EP1401833A2 - Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase - Google Patents

Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase

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Publication number
EP1401833A2
EP1401833A2 EP02740814A EP02740814A EP1401833A2 EP 1401833 A2 EP1401833 A2 EP 1401833A2 EP 02740814 A EP02740814 A EP 02740814A EP 02740814 A EP02740814 A EP 02740814A EP 1401833 A2 EP1401833 A2 EP 1401833A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
methyl
represent
optionally substituted
quinolin
Prior art date
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Ceased
Application number
EP02740814A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Hervé Bouchard
Augustin Hittinger
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Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0106909A external-priority patent/FR2825090B1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA, Aventis Pharma SA filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
Publication of EP1401833A2 publication Critical patent/EP1401833A2/fr
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to cancer therapy and relates to new anticancer agents having a very specific mechanism of action. It also relates to new chemical compounds as well as their therapeutic application in humans.
  • the present invention relates to the use of new non-nucleotide chemical compounds which interact with specific structures of deoxyribonucleic acid (DNA), or ribonucleic acid (RNA). These new compounds consist of a distributing agent linked to two aminoaromatic groups. These new compounds are useful in the treatment of cancers and act in particular as telomerase inhibiting agents. They are particularly useful for stabilizing DNA in a G-quadruplex structure (guanine tetrads). The therapeutic application of telomerase inhibition via the stabilization of these G-quadruplexes is the stopping of cell mitosis and the death of rapidly dividing cells such as cancer cells and possibly the induction of cell senescence cancerous.
  • telomerase makes it possible to add repeated DNA sequences of the TTAGGG type, called telomeric sequences, at the end of the telomer, during cell division.
  • telomerase makes the cell immortal. In fact, in the absence of this enzymatic activity, the cell loses 100 to 150 bases each division, which makes it rapidly sinking. When rapidly dividing cancer cells appeared, these cells appeared to have telomeres maintained at a stable length during cell division.
  • telomere was strongly activated and that it allowed the addition of repeating motifs of telomeric sequences at the end of the telomer and therefore allowed the conservation of the length of the telomer in cancer cells. It has appeared for some time that more than 85% of cancer cells have positive tests for the presence of telomerase while somatic cells do not have this feature.
  • telomerase is a very renowned target for treating cancer cells.
  • the first obvious approach to block telomerase was the use of nucleotide structures (Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 (7), 2635-2639).
  • nucleotide structures which have been used in the prior art, mention may be made of diaminoanthraquinones (Sun et al. J. Med. Chem. 40 (14), 2113-6) or diethyloxadicarbocyanines (Wheelhouse RT Et al. J. Am. Chem. Soc. 1998 (120) 3261-2).
  • WO 99/40087 describes the use of compounds which interact with G-quadruplex structures which are perylenes and carbocyanines containing at least seven rings including two heterocycles.
  • the compounds of the present invention which meet the objective aimed at, that is to say which fix the G-quadruplex structure of DNA or RNA and in particular the G-quadruplex structure of telomeres and therefore exhibit activity telomerase inhibitors have the following general formula:
  • Ra and Rb which are identical or different, represent hydrogen or a C1-C4 alkyl radical or - a short-chain alkyl or alkoxy group in C1
  • Ra and Rb which are identical or different, represent hydrogen or a C1-C4 alkyl radical or
  • a phenyl ring optionally substituted by a halogen group, C1-C4 alkoxy, cyano, carbonylamino optionally substituted by one or more C1-C4 alkyl groups, guanyl, alkylthio in
  • a mono or bi or tricyclic aromatic or non-aromatic heterocyclic ring comprising 0 to 2 heteroatoms per cycle provided that at least one heteroatom is present in at least one ring optionally substituted by one or more C1-C4 alkyl groups or by C1-C4 alkylene or C2-C4 alkenylene groups • R3 and R'3, identical or different, independently of one another represent hydrogen or a C1-C4 alkyl radical
  • a triazine group optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms and thio, oxy or amino radicals themselves optionally substituted by one or more short-chain alkyl chains containing 1 to 4 carbon atoms or 0 a heterocyclic radical containing 5 to 6 links containing a sulfur, oxygen or nitrogen atom
  • the subject of the present invention is therefore in particular the products which correspond to the formula gen ral following: nitrogen-containing aromatic ring NR 3 - (CO) n splitter - (CO) m NR '3 - aromatic ring or nonaromatic with n and m are identical or different represent the integer 0 or 1, wherein
  • Ra and Rb which are identical or different, represent hydrogen or a C1-C4 alkyl radical or
  • Ra and Rb which are identical or different, represent hydrogen or a C1-C4 alkyl radical or
  • a phenyl ring optionally substituted by a halogen group, C1-C4 alkoxy, cyano, carbonylamino optionally substituted by one or more C1-C4 alkyl groups, guanyl, C1-C4 alkylthio, amino, C1-C4 alkylamino, dialkylamino in C1-C4 for each alkyl, nitro, C1-C4 alkyleneamino or C2-C4 alkenyleneamino or 0 a mono or bi or tricyclic aromatic or non-aromatic heterocyclic ring comprising 0 to 2 heteroatoms per cycle provided that at least a heteroatom is present in at least one ring optionally substituted by one or more C1-C4 alkyl groups or by C1-C4 alkylene or C2-C4 alkenylene groups
  • R3 and R'3, identical or different, independently of one another represent hydrogen or a C1-C4 alkyl radical
  • the distributor represents: 0 a triazine group optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms and the thio, oxy or amino radicals themselves optionally substituted by one or more short chain alkyl chains containing 1 to 4 carbon atoms or 0 a heterocyclic radical containing 5 to 6 links containing a sulfur, oxygen or nitrogen atom
  • a phenyl radical -NH-phenyl-NH-, -NH-phenyl-CH2- NH-, -NH-CH2-phenyl-CH2-NH- or 0 a diazine group, heterocyclic radicals, phenyl, -NH-phenyl -NH-, -NH- phenyl-CH2-NH-, -NH-CH2-phenyl-CH2-NH- and diazine being optionally substituted by the same groups as triazine, it being understood that when the distributor represents phenyl optionally substituted by NH2, that n and m represent 1 and R3 and R3 'represent hydrogen then the nitrogen aromatic cycle and the aromatic cycle do not both represent a quinoline unsubstituted or substituted on its nitrogen atom by an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms , or one of its salts.
  • nitrogen aromatic ring means a heterocycle comprising at least one nitrogen atom or an aromatic group not comprising a heteroatom in the ring but containing at least one nitrogen atom in a hydrocarbon chain linked to the cycle such as a guanidino or guanyl chain.
  • Preferred among all of the above compounds are those comprising a distributor chosen from heterocyclic groups such as, for example, thienyl and pyridyl, a phenyl radical, -NH-phenyl-NH-, -NH-phenyl-CH2-NH-, -NH-CH2-phenyl-CH2-NH- and diazine as defined above and optionally substituted as indicated above.
  • a distributor chosen from heterocyclic groups such as, for example, thienyl and pyridyl, a phenyl radical, -NH-phenyl-NH-, -NH-phenyl-CH2-NH-, -NH-CH2-phenyl-CH2-NH- and diazine as defined above and optionally substituted as indicated above.
  • diazine groups it is preferred to use pyrimidines.
  • the compounds defined above are particularly preferred, characterized in that p and q represent the integer 1.
  • the present invention relates particularly to the compounds defined above, characterized in that they correspond to the formula (IA) below:
  • n, m, p and q identical or different represent the integer 0 or 1 and in which:
  • R3 and R'3 identical or different, independently of one another represent hydrogen or a C1-C4 alkyl group
  • a and Ar 2 identical or different represent when A and Ar 2 are identical: • a quinoline motif optionally substituted with at least
  • Ra and Rb which are identical or different, represent hydrogen or a C1-C4 alkyl radical or
  • Ar represents one of the possibilities above and Ar 2 represents
  • a phenyl ring optionally substituted by a halogen group, C1-C4 alkoxy, cyano, carbonylamino optionally substituted by one or more C1-C4 alkyl groups, guanyl, C1-C4 alkylthio, amino, C1-C4 alkylamino, dialkylamino in C1-C4 for each alkyl, nitro, C1-C4 alkyleneamino or C2- alkenyleneamino
  • a heterocyclic ring, aromatic or non-aromatic, mono or bi or tricyclic comprising 0 to 2 heteroatoms per cycle provided that at least one heteroatom is present in at least one ring optionally substituted by one or more C1-C4 alkyl groups or by C1-C4 alkylene or C2-C4 alkenylene groups, it being understood that when A represents optionally substituted phenyl by NH2, that n, m, p and q represent 1 and R3 and R3 'represent hydrogen then the aromatic nitrogen cycle and the aromatic cycle do not both represent a quinoline unsubstituted or substituted on its nitrogen atom by an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms or one of its salts and when A represents a triazine and p and q both represent the whole 1 then n and m do not both represent the whole 0.
  • n and m identical or different represent the integer 0 or 1 and in which:
  • • - A represents: 0 a heterocyclic radical containing 5 to 6 links containing a sulfur, oxygen or nitrogen atom,
  • a phenyl radical -NH-phenyl-NH-, -NH-phenyl-CH2- NH-, -NH-CH2-phenyl-CH2-NH- or 0 a diazine group
  • the heterocyclic radicals phenyl, -NH-phenyl-NH-, -NH-phenyl-CH2- NH-, -NH-CH2-phenyl-CH2-NH- and diazine that may represent A, optionally substituted by one or more chosen radicals among the halogen atoms, the alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms and the thio, oxy or amino radicals themselves optionally substituted by one or more short chain alkyl chains containing 1 to 4 carbon atoms,
  • R3 and R'3 identical or different, represent independently of one another hydrogen or a C1-C4 alkyl group - An, and Ar 2 identical or different represent
  • Ra and Rb which are identical or different, represent hydrogen or a C1-C4 alkyl radical or
  • a and Ar 2 both represent one of the possibilities mentioned above for A and Ar 2 or
  • Ar 2 represents * a phenyl nucleus optionally substituted by a halogen group, C1-C4 alkoxy, cyano, carbonylamino optionally substituted by one or more C1-C4 alkyl groups, guanyl, C1-C4 alkylthio, amino, C1-C4 alkylamino, C1-C4 dialkylamino for each alkyl, nitro group, C1-C4 alkyleneamino or C2-C4 alkenyleneamino
  • heterocyclic ring, aromatic or non-aromatic, mono or bi or tricyclic comprising 0 to 2 heteroatoms per cycle provided that at least one heteroatom is present in at least one ring optionally substituted by one or more C1-C4 alkyl groups or by C1-C4 alkylene or C2-C4 alkenylene groups, it being understood that when A represents phenyl optionally substituted by NH2, that n and m represent 1 and R3 and R3 'represent hydrogen, then the nitrogen aromatic ring and the aromatic ring do not represent not both a quinoline unsubstituted or substituted on its nitrogen atom by an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms, or one of its salts.
  • quinoline units can be substituted by any other group which does not intervene in the intended application, thus groups acridines or isoquinolines or quinazolines or quinoxalines or phthalazines or benzothiazines or benzoxazines or phenoxazines or phenothiazines are included in the definition of quinoline groups.
  • the diazine groups which A can represent are preferably pyrimidines.
  • Ra and Rb represent hydrogen or a C1-C4 alkyl radical or - a short-chain alkyl or alkoxy group containing 1 to 4 carbon atoms or
  • a and Ar 2 represent a group chosen from the following groups: 4-amino- or 4-methylamino-, 4-dimethylamino- or 4-alkoxyquinolyl or quinolinium, the quinolinium nucleus of which is optionally substituted by a methyl group.
  • A is optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and thioalkyl, amino, alkylamino or dialkylamino radicals, radicals in which the alkyl groups have 1 to 4 carbon atoms and very particularly the compounds characterized in that A is optionally substituted by a methylthio group and optionally by a halogen atom.
  • the present invention relates in particular to the compounds of formula (I) as defined above in which: n, m, p and q, identical or different, represent the whole 0 or 1 • - A represents:
  • a pyrimidyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and alkylthio radicals having 1 to 4 carbon atoms,
  • R3 and R'3 identical or different, independently of one another represent a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group
  • Ra and Rb which are identical or different represent hydrogen or a C1-C4 alkyl radical or
  • a and Ar 2 both represent one of the possibilities mentioned above for A and Ar 2 or
  • heterocyclic ring aromatic or non-aromatic, mono or bi or tricyclic comprising 0 to 2 heteroatoms per cycle provided that at least one heteroatom is present in at least one ring optionally substituted by one or more C1-C4 alkyl groups or by C1-C4 alkylene or C2-C4 alkenylene or a salt thereof.
  • the present invention relates in particular to the compounds of formula (I) as defined above in which:
  • n and m identical or different represent the integer 0 or 1
  • p and q represent the integer 1
  • • - A represents: 0 a thienyl or pyridyl radical
  • a phenyl radical -NH-phenyl-NH-, -NH-phenyl-CH2- NH-, -NH-CH2-phenyl-CH2-NH- or
  • a pyrimidyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and alkylthio radicals having 1 to 4 carbon atoms,
  • R3 and R'3 identical or different, independently of one another represent a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group
  • Ra and Rb which are identical or different, represent hydrogen or a C1-C4 alkyl radical or - a short chain alkyl or alkoxy group containing
  • Ar when Ar., And Ar 2 are different • Ar, and Ar 2 both represent one of the possibilities mentioned above for Ar, and Ar 2 or
  • Ar represents one of the possibilities above and Ar 2 represents
  • the present invention thus particularly relates to the compounds defined above, characterized in that Ar, and Ar 2, which are identical or different, represent a group chosen from the groups 4-amino- or 4-methylamino- or 4-dimethylamino-, or 4-alkoxy -quinolyl or -quinolinium, the quinolinium nucleus of which is optionally substituted by one or two methyl group (s).
  • Ra and Rb identical or different represent hydrogen or a C1-C4 alkyl radical or
  • a pyridyl ring * a quinoline, benzimidazole, indole, benzothiophene, benzofuran, benzothiazole, benzoxazole, carbazole, carbazole, quinazoline, quinoxaline, piperidyl, piperazinyl, morpholino, azepine, diazaazepine ring, optionally substituted by one or more C1-C4 alkyl groups or by C1-C4 alkylene or C2-C4 alkenylene or a salt thereof.
  • R represents a methoxy, amino or dimethylamino group and A represents an aromatic system.
  • Another object of the present invention relates to the use of the compounds of formula (I) as a pharmaceutical product for human use.
  • the products of formula (IA) as defined above can be prepared as indicated below for the products of formula (I).
  • the compounds of general formula (I) can be obtained in particular by condensation of diacids and quinaldines using method A or B which are described below and which are illustrated in the preparation of the examples of the present application below. These methods are not limiting and other methods of activating mono- or di-acids to form the corresponding amide derivatives can also be used. We can refer in this to Richard's 'Comprehensive Organic Transformation' C. Larock.
  • the quinaldines can in particular be prepared as indicated in the following references:
  • the products of general formula (I) can be prepared after activation of the diacid with bromotripyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate, taking inspiration from the conditions described in Bioorg. Med. Chem. Lett. 7 (1997) 1903-1908.
  • the products of general formula (I) can also be prepared using 4- (4,6-dimethoxy-1, 3,5-triazine-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride as coupling agent. using the conditions described in Tetrahedron 2001, 57, 1551-1558.
  • the group Ar is a substituted or unsubstituted aromatic or heteroaromatic derivative.
  • the substituent X can be a halogen atom or an activated group such as a triflate group (-OSO 2 CF 3 ).
  • the substituents R1 and R2 optionally represent at least the substituents "nitrogen aromatic ring and R 3 " or "aromatic or non-aromatic ring and R ' 3 ".
  • This reaction can be carried out with or without a catalyst (Pd or Cu for example), with or without an organic or mineral base.
  • the amino compound (I) can optionally be activated by transforming it into amide.
  • the compounds of general formula (I) can be obtained in the form of libraries, by applying the methods A, B or C described above in parallel and / or combinatorial chemistry in the liquid phase or in the solid phase, it being understood that, when working in the solid phase, any of the reactants is previously fixed on a solid support, chosen as a function of the chemical reaction involved, and that said chemical reaction is followed by an operation of cleavage of the product of the reaction of the solid support.
  • the present invention also relates to the therapeutic compositions containing a compound according to the invention, in association with a pharmaceutically acceptable support according to the mode of administration chosen.
  • the pharmaceutical composition can be in solid, liquid or liposome form.
  • solid compositions mention may be made of powders, capsules, tablets.
  • oral forms it is also possible to include the solid forms protected with respect to the acid medium of the stomach.
  • the supports used for the solid forms consist in particular of mineral supports such as phosphates, carbonates or of organic supports such as lactose, celluloses, starch or polymers.
  • Liquid forms are made up of solutions of suspensions or dispersions. They contain as dispersive support either water or an organic solvent (ethanol, NMP or others) or mixtures of surfactants and solvents or complexing agents and solvents.
  • the administered dose of the compounds of the invention will be adapted by the practitioner according to the route of administration of the patient and the state of the latter.
  • the compounds of the present invention can be administered alone or in admixture with other anticancer agents.
  • anticancer agents include anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents
  • alkylating agents and in particular cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, chlorambucil, busulfan, thiotepa, prednimustine, carmustine, lomustine, semustine, steptozotocine, decarbazine, temozolomide, procarbazine and l '' hexamethylmelamine
  • platinum derivatives such as cisplatin, carboplatin or oxaliplatin
  • antibiotic agents such as bleomycin, mitomycin, dactinomycin
  • antimicrotubule agents such as vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, taxoides (paclitaxel and docetaxel)
  • anthracyclines such as doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, losoxantrone
  • topoisomerases such as etoposide, teniposide, amsacrine, irinotecan, topotecan and tomudex
  • fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil, UFT, floxuridine
  • cytidine analogues such as 5-azacytidine, cytarabine, gemcitabine, 6-mercaptomurine, 6-thioguanine
  • adenosine analogs such as pentostatin, cytarabine or fludarabine phosphate • methotrexate and folinic acid
  • enzymes and various compounds such as L-asparaginase, hydroxyurea, trans-retinoic acid, suramin, dexrazoxane, amifostine, herceptin as well as the oestrogenic and androgenic hormones
  • anti-vascular agents such as combretastatin or colchicine derivatives and their prodrug.
  • the stabilization activity of the G-quadruplexes can be determined by a method using the formation of a complex with fluorescein, the experimental protocol of which is described below.
  • the oligonucleotide FAM + DABCYL carries the catalog reference, OL-0371-0802. It has the sequence: GGGTTAGGGTTAGGGTTAGGG corresponding to 3.5 repetitions of the human telomeric motif (strand rich in G). Fluorescein is attached to the 5 'end, DABCYL to the 3' end, by the chemical arms described by Eurogentec. The concentration of the samples is verified by spectrophotometry, recording the absorbance spectrum between 220 and 700 nm and using the molar extinction coefficient provided by the supplier.
  • a stock solution of oligonucleotide at the strand concentration of 0.2 ⁇ M in a 0.1 M LiCl 10 mM cacodylate buffer pH 7.6 is previously prepared, briefly heated to 90 ° C and slowly cooled to 20 ° C, then distributed in aliquots of 600 ⁇ l in fluorescence cells. 3 ⁇ l of water (for control) or 3 ⁇ l of the product to be tested (stock at 200 ⁇ M, final concentration 1 ⁇ M) are then added and mixed. The samples are then left to incubate for at least 1 hour at 20 ° C before each measurement. The use of longer incubation times (up to 24 hours) has no influence on the result obtained. Each experiment only allows the measurement of a single sample.
  • the Tm of the reference sample without addition of product is 44 ° C in a Lithium Chloride buffer. This temperature is brought to more than 55 ° C. in a sodium chloride buffer.
  • the addition of a G-quadruplex stabilizing compound induces an increase in Tm. This increase is considered significant if it is greater than 3 °.
  • the biological anti -lomerase activity is determined by the following experimental protocol:
  • the HL60 leukemia line is obtained from the ATCC (Americam Type Culture Collection, Rockville USA). The cells are cultured in suspension in RPMI 1640 medium containing, L-Glutamine at
  • telomerase activity is determined by a protocol for extending the oligonucleotide TS ' AATCGTTCGAGCAGAGTTTT ' ), in the presence of a cell extract enriched in telomerase activity and of compounds which are added at different concentrations (10, 1, 0.1 and 0.01 ⁇ M).
  • the extension reaction is followed by a PCR amplification of the extension products using the oligonucleotides TS and CXext ' GTGCCCTTACCCTTACCCTTACCCTAA 3' ).
  • the reaction medium is prepared according to the following composition:
  • Bovine albumin serum 0.1 mg / ml
  • the oligonucleotides are obtained from Eurogentec (Belgium) and are stored at -20 ° C at a stock concentration of 1 mg / ml in distilled water.
  • reaction samples are assembled in 0.2 ml PCR tubes and a drop of paraffin oil is placed on each of the reactions of the experiment before the tubes are closed.
  • reaction samples are then incubated in a Cetus 4800 type PCR apparatus under the following temperature conditions: 15 minutes at 30 ° C, 1 minute at 90 ° C, followed by 30 cycles of, 30 seconds at 94 ° C, 30 seconds at 50 ° C, and 1 minute 30 seconds at 72 ° C, followed by a final cycle of 2 minutes at 72 ° C.
  • the acrylamide gels are then dried on a sheet of Whatmann paper 3 mm at 80 ° C for 1 hour.
  • the concentration of compound inducing a 50% inhibition of the telomerase reaction is determined using a semi logarithmic graphical representation of the inhibition values obtained as a function of each of the concentrations of compound tested.
  • a compound is active as an antelomerase agent when the amount inhibiting 50% of the telomerase reaction is in particular less than 5 ⁇ M.
  • the cytotoxic biological activity on human tumor lines is determined according to the following experimental protocol:
  • A549 human cell lines originate from ATCC
  • the A549 cells are cultured in a layer in a culture flask in RPMI 1640 medium,
  • KB cells are cultured in a layer in a culture flask in medium
  • the cells in the exponential growth phase are trypsinized, washed in PBS 1X and are seeded in 96-well microplates (Costar) at the rate of 4x10 4 cells / ml for A549 and 1.5 ⁇ 10 4 cells / ml (0.2 ml / well) then incubated for 96 hours in the presence of variable concentrations of product to be studied (10, 1, 0.1 and 0.01 ⁇ M, each point in quadruplicate). 16 hours before the end of the incubation, 0.02% final neutral red is added to each well. At the end of the incubation, the cells are washed with 1 ⁇ PBS and lysed with 1% of sodium lauryl sulfate. The cellular incorporation of the dye, which reflects cell growth, is evaluated by spectrophotometry at a wavelength of 540 nm for each sample using a Dynatech MR5000 reading device.
  • a compound is considered to be active as a cytotoxic agent if the inhibitory concentration of 50% of the growth of the tumor cells tested is notably less than 10 ⁇ M.
  • the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the residue obtained is taken up in 5 cm 3 of acetonitrile, filtered through a sintered glass and then washed with 3 cm 3 d diisopropyl ether.
  • the brown powder thus obtained is purified by FLASH chromatography on a BOND-ELUT cartridge (27 mm in diameter) packed with 20 g of silica (15-35 ⁇ m) conditioned and then eluted with a mixture (dichloromethane / 2M ammoniacal methanol) (75-25 in volumes).
  • the fractions containing the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the reaction mixture is taken up successively with 2 cm 3 of acetonitrile and 2 cm 3 of diisopropyl ether, the precipitate thus obtained is filtered slowly on a 6 cm 3 BOND-ELUT cartridge fitted with a frit.
  • the insoluble material obtained is washed with diisopropyl ether and then dried by circulation of argon.
  • a solution of 50 mg of phenylene-1, 3-diisocyanate and 235.1 mg of 6-amino-4-methoxy-2-methyl-quinoline in 1 cm 3 of dimethylformamide is stirred at a temperature in the region of 20 ° C for 3 hours.
  • the reaction mixture is filtered through a frit, and the solid residue is rinsed with 1 cm 3 of dimethylformamide.
  • the filtrate thus obtained is diluted with 2 cm 3 of dimethylformamide, then 333 mg of polystyrene-isocyanate resin (Argonaut, 1.49 mMol / g) and 419 mg of polystyrene-trisamine resin (Argonaut, 3.75 mMol / g) are added. ).
  • the suspension obtained is stirred at a temperature in the region of 20 ° C for 19 hours, filtered through a frit, then the solid residue is washed with 20 cm 3 of a dichloromethane-methanol mixture (90-10 by volume).
  • the filtrate obtained is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 50 ° C. 0.404 g of a brown-purple suspension is thus obtained.
  • To this reaction mixture are added 7 cm 3 of dichloromethane, 2 cm 3 of dimethylformamide and 333 mg of polystsyrene isocyanate resin (Argonaut, 1.49 mMol / g).
  • the suspension obtained is stirred at a temperature in the region of 60 ° C.
  • the suspension obtained is stirred at a temperature in the region of 20 ° C for about 20 hours, filtered through a frit, then the solid residue is washed with 10 cm 3 of a dichloromethane-methanol mixture (90-10 by volume).
  • the filtrate obtained is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 50 ° C, and the residue obtained is coevaporated under the same conditions as above successively with toluene, water, dichloromethane, and methanol. 113 mg of a yellow solid are thus obtained.
  • This solid is taken up with 2 cm 3 of dimethyl sulfoxide, filtered through a frit, filtered through a Celite cartridge.
  • the insoluble residue is washed with 1 cm 3 of dimethyl sulfoxide and 1 cm 3 of methanol.
  • the filtrate obtained is centrifuged (5 minutes at 3000 rpm), and the supernatant liquid is purified by HPLC in 7 injections (column: C18 Waters, 5 M; eluent: elution gradient water-acetonitrile-TFA (0.07 %) from 95-5 to 5-95 in 25 minutes).
  • the fractions containing the desired product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 50 ° C. 25.8 mg of 1- (4-dimethylamino-2-methyl-quinolin-) is obtained.
  • the suspension obtained is stirred at a temperature in the region of 20 ° C for approximately 23 hours, filtered through a frit, then the solid residue is washed with 4 times 2 cm 3 of a dichloromethane-methanol mixture (90-10 by volume).
  • the filtrate obtained is concentrated under air flow at a temperature in the region of 40 ° C, then reconcentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the amide (4-dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-ylamino) of 6-chloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylic acid can be prepared by operating as follows:
  • the residue obtained is dissolved in 20 cm 3 of dimethyl sulfoxide and purified by HPLC (column: C18 Waters, 5M, 50x19 mm; eluent: gradient of elution water-acetonitrile-TFA (0.07%) from 95-5 to 5-95 in 30 minutes).
  • HPLC column: C18 Waters, 5M, 50x19 mm; eluent: gradient of elution water-acetonitrile-TFA (0.07%) from 95-5 to 5-95 in 30 minutes).
  • the fractions containing the desired product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • Example 13 The amide (4-dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-ylamino) of 6- (4-methoxy-2-methyl-quinolin-6-ylamino) -2-methylsulfanyl-pyrimidine-4 acid carboxylic
  • the amide (4-dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-ylamino) of 6- (4-methoxy-2-methyl-quinolin-6-ylamino) -2-methylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylic acid can be prepared by operating as for the preparation of the amide (4-dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-ylamino) of the acid 6- (4-dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-ylamino) -2 -methylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylic:
  • Amide (4-dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-ylamino) 6- (4-amino-) acid 2-methyl-quinolin-6-ylamino) -2-methylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylic can be prepared by operating as for the preparation of the amide (4-dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-ylamino) '6- (4-dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-ylamino) -2-methylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylic acid: From 19 mg of 6-amino-4-amino-2-methyl-quinoline, 50 mg of amide (4-dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-ylamino) of 6-chloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylic acid, 32 mg of sodium carbonate and 3 cm 3 of dimethylformamide, 12 mg of the amide (4-dimethylamino-2-methyl-quino
  • the amide (4-dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-ylamino) of 2-methylsulfanyl-6- (pyridin-4-ylamino) -pyrimidine-4-carboxylic acid can be prepared by operating as for the preparation amide (4-dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-ylamino) 6- (4-dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-ylamino) -2-methyl-Isulfanyl-pyrimidine-4-carboxylic acid : From 9.4 mg of 4-amino-pyridine, 50 mg of the amide (4-dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-ylamino) of 6-chloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine- acid 4- carboxylic, 32 mg of sodium carbonate and 3 cm 3 of dimethylformamide, 9 mg of the amide (4-dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-ylamino) of 2-methylsulfany
  • the filtrate is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C, then the residue obtained is purified by HPLC (column: C18 Waters, 5 M, 50x19 mm; eluent: water-elution gradient- acetonitrile-TFA (0.07%) from 95-5 to 5-95 in 30 minutes).
  • the fractions containing the desired product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. 12 mg of N, N'-bis (4-amino-2-methyl- 6-quinolyl) -2,4-diamino-6-chloro-5-methylsulfanyl-pyrimidine in the form of an ecru solid.
  • N N- (4-amino-2-methyl-6-quinolyl) -2-amino-4,6-dichloro-5-methylsuIfanyl-pyrimidine can be prepared by operating as follows: To a solution of 1 g of 2,4,6-trichloro-5-methylsulfanyl-pyrimidine 6 cm 3 of 2-butanone, at a temperature in the region of 0 ° C., 1.1 g of 4.6- are added in portions. diamino-2-methyl-quinoline, then at a temperature in the region of 20 ° C, 0.434 cm 3 of 30% sodium hydroxide.
  • 2,4,6-Trichloro-5-methylsulfanyl-pyrimidine can be prepared as described in: Mattioda, Georges; Obellianne, Pierre; Gauthier, Henri; Loiseau, whatsoever; Millischer, René; Donadieu, Anne M.; Mestre, Michel. Synthesis and pharmacological properties of 4-piperazino-5-methylthiopyrimidines. Selection of new antiemetic agents. J. Med. Chem. (1975), 18 (6), 553-9.
  • the crude product thus obtained is dissolved in a mixture (dichloromethane / 2M ammoniacal methanol) (90-10 by volume) then deposited on a 20 ⁇ 20 MERCK preparative plate of reference 1.05744 with a thickness of 0.5 mm. After elution in the mixture (dichloromethane / 2M ammoniacal methanol) (90-10 by volume) the product is isolated, taking up the silica with a mixture (dichloromethane / methanol (80-20 by volume).
  • reaction mixture is taken up in 2 cm 3 of diisopropyl ether, filtered through sintered glass and then washed with 2 x 2 cm 3 of diisopropyl ether.
  • the insoluble material obtained is dried under vacuum at a temperature in the region of 20 ° C for 2 hours. 157 mg of 2,5-pyridine dicarboxylic acid bis - [(4-dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-yl) are thus obtained. ) -amide] in the form of a yellow solid, the characteristics of which are as follows:
  • Example 21 Preparation of N, N'-Bis- (4-dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-yl) -1, 4-phenylenediacetamide.
  • the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the residue obtained is taken up in 5 cm 3 of toluene and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the yellowish solid thus obtained is purified by FLASH chromatography on a BOND-ELUT cartridge (27 mm in diameter) packed with 25 g of silica (15-35 ⁇ m) conditioned and then eluted with a mixture (dichloromethane / 2M ammoniacal methanol) (90-10 in volumes) at a clearance of 10 cm 3 per minute.
  • the fractions between 180 and 250 cm 3 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the mixture obtained is stirred at a temperature in the region of 20 ° C for approximately 15 hours.
  • the reaction mixture is deposited on a BOND-ELUT VARIAN cartridge of reference 1225-6054 containing 3 g of SCX phase conditioned with dichloromethane.
  • the cartridge is washed successively with dichloromethane (10 cm 3 ) and methanol (10 cm 3 ) before being eluted with 2M ammoniacal methanol.
  • the ammoniacal fractions are concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. 179 mg of crude are thus obtained.
  • the reaction mixture is deposited on a MEGA BOND ELUT VARIAN cartridge of reference 1225-6065 containing 20 g of SCX phase conditioned with dimethylformamide.
  • the cartridge is washed successively with dimethylformamide (30 cm 3 ) and methanol (30 cm 3 ) before being eluted with 2M ammoniacal methanol.
  • the ammoniacal fractions are concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. 400 mg of 5- (methoxycarbonyl) -pyridine-2-carboxylic acid - [(4-dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-yl) -amide] are thus obtained in the form of a brown insoluble matter.
  • the reaction mixture is taken up successively with 2 cm 3 of acetonitrile and 2 cm 3 of diisopropyl ether, the precipitate thus obtained is filtered slowly on a 6 cm 3 BOND-ELUT cartridge fitted with a frit.
  • the insoluble material obtained is washed with 1 cm 3 of ethanol, taken up in 2 cm 3 of diisopropyl ether and then dried under vacuum at a temperature in the region of 20 ° C for 2 hours.
  • 47 mg of the hydrochloride of -2,6-pyridine dicarboxylic acid bis - [(4-amino-2-methyl-quinolin-6-yl) - amide] are thus obtained in the form of a gray powder, the characteristics of which are the following :
  • Example 25 The G-quartet, antitelomerase and cytotoxic activities of the various compounds exemplified are determined according to the operating protocols described above.

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Abstract

La présente invention est relative à la thérapie du cancer et concerne de nouveaux agents anticancéreux ayant un mécanisme d'action bien particulier. Elle concerne aussi de nouveaux composés chimiques ainsi que leur application thérapeutique chez l'homme.

Description

DERIVES CHIMIQUES ET LEUR APPLICATION COMME AGENT
ANTITELOMERASE
La présente invention est relative à la thérapie du cancer et concerne de nouveaux agents anticancéreux ayant un mécanisme d'action bien particulier. Elle concerne aussi de nouveaux composés chimiques ainsi que leur application thérapeutique chez l'homme.
La présente invention concerne l'utilisation de nouveaux composés chimiques non nucléotidiques qui interagissent avec des structures spécifiques de l'acide désoxyribonucléique (ADN), ou de l'acide ribonucléique (ARN). Ces nouveaux composés sont constitués d'un agent répartiteur lié à deux groupes aminoaromatiques. Ces nouveaux composés sont utiles dans le traitement des cancers et agissent en particulier en tant qu'agents inhibiteurs de la telomérase. Ils sont particulièrement utiles pour stabiliser l'ADN en structure G-quadruplexe (tétrades de guanines). L'application thérapeutique de l'inhibition de la telomérase via la stabilisation de ces G-quadruplexes est l'arrêt de la mitose cellulaire et la mort des cellules à division rapide telles que les cellules cancéreuses et éventuellement l'induction de la sénescence des cellules cancéreuses.
Les composés de la présente invention présentent l'avantage du point de vue thérapeutique de bloquer la telomérase. Du point de vue biologique, la telomérase permet l'ajout de séquences d'ADN répétées du type T T A G G G, dites séquences télomériques, à l'extrémité du télomère, lors de la division cellulaire. Par cette action la telomérase rend la cellule immortelle. En effet, en l'absence de cette activité enzymatique, la cellule perd à chaque division 100 à 150 bases, ce qui la rend rapidement senescente. Lors de l'apparition de cellules cancéreuses à division rapide, il est apparu que ces cellules présentaient des télomères maintenus à une longueur stable au cours de la division cellulaire. Dans ces cellules cancéreuses il est apparu que la telomérase était fortement activée et qu'elle permettait l'addition de motifs répétés de séquences télomériques à la fin du télomère et permettait donc la conservation de la longueur du télomère dans les cellules cancéreuses. Il est apparu depuis quelques temps que plus de 85 % des cellules cancéreuses présentaient des tests positifs à la présence de telomérase alors que les cellules somatiques ne présentent pas cette caractéristique.
Ainsi la telomérase est une cible très convoitée pour traiter les cellules cancéreuses. La première approche évidente pour bloquer la telomérase a été l'utilisation de structures nucléotidiques (Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(7), 2635-2639). Parmi les composés non nucléotidiques qui ont été utilisées dans l'art antérieur on peut citer les diaminoanthraquinones (Sun et al. J. Med. Chem. 40(14), 2113-6) ou les diethyloxadicarbocyanines (Wheelhouse R. T. Et al. J. Am. Chem. Soc. 1998(120) 3261-2). Le brevet WO 99/40087 décrit l'utilisation de composés qui interagissent avec les structures G-quadruplexes qui sont des composés perylenes et des carbocyanines contenant au moins sept cycles dont deux heterocycles.
Il est apparu de façon tout à fait surprenante que des structures simples permettaient d'obtenir un résultat au moins équivalent avec des structures beaucoup moins compliquées du point de vue chimique. Les composés de la présente invention qui répondent à l'objectif visé c'est-à-dire qui fixent la structure G-quadruplex d'ADN ou d'ARN et notamment la structure G-quadruplex des télomères et par ce fait présentent une activité inhibitrice des télomérases répondent à la formule générale suivante :
(1A) cycle aromatique azoté - (NR3)p - (CO)n- répartiteur - (CO)m - (NR'3)q - cycle aromatique ou non aromatique avec n, m, p et q identiques ou différents représentent l'entier 0 ou 1 , dans laquelle • le cycle aromatique azoté, représente :
0 une quinoléine éventuellement substituée par au moins - un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou - un groupe alkyle ou alkoxy à chaîne courte en C1-
C4 ou 0 une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou
0 une benzamidine ou 0 une pyridine • le cycle aromatique ou non aromatique représente
0 une quinoléine éventuellement substituée par au moins
- un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents représentent l' hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou
- un groupe alkyle ou alkoxy à chaîne courte en C1-C4 ou
0 une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou 0 une benzamidine ou
0 une pyridine ou
0 un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en
C1-C4, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-
C4 pour chaque groupe alkyle, nitro, alkylèneamino en
C1-C4 ou alkénylèneamino en C2-C4 ou
0 un noyau heterocyclique aromatique ou non aromatique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4 • R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4
• le répartiteur représente :
0 un groupe triazine éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux thio, oxy ou amino eux mêmes éventuellement substitués par une ou plusieurs chaînes alkyle à chaîne courte contenant 1 à 4 atomes de carbone ou 0 un radical heterocyclique renfermant 5 à 6 chaînons renfermant un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote
0 un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2- NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-NH-, -CH2- phényle-CH2-, -CH2-phényle, -phényle-CH2-, -CH2-thiényle-, -thiényle-CH2-, le radical -CH=CH-, ou
0 un groupe diazine, les radicaux hétérocycliques, phényle, -NH-phényle-NH-, -NH- phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle- NH-, -CH2-phényle-CH2-, -CH2-phényle, -phényle-CH2-, -CH2- thiényle-, -thiényle-CH2-, le radical -CH=CH-, et diazine étant éventuellement substitués par les mêmes groupes que la triazine étant entendu que lorsque le répartiteur représente phényle éventuellement substitué par NH2, que n, m, p et q représentent 1 et R3 et R3' représentent hydrogène alors le cycle aromatique azoté et le cycle aromatique ne représentent pas tous deux une quinoléine non substituée ou substituée sur son atome d'azote par un radical alkyle renfermant 1 à 6 atomes de carbone, ou un de ses sels et lorsque le répartiteur représente une triazine et p et q représentent tous deux l'entier 1 alors n et m ne représentent pas tous deux l'entier 0. La présente invention a ainsi notamment pour objet les produits qui répondent à la formule générale suivante : cycle aromatique azoté -NR3-(CO)n- répartiteur -(CO)m-NR'3- cycle aromatique ou non aromatique avec n et m identiques ou différents représentent l' entier 0 ou 1 , dans laquelle
• le cycle aromatique azoté, représente :
0 une quinoléine éventuellement substituée par au moins
- un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou
- un groupe alkyle ou alkoxy à chaîne courte en C1- C4 ou
0 une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou 0 une benzamidine ou 0 une pyridine
• le cycle aromatique ou non aromatique représente
0 une quinoléine éventuellement substituée par au moins
- un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou
- un groupe alkyle ou alkoxy à chaîne courte en C1- C4 ou
0 une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou
0 une benzamidine ou 0 une pyridine ou
0 un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en C1-C4, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1- C4 pour chaque groupe alkyle, nitro, alkylèneamino en C1-C4 ou alkénylèneamino en C2-C4 ou 0 un noyau heterocyclique aromatique ou non aromatique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4
• R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4
• le répartiteur représente : 0 un groupe triazine éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux thio, oxy ou amino eux mêmes éventuellement substitués par une ou plusieurs chaînes alkyle à chaîne courte contenant 1 à 4 atomes de carbone ou 0 un radical heterocyclique renfermant 5 à 6 chaînons renfermant un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote
0 un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2- NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH- ou 0 un groupe diazine, les radicaux hétérocycliques, phényle, -NH-phényle-NH-, -NH- phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH- et diazine étant éventuellement substitués par les mêmes groupes que la triazine étant entendu que lorsque le répartiteur représente phényle éventuellement substitué par NH2, que n et m représentent 1 et R3 et R3' représentent hydrogène alors le cycle aromatique azoté et le cycle aromatique ne représentent pas tous deux une quinoléine non substituée ou substituée sur son atome d'azote par un radical alkyle renfermant 1 à 6 atomes de carbone, ou un de ses sels. On entend au sens de la formule ci-dessus par cycle aromatique azoté un hétérocycle comportant au moins un atome d'azote ou un groupe aromatique ne comportant pas d' hétéroatome dans le cycle mais contenant au moins un atome d'azote dans une chaîne hydrocarbonée liée au cycle comme par exemple une chaîne guanidino ou guanyl. La présente invention concerne notamment les composés ci-dessus caractérisés en ce que le répartiteur est choisi parmi les groupes hétérocycliques, les radicaux phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2- NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-NH-, -CH2-phényle- CH2-, -CH2-phényle, -phényle-CH2-, -CH2-thiényle-, -thiényle-CH2-, -CH=CH- et diazine, plus particulièrement parmi les groupes hétérocycliques, les radicaux phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2- phényle-CH2-NH-, -CH2-phényle-CH2-, -CH2-phényle, -CH2-thiényle-, -CH=CH- et diazine, et encore plus particulièrement parmi les groupes hétérocycliques, les radicaux phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2- NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH-, -CH2-phényle-CH2-, -CH=CH-, et diazine tels que définis ci-dessus.
On préfère parmi l'ensemble des composés ci-dessus ceux comportant un répartiteur choisi parmi les groupes hétérocycliques tels que par exemple thiényle et pyridyle, un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2- NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH- et diazine tels que définis ci-dessus et éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus. Parmi les groupes diazines on préfère utiliser les pyrimidines.
Parmi les composés de la présente invention, on préfère notamment les composés définis ci-dessus caractérisés en ce que p et q représentent l'entier 1.
La présente invention concerne particulièrement les composés définis ci-dessus caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (IA) ci-dessous :
avec n, m, p et q identiques ou différents représentent l'entier 0 ou 1 et dans laquelle :
• - A représente:
0 un radical heterocyclique renfermant 5 à 6 chaînons renfermant un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote,
0 un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényIe-CH2- NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-NH-, -CH2- phényle-CH2-, -CH2-phényle, -phényle-CH2-, -CH2-thîényle-, -thiényle-CH2-, le radical -CH=CH-, ou 0 un groupe diazine, les radicaux hétérocycliques, phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2- NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-NH-, -CH2-phényle- CH2-, -CH2-phényle, -phényle-CH2-, -CH2-thiényle-, -thiényle-CH2-, le radical -CH=CH-, et diazine que peut représenter A, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux thio, oxy ou amino eux mêmes éventuellement substitués par une ou plusieurs chaînes alkyle à chaîne courte contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4
- A et Ar2 identiques ou différents représentent quand A et Ar2sont identiques : • un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins
- un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou
- un groupe alkyle ou alkoxy à chaîne courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou
• une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou • une benzamidine ou
• une pyridine attachée en position -4 ou fusionnée avec un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substituée par un groupe alkyle en C1-C4 quand Ar, et Ar2sont différents • A et Ar2 représentent tous les deux l' une des possibilités évoquées ci-dessus pour An, et Ar2ou
• Ar, représente l'une des possibilités ci-dessus et Ar2 représente
* un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en C1-C4, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4 pour chaque groupe alkyle, nitro, alkylèneamino en C1-C4 ou alkénylèneamino en C2-
C4
* un noyau pyridyle
* un noyau heterocyclique aromatique ou non aromatique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4, étant entendu que lorsque A représente phényle éventuellement substitué par NH2, que n, m, p et q représentent 1 et R3 et R3' représentent hydrogène alors le cycle aromatique azoté et le cycle aromatique ne représentent pas tous deux une quinoléine non substituée ou substituée sur son atome d'azote par un radical alkyle renfermant 1 à 6 atomes de carbone ou un de ses sels et lorsque A représente une triazine et p et q représentent tous deux l'entier 1 alors n et m ne représentent pas tous deux l'entier 0.
La présente invention concerne notamment les composés ci-dessus caractérisés en ce que A est choisi parmi les groupes hétérocycliques, les radicaux phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényIe-CH2-NH-, -NH-CH2- phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-NH-, -CH2-phényIe-CH2-, -CH2- phényle, -phényle-CH2-, -CH2-thiényle-, -thiényle-CH2-, -CH=CH- et diazine, plus particulièrement parmi les groupes hétérocycliques, les radicaux phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-CH2- NH-, -CH2-phényle-CH2-, -CH2-phényle, -CH2-thiényle-, -CH=CH- et diazine, et encore plus particulièrement parmi les groupes hétérocycliques, les radicaux phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2- phényle-CH2-NH-, -CH2-phényle-CH2-, -CH=CH-, et diazine tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de la présente invention, on préfère notamment les composés répondant à la formule (I) ci-dessous :
avec n et m identiques ou différents représentent l'entier 0 ou 1 et dans laquelle :
• - A représente: 0 un radical heterocyclique renfermant 5 à 6 chaînons renfermant un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote,
0 un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2- NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH- ou 0 un groupe diazine, les radicaux hétérocycliques, phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2- NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH- et diazine que peut représenter A, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux thio, oxy ou amino eux mêmes éventuellement substitués par une ou plusieurs chaînes alkyle à chaîne courte contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 - An, et Ar2 identiques ou différents représentent
1. quand Ar, et Ar2sont identiques :
• un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins
- un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l' hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou
- un groupe alkyle ou alkoxy à chaîne courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou
• une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou
• une benzamidine ou
• une pyridine attachée en position -4 ou fusionnée avec un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substituée par un groupe alkyle en C1-C4 2. quand A et Ar2sont différents
• A et Ar2 représentent tous les deux l'une des possibilités évoquées ci-dessus pour A et Ar2ou
• A représente l'une des possibilités ci-dessus et Ar2 représente * un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en C1-C4, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4 pour chaque groupe alkyle, nitro, alkylèneamino en C1-C4 ou alkénylèneamino en C2- C4
* un noyau pyridyle
* un noyau heterocyclique aromatique ou non aromatique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1- C4 ou alkénylène en C2-C4, étant entendu que lorsque A représente phényle éventuellement substitué par NH2, que n et m représentent 1 et R3 et R3' représentent hydrogène alors le cycle aromatique azoté et le cycle aromatique ne représentent pas tous deux une quinoléine non substituée ou substituée sur son atome d'azote par un radical alkyle renfermant 1 à 6 atomes de carbone, ou un de ses sels.
Il est évident que les motifs quinoléines peuvent être substitués par tout autre groupe n'intervenant pas dans l'application visée, ainsi des groupes acridines ou isoquinoléines ou quinazolines ou quinoxalines ou phtalazines ou benzothiazines ou benzoxazines ou phenoxazines ou phenothiazines sont inclus dans la définition des groupes quinoléines.
Dans les composés ci-dessus, les groupes diazines que peut représenter A sont de préférence des pyrimidines.
On préfère parmi les composés de formule (I) ci-dessus, ceux pour lesquels A est choisi parmi les groupes hétérocycliques tels que notamment thiényle et pyridyle, les radicaux phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH- et pyrimidines tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on cite particulièrement les composés caractérisés en ce que A et Ar2 représentent: • un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins
- un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou - un groupe alkyle ou alkoxy à chaîne courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou
• une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou
• une pyridine.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on cite plus particulièrement les composés caractérisés en ce que A et Ar2 représentent un groupe choisi parmi les groupes suivants : 4-amino- ou 4-méthylamino-, 4-diméthylamino- ou 4-alcoxy- quinolyl ou quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement substitué par un groupe méthyle. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on cite également les composés caractérisés en ce que A est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux thioalkyl, amino, alkylamino ou dialkylamino, radicaux dans lesquels les groupes alkyle possèdent 1 à 4 atomes de carbone et tout particulièrement les composés caractérisés en ce que A est éventuellement substitué par un groupe méthylthio et éventuellement par un atome d'halogène.
La présente invention concerne notamment les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle : n, m, p et q, identiques ou différents, représentent l'entier 0 ou 1 • - A représente:
0 un radical thiényle ou pyridyle, un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2- phényle-CH2-NH-, -CH2-phényle-CH2-, le radical -CH=CH-, ou
0 un radical pyrimidyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone,
- R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4
- A et Ar2 identiques ou différents représentent quand A et Ar2sont identiques :
• un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins
- un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou
- un groupe alkyle ou alkoxy à chaîne courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou
• une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou quand A et Ar2sont différents
• A et Ar2 représentent tous les deux l' une des possibilités évoquées ci-dessus pour A et Ar2ou
• Ar., représente l'une des possibilités ci-dessus et Ar2 représente
* un noyau pyridyle
* un noyau heterocyclique aromatique ou non aromatique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1- C4 ou alkénylène en C2-C4 ou un de ses sels.
La présente invention concerne notamment les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle:
• n et m identiques ou différents représentent l'entier 0 ou 1 , p et q représentent l'entier 1
• - A représente: 0 un radical thiényle ou pyridyle,
0 un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2- NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH- ou
0 un radical pyrimidyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone,
- R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4
- Aη et Ar2 identiques ou différents représentent
1. quand Ar., et Ar2sont identiques : • un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins
- un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou - un groupe alkyle ou alkoxy à chaîne courte contenant
1 à 4 atome de carbone ou
• une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou
2. quand Ar., et Ar2sont différents • Ar, et Ar2 représentent tous les deux l' une des possibilités évoquées ci-dessus pour Ar, et Ar2ou
• Ar, représente l'une des possibilités ci-dessus et Ar2 représente
* un noyau pyridyle * un noyau heterocyclique aromatique ou non aromatique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-
C4 ou alkénylène en C2-C4 ou un de ses sels.
La présente invention concerne ainsi particulièrement les composés définis ci-dessus caractérisés en ce que Ar, et Ar2 identiques ou différents représentent un groupe choisi parmi les groupes 4-amino- ou 4-méthylamino- ou 4-diméthylamino-, ou 4-alcoxy -quinolyl ou -quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement substitué par un ou deux groupe(s) méthyle.
Parmi les composés de formule (I) de la présente invention, on peut citer les composés caractérisés en ce que R3 et R3' représentent l'hydrogène. Parmi les composés de formule (I) de la présente invention, on peut citer les composés caractérisés en ce que : 1 Ar, représente :
• un motif quinoléine substitué par au moins
- un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou
- un groupe alkyle ou alkoxy à chaîne courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou • une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou 2 Ar2 représente
* un noyau tel que défini ci-dessus mais différent ou
* un noyau pyridyle * un noyau quinoline, benzimidazole, indole, benzothiophène, benzofurane, benzothiazole, benzoxazole, carbazole, quinazoline, quinoxaline, pipéridyle, pipérazinyle, morpholino, azépine, diazaazépine, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4 ou un de ses sels.
On peut citer à titre de composés représentatifs de la formule (I) les composés suivants : - l'acide-2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4-méthoxy-2-méthyl-quinolin-6-yl)- amide]
- l'acide -2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2-méthyl- quinolin-6-yl)-amide]
- l'acide -2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)- amide
- le N,N'-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-isophthalamide
- le N,N'-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-térephthal amide
- la 1 -(4-méthoxy-2-méthyl-quinolin-6-yl)-3-{3-[3-(4-méthoxy-2-méthyl- quinolin-6-yl)-uréido]-phényl}-urée
- la 1 -(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-3-{4-[3-(4-diméthylamino-2- méthyl-quinolin-6-yl)-uréido]-phényl}-urée
- la N,N'-bis(4-amino-2-méthyl-6-quinolyl)-2,4-diamino-6-chloro-5- méthylsulfanyl-pyrimidine - le chlorhydrate de l'acide -2,5-pyridine dicarboxylique bis-[(4-amino-2- méthyl-quinolin-6-yl)-amide]
- l'acide -2,5-pyridine dicarboxylique bis-[(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)- amide]
- le N,N'-Bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-but-2-énediamide - l'acide -2,5-pyridine dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin- 6-yl)-amide]
- l'acide -2,4-pyridine dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin- 6-yl)-amide]
- le N,N'-Bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-1 ,4- phénylènediacétamide,
- chlorhydrate de l'acide -2,6-pyridine dicarboxylique bis-[(4-amino-2-méthyl- quinolin-6-yl)-amide]
- acide -2,6-pyridine dicarboxylique bis-[(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)- amide] - chlorhydrate de l'acide -2,6-pyridine dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2- méthyl-quinolin-6-yl)-amide]
- acide -2,6-pyridine dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin- 6-yl)-amide]
ou les sels ou d'autres sels de ces composés.
On peut citer plus particulièrement à titre de composés représentatifs de la formule (I) les composés suivants :
- l'acide -2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2-méthyl- quinolin-6-yl)-amide]
- le N,N'-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-isophthalamide - la 1-(4-diméthylamino-2-méthyi-quinolin-6-yl)-3-{4-[3-(4-diméthylamino-2- méthyl-quinolin-6-yl)-uréido]-phényl}-urée
- la N,N'-bis(4-amino-2-méthyl-6-quinolyl)-2,4-diamino-6-chloro-5- méthylsulfanyl-pyrimidine
- le chlorhydrate de l'acide -2,5-pyridine dicarboxylique bis-[(4-amino-2- méthyl-quinolin-6-yl)-amide]
- l'acide -2,5-pyridine dicarboxylique bis-[(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)- amide]- l'acide -2,5-pyridine dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2-méthyl- quinolin-6-yl)-amide] - l'acide -2,4-pyridine dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-
6-yl)-amide], ou les sels ou d'autres sels de ces composés.
Parmi les produits de formule (I) de la présente invention on peut citer tout particulièrement les composés définis par la formule suivante :
dans laquelle R représente un groupement méthoxy, amino, ou diméthylamino et A représente un système aromatique.
Un autre objet de la présente invention concerne l'utilisation des composés de la formule (I) comme produit pharmaceutique à usage humain. Les produits de formule (IA) telle que définie ci-dessus peuvent être préparés comme indiqué ci-après pour les produits de formule (I).
Les procédés de préparation des composés de formule (I)
sont décrits ci-après.
Les composés de formule générale (I) peuvent être obtenus notamment par condensation de diacides et de quinaldines en utilisant la méthode A ou B qui sont décrites ci-après et qui sont illustrées dans la préparation des exemples de la présente demande ci-après. Ces méthodes ne sont pas limitatives et d'autres méthodes d'activation de mono- ou de di-acides pour former les dérivés amides correspondant peuvent être également utilisées. On peut se référer en cela à 'Compréhensive Organic Transformation' de Richard C. Larock.
Méthode A ou B
(I)
Les quinaldines peuvent notamment être préparées comme indiqué dans les références suivantes :
- J. Chem. Soc, 1953, 50 comme par exemple pour la préparation du chlorhydrate du chlorure de 1-méthyl-4,6-diaminoquinaldinium,
- J. Amer. Chem. Soc, 1948, 70, 4065 comme par exemple pour la préparation de la 6-acétamido-4-méthoxy-quinaldine Méthode générale A
Selon une première méthode les produits de formule générale (I) peuvent être préparés après activation du diacide par le bromotripyrrolidino- phosphonium hexafluorophosphate en s' inspirant des conditions décrites dans Bioorg. Med. Chem. Lett. 7 (1997) 1903-1908.
Méthode générale B
Selon une seconde méthode les produits de formule générale (I) peuvent être également préparés en utilisant le chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1 ,3,5- triazine-2-yl)-4-méthylmorpholinium comme agent de couplage en reprenant les conditions décrites dans Tetrahedron 2001 , 57, 1551-1558.
Le chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1 ,3,5-triazine-2-yl)-4-méthylmorpholinium a été préparé en reprenant les conditions décrites dans Tetrahedron 1999, 55, 13159-13170.
Méthode générale C
Une autre voie de synthèse générale des produits décrits dans les descriptions qui suivent consiste à faire réagir, selon une substitution nucléophile aromatique, un composé aminé (II) avec un dérivé (III) : R1 R1
/
HN Ar-X Ar-N
\ \
R2 R2
(II) (NI)
Le groupement Ar est un dérivé aromatique ou hétéroaromatique substitué ou non.
Le substituant X peut être un atome d'halogène ou un groupe activé tel qu'un groupe triflate (-OSO2CF3).
Les substituants R1 et R2 représentent éventuellement au moins les substituants "cycle aromatique azoté et R3" ou "cycle aromatique ou non aromatique et R'3". Cette réaction peut s'effectuer avec ou sans catalyseur (Pd ou Cu par exemple), avec ou sans base organique ou minérale.
Le composé aminé (I) peut être éventuellement activé en le transformant en amidure.
Il est entendu que les composés de formule générale (I) peuvent être obtenus sous forme de librairies, en appliquant les méthodes A, B ou C décrites ci-dessus en chimie parallèle et/ou combinatoire en phase liquide ou en phase solide, étant entendu que, lorsqu'on travaille en phase solide, l'un quelconque des réactifs est préalablement fixé sur un support solide, choisi en fonction de la réaction chimique mise en jeu, et que ladite réaction chimique est suivie d'une opération de clivage du produit de la réaction du support solide.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l' invention, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer
• les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l' hexaméthylmélamine
• les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine
• les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine,
• les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel)
• les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone
• les topoisomérases des groupes I et II telles.que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex, • les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine,
• les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6-thioguanine
• les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine • le méthotrexate et l'acide folinique
• les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oetrogéniques, androgéniques
• les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leur prodrug.
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par les radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté au malade à traiter par le praticien.
L'activité de stabilisation des G-quadruplexes peut être déterminée par une méthode utilisant la formation d'un complexe avec la fluoresceine dont le protocole expérimental est décrit ci-après. Oligonucléotides
Tous les olignucléotides, modifiés ou non, ont été synthétisés par Eurogentec SA, Seraing, Belgique. L'oligoncléotide FAM + DABCYL porte la référence catalogue, OL-0371-0802. Il possède la séquence: GGGTTAGGGTTAGGGTTAGGG correspondant à 3.5 répétitions du motif télomerique humain (brin riche en G). La fluoresceine est attaché à l'extrémité 5', le DABCYL à l'extrémité 3', par les bras chimiques décrit par Eurogentec. La concentration des échantillons est vérifiée par spectrophotométrie, en enregistrant le spectre d'absorbance entre 220 et 700 nm et en utilisant le coefficient d'extinction molaire fourni par le fournisseur.
Tampons
Toutes les expériences ont été réalisées dans un tampon cacodylate de sodium 10 mM pH 7.6 contenant 0.1 M de Chlorure de Lithium (ou de Chlorure de Sodium). L'absence de contamination fluorescente dans le tampon a été préalablement vérifiée. L'oligonucléotide fluorescent est ajouté à la concentration finale de 0.2 μM.
Etude de Fluorescence
Toutes les mesures de fluorescence ont été effectuées sur un appareil Spex Fluorolog DM1 B, en utilisant une largeur de raie d'excitation de 1.8 nm et une largeur de raie d'émission de 4.5 nm. Les échantillons sont placés dans une cuvette en quartz micro de 0.2 x 1 cm. La température de l'échantillon est contrôlée par un bain-marie extérieur. L'oligonucleotide seul a été analysé à 20, 30, 40, 50, 60, 70 et 80° C. Les spectres d'émission sont enregistrés en utilisant une longueur d'onde d'excitation de 470 nm. Les spectres d'excitation sont enregistrés en utilisant soit 515 nm soit 588 nm comme longueur d'onde d'émission. Les spectres sont corrigés de la réponse de l'instrument par des courbes de référence. Une extinction importante (80- 90 %) de la fluorescence de la fluoresceine à température ambiante est observée, en accord avec un repli intramoléculaire de l'oligonucleotide à 20° C sous forme d'un G-quadruplex, ce qui induit une juxtaposition de ses extrémités 5' et 3', respectivement liées à la fluoresceine et au DABCYL. Cette juxtaposition entraîne un phénomène déjà décrit d'extinction de fluorescence, utilisé pour les "Molecular Beacons".
Tm en fluorescence
Une solution stock d'oligonucléotide à la concentration en brin de 0.2 μM dans un tampon 0.1 M LiCI 10 mM cacodylate pH 7.6 est préalablement préparée, chauffée brièvement à 90° C et refroidie lentement à 20° C, puis distribuée par aliquots de 600 μl dans les cuves de fluorescence. 3 μl d'eau (pour le contrôle) ou 3 μl du produit à tester (stock à 200 μM, concentration finale 1 μM) sont alors ajoutés et mélangés. Les échantillons sont alors laissés à incuber pendant au moins 1 heure à 20° C avant chaque mesure. L'utilisation de temps d'incubation plus longs (jusqu'à 24 heures) n'a pas d'influence sur le résultat obtenu. Chaque expérience ne permet que la mesure d'un seul échantillon.
Celui ci est d'abord incubé à une température initiale de 20° C, porté à 80° C en 38 minutes, laissé 5 minutes à 80° C, puis refroidi à 20° C en 62 minutes. Durant ce temps, la fluorescence est mesurée simultanément à deux longueurs d'onde d'émission (515 nm et 588 nm) en utilisant 470 nm comme longueur d'onde d'excitation. Une mesure est effectuée toutes les 30 secondes. La température du bain-marie est enregistrée en parallèle, et le profil de fluorescence en fonction de la température est reconstitué à partir de ces valeurs. Les profils de fluorescence sont ensuite normalisés entre 20° C et 80° C, et la température pour laquelle l'intensité d'émission à 515 nm est la moyenne de celles à haute et basse température est appelée Tm. Dans ces conditions, le Tm de l'échantillon de référence sans addition de produit est de 44° C dans un tampon Chlorure de Lithium. Cette température est portée à plus de 55° C dans un tampon Chlorure de Sodium. L'addition d'un composé stabilisant le G-quadruplex induit une augmentation du Tm. Cette augmentation est jugée significative si elle est supérieure à 3° .
L'activité biologique antitélomérase est déterminée par le protocole expérimental suivant :
Préparation de l' extrait enrichi en activité telomérase humaine
La lignée de leucémie HL60 est obtenue auprès de l'ATCC (Americam Type Culture Collection, Rockville USA). Les cellules sont cultivées en suspension dans du milieu RPMI 1640 contenant, L-Glutamine à
2 mM, Pénicilline 200 U/ml, streptomycine 200 μg/ml, gentamycine 50 μg/ml et additionné de 10 % de sérum fœtal de veau inactivé par la chaleur.
Une aliquote de 105 cellules est centrifugée à 3000xG et le surnageant écarté. Le culot de cellules est resuspendu par plusieurs pipettages successifs dans 200 μl de tampon de lyse contenant CHAPS 0.5 %, Tris-HCI pH 7,5 10 mM, MgCI2 1mM, EGTA 1 mM, β-mercaptoéthanol 5 mM, PMSF 0.1 mM et glycérol 10 % et est conservé dans la glace pendant 30 minutes. Le lysat est centrifugé à 16 OOOOxG pendant 20 minutes à 4° C et 160 μl du surnageant est récupéré. Le dosage des protéines de l'extrait est effectué par la méthode de Bradford. L'extrait est conservé à -80° C.
Dosage de l' activité telomérase
L'inhibition de l'activité telomérase est déterminée par un protocole d'extension de l'oligonucleotide TS 'AATCGTTCGAGCAGAGTT3'), en présence d'un extrait cellulaire enrichi en activité telomérase et des composés qui sont ajoutés à différentes concentrations (10, 1 , 0.1 et 0,01 μM). La réaction d'extension est suivie d'une amplification PCR des produits d'extension à l'aide des oligonucléotides TS et CXext 'GTGCCCTTACCCTTACCCTTACCCTAA3'). Le milieu réactionnel est préparé selon la composition suivante :
Tris HCI pH 8,3 20 mM
MgCI2 1 ,5 mM
Tween 20 0,005 % (P/V)
EGTA 1 mM dATP 50 μM dGTP 50 μM dCTP 50 μM dTTP 50 μM
Oligonucléotide TS 2 μg/ml
Oligonucléotide CXext 2 μg/ml
Sérum Albumine bovine 0,1 mg/ml
Taq DNA polymérase 1 U/ml alpha 32P dCTP (3000 Ci/mmole) 0.5 μl Extrait telomérase 200 ng sous un volume de 10 μl
Produit à tester ou solvant sous un volume de 5 μl Eau bi-distillée QS 50 μl
Les oligonucléotides sont obtenus auprès d' Eurogentec (Belgique) et sont conservés à -20° C à une concentration stock de 1 mg/ml dans de l'eau distillée.
Les échantillons réactionnels sont assemblés dans des tubes à PCR de 0.2 ml et une goutte d'huile de paraffine est déposée sur chacune des réactions de l'expérience avant la fermeture des tubes.
Les échantillons réactionnels sont ensuite incubés dans un appareil à PCR de type Cetus 4800 selon les conditions de températures suivantes : 15 minutes à 30° C, 1 minute à 90° C, suivis de 30 cycles de, 30 secondes à 94° C, 30 secondes à 50° C, et 1 minute 30 secondes à 72° C, suivis d' un cycle final de 2 minutes à 72° C.
Pour chacun des échantillons, une aliquote de 10 μl est pipetée sous la couche d'huile et mélangée avec 5 μl d' un tampon de dépôt contenant : TBE 3X glycérol 32 % (P/V)
Bleu de bromophénol 0.03 %
Xylène cyanol 0.03 % Les échantillons sont ensuite analysés par électrophorèse en gel d'acrylamide 12 % dans un tampon TBE 1X pendant 1 heure sous une tension de 200 volts, à l'aide d'un système d' électrophorèse Novex.
Les gels d'acrylamides sont ensuite séchés sur une feuille de papier Whatmann 3 mm à 80° C pendant 1 heure.
L'analyse et la quantification des produits de la réaction sont effectuées à l'aide d'un appareil Instantlmager (Pacard).
Pour chaque concentration de composé testée, les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de la réaction et calculés à partir du contrôle enzymatique non traité et de l'échantillon sans enzyme (blanc) selon la formule suivante :
(Valeur Composé - valeur blanc/ Valeur contrôle enzymatique -valeur blanc) x 100.
La concentration de composé induisant une inhibition de 50 % de la réaction telomérase (IC50) est déterminée à l'aide d' une représentation graphique semi logarithmique des valeurs d'inhibition obtenues en fonction de chacune des concentrations de composé testée.
On considère qu'un composé est actif en tant qu'agent antitélomérase lorsque la quantité inhibant 50 % de la réaction telomérase est notamment inférieure à 5 μM.
L'activité biologique cytotoxique sur des lignées de tumeur humaines est déterminée selon le protocole expérimental suivant :
Les lignées de cellules humaines A549 sont originaires de l'ATCC
(Americam Type Culture Collection, Rockville USA). Les cellules A549 sont cultivées en couche en flacon de culture dans du milieu RPMI 1640,
L-Glutamine à 2 mM, Pénicilline 200 U/ml, streptomycine 200 μg/ml et additionné de 10 % de sérum fœtal de veau inactivé par la chaleur. Les cellules KB sont cultivées en couche en flacon de culture dans du milieu de
Dulbelco's contenant, L-Glutamine à 2 mM, Pénicilline 200 U/ml, streptomycine 200 μg/ml et additionné de 10 % de sérum fœtal de veau inactivé par la chaleur.
Les cellules en phase exponentielles de croissances sont trypsinées, lavées dans du PBS 1X et sont ensemencées en microplaques 96 puits (Costar) à raison de 4x104 cellules/ml pour A549 et de 1 ,5x104 cellules/ml (0.2 ml/puit) puis incubées pendant 96 heures en présence de concentrations variables de produit à étudier (10, 1, 0.1 et 0.01 μM, chaque point en quadruplicata). 16 heures avant la fin de l'incubation, 0.02 % final de rouge neutre est ajouté dans chaque puits. A la fin de l'incubation, les cellules sont lavées par du PBS 1X et lysées par 1 % de lauryl sulfate de sodium. L'incorporation cellulaire du colorant, qui reflète la croissance cellulaire, est évaluée par spectrophotométrie à une longueur d'onde de 540 nm pour chaque échantillon à l'aide d'un appareil de lecture Dynatech MR5000.
Pour chaque concentration de composé testée, les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de croissance cellulaire et calculés à partir du contrôle non traité et du milieu de culture sans cellules (blanc) selon la formule suivante :
(Valeur Composé - valeur blanc Valeur contrôle cellules - valeur blanc) x 100 La concentration de composé induisant une inhibition de 50 % de la croissance (IC50) est déterminée à l'aide d'une représentation graphique semi logarithmique des valeurs d'inhibition obtenues en fonction de chacune des concentrations de composé testé.
On considère qu'un composé est actif comme agent cytotoxique si la concentration inhibitrice de 50 % de la croissance des cellules tumorales testées est notamment inférieure à 10 μM.
Les exemples suivants et non limitatifs sont donnés pour illustrer l' invention.
Exemple 1 : Préparation de l'acide-2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4- méthoxy-2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide] :
A une solution de 50 mg (0,29 mmoles) d'acide-2,5-thiophène dicarboxylique dans 1,5 cm3 de diméthylformamide, sous atmosphère inerte d'argon, à une température voisine de 20° C, sont ajoutés successivement, 338 mg (0,72 mmoles) de bromotri-pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate et 0,304 cm3 (1 ,7 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20° C pendant environ 15 minutes. On ajoute 164 mg (0,87 mmoles) de 4-méthoxy-6-amino-quinaldine, l'agitation est maintenue à une température voisine de 20° C pendant environ 12 heures. Le mélange reactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40° C. Le résidu obtenu est repris à chaud par 8 cm3 d'acétronitrile. On laisse refroidir, on filtre sur un verre fritte et on lave le solide obtenu par 3 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on obtient 150 mg de solide brun. Une partie de ce solide (50 mg) est reprise avec 2 cm3 d'un mélange ternaire (chloroforme/méthanol/solution aqueuse d'ammoniaque à 20 %) (12/6/1 en volumes). L' insoluble est filtré sur verre fritte. On obtient ainsi 15 mg de l'acide-2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4- méthoxy-2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide] sous forme de solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm).:
• 2,63 (s : 6H) ; 4,08 (s : 6H) ; 6,96 (s : 2H) ; 7,88 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,06 (dd, J = 9 et 2 Hz : 2H) ; 8,16 (s : 2H) ; 8,62 (d, J = 2 Hz : 2H) ; 10,69 (mf : 2H).
Exemple 2 : Préparation de l'acide -2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4- diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide
A une solution de 50 mg (0,29 mmoles) d'acide-2,5-thiophène dicarboxylique dans 1 ,5 cm3 de diméthylformamide, sous atmosphère inerte d'argon, à une température voisine de 20° C, sont ajoutés successivement, 271 mg (0,58 mmoles) de bromotri-pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate et 0,304 cm3 (1 ,7 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20° C pendant environ 15 minutes. On ajoute 116 mg (0,58 mmoles) de 4-diméthylamino-6-amino-quinaldine, l'agitation est maintenue à une température voisine de 20° C pendant environ 12 heures. Le mélange reactionnel est filtré sur un verre fritte, le solide obtenu est lavé successivement par de l'acétonitrile (2 cm3) puis par de d'oxyde de diisopropyle (2 cm3), on obtient ainsi 40 mg de l'acide 2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)- amide] sous forme de solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm) : 2,62 (s : 6H) ; 3,21 (mf : 12H) ; 6,87 (s : 2H) ; 7,89 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,06 (d large, J = 9 Hz : 2H) ; 8,20 (s : 2H) ; 8,77 (s large : 2H) ; 10,82 (mf : 2H).
Exemple 3 : Préparation de l'acide -2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4- amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide] :
A une solution de 50 mg (0,29 mmole) d'acide-2,5-thiophène dicarboxylique dans 1 ,5 cm3 de diméthylformamide, sous atmosphère inerte d'argon, à une température voisine de 20° C, sont ajoutés successivement, 270 mg (0,58 mmole) de bro otripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate et 0,304 cm3 (1,7 mmole) de N,N-diisopropyléthylamine. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20° C pendant environ 15 minutes. On ajoute 100 mg (0,58 mmole) de 2-méthyl-quinoline-4,6-diamine, l'agitation est maintenue à une température voisine de 20° C pendant environ 12 heures. Le milieu reactionnel est précipité par de l'acétonitrile (1 cm3) l'insoluble est filtré sur un verre fritte puis lavé par de d'oxyde de diisopropyle (1 cm3). On obtient 96 mg de solide. Une partie de ce solide (26 mg) est reprise avec de l'éthanol (1 cm3). L'insoluble est filtré sur verre fritte. On obtient ainsi 16 mg de l'acide 2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)- amide] sous forme de solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm) : 2,55 (s : 6H) ; 6,57 (s : 2H) ; 7,82 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,02 (d large, J = 9 Hz : 2H) ; 8,24 (s : 2H) ; 8,70 (s large : 2H) ; 10,93 (mf : 2H). Exemple 4 : Préparation de l'acide-3,5-pyridine dicarboxylique bis-[(4-amino- 2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide] :
A une solution de 48 mg (0,29 mmole) d'acide 3,5-pyridine dicarboxylique dans 1 ,5 cm3 de diméthylformamide, sous atmosphère inerte d'argon, à une température voisine de 20° C, sont ajoutés successivement, 270 mg (0,58 mmole) de bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate et 0,304 cm3 (1 ,7 mmole) de N,N-diisopropyléthylamine. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20° C pendant environ 10 minutes. On ajoute 100 mg (0,58 mmole) de 2-méthyl-quinoline-4,6-diamine, l'agitation est maintenue à une température voisine de 20° C pendant environ 12 heures. Le mélange reactionnel est filtré sur un verre fritte, le solide obtenu est lavé successivement par de l'acétonitrile (3 cm3) puis par de d'oxyde de diisopropyle (3 cm3), on obtient ainsi 55 mg d'un solide qu'on reprend par avec 2 cm3 d' un mélange ternaire (chloroforme/méthanol/solution aqueuse d'ammoniaque à 20 %) (12/6/1 en volumes). L'insoluble est filtré sur verre fritte. On obtient ainsi 47 mg de l'acide-3,5-pyridine dicarboxylique bis-[(4- amino-2-méthyI-quinolin-6-yl)-amide] sous forme de poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373K, en ppm) : 2,55 (s : 6H) ; 6,61 (s : 2H) ; 7,09 (mf : 2H) ; 7,82 (d large, J = 8,5 Hz : 2H) ; 8,01 (d large, J = 8,5 Hz : 2H) ; 8,55 (s large : 2H) ; 9,00 (mf : 1 H) ; 9,36 (s large : 2H) ; 10,65 (mf : 1 H).
Exemple 5 : Préparation du N,N'-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)- isophthalamide:
A une solution de 60 mg (0,36 mmole) d'acide isophtalique dans 2 cm3 de diméthylformamide, sous atmosphère inerte d'argon, à une température voisine de 20° C, sont ajoutés successivement, 337 mg (0,72 mmole) de bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate et 0,379 cm3 (2,17 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20° C pendant environ 10 minutes. On ajoute 145 mg (0,72 mmole) de 4-diméthylamino-6-amino-quinaldine, l'agitation est maintenue à une température voisine de 20° C pendant environ 12 heures. Le mélange reactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40° C. Le résidu obtenu est repris dans le méthanol puis déposé sur une cartouche BOND-ELUT VARIAN de référence 1225-6027 contenant 5 g de phase SCX conditionnée au méthanol. La cartouche est lavée au méthanol puis éluée au méthanol ammoniacal 2M. Les fractions ammoniacales sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40° C. On obtient ainsi 49 mg du N,N'-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-isophthalamide sous forme de solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm) : 2,62 (s : 6H) ; 3,24 (mf : 12H) ; 6,86 (s : 2H) ; 7,78 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7,88 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,17 (d très large, J = 8 Hz : 2H) ; 8,25 (dd, J = 9 et 1 ,5 Hz : 2H) ; 8,70 (s large : 1 H) ; 8,83 (s large : 2H) ; 10,87 (s large : 2H).
Exemple 6 : Préparation du N,N'-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)- isophthalamide :
A une solution de 100 mg (0,60 mmole) d'acide isophtalique dans 3 cm3 de diméthylformamide, sous atmosphère inerte d'argon, à une température voisine de 20° C, sont ajoutés successivement, 561 mg (1 ,2 mmole) de bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate et 0,630 cm3 (3,6 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20° C pendant environ 10 minutes. On ajoute 208 mg (1 ,2 mmole) de 4,6-diamino-2-méthyl-quinoline, l'agitation est maintenue à une température voisine de 20° C pendant environ 12 heures. Le mélange reactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40° C. Le résidu obtenu est repris par 5 cm3 d'acétronitrile, filtré sur un verre fritte puis lavé par 3 cm3 d'oxyde de diisopropyle. La poudre marron ainsi obtenue est purifiée par chromatographie FLASH sur cartouche BOND-ELUT (27 mm de diamètre) garnie de 20 g de silice (15-35 μm) conditionnée puis éluée avec un mélange (dichlorométhane/methanol ammoniacal 2M) (75-25 en volumes). Les fractions contenant le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40° C. On obtient ainsi 77 mg de N,N'-bis-(4- amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-isophthalamide sous forme de poudre marron dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm) : 2,48 (s : 6H) ; 6,52 (s : 2H) ; 7,27 (mf : 4H) ; 7,76 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,78 (t, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,92 (dd, J = 9 et 2 Hz : 2H) ; 8,25 (dd, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : 2H) ; 8,56 (d large, J = 2 Hz : 2H) ; 8,70 (mt : 1 H) ; 10,71 (s large : 2H)
Exemple 7 : Préparation du N,N'-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)- téréphthalamide
A une solution de 48 mg (0,29 mmole) d'acide téréphtalique et de 128 mg (0,64 mmole) de 4-diméthylamino-6-amino-quinaldine dans 6 cm3 de diméthylformamide, à une température voisine de 20° C, est ajouté, 177 mg de chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1 ,3,5-triazine-2-yl)-4-méthylmorpholinium. Le mélange obtenu est agité à une température voisine de 20° C pendant environ 12 heures. Le mélange reactionnel est repris successivement avec 2 cm3 d'acétonitrile et 2 cm3 d'oxyde de diisopropyle, le précipité ainsi obtenu est filtré lentement sur cartouche BOND-ELUT de 6 cm3 munie d'un fritte. L'insoluble obtenu est lavé à d'oxyde de diisopropyle puis séché par circulation d'argon. On obtient ainsi 154 mg de N,N'-bis-(4-diméthylamino-2- méthyl-quinolin-6-yl)-téréphthalamide sous forme de poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373K, en ppm) : 2,70 (s : 6H) ; 3,44 (s : 12H) ; 6,87 (s : 2H) ; 7,98 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,23 (s : 4H) ; 8,27 (dd, J = 9 et 1 ,5 Hz : 2H) ; 8,94 (s large : 2H) ; 10,64 (s large : 2H).
Exemple 8 : Préparation de la 1-(4-méthoxy-2-méthyl-quinolin-6-yl)-3-{3-[3-(4- méthoxy-2-méthyl-quinolin-6-yl)-uréido]-phényl}-urée :
Une solution de 50 mg de phénylène-1 ,3-diisocyanate et 235,1 mg de 6-amino-4-méthoxy-2-méthyl-quinoline dans 1 cm3 de diméthylformamide est agitée à une température voisine de 20° C pendant 3 heures. Le mélange reactionnel est filtré sur fritte, et le résidu solide est rincé avec 1 cm3 de diméthylformamide. Le filtrat ainsi obtenu est dilué avec 2 cm3 de diméthylformamide, puis on ajoute 333 mg de résine polystyrene-isocyanate (Argonaut, 1 ,49 mMol/g) et 419 mg de résine polystyrène-trisamine (Argonaut, 3,75 mMol/g). La suspension obtenue est agitée à une température voisine de 20° C pendant 19 heures, filtrée sur fritte, puis le résidu solide est lavé avec 20 cm3 d'un mélange dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes). Le filtrat obtenu est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50° C. On obtient ainsi 0,404 g d'une suspension marron-violet. A ce mélange reactionnel sont ajoutés 7 cm3 de dichlorométhane, 2 cm3 de diméthylformamide et 333 mg de résine polystsyrèneisocyanate (Argonaut, 1 ,49 mMol/g). La suspension obtenue est agitée à une température voisine de 60° C pendant 19 heures, filtrée sur fritte, puis le résidu solide est lavé avec un mélange dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes). Le filtrat obtenu est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50° C, repris avec un mélange dichlorométhane-méthanol, et concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50° C. On obtient ainsi 81 mg d'une poudre violette, qui est purifiée par chromatographie flash sur une colonne de gel de silice (Flashpack, 10 g de silice, granulométrie 0,015 - 0,035 mm) en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes). Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50° C. On obtient 54 mg de 1-(4-méthoxy-2-méthyl-quinolin-6-yl)-3-{3-[3-(4-méthoxy-2- méthyl-quinolin-6-yl)-uréido]-phényl}-urée sous forme d'une poudre blanche- rosée. Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm) : 2,63 (s : 6H) ; 4,08 (s : 6H) ; 6,96 (s : 2H) ; 7,88 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,06 (dd, J = 9 et 2 Hz : 2H) ; 8,16 (s : 2H) ; 8,62 (d, J = 2 Hz : 2H) ; 10,69 (mf : 2H).
Exemple 9 : Préparation de la 1-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-3- {4-[3-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-uréido]-phényl}-urée
Une solution de 25 mg de phénylène-1,4-diisocyanate et 62,8 mg de 6-amino-4-diméthylamino-2-méthyl-quinoline dans 1 cm3 de diméthyl- formamide est agitée à une température voisine de 20° C pendant 5 heures. On ajoute alors au milieu reactionnel 2 cm3 de diméthylformamide, 218 mg de résine polystyrene-isocyanate (Argonaut, 1 ,49 mMol/g) et 42 mg de résine polystyrène-trisamine (Argonaut, 3,75 mMol/g). La suspension obtenue est agitée à une température voisine de 20° C pendant 17 heures, filtrée sur fritte, puis le résidu solide est lavé avec 10 cm3 d'un mélange dichlorométhane- méthanol (90-10 en volumes). Le filtrat obtenu est concentré sous flux d'air à une température voisine de 50° C. On obtient ainsi 42,4 mg de 1-(4- diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-3-{4-[3-(4-diméthylamino-2-méthyl- quinolin-6-yl)-uréido]-phényl}-urée sous forme d'un solide jaune.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm) : 2,56 (s : 6H) ; 3,05 (mf : 12H) ; 6,79 (s : 2H) ; 7,42 (d, J = 9 Hz : 4H) ; 7,60 (dd, J = 9 et 2 Hz : 2H) ; 7,77 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,38 (mf : 2H) ; 8,70 (s large : 2H) ; 8,99 (mf : 2H).
Exemple 10 : Préparation de la 1-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-3- {3-[3-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-uréido]-phényl}-urée
Une solution de 25 mg de phénylène-1 ,3-diisocyanate et 125,8 mg de 6-amino-4-diméthylamino-2-méthyl-quinoline dans 2 cm3 de diméthylformamide est agitée à une température voisine de 20° C pendant environ 5 heures. On ajoute alors au milieu reactionnel 2 cm3 de diméthylformamide, 437 mg de résine polystyrene-isocyanate (Argonaut, 1 ,49 mMol/g) et 83,2 mg de résine polystyrène-trisamine (Argonaut, 3,75 mMol/g). La suspension obtenue est agitée à une température voisine de 20° C pendant environ 20 heures, filtrée sur fritte, puis le résidu solide est lavé avec 10 cm3 d'un mélange dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes). Le filtrat obtenu est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50° C, et le résidu obtenu est coévapore dans les mêmes conditions que précédemment successivement avec du toluène, de l'eau, du dichlorométhane, et du méthanol. On obtient ainsi 113 mg d'un solide jaune. Ce solide est repris avec 2 cm3 de diméthylsulfoxyde, filtré sur fritte, filtré sur cartouche de Célite. Le résidu insoluble est lavé avec 1 cm3 de diméthylsulfoxyde et 1 cm3 de méthanol. Le filtrat obtenu est centrifugé (5 minutes à 3000 tours/min), et le liquide surnageant est purifié par HPLC en 7 injections (colonne : C18 Waters, 5 M ; éluant : gradient d'élution eau- acétonitrile-TFA (0,07 %) de 95-5 à 5-95 en 25 minutes). Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50° C. On obtient 25,8 mg de 1-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-3-{3-[3-(4-diméthyl- amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-uréido]-phényl}-urée sous forme d'un solide crème. Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm) : 2,65 (s : 6H) ; 3,41 (s : 12H) ; 6,88 (s : 2H) ; de 7,15 à 7,30 (mt : 3H) ; 7,67 (mf : 1H) ; 7,83 (mt : 4H) ; 8,69 (s large : 2H) ; 9,09 (s large : 2H) ; 9,35 (mf : 2H).*
Exemple 11 : Préparation de la 1-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-3- {4-[3-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-uréido]-tolyl}-urée
Une solution de 0,025 cm3 de tolylène-1 ,4-diisocyanate et 70,4 mg de 6-amino-4-diméthylamino-2-méthyl-quinoline dans 2 cm3 de diméthyl- formamide est agitée à une température voisine de 20° C pendant environ 18 heures. On ajoute alors au milieu reactionnel 2 cm3 de diméthylformamide, 232 mg de résine polystyrene-isocyanate (Argonaut, 1 ,51 mMol/g) et 47 mg de résine polystyrène-trisamine (Argonaut, 3,75 mMol/g). La suspension obtenue est agitée à une température voisine de 20° C pendant environ 23 heures, filtrée sur fritte, puis le résidu solide est lavé avec 4 fois 2 cm3 d'un mélange dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes). Le filtrat obtenu est concentré sous flux d'air à une température voisine de 40° C, puis reconcentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40° C. On obtient ainsi 83 mg de 1-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)- 3-{4-[3-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-uréido]-tolyl}-urée sous forme d'un solide collant marron.
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm) : 2,57 (s : 6H) ; 3,06 (s : 6H) ; 3,08 (s : 6H) ; 4,30 (d, J = 5,5 Hz : 2H) ; 6,71 (mt : 1H) ; 6,77 (s : 1 H) ; 6,79 (s : 1 H) ; 7,28 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,47 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,60 (mt : 2H) ; 7,74 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,78 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 8,39 (s large : 2H) ; 8,87 (s large : 1 H) ; 8,97 (s large : 1 H) ; 9,11 (s large : 1H).
Exemple 12 : Préparation de l'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6- ylamino) de l'acide 6-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino)-2- méthylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylique
Une solution de 54 mg de 6-amino-4-diméthylamino-2-méthyl-quinoline, 50 mg de l'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-chloro-2-méthylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylique, 32 mg de carbonate de sodium dans 3 cm3 de diméthylformamide est chauffée à une température voisine de 80° C pendant environ 20 heures. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20° C, on ajoute au milieu reactionnel 10 cm3 d'eau et 10 cm3 de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40° C. Le résidu obtenu est purifié par HPLC (colonne : C18 Waters, 5 M, 50x19 mm ; éluant : gradient d'élution eau-acétonitrile-TFA (0,07 %) de 95-5 à 5-95 en 30 minutes). Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40° C. On obtient 23 mg de l'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino)-2-méthylsulfanyl- pyrimidine-4-carboxylique.
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm) : 2,64 (s : 6H) ; 2,73 (s : 3H) ; 3,45 (s : 6H) ; 3,48 (s : 6H) ; 6,81 (s large : 1H) ; 6,84 (s large : 1 H) ; 7,28 (s : 1 H) ; 7,89 (d large, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,98 (d large, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 8,22 (dd, J = 8,5 et 2 Hz : 1 H) ; 8,90 (d large, J = 2 Hz : 1H) ; 8,97 (s large : 1 H) ; 10,60 (s large : 1H) ; 10,80 (s large : 1 H) ; 14,12 (mf : 1H).
L'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-chloro-2- méthylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylique peut être préparé en opérant de la façon suivante :
A une solution de 400 mg du chlorure de l'acide 6-chloro-2-méthylsulfanyl- pyrimidine-4-carboxylique dans 20 cm3 de tétrahydrofurane, à une température voisine de 20° C, sont ajoutés successivement 1 ,6 cm3 de triéthylamine et 800 mg de 6-amino-4-diméthylamino-2-méthyl-quinoline. Après environ 20 heures d'agitation à une température voisine de 20° C, le milieu reactionnel est dilué avec 20 cm3 d'eau puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40° C. Le résidu obtenu est dissout dans 20 cm3 de diméthylsulfoxyde et purifié par HPLC (colonne : C18 Waters, 5M, 50x19 mm ; éluant : gradient d'elution eau-acétonitrile-TFA (0,07 %) de 95-5 à 5-95 en 30 minutes). Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40° C. On obtient 520 mg de l'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'amide (4-diméthylamino- 2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-chloro-2-méthylsulfanyl-pyrimidine- 4-carboxylique.
A une solution de 2 g de l'acide 6-hydroxy-2-méthylsulfanyl-pyrimidine-4- carboxylique dans 10 cm3 de chlorure de phosphoryle, est ajouté, à une température voisine de 20° C, 1 ,1 cm3 de N,N-diméthylaniline. Le mélange reactionnel bleu ainsi obtenu est chauffé à une température voisine de 100° C pendant environ 2,5 heures. L'excès de chlorure de phosphoryle est ensuite distillé à pression atmosphérique. Le chlorure de l'acide 6-chloro-2- méthylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylique ainsi obtenu est utilisé en l'état pour l'étape suivante.
Exemple 13 : L'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-(4-méthoxy-2-méthyl-quinolin-6-ylamino)-2-méthylsulfanyl- pyrimidine-4-carboxylique
L'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-(4- méthoxy-2-méthyl-quinolin-6-ylamino)-2-méthylsulfanyl-pyrimidine-4- carboxylique peut être préparé en opérant comme pour la préparation de l'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-(4- diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino)-2-méthylsulfanyl-pyrimidine-4- carboxylique :
A partir de 19 mg de 6-amino-4-méthoxy-2-méthyl-quinoline, 50 mg de l'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-chloro-2- méthylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylique, 32 mg de carbonate de sodium et 3 cm3 de diméthylformamide, on obtient 15 mg de l'amide (4-diméthylamino- 2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-(4-méthoxy-2-méthyl-quinolin-6- ylamino)-2-méthylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylique.
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm) : 2,65 (s : 3H) ; 2,79 (s : 3H) ; 2,85 (s : 3H) ; 3,47 (s : 6H) ; 4,27 (s : 3H) ; 6,87 (s large : 1H) ; 7,33 (s : 1 H) ; 7,47 (s large : 1H) ; 7,89 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 8,04 (dd, J = 9 et 2 Hz : 1 H) ; 8,12 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,34 (dd, J = 9 et 2 Hz : 1 H) ; 8,93 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 9,18 (d, J = 2 Hz : 1H) ; 10,81 (s large : 1 H) ; 10,84 (s large : 1 H) ; 13,93 (mf : 1 H).
Exemple 14 : Préparation de l'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6- ylamino) de l'acide 6-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino)-2-méthylsulfanyl- pyrimidine-4-carboxylique
L'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-(4-amino- 2-méthyl-quinolin-6-ylamino)-2-méthylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylique peut être préparé en opérant comme pour la préparation de l'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-(4-diméthylamino- 2-méthyl-quinolin-6-ylamino)-2-méthylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylique : A partir de 19 mg de 6-amino-4-amino-2-méthyl-quinoline, 50 mg de l'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-chloro-2- méthylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylique, 32 mg de carbonate de sodium et 3 cm3 de diméthylformamide, on obtient 12 mg de l'amide (4-diméthylamino- 2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6- ylamino)-2-méthylsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylique.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm) : 2,66 - 2,77 - 2,81 et 2,82 (4 s : 9H en totalité) ; 3,47 (s : 6H) ; 6,90 (s large : 1H) ; 7,37 (s large : 1 H) ; 7,70 (mf : 1H) ; 7,92 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,15 (mt : 2H) ; 8,35 (dd, J = 9 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,81 (mf : 1H) ; 8,96 (d, J = 1 ,5 Hz : 1 H) ; 10,79 (mf : 1 H) ; 10,81 (s large : 1 H) ; 13,99 (mf : 1 H).
Exemple 15 : Préparation de L'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6- ylamino) de l'acide 6-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino)-2-méthylsulfanyl- pyrimidine-4-carboxylique
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L'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 2-méthylsulfanyl-6-(pyridin-4-ylamino)-pyrimidine-4-carboxylique peut être préparé en opérant comme pour la préparation de l'amide (4-diméthylamino- 2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin- 6-ylamino)-2-méthyIsulfanyl-pyrimidine-4-carboxylique : A partir de 9,4 mg de 4-amino-pyridine, 50 mg de l'amide (4-diméthylamino-2- méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 6-chloro-2-méthylsulfanyl-pyrimidine-4- carboxylique, 32 mg de carbonate de sodium et 3 cm3 de diméthylformamide, on obtient 9 mg de l'amide (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino) de l'acide 2-méthylsulfanyl-6-(pyridin-4-ylamino)-pyrimidine-4-carboxylique. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373K, en ppm) : 2,69 (s : 3H) ; 2,74 (s : 3H) ; 3,48 (s : 6H) ; 6,88 (s : 1 H) ; 7,37 (s : 1 H) ; 7,79 (d large, J = 5,5 Hz : 2H) ; 7,92 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 8,29 (dd, J = 9 et 2 Hz : 1H) ; 8,53 (d large, J = 5,5 Hz : 2H) ; 8,94 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 10,29 (mf : 1 H) ; 10,56 (s large : 1 H).
Exemple 16 : Préparation de La N,N'-bis(4-amino-2-méthyl-6-quinolyl)-2,4- diamino-6-chloro-5-méthylsulfanyl-pyrimidine
Un mélange de 43 mg de N-(4-amino-2-méthyl-6-quinolyl)-2-amino-4,6- dichloro-5-méthylsulfanyl-pyrimidine et 55 mg de 4,6-diamino-2-méthyl- quinoline dans 5 cm3 d'éthanol, est porté au reflux pendant environ 3 heures, laissé à une température voisine de 20° C pendant environ 16 heures puis filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40° C, puis le résidu obtenu est purifié par HPLC (colonne : C18 Waters, 5 M, 50x19 mm ; éluant : gradient d'elution eau- acétonitrile-TFA (0,07 %) de 95-5 à 5-95 en 30 minutes). Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40° C. On obtient 12 mg de N,N'-bis(4-amino-2-méthyl-6-quinolyl)-2,4-diamino-6-chloro-5- méthylsulfanyl-pyrimidine sous forme d'un solide écru.
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 353K, en ppm) : 2,40 (s : 3H) ; 2,61 (s : 3H) ; 2,63 (s : 3H) ; 6,52 (s : 1 H) ; 6,54 (s : 1 H) ; 7,68 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,72 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,98 (d large, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,99 (mf : 2H) ; 8,18 (mf : 2H) ; 8,23 (dd, J = 9 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 8,29 (s large : 1 H) ; 8,45 (s large : 1 H) ; 9,25 (s large : 1H) ; 9,88 (s large : 1 H) ; 13,23 (mf étalé : 1 H).
La N N-(4-amino-2-méthyl-6-quinolyl)-2-amino-4,6-dichloro-5-méthylsuIfanyl- pyrimidine peut être préparée en opérant de la façon suivante : A une solution de 1 g de 2,4,6-trichloro-5-méthylsulfanyl-pyrimidine 6 cm3 de 2-butanone, à une température voisine de 0° C, on ajoute par portions 1 ,1 g de 4,6-diamino-2-méthyl-quinoline, puis à une température voisine de 20° C, 0,434 cm3 de soude à 30 %. Après 3 heures d'agitation à une température voisine de 20° C, le milieu reactionnel est filtré, le résidu solide est rincé avec de la 2-butanone, avec de l'acétone, puis séché à l'air. On obtient ainsi 875 mg d'une poudre beige qui est purifiée par chromatographie flash sur une colonne de gel de silice (Flashpack, 50 g de silice, granulométrie 0,015 - 0,035 mm) en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol ammoniacal 2N (95-5 en volumes). Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40° C. On obtient 80 mg de N-N-(4-amino-2- méthyl-6-quinolyl)-2-amino-4,6-dichloro-5-méthylsulfanyl-pyrimidine sous forme d'un solide blanc cassé.
La 2,4,6-trichloro-5-méthylsulfanyl-pyrimidine peut être préparée comme décrit dans : Mattioda, Georges ; Obellianne, Pierre ; Gauthier, Henri ; Loiseau, Gérard ; Millischer, René ; Donadieu, Anne M. ; Mestre, Michel. Synthesis and pharmacological properties of 4-piperazino-5- méthylthiopyrimidines. Sélection of new antiemetic agents. J. Med. Chem. (1975), 18(6), 553-9.
Exemple 17 : Préparation du chlorhydrate de l'acide -2,5-pyridine dicarboxylique bis-[(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide]
A une solution de 50 mg (0,29 mmole) d'acide-2,5-pyridine dicarboxylique et de 114 mg (0,66 mmole) de 2-méthyl-quinoline-4,6-diamine dans 5 cm3 de diméthylformamide, à une température voisine de 20°C, est ajouté, 183 mg de chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1 ,3,5-triazine-2-yl)-4-méthylmorpholinium. Le mélange obtenu est agité à une température voisine de 20°C pendant environ 12 heures. Le mélange reactionnel est repris successivement avec 2 cm3 d'acétonitrile et 2 cm3 d'oxyde de diisopropyle, le précipité ainsi obtenu est filtré lentement sur cartouche BOND-ELUT de 6 cm3 munie d'un fritte. L'insoluble obtenu est lavé par 3 cm3 d'oxyde de diisopropyle puis séché sous vide à température voisine de 20°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 134 mg d' acide-2,5-pyridine dicarboxylique bis-[(4-amino-2-méthyl-quinolin- 6-yl)-amide] sous forme de poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,59 (s : 6H) ; 6,62 (s : 2H) ; 7,92 et 7,95 (2 d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,10 (dd, J = 9 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 8,32 (dd, J = 9 et 1 ,5 Hz : 1H) ; 8,40 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 8,50 (mf : 4H) ; 8,71 (dd, J = 8,5 et 2 Hz : 1 H) ; 8,78 et 8,80 ( 2 s large : 2H) ; 9,37 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 11 ,10 (s : 1 H) ; 11 ,22 (s : 1 H).
Exemple 18 : Préparation du N,N'-Bis-(4-diméthylamino-2-méthyl- quinolin-6-yl)-but-2-énediamide
A une solution de 11.6 mg (0,1 mmole) d'acide fumarique dans 2 cm3 de diméthylformamide, à une température voisine de 20°C sont ajoutés successivement, 61 mg (0,22 mmole) de chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1 ,3,5- triazine-2-yl)-4-méthylmorpholinium puis 44.3 mg (0,22 mmole) de 4-diméthylamino-6-amino-quinaldine. Le mélange obtenu est agité à une température voisine de 20°C pendant environ 19 heures. Le mélange reactionnel est filtré sur verre fritte de porosité N°3, puis lavé par 2 cm3 d'oxyde de diisopropyle. Le brut ainsi obtenu est solubilisé dans un mélange (dichlorométhane / méthanol ammoniacal 2M) (90-10 en volumes) puis déposé sur une plaque préparative 20 x 20 MERCK de référence 1.05744 d'épaisseur 0,5 mm. Après élution dans le mélange (dichlorométhane / méthanol ammoniacal 2M) (90-10 en volumes) on isole le produit en reprenant la silice par un mélange (dichlorométhane / méthanol (80-20 en volumes). Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C, on obtient ainsi 19 mg du N,N'-Bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-but- 2-énediamide sous forme de solide orange dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,56 (s : 6H) ; 3,00 (s : 12H) ; 6,81 (s : 2H) ; 7,31 (s : 2H) ; 7,82 (d, J = 9 Hz: 2H); 7,85 (dd, J = 9 et1 ,5 Hz : 2H) ; 8,61 (s large : 2H) ; 10,79 (s large : 2H).
Exemple 19 : Préparation de l'acide -2,5-pyridine dicarboxylique bis-[(4- diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide]
A une solution de 50 mg (0,29 mmole) d'acide-2,5-pyridine dicarboxylique dans 5 cm3 de diméthylformamide, à une température voisine de 20°C, sont ajoutés successivement, 183 mg (0.66 mmole) de chlorure de 4-(4,6- diméthoxy-1 ,3,5-triazine-2-yl)-4-méthyl-morpholinium puis 133 mg (0,66 mmole) de 4-diméthylamino-6-amino-quinaldine. On ajoute 2,5 cm3 de diméthylformamide après 1 heure d'agitation à une température voisine de 20°C. Le mélange obtenu est agité à une température voisine de 20°C pendant environ 20 heures. Le mélange reactionnel est repris par 2 cm3 d'oxyde de diisopropyle, filtré sur verre fritte puis lavé par 2 x 2 cm3 d'oxyde de diisopropyle. L'insoluble obtenu est séché sous vide à température voisine de 20°C pendant 2 heures On obtient ainsi 157 mg d' acide-2,5- pyridine dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide] sous forme de solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,67 (s : 6H) ; 3,42 et 3,44 (2 s larges : 12H) ; 6,90 et 6,92 (2 s : 2H) ; de 7,90 à 8,05 (mt : 2H) ; 8,25 (d large, J = 9 Hz : 1H) ; 8,41 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 8,46 (d large, J = 9 Hz : 1H) ; 8,70 (dd, J = 8,5 et 2 Hz : 1 H) ; 9,00 et 9,06 (2 s larges : 2H) ; 9,34 (s large : 1 H) ; 11 ,25 (s large : 1 H) ; 11 ,42 (s large : 1 H) ; 13,56 (mf : 2H). Exemple 20 : Préparation de l'acide -2,4-pyridine dicarboxylique bis-[(4- diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide]
A une solution de 50 mg (0,3 mmole) d'acide -2,4-pyridine dicarboxylique dans 3 cm3 de diméthylformamide, à une température voisine de 20°C, sont ajoutés successivement, 183 mg (0.66 mmole) de chlorure de 4-(4,6- diméthoxy-1 ,3,5-triazine-2-yl)-4-méthylmorpho-linium puis 133 mg
(0,66 mmole) de 4-diméthylamino-6-amino-quinaldine.Le mélange obtenu est agité à une température voisine de 20°C pendant environ 17 heures. Le mélange reactionnel est repris par 20 cm3 d'oxyde de diisopropyle, filtré sur verre fritte puis lavé par 2 x 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle. Le brut ainsi obtenu est solubilisé dans un mélange (dichlorométhane / méthanol ammoniacal 2M) (90-10 en volumes) puis déposé sur 4 plaques préparatives 20 x 20 MERCK de référence 1.05744 d'épaisseur 0,5 mm. Après élution par le mélange (dichlorométhane / méthanol ammoniacal 2M) (90-10 en volumes) on isole le produit en reprenant la silice par un mélange (dichlorométhane / méthanol (80-20 en volumes).
Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C, on obtient ainsi 66 mg d'acide -2,4-pyridine dicarboxylique bis-[(4- diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide] sous forme de solide jaune vif dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,59 et 2,60 (2 s : 6H) ; 3,01 et 3,03 (2 s : 12H) ; 6,82 et 6,84 (2 s : 2H) ; 7,84 et 7,86 (2 d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,04 (dd, J = 9 et 2,5 Hz : 1H) ; 8,14 (dd, J = 9 et 2,5 Hz : 1H) ; 8,23 (dd, J = 6,5 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 8,66 (d, J = 2,5 Hz : 1 H) ; 8,80 (s large : 1 H) ; 8,93 (d, J = 2,5 Hz : 1 H) ; 9,02 (d, J = 6,5 Hz : 1 H) ; 10,99 (s : 1 H) ; 11 ,09 (s : 1H).
Exemple 21 : Préparation du N,N'-Bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6- yl)-1 ,4-phénylènediacétamide.
A une solution de 29.1 mg (0,15 mmole) d'acide 1 ,4-phénylenediacétique dans 2 cm3 de diméthylformamide, à une température voisine de 20°C, sont ajoutés successivement, 91.3 mg (0.33 mmole) de chlorure de 4-(4,6- diméthoxy-1 ,3,5-triazine-2-yl)-4-méthylmorpholinium puis 66.4 mg
(0,33 mmole) de 4-diméthylamino-6-amino-quinaldine. Le mélange obtenu est agité à une température voisine de 20°C pendant environ 18 heures.
Le mélange reactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu obtenu est repris par 5 cm3 de toluène puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le solide jaunâtre ainsi obtenu est purifié par chromatographie FLASH sur cartouche BOND-ELUT (27 mm de diamètre) garnie de 25 g de silice (15-35 μm) conditionnée puis éluée avec un mélange (dichlorométhane / méthanol ammoniacal 2M) (90-10 en volumes) à un dédit de 10 cm3 par minutes. Les fractions comprises entre 180 et 250 cm3 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 40 mg de N,N'-Bis-(4-diméthylamino-2- méthyl-quinolin-6-yl)-1 ,4-phénylènediacétamide sous forme de meringue dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,51 (s : 6H) ; 2,93 (s : 12H) ; 3,69 (s : 4H) ; 6,76 (s : 2H) ; 7,04 (s : 4H) ; 7,71 (dd, J = 9 et 2,5 Hz : 2H) ; 7,77 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,49 (d, J = 2,5 Hz : 2H) ; 10,40 (s large : 2H).
Exemple 22 : Préparation du chlorhydrate de l'acide-5- [(4-diméthylamino-2- méthyl-quinolin-6-ylamino)-méthyl]-pyridine-2-carboxylique-[(4- diméthylamino-2-méthyl-quinoIin-6-yl)-amide]
A une solution de 75 mg (0,22 mmole) d'acide-5-hydroxyméthylpyridine-2- carboxylique-[(diméthylamino-4-méthyl-2-quinolin-6-yl)-amide] (préparé comme indiqué ci-dessous en a)), de 89 mg (0,44 mmole) de 4-diméthylamino-6-amino-quinaldine et 175 mg (0,67 mmole) de triphénylphosphine dans 5 cm3 de dichlorométhane stabilisé sur amylène, purgée à l'argon, à une température voisine de 20°C, est ajouté 63 μl (0,4 mmole) d'azodicarboxylate d'éthyle. Le mélange obtenu est agité à une température voisine de 20°C pendant environ 15 heures. Le mélange reactionnel est déposé sur une cartouche BOND-ELUT VARIAN de référence 1225-6054 contenant 3 g de phase SCX conditionnée au dichlorométhane. La cartouche est lavée successivement au dichlorométhane (10 cm3) et au méthanol (10 cm3) avant d'être éluée au méthanol ammoniacal 2M. Les fractions ammoniacales sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 °C. On obtient ainsi 179 mg de brut. 46 mg du brut précédent sont repris par une solution normale d'acide chlorhydrique (338 μl), la solution ainsi obtenue est déposée sur une cartouche Flash de 16 mm de diamètre contenant 2,5 g de phase Waters OASIS de référence WAT020585 conditionnée au méthanol puis à l'eau. On élue en procédant par un gradiant d'elution dans un système méthanol/eau passant de 100 % d'eau à 100 % de méthanol en 40 minutes à un débit de 10 cm3 par minutes et une collecte de 0,5 minutes par tubes. Les fractions 75 à 80 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 4 mg du chlorhydrate de l'acide-5- [(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-ylamino)-méthyl]-pyridine-2- carboxylique-[(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide] sous forme d'un solide brun dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 353 K, δ en ppm) : 2,50 (s : 3H) ; 2,57 (s : 3H) ; 2,79 (s : 6H) ; 3,03 (s : 6H) ; 4,60 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 6,42 (t, J = 6 Hz : 1H) ; 6,66 (s : 1H) ; 6,77 (s : 1H) ; 6,86 (d, J = 2,5 Hz : 1H) ; 7,21 (dd, J = 9 et 2,5 Hz : 1 H) ; 7,63 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,81 ( d, J = 8 Hz : 1 H) ; 8,01 (dd, J = 10 et 2,5 Hz : 1 H) ; 8,08 (d très large, J = 10 Hz : 1H) ; 8,17 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 8,69 (d, J = 2,5 Hz : 1 H) ; 8,81 (s large : 1H) ; 10,57 (s large : 1 H).
a) Préparation de l'acide-5-hydroxyméthylpyridine-2-carboxylique- [(diméthylamino-4-méthyl-2-quinolin-6-yl)-amide]
A une solution de 200 mg (0,549 mmole) d'acide 5-(méthoxycarbonyl)- pyridine-2-carboxylique-[(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide] (préparé comme indiqué ci-dessous en b)) dans 2 cm3 de tétrahydrofurane, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, est ajouté 275 μl (0,55 mmole) d'une solution de borohydrure de lithium 2M dans le tétrahydrofurane. Le mélange obtenu est agité à une température voisine de 20°C pendant environ 15 heures.
Le milieux reactionnel est repris par une solution saturée de chlorure d'ammonium puis extrait par 10 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée avec du sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient ainsi 170 mg d'acide-5-hydroxyméthylpyridine- 2-carboxylique-[(diméthylamino-4-méthyl-2-quinolin-6-yl)-amide] sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,57 (s : 3H) ; 3,02 (s : 6H) ; 4,71 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,53 (t, J = 6 Hz : 1 H) ; 6,80 (s : 1 H) ; 7,81 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 8,02 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1 H) ; 8,10 (dd, J = 9 et 2,5 Hz : 1H) ; 8,20 (d, J = 8 Hz : 1 H) ; 8,73 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 8,78 (d, J = 2,5 Hz : 1H) ; 10,91 (s : 1H). b) Préparation de l'acide 5-(méthoxycarbonyl)-pyridine-2-carboxylique-[(4- diméthylamino-2-méthyl-quinoiin-6-yl)-amide]
A une solution de 452 mg (2,5 mmoles) d'acide-5- (méthoxycarbonyl)pyridine-2-carboxylique et 503 mg (2,5 mmoles) de 4-diméthylamino-6-amino-quinaldine dans 10 cm3 de diméthylformamide, sous atmosphère inerte d'argon, à une température voisine de 20°C, sont ajoutés successivement, 674 μl (4,33 mmoles) de diisopropylcarbodiimide et 486 mg (3,6 mmoles) d'hydroxybenzotriazole. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20°C pendant environ 15 heures.
Le mélange reactionnel est déposé sur une cartouche MEGA BOND ELUT VARIAN de référence 1225-6065 contenant 20 g de phase SCX conditionnée au diméthylformamide. La cartouche est lavée successivement au diméthylformamide (30 cm3) et au méthanol (30 cm3) avant d'être éluée au méthanol ammoniacal 2M. Les fractions ammoniacales sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 400 mg d'acide 5-(méthoxycarbonyl)-pyridine-2- carboxylique-[(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide] sous forme d'un insoluble brun.
Analyse par CCM Merck 60 F254 : 0,31 dans (dichlorométhane / méthanol) (9/1) (VA/)
Exemple 23 : Préparation du chlorhydrate de l'acide -2,6-pyridine dicarboxylique bis-[(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide]
A une solution de 25 mg (0,15 mmole) d'acide-2,6-pyridine dicarboxylique et de 57 mg (0,33 mmole) de 2-méthyl-quinoline-4,6-diamine dans 3 cm3 de diméthylformamide, à une température voisine de 20°C, est ajouté 91 mg (0,33 mmole) de chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1 ,3,5-triazine-2-yl)-4- methylmorpholinium. Le mélange obtenu est agité à une température voisine de 20°C pendant environ 15 heures. Le mélange reactionnel est repris successivement avec 2 cm3 d'acétonitrile et 2 cm3 d'oxyde de diisopropyle, le précipité ainsi obtenu est filtré lentement sur cartouche BOND-ELUT de 6 cm3 munie d'un fritte. L'insoluble obtenu est lavé par 1 cm3 d'éthanol, repris par 2 cm3 d'oxyde de diisopropyle puis séché sous vide à température voisine de 20°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 47 mg du chlorhydrate de l'acide -2,6-pyridine dicarboxylique bis-[(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)- amide] sous forme d'une poudre grise dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,63 (s : 6H) ; 6,65 (s : 2H) ; 8,01 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,39 (dd, J = 9 et 7 Hz : 1 H) ; de 8,40 à 8,55 (mt : 4H) ; 8,74 (mf : 4H) ; 8,94 (s large : 2H) ; 11,70 (s : 2H) ; de 13,30 à 14 ,50 (mf étalé : 1 H).
Exemple 24 : Préparation du chlorhydrate de l'acide -2,6-pyridine dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide]
A une solution de 25 mg (0,15 mmole) d'acide-2,6-pyridine dicarboxylique et de 66 mg (0,33 mmole) de 4-diméthylamino-6-amino-quinaldine dans 3 cm3 de diméthylformamide, à une température voisine de 20°C, est ajouté, 91 mg (0,33 mmole) de chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1 ,3,5-triazine-2-yl)-4- méthylmorpholinium. Le mélange obtenu est agité à une température voisine de 20°C pendant environ 15 heures. Le mélange reactionnel est repris avec 3 cm3 d'acétonitrile, le précipité ainsi obtenu est filtré lentement sur cartouche BOND-ELUT de 6 cm3 munie d'un fritte. L'insoluble obtenu est lavé par 3 cm3 d'oxyde de diisopropyle puis séché sous vide à température voisine de 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 74 mg du chlorhydrate de l'acide-2,6-pyridine dicarboxylique bis-[(4-diméthylaminoamino-2-méthyl- quinolin-6-yl)-amide] sous forme d'un solide sombre dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,67 (s : 6H) 3,48 (s large : 12H) ; 6,91 (s : 2H) ; 7,98 (mt : 2H) ; 8,36 (dd, J = 9 et 7 Hz 1H) ; 8,47 (mt : 2H) ; 8,54 (d très large, J = 9 Hz : 2H) ; 9,25 (s large : 2H) 11 ,88 (s très large : 2H) ; de 13,50 à 14,30 (mf étalé : 1H).
Exemple 25 : Les activités G-quartet, antitelomerase et cytotoxique des différents composés exemplifiés sont déterminées selon les protocoles opératoires décrits ci-avant.
Le tableau qui suit donne des résultats biologiques obtenus selon les protocoles indiqués ci-dessus pour les produits de la présente demande.

Claims

REVENDICATIONS1 - Composés fixant la structure G-quadruplex d'ADN ou d'ARN caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale suivante : cycle aromatique azoté - (NR3)p - (CO)n- répartiteur - (CO)m - (NR'3)q - cycle aromatique ou non aromatique avec n, m, p et q identiques ou différents représentent l' entier 0 ou , dans laquelle• le cycle aromatique azoté, représente :0 une quinoléine éventuellement substituée par au moins - un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou- un groupe alkyle ou alkoxy à chaîne courte en C1-C4 ou0 une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou0 une benzamidine ou 0 une pyridine• le cycle aromatique ou non aromatique représente0 une quinoléine éventuellement substituée par au moins- un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou - un groupe alkyle ou alkoxy à chaîne courte en C1-C4 ou0 une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou0 une benzamidine ou0 une pyridine ou0 un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en C1-C4, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4 pour chaque groupe alkyle, nitro, alkylèneamino en C1-C4 ou alkénylèneamino en C2-C4 ou 0 un noyau heterocyclique aromatique ou non aromatique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4• R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4• le répartiteur représente :0 un groupe triazine éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux thio, oxy ou amino eux mêmes éventuellement substitués par une ou plusieurs chaines alkyle à chaîne courte contenant 1 à4 atomes de carbone ou0 un radical heterocyclique renfermant 5 à 6 chaînons renfermant un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote 0 un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2- phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-NH-, -CH2-phényle-CH2-, -CH2- phényle, -phényle-CH2-, -CH2-thiényle-, -thiényle-CH2-, -le radical -CH=CH-, ou0 un groupe diazine, les radicaux hétérocycliques, phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-NH-, -CH2-phényle-CH2-, -CH2-phényle, -phényle-CH2-, -CH2-thiényle-, -thiényle-CH2-, le radical -CH=CH-, et diazine étant éventuellement substitués par les mêmes groupes que la triazine étant entendu que lorsque le répartiteur représente phényle éventuellement substitué par NH2, que n, m, p et q représentent 1 et R3 et R3' représentent hydrogène alors le cycle aromatique azoté et le cycle aromatique ne représentent pas tous deux une quinoléine non substituée ou substituée sur son atome d'azote par un radical alkyle renfermant 1 à 6 atomes de carbone, ou un de ses sels et lorsque le répartiteur représente une triazine et p et q représentent tous deux l' entier 1 alors n et m ne représentent pas tous deux l'entier 0.2 - Composés fixant la structure G-quadruplex des télomères caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale telle que définie à la revendication 1.3 - Composés selon les revendications 1 et 2 caractérisés en ce que le répartiteur est choisi parmi les groupes hétérocycliques, un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH-, -NH- CH2-phényle-NH-, -CH2-phényle-CH2-, -CH2-phényle, -phényle-CH2-, -CH2- thiényle-, -thiényle-CH2-, le radical -CH=CH-, et diazine tels que définis à la revendication 1.4 - Composés selon les revendications 1 et 2 caractérisés en ce que le répartiteur est choisi parmi les groupes hétérocycliques, un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH-, -CH2- phényle-CH2-, -CH2-phényle, -CH2-thiényle-, -CH=CH-, et diazine tels que définis à la revendication 1.5 - Composés selon les revendications 1 et 2 caractérisés en ce que le répartiteur est choisi parmi les groupes hétérocycliques, un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH-, -CH2- phényle-CH2-, -CH=CH-, et diazine tels que définis à la revendication 1.6 - Composés selon les revendications 1 et 2 caractérisés en ce que le répartiteur est choisi parmi les groupes hétérocycliques, un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH- et diazine tels que définis à la revendication 1.7 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que les groupes hétérocycliques parmi lesquels le répartiteur peut être choisi sont les groupes thiényle et pyridyle.8 - Composés selon les revendications 1 et 2 caractérisés en ce que le répartiteur est choisi parmi les groupes thiényle, pyridyle, phényle, -NH- phényle-NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH- et diazine tels que définis à la revendication 1.9 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que les groupes diazines sont des pyrimidines.10 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que p et q représentent l'entier 1.11 - Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (l) ci-dessous : avec n, m, p et q identiques ou différents représentent l'entier 0 ou 1 et dans laquelle :• A représente: 0 un radical heterocyclique renfermant 5 à 6 chaînons renfermant un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote,0 un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2- phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-NH-, -CH2-phényle-CH2-, -CH2- phényle, -phényle-CH2-, -CH2-thiényle-, -thiényle-CH2-, le radical -CH=CH-, ou0 un groupe diazine, les radicaux hétérocycliques, phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2- NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-NH-, -CH2-phényle- CH2-, -CH2-phényle, -phényle-CH2-, -CH2-thiényle-, -thiényle-CH2-, le radical -CH=CH-, et diazine que peut représenter A, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux thio, oxy ou amino eux mêmes éventuellement substitués par une ou plusieurs chaînes alkyle à chaîne courte contenant 1 à 4 atomes de carbone, - R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 - A et Ar2 identiques ou différents représentent quand Ar, et Ar2sont identiques :• un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins - un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou- un groupe alkyle ou alkoxy à chaîne courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou• une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou • une benzamidine ou • une pyridine attachée en position -4 ou fusionnée avec un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substituée par un groupe alkyle en C1-C4 quand Ar, et Ar2sont différents• Ar, et Ar2 représentent tous les deux l'une des possibilités évoquées ci- dessus pour Ar, et Ar2 ou• Ar, représente l' une des possibilités ci-dessus et Ar2 représente* un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en C1-C4, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4 pour chaque groupe alkyle, nitro, alkylèneamino en C1-C4 ou alkénylèneamino en C2-C4* un noyau pyridyle* un noyau heterocyclique aromatique ou non aromatique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyie en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4, étant entendu que lorsque A représente phényle éventuellement substitué par NH2, que n, m, p et q représentent 1 et R3 et R3' représentent hydrogène alors le cycle aromatique azoté et le cycle aromatique ne représentent pas tous deux une quinoléine non substituée ou substituée sur son atome d'azote par un radical alkyle renfermant 1 à 6 atomes de carbone, ou un de ses sels et lorsque A représente une triazine et p et q représentent tous deux l'entier 1 alors n et m ne représentent pas tous deux l'entier 0.12 - Composés selon la revendication 11 caractérisés en ce que les groupes diazines que peut représenter A sont des pyrimidines.13 - Composés selon la revendication 11 ou 12 caractérisés en ce que A est choisi parmi les groupes hétérocycliques, les radicaux phényle, -NH-phényle- NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle- NH-, -CH2-phényle-CH2-, -CH2-phényle, -phényle-CH2-, -CH2-thiényle-, -thiényle-CH2-, le radical -CH=CH-, et pyrimidines.14 - Composés selon la revendication 11 ou 12 caractérisés en ce que A est choisi parmi les groupes hétérocycliques, les radicaux phényle, -NH-phényle- NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH-, -CH2-phényle- CH2-, -CH2-phényle, -CH2-thiényle-, le radical -CH=CH-, et pyrimidines.15 - Composés selon la revendication 11 ou 12 caractérisés en ce que A est choisi parmi les groupes hétérocycliques, les radicaux phényle, -NH-phényle- NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH-, -CH2-phényle- CH2-, le radical -CH=CH-, et pyrimidines.16 - Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) ci-dessous : avec n et m identiques ou différents représentent l'entier 0 ou 1 et dans laquelle :• - A représente:0 un radical heterocyclique renfermant 5 à 6 chaînons renfermant un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote, 0 un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2- phényle-CH2-NH- ou0 un groupe diazine, les radicaux hétérocycliques, phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH- et diazine que peut représenter A, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux thio, oxy ou amino eux mêmes éventuellement substitués par une ou plusieurs chaînes alkyle à chaîne courte contenant 1 à 4 atomes de carbone, - R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4- Ar, et Ar2 identiques ou différents représentent quand Ar, et Ar2sont identiques :• un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins - un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou- un groupe alkyle ou alkoxy à chaîne courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou • une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou• une benzamidine ou• une pyridine attachée en position -4 ou fusionnée avec un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substituée par un groupe alkyle en C1-C4 quand Ar, et Ar2sont différents • Ar, et Ar2 représentent tous les deux l'une des possibilités évoquées ci- dessus pour Ar, et Ar2ou• Ar, représente l' une des possibilités ci-dessus et Ar2 représente* un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en C1-C4, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4 pour chaque groupe alkyle, nitro, alkylèneamino en C1-C4 ou alkénylèneamino en C2-C4* un noyau pyridyle* un noyau heterocyclique aromatique ou non aromatique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4, étant entendu que lorsque A représente phényle éventuellement substitué par NH2, que n et m représentent 1 et R3 et R3' représentent hydrogène alors le cycle aromatique azoté et le cycle aromatique ne représentent pas tous deux une quinoléine non substituée ou substituée sur son atome d'azote par un radical alkyle renfermant 1 à 6 atomes de carbone, ou un de ses sels.17 - Composés selon la revendication 11 , 12 ou 16 caractérisés en ce que A est choisi parmi les groupes hétérocycliques tels que notamment thiényle et pyridyle, les radicaux phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2-phényle-CH2-NH- et pyrimidines.18 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que p et q représentent l'entier 1.19 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que Ar, et Ar2 représentent:• un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins - un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou- un groupe alkyle ou alkoxy à chaîne courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou• une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou • une pyridine20 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que Ar, et Ar2 représentent un groupe choisi parmi les groupes suivants : 4-amino- ou 4-méthylamino-, 4-diméthylamino- ou 4-alcoxy- quinolyl ou quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement substitué par un ou deux groupe(s) méthyle.21 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que A est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux thioalkyl, amino, alkylamino ou dialkylamino, radicaux dans lesquels les groupes alkyle possèdent 1 à 4 atomes de carbone.22 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que A est éventuellement substitué par un groupe méthylthio et éventuellement par un atome d'halogène.23 - Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce qu'ils ont une activité inhibitrice des télomérases.24 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce qu'ils ont une activité anticancéreuse.25 - Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle: • n, m, p et q, identiques ou différents, représentent l'entier 0 ou 1• - A représente: 0 un radical thiényle ou pyridyle, un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2- phényle-CH2-NH-, -CH2-phényle-CH2-, le radical -CH=CH-,_ou0 un radical pyrimidyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkylthio ayant1 à 4 atomes de carbone,- R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4- Ar, et Ar2 identiques ou différents représentent quand A et Ar2sont identiques :• un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins- un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l' hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou- un groupe alkyle ou alkoxy à chaîne courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou• une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou quand Ar, et Ar2sont différents• Ar, et Ar2 représentent tous les deux l'une des possibilités évoquées ci-dessus pour Ar, et Ar2ou • Ar, représente l' une des possibilités ci-dessus et Ar2 représente• un noyau pyridyle• un noyau heterocyclique aromatique ou non aromatique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4 ou un de ses sels.26 - Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle : • n et m identiques ou différents, représentent l'entier 0 ou 1 et p et q représentent l' entier 1• - A représente:0 un radical thiényle ou pyridyle,0 un radical phényle, -NH-phényle-NH-, -NH-phényle-CH2-NH-, -NH-CH2- phényle-CH2-NH- ou 0 un radical pyrimidyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkylthio ayant1 à 4 atomes de carbone,- R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4- Ar, et Ar2 identiques ou différents représentent quand A et Ar2sont identiques :• un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins- un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l' hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou- un groupe alkyle ou alkoxy à chaîne courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou• une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou quand Ar, et Ar2sont différents • A et Ar2 représentent tous les deux l'une des possibilités évoquées ci- dessus pour Ar, et Ar2ou• Ar, représente l' une des possibilités ci-dessus et Ar2 représente• un noyau pyridyle• un noyau heterocyclique aromatique ou non aromatique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4 ou un de ses sels.27 - Composés selon la revendication 26 caractérisés en ce que An, et Ar2 identiques ou différents représentent un groupe choisi parmi les groupes 4-amino- ou 4-méthylamino- ou 4-diméthylamino-, ou 4-alcoxy -quinolyl ou -quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement substitué par un ou deux groupe(s) méthyle.28 - Composés selon l'une quelconque des revendications 26 et 27 caractérisés en ce que R3 et R3' représentent l'hydrogène.29 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que :
1. Ar! représente :
• un motif quinoléine substitué par au moins
- un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou - un groupe alkyle ou alkoxy à chaîne courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou
• une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou
2. Ar2 représente
* un noyau tel que défini ci-dessus mais différent ou * un noyau pyridyle
* un noyau quinoline, benzimidazole, indole, benzothiophène, benzofurane, benzothiazole, benzoxazole, carbazole, quinazoline, quinoxaline, piperidyle, pipérazinyle, morpholino, azépine, diazaazepine, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1 -C4 ou alkénylène en C2-C4 ou un de ses sels.
30 - Composés de formule (I) choisis parmi :
- l'acide-2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4-méthoxy-2-méthyl-quinolin-6-yl)- amide] - l'acide -2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2-méthyl- quinolin-6-yl)-amide]
- l'acide -2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)- amide
- le N,N'-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-isophthalamide - le N,N'-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-térephthalamide
- la 1 -(4-méthoxy-2-méthyl-quinolin-6-yl)-3-{3-[3-(4-méthoxy-2-méthyl- quinolin-6-yl)-uréido]-phényl}-urée
- la 1-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-3-{4-[3-(4-diméthylamino-2- méthyl-quinolin-6-yl)-uréido]-phényl}-urée - la N,N'-bis(4-amino-2-méthyl-6-quinolyl)-2,4-diamino-6-chloro-5- méthylsulfanyl-pyrimidine
- le chlorhydrate de l'acide -2,5-pyridine dicarboxylique bis-[(4-amino-2- méthyl-quinolin-6-yl)-amide]
- l'acide -2,5-pyridine dicarboxylique bis-[(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)- amide] - le N,N'-Bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-but-2-énediamide
- l'acide -2,5-pyridine dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin- 6-yl)-amide]
- l'acide -2,4-pyridine dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin- 6-yl)-amide]
- le N,N'-Bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-1 ,4- phénylènediacétamide,
- chlorhydrate de l'acide -2,6-pyridine dicarboxylique bis-[(4-amino-2-méthyl- quinolin-6-yl)-amide]
- acide -2,6-pyridine dicarboxylique bis-[(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-amide]
- chlorhydrate de l'acide -2,6-pyridine dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2- méthyl-quinolin-6-yl)-amide]
- acide -2,6-pyridine dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin- 6-yl)-amide] ou les sels ou d' autres sels de ces composés.
31 - Composés selon la revendication 30 choisis parmi :
- l'acide -2,5-thiophène dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2-méthyl- quinolin-6-yl)-amide]
- le N,N'-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-isophthalamide - la 1-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)-3-{4-[3-(4-diméthylamino-2- méthyl-quinolin-6-yl)-uréido]-phényl}-urée
- la N,N'-bis(4-amino-2-méthyl-6-quinolyl)-2,4-diamino-6-chloro-5- méthylsulfanyl-pyrimidine
- le chlorhydrate de l'acide -2,5-pyridine dicarboxylique bis-[(4-amino-2- méthyl-quinolin-6-yl)-amide]
- l'acide -2,5-pyridine dicarboxylique bis-[(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)- amide]
- l'acide -2,5-pyridine dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin- 6-yl)-amide] - l'acide -2,4-pyridine dicarboxylique bis-[(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin- 6-yl)-amide], ou les sels ou d'autres sels de ces composés. 32 - Utilisation des composés de la revendication 11 , 16, 25 ou 26 comme produit pharmaceutique à usage humain.
33 - Associations thérapeutiques constituées d'un composé selon la revendication 1 et d'un autre composé anticancéreux.
34 - Associations selon la revendication 33 caractérisées en ce que le composé anticancéreux est choisi parmi les agents alkylants, les dérivés du platine, les agents antibiotiques, les agents antimicrotubules, les anthracyclines, les topoisomérases des groupes I et II, les fluoropyrimidines, les analogues de cytidine, les analogues d'adénosine, les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l' hydroxyuree, l'acide trans- rétinoique, la suramine, l' irinotecan, le topotecan, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oetrogéniques, androgéniques, les agents antivasculaires.
35 - Association thérapeutique constituée d'un composé selon la revendication 1 et de radiations.
36 - Associations selon l' une quelconque des revendications 33 à 35 caractérisées en ce que chacun des composés ou des traitements est administré simultanément, séparément ou séquentiellement.
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