EP1171153A2 - Neue medizinische verwendung von alpha-1-saurem glykoprotein (aag oder orosomucoid) - Google Patents

Neue medizinische verwendung von alpha-1-saurem glykoprotein (aag oder orosomucoid)

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EP1171153A2
EP1171153A2 EP00918560A EP00918560A EP1171153A2 EP 1171153 A2 EP1171153 A2 EP 1171153A2 EP 00918560 A EP00918560 A EP 00918560A EP 00918560 A EP00918560 A EP 00918560A EP 1171153 A2 EP1171153 A2 EP 1171153A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
patient
use according
aag
medicament
plasma
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00918560A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Konstantin Hiotakis
Herwig Ernst Reichl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HAEMOSAN LIFE SCIENCE SERVICES GMBH
Original Assignee
Hamosan Erzeugung Pharmazeutischer Grundstoffe GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hamosan Erzeugung Pharmazeutischer Grundstoffe GmbH filed Critical Hamosan Erzeugung Pharmazeutischer Grundstoffe GmbH
Publication of EP1171153A2 publication Critical patent/EP1171153A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes

Definitions

  • the invention relates to a new medical use of ⁇ l-acidic glycoprotein (AAG) or orosomucoid.
  • AAG ⁇ l-acidic glycoprotein
  • ⁇ l-acidic glycoprotein (AAG) or orosomucoid is a protein found in plasma with a molecular weight of approx.40,000 and an isoelectric point of 2.7. It is the most soluble and stable of all plasma proteins, which is probably due to its extremely high carbohydrate content of around 40% (30-50%).
  • AAG consists of a single polypeptide chain with 183 amino acids and has 2 disulfide bridges. Localized in the first half of the peptide chain are 5 carbohydrate chains, which consist of approximately 14% hexoses, 14% hexosamines, 1% fucose and 11-15% N-acetylneuraminic acid (sialic acid). AAG occurs in different forms (2 A, I S, 1 FI), both in terms of the polypeptide chain and in terms of the carbohydrate chains.
  • AAG ⁇ l-acidic glycoprotein
  • orosomucoid The properties and biological functions of ⁇ l-acidic glycoprotein (AAG) or orosomucoid are described in review articles by Schmid (in “The Plasma Proteins: Structure Function and Genetic Control”, Vol. 1 (1975), Academic Press, Ed. Frank A. Putnam , 2 nd Edition, pages 193-228) and Kremer et al. (Pharmacological reviews 40 (1988), pages 1-47).
  • a positive effect of ⁇ l-acidic glycoprotein (AAG) in inflammatory reactions has been described in medicine (Denko et al., Agents and Actions 15, 5/6 (1984), 539-540).
  • Libert et al. J. Exp. Med. 180 (1994), 1571-1575
  • Muchitsch et al. (WO 98/40087) showed "the use of human ⁇ l-acid glycoprotein for the production of a pharmaceutical preparation" for the treatment of disorders of the blood circulation or the microcirculation of a non-inflammatory type.
  • the role of ⁇ l-acidic glycoprotein in the transport of predominantly basic drugs in plasma is also described (see Kremer et al.).
  • ⁇ l-acidic glycoprotein therefore functions alongside human serum albumin (HSA) as one of the most important transport proteins, whereby the state of charge of the drug is decisive for binding: basic substances are preferably transported by ⁇ l-acidic glycoprotein, e.g. Methadone, diisopyramide, dipyridamole, lignocaine, progesterone, warfarin, chlorpromazine, quinidine, etc.
  • AAG is also proposed for the acute detoxification of drug poisoning, e.g. for the treatment of overdoses on quinine, lignocaine, propanolate or tricyclic anti-depressants, such as amitriptyline, desipramine or nortriptyline (W097 / 32893).
  • Detoxification treatments of this type use the strong binding of such drugs to AAG, but have the disadvantage that they significantly prolong the actual elimination of the drugs from the body. This includes also described for AAG:
  • methadone binds to both human serum albumin (HSA) and ⁇ -acid glycoprotein (AAG) (see, for example, Romach et al. In Clin. Pharmacol. Ther. 29: 2 (1981), 211-217), it is assumed that since methadone is not only free in the plasma but also bound to these proteins, the plasma exchange thus removes both fractions.
  • HSA human serum albumin
  • AAG ⁇ -acid glycoprotein
  • Garrido et al. J. Pharm Pharmacol. 48: 3 (1996) 281-284 showed an increase in the AAG concentration in plasma after oral administration of morphine to rats, as well as in acute inflammation (Gomez et al., Gen. Pharmacol 26: 6 ( 1995) 1273-1276). In both cases, the methadone binding also changed, which is why the authors recommend adjusting the methadone dose both during the weaning process and when acute inflammation occurs.
  • Albumin has the ability to accelerate drug elimination whether or not it binds to albumin.
  • ⁇ l-acidic glycoprotein slows down the elimination of drugs that it can bind, while it has no influence on the elimination of non-binding drugs.
  • PA plasma exchange
  • Methadone 15 3 1.9 0.5 0.5 0.4 0.3 0.5
  • the object of the present invention is therefore to provide a medicament with which drug withdrawal is decisively improved over the measures known in the prior art. can be set.
  • Such medication therapy should at least bring about a comparable - if not better - favorable influencing and acceleration of the weaning process than the sole plasmapheresis, while keeping the patient in good physical and mental condition if possible.
  • This object is achieved according to the invention by the use of AAG for the manufacture of a medicament for influencing and accelerating drug withdrawal.
  • HSA was to be regarded as an essential protein for such withdrawal modulation.
  • the treatment could be ended after a total of 3 days. If one compares the course of the two treatments, it is noticeable that the withdrawal symptoms of the 1st treatment could be almost completely avoided in the 2nd patient - which was already greatly alleviated and shortened compared to usual weaning procedures. The one-time plasmapheresis and hemodilation could also have been omitted, since they were only a product of the original treatment plan.
  • Preparations of individual subclasses of ⁇ l-acid glycoprotein fall under this invention as well as genetically engineered ⁇ l-acid glycoprotein.
  • the preparation is prepared as an isotonic, storage-stable infusion solution and is released as such or as a lyophilisate.
  • the dose for the indicated indication depends on the general condition of the patient.
  • the total amount of 10 mg to 1 g / kg, preferably 50-250 mg / kg body weight, can be administered either as a single dose or divided into several doses.
  • the application can be done in all ways, preferably diluted infusions IV.
  • Human AAG which is produced from plasma, is preferably used according to the invention, but recombinant human AAG also has advantageous properties compared to other AAG preparations which can be used according to the invention, in particular if it has been produced in cells which are capable of a suitable one To provide glycosylation patterns at the AAG (e.g. mammalian cells).
  • compositions with more than 10% pure ⁇ l-acid glycoprotein, preferably more than 75%, preferably those in which more than 90% of the total protein is present as ⁇ l-acid glycoprotein, are preferably used.
  • the rest can consist of human serum albumin (HSA) and other plasma proteins.
  • the pharmaceutical preparation is preferably stabilized, i.e. stabilizers, in particular sodium caprylate, are added to increase the storage stability and stability during heat treatment.
  • Fig. 1 drug withdrawal by means of plasma exchange
  • Fig. 2 Drug withdrawal using AGG
  • methadone drug is taken because drug addicts are very sensitive to pain and restless after taking their drug.
  • the patient signs a declaration of consent to the cessation therapy and only then is he admitted to the intensive care unit.
  • a central venous catheter is placed in the intensive care unit and blood is drawn.
  • the mild hypoxia was corrected with the addition of oxygen using a mask.
  • Intensive care measures mean that the patient is restless, sweaty, disoriented and additionally contaminated. This threatening picture of the condition took about 10 hours with the constant use of nursing staff and doctors. After these difficult hours, the patient's condition is stable and he was able to sleep through the night unobtrusively.
  • the patient is in a very good general condition, mobile, completely normal and walks in the park.
  • Parenteral therapy midazolam and clonidine, was switched to oral.
  • Clonidine 0.5 mg and midazolam 7.5 mg for 6 hours.
  • the additional parenteral nutrition is switched off and the cava catheter is removed.
  • Glycoprotein (according to the invention): 19.9.97 / ZO
  • the patient is stable in circulation, cooperative, placement of a venous cannula and a peripheral venous catheter on the left.
  • a venous cannula Immediately after admission start sedation with Dormicum 0.4 mg / kg / d, clonidine 0.02 mg / kg / d. Dormicum bolus on admission.
  • the patient is stable in circulation, afebrile, cooperative, no physical withdrawal symptoms. Only the nicotine withdrawal worries him.
  • the Dormicum-Clonidine dosage is reduced to half; it only needs to be increased slightly in the night after midnight due to chest problems; afterwards the patient is free of symptoms again.

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Abstract

Beschrieben wird die Verwendung von α1-saurem Glykoprotein (AAG) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Beeinflussung und Beschleunigung des Drogenentzuges, sowie ein Set, enthaltend α1-saures Glykoprotein und ein Plasmapherese-Set zum weiteren Plasmaaustausch mit Plasma und/oder Serumalbuminlösung.

Description

Neue medizinische Verwendung von l-saurem Glykoprotein (AAG) oder Orosomucoid
Die Erfindung betrifft eine neue medizinische Verwendung von αl-saurem Glykoprotein (AAG) oder Orosomucoid.
αl-saures Glykoprotein (AAG) oder Orosomucoid ist ein in Plasma vorkommendes Protein mit einem Molekulargewicht von ca. 40.000 und einem isoelektrischen Punkt von 2.7. Es ist das löslichste und stabilste aller Plasmaproteine, was wahrscheinlich auf seinen extrem hohen Kohlehydrat-Anteil von etwa 40% (30-50%) zurückzuführen ist.
AAG besteht aus einer einzigen Polypeptidkette mit 183 Aminosäuren und weist 2 Disulfidbrücken auf. In der ersten Hälfte der Peptidkette lokalisiert sind 5 Kohlehydratketten, welche zu etwa 14% aus Hexosen, 14% Hexosaminen, 1% Fucose und 11-15% N- Acetylneuraminsäure (Sialsäure) bestehen. AAG tritt in unterschiedlichen Formen (2 A, I S, 1 FI) , sowohl was die Polypeptidkette als auch was die Kohlehydratketten betrifft, auf.
Die Eigenschaften und biologischen Funktionen von αl-saurem Glykoprotein (AAG) oder Orosomucoid sind in Übersichtsartikeln von Schmid (in "The Plasma Proteins: Structure Function and Genetic Control", Vol .1 (1975), Academic Press, Ed. Frank A. Putnam, 2nd Edition, Seiten 193-228) und Kremer et al . (Pharmacological reviews 40 (1988) , Seiten 1-47) beschrieben.
In der Medizin ist eine positive Wirkung von αl-saurem Glykoprotein (AAG) bei Entzündungsreaktionen beschrieben worden (Denko et al . , Agents and Actions 15, 5/6 (1984), 539-540). Libert et al . (J. Exp. Med. 180 (1994), 1571-1575) zeigten, dass eine ähnliche Indikation in der Verhinderung von septischem Schock im Zusammenhang mit der Wirkung von TNF-α oder Lipopolysacchariden liegt. Muchitsch et al . (WO 98/40087) zeigten "die Verwendung von humanem αl-sauren Glykoprotein zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation" zur Behandlung von Störungen der Durchblutung bzw. der Mikrozirkulation nicht- inflammatorischer Art. Ebenfalls beschrieben ist die Rolle von αl-saurem Glykoprotein beim Transport von vorwiegend basischen Medikamenten im Plasma (siehe Kremer et al.) .
αl-saures Glykoprotein fungiert demnach neben Humanserumalbu- min (HSA) als eines der wichtigsten Transportproteine, wobei der Ladungszustand des Arzneimittels für die Bindung ausschlaggebend ist: basische Stoffe werden bevorzugt von αl-sau- rem Glykoprotein transportiert, so z.B. Methadon, Diisopyramid, Dipyridamol, Lignocain, Progesteron, Warfarin, Chlorpromazin, Chinidin, etc. Demgemäß wird AAG auch zur akuten Entgiftung von Medikamentenvergiftungen vorgeschlagen, wie z.B. zur Behandlung von Überdosierungen an Chinin, Lignocain, Propanolat oder tri- cyclischer Anti-Depressiva, wie Amitriptylin, Desipramin oder Nortriptylin (W097/32893) . Derartige Entgiftungsbehandlungen nutzen die starke Bindung von derartigen Medikamenten an AAG, haben jedoch den Nachteil, dass sie die tatsächliche Elimination der Medikamente aus dem Körper maßgeblich verlängern. Dies ist u.a. auch für AAG beschrieben:
Herve et al . (Pharmacogenetics 6:5 (1996), 403-415) behaupten, dass das αl-saure Glykoprotein mindestens 2 getrennte Bindungsstellen für Liganden haben muss, während ältere Arbeiten von nur einer Bindungsstelle ausgingen.
Es ist allgemein bekannt, dass bei der Behandlung von Drogenkrankheiten neben dem Aspekt der akut-medizinischen Entgiftung eines Patienten auch die Entwöhnung des Patienten ein wesentliches Problem darstellt. Bei der Entzugstherapie von Opiaten, aber auch von Ersatzdrogen wie Methadon (z.B. wird bei einer Drogenersatztherapie statt Heroin Methadon (L-, bzw. DL-Metha- don) verabreicht) , kommt es zu starken körperlichen Entzugserscheinungen zusätzlich zu den psychischen und psychosozialen Problemen einer solchen Umstellung. Diese körperlichen Entzugserscheinungen allein machen es ratsam, den Patienten unter intensiver medizinischer Betreuung zu halten, bis sie abgeklungen sind, was selten unter einer Woche erreicht wird.
Da Methadon sowohl an Humanserum-Albumin (HSA) als auch an αl- saures Glykoprotein (AAG) bindet (siehe z.B. Romach et al . in Clin. Pharmacol. Ther. 29:2 (1981) , 211-217), wird angenommen, dass, da Methadon im Plasma nicht nur frei, sondern auch an diese Proteine gebunden vorliegt, somit der Plasmaaustausch beide Fraktionen entfernt.
Garrido et al . (J. Pharm Pharmacol. 48:3 (1996) 281-284) zeigten eine Zunahme der AAG-Konzentration im Plasma nach oraler Gabe von Morphin an Ratten, sowie bei akuten Entzündungen (Gomez et al . , Gen. Pharmacol 26:6 (1995) 1273-1276). In beiden Fällen veränderte sich auch die Methadonbindung, weshalb die Autoren zur Anpassung der Methadondosis sowohl beim Entwδh- nungsprozeß als auch beim Auftreten akuter Entzündungen raten.
Da bei der Entwöhnung neben den psychosomatischen und psychologischen Parametern eines Patienten vor allem die Rücksetzung der körpereigenen Funktionen, die durch den Drogenmissbrauch verändert worden sind, von vorrangiger Bedeutung ist, kommen hierbei Mittel, die zur akuten Entgiftung dienen, nicht in Betracht, da die Entwöhnung frühestens beim stabilisierten Drogenmissbrauch-Patienten, keinesfalls jedoch bei einer akuten Drogen-Vergiftung, begonnen werden kann.
Nach einer Untersuchung von 0ie und Fiori (1985) an isolierten, perfundierten Rattenlebern wird die Elimination von Drogen, die an HSA und αl-saures Glykoprotein binden, durch Zugabe dieser Proteine zum Perfusat unterschiedlich beeinflusst:
Albumin hat die Fähigkeit, die Elimination von Drogen zu beschleunigen, unabhängig davon, ob diese an Albumin binden oder nicht .
Durch αl-saures Glykoprotein hingegen wird die Elimination von Drogen, welche es binden kann, verlangsamt, während es auf die Elimination nichtbindender Drogen keinen Einfluss hat.
Bei der Entzugstherapie eines Methadonabhängigen wurde zur Unterstützung und Beschleunigung der Entfernung von Methadon aus dem Körper von einem der Erfinder die Methode des Plasmaaustausches (PA) praktiziert, d.h. dem Patienten wurde Blut entnommen, die zellulären Komponenten wurden abgetrennt und dem Kör- per zurückinfundiert, und anstelle des patienteneigenen Plasma- anteiles Plasma eines Spenders zugeführt . Dies beschleunigte den Entzug, wie folgenden Daten entnommen werden kann:
Substanz : Vor 1. PA Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Tag 6 Tag 7
(l.PA) (2. PA)
Methadon- metabolite 16 5 2,7 0,9 0,9 1,5 1,6 1,1
Methadon 15 3 1,9 0,5 0,5 0,4 0,3 0,5
Thebain 7 0 0 0 0 0 0 0
(Substanzen im Harn gemessen, μg/ml ) Beschreibung der Behandlung siehe Beispiel 1.
Dieses Ergebnis zeigte, dass Methadon durch den Plasmaaustausch dem Körper beschleunigt entzogen wird, sodass die Dauer der Entwδhnungstherapie verkürzt und die schmerzhaften Effekte ebenfalls reduziert werden konnten.
Das Verfahren der Plasmapherese, obwohl industriell zur Plasmagewinnung verwendet, ist trotzdem ziemlich aufwendig, teuer und medizinisch gesehen komplex. Da es im vorliegenden Behandlungs- schema zweimal angewendet wurde, und der Patient zusätzlich 2 Plasmaspenden erhalten musste, während sein Plasma vernichtet werden muss (Drogenabhängigkeit ist ein Ausschließungsgrund für Blut-, und Plasmaspender), ist dieser Behandlungsteil als sehr kostenintensiv zu beurteilen. Es wurde daher nach Alternativen gesucht .
Es bot sich an, anstelle von Plasma dem Patienten eine 5%ige, stabilisierte, physiologische Albuminlösung zuzuführen, was auch aus virologischer Sicht Vorteile böte . Um allerdings signifikante Anteile des Plasmas auszutauschen, wäre wieder eine mehrmalige Plasmapherese mit Entnahme des patienteneigenen Plasmas und Ersatz, diesmal durch HSA-Lδsung, erforderlich gewesen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines Medikaments, mit welchem der Drogenentzug entscheidend gegenüber den im Stand der Technik bekannten Maßnahmen verbes- sert werden kann. Eine derartige Medikamententherapie sollte zumindest eine vergleichbare - wenn nicht sogar bessere - günstige Beeinflussung und Beschleunigung des Entwohnungsprozesses mit sich bringen als die alleinige Plasmapherese und dabei den Patienten aber möglichst bei gutem körperlichen und seelischen Zustand belassen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung von AAG zur Herstellung eines Arzneimittels zur Beeinflussung und Beschleunigung des Drogenentzuges.
Überraschenderweise wird erfindungsgemäß gezeigt, dass mit dem Einsatz von AAG-Gaben beim Drogenentzug, insbesondere beim Entzug von Heroin oder Methadon, nicht nur eine deutliche Beschleunigung der Wiederherstellung des "Normalzustandes" des Patienten eintritt, sondern dass eine intensive Erholungsphase ohne jegliche Entwόhnungssymptome ermöglicht wird, die sogar gegenüber der teuren, aufwendigen und risikoreichen Plasmapherese-Behandlung noch entscheidende Vorteile hat.
Dies war auch deshalb überraschend, da nach dem Verlauf der ersten Entwöhnung mit Plasmaaustausch sowie nach den Angaben in der Literatur HSA als wesentliches Protein für eine derartige Entzugsmodulierung anzusehen war.
Gegenüber der im Stand der Technik, insbesondere von 0ie und Fiori (1985) beschriebenen Ansicht, konnte erfindungsgemäß gezeigt werden, dass die die Befürchtung, dass Drogen wie Methadon wegen Bindung an AAG nur verlangsamt eliminiert werden können, unbegründet war.
In der Tat wurde der erfindungsgemäße Effekt zunächst bei einem Vergleichsversuch entdeckt, mit welchem mögliche negative Einflüsse von AAG bei den zuvor beschriebenen Methoden (Plasma enthält 0,3-1,1 mg AAG/ml) ausgeschlossen werden sollten. Tatsächlich zeigten aber die Patienten, die dieser Negativ-Kontrolle unterworfen wurden (denen eine sterile, isotone AAG-Lδ- sung vor der Durchführung der Plasmapherese infundiert wurde) die günstigsten Ergebnisse beim Drogenentzug. Vollkommen überraschend ergab sich nach einer kurzen, intensiven Krise, die wahrscheinlich auf zu schnelle Infusion der 2. Teilmenge zurückzuführen war (αl-saures Glykoprotein ist ein Akutphasen-Protein !), eine intensive Erholungsphase ohne jegliche EntwδhnungsSymptome. Die Messung der Methadonmetabolite im Harn zeigte, ausgehend von 760 μg absolut bei der Aufnahme, einen Anstieg auf 4700 μg nach 11 Stunden (= 7 Stunden nach 1. Gabe und 1 Stunde nach 2. Gabe von αl-saurem Glykoprotein), eine ebenso rasche Abnahme auf 1200 μg, 700 μg und 100 μg nach 13, 17 und 24 Stunden. In den folgenden Tagen pendelte der Wert zwischen 250 und 0 μg.
Nach dieser überraschenden Wendung wurde auf weiteren Plasmaaustausch und HSA-Gaben verzichtet . Der Patient fühlte sich wohl und zeigte keine körperlichen EntzugsSymptome, zu schaffen machte ihm lediglich der Nikotinentzug.
Nach insgesamt 3 Tagen konnte die Behandlung beendet werden. Vergleicht man den Verlauf der beiden Behandlungen, so fällt auf, dass beim 2. Patienten die - im Vergleich zu üblichen Entwöhnungen ohnehin schon stark gemilderten und verkürzten - Entzugserscheinungen der 1. Behandlung fast vollständig vermieden werden konnten. Auch die einmalige Plasmapherese und Hämodilu- tion hätten entfallen können, waren sie doch nur ein Produkt des ursprünglichen Behandlungsplanes.
Die Herstellung von αl-saurem Glykoprotein ist seit Jahrzehnten bekannt (Hao et al . , Biocimica et Biophysica Acta 322 (1973), 99-108; WO 95/07703; WO 97/32893); es ist am Ende des Cohn'sehen Plasmafraktionierungsprozesses leicht in großen Mengen zugänglich. Es kann aber auch gentechnisch gewonnen werden.
Die Aufspaltung von αl-saurem Glykoprotein in Subklassen ist technisch möglich und in der Literatur beschrieben.
Präparationen einzelner Subklassen von αl-saurem Glykoprotein fallen ebenso unter diese Erfindung wie gentechnisch gewonnenes αl-saures Glykoprotein. Erfindungsgemäß wird die Präparation als isotonische, lagerstabile Infusionslδsung hergestellt und als solche oder als Lyophilisat abgegeben.
Die Dosis für die angegebene Indikation ist abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten. Die Gesamtmenge von 10 mg bis 1 g/kg, vorzugsweise 50-250 mg/kg Körpergewicht, kann entweder als Einzeldosis oder aufgeteilt auf mehrere Gaben verabreicht werden.
Die Applikation kann auf alle Arten erfolgen, bevorzugt werden verdünnte Infusionen i.V..
Bevorzugterweise wird erfindungsgemäß humanes AAG, das aus Plasma hergestellt wird, verwendet, aber auch rekombinantes humanes AAG weist vorteilhafte Eigenschaften gegenüber anderen, erfindungsgemäß verwendbaren AAG-Präparationen auf, insbesondere, wenn es in Zellen hergestellt worden ist, die in der Lage sind, ein geeignetes Glykosylierungsmuster am AAG zu liefern (z.B. Säugetierzellen).
Vorzugsweise werden pharmazeutische Präparationen mit mehr als 10% reinem αl-sauren Glykoprotein, insbesondere mehr als 75%, am besten solche, in denen mehr als 90% des Gesamtproteins als αl-saures Glykoprotein vorliegen, verwendet. Der Rest kann aus humanem Serumalbumin (HSA) und anderen Plasmaproteinen bestehen.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Präparation stabilisiert, d.h., es werden zur Erhöhung der Lagerstabilität und der Stabilität bei einer Hitzebehandlung Stabilisatoren, insbesondere Natriumcaprylat, zugegeben.
Auch empfiehlt es sich, die pharmazeutische Präparation zur Inaktivierung und/oder Abreicherung von Viren zu behandeln, insbesondere durch Erhitzung und/oder Virusfiltration. Andere Behandlungsverfahren können das Solvent-/Detergent-Verfahren (S/D) , Perchlorsäurebehandlung, aber auch Behandlungen mit organischen Lösungsmitteln sein. Zur Inaktivierung von Prionen, einer neuen Gruppe extrem resistenter Erreger, können andere Verfahren, insbesondere das in der EP 0530 173 beschriebene Hämosafe-Verfahren, angewendet werden.
Die Erfindung wird durch nachfolgende Beispiele und Diagramme erläutert, soll aber nicht darauf beschränkt sein. Insbesondere bei Vergiftungen durch basische Drogen scheint eine Behandlung mit αl-saurem Glykoprotein erfolgversprechend zu sein.
Es zeigen:
Fig. 1: Drogenentzug mittels Plasmaaustausch und
Fig. 2: Drogenentzug mittels AGG
B e i s p i e l 1: Entzug mittels Plasmaaustausch (Vergleichsversuch)
Vorbereitung:
Der Patient erscheint in der Früh, nachdem er seine Dosis Methadon eingenommen hat (Droge wird deswegen eingenommen, da Drogensüchtige nach Entzug ihrer Droge sehr schmerzempfindlich und unruhig sind) auf der Intensivstation.
Einwilligung:
Der Patient unterschreibt eine Einwilligungserklärung zur Ent- wδhnungstherapie und erst anschließend wird er auf der Intensivstation stationär aufgenommen. Auf der Intensivstation wird ein zentraler Venen-Katheter angelegt und Blut abgenommen.
Methode :
Um das Methadon und Methadonmetabolite zu minimieren, war die Plasmapherese notwendig. Der Patient war 2 x an die Plasmapherese (1. und 3. Tag) angeschlossen. Täglich wurde die qualitative und quantitative Bestimmung von Methadon und Methadonmeta- boliten gemessen (siehe Fig. 1) und genau bilanziert. Außerdem werden die Gerinnungsparameter wegen der Hyperκociguici-uιι.Li-.ciL gemessen.
Verlauf :
Nach der Aufnahme des Patienten auf der Intensivstation und nach Legen des Cava-Katheters und voller Monitorisierung beginnt die Plasmapherese . 3 Stunden danach beginnt der Patient zu schwitzen, empfindet kalte und warme Gefühle, der Blutdruck steigt, subjektiver Harndrang; die Symptome klingen jedoch ohne jegliche Therapie ab, es genügt die liebevolle Ansprache vom Pflegepersonal. Innerhalb einer Stunde klingen die Symptome ohne medikamentöse Therapie ab. Nach weiteren 3 Stunden ist der Zustand stabil, jedoch ist der Spontanharn nicht möglich. Aus diesem Grund wird ein Harnkatheter gelegt . Nach weiteren 3 Stunden nehmen die subjektiven und objektiven Symptome leicht zu, daher wird mit der Therapie Midazolam 0,4 μg/kg/h und 0,1 mg/kg/d Clonidin mittels Perfusor begonnen. Eine Stunde später zeigt der Patient keinerlei Symptome mehr, der Harnkatheter wird entfernt, Spontanharn ist möglich. Da der Patient wenig Nahrung zu sich nimmt, wird zusätzlich parenteral ernährt.
2. Tag :
Der Patient fühlt sich wohl, ist kooperativ, zur oben angeführten Therapie wird wegen Thrombosegefahr (Hb 16,1 g/dl und HTK 45,9%) ein Aderlass von 300ml Vollblut durchgeführt.
3. Tag :
Nach Beginn der Plasmapherese Auftreten von EntzugsSymptomen, der Patient ist fahrig mit Krampfbereitschaft, Harndrang, leichte respiratorische Insuffizienz (Apnoe-Phasen) , Hyperven- tilation und schließlich beginnende Verwirrtheit .
Die Schmerzempfindlichkeit war so wahnsinnig erhöht, daß jeder Griff, jede Berührung zwischen Patienten und Pflegepersonal oder Arzt als schmerzhaft vom Patienten empfunden wurde. Dieses Zustandsbild wurde dann mit einer entsprechenden Therapie verbessert. Die Therapie mittels Perfusor bestehend aus Midazolam und Clonidin wurde auf die doppelte Dosis erhonu, wooei αer Patient ein Bolus auf 5 mg Midazolam in dieser kritischen Phase bekommen hat .
Die leichte Hypoxie wurde mit Sauerstoffzufuhr mittels Maske korrigiert. Trotz aller o.g. intensivmedizinischer Maßnahmen ist der Patient unruhig, schweißig, desorientiert und zusätzlich kontabuliert . Dieses bedrohliche Zustandsbild hat ca. 10 Stunden gedauert unter ständigem Einsatz von Pflegepersonal und Ärzten. Nach diesen schwierigen Stunden ist der Zustand des Patienten stabil und er konnte in der Nacht unauffällig durchschlafen.
4. Tag :
Der Patient fühlt sich wohl, ist kooperativ, orientiert und hat mit Freude und Genuß gefrühstückt. Die Clonidin-Midazolam-Zufuhr kann wieder auf die ursprüngliche Dosierung reduziert werden. Der Zustand im Laufe des Vormittages wird so gut, dass der Patient verlangt, selbstverständlich in Begleitung eines Pflegepersonals, im Park des Krankenhauses spazieren zu gehen.
5. Tag :
Der Patient ist in einem sehr guten Allgemeinzustand, mobil, völlig normal und geht im Park spazieren. Die parenterale Therapie, Midazolam und Clonidin, wurde auf oral umgestellt. 6- stündig Clonidin 0,5 mg und Midazolam 7,5 mg. Die zusätzliche parenterale Ernährung ist abgestellt und der Cava-Katheter wird entfernt .
6. Tag :
Der Zustand ist unverändert, die orale medikamentöse Therapie wird noch einmal reduziert, 4-stündig Clonidin 0,075 mg und Midazolam 4,5 mg.
7. , 8. , 9. Tag : Der Allgemeinzustand des Patienten ist unveränueru, senr gut. Der Patient sagt, er fühle sich erstmals nach 12 Jahren wie neu geboren.
Am 10. Tag wird der Patient aus der Intensivstation entlassen und begibt sich freiwillig zur weiteren Behandlung nach Wien.
Verlauf der Detoxifikation
Angaben in μg/ml Harn. Diagramm dazu: Fig. 1
B e i s p i e l 2: Methadonentzug durch Gaben von αl-saurem
Glykoprotein (erfindungsgemäß) : 19.9.97/ZO
Letzte Methadoneinnahme um 6.30 Uhr: 50 mg.
Der Patient ist kreislaufstabil, kooperativ, Legen einer Venenkanüle und eines peripheren Venenkatheters li. Gleich nach Aufnahme Beginn mit Sedierung mit Dormicum 0,4 mg/kg/d, Clonidin 0,02 mg/kg/d. Dormicum-Bolusgabe bei Aufnahme.
Um 10:00 Gabe von 3 Gramm αl-saurem Glykoprotein in 500 ml In- fusionslδsung. Ab 12.00 Uhr erste Symptome mit leichtem Schwitzen, sonst bisher problemlos. Um 13.50 Uhr Aderlass (300ml) und Hämodilution: 500ml Eigenblut abgenommen. Nach Auftrennen in Ery und Plasma ernalt der Patient die ΪUXUI;Λ. Volumsersatz mit Elohäst, Humanalbumin und Elektrolytlδsung.
Von 16.05 Uhr bis 16.15 Uhr erneute Hämodilution: 400 ml Eigenblut abgenommen. Nach Auftrennen werden die Erythrozyten wieder zurücktransfundiert . Volumsersatz wieder mit Glucose-, Elektrolyt- und 5-%iger Humanalbuminlösung.
Nach Gabe von 6 Gramm αl-saurem Glykoprotein in nur 150 ml In- fusionslδsung um 16.30 Uhr beginnen um 16.40 Uhr Symptome einer akuten Reaktion, ähnlich einer Allergie (Kribbeln an Händen und Füßen, beginnende Schwellung, generalis. Exanthem, Bronchospas- mus, Lid- und Lippenschwellung) . Rasche Besserung innerhalb einer halben Stunde unter entsprechender Therapie. Danach ist der Patient asymptomatisch und beschwerdefrei, kreislaufstabil . In den Abend- und Nachtstunden ist der Patient müde, die vorgegebene Sedierung muss vorübergehend reduziert werden. Die Nahrungsaufnahme erfolgt teils per os teils parenteral. Harnlassen funktioniert problemlos spontan.
20.9.97/ZO
Der Patient ist kreislaufstabil, afebril, kooperativ, keine körperlichen EntzugsSymptome. Zu schaffen macht ihm lediglich der Nikotinentzug. Die Dormicum-Clonidin-Dosierung wird auf die Hälfte reduziert, muss nur in den Nachtstunden nach Mitternacht aufgrund Beschwerden im Brustkorb wieder leicht gesteigert werden; danach ist der Patient wieder beschwerdefrei .
21.9.97/ZO
Außer behinderter Nasenatmung keine besonderen körperlichen EntzugsSymptome. Die Therapie mit Clonidin und Dormicum wird auf oral umgestellt (4 x 0,075 mg Catapresan und 4 x 7,5 mg Dormicum per os) , dazu reichlich Magnesiumsubstitution. Der Patient fühlt sich subjektiv wohl und ist beschwerdefrei .
22.9.97/ZO
Entfernen des peripheren Venenkatheters, Weiterführen der oralen Therapie, Verlegung ins LNKH bei gutem AZ und subjektivem Wohlbefinden. Diagramm der Harnausscheidung von Methadon und seinen Metabo- liten siehe Fig. 2. Die Werte wurden immunologisch mittels ADX- Analysator von Abbot gemessen und stellen die Gesamtwerte von Methadon plus Methadonmetaboliten pro Harnprobe dar.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e :
1. Verwendung von humanem αl-saurem Glykoprotein zur Herstellung eines Arzneimittels zur Beeinflussung und Beschleunigung des Drogenentzuges.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine stabilisierte, lagerbare Infusionslδsung hergestellt wird.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Lyophilisat hergestellt wird.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Arzneimittel mit mindestens 10%, vorzugsweise mehr als 50%, insbesondere mehr als 90%, αl-saurem Glykoprotein, bezogen auf das Gesamtprotein, hergetellt wird.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel weiters humanes Serumalbumin enthält .
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel zur Inaktivierung und/oder Abreicherung von Viren behandelt wird, insbesondere durch mindestens eine physikalische Behandlung, wie Hitzebehandlung und/oder Virusfiltration.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel zur Inaktivierung und/oder Abreicherung von Prionen behandelt wird, insbesondere durch mindestens ein validiertes Inaktivierungsverfahren.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel mindestens einen Stabilisator enthält, insbesondere Natriumcaprylat .
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel in Kombination mit einem Plasmaaustausch eingesetzt wird.
10. Set, enthaltend αl-saures Glykoprotein und ein Plasmapherese-Set zum weiteren Plasmaaustausch mit Plasma und/oder Serumalbuminlδsung.
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