EP1066268A1 - 5-substituierte pyrimidin-2-yloxy-carbonsäurederivate, deren herstellung und deren verwendung als endothelin-antagonisten - Google Patents

5-substituierte pyrimidin-2-yloxy-carbonsäurederivate, deren herstellung und deren verwendung als endothelin-antagonisten

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EP1066268A1
EP1066268A1 EP99911657A EP99911657A EP1066268A1 EP 1066268 A1 EP1066268 A1 EP 1066268A1 EP 99911657 A EP99911657 A EP 99911657A EP 99911657 A EP99911657 A EP 99911657A EP 1066268 A1 EP1066268 A1 EP 1066268A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
phenyl
ome
alkoxy
halogen
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Withdrawn
Application number
EP99911657A
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Wilhelm Amberg
Rolf Jansen
Andreas Kling
Dagmar Klinge
Hartmut Riechers
Stefan Hergenröder
Manfred Raschack
Liliane Unger
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Abbott GmbH and Co KG
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BASF SE
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to new carboxylic acid derivatives with 5-substituted pyrimidine ring, their preparation and use.
  • Endothelin is a 21 amino acid peptide that is synthesized and released by vascular endothelium. Endothelin exists in three isoforms, ET-1, ET-2 and ET-3.
  • endothelin or "ET” means one or all isoforms of endothelin.
  • Endothelin is a potent vasoconstrictor and 5 has a strong effect on vascular tone. This vasoconstriction is known to be caused by the binding of endothelin to its receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
  • endothelin causes persistent vascular contraction in peripheral, renal, and cerebral blood vessels, which can lead to disease.
  • endothelin is involved in a number of diseases. These include: hypertension, acute myocardial infarction, pulmonary hypertension, Raynaud syndrome, cerebral vasospasm, stroke, benign prostatic hypertrophy, atherosclerosis, asthma and prostate cancer (J. Vascular Med. Biology 2., 207 (1990), J. Am. Med. As- sociation 2FJ .. 2868 (1990) Nature ll !, 114 (1990) N. Engl. J. Med 0. 122nd, 205 (1989) N. Engl. J. Med.
  • ET A and ET B receptor At least two endothelin receptor subtypes, ET A and ET B receptor, are currently described in the literature (Nature 348, 730 (1990), Nature 3_4f 732 (1990)). Therefore substances that inhibit the binding of endothelin to one or both receptors should antagonize physiological effects of endothelin 0 and should therefore be valuable pharmaceuticals.
  • WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/9294, WO 97/12878, WO 97/38980, WO 97/38981 describe carboxylic acid derivatives and their use as endothelin antaganists. These compounds carry an N atom or a group at the 5 position of the heterocycle ⁇
  • the compounds according to the invention have a grouping at this position
  • the compounds according to the invention are distinguished, for example, by more favorable metabolism in the body.
  • the invention relates to carboxylic acid derivatives of the formula I.
  • R 1 stands for tetrazole or for a group
  • Hydrogen the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal, a physiologically compatible organic ammonium ion such as tertiary C 1 -C 4 -alkylammonium or the ammonium ion;
  • R 7 may furthermore be a phenyl radical which an / or from one to five halogen atoms, and carry one to three of the following radicals: nitro, cyano, C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, hydroxyl, Ci-Cj-alkoxy , Mercapto, -CC 4 alkylthio, amino, 5th
  • a 5-membered heteroaromatic linked via a nitrogen atom such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, wel ⁇
  • 10 cher can carry one to two halogen atoms, or one to two C 1 -C 4 alkyl or one to two C ⁇ ⁇ C alkoxy groups.
  • R 9 means:
  • Phenyl which may be substituted by one to three of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C 4 alkyl, C ⁇ -45 C 4 haloalkyl, hydroxy, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 alkylthio , Mercapto, amino, NH (-C 4 alkyl), N (-C 4 alkyl) 2nd 4
  • R 2 is hydrogen, hydroxy, NH 2 , NH (C ⁇ -C 4 alkyl), N (C ⁇ -C 4 alkyl) 2 , halogen, C ⁇ -C 4 alkyl, C 2 -C alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C ! -C 4 -hydroxyalkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, -C-C 4 alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy or C ⁇ -C 4 alkylthio, morpholine;
  • R 3 is hydrogen, hydroxy, NH 2 , NH (dC -alkyl), N (-C-C-alkyl) 2 , halogen, C ⁇ ⁇ C 4 -alkyl, C 2 -C-alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C ⁇ -C 4 hydroxyalkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 logenalkoxy -Ha-, -NH-0-C ⁇ -C 4 -alkyl, C 4 alkylthio;
  • R 4 and R 5 (which may be the same or different):
  • Phenyl or naphthyl which may be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, C ⁇ -C4 ⁇ alkyl, C ⁇ -C4 haloalkyl, C ⁇ ⁇ C 4 -alkoxy, C 4 - Haloalkoxy, phenoxy, mercapto, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, C ! -C 4 alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (-C 4 -C 4 alkyl) 2 ; or
  • Phenyl or naphthyl which are linked to one another via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO 2 , NH or N-alkyl group; or
  • a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom, which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 - Haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C ⁇ - C 4 -haloalkoxy, C ⁇ -C 4 -alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, where the phenyl radicals themselves can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: C ⁇ -C4 ⁇ alkyl, C ⁇ -C4-haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 -haloalkoxy and / or C 1 -C 4 -alkylthio;
  • R 6 is hydrogen
  • C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl or C 3 -C 8 cycloalkyl it being possible for these radicals to be substituted one or more times by: hydroxy, Mercapto, carboxy, halo 5 gen, nitro, cyano, C ⁇ -C4-alkoxy, C 3 -C 6 -alkenyloxy, C 3 -C 6 -alkynyloxy, C ⁇ -C 4 -alkylthio, C--C 4 -haloalkoxy, C ⁇ -C 4 - Alkylcarbonyl, -CC 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 8 -alkylcarbonylalkyl, amino, NH (-C-C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , phenoxy or phenyl, where the said aryl radicals may be mono- or polysubsti
  • Phenyl or naphthyl each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, C ⁇ -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl,
  • a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom, which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: -CC 4 alkyl, -C-C 4 - Haloalkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, C ⁇ -C 4 ⁇ haloalkoxy, C ⁇ -C 4 alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, where the phenyl radicals in turn can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, -C-C4 alkoxy, C ⁇ -C 4 haloalkoxy and / or C ⁇ ⁇ C 4 alkylthio;
  • R 6 can only be hydrogen if Z is not a single bond
  • R 12 C 1 -C 4 alkyl, -C-C 4 alkylthio, -C ⁇ C 4 alkoxy, which carry one of the following radicals: hydroxy, carboxy, amino, NH (-C ⁇ C 4 alkyl), N (-C 1 -C 4 alkyl) 2 , carboxamide or CON (-C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
  • An alkali metal is e.g. Lithium, sodium, potassium;
  • An alkaline earth metal is, for example, calcium, magnesium, barium; 6
  • Organic ammonium ions are protonated amines such as e.g. Ethanol laminate, diethanolamine, ethylene diamine, diethylamine or piperazine;
  • C 3 -C 7 cycloalkyl is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 5 cyclohexyl or cycloheptyl;
  • C 1 -C 4 -Halogenalkyl can be linear or branched, such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, dichlorofluoromethyl, trichloromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 10 2, 2-difluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 2-chloro 2, 2 -difluoroethyl, 2, 2-dichloro-2-fluoroethyl, 2, 2, 2-trichloroethyl or pentafluoroethyl;
  • C 1 -C 4 -Halogenalkoxy can be linear or branched such as, for example, di- ⁇ fluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, lfluorethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 1, 1, 2, 2-tetrafluoroethoxy, 2, 2, 2-trifluoroethoxy, 2-chloro-l, 1,2-trifluoroethoxy, 2-fluoroethoxy or pentafluoroethoxy;
  • “-C 4 alkyl can be linear or branched such as methyl
  • C 2 -C 4 alkenyl can be linear or branched, such as, for example, ethenyl, 25 ip r ⁇ pen-3-yl, l-propen-2-yl, 1-propen-l-yl, 2-methyl-1-propenyl, 1 -Butenyl or 2-butenyl;
  • C 2 -C 4 alkynyl can be linear or branched, such as, for example, ethynyl, 1-propyn-1-yl, 1-propyn-3-yl, 1-butyn-4-yl or 2-butyn-4-yl;
  • C ⁇ -C 4 alkoxy can be linear or branched such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-dimethylethoxy;
  • CC 6 -alkenyloxy can be linear or branched, such as, for example, allyloxy, 2-buten-1-yloxy or 3-buten-2-yloxy;
  • C 3 -C 6 ⁇ alkynyloxy can be linear or branched, such as 2-propyn-1-yloxy, 2-butyn-1-yloxy or 3-butyn-2-yloxy;
  • C ⁇ ⁇ C 4 alkylthio can be linear or branched such as methyl thio, ethyl thio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1, 1-dimethylethylthio;
  • C 1 -C 4 -alkylcarbonyl can be linear or branched, such as acetyl, ethylcarbonyl or 2-propylcarbonyl;
  • C 1 -C 4 alkoxycarbonyl can be linear or branched, such as, for example, metoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl or n-butoxycarbonyl;
  • C 3 -C 8 -alkylcarbonylalkyl can be linear or branched, for example 2-oxo-prop-1-yl, 3-0xo-but-1-yl or 3-oxo-but-2-yl
  • C ⁇ -C 8 alkyl can be linear or branched such as C 1 -C 4 alkyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl;
  • Halogen is e.g. Fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • the invention further relates to those compounds from which the compounds of the formula I can be released (so-called prodrugs).
  • prodrugs in which the release takes place under conditions such as those in certain body compartments, e.g. in the stomach, intestines, bloodstream, liver, predominate.
  • the compounds and also the intermediates for their preparation, e.g. II and IV, can have one or more asymmetric substituted carbon atoms.
  • Such compounds can exist as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof.
  • the use of an enantiomerically pure compound as the active ingredient is preferred.
  • the invention further relates to the use of the abovementioned carboxylic acid derivatives for the production of medicaments, in particular for the production of inhibitors for endothelin receptors.
  • Compounds of general formula III are either known or can e.g. can be synthesized by reducing the corresponding carboxylic acids or their esters, or by other generally known methods.
  • enantiomerically pure compounds of the formula IVa can be obtained by carrying out a classic racemate resolution with suitable enantiomerically pure bases with racemic or diastereomeric compounds of the formula IVa.
  • bases are e.g. 4-chlorophenylethylamine and the bases mentioned in WO 96/11914.
  • R 10 is halogen or R -S0 2 -, where R 11 can be Cx-Cj-alkyl, -CC 4 -haloalkyl or phenyl.
  • the reaction preferably takes place in an inert solvent or diluent with the addition of a suitable base, ie a base which brings about a deprotonation of the intermediate IV, in a temperature 9 range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • solvents or diluents are aliphatic, alicyclic and aromatic hydrocarbons, each of which may optionally be chlorinated, such as, for example, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl chloride and Trichlorethylene, ethers such as diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert.
  • chlorinated such as, for example, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl chloride and Trichlorethylene, ethers such as diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert.
  • nitriles such as, for example, acetonitrile and propionitrile
  • acid amides such as, for example, dimethylformamide, dirnethylacetamide and N-methylpyrrolidone
  • sulfoxides and sulfones such as, for example, dimethyl sulfoxide and sulfolane.
  • an alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride
  • a carbonate such as alkali metal carbonate, e.g. Sodium or potassium carbonate
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide
  • an organometallic compound such as butyllithium or an alkali metal such as lithium diisopropylamide
  • compounds of the formula I can also be prepared by starting from the salts of the corresponding carboxylic acids, ie from compounds of the formula I in which R 1 represents a group COOM, where M can be an alkali metal cation or the equivalent of an alkaline earth metal cation.
  • Salts can be reacted with many compounds of the formula R 7 -A, where A is a conventional nucleofugic leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or aryl- or alkylsulfonyl optionally substituted by halogen, alkyl or haloalkyl, such as toluenesulfonyl and methylsulfo - nyl or another equivalent leaving group.
  • A is a conventional nucleofugic leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or aryl- or alkylsulfonyl optionally substituted by halogen, alkyl or haloalkyl, such as toluenesulfonyl and methylsulfo - nyl or another equivalent leaving group.
  • Compounds of the formula R 7 -A with a reactive substituent A are known or can be easily obtained with the general specialist knowledge. This reaction can be carried
  • the use of generally known protective group techniques is necessary to prepare the compounds I according to the invention.
  • the hydroxy group can first be protected as benzyl ether, which is then cleaved at a suitable stage in the reaction sequence.
  • carboxylic acid derivatives of the general formula I - both as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof - are preferred, in which the substituents have the following meaning:
  • R 2 is hydrogen, hydroxy, N (-CC 4 alkyl) 2 , -C 4 -alkyl, -C-C-haloalkyl-, -C-C4-alkoxy-, -C-C 4 -haloalkoxy-, C 1 -C 4 -Alkylthio, halogen;
  • R 3 is hydrogen, hydroxy, N (-CC alkyl) 2 , -C-alkyl, -C-C-haloalkyl, -C-C4 ⁇ alkoxy-, -C-C 4 -haloalkoxy-, C 1 - C 4 -alkyl thio, halogen;
  • R 4 and R 5 is phenyl or naphthyl which may be substituted by one or more, for example one to three of the following radicals: halogen, cyano, hydroxy, mercapto, amino, C ⁇ -C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, -C-alkoxy, C ! -C 4 haloalkoxy, 11
  • Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct binding, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an S0 2 , NH or N (-C 1 -C 4 -alkyl) group
  • a five-membered heteroaromatic containing one or two nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to two halogen atoms and / or one to two of the following radicals: C ⁇ -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, phenyl , which in turn can carry one to three halogen atoms and / or one to three of the following radicals: -C 4 alkyl, C 4 alkoxy or C 4 alkylthio;
  • Phenyl or naphthyl which may be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, C ⁇ ⁇ C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C ⁇ ⁇ C 4 -alkoxy, C 4 -haloalkoxy, phenoxy, -CC 4 alkylthio, NH (-C ⁇ C 4 alkyl) 2 , N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
  • a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C ⁇ -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 - Haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, where the phenyl radicals in turn can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C ⁇ -C4-alkoxy, C ⁇ ⁇ C4-haloalkoxy and / or C ⁇ -C-alkylthio; 12
  • R 4 and R 5 are phenyl (same or different), which by one or more, for example, can be substituted one to three of the following radicals: halogen, hydroxy, C ⁇ -C4 ⁇ alkyl, C ⁇ ⁇ C 4 -alkoxy, C 4 alkylthio or
  • R 4 and R 5 are phenyl groups which are in the ortho position via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an S0 2 -, NH- or N (-CC 4 -alkyl) - Group are connected; or
  • Thiazole, oxazole, thiophene or furan where the heteroaromatics mentioned can be mono- to disubstituted by: halogen, C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy;
  • R 4 and R 5 are cyclohexyl
  • Phenyl or naphthyl which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, C 1 -C 4 -alkyl, Cr ⁇ -haloalkyl, C 1 -C 8 -alkoxy, 13
  • a five- or six-membered heteroaromatic containing a nitrogen atom and / or a sulfur or oxygen atom and which to four halogen atoms and / or can carry one to two of the following radicals a: C ⁇ ⁇ C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, where the phenyl radicals in turn can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: C ⁇ -C 4 -alkyl, C ⁇ ⁇ C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy and / or C ⁇ -C 4 alkylthi ⁇ ;
  • the compounds of the present invention offer new therapeutic potential for the treatment of hypertension, pulmonary hypertension, myocardial infarction, angina pectoris, arrhythmia, acute / chronic kidney failure, chronic heart failure, renal failure, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, migraine, asthma Atherosclerosis, endotoxic shock, endotoxin-induced organ failure, intravascular coagulation, restenosis after angioplasty and by-pass surgery, benign prostate hyperplasia, ischemic and intoxication-induced kidney failure or hypertension, metastasis and growth of esenchymal tumors , Contrast agent-induced kidney failure, pancreatitis, gastrointestinal ulcers, erectile dysfunction.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and inhibitors of the renin-angiotensin system.
  • Inhibitors of the renin-angiotensin system are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and beta-blockers.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and diuretics.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and substances which block the action of VEGF (vascular endothelial growth factor).
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • substances which block the action of VEGF are, for example, antibodies directed against VEGF or specific binding proteins or else low molecular weight 14
  • the combinations mentioned above can be administered simultaneously or sequentially in time. They can be used both in a single pharmaceutical formulation or in separate formulations.
  • the form of administration can also be different, for example the endothelin receptor antagonists can be administered orally and VEGF inhibitors can be administered parenterally.
  • the ET A or ET B receptor-expressing CHO cells were in DMEM NUT MIX F ⁇ 2 medium (Gibco, No. 21331-020) with 10% fetal calf serum (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022) , 1 mM glutamine (Gibco No. 25030-024), 100 U / ml penicillin and 100 ⁇ g / ml streptomycin (Gibco, Sigma No. P-0781). After 48 hours, the cells were washed with PBS and incubated with 0.05% trypsin-containing PBS at 37 ° C for 5 minutes. The mixture was then neutralized with medium and the cells were collected by centrifugation at 300 ⁇ g.
  • the cells were adjusted to a concentration of 10 8 cells / ml buffer (50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4) and then disintegrated by ultrasound Branson Sonifier 250, 40-70 seconds / constant / output 20).
  • the membranes were incubated in incubation buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 5 mM MnCl 2 , 40 mg / ml bacitracin and 0.2% BSA) in a concentration of 50 ⁇ g Protein per test batch and suspended at 25 ° C with 25 pM [125J] ETi (ET A receptor test) or 25 pM [125J] ET 3 (ET B receptor test) 15
  • incubation buffer 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 5 mM MnCl 2 , 40 mg / ml bacitracin and 0.2% BSA
  • Potential endothelin antagonists are administered to other preparations in the same vessel 15 minutes before the endothelin dose-response curve begins. The effects of endothelin are calculated in% of the K + contracture. Effective endothelin antagonists shift the endothelin dose-response curve to the right.
  • test animals were given the test compounds i.v. 30 min before the ETI administration. injected (1 ml / kg). To determine the ET antagonistic properties, the blood pressure changes in the test animals were compared with those in the control animals.
  • big endothelin (20 ⁇ g / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) or ETI (0.3 ⁇ g / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) is given intravenously. Blood pressure and heart rate are continuously recorded over 30 minutes. The significant and persistent changes in blood pressure are calculated as the area under the curve (AUC). To determine the antagonistic effect of the test substances, the AUC of the substance-treated animals is compared with the AUC of the control animals.
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperotonically). It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active ingredient is between approximately 0.5 and 50 mg / kg body weight when administered orally and between approximately 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms, solid or liquid, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al. : Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.

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Abstract

Carbonsäurederivate der Formel (I), in der die Substituenten folgende Bedeutung haben: R1 Tetrazol oder eine Gruppe (1), R ein Rest OR7 (2), (3), ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl; R2, R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH¿2?, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; X Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy; R?4 und R5¿ Phenyl oder Naphthyl, C¿3?-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind, oder ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat; R?6¿ Wasserstoff, Phenyl oder Naphthyl, ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, C¿1?-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit der Maßgabe, daß R?6¿ nur dann Wasserstoff bedeuten kann, wenn Z keine Einfachbindung darstellt; Z Schwefel, Sauerstoff oder eine Einfachbindung, sowie die physiologisch verträglichen Salze, und die enantiomerenreinen sowie diastereomerenreinen Formen. Die neuen Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere als Endothelin-Antagonisten.

Description

5-SUBSTITUIERTE PYRIMIDIN-2-YLOXY-CARBONSÄUREDERIVATE, DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ALS ENDOTHELIN-ANTAGONISTEN
5 Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäuredrivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, deren Herstellung und Verwendung.
0 Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokonstriktor und 5 hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun. , 154, 868-875, 1988). 0
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol- 5 viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose, Asthma und Prostatakrebs (J. Vascular Med. Biology 2., 207 (1990), J. Am. Med. As- sociation 2fJ.. 2868 (1990), Nature ll!, 114 (1990), N. Engl . J. 0 Med. 122., 205 (1989), N. Engl. J. Med. 3_2j3, 1732 (1993), Nephron . 373 (1994), Stroke 15, 904 (1994), Nature 3j55, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27., -A234 (1995); Cancer Research .56., 663 (1996), Nature Medicine 1, 944,(1995)).
5 Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730 (1990), Nature 3_4f 732 (1990)). Daher sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren 0 und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
In WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/9294, WO 97/12878, WO 97/38980, WO 97/38981 werden Carbonsäurederivate und deren Verwendung als Endothelinantaganisten beschrieben. Diese Verbin- 5 düngen tragen an der 5-Position des Heterozyklus ein N-Atom oder eine Gruppe \
^ c- • H
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen demgegenüber an die- ser Position eine Gruppierung
\
C—X
mit X in der Bedeutung Halogen, Hydroxy und Cj.-C4-Halogenalkyl . Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich gegenüber den bekannten Endothelinantagonisten beispielsweise durch eine günstigere Metabolisierung im Körper aus.
Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I
I H
-z—c- !-o-T t N =
I R3
wobei R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
O
I I C—R
in der R folgende Bedeutung hat:
a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres Cι-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C3-Cg-Cycloalkyl, Cι-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cx^-Halogenalkyl , Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Mercapto, C-ι-C4-Alkylthio, Amino,
NH(Cι-C4-Alkyl) , N (C1-C4-Alkyl ) 2;
Eine C3-Ce-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können; 3
R7 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Ci-C-j-Alkoxy, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio, Amino, 5
NH(Cι-C4-Alkyl) , N (C1-C4-Alkyl )2;
b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, wel¬
10 cher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C1-C4-Alkyl oder eins bis zwei Cι~C -Alkoxygruppen tragen kann.
c) eine Gruppe
1i5ς (0„)k* 0— (CH2)p— S —R
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R8 für
20
Cι-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z.B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
25 Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C -Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino,
NH (C1-C4-Alkyl ) , N(C1-C4-Alkyl)2.
30 d) ein Rest
N- S-R'
35
worin R9 bedeutet :
Cι-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl , C3-C6-Alkinyl , C3-C8-Cycloalkyl, 40 wobei diese Reste einen Cι-C4-Alkoxy , Cι-C4-Alkylthio- und/ oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, 45 Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH (Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2 4
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH (Cχ-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2, Halogen, Cι-C4-Alkyl, C2-C-Alkenyl , C2-C4-Alkinyl, C!-C4-Hydroxyalkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Ha- logenalkoxy oder Cι-C4-Alkylthio, Morpholin;
X Halogen, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH (d-C -Alkyl ) , N(Cι-C-Alkyl)2, Halogen, Cι~C4-Alkyl, C2-C-Alkenyl , C2-C4-Alkinyl, Cι-C4-Hydroxyalkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Ha- logenalkoxy, -NH-0-Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkylthio;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Cι-C4~Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι~C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Mercapto, Alkylcarbonyl, Alkoxy- carbonyl, C!-C4-Alkylthio, Amino, NH (C1-C4-Alkyl ) , N(Cι-C4-Alkyl)2; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin- düng, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind; oder
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C4-Αlkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ--C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Cι-C4~Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
oder C3-C-Cycloalkyl;
R6 Wasserstoff,
C-ι-C8-Alkyl , C3-C6-Alkenyl , C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloal- kyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Halo- 5 gen, Nitro, Cyano, Cχ-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alki- nyloxy, Cι-C4-Alkylthio, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylcar- bonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl , C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(C1-C4-Alkyl ) 2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ein- oder mehrfach substituiert sein können, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4~Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenal- koxy, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Amino, R12, Cι-C4~Alkoxy- carbonyl, NH (C1-C4-Alkyl ) , N(Cι-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen, Cι-C4-Alkylthio substituiertes Phenyl oder Phenoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Cχ-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl,
Cι-C4~Alkoxy, C-C4~Halogenalkoxy, Phenoxy, Cι-C4-Alkylthio, , NH(Cι-C-Alkyl) , N(Cι-C-Alkyl ) 2 oder Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cι-C4~Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Cι-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy und/oder Cι~C4-Alkylthio;
mit der Maßgabe, daß R6 nur dann Wasserstoff bedeuten kann, wenn Z keine Einfachbindung darstellt;
R12 C1-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkylthio, Cι~C4-Alkoxy, die einen der fol- genden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(Cι~C4-Alkyl) , N(Cι-C -Alkyl)2, Carboxamid oder CON(Cι-C4-Alkyl)2;
Z Schwefel, Sauerstoff oder eine Einfachbindung.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z.B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z.B. Calcium, Magnesium, Barium; 6
Organische Amoniumionen sind protonierte Amine wie z.B. Ethano- lamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Diethylamin oder Piperazin;
C3-C7-Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, 5 Cyclohexyl oder Cycloheptyl ;
Cι-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Fluormethyl, Difluormethyl , Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dich- lorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl , 2-Fluorethyl, 10 2, 2-Difluorethyl, 2 , 2 , 2-Trifluorethyl, 2 -Chlor 2, 2 -difluorethyl, 2, 2-Dichlor-2-fluorethyl, 2 , 2 , 2-Trichlorethyl oder Pentafluore- thyl ;
Cι-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Di- ^ fluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, lFluorethoxy, 2, 2-Difluorethoxy, 1, 1, 2 , 2-Tetrafluorethoxy, 2, 2, 2-Trifluor- ethoxy, 2-Chlor-l, 1 , 2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Penta- fluorethoxy;
" Cι-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl,
Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-l-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethenyl , 25 i-prθpen-3-yl, l-Propen-2-yl, 1-Propen-l-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethinyl, 1-Propin-l-yl, l-Propin-3-yl, l-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
30
Cχ-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1, 1-Dimethylethoxy;
35 C-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Allyl- oxy, 2-Buten-l-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6~Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. 2-Propin-l-yloxy, 2-Butin-l-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
40
Cι~C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl- thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1, 1-Dimethylethyl- thio;
45 7
Cι-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
Cι-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Metoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl , n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycar- bonyl oder n-Butoxycarbonyl ;
C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z.B. 2-Oxo-prop-l-yl, 3-0xo-but-l-yl oder 3-Oxo-but-2-yl
Cχ-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. C1-C4-Alkyl, Pentyl , Hexyl , Heptyl oder Octyl ;
Halogen ist z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs) .
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körperkompar- timenten, z.B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherrschen.
Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, wie z.B. II und IV, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiome- renreinen Verbindung als Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für Endothelinrezep- toren.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen Z Schwefel oder Sauerstoff ist (IVa), kann wie in WO 96/11914 beschrieben, erfolgen.
0 =ι R4 yR H
R P R6 — Z - Δ7- C^ OH I ι5 i1
II III IVa 8
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können z.B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren bzw deren Ester, oder durch andere allgemein bekannte Methoden synthetisiert werden.
Verbindungen der Formel IVa kann man in enantionmerenreiner Form über eine sauer katalysierte Umetherung erhalten, wie dies in DE 19636046.3 beschrieben wurde.
Weiterhin kann man enantiomerenreine Verbindungen der Formel IVa erhalten, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Verbindu- gnen der Formel IVa eine klassische Racematspaltung mit geeigneten enantiomerenreinen Basen durchführt. Als solche Basen eigenen sich z.B. 4-Chlorphenylethylamin und die Basen, die in WO 96/11914 genannt werden.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen Z eine Einfachbindung ist (IVb), kann sowohl racemisch als auch in enantiomerenreiner Form wie in WO 97/38981 beschrie- ben, erfolgen.
H c: c- OH
H I.
IVb
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, in denen die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt.
2 r /
IV .10
X:
In Formel V bedeutet R10 Halogen oder R -S02-, wobei R11 Cx-Cj-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d.h. einer Base, die eine De- protonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in einem Tempera- 9 turbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Verbindungen des Typs I mit R1 = COOH lassen sich weiterhin direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IV, in dem R1 COOH bedeutet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungsmittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, To- luol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlo- rid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Beispiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert. -Butylether, Propyle- noxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Beispiel Ace- tonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethyl- formamid, Dirnethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.
Verbindungen der Formel V sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkalimetallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kaiiumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alka- liamid wie Lithiumdiisopropylamid dienen.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zunächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säureha- logenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden HydroxylVerbindung HÖR7 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wie z. B. Triethylamin, Pyridin, Imidazol oder Diazabicycloundecan in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispielsweise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasse- rabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxylver- bindung einwirken läßt . 10
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch hergestellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbonsäuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COOM stehen, wobei M ein Alkalimetallkation oder das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese
Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R7-A zur Reaktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z.B. Toluolsulfonyl und Methylsulfo- nyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R7-A mit einem reaktionsfähigen Substituenten A sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durch- führen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.
In einigen Fällen ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I die Anwendung allgemein bekannter Schutzgruppentech- niken erforderlich. Soll beispielsweise R6 = 4 Hydroxyphenyl bedeuten, so kann die Hydroxygruppe zunächst als Benzylether geschützt sein, der dann auf einer geeigneten Stufe in der Reaktionssequenz gespalten wird.
Verbindungen der Formel I, in denen R1 Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914 beschrieben, hergestellt werden.
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Wasserstoff, Hydroxy, N(Cι-C4-Alkyl)2, Cι-C4-Alkyl-, Cι-C-Ha- logenalkyl-, Cι-C4-Alkoxy- , Cι-C4-Halogenalkoxy-, C1-C4-AI- kylthio, Halogen;
X Halogen, Trifluormethyl;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, N(Cι-C-Alkyl)2, Cι-C-Alkyl-, Cι-C-Ha- logenalkyl-, Cι-C4~Alkoxy- , Cι-C4-Halogenalkoxy-, C1-C4-AI- kylthio, Halogen;
R4 und R5 Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere, z.B. einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C-Alkoxy, C!-C4-Halogenalkoxy, 11
Cι-C-Alkylthio, NH (Cι-C4-Alkyl) 2 , N(Cι-C4-Alkyl) 2, C1-C4-AI- kylcarbonyl , Cι~C4-Alkoxycarbonyl ;
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin- düng, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N(Cι~C4-Alkyl) -Gruppe miteinander verbunden sind
ein fünfgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein oder zwei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis zwei Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cχ-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Phenyl, das seinerseits ein bis drei Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy oder Cι-C4-Alkylthio;
oder C-C7-Cycloalkyl;
Cι-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl wobei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Cyano, Cι-C4-Alkoxy, C3-C6-Al- kenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4~Halogenal- koxy, Cι-C4-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl , Cι-C4-Alkoxycarbo- nyl, NH(Cι-C4-Alkyl)2, N(Cι-C4-Alkyl) 2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ein- oder mehrfach substituiert sein können, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, C1-C4-AI- kyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι~C4-Halogenalkoxy, R12, Ci C4 Alkoxycarbonyl , Dioxomethylen, Dioxoethylen, Cι~C4-Alkylthio Phenyl oder Phenoxy;
Phenyl oder Naphthyl, das durch einen oder mehreren der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Cι~C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι~C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cι-C4-Alkylthio, NH(Cι~C4-Al- kyl)2, N(C1-C4-Alkyl)2;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cχ-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cι~C4-Halogenalkoxy und/oder Cι-C-Alkylthio; 12
R12 Cι-C4-Alkyl, Cι~C4-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tragen: Hydroxy, Carboxamid oder CON(Cι-C4-Alkyl) ;
Z Schwefel, Sauerstoff oder eine Einfachbindung;
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Cι-C-Alkyl, Cι-C-Alkoxy, insbesondere Methyl, Ethyl, Me- thoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy;
X Fluor, Trifluormethyl;
R3 Cι-C4-Alkyl-, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, insbesondere Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy;
R4 und R5 Phenyl (gleich oder verschieden), die durch einen oder mehrere, z.B. einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Hydroxy, Cι-C4~Alkyl, Cι~C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio oder
R4 und R5 sind Phenylgruppen, die orthoständig über eine di- rekte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N(Cι-C4-Alkyl) -Gruppe miteinander verbunden sind; oder
Thiazol, Oxazol, Thiophen oder Furan, wobei die genannten Heteroaromaten ein- bis zweifach substituiert sein können durch: Halogen, Cχ-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy;
R4 und R5 sind Cyclohexyl;
R6 Cι-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Cyano, Cχ-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkeny- loxy, Cι-C4-Alkylthio, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ein- oder mehrfach substituiert sein können, z.B. ein- bis dreifach durch Cι-C4-Alkyl, Cι~C4-Alkoxy, Dioxomethylen, Dioxoethylen, Cχ-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, das durch einen oder mehreren der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Cι-C-Alkyl, Cr^-Halogenalkyl, Cι-C-Alkoxy, 13
Cι-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cι-C4~Alkylthio, Cι~C4-Akylamino oder Cι-C-Dialkylamino;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein Stickstoffatom und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cι~C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcar- bonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Haloge- natome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Cχ-C4-Alkyl, Cι~C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy und/oder Cχ-C4-Alkylthiθ;
Y Schwefel, Sauerstoff oder eine Einfachbindung;
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmo- nalem Hochdruck, Myokardinfarkt , Angina Pectoris, Arrhythmie, akutem/chronischem Nierenversagen, chronischer Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endoto- xischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravasku- lärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie und by-pass Operationen, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch In- toxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Metasta- sierung und Wachstum esenchymaler Tumoren, Kontrastmittel-indu- ziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera, Erektionsstörungen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En- dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Re- nin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Sy- stems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und Angioten- sin-Converting-Enzyme (ACE) -Hemmer. Bevorzugt sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und ACE-Hemmern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Beta-Blockern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Diuretika.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Substanzen, die die Wirkung von VEGF (vascular endothelial growth factor) blockieren, solche Substanzen sind Beispielsweise gegen VEGF gerichtete Antikörper oder spezifische Bindeproteine oder auch niedermolekulare 14
Substanzen, die VEGF Freisetzung oder Rezeptorbindung spezifisch Hemmen können.
Die vorstehend genannten Kombinationen können gleichzeitig oder nacheinander zeitlich abgestuft verabreicht werden. Sie können sowohl in einer einzigen galenischen Formulierung oder auch in getrennten Formulierungen eingesetzt werden. Die Applikationsform kann auch unterschiedlich sein, beispielsweise können die Endothelinrezeptorantagonisten oral und VEGF- Hemmer parenteral ver- abreicht werden.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versuchen zeigen:
Rezeptorbindungsstudien
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezep- tor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Me branpräparation
Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX Fι2-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10 % fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024) , 100 E/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05 % trypsin-halti- ger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 x g gesammelt.
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzentration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris-HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert Branson Soni- fier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20).
Bindungstests
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 mg/ml Bacitracin und 0,2 % BSA) in einer Konzentration von 50 μg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J] ETi (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB Rezeptortest) in 15
Anwesenheit und Abwesenheit von Test-substanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10~7 M E i bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter
(Whatman, England) an einem Skatron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2 % BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeits-zin- tillationszähler quantifiziert.
Funktioneller Gefäßtest für Endothelin-Rezeptorantagonisten
An Aortensegmenten des Kaninchens wird nach einer Vorspannung von 2 g und einer Relaxationszeit von 1 h in Krebs-Henseleitlösung bei 37oC und einem pH-Wert zwischen 7,3 und 7,4 zunächst eine K+-Kontraktur ausgelöst. Nach Auswaschen wird eine Endothelin-Do- siswirkungskurve bis zum Maximum erstellt.
Potentielle Endothelin-Antagonisten werden an anderen Präparaten des gleichen Gefäßes 15 min vor Beginn der Endothelin-Dosiswir- kungskurve appliziert. Die Effekte des Endothelins werden in % der K+-Kontraktur berechnet. Bei wirksamen Endothelin-Antagonisten kommt es zur Rechtsverschiebung der Endothelin-Dosiswirkungs- kurve.
Testung der ET-Antagonisten in vivo:
Männliche 250 - 300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali- siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti- siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 μg/kg ETI zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeitraum anhält.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ETI Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg) . Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.
p.o. - Testung der gemischten ETA- und ETB-Antagonisten:
Männliche 250-350g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. caro- 16 tis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert .
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 μg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ETI (0.3 μg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuierlich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langanhaltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapero- toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägli- ehe Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll- Stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Synthesebeispiele
Beispiel 1:
2- (4, 6-Dimethoxy-5-fluor-pyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3, 3-diphe- nylpropionsäuremethylester
Zu einer Suspension von 0.18g NaH (4,2 mmol, 55% in Weißöl) in 10 ml DMF wurden 1.0 g (3,5 mmol) 2-Hydroxy-3-methoxy-3 , 3-diphe- nyl-propionsäuremethylester, in DMF gelöst, zugetropft. Nach 30 17
Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 830mg (4.8 mmol) 4, 6-Dimethoxy-5-fluor-2-methylsulfonylpyrimidin in 10 ml DMF versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegossen dreimal mit Diethylether extra- j hiert. Die Etherphasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet anschließend filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der braune Rückstand (1.7g) wurden über MPLC gereinigt, wobei 1,3g des gewünschten Produkts isoliert werden konnten, das direkt weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 2:
2- (4, 6-Dimethoxy-5-fluor-pyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3 , 3-diphe- nylpropionsäure (A) und
2- (4-Methoxy-5-fluor-6-hydroxy-pyrimidin-2-yloxy)-3-me- thoxy-3 , 3-diphenylpropionsäure (B)
In 10 ml Dioxan wurden 1,3 g (2,9 mmol) 2- (4, 6-Dimethoxy-5-fluor- pyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3 , 3-diphenylpropionsäuremethylester gelöst und mit 5,9 ml I N KOH-Lösung versetzt. Das Gemisch wurde vier Stunden unter Rückfluß gerührt. Zu dem Ansatz wurde Wasser gegeben und die wässrige Phase mit Ether zweimal extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 1 N wässsriger HC1 angesäuert, mit Ether extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen wobei 100 mg vom Produkt B auskristallisierte. Die Mutterlauge wurde mit n-Hexan versetzt, wobei 400 mg vom Produkt A als Feststoff anfielen.
A: 1H-NMR (CDC13, 500MHz): 7,2-7,45 (m, 10H) ; 6,05 (s, 1H) ; 3,95 (s, 6H) ; 3,3 (s, 3H)
Smp.: 168-170°C
B: iH-NMR (DMSO, 250MHz): 7,1-7,4 (m, 10H) ; 6,05 (s, 1H) ; 3,9 (s, 3H); 3,3 (s, 3H)
Smp. : 115-117°C 18
Beispiel 3 :
2- (4-Morpholino-5-fluor-pyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3 , 3-diphe- nylpropionsäurebenzylester
Zu einer Suspension von 9,96 g KC03 (72 mmol) in 40 ml DMF wurden 3,3 g (9 mmol) 2-Hydroxy-3-methoxy-3 , 3-diphenyl-propionsäureben- zylester und 4-Morpholino-5-fluor-2-chlorpyrimidin, in DMF gelöst, zugetropft. Dann wurde zunächst 3 Stunden bei 90°C und an- schließend 3 Stunden bei 130°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet anschließend filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der braune Rückstand (5,72 g) wurde über MPLC gereinigt und direkt weiter umgesetzt.
Beispiel 4:
2- (4-Morpholino-5-fluor-pyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphe- nylpropionsäure
Eine Lösung von 0,9 g 2- (4-Morpholino-5-fluor-pyrimi- din-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenylpropionsäurebenzylester in 30 ml Essigester wurde unter Verwendung von 300 mg Palladium auf Ak- tivkohle (10%) mit Wasserstoff unter Normaldruck bei Raumtemperatur über 3 Stunden hydriert. Der Ansatz wurde filtriert, eingeengt und der Rückstand (900 mg) über die MPLC gereinigt.
1H-NMR (CDC13, 500MHz): 8,95 (d, 1H) ; 7,2-7,5 (m, 10H) ; 6,05 (s, 1H); 3,8 (s, 8H) ; 3,3 (s, 3H)
Smp.: 174-175°C
Analog lassen sich die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.
Tabelle I ;o
H
R— Z— C c- y >
Nr. R1 R4, R5 R6 R2 R3 X Z
1-1 COOCH3 Phenyl Methyl OMe OMe F 0
1-2 COOH Phenyl Methyl OMe OMe F 0
1-3 COOH Phenyl CH3-S-CH2-CH2- OMe OMe F 0 vo
1-4 COOH Phenyl Methyl OMe OMe F -
1-5 COOH Phenyl Ethyl OMe OMe F 0
1-6 COOH Phenyl iso-Propyl OMe OMe F O
1-7 COONa Phenyl Phenyl OMe Me F s
1-8 COOH Phenyl 3,-Φ-Di-OMe-Phenyl-CH2-CH2- OMe OMe F 0
1-9 COOH Phenyl (CH3)2-CH-S02-CH2- CH2- OMe OMe F 0
1-10 COOH Phenyl CH3-S-CH2-CH2- OMe Me F 0
1-11 COOH Phenyl -4-OMe-Phenyl-CH2-CH2- OMe OMe F O
1-12 COOH Phenyl Methyl Me OMe F -
1-13 COOH Phenyl (CH3)2-CH-S02-CH2- CH2- OMe NH-OMe F 0
1-14 COOH Phenyl n-Propyl OMe OMe F 0 π
H 1-15 COOCH3 Phenyl n-Propyl OMe OMe CF3 0 o o o
Nr. R1 R4, R5 R6 R2 R3 X Z
1-16 COOH Phenyl Methyl OMe OMe F s SO
*-
1-17 COOH Phenyl n-Propyl OMe OEt F 0 * tΛ-.
1-18 COOH Phenyl n-Butyl OMe OMe F 0
1-19 COOH Phenyl iso-Butyl OMe OMe F 0
1-20 COOH Phenyl iso-Butyl Me Me F 0
1-21 COOH Phenyl 3,4-Di-OMe-Phenyl-CH2-CH2- Me Me F 0
1-22 COOH Phenyl tert.-Butyl OMe Me F 0
1-23 COOH Phenyl Cyclopropyl-CH2- Me OMe F 0
1-24 COOH Phenyl Methyl OMe CF3 F -
1-25 COOH Phenyl Cyclopentyl OMe OMe F 0
1-26 COOH Phenyl Cyclohexyl Me Me F 0
1-27 COOH Phenyl (CH3)3C-CH2-CH2- OEt OEt F O
1-28 COOH Phenyl 3,-4-Dioxomethylen-Ben2yl OMe OMe F s K-t o
1-29 COOH Phenyl (CH3)2CH-CH2-CH2-€H2- OMe OMe F 0
1-30 COOH Phenyl HO-CH -CH - OEt OMe F 0
1-31 COOH Phenyl H0 C-(CH2)2- Et Et F O
1-32 COOH Phenyl Cyclopropylmethylen OMe OMe F 0
1-33 COOH Phenyl H Me Me F 0
1-34 COOH Phenyl Phenyl OMe OMe F 0
1-35 COOH Phenyl 3,4-Di-OMe-Phenyl-CH2-CH2- OMe Me F 0
1-36 COOH Phenyl Methyl CH3 CH3 F -
1-37 COOCH3 Phenyl Phenyl Me Mc F O
1-38 COOH Phenyl •4-Isopropyl-Phenyl OMe Me F O
1-39 COOH Phenyl 4-SMe-Phenyl OMe OMe F 0 o
1-40 COOH Phenyl 4-OMe-Phenyl Me Me F 0 1-41 COOH Phenyl 3-Et-Phenyl CF3 CF3 F O o o
OS
Nr. R1 R4, R5 R6 R2 R3 X Z
SO
1-42 COOH Phenyl 2-Me-Phenyl OMe OMe F O SO
1^3 COOH Phenyl 2-Cl-Phenyl OMe OMe F 0
1^4 COOH 2-Me-Phenyl Methyl OMe OMe F s
1^5 COOH Phenyl 3-Br-Phenyl OMe OMe F 0
1-46 COOH Phenyl •4-F-Phenyl OMe OMe F 0
1-47 COOH Phenyl -4-F-Phenyl Me Me F 0
1-48 COOH Phenyl Methyl Et Me F -
1^9 COOH Phenyl •4-Me-Phenyl OMe OMe F 0
1-50 COOH Phenyl 3-N02-Phenyl Me OMe F O
1-51 COOH Phenyl 2-HO-Phenyl OMe OMe F O
1-52 COOH Phenyl 3,-4-Di-OMe-Phenyl OMe OMe F 0
1-53 COOH Phenyl 3,4-Dioxomethylen-Phenyl Me Me F 0
1-54 COOH Phenyl Methyl Et Et F s
1-55 COOH Phenyl 3,4,5-Tri-OMe4-Phenyl OMe OMe F 0
1-56 COOH Phenyl Benzyl OMe OMe F 0
1-57 COOH Phenyl 2-Cl-Benzyl OMe Me F 0
1-58 COOH Phenyl 3-Br-Benzyl OMe CF3 F 0
1-59 COOH Phenyl •4-F-Benzyl OMe OMe Cl 0
1-60 COOH Phenyl 2-Me-Benzyl CF3 OMe F 0
1-61 COOH Phenyl Methyl Et Et F -
1-62 COOH Phenyl 2-Me-Benzyl Me OMe F 0
1-63 COOH Phenyl 3,-4-Di-Me-Phenyl-CH2-CH2- OMe H F o
1-64 COOH Phenyl 3-Et-Benzyl OMe OMe F 0
I- 35 ■0
COOH Phenyl •4-iso-Propyl-Benzyl Me Mc F 0 o
H
1-66 COOH Phenyl 4~OMe-3-Prυpyl-Benzyl OMe OMe F 0 1-67 COOH Phenyl 2-Me-5-Propyl-Benzyl Me OMe F 0 SO so o
OS
Nr. R1 R4, R5 R6 R2 R3 X Z
SO
1-68 COOH Phenyl 2-Me-5-Propyl-Benzyl Et Et F 0 so
1-69 COOH Phenyl •4-Me-2-Propyl-Benzyl OMe OMe F 0 *>.
1-70 COOH 4-F-Phenyl Methyl OMe OMe F 0
1-71 COOCH3 4-F-Phenyl Methyl Et Et F 0
1-72 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl OMe OMe F 0
1-73 COOH Phenyl Methyl OMe OMe F -
1-74 COOH •4-Me-Phenyl Methyl OMe OMe F 0
1-75 COOH •4-OMe-Phenyl Ethyl OMe OMe F 0
1-76 COOH 4-Me-Phenyl Methyl Me Me F 0
1-77 COOH Phenyl 3,.- -Di-OMe-Phenyl-CH2-CH2- Et Et F o
1-78 COOH 3-CF3-Phenyl n-Propyl OMe OMe F 0
1-79 COOH Phenyl 3,4-Di-OMe-Phenyl-CH2-CH2- Et Me F 0
1-80 COOH 4-F-Phenyl Ethyl OMe OMe F 0
1-81 COOH Phenyl 3-OMe-Phenyl-CH2-CH2- Et Me F 0
1-82 COOCH3 Phenyl Methyl OMe OMe F s
1-83 COOH 3-Cl-Phenyl Ethyl OMe OMe F 0
1-84 COOH 2-F-Phenyl Methyl OMe OMe F 0
1-85 COOH 2-F-Phenyl Methyl OMe OMe F 0
1-86 COOH 2-Me-Phenyl Methyl OMe OMe F 0
1-87 COOH Phenyl 3,4-Di-CI-Phenyl-CH2-CH2- Et Me F o
1-88 COOH Phenyl 3,4-Di-Cl-Phenyl-CH2-CH2- OMe OMe F 0
1-89 COOH -4-CF3-Phenyl Methyl OMe OMe F 0
1-90 COOH Phenyl Ethyl Me Me F -
1-91 COOH Phenyl Methyl OMe OEt F 0 O
H
1-92 COOCH3 Phenyl Methyl OMe OEt F 0 1-93 COOH Phenyl Ethyl OMe NH-OMe F 0
© o
-4
Os
Nr. R> R , R5 R6 R2 R3 X Z so
1-94 COOH 4-OCF3-Phenyl n-Propyl OMe OCF3 F O SO
•≥:
1-95 COOH Phenyl Propyl OMe OCF3 F s -u.
1-96 COOH Phenyl Propyl Me Me F -
1-97 COOH Phenyl Methyl OMe CF3 F O
1-98 COOH •4-F-Phenyl Benzyl Me Me F 0
1-99 COOH Phenyl 3-Cl-Phenyl-CH2-CH2- Et Me F 0
1-100 COOH Phenyl 4-Cl-Phenyl-CH2-CH2- OMe OMe F 0
1-101 COOH -4-Phenyl 3,4-Di-Cl-Phenyl-CH2-CH2- Et Me F 0
1-102 COOH -4-Phenyl 3,4-Di-Cl-Phenyl-CH2-CH2- OMe OMe F 0
1-103 COOH Phenyl 3,5-Di-Cl-Phenyl-€H2-CH2- Et Me F 0
1-104 COOH Phenyl 3,5-Di-OMe-Phenyl-CH2-CH2- OMe OMe F o
1-105 COOH Phenyl Phenyl OMe OMe F s
1-106 COOH Phenyl 3,4-Di-Cl-Phenyl-CH2-CH2- Et Me F s t
1-107 COOH Phenyl 3,4-Di-OMe-Phenyl-CH2-CH2- OMe OMe F 0
1-108 COOH Phenyl 3,4-Di-Me-Phenyl-CH2-CH2- Et Me F 0
1-109 COOH Phenyl 3,4-Di-Et-Phenyl-CH2-CH2- OMe OMe F 0
I— 110 COOH 4-F-Phenyl H OMe Me F 0
I— 111 COOH Phenyl 3,4-Di-Me-Phenyl-CH2-CH2- Et Me F s
1-112 COOH Phenyl 4-Isopropyl-Phenyl-CH2-CH2- OMe OMe F 0
1-113 COOH -4—F-Phenyl 3,4-Di-Me-Phenyl-CH2-CH2- Et Me F 0
1-114 COOH Phenyl 4-Et-Phenyl-CH2-CH2- OMe OMe F o
1-115 COOH Phenyl Methyl Me Me F 0
1-116 COOH Phenyl Methyl Et Et F 0
1-117 COOH Phenyl Methyl Me "0
Me CF3 0 o
H
1-118 CONHS02Phenyl Phenyl Ethyl OMe CF3 F - 1-119 COOH Phenyl Methyl OMe Me F 0 so so
© o
-4 ^1
O
Nr. R1 R4, R5 R6 R2 R3 X Z
SO
1-120 COOH Cyclohexyl Methyl OMe OMe F 0 SO
1-121 COOH Phenyl Methyl OMe OH F 0 J
1-122 COOCH3 2-F-Phenyl Methyl OMe OMe F 0
1-123 COOC2H5 3-Cl-Phenyl Methyl OMe OMe F 0
1-124 COOH Phenyl Phenyl OMe Me F s
1-125 COOCH3 Phenyl iso-Propyl OMe Me F 0
1-126 COOC2H5 Phenyl s-Butyl OMe Cl F 0
1-127 CONHS02Phenyl 3-CF3-Phenyl Methyl OMe Cl F o
1-128 CONHS02Phenyl Phenyl Ethyl OMe OMe F -
1-129 COOH Phenyl 2,3-Di-Cl-Phenyl-CH2-CH2- Et Me F 0
1-130 COOH Phenyl 2,3-Di-OMe-Phenyl-CH2-CH2- OMe OMe F o
1-131 COOH 4-Cl-Phenyl 3,-4-Di-Me-Phenyl-CH2-CH2- OMe Me F 0
1-132 COOH Phenyl 3,4-Di-Et-Phenyl-CH2-CH2- OMe Me F 0 t
1-133 COOH Phenyl 2,6-Di-Cl-Phenyl-CH2-CH2- Et Me F s
1-134 COOH Phenyl 2,6-Di-OMe-Phenyl-CH2-CH2- OMe OMe F 0
1-135 COOH Phenyl 2,6-Di-Me-Phenyl-CH2-CH2- Et Me F 0
1-136 COOH Phenyl 2,5-Di-Cl-Phenyl-CH2-CH2- OMe OMe F 0
1-137 COOC2H5 Phenyl Trifluorethyl Me Me F 0
1-138 COOH Phenyl n-Propyl Et Me F -
1-139 COOH Phenyl HO-CH2-<HO-CH)-CH2- Me Me F 0
1-140 COOH Phenyl HO-CH2-<HO-CH)-CH2- OMe OMe F 0
1-141 COOH •4-Cl-Phenyl HO-CH2-<HO-CH)-CH2- OMe Me F o
1-142 COOH Phenyl HO-CH2-CH2-CH2- OMe Me F 0
1-143 COOH Phenyl H0-CH2-CH2-CH2- Et Me F s o
1-144 COOH Phenyl HO-CH2-CH2-CH2- OMe OMe F 0 1-145 COOH Phenyl HO-CH2-CH2-CH2- Et Me F 0 so o
©
©
1-146 COOH Phenyl 3-Cl-Phenyl OMe Me F S
1-147 COOH Phenyl HO-CHr-CH - OMe OMe F 0 SO
SO
1-148 COOH Phenyl Phenyl Me Me F 0
-ü.
1-149 COOH Phenyl Phenyl Me OMe F o in
1-150 COOH Phenyl Phenyl CF3 CF3 F 0
1-151 COOH Phenyl Phenyl Et OMe F 0
1-152 COOH Phenyl Phenyl Et Et F 0
1-153 COOH Phenyl 2-Thiazolyl OMe OMe F 0
1-154 COOCH3 2-F-Phenyl Phenyl OMe OMe F 0
1-155 COOC2H5 3-Cl-Phenyl Phenyl OMe OMe F 0
1-156 COOCH3 Phenyl •4-Br-Phenyl OMe Me F 0
1-157 COOC2H5 Phenyl •4-Thiazolyl OMe Cl F 0
1-158 COOH Phenyl Ethyl OMe OMe F -
1-159 COOH •4-F-Phenyl Methyl Ethyl OMe F 0 to
1-160 CONHS02Phenyl 4-F-Phenyl Phenyl OMe OMe F 0
1-161 COOC2H5 Phenyl 4-Imidazolyl OMe CF3 F 0
1-162 CONHS02Phenyl •4-CF3-Phenyl Phenyl OMe Cl F 0
1-163 COOCH3 Phenyl 4-F-Phenyl Me OCF3 F o
1-164 COOC2H5 Phenyl 2-Dimethylaminophenyl Me Me F 0
1-165 COOH Phenyl Propyl Me OMe F -
1-166 COOH Phenyl n-Pentyl Me Me F o
1-167 COOH Cyclohexyl Methyl OMe OMe F 0
1-168 COOH Phenyl Methyl Morpholin H F 0
1-169 COOH Phenyl Phenyl CF3 CF3 F s
1-170 COOH 3-F-Phenyl Methyl OMe OMe F 0 13
O
1-171 COOH 3-OMe-Phenyl Methyl Me OMe F 0 H 1-172 COOH Phenyl Methyl Et CF3 F 0 o so ©
©
O
1-173 COOH 3-F-Phenyl Methyl OMe Me F 0
SO
1-174 COOH Phenyl Propyl OMe CF3 F - SO
*
1-175 CONHS02Phenyl Phenyl Methyl Me Me F 0
1-176 CONHS02CH3 Phenyl Methyl Me Me F 0
1-177 COONa Phenyl Methyl Et Me F 0
1-178 CONHS02CH3 Phenyl Methyl Et Me F 0
1-179 Tetrazol Phenyl Methyl OMe OMe F 0
1-180 COOH Phenyl Propyl Et Et F -
1-181 COOH Phenyl Propyl OMe OMe F -
1-182 COOH 3-Me-Phenyl Methyl OMe OMe F 0 1-183 COOH -4-F-Phenyl Methyl OMe Me F 0
t σ-
n H eä
"0 so
SO
© o
OS
Tabelle II l-J
Nr. R1 A R6 R2 R3 X Z t
-J
II— 1 COOH Bindung Methyl OMe OMe F 0
II-2 COOH CH2 Methyl OMe OMe F 0
II— 3 COOH CH2-CH2 Methyl OMe OMe F 0
II-4 COOH CH=CH Methyl OMe OMe F 0 π-5 COOH 0 Methyl OMe OMe F 0 π-6 COOH S Methyl OMe OMe F o π-7 COOH NH(CH3) Methyl OMe OMe F 0 π-8 COOH Bindung Isopropyl OMe OMe F 0 π-9 COOH Bindung p-Isopropylphenyl OMe OMe F 0
11-10 COOH Bindung Benzyl OMe OMe F 0
11—11 COOH CH=CH Ethyl OMe OMe F 0 "0 π
11-12 COOH CH=CH (CH3)2-CH2-CH2- OMe OMe F 0 π-13 COOH CH=CH Cyclopropyl-CH2- OMe OMe F 0 so -•o
©
©
28
Beispi el 5
Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nachfol- gend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3
Rezeptorbindungsdaten (Ki-Werte)
Verbindung ETA [nM] ETB [nM]
1-2 7,4 1200
1-121 61 > 10000 1-168 4000 > 7000

Claims

29Patentansprüche :
1. Carbonsäurederivate der Formel I R2
H
C c- \\ ll N:
R3
in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 Tetrazol oder eine Gruppe O
I I
C—R
R
ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion oder Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, Cι-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι~C4-Alkoxy, Mercapto, Cι-C-Alkylthio, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2;
Eine C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6~Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R7 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, Cι~C4-Alkyl, Cχ-C-Halogen- alkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio, Amino,
NH(Cι-C -Alkyl) , N(C1-C4-Alkyl) 2;
b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5 gliedriger Heteroaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Tria- zolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis 30 zwei Cι-C4-Alkyl oder eins bis zwei Cι-C4-Alkoxygruppen tragen kann.
c) eine Gruppe (°K
—0-(CH2)p-S —R8
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R8 für
Cι-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl , C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z.B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2.
d) ein Rest
N S—R9
H
worin R9 bedeute :
Cι-C-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cyclo- alkyl, wobei diese Reste einen Cχ-C4-Alkoxy, Cι~C4-Alkyl- thio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste sub- stituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cx-Cj-Alkyl, Cχ-C-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C-Alkyl- thio, Mercapto, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(Cι-C-Alkyl) , N(Cι-C4-Al- kyl)2, Halogen, Cι-C-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Cι-C-Hydroxyalkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, C!-C4-Halogenalkoxy oder Cι-C4-Alkylthio, Morpholin;
X Halogen, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy; 31
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH , NH(Cχ-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Al- kyl)2, Halogen, Cι~C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Cι-C-Hydroxyalkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, -NH-0-Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkylthio;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl , die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl,
Cι-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Mercapto, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Cι-C4-Alkylthio, Amino, NH(Cχ-C4- lkyl) , N(Cι-C-Alkyl) 2 ; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S0-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind; oder
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/ oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4~Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4~Halogenalkoxy und/oder Cι-C4~Alkyl- thio;
oder C3-C7-Cycloalkyl ;
R6 Wasserstoff ,
Cι-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cy- cloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4~Alkoxy, C3-C6~Alkeny- loxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι~C4-Halogenal- koxy, Cι-C4-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl , C3-Cs-Al- kylcarbonylalkyl, Amino, NH (C1--C4-Alkyl ) , N(C!-C4-Alkyl) 2, Phenyl ein- oder mehrfach substituiert, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι~C4-Halogenalkoxy oder Cχ-C4-Alkylthio substituiertes Phenyl oder Phenoxy; 32
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Cι-C- l yl, Cι-C4-Ha- logenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι~C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cι-C4-Alkylthio, , NH (Cι-C-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) oder
Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/ oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halo- genalkoxy, Cι-C4~Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenyl- carbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, C1-C4-AI- koxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy und/oder Cι~C4-Alkylthio;
mit der Maßgabe, daß R6 nur dann Wasserstoff bedeuten kann, wenn Z keine Einfachbindung darstellt;
Z Schwefel, Sauerstoff oder eine Einfachbindung,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, und die enantio- merenreinen sowie diastereomerenreinen Formen.
2. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
3. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 als Endothe- lin-Rezeptorantagonisten .
4. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten.
5. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Endothelin zur Entstehung und/oder Progression bei- trägt.
6. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz, Restenose, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, akutem/chronischen Nieren- versagen, zerebraler Ischämie, Astma, benigne Prostatahyper- plasie und Prostatakrebs. 33
7. Kombinationen aus Carbonsäurederivaten der Formel I gemäß Anspruch 1 und einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems wie Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) -Hemmer, gemischten ACE/Neutrale Endopeptidase
(NEP) -Hemmern, ß-Blockern, Diuretika, Calciumantagonisten und VEGF-blockierenden Substanzen.
8. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen und in- traperenteralen Anwendung, enthaltend pro Einzeldosis, neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen, mindestens ein Carbonsäurederivat I gemäß Anspruch 1.
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