EP1242078A2 - Verwendung von flupirtin zur linderung von schmerzen bei degenerativen gelenkerkrankungen von hunden und katzen - Google Patents

Verwendung von flupirtin zur linderung von schmerzen bei degenerativen gelenkerkrankungen von hunden und katzen

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EP1242078A2
EP1242078A2 EP00960383A EP00960383A EP1242078A2 EP 1242078 A2 EP1242078 A2 EP 1242078A2 EP 00960383 A EP00960383 A EP 00960383A EP 00960383 A EP00960383 A EP 00960383A EP 1242078 A2 EP1242078 A2 EP 1242078A2
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EP
European Patent Office
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flupirtine
usable salts
therapeutically usable
salts according
dogs
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00960383A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Gabriele Endler
Holger Lehmann
Michael Lobisch
Istvan Szelenyi
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Bayer AG
Teva GmbH
Original Assignee
Bayer AG
AWD Pharma GmbH and Co KG
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to the use of flupirtine or its pharmaceutically acceptable salts for the treatment of pain and prevention of pain chronification in degenerative joint diseases of dogs and cats, which can be associated with inflammation.
  • Degenerative joint diseases are understood as non-inflammatory joint diseases. In English-speaking countries, these diseases are referred to as “degenerative joint diseases” (DJD). Degenerative joint diseases occur particularly in dogs and also in many old cats. The slowly progressing loss of the articular cartilage creates an increasing and pain-related restriction in the mobility of the affected joint. As a preliminary stage of these joint diseases in dogs and cats, e.g. Hip dysplasia (growth disorder), patellar dislocation (dislocation of the kneecap or kneecap prolapse). These preliminary stages of degenerative joint diseases are also painful, even if there is no damage to the cartilage. In dogs, ligament stretching, ligament tears (e.g. torn ligament rupture) or meniscus damage often occur, which on the one hand go hand in hand with pain and on the other hand promote a renewed kneecap.
  • DJD degenerative joint diseases
  • the degenerative joint diseases are generally accompanied by pain. Acute inflammatory flare-ups occur occasionally. However, there are differences in this regard between humans and dogs, because these inflammatory reactions take place in dogs in a clearly softened form (e.g. swellings which are hardly detectable in dogs, very pronounced swellings in humans). There are other painful diseases in animals that are partially accompanied by degenerative changes in the joints. These include, for example, Dachshund paralyzes or Cauda equina syndrome. The latter is the so-called "horse tail syndrome", which mainly affects dogs of large breeds (such as German shepherd). The cause of the pain is the narrowing of the spinal canal due to the partial collapse of the cartilaginous spinal disc.
  • corticosteroids are also used, which, according to their mechanism of action, also trigger serious side effects in animals.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • cartilage protective / protective (chondroprotective) drugs are most often used.
  • the cartilage-protective substances include polysulfated glycosaminoglycan and the combination of chondroitin and glucosamine. polysulphated
  • Glycosaminoglycan is given intramuscularly or intra-articularly (directly into the joint).
  • Chondroitin and glucosamine are used either as monosubstances (glucosamine) or in combination orally. To date, their effectiveness is none controlled clinical study in both humans and animals (Leffler, CT, AF Philippi, SG Leffler, JC Mosure, PD Kim. Glucosamine, chondroitin, and magnesium ascorbate for degenerative Joint disease of the knee or low back: A randomized, double -blind, placebo-controlled pilot study. Military medicine 164: 85-91, 1999).
  • TNF ⁇ tumor necrosis factor ⁇
  • TNF ⁇ vascular endothelium in the inflammatory response: insights from the clinical trial of anti-TNF ⁇ antibody in rheumatoid arthritis. Mol. Pathol. 50: 225 -233, 1997).
  • Clinical studies have clearly demonstrated that neutralization of TNF ⁇ either by monoclonal antibodies directed against TNF ⁇ (anti-TNF mABs) or by the use of soluble TNF ⁇ receptors (soluble TNF receptor fusion proteins: sTNFR-lgGs) is not only the acute one Symptoms (e.g. swelling of the joints) but also the continuously progressing cartilage and bone destruction can be suppressed (Fenner, H. Immunopharmacological profile and therapeutic perspectives of anti-TNF ⁇ therapies. Journal. Rheumatol.
  • Veterinary medicine primarily prescribes NSAIDs for the treatment of chronic pain.
  • the following active ingredients are currently used in particular: aspirin, carprofen, ketoprofen, piroxicam, naproxen and meclofenamic (Papich, G. M., Hardie E. M., Management of chronic pain).
  • the non-steroidal anti-inflammatories can alleviate the pain, but rather promote cartilage destruction (Wang, B, Yao, YY, Chen MZ. Effects of indometacin on Joint damage in rat and rabbit.
  • NSAIDs as inhibitors of cyclooxyeganase, cause an increase in leukotrienes by shifting the arachidonic acid metabolism, which are able to promote the degenerative processes
  • Bennette, K, Aehringhaus, U, Peskar BA Pharmacological control of leukotriene and prostaglandin production from mouse peritoneal macrophages, Agents Actions 14: 729-34, 1984; Achterrath-Tuckermann, U., Th.Simmet, W. Luck, I. Szelenyi, BA Peskar. Inhibition of cysteinyl-leukotriene production by azelastine and its biological significance.
  • NSAIDs have serious gastrointestinal and other potentially life-threatening side effects (Forsyth, SF, Guilford, WG, Haslett, SJ, Godfrey, J. Endoscopy of the gastrduodenal mucosa after carprofen, meloxicam and ketoprofen administration in dogs. J. Small Animal Practice 39: 421-4, 1998).
  • COX-1 cyclooxygenases
  • Enzyme whose job it is, among other things, to protect the gastrointestinal mucosa and to maintain the necessary renal blood flow and to maintain adequate blood circulation.
  • COX-2 enzyme is only induced by various factors and is responsible for the inflammatory processes.
  • NSAIDs cause gastrointestinal side effects.
  • NSAIDs such as acetylsalicylic acid, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, carprofen,
  • diclofenac, meclofenamic acid, piroxicam, meloxicam are not selective
  • gastrointestinal side effects can occur when using such NSAIDs (Forsyth, SF, WG Guilford, SJ Haslett, J Godfrey. Endoscopy of the gastroduodenal mucosa after carprofen, meloxicam and ketoprofen administration in dogs. J. Small Animal Pract. 39: 421-424 , 1998; Tjalve, H. Adverse reactions to veterinary drugs reported in Sweden during 1991-1995. J. Vet. Pharmacol. Therap. 20: 105-10, 1997)).
  • analgesics can also cause other undesirable reactions that cannot be explained by the inhibition of the enzyme COX. They are substance-specific and occur with certain medications. For example, liver damage has occasionally been observed with diclofenac, naproxen, nimesuli and piroxicam (Helfgott SM, et al. Diclofenac-associated hepatotoxicity. JAMA 264: 2660-2662, 1990; Andrejak, M, et al. Cross hepatotoxicity between non-steroidal anti -inflammatory drugs. Br. Med. J. 295: 180-181, 1987; McCormick, PA, et al. COX-2 inhibitor and fulminant hepatic failure, Lancet 353: 40-41, 1990; Paterson D, et al. Piroxicam induced submassive necrosis of the liver. Gut 33: 1456-1458, 1992).
  • Organism loaded with 50% fiber may also contribute to drug interactions (Szelenyi, I, G Geisslinger, E Polymeropoulos, W Paul, M Herbst, K Brune. The real Gordian knot: Racemic mixtures versus pure enantiomers. Drug News & Perspectives 11: 139-160, 1998).
  • NSAIDs such as diciofenac
  • aspirin are incomparably better tolerated in human therapy than in dogs.
  • Pain treatment and the prevention of pain chronification in degenerative joint diseases in dogs and cats are becoming increasingly important.
  • the corresponding pharmaceutical preparations must be in a form that is easily ingestible for dogs and cats and that is well tolerated in terms of taste.
  • flupirtine or its pharmaceutically acceptable salts can be used for the treatment of pain and for the prevention of pain chronification in degenerative joint diseases in dogs and cats with little potential for side effects.
  • Flupirtin has not yet been used in veterinary medicine.
  • Flupirtine is a triaminopyridine derivative with the chemical name 2-amino-3-ethoxycarbonyl-amino-6- (p-fluoro-benzylamino) pyridine.
  • flupirtine is a centrally acting analgesic, but without addictive potential and without side effects typical of other central analgesics such as constipation, respiratory depression, development of tolerance and withdrawal symptoms. It is known from the literature that flupirtine can be used in human therapy for the treatment of various diseases.
  • flupirtine has muscle-relaxing properties, so that flupirtine can also be used for the treatment of muscle tension or for diseases based on muscle tension (DE 40 22 442, US 5 162 346, US 5 284 861).
  • flupirtine is also suitable for the treatment of NMDA-mediated CNS diseases, such as, for example, cerebral ischemia, neurodegenerative diseases and epilepsy (DE 43 27 516, US 5 721 258) ,
  • WO 97/17072 shows the use of flupirtine for the treatment of diseases of the hematopoietic cell system, such as AIDS.
  • flupirtine can be used for the treatment of diseases which are associated with an unphysiologically high cell death rate (WO 97/49398).
  • flupirtine also opens the so-called voltage-independent K + channels in the central nervous system.
  • flupirtine is also able to prevent the chronification of pain (Kornhuber, J. A pain reliever that differs from all known analgesics. Med. Week 64:10, 1999).
  • the analgesic effect of flupirtine is most likely due to the combination of the above effects. For example, it was shown that the opening of the central ATP-dependent K + channels not only has an antinociceptive effect per se, but that it also activates the noradrenergic descending pain-modulating pathways in the spinal cord (Narita, M, Takamori, K, Kawashima, N , Funada, M, Kamei, J, Suzuki, T, Misawa, M, Nagase, H. Activation of central ATP-sensitive potassium Channels produces the antinociception and spinal noradrenaline tumover-enhancing effect in mice. Psychopharmacol. 113: 11-14, 1993).
  • flupirtin thus clearly differs from that of the so-called peripheral analgesics such as aspirin, ibuprofen, diciofenac, which develop their analgesic effect by inhibiting cyclooxygenase. Since flupirtine does not inhibit prostaglandin synthesis, there is no damage to the gastrointestinal mucous membranes.
  • Renal function is also not affected by flupirtine. In chronic toxicological studies (6-12 months), no evidence of a liver-damaging effect was found.
  • the animals were tested a week after the silver wire was implanted.
  • the silver wire was made with a
  • Pulse generator connected, with the help of which the current levels could be regulated continuously.
  • Flupirtine was administered orally to the dogs in a capsule. 30 minutes later, the current was ramped up at a steady rate. At the first sign of pain sensation, the power generator was switched off immediately. The current that was observed at the first sign of pain was considered the pain threshold. Symptoms such as salivation, lip licking, and twitching of the facial muscles were considered signs of pain sensation.
  • Table 1 nu: not examined
  • flupirtine is both in dogs
  • Ibuprofen as well as diciofenac clearly superior.
  • Buprenorphine is a very potent analgesic with a very low oral bioavailability and is one of the classic morphine derivatives.
  • buprenorphine had a significantly stronger analgesic effect than flupirtine after intravenous administration.
  • flupirtine has a very strong analgesic potential in dogs. Due to the mechanism of action and the available toxicological results, gastrointestinal, renal or hepatic damage is not expected with acute or long-term use. Flupirtine can preferably be administered orally, parenterally or rectally to treat pain in degenerative diseases in dogs and cats. Suitable dosage forms can be: granules, pellets, capsules, microcapsules, dragees, film-coated tablets, chewable tablets, prolonged-release tablets, two-layer tablets, prolonged-release capsules, bolus, powder, suppositories or injection solutions.
  • Tablet formulations with a single or double break notch can be advantageous here in order to be able to better administer the individually required amount to the animals.
  • taste enhancers such as Trigarol Digest P (Haarmann & Reimer GmbH) or artificial meat flavors, for example consisting of vegetable protein and oil from soybeans and dried pork liver powder, can be added to the tablet granules in proportions of between 5 and 10%.
  • Flupirtine maleate 0.1 to 20 mg / kg, preferably 1 to 5 mg / kg.
  • Capsules containing 100 mg flupirtine maleate can be administered two to three times a day.
  • the maximum daily dose should not exceed 600 mg.
  • Suppositories can contain 0.1 to 30 mg / kg, preferably 2.5 to 7.5 mg / kg, of flupirtine maleate as a single dose.
  • Parenteral dosage forms preferably injection solutions for intramuscular administration, preferably contain 1.5 to 5 mg / kg of flupirtine gluconate (because of the better local tolerance).
  • ampoules containing 164.5 mg of flupirtine gluconate in 3 ml solution can be administered once a day.
  • the breaking strength of the tablets is 80 N to 100 N (Schleuniger breaking strength tester).
  • the disintegration time according to DAB 8 is 5 minutes.
  • Each tablet contains 100 mg of active ingredient.
  • a capsule filling is produced in hard gelatin capsules of the appropriate size is filled. Filling quantity per capsule: 200 mg. One capsule contains 100 mg of active ingredient.
  • solution 1 8000.0 g of polyethylene glycol molecular weight 380 to 420 are weighed in and the solution is heated to 70 ° C. while gassing with nitrogen.
  • Solution 5 is cooled and made up to 20 liters with nitrogen-gassed water.
  • Solution 6 is sterile filtered through a membrane filter with a pore size of 0.2 ⁇ m and a glass fiber pre-filter.
  • Solution 7 is filled under aseptic conditions and under nitrogen gassing into colorless ampoules, content 3 ml.
  • One ampoule contains 164.5 mg flupirtine gluconate in 3 ml solution.
  • flupirtine or its pharmaceutically usable salts can also be used in combination with other active substances for treating pain in degenerative joint diseases in dogs and cats.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Flupirtin oder dessen pharmazeutisch verwendbaren Salze zur Behandlung von Schmerzen sowie Prävention einer Schmerzchronifizierung bei degenerativen Gelenkerkrangungen, die mit Entzündungen einhergehen können, von Hunden und Katzen.

Description

VERWENDUNG VON FLUPIRTIN ZUR LINDERUNG VON SCHMERZEN BEI DEGENERATIVEN GELENKERKRANKUNGEN VON HUNDEN UND KATZEN
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Flupirtin oder dessen pharmazeutisch verwendbaren Salze zur Behandlung von Schmerzen sowie Prävention einer Schmerzchronifizierung bei degenerativen Gelenkerkrankungen von Hunden und Katzen, die mit Entzündungen einhergehen können.
Unter degenerativen Gelenkerkrankungen werden nicht-entzündliche Gelenkerkrankungen verstanden. Im englischsprachigen Raum werden diese Erkrankungen als "degenerative Joint diseases" (DJD) bezeichnet. Degenerative Gelenkerkrankungen treten besonders bei Hunden und auch bei vielen alten Katzen auf. Durch den langsam fortschreitenden Verlust des Gelenkknorpels entsteht eine zunehmende und mit Schmerzen einhergehende Einschränkung in der Beweglichkeit des betroffenen Gelenks. Als Vorstufe dieser Gelenkerkrankungen gelten bei Hunden und Katzen z.B. Hüftgelenkdysplasie (Wachstumsstörung), Patelle-Luxation (Ausrenkung der Kniescheibe bzw. Kniescheibenvorfall). Diese Vorstufen der degenerativen Gelenkerkrankungen sind ebenfalls schmerzhaft, auch wenn noch keine Knorpelschädigung vorliegt. Es treten bei Hunden des öfteren auch Bänderdehnungen, Bänderrisse (z.B. Keuzbandriß) oder Meniskusschäden auf, die zum einen mit Schmerzen einhergehen und zum anderen einen erneuten Kniescheibenvorfall begünstigen.
Die degenerativen Gelenkerkrankungen gehen grundsätzlich mit Schmerzen einher. Gelegentlich treten akute entzündliche Schübe auf. Es gibt jedoch diesbezüglich Unterschiede zwischen Mensch und Hund, denn diese entzündlichen Reaktionen verlaufen bei Hunden in einer deutlich abgemilderten Form (z.B. kaum feststellbare Schwellungen beim Hund, sehr ausgeprägte Schwellungen beim Menschen). Es gibt weitere schmerzhafte Erkrankungen beim Tier, die partiell mit degenerativen Veränderungen in den Gelenken einhergehen. Hierzu gehören beispielsweise die Dackellähme oder das Cauda-equina-Syndrom. Beim letzteren handelt es sich um das sog. "Pferdeschweif-Syndrom", von dem vorwiegend Hunde großer Rassen (wie Schäferhund) betroffen sind. Ursache der Schmerzen sind in der Verengung des Wirbelsäulenkanals durch den partiellen Vorfall der knorpeligen Wirbelsäulenscheibe.
Auch bei der Instabilität im Lumbosakralengelenk treten Schmerzen auf, deren Ursache durch Bänderdehnung zu erklären ist.
In der Behandlung der chronischen Schmerzen werden Medikamente mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen eingesetzt.
So werden auch Corticosteroide, die ihrem Wirkungsmechanismus entsprechend auch bei Tieren schwerwiegende Nebenwirkungen auslösen, angewandt.
Am häufigsten werden jedoch nicht-steriodale Entzündungshemmer (non-steroidal anti-inflammatory drugs = NSAIDs) und sogenannten knorpelschützende / protektive (chondroprotektive) Medikamente eingesetzt.
Zu den knorpelprotektiven Substanzen gehören polysulfatiertes Glycosaminglykan und die Kombination von Chondroitin und Glukosamin. Polysulfatiertes
Glycosaminglykan wird intramuskulär oder intraartikulär (direkt ins Gelenk hinein) gegeben.
Die Wirksamkeit dieser Mischung ist nicht nur in der humanmedizinischen sondern auch in der veterinär-medizinischen Literatur umstritten (Deal, CL, RW Moskowitz.
Nutraceuticals as therapeutic agents in osteoarthritis. - The role of glucosamine, chondroitin sulfate, and collagen hydrolysate. Rheumatic Disease Clinics of North
America 25:379-782, 1999; DeHaan, JJ, Goring, RL, BS Beale und in Evaluation of polysulfated glycosaminoglycan for the treatment of hip dysplasia in dogs. Vet.
Surg. 23:177-181 , 1994).
Chondroitin und Glukosamin werden entweder als Monosubstanz (Glukosamin) oder in Kombination oral angewandt. Ihre Wirksamkeit ist bis heute in keiner kontrollierten klinischen Studie sowohl bei Menschen als auch bei Tieren belegt (Leffler, CT, AF Philippi, SG Leffler, JC Mosure, PD Kim. Glucosamine, chondroitin, and magnesium ascorbate for degenerative Joint disease of the knee or low back: A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Military medicine 164:85-91 , 1999).
Auch wenn die knorpelprotektiven Substanzen unter in vitro Bedingungen therapeutisch gesehen günstige Effekte zeigt, sind diese Wirkungen unter therapeutischen Bedingungen (in vivo) nicht unter Beweis gestellt worden. (Bassler, C, L Rovati, P Franchimont. Stimulation of proteoglycan production by glucosamine sulfate in chondrocytes isolated from human osteoarthritic articular cartilage in vitro. Osteoarthritis & Cartilage 6:427-434, 1998).
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt gibt es kein Medikament, das die Destruktion des Knorpels verhindern könnte.
In Zukunft werden die destruktiven Vorgänge mit solchen Substanzen behandelt, die an der Pathogenese der Osteoarthrose kausal beteiligt sind und somit das Fortschreiten der Destruktion des Knorpels und des Knochens aufhalten können. Zahlreiche experimentelle Untersuchungen weisen darauf hin, daß TNFα (tumor necrosis factor α) eine zentrale Rolle in der Entstehung der degenerativen Gelenkveränderungen spielt. Osteoarthrose geht immer mit Destruktion des Knorpels und des Knochens einher. In der Osteoarthrose wandern vermehrt neutrophilen Granulozyten in das Gelenk, die TNFα freisetzen. Weiterhin findet eine vermehrte Bildung von neuen Gefäßen unter dem Einfluß von TNFα statt. Infolge dessen wird das Wachstum des knorpel- bzw. knochenschädigenden Gewebes gefördert (Paleolog, E. Target effector role of vascular endothelium in the inflammatory response: insights from the clinical trial of anti-TNFα antibody in rheumatoid arthritis. Mol. Pathol. 50:225-233, 1997). In klinischen Studien ist eindeutig unter Beweis gestellt worden, daß Neutralisation von TNFα entweder durch gegen TNFα gerichtete monoklonale Antikörper (anti-TNF mABs) oder durch Verwendung von löslichen TNFα - Rezeptoren (soluble TNF receptor fusion proteins: sTNFR-lgGs) nicht nur die akuten Symptome (z.B. Gelenkschwellung) sondern auch die stets fortschreitenden Knorpel- und Knochendestruktion unterdrückt werden können (Fenner, H. Immunpharmakologisches Profil und therapeutische Perspektiven von anti-TNFα - Therapien. Zeitschrift. Rheumatol. 57:294-297, 1998; Moreland, L.W. Soluble tumor necrosis factor receptor (p75) fusion protein (Enbrel) as a therapy for rheumatoid arthritis. Rheum Dis. Clin. N. A. 24:579-591 , 1998). Demzufolge ist es durchaus vorstellbar, daß die Ausbildung der destruktiven Knorpel- und Knochenveränderungen durch den Einsatz von anti-TNF mABs und sTNFR-lgGs verhindert werden könnte.
In der Tiermedizin werden zur Behandlung von chronischen Schmerzen überwiegend NSAIDs verordnet. Derzeit kommen hierbei insbesondere folgende Wirkstoffe zur Anwendung: Aspirin, Carprofen, Ketoprofen, Piroxicam, Naproxen und Meclofenamic (Papich, G. M., Hardie E. M. , Management of chronic pain). Es gibt aber zahlreiche Hinweise darauf, daß die nicht-steroidalen Entzündungshemmer zwar die Schmerzen zu lindern vermögen, jedoch die Knorpeldestruktion eher fördern (Wang, B, Yao, Y-Y, Chen M-Z. Effects of indometacin on Joint damage in rat and rabbit. Acta Pharmacol Sinica 19:70-73, 1998; Rainsford, KD, Ying, C, Smith FC. Effects of meloxicam, compared with other NSAIDs, on cartilage proteoglycan metabolism, synovial prostaglandin E2, and production of interleukins 1 , 6 and 8, in human and porcine explants in organ culture. J. Pharm. Pharmacol. 49:991-8, 1997; van der Berg, WB. Impact of NSAID and steroids on cartilage destruction in murine antigen induced arthritis, J. Rheumatol. 27 (Suppl.):122-3, 1991; Brandt, KD, Slowman-Kovacs, S. Nonsteroidal antiinflammatory drugs in treatment of osteoarthritis. Clin. Orthopaed. Relat. Dis. 213:84-91 , 1986; Palmowski, MJ, KD Brandt. Aspirin aggravates the degeneration of canine Joint cartilage caused by immobilization. Arthritis Rheum. 25:1333-1342, 1982).
Bekanntlich bewirken NSAIDs als Hemmstoffe der Cyclooxyeganase durch Verschiebung des Arachidonsäure-Metabolismus eine Vermehrung von Leukotrienen, die die degenerativen Prozesse zu fördern vermögen (Brune, K, Aehringhaus, U, Peskar, B.A. Pharmacological control of leukotriene and prostaglandin production from mouse peritoneal macrophages, Agents Actions 14:729-34, 1984; Achterrath-Tuckermann, U., Th. Simmet, W. Luck, I. Szelenyi, B. A. Peskar. Inhibition of cysteinyl-leukotriene production by azelastine and its biological significance. Agents Actions 24: 217-223 (1988).
Außerdem sind NSAIDs von schwerwiegenden gastrointestinalen und anderen unter Umständen lebensbedrohlichen Nebenwirkungen behaftet (Forsyth, SF, Guilford, WG, Haslett, SJ, Godfrey, J. Endoscopy of the gastrduodenal mucosa after carprofen, meloxicam and ketoprofen administration in dogs. J. Small Animal Practice 39:421-4, 1998).
In den vergangenen Jahren wurden zwei Subtypen von Cyclooxygenasen (COX) entdeckt: COX-1 und COX-2. Das COX-1 -Enzym ist ein sog. „house-keeping"
Enzym, dessen Aufgabe es unter anderem ist, für den Schutz der gastrointestinalen Mukosa sowie für die Aufrechterhaltung der erforderlichen renalen Durchblutung zu sorgen und eine ausreichende Blutzirkulation aufrecht zu erhalten.
Demgegenüber wird das COX-2-Enzym erst durch verschiedene Faktoren induziert und ist für die entzündlichen Vorgänge verantwortlich.
Nachdem alle bisher bekannten NSAIDs keine therapeutisch-relevante Selektivität für COX-2 aufweisen, sondern beide Enzyme beinahe gleich stark hemmen, braucht man sich nicht wundern, daß auch bei den in neuerer Zeit eingeführten
NSAIDs gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten.
Selektive COX-2-lnhibitoren, die das sog. „house-keeping" Enzym COX-1 und damit die Prostaglandin-Synthese im gastrointestinalen Trakt nicht hemmen, führen nicht zu gastrointestinalen Schädigungen.
NSAIDs wie Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Carprofen,
Diclofenac, Meclofenamsäure, Piroxicam, Meloxicam sind jedoch keine selektiven
COX-2-Hemmer.
Einigen Untersuchungen zufolge soll Meloxicam COX-2 selektiv inhibieren (Churchill, L, AG Graham, CK Shih. Selective inhibition of human cyclo- oxygenase-2 by meloxicam. Inflammopharmacol. 4:125-135, 1996). Gegen diese Selektivität sprechen jedoch die klinischen Ergebnisse, da auch bei der Anwendung von Meloxicam die typischen NSAID-bedingten Unverträglichkeits-reaktionen, wie gastrointestinale und renale Störungen auftreten (Committe on Safety of Medicine/Medicines Control Agency. Meloxicam (Mobic): gastrointestinale and skin reactions. Current Problems 24:13, 1998; Gaßner, G, I Stephan, I Schütt-Mast. Beobachtungen zu Nebenwirkungen nach Anwendung von nichtsteroidalen Antiphlogistika beim Hund. Tierarzt. Pax. 26(K):119-123, 1998).
Andere NSAIDs, wie Carprofen hemmen die zwei Subtypen von COX mit gleicher Wirkstärke (Vane, JR, RM Botting. New insights into the mode of action of anti- inflammatory drugs. Inflamm. Res. 44:1-10, 1995).
Demzufolge können bei Anwendung derartiger NSAIDs durchaus gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten (Forsyth, SF, WG Guilford, SJ Haslett, J Godfrey. Endoscopy of the gastroduodenal mucosa after carprofen, meloxicam and ketoprofen administration in dogs. J. Small Animal Pract. 39:421-424, 1998; Tjalve, H. Adverse reactions to veterinary drugs reported in Sweden during 1991- 1995. J. Vet. Pharmacol. Therap. 20:105-10, 1997)).
Im Falle von Carprofen war es erforderlich, die Angaben zu möglichen Nebenwirkungen insofern zu ändert, daß auch auf mögliche gastrointestinale Unveträglichkeiten (Blutung, Ulkusbildung) hingewiesen werden muß. Auch eine mögliche Beeinträchtigung der renalen Funktion, die eine typische Nebenwirkung von NSAIDs ist, mußte im neuen Beipackzettel von Carprofen erwähnt werden (Veterinary reporting results in product labeling change, USP Quality Review Nr. 63, May 1998).
Bei vielen Analgetika können neben den klassischen gastrointestinalen und renalen Nebenwirkungen auch andere unerwünschte Reaktionen auftreten, die nicht mit der Hemmung des Enzyms COX zu erklären sind. Sie sind substanzspezifisch und treten bei bestimmten Medikamenten auf. So sind beispielsweise bei Diclofenac, Naproxen, Nimesuli und Piroxicam gelegentlich Leberschäden beobachtet worden (Helfgott SM, et al. Diclofenac- associated hepatotoxicity. JAMA 264:2660-2662, 1990; Andrejak, M, et al. Cross hepatotoxicity between non-steroidal anti-inflammatory drugs. Br. Med. J. 295:180-181 , 1987; McCormick, PA, et al. COX-2 inhibitor and fulminant hepatic failure, Lancet 353:40-41 , 1990; Paterson D, et al. Piroxicam induced submassive necrosis of the liver. Gut 33:1456-1458, 1992).
Auch bei dem Arylpropionsäure-Derivat Carprofen ist über Hepatotoxizität berichtet worden, wobei auch die Kausalität nachgewiesen werden konnte, da nach dem Absetzen der Carprofen-Therapie bei den meisten Hunden eine komplette Normalisierung der Leber-Werte eintrat (MacPhail, CM, MR Lappin, DJ Meyer, SG Smith, CRL Webster, PJ Armstrong. Hepatocellular toxicosis associated with administration of carprofen in 21 dogs. JVMA 212:1895-1901 , 1998).
Aufgrund dieser Befunde mußte auch diese nicht-COX-spezifische Nebenwirkung in den neuen Beipackzettel für Carprofen aufgenommen werden (Veterinary reporting results in product labeling change, USP Quality Review Nr. 63, May 1998).
Viele NSAIDs sind razemische Mischungen. Mit Ausnahme von Naproxen sind alle Arylpropionsäure-Derivate derartige Mischungen, daß heißt in den kommerziell erhältlichen Formulierungen sind sowohl das R- als auch das S-
Isomer vorhanden. Pharmakologisch-therapeutisch wirksam sind jedoch nur die
S-Isomere.
Im Organismus werden jedoch beide Isomere verstoffwechselt und beide Isomere müssen aus dem Körper entfernt werden. Diese zusätzliche Metabolisierung und
Elimination des pharmakodynamisch inaktiven Isomers stellt eine erhebliche
Belastung für den Organismus dar.
Bei der therapeutischen Anwendung von razemischen Mischungen wird der
Organismus mit 50% Ballaststoffen belastet. Weiterhin können die inaktiven Isomere unter Umständen auch zur Arzneimittel- Interaktionen beitragen (Szelenyi, I, G Geisslinger, E Polymeropoulos, W Paul, M Herbst, K Brune. The real Gordian knot: Racemic mixtures versus pure enantiomers. Drug News & Perspectives 11 :139-160, 1998).
Es ist auch bekannt, daß NSAIDs, wie Diciofenac, Aspirin in der Humantherapie unvergleichlich besser verträglich sind als bei Hunden. Untersuchungen haben gezeigt, daß Behandlungen von Hunden mit Diciofenac abgebrochen werden mußten, da Unwohlsein und Erbrechen auftraten (Wigger, u.a., Plasma and tissue kinetics of diciofenac in the dog; Arch Pharmacol; 357; No. 4, Suppl; R5, 1998).
Der Schmerzbehandlung sowie Prävention einer Schmerzchronifizierung bei degenerativen Gelenkerkrankungen von Hunden und Katzen kommt eine immer größere Bedeutung zu.
Insbesondere muß hierbei neben einer guten analgetischen Wirksamkeit des eingesetzten Wirkstoffes das Nebenwirkungspotential gering sein .
Die entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen müssen hierbei in einer für Hunde und Katzen leicht einnehmbaren und geschmacklich gut verträglichen Form vorliegen.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß Flupirtin oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salze zur Behandlung von Schmerzen sowie Prävention einer Schmerzchronifizierung bei degenerativen Gelenkerkrankungen bei Hunden und Katzen mit geringem Nebenwirkungspotential eingesetzt werden kann.
Flupirtin wurde bisher noch nicht in der Tiermedizin eingesetzt. Flupirtin ist ein Triaminopyridin-Derivat mit der chemische Bezeichnung 2-Amino- 3-ethoxycarbonyl-amino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin.
Es ist ein zentral wirkendes Analgetikum, jedoch ohne Suchtpotential und auch ohne für andere zentrale Analgetika typische Nebenwirkungen wie Verstopfung, Atemdepression, Toleranzentwicklung und Entzugserscheinungen. Aus der Literatur ist bekannt, daß Flupirtin in der Humantherapie zur Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt werden kann.
So verfügt Flupirtin über muskelrelaxierende Eigenschaften, so daß Flupirtin auch für die Behandlung von Muskelverspannungen oder bei Erkrankungen, die auf Muskelverspannungen beruhen, eingesetzt werden kann (DE 40 22 442, US 5 162 346, US 5 284 861).
Desweiteren wurde bei Untersuchungen der muskelrelaxierenden Wirkung von Flupirtin an der Ratte gefunden, daß die Flupirtin auch zur Behandlung von NMDA vermittelten ZNS-Erkrankungen, wie zum Beispiel zerebraler Ischämie, neurodegenerativer Erkrankungen und Epilepsie geeignet ist (DE 43 27 516, US 5 721 258).
In WO 97/17072 wird die Verwendung von Flupirtin zur Behandlung von Erkrankungen des hämatopoetischen Zellsystems, wie AIDS aufgezeigt.
Ebenso konnte nachgewiesen werden, daß Flupirtin zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer unphysiologisch hohen Zellsterberate einhergehen, eingesetzt werden kann (WO 97/49398).
Die Synthese von Flupirtin und dessen pharmazeutisch verwendbaren Salze wird in den Patenten DE 17 95 858, DE 31 33 519 und DE 34 16 609 beschrieben. Hinsichtlich des Wirkungsmechanismus von Flupirtin gibt es mehrere Mechanismen, die seine analgetische Wirkung erklären:
1) Flupirtin aktiviert die noradrenergen absteigenden Bahnen im Rückenmark (Nickel, B, Engel, J, Szelenyi, I. Possible involvement of noradrenergic descending pain-modulating pathways in the mode of antinociceptive action of flupirtine, a novel non-opioid analgesic. Agents Actions 23:112-116, 1988; Szelenyi, I., Nickel, B., Borbe, HO, Brune, K. Mode of action of flupirtine in the rat. Br. J. Pharmacol. 97:835-842, 1989).
2) Flupirtin verstärkt die antinociceptiven GABAerge Mechanismen
(Weiser, T, Wienrich M, Szelenyi, I. The amplification of the GABAA-response by flupirtine is mediated via the steroid binding site. Arch. Pharmacol. 349(Suppl.):R 383, 1994)
3) In der Literatur gibt es zahlreiche Hinweise darauf, daß die Öffnung der ATP- sensitiven K+-Kanäle zur analgetischen Wirkung führt (Asano, T, lida, H, Dohi, S, Masue, T, Shimonaka, H. Nicorandil, as ATP-sensitive K+ Channel opener, potentiated morphine analgesie. Jap. J. Anesth. 45:1342-1346, 1996; Robles, Ll, Barrios M, Del Pozo E, Dordal, A, Baeyens, JM. Effects of K+ Channel blockers and openers on antinociception induced by agonists of 5-HT1A receptors. Eur. J. Pharmacol. 295:181-188, 1996).
Eigene Untersuchungen deuten darauf hin, daß der Wirkstoff Flupirtin bestimmte K+-Kanäle öffnet und über diesen Weg seine analgetische Wirkung entfaltet.
4) Neuesten Untersuchungen zufolge öffnet Flupirtin auch die sogenannten spannungsunabhängigen K+ -Kanäle im zentralen Nervensystem.
Aufgrund dieses Wirkungsmechanismus ist Flupirtin auch in der Lage, die Chronifizierung des Schmerzens zu verhindern (Kornhuber, J. Ein Schmerzmittel, das sich von allen bekannten Analgetika unterscheidet. Med. Woche 64:10, 1999). Mit hoher Wahrscheinlichkeit kommt die analgetische Wirkung von Flupirtin durch die Kombination der obengenannten Wirkungen zustande. So wurde zum Beispiel gezeigt, daß die Öffnung der zentralen ATP-abhängigen K+ Kanäle nicht nur per se antinociceptiv wirkt, sondern daß sie auch die noradrenergen absteigenden schmerz-modulierenden Bahnen im Rückenmark aktiviert (Narita, M, Takamori, K, Kawashima, N, Funada, M, Kamei, J, Suzuki, T, Misawa, M, Nagase, H. Activation of central ATP-sensitive potassium Channels produces the antinociception and spinal noradrenaline tumover-enhancing effect in mice. Psychopharmacol. 113:11-14, 1993).
Der Wirkungsmechanismus von Flupirtin unterscheidet sich damit eindeutig von dem der sogenannten peripheren Analgetika wie Aspirin, Ibuprofen, Diciofenac, die über die Hemmung der Cyclooxygenase ihre analgetische Wirkung entfalten. Da durch Flupirtin die Prostaglandinsynthese nicht gehemmt wird, erfolgt auch keine Schädigung der gastrointestinalen Schleimhäute.
Auch die renale Funktion wird durch Flupirtin nicht beeinträchtigt. In chronischen toxikologischen Untersuchungen (6-12 Monate) wurden keine Hinweise auf eine leberschädigende Wirkung gefunden.
Experimentell wurde die analgetische Wirkung von Flupirtin an wachen Hunden untersucht.
In Narkose wurde den Tieren ein Silberdraht in die Zahnpulpa (2. molarer Zahn) eingesetzt und fixiert. Anschließend wurden die Tiere trainiert, um sich an das
Personal zu gewöhnen. Eine Woche nach dem Implantieren des Silberdrahtes wurden die Tiere in Versuch genommen. Der Silberdraht wurde mit einem
Impulsgenerator verbunden, mit dessen Hilfe die Stromstäke stufenlos reguliert werden konnte.
Flupirtin wurde den Hunden in einer Kapsel oral verabreicht. 30 Minuten später wurde die Stromstärke mit kontinuerlicher Geschwindikeit hochgefahren. Beim ersten Zeichen der Schmerzempfindung wurde der Stromgenerator sofort ausgeschaltet. Die Stromstärke, die beim ersten Zeichen des Schmerzens beobachtet wurde, galt als Schmerzschwelle. Als Zeichen der Schmerzempfindung galten Symptome wie Salivation, Lecken der Lippen, Zucken mit der Gesichtsmuskulatur.
Wenn Flupirtin intravenös gegeben wurde, erfolgte die Messung der Schmerzschwelle 10 min nach der Substanzgabe.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt. Tabelle 1 : n.u.: nicht untersucht
Hinsichtlich der analgetischen Wirkstärke ist Flupirtin bei Hunden sowohl
Ibuprofen als auch Diciofenac deutlich überlegen.
Buprenorphin ist ein sehr stark wirksames Analgetikum mit einer sehr geringen oralen Bioverfügbarkeit und gehört zu den klassischen Morphin-Derivaten.
Deshalb ist es nicht überraschend, daß Buprenorphin nach intravenöser Gabe erheblich stärker analgetisch wirkte, als Flupirtin.
Jedoch war die analgetische Wirkung von Flupirtin nach oraler Gabe vergleichbar mit der von Buprenorphin.
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß Flupirtin in Hunden ein sehr starkes analgetisches Potential besitzt. Aufgrund des Wirkungsmechanismus und der vorliegenden toxikologischen Ergebnisse ist eine gastrointestinale, renale oder hepatische Schädigung bei akuter oder Langzeit-Anwendung nicht zu erwarten. Flupirtin kann zur Schmerzbehandlung bei degenerativen Erkrankungen bei Hunden und Katzen vorzugsweise oral, parenteral oder rektal verabreicht werden. Geeignete Darreichungsformen können sein: Granulate, Pellets, Kapsel , Mikrokapseln, Dragees, Filmtablette, Kautablette, Retardtablette, Zweischichttabletten, Retardkapseln, Bolus, Pulver , Zäpfchen oder Injektionslösungen.
Von Vorteil können hierbei Tablettenformulierungen mit einfacher oder doppelter Bruchkerbe sein, um die individuell benötigte Menge den Tieren besser applizieren zu können.
Zur Akzeptanzsteigerung der oralen Darreichungsformen für Hunde und Katzen können Geschmacksverbesserer, wie Trigarol Digest P (Haarmann & Reimer GmbH) oder künstliche Fleischgeschmacksstoffe, beispielsweise bestehend aus pflanzlichen Protein und Öl von Sojabohnen und getrocknetem Schweineleberpulver zu Anteilen zwischen 5 - 10 % dem Tablettengranulat zugesetzt werden.
Bei oralen Darreichungsformen kann beispielsweise die Einzeldosierung für
Flupirtin-Maleat 0,1 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 5 mg/kg betragen.
So können Kapseln, die 100 mg Flupirtin-Maleat enthalten zwei bis dreimal täglich verabreicht werden.
Die maximale Tagesdosis sollte hierbei 600 mg nicht überschreiten.
Suppositorien können als Einzeldosis 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 2,5 bis 7,5 mg/kg Flupirtin-Maleat enthalten. Zum Beispiel können Zäpfchen mit einer
Dosierung von 100 bis 300 mg Flupirtin-Maleat zwei bis dreimal täglich verabreicht werden.
Die maximale Tagesdosis sollte nicht mehr als 900 mg betragen. Parenterale Darreichungsformen, vorzugsweise Injektionslösungen zur intramuskulären Applikation, enthalten vorzugsweise 1,5 bis 5 mg/kg Flupirtin- Gluconat (wegen der besseren lokalen Verträglichkeit).
Zum Beispiel können Ampullen mit 164,5 mg Flupirtin-Gluconat in 3 ml Lösung einmal täglich verabreicht werden.
Beispiele
Flupirtin-Tablette mit doppelter Bruchkerbe:
10 kg 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-mealeat werden mit 2,5 kg Calciumhydrogenphosphat und 2,5 kg Maisstärke gemischt und die Mischung mit einer Lösung von 1 kg Polyvinylpyrrolidon in 4 kg demineralisiertem Wasser in bekannter Weise granuliert. Nach Zumischen von 1 ,3 kg Maisstärke, 2 kg mikrokristalliner Cellulose, 0,6 kg Magnesiumstearat und 0,1 kg hochdispersem Siliciumdioxid sowie 1 ,5 kg Geschmacksverbesserer Trigarol Digest P werden Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg, einem Durchmesser von 9 mm und einem Wölbungsradius von 10 mm mit doppelter Bruchkerbe gepresst.
Die Bruchfestigkeit der Tabletten beträgt 80 N bis 100 N (Schleuniger- Bruchfestigtester). Die Zerfallzeit nach DAB 8 beträgt 5 Minuten. Jede Tablette enthält 100 mg Wirkstoff.
Flupirtin-Kapseln
Analog der zuvor beschriebenen Herstellungsweise für Tabletten wird eine Kapselfüllung hergestellt, die in Hartgelatine-Kapseln der passenden Größe abgefüllt wird. Füllmenge pro Kapsel: 200 mg. Eine Kapsel enthält 100 mg Wirkstoff.
Flupirtin-Injektionslösung
Der Herstellungsgang gilt für einen Ansatz zu 20 Liter (= 6500 Ampullen):
Herstellungsgang:
1. 10,0 I Wasser werden auf 70°C erwärmt und nach Zugabe von 1562,0 g Gluconsäure-delta-Lacton wird die Lösung eine Stunde bei 70°C belassen. Die Lösung wird dabei mit Stickstoff begast.
2. In Lösung 1 werden 8000,0 g Polyethylenglykol Molekulargewicht 380 bis 420 eingewogen und die Lösung unter Stickstoffbegasung auf 70°C erwärmt.
3. 30,0 g Natriumdisulfit werden in 500,0 ml mit Stickstoff begastem Wasser gelöst.
4. Lösung 3 wird zu Lösung 2 gegeben.
5. 666,6 g Flupirtin-Base werden durch ein Sieb mit der Maschenweite 0,3 mm gesiebt und in Lösung 4 unter intensiver Stickstoffbegasung gelöst.
6. Lösung 5 wird abgekühlt und ad 20 Liter mit Stickstoff begastem Wasser aufgefüllt.
7. Lösung 6 wird durch ein Membranfilter der Porenweite 0,2 μm mit Glasfaservorfilter steril filtriert. 8. Inprozesskontrolle: Messung des Sauerstoffgehaltes von Lösung 7 mittels Sauerstoffelektrode. Messung des pH-Wertes von Lösung 7.
Lösung 7 wird unter aseptischen Bedingungen sowie unter Stickstoffbegasung in farblose Ampullen, Inhalt 3 ml, abgefüllt.
Eine Ampulle enthält 164,5 mg Flupirtin-Gluconat in 3 ml Lösung.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann Flupirtin oder dessen pharmazeutisch verwendbaren Salze auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Schmerzbehandlung bei degenerativen Gelenkerkrankungen von Hunden und Katzen eingesetzt werden.
Hierbei können folgende Kombinationen vorteilhafterweise eingesetzt werden:
* Flupirtin in Kombination mit Entzündungshemmern, insbesondere mit selektiven COX-2-Hemmern, wie Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib und Parecoxib um eine Wirkungspotenzierung zu erreichen.
* Flupirtin in Kombination mit anderen zentral wirksamen Analgetika wie Nefopam, Tramadol, Nalbuphin, Dextropropoxyphen
* Flupirtin in Kombination mit Metamizol
* Flupirtin in Kombination mit Chloroquin, Hydroxychloroquin, Methotrexat, Penicillamin, Ademetionin , Sulfasalazin , ß-Sitosterin, Thiamin, Cyano- cobalamin, Pyridoxin
* Flupirtin in Kombination mit Steroiden, wie Prednisolon, Methylprednisolon
* Flupirtin in Kombination mit den chondroprotektiven Substanzen, wie Chondroitin, Glukosamin und polysulfatiertes Glycosaminglykan
* Flupirtin in Kombination mit TNFα - Rezeptoren
* Flupirtin in Kombination mit Pflanzenextrakten, wie Teufelskrallenwurzel, Brennesselblätter, Guajakholz , Weiderinde, Arnica

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Flupirtin oder dessen therapeutisch verwendbaren Salze zur Behandlung von Schmerzen sowie zur Prävention einer Schmerzchronifizierung bei degenerativen Gelenkerkrankungen von Hunden und Katzen, die mit Entzündungen einhergehen können.
Verwendung von Flupirtin oder dessen therapeutisch verwendbaren Salze zur Behandlung von Schmerzen bei Hüftgelenkdysplasie von Hunden und Katzen.
Verwendung von Flupirtin oder dessen therapeutisch verwendbaren Salze zur Behandlung von Schmerzen bei Patelle-Luxation von Hunden und Katzen.
4. Verwendung von Flupirtin oder dessen therapeutisch verwendbaren Salze zur Behandlung von Schmerzen bei Dackellähme von Hunden und Katzen.
5. Verwendung von Flupirtin oder dessen therapeutisch verwendbaren Salze zur Behandlung von Schmerzen beim Cauda-equina-Syndrom von Hunden und Katzen.
Verwendung von Flupirtin oder dessen therapeutisch verwendbaren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung neben Flupirtin übliche pharmazeutische Träger-und/oder Hilfsstoffe enthalten.
7. Verwendung von Flupirtin oder dessen therapeutisch verwendbaren Salze nach Anspruch 6 dadurch gekennzeichnet, daß die oralen Zubereitung Geschmacksverbesserer enthalten.
8. Verwendung von Flupirtin oder dessen therapeutisch verwendbaren Salze nach den Ansprüchen 6 und 7 dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung in Form von Granulaten, Tabletten, Kapseln , Bolus, Pulver, Zäpfchen oder Injektionslösung verabreicht werden.
9. Verwendung von Flupirtin oder dessen therapeutisch verwendbaren Salze nach Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, daß die Tabletten in Form von Filmtabletten, Kautabletten , Zweischichttabletten oder Retardtabletten verabreicht werden.
10. Verwendung von Flupirtin oder dessen therapeutisch verwendbaren Salze nach Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, daß die Tabletten vorteilhafterweise doppelte oder einfache Bruchkerben enthalten.
11. Verwendung von Flupirtin oder dessen therapeutisch verwendbaren Salze gemäß Anspruch 1 in Kombination mit Entzündungshemmern, insbesondere mit selektiven COX-2-Hemmem, wie Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib und Parecoxib .
12. Verwendung von Flupirtin oder dessen therapeutisch verwendbaren Salze gemäß Anspruch 1 in Kombination mit anderen zentral wirksamen Analgetika, wie Nefopam, Tramadol, Nalbuphin oder Dextropropoxyphen.
13. Verwendung von Flupirtin oder dessen therapeutisch verwendbaren Salze gemäß Anspruch 1 in Kombination mit Metamizol.
14. Verwendung von Flupirtin oder dessen therapeutisch verwendbaren Salze gemäß Anspruch 1 in Kombination mit Antirheumatika, wie Chloroquin, Hydroxychloroquin, Methotrexat, Penicillamin, Ademetionin, Sulfasalazin oder ß-Sitosterin
15. Verwendung von Flupirtin oder dessen therapeutisch verwendbaren Salze gemäß Anspruch 1 in Kombination mit Vitamin B, wie Thiamin, Cyanocobalamin, Pyridoxin.
16. Verwendung von Flupirtin oder dessen therapeutisch verwendbaren Salze gemäß Anspruch 1 in Kombination mit Steroiden, wie Prednisolone.
17. Verwendung von Flupirtin oder dessen therapeutisch verwendbaren Salze gemäß Anspruch 1 in Kombination mit chondroprotektiven Substanzen, wie Chondroitin, Glukosamin oder polysulfatiertes Glycosaminglykan.
18. Verwendung von Flupirtin oder dessen therapeutisch verwendbaren Salze gemäß Anspruch 1 in Kombination mit TNFα - Rezeptoren.
19. Verwendung von Flupirtin oder dessen therapeutisch verwendbaren Salze gemäß Anspruch 1 in Kombination mit Pflanzenextrakten, wie Teufelskrallenwurzel, Brennesselblätter, Guajakholz , Weiderinde, Arnica
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