • the reaction with Wittig reagents is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to 150 ° C., preferably at 25 ° C. to 40 ° C.
  • the Wittig reactions are generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under negative pressure or under positive pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • Suitable solvents for the oxidation in process [B] are ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or hydrocarbons such as
  • Benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, dichloroethylene, trichlorethylene or chlorobenzene, or ethyl acetate, or triethylamine, pyridine, dimethylsulfoxide, triamphosphoric acid, hexamethyl acetonitrile, acetic acid, methylethylamide, acetic acid, methylamine, acylamine, acetic acid, acetic acid acetic acid , Nitromethane or water. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • Acetonitrile and water are preferred.
  • suitable oxidizing agents are cerium (IV) ammonium nitrate, 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone, pyridimumchlorochromate (PCC), osmium tetroxide and manganese dioxide.
  • Cerium (IV) ammonium nitrate is preferred.
  • the oxidizing agent is used in an amount of 1 mol to 10 mol, preferably 2 mol to 5 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula
  • the oxidation generally takes place in a temperature range from -50 ° C. to + 100 ° C., preferably from 0 ° C. to room temperature.
  • the oxidation generally takes place at normal pressure. However, it is also possible to carry out the oxidation at elevated or reduced pressure.
  • the reductions are generally carried out using reducing agents, preferably those which are suitable for the reduction of ketones to hydroxy compounds.
  • the reduction is preferably carried out with complex metal hydrides such as, for example, lithium boranate, sodium boranate, potassium boranate, zinc boranate, lithium trialkylhydridoboranate or lithium aluminum hydride or diisobutylaluminium hydride (DEBAH).
  • the reduction is very particularly preferably carried out with sodium borohydride or DIBAH in the presence of triethylborane.
  • the reducing agent is generally used in an amount of 4 mol to 10 mol, preferably 4 mol to 5 mol, based on 1 mol of the compounds to be reduced.
  • the reduction generally takes place in a temperature range from -78 ° C. to + 50 ° C., preferably from -78 ° C. to 0 ° C., particularly preferably at -78 ° C.
  • the reduction generally proceeds at normal pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • the reductions are generally carried out using reducing agents, preferably those which are suitable for the reduction of ketones to hydroxy compounds.
  • Reduction with metal hydrides or complex metal hydrides in inert solvents is particularly suitable, if appropriate in the presence of a trialkylborane.
  • the reduction is preferably carried out with complex metal hydrides such as, for example, lithium boranate, sodium boranate, potassium boranate, zinc boranate, lithium trialkylhydridoboranate, diisobutylaluminium hydride or lithium aluminum hydride.
  • the reduction is very particularly preferably carried out using diisobutylaluminum hydride and sodium borohydride.
  • the reducing agent is generally used in an amount of 1 mol to 6 mol, preferably 1 mol to 4 mol, based on 1 mol of the compounds to be reduced.
  • the reduction generally takes place in a temperature range from -78 ° C. to + 50 ° C., preferably from -78 ° C. to 0 ° C., in the case of the DIBAH, 0 ° C., room temperature in the case of the NaBH 4 .
  • the reduction generally takes place at normal pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • the protective group is generally cleaved off in one of the alcohols and THF listed above, preferably methanol / THF in the presence of hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid in methanol in a temperature range from 0 ° C. to 50 ° C., preferably at room temperature, and normal pressure.
  • the bases which are customary for the individual steps are the customary strongly basic compounds.
  • These preferably include organolithium compounds such as N-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium, or amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium amide, or lithium hexamethylsilylamide, or alkali hydrides such as sodium hydride or potassium hydride.
  • organolithium compounds such as N-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium, or amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium amide, or lithium hexamethylsilylamide, or alkali hydrides such as sodium hydride or potassium hydride.
  • N-butyllithium are particularly preferred
  • Sodium hydride or lithium diisopropylamide used.
  • the usual inorganic bases are also suitable as bases. These preferably include alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate. Sodium hydroxide or potassium hydroxide are particularly preferably used.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol or tert-butanol are also suitable as solvents for the individual reaction steps. Tert-butanol is preferred.
  • the halogenations are generally carried out in one of the chlorinated hydrocarbons or toluene listed above.
  • the halogenation generally takes place in a temperature range from -78 ° C to + 50 ° C, preferably from -78 ° C to 0 ° C.
  • the halogenation generally takes place at normal pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the amidation.
  • ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene
  • hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, or cyclo Petroleum fractions, nitromethane, dimethylformamide, acetone, acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide. It is also possible to use mixtures of the solvents. Are particularly preferred
  • the amidation is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to 150 ° C., preferably from + 20 ° C. to + 110 ° C.
  • the amidation can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the alkylation.
  • solvents for the alkylation preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichloroethylene, tricholethylene or tricholethylene or trichlorethylene or trichlorethylene or trichlorethylene or trichlorethylene or trichlorethylene Triethylamine, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Dimethylform
  • the alkylation is carried out in the solvents listed above at temperatures from 0 ° C. to + 150 ° C., preferably at room temperatures to + 100 ° C., under normal pressure.
  • R »24 and R» 25 are the same or different and represent C 1 -C 4 -alkyl
  • R 2 and R 3 have the meaning given above
  • the alkoxycarbonyl group CO 2 R 24 is first reduced to the corresponding alkylhydroxy function
  • Suitable solvents for all processes are ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, or dichlorethylene benzene, trichloromethene, trichloromethane , or triethylamine, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Acetonitrile and dimethylformamide are preferred.
  • the usual strongly basic compounds can be used as bases for the individual steps.
  • These preferably include organolithium compounds such as N-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium, or amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium amide, or lithium hexamethylsilylamide, or alkali hydrides such as sodium hydride or potassium hydride.
  • the base is generally used in an amount of 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 3 mol, in each case based on 1 mol of the compounds of the general formula (V).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from room temperature to + 120 ° C., preferably from 80 ° C. to 120 ° C., in each case depending on the choice of the solvent.
  • the reaction generally proceeds at normal pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • the compounds of the general formulas (V) and (VI) are known per se or can be prepared by customary methods.
  • R 26 represents C, -C 4 alkyl
  • R 23 , R 2 and R 3 have the meaning given above,
  • Suitable solvents for the reactions are water or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or for the individual steps Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichlorethylene, trichlorethylene, or ethyl acetate, or triethylamine, pyridine, dimethylsulfoxide, acylphosphonitridomethyl nitramide, hexa- methylamide or alcohols, such as methanol, ethanol or propanol. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Toluene is preferred.
  • the reaction is generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under negative pressure or under positive pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the compounds of general formula (I) according to the invention have an unforeseeable spectrum of pharmacological activity.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention have valuable pharmacological properties which are superior in comparison with the prior art, in particular they are highly effective inhibitors of cholesterol ester transfer protein (CETP) and stimulate the reverse cholesterol transport.
  • CETP cholesterol ester transfer protein
  • the active compounds according to the invention bring about a reduction in the LDL cholesterol level in the blood with a simultaneous increase in the HDL cholesterol level. They can therefore be used to treat hyperlipoproteinemia, hypolipoproteinemia, dyslipidaemia, hypertriglyceridaemia, combined hyperlipidaemia or arteriosclerosis.
  • CETP is obtained from human plasma by differential centrifugation and column chromatography in a partially purified form and used for the test. For this purpose, human plasma is reduced to a density of NaBr
  • 50 ml of fresh human EDTA plasma is adjusted to a density of 1.12 with NaBr and centrifuged at 4 ° C. in a Ty 65 rotor for 18 h at 50,000 rpm.
  • the upper phase is used to obtain cold LDL.
  • the lower phase is dialyzed against 3 * 4 1 PDB buffer (10 mM Tris / HCl pH 7.4, 0.15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.02% NaN 3 ).
  • 20 ⁇ l 3H-cholesterol (Dupont NET-725; 1 - ⁇ C / ⁇ l dissolved in ethanol!) Are then added per 10 ml retentate volume and incubated for 72 h at 37 ° C. under N 2 .
  • the mixture is then adjusted to the density 1.21 with NaBr and in the Ty
  • the isolated, labeled lipoprotein fraction is adjusted to a density of 1.26 with NaBr.
  • 4 ml of this solution are overlaid in centrifuge tubes (SW 40 rotor) with 4 ml of a solution with a density of 1.21 and 4.5 ml with a solution of 1.063 (sealing solutions made of PDB buffer and NaBr) and then 24 hours at 38,000 rpm and centrifuged at 20 ° C in the SW 40 rotor.
  • the between the density 1.063 and 1.21 lying intermediate layer containing the labeled HDL is dialyzed against 3 * 100 volumes of PDB buffer at 4 ° C.
  • the retentate contains radioactively labeled 3 H-CE-HDL, which is set to approx. 5xl0 6 cmp per ml and used for the test.
  • the reaction is terminated by adding streptavidin-SPA®beads (Amersham) and the radioactivity transferred is determined directly in the liquid scintillation counter.
  • the activity transferred in the control batches with CETP at 37 ° C. is rated as 100% transfer.
  • the substance concentration at which this transfer is reduced to half is given as the IC 50 value.
  • the test substances can also be administered po by administering the substances dissolved in DMSO and suspended in 0.5% tylose by means of a throat tube.
  • the control animals receive identical volumes of solvent without test substance.
  • blood is drawn from the animals by puncturing the retro-orbital venous plexus (approx. 250 ⁇ l).
  • the coagulation is terminated by incubation at 4 ° C. overnight, followed by centrifugation at 6000 ⁇ g for 10 minutes.
  • the CETP activity is determined by the modified CETP test.
  • the transfer of 3 H-cholesterol esters from HD lipoproteins to biotinylated LD lipoproteins is measured as described for the CETP test above.
  • the reaction is terminated by adding streptavidin-SPA R beads (from Amersham) and the radioactivity transferred is determined directly in the liquid scintlation counter.
  • test batch is carried out as described under "CETP test”. Only 10 ⁇ l CETP are replaced by 10 ⁇ l of the corresponding serum samples for testing the serum. Appropriate incubations with sera from untreated animals serve as controls. The activity transferred in the control batches with control sera is rated as 100%) transfer. The substance concentration at which this transfer is reduced to half is given as the ED 50 value. Activity of the compounds according to the invention
  • the coagulation is terminated by incubation at 4 ° C. overnight, followed by centrifugation at 6000 ⁇ g for 10 minutes.
  • the content of cholesterol and triglycerides in the serum obtained in this way is determined with the aid of modified commercially available enzyme tests (cholesterol enzymatically 14366 Merck, triglycerides 14364 Merck).
  • Serum is appropriately diluted with physiological saline. 100 ⁇ l of serum dilution are mixed with 100 ⁇ l of test substance in 96-well plates and incubated for 10 minutes at room temperature. The optical density at a wavelength of 492 nM is then determined using an automatic plate reader. The triglyceride or cholesterol concentration contained in the samples is determined using a standard curve measured in parallel.
  • the HDL cholesterol content is determined after precipitation of the ApoB-containing lipoproteins using a reagent mixture (Sigma 352-4 HDL cholesterol reagent) according to the manufacturer's instructions. Efficacy in vivo in transgenic hCETP mice
  • mice from our own breeding were administered the substances to be tested in the feed.
  • blood was taken from the mice retroorbitally in order to determine cholesterol and triglycerides in the serum.
  • the serum was obtained as described above for hamsters by incubation at 4 ° C. overnight and subsequent centrifugation at 6000 ⁇ g.
  • blood was again drawn from the mice to determine lipoproteins and triglycerides. The change in the measured parameters is expressed as a percentage change compared to the initial value.
  • the invention also relates to the combination of 2-amino-substituted pyridines of the general formula (I) with a glucosidase and / or amylase inhibitor for the treatment of familial hyperlipidaemias, obesity (obesity) and diabetes mellitus.
  • Glucosidase and / or amylase inhibitors in
  • Examples of the invention include acarbose, adiposins, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q and Salbostatin.
  • the compounds according to the invention can be combined in combination with cholesterol-lowering vastatins or Apo B-lowering principles in order to treat dyslipidemics, combined hyperlipidemics, hypercholesterolemics or hypertriglyceridemics.
  • the combinations mentioned can also be used for primary or secondary prevention of coronary heart diseases (e.g. myocardial infarction).
  • coronary heart diseases e.g. myocardial infarction
  • Vastatins in the context of the invention are, for example, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin and cerivastatin.
  • Apo B-lowering agents are, for example, MTP inhibitors.
  • cerivastatin or Apo B inhibitors with one of the above-mentioned compounds of the general formula according to the invention is preferred
  • the new active ingredients can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, coated tablets, pills, granules, aerosols, syrups,
  • Emulsions, suspensions and solutions using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts that are sufficient to achieve the stated dosage range.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application takes place in the usual way intravenously, parenterally, perlingually or orally, preferably orally.
  • solutions of the active ingredient can be used using suitable liquid carrier materials.
  • the dosage is about 0.01 to 20 mg / kg, preferably 0, 1 to 10 mg / kg body weight.
  • PE / EE petroleum ether / ethyl acetate
  • DIBAH diisobutylaluminum hydride
  • the product After cooling to room temperature, the product is filtered off with suction over silica gel and washed with 100 ml of ethyl acetate. After concentration in vacuo, the partially crystallizing residue is taken up in 100 ml of petroleum ether with stirring. The precipitated solid is filtered off, washed with a little petroleum ether and dried in a high vacuum. The remaining mother liquor is concentrated and over

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Abstract

Die neuen 2-Amino-substituierten Pyridine werden hergestellt, indem entsprechende Pyridin-aldehyde zunächst mittels metallorganischen Verbindungen wie beispielsweise Grignard-Verbindungen in die entsprechenden Hydroxide überführt werden und diese anschließend in Deshydroxy-Verbindung reduziert werden. Die neuen 2-Amino-substituierten Pyridine eignen sich als Wirkstoffe in Arzneimitteln, insbesondere in Arzneimittel zur Behandlung von Arteriosklerose.

Description

2-AMINO-SUBSΉTUIERTE PYRIDINE VERWENDBAR ZUR BEHANDLUNG VON ARTERIOSKLEROSE UND
HYPERLIPOPROTEΓNEMIE
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Amino-substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Aus der Publikation US 5 169 857 A2 sind 7-(polysubstituierte Pyridyl) 6- heptenoate zur Behandlung der Arteriosklerose, Lipoproteinaemia und Hyperlipo- proteinämia bekannt. Außerdem wird die Herstellung von 7-(4-Aryl-3-pyridyl)-3,5- dihydroxy-6-heptenoate in der Publikation EP 325 130 A2 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt neue 2-Amino-substituierte Pyridine der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl,
Nitro, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl,
Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch
Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden, wobei die Cyclen, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die
N-Funktion, gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkyl- thio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11, -SO2R12 oder -NR13R14 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R . 13 , u.„ndmi τ R> 14 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R und R haben,
oder R6 oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten.
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils 2 bis
10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R8 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5
Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR 15 Rr, 16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R haben,
oder
R und R gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR .17 bilden:
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -CO-NR18R19 stehen,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, partiell ungesättigen oder ungesättigten, gegebenenfalls benzokondensierten, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Hetero- atomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden, der gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Halogen, Trifluromethyl, Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkxoy oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits duch Hydroxy substituiert sein kann, und/oder der Heterocyclus durch eine Gruppe der Formel -NR20R21 substituiert ist,
worin
R20 und R21 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze. Die erfindungsgemäßen neuen 2-Amino-substituierten Pyridine können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineral säuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzol sulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure,
Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Heterocyclus, gegebenenfalls benzokondensiert, steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Indolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furaryl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind
Chinolyl, Furyl, Pyridyl, Thienyl oder Morpholinyl.
Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl,
Nitro, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine
Gruppe der Formel -NR4R substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrro- lidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phen- oxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten, wobei die Cyclen, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano,
Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit je- weils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benz oxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10 SR11 oder SO2R 12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12gleich oder verschieden sind und
Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R6 oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten.
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R und R gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl,
Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -CO-NR18R19 stehen,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Pyrryl-, Imidazolyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholin-, Piperidinyl- oder Piperazinylring oder einen Rest der Formel bilden,
wobei die Heterocyclen gegebenenfalls durch Hydroxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, Methylhydroxy oder geradkettiges der verzweigtes Alkxoy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen- stoffatomen substituiert sind,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor,
Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht, worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl,
Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet, wobei die Cyclen, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl,
Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkyl- thio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phenyl substituiert sind und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und
Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R6 oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind, R8 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, Methoxy oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R und R5 haben,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlesntoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -CO-NR18R19 stehen,
worin R18 und R19 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoff atom einen Pyrryl-, Morpholin-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring oder einen Rest der Formel
bilden,
wobei die Heterocyclen gegebenenfalls durch Hydroxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, Methylhydroxy oder geradkettiges der verzweigtes Alkxoy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und deren Salze.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] in die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, E, R2 und R die oben angegebene Bedeutung haben
und R die oben angegebene Bedeutung von R hat, wobei die Hydroxyfunktion in geschützter Form, vorzugsweise durch Tetrahydropyranyl, vorliegt,
zunächst im Sinne von Grignard/Wittig-Reaktionen den Rest D einführt, gegebenenfalls auf dieser Stufe den Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktionen derivatisiert und in einem letzten Schritt die Hydroxyschutzgruppe abspaltet,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, D, E, R >2 und R die oben angegebene Bedeutung haben
und
R .23 für CrC4-Alkyl steht,
durch Oxidation in die Verbindungen der allgemeinen formel (IV)
in welcher
A, D, E, R » 23 , τ R>2 , u,„ndJ T R> 3 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt,
gegebenenfalls den Substituenten D auf der Stufe varriiert
und abschließend die Alkoxycarbonylgruppen nach üblichen Methoden zur Hydroxymethylfunktion unter Argonatmosphäre reduziert.
und gegebenenfalls alle Substituenten nach üblichen Methoden variiert und/oder einführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
[A]
THP = Tetra ydropyranyl
[B]
[A]
Als Lösemittel für das Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlor- ethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Toluol und Tetrahydrofuran.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natrium- amid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Als metallorganische Reagenzien eignen sich beispielsweise Systeme wie Mg/Brombenzotrifluorid und p-Trifluormethylphenyllithium.
Als Wittig-Reagenzien eignen sich die üblichen Reagenzien. Bevorzugt ist 3-Tri- fluormethylbenzyltriphenylphosphoniumbromid.
Als Basen eignen sich im allgemeinen eine der oben aufgeführten Basen, vorzugsweise Natriumamid.
Die Base wird in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 0,5 mol bis 2 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Ausgangsverbindung eingesetzt.
Die Umsetzung mit Wittig-Reagenzien wird im allgemeinen in einem Temperatur- bereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt bei 25°C bis 40°C, durchgeführt.
Die Wittig-Reaktionen werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Als Lösemittel eignen sich für die Oxidation im Verfahren [B] Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie
Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Di- chlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Esssigester, oder Triethyl- amin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäure- triamid, Acetonitril, Aceton, Nitromethan oder Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Acetonitril und Wasser. Als Oxidati onsmittel eignen sich beispielsweise Cer(IV)-ammoniumnitrat, 2,3- Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon, Pyridimumchlorochromat (PCC), Osmiumtetroxid und Mangandioxid. Bevorzugt ist Cer(IV)-ammoniumnitrat.
Das Oxidati onsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 2 mol bis 5 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel
(IV) eingesetzt.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich, die Oxidation bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenen- falls in Anwesenheit eines Triakylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat oder Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid (DEBAH) durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Natriumborhydrid oder DIBAH, in Anwesenheit von Triethylboran durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 4 mol bis 10 mol, bevorzugt von 4 mol bis 5 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in
Abhängigkeit von der Wahl des Reduktionsmittels sowie Lösemittels.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten. Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebe- nenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminium- hydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, im Falle des DIBAH, 0°C, Raumtemperatur im Falle des NaBH4.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und THF, vorzugsweise Methanol / THF in Anwesenheit von Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Methanol in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und Normaldruck.
Als Derivatisierungen seien beispielhaft folgende Reaktionstypen genannt: Reduktionen, Hydrierungen, Halogenierung, Wittig/Grignard-Reaktionen, Alkylie- rungen und Amidierungen.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyl- lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium,
Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt. Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkali carbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevor- zugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die einzelnen Reaktionsschritte auch Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder tert.Butanol. Bevorzugt ist tert.Butanol.
Gegebenenfalls ist es nötig, einige Reaktionsschritte unter Schutzgasatmosphäre durchzuführen.
Die Halogenierungen erfolgen im allgemeinen in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffen oder Toluol.
Als Halogenierungsmittel eignen sich beispielsweise Diethylamino-Schwefeltri- fluorid (DAST) oder SOCl2.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen bei Normaldurck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Als Lösemittel für die Amidierung eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie Di- chlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Eben- so ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind
Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid.
Als Basen für die Amidierung können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkali- hydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natrium- carbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natriumoder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl- (Cj-C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo-
[2.2.2]octan (DABCO), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Di- aminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle wie Natrium und deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Natrium- und Kaliumcarbonat und Triethylamin.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis
3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der zu amidierenden Verbindung eingesetzt.
Die Amidierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.
Die Amidierung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimehylether, oder Koh- len Wasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Di- methylformamit.
Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperaturen bis +100°C, bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reduktionen erfolgen nach dem oben aufgeführten Methoden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A und E die oben angegebene Bedeutung haben
und
R »24 und R » 25 gleich oder verschieden sind und für Cι-C4-Alkyl stehen,
zunächst durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (VT)
HNR2R3 (VI)
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VTI)
in welcher A, E, R2, R3, R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
in einem weiteren Schritt zunächst die Alkoxycarbonylgruppe CO2R24 zur entsprechenden Alkylhydroxyfunktion reduziert
und abschließend die andere Alkoxycarbonylfunktion zur Formylgruppe umsetzt.
Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Di chlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Acetonitril und Dimethylformamid.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Ver- bindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyl- lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid.
Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) eingesetzt.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis +120°C, bevorzugt von 80°C bis 120°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Lösemittels.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) und (VI) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind teilweise bekannt oder neu und können dann wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind teilweise neu und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
D'-CO-CH3 (VIII)
in welcher
D' den oben unter D aufgeführten Arylischen-Rest bedeutet,
zunächst durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
E-CO2-R26 (IX)
in welcher
E die oben angegebene Bedeutung hat
und
R26 für C,-C4-Alkyl steht,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
in welcher
D' und E die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base überführt,
in einem zweiten Schritt mit Aldehyden der allgemeinen Formel (XI)
A-CHO (XI)
in welcher
A die oben angebene Bedeutung hat,
zu den Verbindungen der allgemeinen formel (XII)
in welcher
A, D' und E die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und abschließend
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
in welcher
R23, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
Als Lösemittel für die Umsetzungen eignen sich für die einzelnen Schritte Wasser oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexa- methylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan oder Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Toluol.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), (IX), (XI) und (XIII) teilweise bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) und (XII) sind teilweise neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ein nicht vorhersehbares pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle, im Vergleich zum Stand der Technik überlegene, pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sind sie hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-Ester— Transfer-Proteins (CETP) und stimulieren den Reversen Cholesterintransport. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterin- spiegels im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels. Sie können deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, kombinierten Hyperlipidämien oder Arterio- sklerose eingesetzt werden.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe wurden in folgendem Test bestimmt: CETP-Inhibitions-Testung
Gewinnung von CETP
CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugation und Säulenchromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von
1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50.000 Upm bei 4°C zentrifugiert. Die Bodenfraktion (d>l,21 g/ml) wird auf eine Sephadex®Phenyl- Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 m NaCl/0,001 m TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50mM NaAcetat pH 4,5 dialysiert und auf eine CM-Sepharose® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen. Mit einem linearen Gradienten (0-1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die gepoolten CETP -Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4 dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q®- Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.
Gewinnung von radioaktiv markiertem HDL
50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von 1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm zentrifugiert. Die Oberphase wird zur Gewinnung von kaltem LDL verwendet. Die Unterphase wird gegen 3*4 1 PDB-Puffer (10 mM Tris/HCl pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN3) dialysiert. Pro 10 ml Retentatvolumen wird anschließend 20 μl 3H-Cholesterin (Dupont NET- 725; 1 -μC/μl gelöst in Ethanol !) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N2 inkubiert.
Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty
65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die Oberphase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradientenzentri- fugation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit NaBr auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in Zentrifugenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21 sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38.000 Upm und 20°C im SW 40-Rotor zentrifugiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21 liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen 3* 100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.
Das Retentat enthält radioaktiv markiertes 3H-CE-HDL, das auf ca. 5xl06 cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.
CETP-Test
Zur Testung der CETP- Aktivität wird die Übertragung von 3H-Cholesterol- ester von humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa. Amer- sham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintillation Counter bestimmt.
Im Testansatz werden 10 μl HDL-3H-Cholesterolester (~ 50.000 cpm) mit 10 μl Biotin-LDL (Fa. Amersham) in 50 mM Hepes / 0,15 m NaCl / 0,1% Rinderserumalbumin / 0,05% NaN3 pH 7,4 mit 10 μl CETP (1 mg/ml) und 3 μl Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10% DMSO / 1% RSA) gelöst, für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 μl der SPA- Streptavidin-Bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 μl Puffer, 10 μl CETP bei 4°C sowie 10 μl CETP bei 37°C.
Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC50-Wert angegeben.
In der folgenden Tabelle sind die IC50-Werte (mol/1) für CETP -Inhibitoren angegeben:
Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Syrische Goldhamster aus werkseigener Zucht werden nach 24-stündigem Fasten narkotisiert (0,8 mg/kg Atropin, 0,8 mg/kg Ketavet® s.c, 30' später 50 mg/kg Nembutal i.p.). Anschließend wird die V.jugularis freipräpariert und kanüliert. Die Testsubstanz wird in einem geeigneten Lösemittel (in der Regel Adalat-Placebolösung: 60 g Glycerin, 100 ml H2O, ad 1000 ml PEG-400) gelöst und den Tieren über einen in die V.jugularis eingeführten PE-Katheter verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten das gleiche Volumen Lösungsmittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird die Vene abgebunden und die Wunde verschlossen.
Die Verabreichung der Testsubstanzen kann auch p.o. erfolgen, indem die Substanzen in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht werden. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz. Nach verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Applikation - wird den Tieren durch Punktion des retro-orbitalen Venenplexus Blut entnommen (ca. 250 μl). Durch Inkubation bei 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 x g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird die CETP-Aktivität durch den modifizierten CETP-Test bestimmt. Es wird wie für den CETP-Test oben beschrieben die Übertragung von 3H-Cholesterolester von HD-Lipo- proteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen. Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPARbeads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintlation Counter bestimmt.
Der Testansatz wird wie unter "CETP-Test" beschrieben durchgeführt. Lediglich 10 μl CETP werden für die Testung der Serum durch 10 μl der entsprechenden Serumproben ersetzt. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit Seren von unbehandelten Tieren. Die in den Kontrollansätzen mit Kontrollseren übertragene Aktivität wird als 100%) Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist wird als ED50-Wert angegeben. Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Triglyceride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht Testsubstanz in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlund- sonde peroral verabreicht. Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird vor
Versuchsbeginn durch retro-orbitale Punktion Blut entnommen (ca. 250 μl). Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer Schlundsonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter ent- zogen und zu verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach
Substanzapplikation - durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus B}ut entnommen.
Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minunten bei 6000 x g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifizierter kommerziell erhältlicher Enzymtests bestimmt (Cholesterin enzymatisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck). Serum wird in geeigneter Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. 100 μl Serum- Verdünnung werden mit 100 μl Testsubstanz in 96- Lochplatten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 492 nM mit einem automatischen Platten-Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthaltene Triglycerid- bzw. Cholesterinkonzentration wird mit Hilfe einer parallel gemessenen Standardkurve bestimmt. Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Chol esterin wird nach Präzipi- tation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenziengemisch (Sigma 352-4 HDL Cholesterol Reagenz) nach Herstellerangaben durchgeführt. In vivo Wirksamkeit an transgenen hCETP-Mäusen
Transgenen Mäusen aus eigener Zucht (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295. 301) wurden die zu prüfenden Substanzen im Futter verabreicht. Vor Versuchsbeginn wurde den Mäusen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im Serum zu bestimmen. Das Serum wurde wie oben für Hamster beschrieben durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließender Zentri- fugation bei 6000 x g gewonnen. Nach einer Woche wurde den Mäusen wieder Blut entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen. Die Veränderung der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.
Die Erfindung betrifft außerdem die Kombination von 2-Amino-substituierten Pyridinen der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylase- hemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidaeamien, der Fettsucht (Adipositas) und des Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im
Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin.
Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I).
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Cholesterin senkenden Vastatinen oder Apo B-senkenden Prinzipien kombiniert werden, um Dyslipidemien, kombinierte Hyperlipidemien, Hypercholesterolemien oder Hypertriglyceridemien zu behandeln.
Die genannten Kombinationen sind auch zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkrankungen (z.B. Myokardinfarkt) einsetzbar.
Vastatine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Cerivastatin. Apo B senkende Mittel sind z.B. MTP-Inhibitoren. Bevorzugt ist die Kombination von Cerivastatin oder Apo B-Inhibitoren mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I)-
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe,
Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausrei- chend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs- lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise intravenös, parenteral, perlingual oder oral, vorzugsweise oral.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Verwendete Abkürzuneen:
CY = Cyclohexan
EE Essigester
PE Petrolether
THF = Tetrahydrofuran
DAST = Dimethylaminoschwefeltrifluorid
PTS = para-Toluol sulfonsäure
PDC = Pyridiniumdichromat
PE/EE = Petrolether / Essigsäureethylester
DIBAH = Diisobutylaluminium-hydrid
HC1 Salzsäure
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
2-Benzylamino-6-cyclopentyl-4-(4-fluoro-phenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl- ester 5-methylester
26 g (64 mmol) 2-Chlor-6-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-ethylester-5-methylester, 14 ml (130 mmol) Benzylamin und 17 g (160 mmol) Natriumcarbonat werden in 220 ml Acetonitril 2 Tage unter Rückfluß gerührt. Es werden noch 6,9 ml (64 mmol) Benzylamin sowie 6,8 g (64 mmol) Natrium- carbonat hinzugefügt und weitere 20 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird über Kieselgel abgesaugt und mit 100 ml Essigsäureethylester nachgewaschen. Nach Einengen im Vakuum nimmt man den teilweise kristallisierenden Rückstand in 100 ml Petrolether unter Rühren auf. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit etwas Petrolether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Die verbleibende Mutterlauge wird eingeengt und über
Kieselgel chromatographiert (200 g Kieselgel 230-400 mesh, d = 3,5 cm, Laufmittel Toluol). Ausbeute: 25,1 g (82 % d. Th.) Rf = 0,54 (PE/EE 8:1) Beispiel H
6-Benzylamino-2-cyclopentyl-4-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxymethyl-nicotinsäure methyl ester
Zu 32.6 mL einer 1.0 M Lösung von LiAlH4 in THF unter Argon tropft man bei
-40°C eine Lösung von 14.8 g (31,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel I über 5 Minuten zu und läßt innerhalb von 40 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen. Man rührt 30 Minuten nach, kühlt auf -15°C und quencht die Reaktion durch Zugabe von 5.0 mL H2O. Das entstandene Gemisch wird über Kieselgur abgesaugt und der Rückstand mit Essigester nachgewaschen. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit H2O (2x) und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und das Produkt wird über Kieselgel 60 (Petrolether/Essigester = 5/1) chromatographiert. Ausbeute: 13.2 g (97% d. Th.) Rf = 0,25 (Petrolether/Essigester = 5/1)
Beispiel DI
6-Benzylamino-2-cyclopentyl-4-(4-fluoro-phenyl)-5-(tetrahydro-pyran-2- yloxymethyl)-nicotinsäure methylester
Zu einer Lösung von 13,5 g (31,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel II in 300 ml trockenem CH2C12 gibt man 779 mg (3,1 mmol) Pyridinium-p-toluol- sulfonat (PPTS) und 8.8 ml (93 mmol) 3,4-Dihydro-2H-pyran und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Ether und wäscht mit gesättigter NaCl- Lösung. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, eingeengt und das Rohprodukt über Kieselgel 60 (Petrolether/Essigester = 20/1, dann Essigester) chromatographiert. Ausbeute: 9,9 g (59% d. Th.) Rf = 0,53 (Petrolether/Essigester = 5/1)
Beispiel IV
[6-Benzylamino-2-cyclopentyl-4-(4-fluoro-phenyl)-5-(tetrahydro-pyran-2-yloxy- methyl)-pyridin-3 -yl]-methanol
Zu einer Lösung von 4.21 g (8,58 mmol) der Verbindung aus Beispiel III unter
Argon tropft man 23 ml (34,3 mmol) einer 1,5 M Lösung von Diisobutyl- aluminiumhydrid (DIBAH) in Toluol über 10 Minuten langsam zu. Man läßt auf 0°C erwärmen, rührt 1 h bei dieser Temperatur und gibt nochmals 5,7 mL einer 1,5 M DIBAH-Lösung hinzu. Nach 1 h wird mit 10 ml Wasser hydrolysiert und mit 2x300 ml Essigester ausgerührt. Die gelartige, wäßrige Phase wird über
Kieselgur abgesaugt und 2 x mit H2O sowie 3 x mit Essigester nachgewaschen. Nach Trennung der Phasen werden die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, eingeengt und über über Kieselgel 60 (CH2C12, dann Essigester) Chromatographien. Ausbeute: 3,5 g (83% d. Th.)
Rf = 0,31 (Petrolether/Essigester = 5/1)
Beispiel V
6-Benzylamino-2-cyclopentyl-4-(4-fluoro-phenyl)-5-(tetrahydro-pyran-2-yloxy- methyl)-pyridin-3-carbaldehyd
Zu einer Lösung von 3,6 g (7,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV in 200 ml abs. CH2C12 gibt man bei 0 °C 8,5 g (22.2 mmol) Pyridinium-dichromat (PDC) in 6 Portionen über 3 Stunden und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur nach. Das Reaktionsgemisch wird auf 50 g Kieselgel 60 gegeben und das Produkt mit CH2C12/Triethylamin 100:1 eluiert. Nach dem Eingengen chromatographiert man an Kieselgel 60 (Petrolether/Essigester - 20/1, dann 2/1).
Ausbeute: 1,64 g (45% d. Th.) + 417 mg (11%) d. Th.) wiedergewonnenes Edukt. Rf = 0,50 (Petrolether/Essigester = 10/1).
Beispiel VI
[6-Benzylamino-2-cyclopentyl-4-(4-fluoro-phenyl)-5-(tetrahydro-pyran-2-yloxy- methyl)-pyridin-3-yl]-(4-trifluoromethyl-phenyl)-methanol
Zu 800 mg (1,64 mmol) der Verbindung aus Beispiel V in abs. THF unter Argon gibt man bei -20 °C 32 mL (4,6 mmol) einer frisch hergestellten 0,144 M Lösung von p-Trifluormethyl-phenyl-magnesiumbromid in THF. Man läßt 2 h bei Raumtemperatur rühren, gibt 30 ml 10% NH4C1 -Lösung hinzu und extrahiert mit Essigester. Nach Waschen mit H2O und gesättigter NaCl-Lösung, Trocknen über Na2SO4 und Einengen wird über über Kieselgel 60 (CH2C12, dann Essigester) chromatographiert. Ausbeute: 559 mg (54% d. Th.) Rf = 0,53 (Petrolether/Essigester = 2/1)
Beispiel VII
Benzyl-[6-cyclopentyl-4-(4-fluoro-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)-5-(4- trifluoromethyl-benzyl)-pyridin-2-yl]-amin
Zu einer Lösung von 549 mg (0,865 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI in abs. CH2C12 gibt man bei -30 °C 171 μl (1,3 mmol) Diethylaminoschwefeltri- fluorid (DAST), rührt 3 h bei dieser Temperatur und addiert anschließend 2,6 mL (3,89 mmol) einer 1,5 M Lösung von DIBAH in Toluol. Man entfernt das Kältebad, rührt 90 Minuten bei Raumtemperatur nach und quencht bei 0 °C durch Zugabe von 2 ml gesättigter NaCl -Lösung. Das Gemisch wird über Kieselgur abgesaugt und der Rückstand mit H2O, CH2C12 und Essigester gewaschen. Nach Trennung der Phasen wäscht man die wäßrige Phase mit CH2C12, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 und engt ein. Die weitere Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel 60 (Petrolether/Essigester = 40/1). Ausbeute: 482 mg (90% d. Th.)
Rf = 0,43 (Petrolether/Essigester = 10/1)
Beispiel VIII
Benzyl-[6-cyclopentyl-4-(4-fluoro-phenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)-5-(4- trifluoromethyl-benzyl)-pyridin-2-yl]-methyl-amin
Zu einer Lösung von 60 mg (0,097 mmol) der Verbindung aus Beispiel VII und 109 mg (0,97 mmol) Kalium-tert.-butanolat (KOtBu) in 2 ml abs. DMF gibt man 0,36 ml Methyliodid (5,82 mmol) und rührt 40 Minuten. Man fügt 3 ml gesättigte NaHCO3-Lösung hinzu, extrahiert 3 x mit Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und engt ein. Die weitere Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel 60 (Petrolether/Essigester = 40/1). Ausbeute: 35 mg (57% d. Th.) Rf = 0,18 (Petrolether/Essigester = 10/1)
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
[2-Benzyl-Methyl-amino-6-cyclopentyl-4-(4-fluoro-phenyl)-5-(4-trifluoromethyl- benzyl)-pyridin-3 -yl]-methanol
Eine Lösung von 32 mg (0,051 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII in 2 ml THF wird mit 0,5 ml 3 M HC1 versetzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man fügt 4 ml gesättigte NaHCO3-Lösung hinzu, extrahiert mit Essigester (3 x), wäscht die vereinigten organischen Phasen mit H2O und gesättigter NaCl- Lösung, trocknet über Na2SO4 und engt ein. Die weitere Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel 60 (Petrolether/Essigester = 20/1). Ausbeute: 24mg (86% d. Th.) Rf = 0,28 (Petrolether/Essigester = 10/1)
Tabelle 1:

Claims

Patentansprüche
1. 2-Amino-substituierte Pyridine der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
worin
R und R gleich oder verschieden sind und
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5-
5 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden, wobei die Cyclen, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch
10 über die N-Funktion, gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff-
15 atomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero- atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR , -
20 SO2R12 oder -NR13R14 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden
25 durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
30 oder R6 oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R8 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis
10 zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R15 bedeutet
woπn
R , 15 und R .16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
15 oder
R und R gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR 17 bilden,
worin
R , 17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes
20 Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -CO-NR18R19 stehen,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, partiell ungesättigen oder ungesättigten, gegebenenfalls benzokondensierten, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Halogen, Trifluromethyl, Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkxoy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 5
Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits duch Hydroxy substituiert sein kann, und/oder der Heterocyclus durch eine Gruppe der Formel -NR20R21 substituiert ist, worin
R20 und R21 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze.
2. Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy,
Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6
Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor,
Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten, wobei die Cyclen, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy,
10 Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder - SO2R12 substituiert sind,
15 worin
R10, R11 und R12gleich oder verschieden sind und
Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
20 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R6 oder R7 einen Rest der Formel
bedeuten.
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit
25 jeweils 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind, R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl,
Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der
Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4
Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclo- hexyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -CO-NR18R19 stehen,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoff atomen bedeuten,
oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Pyrryl-, Imidazolyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholin-, Piperidinyl- oder Piperazinylring oder einen Rest der Formel
bilden,
wobei die Heterocyclen gegebenenfalls durch Hydroxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, Methylhydroxy oder geradkettiges der verzweigtes Alkxoy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoff atomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und 5 Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor oder
Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
woπn
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
15 Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl,
Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet, wobei die Cyclen, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch
20 über die N-Funktion, gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 3 Koh-
25 lenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder
Phenyl substituiert sind und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder - SO2R12 substituiert sind, worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und
Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen substituiert ist,
oder
f. *7
R oder R einen Rest der Formel
10 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R8 Wasserstoff oder Fluor bedeutet.
und
15 R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, Methoxy oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet
worin
R , 15 und R , 16 gleich oder verschieden sind und die oben
20 angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 3
Kohlesntoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -CO-NR18R19 stehen,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Pyrryl-, Morpholin-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring oder einen Rest der Formel bilden,
wobei die Heterocy rch Hydroxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, Methylhydroxy oder geradkettiges der verzweigtes Alkxoy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoff atomen substituiert sind,
und deren Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] in die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, E, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R22 die oben angegebene Bedeutung von R1 hat, wobei die Hydroxy- funktion in geschützter Form, vorzugsweise durch Tetrahydro- pyranyl, vorliegt,
zunächst im Sinne von Grignard/Wittig-Reaktionen den Rest D einführt, gegebenfalls auf dieser Stufe den Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktionen derivatisiert und in einem letzten Schritt die Hydroxyschutzgruppe abspaltet, und gegebenenfalls alle Substituenten nach üblichen Methoden variiert und/oder einführt.
5. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 2-Amino-substituiertes Pyridin nach
Anspruch 1 bis 3 sowie pharmakologisch unbedenkliche Hilfsmittel.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5 zur Behandlung von Arteriosklerose.
7. Arzneimittel nach Anspruch 5 zur Behandlung von Hyperlipoproteinemie.
8. Verwendung von 2-Amino-substituierten Pyridinen nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.
9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Arteriosklerose.
10. Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hyperlipoproteinemie.
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