EP1067938A1 - Voacamine en tant qu'agent anti-paludeen et agent anti-paludeen contenant de la voacamine - Google Patents
Voacamine en tant qu'agent anti-paludeen et agent anti-paludeen contenant de la voacamineInfo
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- EP1067938A1 EP1067938A1 EP99907808A EP99907808A EP1067938A1 EP 1067938 A1 EP1067938 A1 EP 1067938A1 EP 99907808 A EP99907808 A EP 99907808A EP 99907808 A EP99907808 A EP 99907808A EP 1067938 A1 EP1067938 A1 EP 1067938A1
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- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Definitions
- the present invention relates to voacamine and to its use as an anti-malarial agent exhibiting strong activity all against all strains of Plasmodium, whether resistant or not.
- resistant strains is meant strains resistant to quinolitic alkaloids such as quinine and chloroquine, as well as strains resistant to aminocrinodines.
- the starting material is Peschiera Fuchsiaefolia root bark harvested in Brazil, in Porto Alegre, which has been identified locally, botanically, by the Cibecol pharmaceutical industry.
- the various tertiary alkaloids contained in the basic extract of Example 1 are separated by distribution against the current with dichloromethane as stationary phase and an aqueous buffer at decreasing pH in stages (mobile phase).
- the alkaloids are recovered from the aqueous phase by extraction with dichloromethane.
- the most active is the basic extract of the tertiary alkaloids of Example 1 obtained from the bark of the roots.
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Abstract
L'invention concerne la voacamine en tant qu'agent anti-paludéen actif contre les souches de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes, ainsi qu'un agent anti-paludéen comprenant comme principe actif principal de la voacamine. Comme agent anti-paludéen ayant pour principe actif de la voacamine, on peut utiliser un extrait basique de Peschiera, notamment de Peschiera Fuchsiaefolia.
Description
VOACAMINE EN TANT QU'AGENT ANTI-PALUDEEN ET AGENT ANTI-PALUDEEN CONTENANT DE LA VOACAMINE
La présente invention se rapporte à la voacamine et à son utilisation en tant qu'agent anti-paludéen présentant une forte activité toutes contre toutes les souches de Plasmodium résistantes ou non. Par souches résistantes, on entend des souches résistantes aux alcaloïdes quinolitiques tels que la quinine et la chloroquine, ainsi que les souches résistantes aux aminocrinodines.
La voacamine ou 12-methoxy-13-[(3α)-17-méthoxy-17-oxovobasan-3- yl]ibogamine-18-carboxylate de méthyle, C43H52N4O5) dont la formule développée (I) est donnée ci-dessous, est un alcaloïde bis-indolique dimère qu'on rencontre dans de nombreuses espèces du de plantes appartenant au genre Voacanga (voir par exemple US 2'823"204).
Cet alcaloïde est connu pour son activité cytotoxique (J. Nat. Prod., 1994, 57, 1517) et pour son activité anti-bactérienne tant contre les bactéries Gram + que contre les bactéries Gram - (Phytochemistry, 1984, 23 1771).
L'objet de la présente invention est l'utilisation de la voacamine comme agent anti-paludéen, contre les souches de Plasmodium, notamment de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes.
Le paludisme ou malaria est une maladie endémique grave qui affecte les populations des contrées tropicales et sub-tropicales et qui est véhiculée par un moustique. Le parasite est un hématozoaire du genre Plasmodium, par exemple Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae et surtout, le plus dangereux, le Plasmodium falciparum. Cette maladie est combattue par divers médicaments qui sont généralement des alcaloïdes quinolitiques, comme la chloroquine, ou des aminocrinodines. Malheureusement, les Plasmodium ont peu à peu acquis une résistance, en particulier à la chloroquine, et ce médicament est devenu sans effet dans de nombreuses régions du monde. On doit y substituer d'autres médicaments tels que les aminocrinodines, qui malheureusement sont toxiques.
Selon l'invention, les inventeurs ont mis en évidence l'efficacité de la voacamine contre les souches de Plasmodium, y compris celles qui sont devenues résistantes aux alcaloïdes quinolitiques et aux aminocrinodines, et ceci sans effet secondaire connu à ce jour. L'invention concerne donc, dans un premier aspect, la voacamine en tant qu'agent anti-paludéen.
Dans un autre aspect, l'invention concerne les agents anti-paludéens contenant de la voacamine, en particulier les extraits de plantes qui contiennent cet alcaloïde. L'invention se rapporte donc aux extraits basiques de plantes du Voacanga, mais aussi aux extraits basiques d'autres plantes contenant de la voacamine, en particulier aux extraits basiques des plantes du genre Peschiera (ou Tabernaemontana), en particulier Peschiera van heurckii, Pescheria campestris, Peschiera affinis, Peschiera laeta et plus particulièrement Peschiera Fuchsiaefolia.
Peschiera Fuchsiaefolia, une apocyancée de la sous famille des Tabemaemotanoideae, est une plante indigène de l'Amérique du Sud, en particulier du bassin amazonien. Appelée au Brésil "leitiero de vaca", c'est une mauvaise herbe infestante des pâturages, qui est traitée aux pesticides. On a rapporté récemment que des extraits de cette plante peuvent être utilisés pour neutraliser le venin de cobra (J. Venemous Anima Toxins 1997, 3, 22).
L'invention concerne donc également un extrait basique de Peschiera, en particulier de Pescheria Fuchsiaefolia et plus particulièrement encore un extrait
basique des graines, de l'écorce des tiges ou des racines de Peschiera Fuchsiaefolia, riche en alcaloïdes tertiaires.
On a d'ailleurs constaté, sans explication connue à ce jour, que l'extrait basique consistant en la fraction riche en alcaloïdes tertiaires des racines de l'écorce de Peschiera Fuchsiaefolia avait une activité supérieure à la voacamine seule, probablement par effet de synergie avec l'un ou l'autre des autres alcaloïdes présents dans cet extrait, à savoir la périvine, la 16-épi-affinise, l'affinisine, la voacamidine, la 16'-décarbomethoxyvoacamine, la N -déméthylvoacamine, la tabernamine, l'ervahanine A, la vobasine, la voachalotine, la heynéanine, la voacristine la conopharyngine, la coronaridine et la voacangine. de formules II, Il ou IV respectivement, données en page suivante.
La tabernamine, l'ervahanine A, la vobasine, la conopharygine, la heynéanine, la voacristaine et la coronaridine ont été pour la première fois isolés de cette plante.
Les autres alcaloïdes sont connus et leurs formules développées sont données dans The Merck Index, page 9944.
A l'aide de la voacamine ou de l'extrait basique de plantes contenant de la voacamine, il est possible de fabriquer des médicaments dans lesquels le ou les alcaloïdes présents, sous forme de base libre ou de sels physioiogiquement acceptables, sont incorporés dans un support ou excipient pharmacoiogiquement acceptable.
Un autre aspect de l'invention encore est un procédé d'isolation à partir de Peschiera, en particulier de Pescheria Fuchsiaefolia, d'un extrait basique ayant des vertus anti-paludéennes, de même qu'un procédé d'isolation de la voacamine à partir de ces mêmes plantes.
L'extrait en question peut être préparé par traitement par un acide dilué d'un broyât sec de Pescheria Fuchsiaefolia ou d'une partie de la plante seulement
(écorce de racine, écorce de tige) pour en extraire les principes basique, suivi de l'alcalinisation de l'extrait aqueux ainsi obtenu à un pH de l'ordre de 9 et de l'extraction de la fraction riche en alcaloïdes tertiaires avec un solvant organique, par exemple du
C20H22N2 3 16-épiaffinine CH3 CH2OH H
Vobasine
C21H24N2O3 CH, H COOCH3
C21H23N2O3
Coron
O20H25N O2
Voacangine OMe H H
C20H28N2O3
Conopharyngine OMe OMe H
C23H30N2O4
Heynéanine H H OH
Voacristine OMe H OH
(Voacangérine)
dichlorométhane.
L'isolation de la voacamine à partir de cette fraction riche en alcaloïdes tertiaires est réalisée par distribution à contre-courant entre une phase aqueuse et une phase organique en faisant varier le pH de la phase aqueuse.
La voacamine, de même que les extraits basiques la contenant, notamment les extraits de Pescheria Fuchsiaefolia, peuvent être formulés sous forme de médicaments, selon les techniques de galénique classiques, par exemple sous forme d'injections, de sirops, de suppositoires, de tablettes ou comprimés, effervescents ou non, ou de gélules. On utilisera bien entendu des excipients et des supports pharmacoiogiquement acceptables, comme du sucre, du lactose, etc.
Dans ces formulations pharmaceutiques, la voacamine et les alcaloïdes qui éventuellement l'accompagne, pourront se trouver sous forme de bases libres ou de sels physiologiquement acceptables, comme les chlorhydrates, etc.
L'invention sera mieux comprise ne références aux exemples qui suivent, donnés à titre purement illustratif et non limitatif.
EXEMPLE 1
Le matériau de départ est de l'écorce de racine de Peschiera Fuchsiaefolia récoltée au Brésil, à Porto Alegre, qui a été identifiée localement, sur le plan botanique, par l'Industrie pharmaceutique Cibecol.
On traite 630 g du matériau végétal finement pulvérisé par extraction (3 fois successivement) avec de l'acide acétique aqueux à 2 %, on réunit les éluats qu'on alcalinise à pH 9 avec du carbonate de sodium, puis on extrait trois fois à nouveau la phase alcaline aqueuse avec du dichlorométhane.
Après réunion des phases organique et élimination du dichlorométhane, on obtient résidu (12,1 g) comprenant les alcaloïdes tertiaires, soit l'extrait basique désiré.
On mesure in vitro l'activité de cet extrait basique contre des souches Plasmodium falciparum, tant des souches résistances à la chloroquine (W2) que des souches sensibles à la chloroquine (D6). L'activité est évaluée en évaluant IC50
(inhibitor concentration). Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1 situé après l'exemple 3.
EXEMPLE 2
On sépare les divers alcaloïdes tertiaires contenus dans l'extrait basique de l'exemple 1 par distribution à contre-courant avec du dichlorométhane comme phase stationnaire et un tampon aqueux à pH décroissant par paliers (phase mobile).
Les alcaloïdes sont récupérés à partir de la phase aqueuse par extraction au dichlorométhane.
L'appareillage utilisé est un appareil de Craig type Post constitué de 200 tubes de verre (volumes de 10ml pour la phase inférieure et de 10ml pour la phase supérieure).
A pH 7 on obtient une première série alcaloïdes mineurs, puis à pH 5,2 sont éluées dans l'ordre la périvine (KrxKb=4.10"9), la 16-épi-affinine (KrxKb=2,5.10'9) puis l'affinisine (KrxKb=7.10"10). A pH 4 sont élues la N-déméthylvoacamine (KrxKb=3- 5.10'11) et la vobasine (KrxKb=4.10"11). A pH 3,2 sont éluées la voachalotine (KrxKb=2.10'11) et la voacamine (KrxKb=1,310'11). A pH 3,0 sont élues la heynéamine (KrxKb=5.10"12) et la voacristine (KrxKb=3,5.10'12). A pH 2,6 est éluée la conopharyngine (KrxKb=2.10'12) et enfin à pH 2,2, la coronaridine (KrxKb=8.10"13) et la voacagine (KrxKb=6,5.10'13). Par distribution à contre-courant dans un système bi- basique de dichlorométhane, méthanol et d'eau 7,5/2 sont obtenus des alcaloïdes quaternaires, soit la 12-méthoxy-Nb-méthylvoacalotine et la Nb-méthylaffinisine sous forme de chlorures.
Kr représente le coefficient de partition (répartition phase aqueuse/phase organique) et Kb est la constante de dissociation.
Chaque alcaloïde est purifié par un ou plusieurs nouveaux passages en recyclage dans une distribution à contre-courant, puis par cristallisation.
Les alcaloïdes ont été identifiés par 1H, 13C et spectrométrie de masse.
On procède pour la vocamine in vitro aux mesures de IC50 comme décrit à
l'exemple 1. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau récapitulatif 1 présenté plus loin. La cytotoxicité de la voacamine est la suivante :
ED50 3,8 μg/ml pour des lignées cellulaires de souris P 388 ED50 13,6 μg/ml pour les lignées cellulaires KB
EXEMPLE 3
On procède comme dans l'exemple 1 , mais en utilisant non pas l'écorce de racine, mais l'écorce de tige pour obtenir l'extrait basique comme décrit précédemment. Le rendement est de 1 ,9%
Sur cet extrait, on procède in vitro aux mesures de IC50 comme décrit à l'exemple 1. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau ci-dessus.
Tableau
Les valeurs sont exprimées en ng/ml. Plus elles sont faibles, plus le produit est actif. On constate que la voacamine présente une remarquable activité anti- Plasmodium contre les deux types de souches (son activité étant comparable à celle de la chloroquine contre les souches sensibles D6). L'activité de l'extrait basique d'écorce de tige de l'exemple 3 est moindre, mais cet extrait reste néanmoins actif contre les souches de Plasmodium W2 résistantes à la chloroquine.
Le plus actif est l'extrait basique des alcaloïdes tertiaires de l'exemple 1
obtenu à partir de l'écorce des racines.
EXEMPLE 4
On procède à des essais cliniques sur un groupe de 74 personnes au Mozambique, région endémique de souches de Plasmodium résistantes à la chloroquine. Ces personnes sont toutes atteintes du paludisme.
On injecte à chacune de ces personnes 4 ml de l'extrait basique de l'exemple 1 dans 100 ml de solution physiologique au niveau des 7ème, 8ème ou 13ème vertèbre.
Après 3 heures, dans la plupart des cas, les signes cliniques du paludisme (fièvre, vomissements, diarrhées, mal aux articulations) ont disparus et après 4 h, les cultures de cellules correspondantes sont toutes négatives.
Dans 72 % des cas, les patients ont récupéré en 4 jours et 90 % des patients ont récupérés si le traitement est poursuivi pendant 3 jours consécutifs.
Quelques patients sont traités par voie orale (sirops) et par voie anale pour déceler d'éventuels effets secondaires indésirables. On en constate aucun. Il s'agit là d'une grande différence avec les effets secondaires toxiques constatée avec les médicaments usuels utilisés pour combattre le paludisme dans les régions du monde où les moustiques sont devenus résistants à la chloroquine.
Claims
1. Voacamine en tant qu'agent anti-paludéen actif contre les souches de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes.
2. Agent anti-paludéen ayant une activité contre les souches de Plasmodium, y compris les souches résistantes, caractérisé en ce qu'il comprend comme principe actif principal de la voacamine selon la revendication 1.
3. Agent anti-paludéen selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'un extrait basique de plante comprenant de la voacamine.
4. Agent anti-paludéen selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'extrait basique est un extrait de Peschiera.
5. Agent selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'extrait est un extrait de Peschiera Fuchsiaefolia.
6. Agent selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'extrait basique est un extrait de l'écorce, en particulier de l'écorce de racines, de Peschiera Fuchsiaefolia.
7. Agent anti-paludéen selon la revendication 4 à 6, caractérisé en ce que l'extrait basique est une fraction riche en alcaloïdes tertiaires.
8. Agent anti-paludéen selon les revendications 5 à 7, caractérisé en ce qu'il comprend à côté de la voacamine, au moins l'un des alcaloïde suivant : périvine, 16-épi- affirine, affinisine, Nb-déméthylvoacamine, vobasine, voachalotine, heynéanine, voacristine ou voacangérine, conopharyngine, coronaridine et voacangine.
9. Médicament anti-paludéen actif contre les souches de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes, caractérisé en ce qu'il comprend de la voacamine selon la revendication 1 ou l'un de ses sels physiologiquement acceptable, associé à un support ou à un excipient physiologiquement acceptable.
10. Médicament anti-paludéen actif contre les souches de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes, caractérisé en ce qu'il comprend un agent antipaludéen selon l'une des revendications 2 à 8, sous forme de bases libres ou de sels
physiologiquement acceptable, associé à un support ou un à excipient physiologiquement acceptable.
11. Procédé d'isolation d'un agent anti-paludéen selon l'une des revendication 3 à 7, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant à :,
traiter par un acide dilué un broyât sec de Pescheria Fuchsiaefolia ou d'une partie de la plante seulement pour en extraire les principes basique, alcaliniser l'extrait aqueux ainsi obtenu à un pH de l'ordre de 9, et extraire la fraction riche en alcaloïdes tertaires avec un soivent organique, en particulier du dichlorométhane.
12. Procédé d'isolation de la voacamine à partir de l'extrait basique selon la revendication 11 , par distribution à contre-courant entre une phase aqueuse et une phase organique en faisant varier le pH de la phase aqueuse par palier successifs, la voacamine étant récupérée à pH 3,2.
13. Procédé d'isolation selon la revendication 12, caractérisée en ce que la plante de départ est une plante du Genre Pescheria, en particulier Pescheria Fuchsiaefolia.
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