EP1438039A2 - Produit comprenant du mikanolide ou du dihydromikanolide en association avec un autre agent anti-cancereux - Google Patents

Produit comprenant du mikanolide ou du dihydromikanolide en association avec un autre agent anti-cancereux

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Publication number
EP1438039A2
EP1438039A2 EP02738284A EP02738284A EP1438039A2 EP 1438039 A2 EP1438039 A2 EP 1438039A2 EP 02738284 A EP02738284 A EP 02738284A EP 02738284 A EP02738284 A EP 02738284A EP 1438039 A2 EP1438039 A2 EP 1438039A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
radical
alkyl
chosen
independently
radicals
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02738284A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Grégoire Prevost
Hélène COULOMB
Olivier Lavergne
Christophe Lanco
Beng-Poon Teng
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Publication of EP1438039A2 publication Critical patent/EP1438039A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • Product comprising mikanolide. dihydromikanolide or an analog thereof in combination with another anticancer agent for therapeutic use in the treatment of cancer
  • the present invention relates to a product comprising at least mikanolide, dihydromikanolide or an analog thereof in combination with at least one other anticancer agent for simultaneous, separate or spread over time therapeutic use in the treatment of cancer .
  • Mikanolide and dihydromikanolide can be obtained from extracts of Mikania plants, for example from the plant Mikania micrantha.
  • Mikanolide and dihydromikanolide are sesquiterpenes of the germacranes family, that is to say having the 4-isopropyl-1,7-dimethylcyclodecane for hydrocarbon backbone (Herz et al., Tetrahedron Lett. (1967) 3111-3115 ; Kiang et al., Phytochemistry (1968) 7: 1035-1037; Cuenca et al., J. Nat. Prod. (1988), 51, 625-626).
  • Rj represents a hydrogen atom or a radical SR 4 or NR R S ;
  • R 2 represents SR 6 or NR 6 R 7 ;
  • R 3 represents OH, O (CO) R 14 , OSiR, 5 R ⁇ 6 R ⁇ 7 , O (CO) OR 18 or O (CO) NHR 18 ;
  • R 4 and R 6 represent, independently, an alkyl radical, a cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hydroxyalkyl radical or alternatively one of the aryl or aralkyl radicals optionally substituted on their aryl group by one or more radicals chosen from alkyl, hydroxy or alkoxy radicals
  • R 5 and R 7 represent, independently, a hydrogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hydroxyalkyl radical or also one of the aryl or aralkyl radicals optionally substituted on their aryl group by one or more radicals chosen from alkyl, hydroxy or alkoxy radicals
  • R 4 and R 5 can form together with the nitrogen atom which carries them a heterocycle of 5 to 7 members, the complementary members being chosen from the radicals -CRgRç, -, -NR, 0 -, -O- and -S-, it being understood however that there
  • R g , R 10 , R n and R 13 represent, independently each time they intervene, a hydrogen atom or an alkyl, alkoxycarbonyl or aralkyl radical
  • Rg and R 12 representing, independently each time they intervene , a hydrogen atom or each of R ⁇ , and R 12 may form, with R s and R ,, respectively, a radical -O- (CH 2 ) 2 -O- attached on either side to the atom of carbon which carries it, such a radical being present however only once at most per radical NR 4 R 5 or NR 6 R 7 , represent, independently each time they occur, a hydrogen atom or a radical alkyl;
  • R M represents an alkyl, cycloalkyl or adamantyl radical or one of the aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl radicals optionally substituted on their aryl or heteroaryl group by one or more radicals chosen from a halogen atom and the alkyl, haloalkyl, nitro radicals, hydroxy, alkoxy, alkylthio or phenyl, or also R ] 4 is such that R 14 -COOH represents a natural amino acid or the optical enantiomer of such an amino acid;
  • R 15 , R 16 and R 17 independently represent an alkyl radical or a phenyl radical
  • R 18 represents an alkyl, cycloalkyl or adamantyl radical or one of the aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl radicals optionally substituted on their aryl or heteroaryl group by one or more radicals chosen from a halogen atom and the alkyl, haloalkyl, nitro radicals, hydroxy, alkoxy, alkylthio or phenyl;
  • the subject of the invention is therefore a product comprising at least mikanolide, dihydromikanolide or an analog thereof, optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt, in combination with at least one other anticancer agent for simultaneous therapeutic use , separated or spread over time, in the treatment of cancer.
  • analog of mikanolide or of dihydromikanolide will correspond to the general formula (I) as described above.
  • a compound of general formula (I) having at least one of the following characteristics will be preferred:
  • R j represents a hydrogen atom or an NR 4 R 5 radical
  • R 2 represents a radical NR 6 R 7 ;
  • R 3 represents OH or a radical O (CO) R I4 , OSiR 15 R, 6 R ⁇ 7 or O (CO) NHR I8 .
  • a compound of general formula (I) will be such that it has at least one of the following characteristics:
  • Rj represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a radical NR 6 R 7 ;
  • R 3 represents a radical O (CO) R 14 , OSiR 15 R ⁇ 6 R 17 or O (CO) NHR lg .
  • a compound of general formula (I) will be such that it has at least one of the following characteristics:
  • R j represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a radical NR 6 R 7 and preferably a radical NR 6 R 7 in which R 6 and R 7 are independently chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical
  • R 3 represents a radical O (CO) R ! 4 , OSiR 15 R ] 6 R 17 or O (CO) NHR 18-
  • R 2 will most preferably represent an NR 6 R 7 radical in which R 6 and R 7 are alkyl radicals, and in particular an NR 6 R 7 radical in which R 6 and R 7 are methyl radicals.
  • R 3 will most preferably represent an O (CO) NHR 18 radical.
  • R 4 will represent an alkyl or aralkyl radical
  • R 5 will represent a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R 4 and R 5 will form together with the atom d nitrogen which carries them a heterocycle of 5 to 7 members, the complementary members being chosen from the radicals -CRgRg-, -NR 10 -, -O- and -S-.
  • R 8 will represent, independently each time it intervenes, a hydrogen atom or an alkyl radical (and preferably a hydrogen atom) and R c, will represent each time that it intervenes an atom of hydrogen.
  • R 10 will represent, independently each time it occurs, a hydrogen atom or an alkyl radical.
  • R s will represent an alkyl or aralkyl radical
  • R 7 will represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or alternatively R 6 and R 7 will form together with the atom d nitrogen which carries them a heterocycle of 5 to 7 links, the complementary links being chosen from the radicals -CR ⁇ R 12 -, -NR 13 -, -O- and -S-
  • R n will independently represent each time it occurs, a hydrogen atom or an alkyl or alkoxycarbonyl radical (and preferably a hydrogen atom) or alternatively R n and R J2 will once represent together a radical -O- (CH 2 ) 2 - O- attached on both sides to the carbon atom which carries it.
  • R I3 will represent, independently each time it occurs, a hydrogen atom or an alkyl radical.
  • R M will preferably represent an alkyl or cycloalkyl radical, or one of the aryl or heteroaryl radicals optionally substituted by a halogen atom or a haloalkyl or phenyl radical. More preferably, R 14 will represent a cycloalkyl radical or one of the aryl or heteroaryl radicals optionally substituted by a halogen atom or a haloalkyl radical. Even more preferably, R M will represent a cyclohexyl radical or one of the phenyl, thienyl or benzothienyl radicals optionally substituted by a halogen atom.
  • the compounds of general formula (I) will preferably be such that R, 5 , R ⁇ 6 and R 17 represent alkyl radicals.
  • the compounds of general formula (I) will be such that one of the radicals R 15 , R 16 and R 17 represents a tert-butyl radical and the other two represent methyl radicals.
  • R 18 represents an alkyl, cycloalkyl or adamantyl radical, or one of the aryl or heteroaryl radicals optionally substituted by a halogen atom or an alkyl, haloalkyl, alkoxy radical, alkylthio or phenyl.
  • R 1g will represent a cycloalkyl radical or one of the aryl or heteroaryl radicals optionally substituted by an alkyl, alkoxy or alkylthio radical.
  • R 1S will represent one of the phenyl, thienyl or benzothienyl radicals optionally substituted by an alkyl, alkoxy or alkylthio radical.
  • the radical NR 4 R 5 preferably represents one of the pyrrolyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl radicals or thiomorpholinyl optionally substituted by an alkyl radical (the latter preferably being a methyl or ethyl radical, and more preferably a methyl radical) on one of its carbon or nitrogen atoms, or by a radical -O- ( CH 2 ) 2 -O- attached on both sides to a carbon atom.
  • an alkyl radical the latter preferably being a methyl or ethyl radical, and more preferably a methyl radical
  • the radical NR 4 R 5 will represent one of the pyrrolyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl or thiomorpholinyl radicals optionally substituted by an alkyl radical (the latter preferably being a methyl radical) on one of its carbon or nitrogen atoms.
  • the radical NR 6 R 7 preferably represents one of the pyrrolyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl radicals or thiomorpholinyl optionally substituted by an alkyl radical (the latter preferably being a methyl or ethyl radical, and more preferably a methyl radical) on one of its carbon or nitrogen atoms, or by a radical -O- ( CH 2 ) 2 -O- attached on both sides to a carbon atom.
  • an alkyl radical the latter preferably being a methyl or ethyl radical, and more preferably a methyl radical
  • the radical NR 6 R 7 will represent one of the pyrrolyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl or thiomorpholinyl radicals optionally substituted by an alkyl radical (the latter preferably being a methyl radical) on one of its carbon or nitrogen atoms.
  • an alkyl radical the latter preferably being a methyl radical
  • the analog of mikanolide or of dihydromikanolide will correspond to the general formula (I)
  • Rj represents a hydrogen atom or a radical SR 4 or NR 4 R 5 ;
  • R 2 represents SR 6 or NR 6 R 7 ;
  • R 3 represents OH, O (CO) R 14 , O (CO) OR 14 , or OSiR 15 R 16 R 17 ;
  • R 4 , R s , R 6 and R 7 independently represent a hydrogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hydroxyalkyl radical or even one of the aryl or aralkyl radicals optionally substituted on their aryl group by a or radicals chosen from alkyl, hydroxy or alkoxy radicals,
  • R 4 and R 5 can form together with the nitrogen atom which carries them a heterocycle of 5 to 7 members, the complementary members being chosen from the radicals -CR 8 Rg-, -NR 10 -, -O- and -S-, it being understood however that there can be only one link chosen from -O- or -S- in said heterocycle, and R 6 and R 7 can form together with the nitrogen atom which carries them a heterocycle of 5 to 7 members, the complementary members being chosen from the radicals -CR n R 12 -, -NR 13 -, -O- and -S-, it being understood however that 'there can be only one link chosen from -O- or -S- in said heterocycle,
  • R 8 , R 10 , R ⁇ and R 13 represent, independently each time they intervene, a hydrogen atom or an alkyl, alkoxycarbonyl or aralkyl radical
  • g and R 12 representing, independently each time they intervene , a hydrogen atom or each of Rg and R 12 can form, with R 8 and R n respectively, a radical -O- (CH 2 ) 2 -O- attached on both sides to the carbon atom which carries, such a radical being present however only once at most per radical NR 4 R 5 or NR 6 R 7 , represent, independently each time they occur, a hydrogen atom or an alkyl radical;
  • R, 4 , R 15 , R 16 and R I7 independently represent a hydrogen atom, an alkyl radical or one of the aryl or aralkyl radicals optionally substituted on their aryl group by one or more radicals chosen from alkyl radicals , hydroxy or alkoxy;
  • R represents a hydrogen atom or an SR 4 or NR 4 R 5 radical
  • R 2 represents SR 6 or NR 6 R 7 ;
  • R 3 represents OH, O (CO) R 14 , O (CO) OR 14 , or OSiR ⁇ 5 R 16 R 17 ;
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 independently represent a hydrogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hydroxyalkyl radical or even one of the aryl or aralkyl radicals optionally substituted on their aryl group by a or radicals chosen from alkyl, hydroxy or alkoxy radicals, R 4 and R 5 can form together with the nitrogen atom which carries them a heterocycle of 5 to 7 members, the complementary links being chosen from radicals -CR 8 Rg-, -NR I0 -, -O- and -S-, it being understood however that there can be only one link chosen from -O- or -S- in said heterocycle, and Rg and R 7 being able to form together with the nitrogen atom which carries them a heterocycle of 5 to 7 members, the complementary members being chosen from the radicals -CR n R 12 -, -NR I3 -, -O- and -S-
  • R 8 , R 10 , R n and R 13 represent, independently each time they intervene, a hydrogen atom or an alkyl, alkoxycarbonyl or aralkyl radical
  • Rg and R 12 representing, independently each time they intervene , a hydrogen atom or each of R g and R 12 can form, with R 8 and R n respectively, a radical -O- (CH 2 ) 2 -O- attached on either side to the carbon atom which carries it, such a radical being present however only once at most per radical NR 4 R 5 or NR 6 R 7 , represent, independently each time they occur, a hydrogen atom or an alkyl radical;
  • R 14 , R 15 , R 16 and R 17 independently represent a hydrogen atom, an alkyl radical or one of the aryl or aralkyl radicals optionally substituted on their aryl group by one or more radicals chosen from alkyl radicals, hydroxy or alkoxy;
  • alkyl or lower alkyl when it is not given more precision, is meant in the present application a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 12 carbon atoms, and preferably from 1 to 6 carbon atoms.
  • cycloalkyl when it is not given more precision, is meant in the present application a monocyclic carbon system containing from 3 to 7 carbon atoms.
  • haloalkyl is meant in the present application an alkyl radical in which at least one of the hydrogen atoms (and optionally all) is replaced by a halogen atom.
  • carbocyclic or heterocyclic aryl when it is not given more precision, is meant in the present application a carbocyclic or heterocyclic system comprising from one to three condensed rings of which at least one is an aromatic ring, a system being said to be heterocyclic when at least one of the cycles which compose it comprises one or more heteroatoms (O, N or S).
  • aryl when it is not given more precision, is meant in the present application a carbocyclic aryl radical.
  • heteroaryl is meant in the present application a heterocyclic aryl radical.
  • heterocycle when no further details are given, in the present application is meant a non-aromatic heterocycle comprising from 3 to 7 links (and preferably from 5 to 7 links) whose heteroatoms are chosen from atoms d 'nitrogen, oxygen and sulfur.
  • haloalkyl is meant in the present application an alkyl radical in which at least one of the hydrogen atoms (and optionally all) is replaced by a halogen atom.
  • halogen atom in the present application is meant fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
  • alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl and heteroaralkyl radicals is meant in the present application, respectively, the alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkylalkyl and aralkyl radicals, the alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl and heteroaralkyl radicals of which have the meanings indicated above.
  • valine valine
  • Leu leucine
  • Ile isoleucine
  • Met methionine
  • Met methionine
  • phenylalanine Phe
  • asparagine Asn
  • glutamic acid Glu
  • glutamine Gin
  • His histidine
  • lysine Lys
  • arginine Arg
  • aspartic acid Asp
  • Gly glycine
  • alanine Ala
  • serine serine
  • Thr threonine
  • Trp tryptophan
  • cysteine cysteine
  • Cys proline
  • Pro proline
  • linear or branched alkyl having from 1 to 6 carbon atoms is meant in particular in the present application the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl radicals, hexyl, isohexyl.
  • alkoxy is meant in particular in the present application the methoxy, ethoxy and isopropoxy radicals, and in particular the methoxy and ethoxy radicals.
  • cycloalkyl is meant in particular in the present application the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals.
  • haloalkyl is meant in particular in the present application the trifluoromethyl radical.
  • haloalkoxy is meant in particular in the present application the trifluoromethoxy radical.
  • carbocyclic aryl is meant in particular in the present application the phenyl, naphthyl and phenanthryl radicals, preferably the phenyl and naphthyl radicals and more preferably the phenyl radical.
  • heterocyclic aryl is understood to mean in the present application in particular the pyrrolyl, furannyl, benzofurannyl, thienyl, benzothienyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl and quinolyl, and preferably the furannyl, benziuryl radicals.
  • benzothienyl By aralkyl is meant in particular in the present application a phenalkyl radical, and preferably the benzyl radical.
  • heteroaralkyl is meant in particular in the present application a thienylalkyl, furannylalkyl, pyrrolylalkyl and thiazolylalkyl radical (the alkyl radical of said radicals is preferably a methyl radical), and preferably a thienylalkyl radical (preferably thienylmethyl).
  • heterocycle is meant in particular in the present application the piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, tetrahydrofuranyl, telxahydropyrannyl and thiazolidinyl radicals.
  • pharmaceutically acceptable salt means in particular in the present application addition salts of inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate and nitrate or organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate , succinate, citrate, lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate and stearate. Also falling within the scope of the present invention, when they can be used, the salts formed from bases such as sodium or potassium hydroxide. For other examples of pharmaceutically acceptable salts, reference may be made to "Knows selection for basic drugs", Int. J. Phann.
  • enzyme inhibitors among which:
  • camptothecin and camptothecin analogs in the form of analogs comprising a six-membered lactone E ring such as, for example, the compounds described in PCT patent application WO 94/11376, in the form of analogs comprising a seven-membered E-lactone ring such as for example the compounds described in PCT patent applications WO 97/00876 and WO 99/11646 or also in the form of open tetracyclic analogs such as for example the compounds described in the PCT patent application WO 99/33829);
  • CDKs - cyclin-dependent kinase inhibitors
  • GSK-3 inhibitors such as those described in the PCT patent application not yet published PCT / FR01 / 04048; - MAP kinase inhibitors; MAP kinase kinase inhibitors such as 2- (2-amino-3-methoxyphenyl) -4H-chromen-4-one (compound PD 98059 from the company Parke Davis, described in PCT patent application WO 96/22985); - protein kinase C inhibitors; tyrosine kinase inhibitors; telomerase inhibitors;
  • alkylating agents such as cis-platinum, busulfant, chlorambucil, Fisofosfamide or procarbazine;
  • intercalating agents such as doxorubicin, daunorubicin, bleomycin, epirubicin, elliptinium, or mitoxantrone; anti-metabolic agents such as 5-fluorouracyl, gemcitabine or purine derivatives such as mercaptopurine; differentiators; spindle cell poisons such as taxol and its analogs; angiogenesis inhibitors; anti-hormones or steroid receptor antagonists; antioxidants; antisense agents; anti-p53 agents (gene therapy); chemoprevention agents;
  • camptothecin analogue comprising a seven-membered lactonic ring E
  • it will preferably be chosen from the following compounds:
  • mikanolide In general, it will be preferred to combine with mikanolide, dihydromikanolide or one of its analogs an anti-cancer agent having a different mechanism of action than said mikanolide, dihydromikanolide or the like.
  • the anti-cancer agent used in combination with mikanolide, dihydromikanolide or an analog thereof will be chosen from enzyme inhibitors, alkylating agents, intercalating agents, anti-metabolic agents, spindle poisons cell, antibiotics and antibodies.
  • the anti-cancer agent used in combination with mikanolide, dihydromikanolide or an analog thereof will be chosen from enzyme inhibitors and alkylating agents.
  • heterotimeric protein G transduction inhibitors prenyltransferase inhibitors, Cdc25 phosphatase inhibitors (especially Cdc25C phosphatases), CDK inhibitors, GSK-3 inhibitors and MAP kinase kinase inhibitors will be preferred.
  • the enzymatic inhibitors will be chosen from heterotimeric protein G transduction inhibitors, prenyltransferase inhibitors, Cdc25 phosphatase inhibitors (especially Cdc25C phosphatases), CDK inhibitors and GSK-3 inhibitors.
  • the enzyme inhibitors will be heterotimeric protein G transduction inhibitors and prenyltransferase inhibitors (in particular farnesyltransferase inhibitors).
  • heterotrimeric protein G transduction inhibitors those which are active after one hour are preferred, for example those described in PCT patent application WO 00/02881 (as opposed to those which are active after 24 hours as those described in PCT patent application WO 00/02558).
  • the farnesyltransferase inhibitors will be preferred, and in particular those described in PCT patent application WO 00/39130 such as 4- (2-bromophenyl) - 1 - ⁇ 2- [1 - ((4-cyano -3-methoxy) phenylmethyl) imidazo-5-yl] - 1 -oxoethyl ⁇ - 1, 2-dihydrofluoroimidazol [1, 2a] [1, 4] -benzodiazepine.
  • the anti-cancer agent used in combination with mikanolide, dihydromikanolide or an analog thereof will be chosen from inhibitors of heterotrimeric G protein transduction and alkylating agents.
  • the anti-cancer agent used in combination with mikanolide, dihydromikanolide or an analog thereof will be a heterotrimeric protein G transduction inhibitor, this will be a compound of formula general (II)
  • X represents R 12 and Y represents R ⁇ , or X and Y complete a 6-membered ring, the set XY representing the radical -CH (Rs) -CH (R 9 ) -;
  • R1 represents H, an alkyl or lower alkylthio radical
  • R 2 and R 3 independently represent H or a lower alkyl radical
  • R 4 represents H 2 or O
  • R 5 represents H, or one of the lower alkyl, lower cycloalkylalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, aryl, lower arylalkyl, heterocycle or lower alkyl heterocycle radicals, these radicals possibly being substituted by radicals chosen from the group consisting of a lower alkyl radical, -OR 10 , -S (O) m R ⁇ o (m representing 0, 1, or 2), -N (R ⁇ o) (Rn), -NC (O) -R ⁇ o, -NH- (SO 2 ) -R ⁇ o, -CO2-R10, C (O) -N (R ⁇ o) (RnX and - (SO 2 ) -N (R ⁇ o) (Rn);
  • R 6 and R 7 independently represent H, a radical -C (O) -NH-CHR 3 -C ⁇ 2 Ri 4 , or one of the lower alkyl, aryl, lower arylalkyl, heterocycle or lower alkyl heterocycle radicals, these radicals possibly optionally be substituted by radicals chosen from the group consisting of OH, alkyl or lower alkoxy, N (R ⁇ o) (R ⁇ ), COOH, CON (R ⁇ o) (Rn), and halo, or Rg and R 7 together form a radical aryl or a heterocycle;
  • R ⁇ and R 9 independently represent, H, or one of the lower alkyl, aryl, lower arylalkyl, heterocycle or heterocycle lower alkyl radicals, these radicals possibly being substituted by radicals chosen from the group consisting of OH, alkyl or lower alkoxy, N (R ⁇ o) (R ⁇ ), COOH, CON (R ⁇ 0 ) (Rn) and halo, or Rs and R 9 together form an aryl radical or a heterocycle;
  • Rio and Ru independently represent H, an aryl or heterocycle radical, or an alkyl, arylalkyl or heterocycle lower alkyl radical;
  • R 12 represents NR 9 , S, or O;
  • R 13 represents a lower alkyl radical optionally substituted by a radical chosen from the lower alkyl radicals, -OR 10 , -S (O) m R ⁇ o (m representing 0, 1, or 2) and -N (R ⁇ o) (R ⁇ );
  • R 4 represents H or a lower alkyl radical
  • the compound of general formula (II) will correspond to the general sub-formula (II) ! .
  • R will represent H
  • R 2 and R 3 will independently represent H or a methyl radical
  • R 4 will represent O
  • R 5 will represent a lower cycloalkylalkyl, lower aryloxyalkyl, lower aralkoxyalkyl, aryisuifonylalkyl radical
  • R 6 will represent an aryl radical optionally substituted by an alkyl or lower alkoxy radical (preferably methyl or methoxy) and each of R 7 , R 8 and Rg will represent H.
  • the following compounds will be preferred in particular:
  • the compound of general formula (II), associated with mikanolide, dihydromikanolide or an analog thereof will be 7- (2-amino-1-oxo-3-thiopropyl) -8- (cyclohexylmethyl) -2-phenyl-
  • the anti-cancer agent used in combination with mikanolide, dihydromikanolide or an analog thereof will be a Cdc25 phosphatase inhibitor, this will be a compound of general formula ( III)
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl or cycloalkyl radical, - (CH 2 ) -XY or - (CH 2 ) -Z- R 5 R 6 , R 1 which can also, when W represents O, also represent a carbocyclic aryl radical optionally substituted from 1 to 3 times by substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl or alkoxy radical, X representing a bond or a linear or branched alkylene radical having 1 to 5 carbon atoms, Y representing a saturated carbon ring system having 1 to 3 condensed rings independently chosen from 3 to 7-membered rings, or Y representing a saturated heterocycle having 1 to 2 heteroatoms chosen independently from O, N and S and attached to the radical X by an N or CH link, said saturated heterocycle also counting from 2 to 6 additional links chosen independently from -CHR 7 -, -CO-, -NR 8 -, -O- and -S-
  • R 5 and R 6 being independently selected from a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl or - (CH 2 ) n -OH radical in which n represents an integer from 1 to 6, or R 5 and R 6 forming together with l nitrogen atom a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CR I2 R 13 -, -O-, -S- and -NR 14 - , R 12 and R 13 independently representing each time they intervene a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 14 representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, or alternatively R 14 representing a phenyl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical,
  • R 2 representing a hydrogen atom or an alkyl radical; or also R 1 and R 2 forming together with the nitrogen atom a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CR 15 R 16 - , -O-, -S- and -NR 17 -, R 15 and R 16 independently representing each time they intervene a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 17 representing a hydrogen atom or a radical alkyl or aralkyl;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl, haloalkyl or alkoxy radical
  • R 4 represents an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cyano, amino radical, -CH 2 -COOR 18 , -CH 2 -CO-NR 19 R 20 or -CH 2 -NR 21 R 22 , or alternatively R 4 represents an aryl radical heterocyclic optionally substituted 1 to 3 times with substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl or alkoxy radical, R 18 representing a hydrogen atom or an alkyl radical, R 19 representing a hydrogen atom, a radical alkyl or an aralkyl radical in which the aryl group is optionally substituted from 1 to 3 times by substituents independently chosen from the group consisting of a halogen atom, an alkyl radical, a haloalkyl radical, an alkoxy radical, a haloalkoxy radical, a hydroxy radical , a nitro radical, a cyano radical, the phenyl
  • W represents O or S
  • the compounds of general formula (III) used in combination with mikanolide, dihydromikanolide or an analog thereof will include at least one of the following characteristics:
  • R 1 representing an alkyl, cycloalkyl, - (CH 2 ) -XY or - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 radical;
  • R 2 representing a hydrogen atom or the methyl or ethyl radical
  • R 3 representing a hydrogen atom, a halogen atom or an alkoxy radical
  • R 4 representing an alkyl radical, -CH 2 -COOR 18 or -CH 2 -CO-NR 19 R 20 or -CH 2 -NR 21 R 22 .
  • the compounds of general formula (III) will preferably be such that the radical X will preferably represent a bond or a linear alkylene radical containing from 1 to 5 carbon atoms.
  • the compounds of general formula (III) will be such that the radical Y will represent a saturated carbon ring system having 1 to 3 condensed rings independently chosen from rings of 3 to 7 members, or Y will represent a carbocyclic aryl radical ( preferably optionally substituted by 1 to 3 radicals chosen from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, SO 2 NHR 9 or NR 10 R ⁇ radical, and more preferably optionally substituted by 1 to 3 radicals chosen from a halogen atom and an alkyl radical, alkoxy, SO 2 NHR 9 or NR 10 R ⁇ ) or Y will represent a heterocyclic aryl radical, said heterocyclic aryl radical preferably being chosen from 5-membered aryl radicals (
  • the compounds of general formula (III) will preferably be such that the radical Z will represent an alkylene radical having 1 to 5 carbon atoms.
  • the compounds of general formula (III) will be such that R 5 and R 6 will be independently chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical, or alternatively R 5 and R 6 will form together with the nitrogen atom which carries them a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, said heterocycle then preferably being one of the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl radicals optionally substituted by 1 to 3 alkyl radicals ( and preferably by 1 to 3 methyl radicals).
  • the compounds of general formula (III) will preferably also be such that R 18 represents a hydrogen atom or the methyl or ethyl radical.
  • the compounds of general formula (III) will be such that the radicals R 7 , R 12 , R 13 , R 15 , R 16 , R 26 , R 27 , R 32 , R 33 and R 34 will preferably be chosen independently from a hydrogen atom and a methyl radical and the radicals R 8 , R 14 , R 17 , R 28 and R 34 will preferably be chosen independently from a hydrogen atom and a methyl or benzyl radical.
  • R 19 represents a hydrogen atom, an alkyl radical or a benzyl radical and R 20 represents a hydrogen atom or the methyl radical, as well as those in which R 19 and R 20 form, together with the nitrogen atom which carries them, a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, said heterocycle then being of preferably one of the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl radicals optionally substituted with 1 to 3 alkyl radicals (and preferably optionally substituted with 1 to 3 methyl radicals).
  • R 21 and R 22 in the compounds of general formula (III) preference will be given to the cases in which R 21 represents a hydrogen atom, an alkyl radical or a benzyl radical and R 22 represents a d atom. hydrogen or the methyl radical, as well as those in which R 21 and R 22 form, together with the nitrogen atom which carries them, a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, said heterocycle then preferably being one of the azetidinyl, pyrrolidinyl radicals , piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl and thiomo holinyl optionally substituted with 1 to 3 alkyl radicals (and preferably optionally substituted with 1 to 3 methyl radicals).
  • the compounds of general formula (III) used in combination with mikanolide, dihydromikanolide or an analog thereof, the invention will include at least one of the following characteristics:
  • R 1 representing an alkyl, cycloalkyl, (cycloalkylalkyl or - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 radical;
  • R 2 representing a hydrogen atom or the methyl radical
  • R 3 representing a hydrogen atom, a halogen atom or the methoxy radical
  • R 4 representing an alkyl radical or -CH 2 -NR 21 R 22 .
  • the compounds of general formula (III) used in combination with mikanolide, dihydromikanolide or an analog thereof will include at least one of the following characteristics:
  • R 1 representing a radical - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 ;
  • R 3 representing a hydrogen atom or a halogen atom (said halogen atom preferably being a chlorine atom);
  • R 4 representing an alkyl radical, and preferably an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms, and more preferably still a methyl or ethyl radical.
  • the compounds of general formula (III) used in combination with mikanolide, dihydromikanolide or an analog thereof will be such that W represents O.
  • R 1 represents an aryl radical, and in particular a phenyl radical, optionally substituted from 1 to 3 times with substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl or alkoxy radical.
  • R 1 represents a phenyl radical optionally substituted by a halogen atom (said halogen atom preferably being a fluorine atom).
  • Compounds of general formula (III) preferred for use in combinations according to the present invention are the compounds described in Examples 53 to 69 below, as well as their pharmaceutically acceptable salts.
  • a compound of general formula (III) en chooses to be combined with mikanolide, dihydromikanolide or an analog thereof it will be preferred to use 5 - ⁇ [2- (dimethylamino) ethyl] amino ⁇ - 2-methyl-1,3-benzothiazole-4,7-dione or one of its pharmaceutically acceptable.
  • the anti-cancer agent used in combination with mikanolide, dihydromikanolide or an analog thereof will be an inhibitor of CDK and / or GSK-3, the latter will be a compound of general formula (IV)
  • A represents a hydrogen atom, a halogen atom, a formyl, cyano, nitro, guanidinoaminomethylenyl, (1,3-dihydro-2-oxoindol) -3-ylidenemethyl, alkylcarbonyl, aralkylcarbonyl or heteroaralkylcarbonyl radical, or even a radical -L -NR'R 2 in which L represents an alkylene radical and R 1 and R 2 are independently selected from a hydrogen atom and an alkyl radical or R 1 and R 2 taken together with the nitrogen atom which carries them form a heterocycle of 5 to 7 links, the complementary links being chosen independently from the group composed of -CH 2 -, -NR 3 -, -S- and -O-, R 3 representing each time an atom hydrogen or an alkyl radical; X represents a hydrogen atom, an alkylthio, aralkylthio, alkylthioxo or aralky
  • Y represents NH or an oxygen atom
  • Z represents a bond or an alkyl or alkylthioalkyl radical
  • Ar represents a carbocyclic aryl radical optionally substituted from 1 to 3 times by radicals independently chosen from a halogen atom, the cyano radical, the nitro radical, an alkyl or alkoxy radical and a NR 7 R 8 radical in which R 7 and R 8 independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical or R 7 and R 8 taken together with the nitrogen atom which carries them form a 5 to 7 membered heterocycle, the complementary members being independently chosen from the group consisting of - CH 2 -, -NR 9 -, -S- and -O-, R 9 independently representing each time that it intervenes a hydrogen atom or an alkyl radical, or alternatively Ar represents a heterocyclic aryl radical having 5 or 6 links and the heteroatom (s) of which are chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms, said heteroatoms possibly being oxidized (Ar may represent, for example, the oxidopyridyl radical) and said ary radical the heterocyclic which may be optional
  • the compounds of general formula (IV) will be such that they have at least one of the following characteristics: • A represents a hydrogen atom, a halogen atom, a formyl, cyano, nitro, guanidinoaminomethylenyl, (1, 3-dihydro-2-oxoindol) -3-ylidenemethyl, alkylcarbonyl or aralkylcarbonyl radical, or also a radical -L- NR'R 2 in which L represents an alkylene radical and R 1 and R 2 are independently chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical or R 1 and R 2 taken together with the nitrogen atom which carries them form a heterocycle of 5 to 7 links, the complementary links being chosen independently from the group composed of -CH 2 -, -NR 3 -, -S- and -O-, R 3 representing each time an atom d hydrogen or an alkyl radical;
  • X represents a hydrogen atom, an alkylthio or alkylthioxo radical, or also a NR 4 R 5 radical in which R 4 represents an alkyl radical, a hydroxyalkyl radical, a cycloalkyl radical optionally substituted by one or more amino radicals, a radical aralkyl in which the aryl radical is optionally substituted by one or more radicals chosen from a halogen atom and the alkyl or alkoxy radicals, or alternatively R 4 represents a heteroaryl or heteroarylalkyl radical, the heteroaryl radical of the heteroaryl or heteroarylalkyl radicals being optionally substituted by one or alkyl radicals and R 5 represents a hydrogen atom, or then R 4 and R 5 taken together with the nitrogen atom which carries them form a heterocycle of 5 to 7 members, the complementary members being chosen independently from the group composed of -CH 2 -, -NR 6 -, -S- and -O-, R 6 independently representing each
  • the compounds of general formula (IV) will be such that they have at least one of the following characteristics:
  • A represents a halogen atom, a formyl radical, guanidinoaminomethylenyl, (1,3-dihydro-2-oxoindol) -3-ylidènemethyl or alkylcarbonyl, or alternatively a radical -L- ⁇ R 2 in which L represents a methylene radical and R 1 and R 2 are chosen independently from a hydrogen atom and an alkyl radical or R 1 and R 2 taken together with the nitrogen atom which carries them form a heterocycle of 5 to 7 members, the complementary members being chosen independently from the group consisting of -CH 2 -, -NR 3 - and -O-, R 3 representing independently each time it intervenes a hydrogen atom or an alkyl radical;
  • X represents an alkylthio or alkylthioxo radical, or also a NR 4 R 5 radical in which R 4 represents an alkyl radical, a hydroxyalkyl radical, a cycloalkyl radical optionally substituted by one or more amino radicals, or also R 4 represents a heteroaryl or heteroarylalkyl radical, the heteroaryl radical of the heteroaryl or heteroarylalkyl radicals being optionally substituted by one or more alkyl radicals and R 5 represents a hydrogen atom, or else R 4 and R 5 taken together with the nitrogen atom which carries them form a heterocycle of 5 to 7 links, the complementary links being chosen independently from the group composed of -CH 2 -, -NR 6 - and -O-, R 6 representing each time an atom hydrogen or an alkyl or hydroxyalkyl radical;
  • Ar represents a carbocyclic aryl radical optionally substituted from 1 to 3 times by radicals independently chosen from a halogen atom and a radical
  • NR 7 R 8 in which R 7 and R 8 independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical or R 7 and R 8 taken together with the nitrogen atom which carries them form a 5- to 7-membered heterocycle, the complementary links being independently selected from the group consisting of -CH 2 -, -NR 9 - and -O-, R 9 representing independently each time it intervenes a hydrogen atom or an alkyl radical,
  • Ar represents a heterocyclic aryl radical having 5 or 6 members and the heteroatom (s) of which are chosen from nitrogen and oxygen atoms, said heteroatoms possibly being oxidized and said heterocyclic aryl radical possibly being substituted by one or radicals independently chosen from alkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl and dialkylaminoalkyl radicals.
  • the compounds of general formula (IV) will be such that they exhibit at least one of the following characteristics:
  • A represents a halogen atom, a formyl radical, guanidinoaminomethylenyl, (1,3-dihydro-2-oxoindol) -3-ylidenemethyl or alkylcarbonyl, or alternatively a radical -L-NR'R 2 in which L represents a methylene radical and R 1 and R 2 are independently chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical or R 1 and R 2 taken together with the nitrogen atom which carries them form a heterocycle of 5 to 7 members, the complementary members being chosen independently from the group consisting of -CH 2 -, -NR 3 - and -O-, R 3 representing independently each time it intervenes a hydrogen atom or an alkyl radical;
  • X represents an alkylthio (and preferably methylthio) or alkylthioxo (and preferably methylthioxo) radical, or alternatively a NR 4 R 5 radical in which R 4 represents a alkyl radical, a hydroxyalkyl radical, a cycloalkyl radical (and preferably cyclohexyl) optionally substituted by one or more amino radicals, or alternatively R 4 represents a heteroaryl or heteroarylalkyl radical, the heteroaryl radical of the heteroaryl or heteroarylalkyl radicals being optionally substituted by one or alkyl radicals and R 5 represents a hydrogen atom, or then R 4 and R 5 taken together with the nitrogen atom which carries them form a heterocycle of 5 to 7 members, the complementary members being chosen independently from the group compound of -CH 2 - and -NR 6 -, R 6 independently representing each time it intervenes a hydrogen atom or an alkyl or hydroxyalkyl radical;
  • Ar represents a carbocyclic aryl radical (said carbocyclic aryl radical preferably being a phenyl radical) optionally substituted from 1 to 3 times by radicals chosen independently from a halogen atom and a NR 7 R 8 radical in which R 7 and R 8 represent independently a hydrogen atom or an alkyl radical or R 7 and R 8 taken together with the nitrogen atom which carries them form a heterocycle of 5 to 7 members, the complementary members being independently selected from the group consisting of -CH 2 - and -NR 9 -, R 9 representing independently each time it involves an alkyl radical,
  • Ar represents a heterocyclic aryl radical having 5 or 6 members and the heteroatom (s) of which are chosen from nitrogen and oxygen atoms (said heterocyclic aryl radical preferably being a pyridyl radical), said heteroatoms possibly being oxidized and said heterocyclic aryl radical possibly being optionally substituted by one or more radicals independently chosen from the alkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl and dialkylaminoalkyl radicals.
  • a compound of general formula (IV) which is particularly preferred for obtaining a product according to the invention will be 8-bromo-2- (1R-isopropyl-2-hydroxyethylamino) - 4- (3-fluorophenylmethylamino) -pyrazolo [1, 5- a] -l, 3,5-triazine, 8-bromo-
  • the anti-cancer agent used in combination with mikanolide, dihydromikanolide or an analog thereof will be a farnesyltransferase inhibitor, this will be a compound of general formula (V )
  • ni 0 or 1
  • X represents, independently each time it occurs, (CHR ii ) n3 (CH 2 ) n4 Z (CH 2 ) n5 ;
  • Z represents O, N (R 12 ), S, or a bond
  • n3 representing, independently each time it intervenes, 0 or 1;
  • n4 and n5 representing, independently each time they occur, 0, 1, 2, or 3;
  • Y represents, independently each time it intervenes, CO, CH 2 , CS, or a bond
  • R 1 represents one of the radicals each of R 2 , R 11 , and R 12 representing, independently each time it occurs, H or an optionally substituted radical chosen from the group consisting of a (Ci- 6 ) alkyl radical and an aryl radical, said optionally substituted radical being optionally substituted by at least one radical chosen from the radicals R 8 and R 30 , each substituent being chosen independently of the others;
  • R 3 represents, independently each time it occurs, H or an optionally substituted radical chosen from the group consisting of (C ⁇ -6 ) alkyl, (C 2 - 6 ) alkenyl, (C 2 - 6 ) alkynyl, ( C 3. 6 ) cycloalkyl,
  • each of R 4 and R 5 represents, independently each time it occurs, H or an optionally substituted radical chosen from the group consisting of (C ⁇ . 6 ) alkyl, (C 3 _ 6 ) cycloalkyl, aryl and heterocyclyl radicals, said optionally substituted radical being optionally substituted by at least one radical chosen from the radicals R 30 , each substituent being chosen independently of the others, or R 4 and R 5 taken together with the carbon atoms to which they are attached together form an aryl radical;
  • R 6 represents, independently each time it occurs, H or an optionally substituted radical chosen from the group consisting of (C ⁇ -6 ) alkyl, (C 2-6 ) akenyl, (C 3 _ 6 ) cycloalkyl, ( C 3-6 ) cycloalkyl (C 1. 6 ) alkyl, (C 5 _ 7 ) cycloalkenyl, (C 5. 7 ) cycloalkenyl (C ⁇ .
  • each of R 8 and R 9 representing, independently each time it intervenes, H, (C ⁇ -6 ) alkyl, (C 2-6 ) alkenyl, (C 2 - 6 ) alkynyl, aryl, or aryl (C ⁇ -6 ) alkyl;
  • R 6 and R 7 can be taken together with the carbon atoms to which they are attached to form an aryl or cyclohexyl radical;
  • R 21 represents, independently each time it occurs, H or an optionally substituted radical chosen from the group consisting of (C ⁇ _ 6 ) alkyl and aryl (Ci- 6 ) alkyl radicals, said optionally substituted radical being optionally substituted with at least a radical chosen from the radicals R 8 and R 30 , each substituent being chosen independently of the others;
  • R 22 represents H, (C ⁇ . 6 ) alkylthio, (C 3 - 6 ) cycloalkylthio, R 8 -CO-, or a substituent of formula
  • each of R 24 and R 25 represents, independently each time it occurs, H, (C ⁇ _ 6 ) alkyl or aryl (C ⁇ -6 ) alkyl;
  • R 30 represents, independently each time it intervenes, ( ⁇ alkyl, -OR 8 , -S (O) n6 R 8 , -S (O) n7 N (R 8 R 9 ), -N (R 8 R 9 ), -CN, -NO 2 , -CO 2 R 8 , -CON (R 8 R 9 ), -NCO-R 8 , or halogen, each of n6 and n7 representing, independently each time it occurs, 0, 1 or 2;
  • said heterocyclyl group is azepinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl, cinnolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothio-pyranyl sulfone, furyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl , isochromanyl, isoindolinyl, isoquinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, morpholinyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoa
  • aryl radical being phenyl or naphthyl
  • each of X 1 , X 2 , and X 3 representing, independently, H, a halogen atom, -NO 2 , -NCO-R 8 , -CO 2 R 8 , -CN, or -CON (R 8 R 9 ) ;
  • n2 representing an integer from 1 to 6, and each of X 4 and X 5 representing, independently, H, (C ⁇ - 6 ) alkyl or aryl, or X 4 and X 5 forming, taken together, a radical (C 3 _ 6 ) cycloalkyl;
  • the compounds of general formula (V) will be those in which are found, independently, the radicals having the following characteristics:
  • R 21 representing an aralkyl radical in which the aryl group may optionally be substituted by one or more radicals chosen from a halogen atom and the cyano, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino radicals;
  • R 4 representing an aryl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from a halogen atom and the hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino radicals;
  • X representing an alkylene radical having 1 to 6 carbon atoms
  • each of X 1 , X 2 , and X 3 independently representing H or a halogen atom.
  • the anti-cancer agent used in combination with mikanolide, dihydromikanolide or an analog thereof is preferably chosen from 7- (2-amino-1-oxo-3- thiopropyl) -8- (cyclohexylmethyl) -2-phenyl- 5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2a] pyrazine, cisplatin, 8-bromo-2- (1R-isopropyl- 2-hy (koxyethylamino) - 4- (3-pyridylmethylamino) pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine, the
  • the anticancer agent used in combination with mikanolide, dihydromikanolide or an analog thereof will be chosen from 7- (2-amino-1-oxo-3-thiopropyl) -8- (cyclohexylmethyl) - 2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2a] pyrazine and cis-platinum.
  • the cancer treated with the product according to the invention will be chosen from cancers of the esophagus, stomach, intestines, rectum, oral cavity, pharynx, larynx, lung, colon, breast, cervix uteri, corpus endometrium, ovaries, prostate, testes, bladder, kidneys, liver, pancreas, bones, connective tissue, skin, e.g. melanomas, eyes, brain and central nervous system, as well as thyroid cancer, leukemia, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphomas and multiple myelomas.
  • the cancers treated with the product according to the invention will be cancers of the digestive system, and in particular cancers of the oral cavity, the esophagus, the stomach, the intestines, the colon or the rectum.
  • the subject of the invention is also a pharmaceutical composition comprising at least one of the products according to the invention, in other words a composition containing, as active principle, the combination of mikanolide, dihydromikanolide or an analog thereof with another anti cancer agent.
  • compositions comprising a product according to the invention can be in the form of solids, for example powders, granules, tablets, capsules, liposomes or suppositories.
  • Suitable solid carriers can be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidine and wax.
  • compositions comprising a product according to the invention can also be presented in liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups.
  • suitable liquid carriers can be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water.
  • a medicament according to the invention may be done by topical, oral, parenteral route, by injection (intramuscular, subcutaneous, intravenous, intraperitoneal, etc.), etc.
  • the route of administration will of course depend on the type of disease to be treated.
  • the dose of a product according to the present invention varies according to the mode of administration, the age and the body weight of the subject to be treated as well as the state of the latter, and it will be decided ultimately by the attending physician or veterinarian. Such an amount determined by the attending physician or veterinarian is referred to herein as a "therapeutically effective amount”.
  • - cis-platinum from 50 to 80 mg / m 2 ; - taxol: from 1 to 20 mg / kg (intraperitoneal route) or 1 to 3 mg / kg (intravenous route).
  • composition of the product of the invention can be prepared by the methods described below.
  • R 3 is not OH
  • the intermediate obtained is treated with one of the reagents of general formula R 14 (CO) -Hal (or an equivalent reagent such as for example the anhydride (R 14 (CO )) 2 O), R, 8 O (CO) -Hal, Hal-Si R 15 R 16 R 17 (Hal representing a halogen atom) or R 18 -NCO to obtain the desired final compound.
  • this reaction is carried out in an aprotic solvent such as dichloromethane, trichloroethane, acetonitrile, tetrahydrofuran or toluene, at a temperature preferably between 0 ° C and 110 ° C and optionally in presence of a base such as triethylamine or 4-dimethylamino ⁇ yridine.
  • aprotic solvent such as dichloromethane, trichloroethane, acetonitrile, tetrahydrofuran or toluene
  • a base such as for example dimethylaminopyridine
  • a coupling agent such as, for example, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC.HC1).
  • a nucleophile such as a primary or secondary amine HNR 4 R 5
  • a thiol R 4 SH in the presence of a base
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran or acetone
  • a second reaction is carried out using a compound of general formula R 14 (CO) -Hal (or an equivalent reagent such as for example the anhydride (R 14 ( CO)) 2 O), R 18 O (CO) -Hal, Hal-SiR 15 R 16 R 17 (Hal representing a halogen atom) or R 18 -NCO to obtain the desired final compound.
  • This reaction can be carried out in a similar way to that described in CAS 1.
  • An additional method for obtaining compounds with R 3 ⁇ OCOR ] 4 consists in treating the intermediate alcohol with the acid R 14 -COOH in the presence of a base, such as for example dimethylaminopyridine, and an agent coupling, such as for example 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC.HC1).
  • a base such as for example dimethylaminopyridine
  • an agent coupling such as for example 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC.HC1).
  • the compounds of sub-formula (I) 2 can be prepared, scheme A.4, from mikanolide by addition of a nucleophile such as a primary or secondary amine HNR 6 R 7 , or also of a thiol R 6 SH in the presence of a base, in an inert solvent such as tetrahydrofuran or acetone, at a temperature preferably between 0 ° C and 50 ° C, and more preferably at room temperature.
  • a nucleophile such as a primary or secondary amine HNR 6 R 7
  • a thiol R 6 SH in the presence of a base
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran or acetone
  • Certain compounds of the invention can be prepared in the form of pharmaceutically acceptable salts according to the usual methods. With regard to these salts, a person skilled in the art may usefully consult the article by Gould et al., "Knows selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
  • the compounds of general formula (III), in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and W are as described above, are obtained by treatment of the compounds of general formula (A), in which L represents a methoxy radical, a halogen atom or a hydrogen atom and R 3 , R 4 and W have the same meaning as in general formula (III), with amines of general formula NR ⁇ H in a protic solvent such as methanol or ethanol, at a temperature between 0 ° C and 50 ° C and optionally in the presence of a base such as, for example, diisopropylethylamine (Yasuyuki Kita et al., J. Org. Chem. (1996), 61, 223-227).
  • a protic solvent such as methanol or ethanol
  • the compounds of general formula (III) can be obtained in the form of a mixture of the 2 position isomers, but it is then possible to separate them by chromatography on a silica column in an appropriate eluent.
  • the compounds of general formula (III) in which R 3 represents a halogen atom (Hal) can be obtained, scheme 16M, from the compounds of general formula (III) in which R 3 represents a hydrogen atom, for example by the action of N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide in an aprotic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran (Paquette and Farley, J. Org. Chem. (1967), 32, 2725-2731), by the action of a aqueous solution of sodium hypochlorite (bleach) in a solvent such as acetic acid (Jagadeesh et al., Synth Commun.
  • aprotic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran
  • the compounds of general formula (A) are obtained by treatment with cerium (IV) and ammonium nitrate (Beneteau et al., Eur. J. Med. Chem. (1999), 34 (12), 1053-1060).
  • the compounds of general formula (A) are obtained by oxidation of the compounds of general formula (B), for example by using FeCl 3 in an acid medium (Antonini et al., Heterocycles (1982), 19 (12 ), 2313-2317) or Fremy's salt (potassium nitrosodisulfonate). (Ryu et al., Bioorg. Med.
  • a reagent comprising a hypervalent iodine such as [bis (acetoxy) iodo] benzene or [bis (trifluoroacetoxy) iodo] benzene in aqueous acetonitrile at a temperature preferably between -20 ° C and room temperature (or about 25 ° C), and preferably at about -5 ° C (Kinugawa et al ., Synthesis, (1996), 5, 633-636).
  • a hypervalent iodine such as [bis (acetoxy) iodo] benzene or [bis (trifluoroacetoxy) iodo] benzene in aqueous acetonitrile at a temperature preferably between -20 ° C and room temperature (or about 25 ° C), and preferably at about -5 ° C (Kinugawa et al ., Synthesis, (1996), 5, 633-636).
  • the compounds of general formula (A) can be obtained, scheme C.3, by halooxidation of the compounds of general formula (B) in which L and R 3 represent atoms of hydrogen and Q and / or Q ′ is (are) chosen from an amino radical and a hydroxy radical by the action, for example, of potassium or sodium perchlorate in an acid medium (Ryu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 1075-1080).
  • the compounds of general formula (B) can in particular be obtained from the nitro derivatives of formula (B.ii) in which Q or Q 'represents a nitro radical by reduction methods well known to those skilled in the art such as, for example hydrogenation in the presence of a palladium catalyst or treatment with tin chloride in hydrochloric acid .
  • R represents a radical -CH 2 -NR 21 R 22
  • the compounds of general formula (B) can be obtained, scheme C.5, from the compounds of general formula (B.iii) in which R 4 represents the methyl radical, which is first subjected to a radical reaction using N-bromosuccinimide in the presence of an initiator such as 2,2'-azobis ( 2-methylpropionitrile) or dibenzoylperoxide in an aprotic solvent such as carbon tetrachloride (CC1 4 ) at a temperature preferably between room temperature (ie about 25 ° C) and 80 ° C and under irradiation with a UV lamp ( Mylari et al., J. Med. Chem. (1991), 34, 108-122), followed by substitution of the intermediate of general formula (B.iv) with amines of formula H ⁇ R 21 R 22 with R 21 and R 22 are as defined above.
  • an initiator such as 2,2'-azobis ( 2-methylpropionitrile) or di
  • the compounds of general formula (B) can be obtained from the compounds of general formula (B) in which R 4 represents the radical -CH 2 -COOH, by the conventional methods of peptide synthesis (M. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)), for example in tetrahydrofuran, dichloromethane or dimethylformamide in the presence of a coupling reagent such as cyclohexylcarbodiimide (DCC), l, l'-carbonyldiimidazole (CDI) (J. Med. Chem.
  • DCC cyclohexylcarbodiimide
  • CDI l'-carbonyldiimidazole
  • the compounds of general formula (B) in which R 4 represents -CH 2 -COOH can be obtained from the compounds of general formula (B) in which R 4 represents the radical -CH 2 -COOR 18 in which R 18 represents a alkyl radical by hydrolysis of the ester function under conditions known to a person skilled in the art.
  • the compounds of general formula (B) can be obtained, scheme C.6, from the compounds of general formula (C) in which L, R 3 , Q, Q 'and W are as defined below. above by condensation with the orthoester of general formula RC (OR) 3 in which R is an alkyl radical, for example in the presence of a catalytic amount of an acid such as, for example, paratoluenesulfonic acid, at a temperature between room temperature and 200 ° C and preferably around 110 ° C (Jenkins et al., J. Org. Chem.
  • orthoesters are known industrial products available from usual suppliers. The preparation of orthoesters by treating various nitrile compounds with hydrochloric gas in an alcohol is known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (B) in which L, R 3 , R 4 , Q, Q 'and W are as defined above can also be obtained from the compounds of general formula (C) in which L, R 3 , Q, Q 'and W are as defined above by condensation of the latter with an acid chloride of formula R 4 -COCl under an inert atmosphere and in a polar and slightly basic solvent such as N-methyl- 2-pyrrolidinone (Brembilla et al., Synth. Commun (1990), 20, 3379-3384).
  • the compounds of general formula (B) in which L, R 3 , R 4 , Q, Q 'and W are as defined above can also be obtained from the compounds of general formula (C) in which L, R 3 , Q, Q 'and W are as defined above by condensation with an aldehyde of general formula R 4 -CHO then treatment of the Schiff base obtained with an oxidizing agent such as [bis (acetoxy) iodo] benzene , ferric chloride or dimethyl sulfoxide (Racane et al., Mon ⁇ tsh. Chem.
  • an oxidizing agent such as [bis (acetoxy) iodo] benzene , ferric chloride or dimethyl sulfoxide
  • the compounds of general formula (B) in which L, R 3 , R 4 , Q, Q 'and W are as defined above can also be obtained from the compounds of general formula (C) in which L, R 3 , Q, Q 'and W are as defined above by condensation with a nitrile of general formula R 4 -CN in a mixture of solvents of the methanol / glacial acetic acid type at a temperature between room temperature (ie approximately 25 ° C) and 100 ° C (Nawwar and Shafik, Collect. Czech Chem. Commun. (1995), 60 (12), 2200-2208).
  • a number of triazolopyrazines of general formula (IV) can be easily prepared according to the procedures described in US Patent 4,565,815.
  • the other compounds of general formula (IV) according to the invention can be prepared in a few steps, scheme Dl, from the compounds of general formula (IV ⁇ in which A 'represents a hydrogen atom or a halogen atom and X' represents a hydrogen atom or an alkylthio radical.
  • a ' represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • X' represents a hydrogen atom or an alkylthio radical.
  • the preparation of the compounds of general formula (III) is described in US Patent 4,565,815 or in Kobe et al., J Het. Chem. (1974), 11 (2), 199 and s.
  • the starting compound of general formula (IV) j is such that X 'represents alkylthio and preferably methylthio.
  • the compound of general formula (IVX is first subjected to a substitution reaction with the alcohol or the amine of general formula (IV) 2 to give the compound of general formula (IV) 3.
  • the compound of general formula (IV) 3 is then treated with we't ⁇ -chloroperbenzoic acid and then with the amine of general formula R 4 NHR S to finally give the compound of general formula (IV).
  • These reactions are preferably carried out in a solvent such as chloroform.
  • the compound of general form (IV) 4 represented in diagram D.4 is used as starting compound, for example.
  • This compound is a compound of general formula (IV) in which A represents H and its synthesis has therefore been described previously.
  • the compound of general formula (IV) 4 is for example first treated with an excess of (chloromethylene) -dimethylammonium chloride in a polar aprotic solvent such as an acetonitrile-dimethylformamide mixture. This makes it possible to obtain compounds of general formula (IV) in which A represents the formyl radical.
  • These compounds can be prepared in a conventional manner from the compound of general formula (IV) 4 , for example according to the process represented in scheme D.5.
  • the compound of general formula (TV) 4 can for example be treated at low temperature (for example at -78 ° C) successively with butyllithium in a polar aprotic solvent such as ethyl ether or tetrahydrofuran then the compound of general formula ( IV) S in which Hal represents a halogen atom, before being hydrolyzed by water slightly acidified to give the compound of general formula (IV) in which A represents a radical -L-NR'R 2 .
  • the compound of general formula (IV) in which A represents a formyl radical is converted into the compound of general formula (IV) in which A represents a cyano radical, scheme D.8, by reaction with hydroxylamine in a mixture of formate sodium and formic acid. The reaction is preferably carried out with heating.
  • the compounds of Examples 1 to 52 are compounds of general formula (I).
  • the nomenclature used for the examples is in principle in accordance with the IUPAC standards. It was determined using ACD / Name ® software (version 4.53) for Examples 1 to 36 and using ACD / Name ® software (version 5.0) for Examples 37 to
  • Example 1 12-diisopropylaminomethyl-7-methyl-3, 6,10,15-tetraoxapentacyclo [12.2.1.0 2 ' 4 .0 5 ' 7 .0 913 ] heptadec-l (17) -ene-ll, 16- dione:
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 2.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • Example 7 ll-hydroxy-3,8-dimethyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatetracyclo fumarate [11.2.1.0 2 ' 6 .0 810 ] hexadec-13 (16) -ene- 12- yl (dimethyl) ammonium:
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 5.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder. Melting point: 210 ° C
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 5.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • Example 11 1- [1 l-hydroxy-3,8-dimethyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatetracyclo [11.2.1.0 2 ' 6 .0 810 ] hexadec-13 (16) -ene- 12-yl] - ethyl 4-piperidinecarboxyate:
  • Example 12 12- (4-benzylpiperidino) -1 l-hydroxy-3,8-dimethyl- 5,9,15-trioxatetracyclo [11.2.1.0 z ' 6 .0 810 ] hexadec-13 (16) -ene-4 , 14-dione:
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 5.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • Example 14 12- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -ll-hydroxy-3,8-dimethyl- 5,9,15-trioxatetracyclo [11.2.1.0 2.6 . 0 810 ] hexadec-13 (16) -ene-4,14-dione:
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 5.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 5.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • Example 16 1 l- (tert-butyldimethylsiloxy) -12-dimethylamino-3,8-dimethyl- 5,9, lS-trioxatetracycIo [11.2.1.0 2 ' 6 .0 810 ] hexadec-13 (16) -ene-4 , 14-dione:
  • Example 17 3,8-dimethyl-12- (4-methylpiperidino) -4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatetracyclo acetate [11.2.1.0 2 ' 6 .0 8 10 ] hexadec-13 (16) -en-ll-yle:
  • Example 20 11-hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3-isobutylsulfanylmethyl-8-methyl-5,9,15-trioxatetracyclo [11.2.1.0 2 ' â .0 8, 0 ] hexadec-13 (16) -ene-4, 14-dione:
  • Example 22 12- (dimethylamino) -3,8-dimethyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatetracyclo benzoate [11.2.1.0 2 ' â .0 810 ] hexadec-13 (16) -en- ll-yle:
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 18.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • Example 23 12- (dimethylamino) -3,8-dimethyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatetracyclo acetate [11.2.1.0 2 ' 6 .0 8 10 ] hexadec-13 (16) -en -ll-yle:
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 17.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • Example 24 12- (dimethylamino) -3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo cyclohexanecarboxylate [11.2.1.0 2 ' 6 .0 0 ] hexadec-13 (16) -en- ll-yle:
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 18.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • Example 25 12- (dimethylamino) -3,8-dimethyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatetracyclo 4-fluorobenzoate [11.2.1.0 2 ' 6 .0 810 ] hexadec-13 (16) - en-ll-yle:
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 18.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • Example 26 ll - ⁇ [ter ⁇ -butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ - 12- (dimethylamino) -3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo hydrochloride [11.2.1.0 2 ' 6 .0 810 ] hexadec- 13 (16) -ene-4,14-dione:
  • Example 27 12- (dimethylamino) -3,8-dimethyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatetracyclo heptanoate [11.2.1.0 2 ' 6 .0 810 ] hexadec-13 (16) -en- ll-yle:
  • Example 28 4- (Trifluoromethyl) benzoate of 12- (dimethylamino) -3,8-dimethyl- 4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo [11.2.1.0 2.6 .0 810 ] hexadec-13 ( 16) -en-ll-yle:
  • Example 29 12- (dimethylamino) -3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo 2 -thiophenecarboxylate [11.2.1.0 2 ' 6 .0 810 ] hexadec-13 (16) - en-ll-yle:
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 18.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • Example 30 3,3- dimethylbutanoate of 12- (dimethylamino) -3,8-dimethyl- 4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo [11.2.1.0 2 ' 6 .0 810 ] hexadec-13 (16 ) -èn-ll-yle:
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 18.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 18.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • Example 32 12- (dimethylamino) -3,8-dimethyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatetracyclo 2 -furoate [11.2.1.0 2 ' 6 .0 810 ] hexadec-13 (16) - en-ll-yle:
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 18.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • Example 33 12- (dimethylamino) -3,8-dimethyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatetracyclo 5-nitro-2-furoate [11.2.1.0 2 ' 6 .0 810 ] hexadec-13 (16) -èn-ll-yle:
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 18.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • Example 34 12- (dimethylamino) - 3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo 2-thiophenecarboxylate hydrochloride [11.2.1.0 2 ' 6 .0 810 ] hexadec-13 (16 ) -èn- 11-yle:
  • Example 35 12- (dimethylamino) -3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo 2 -thienylacetate [11.2.1.0 2 ' 6 .0 810 ] hexadec-13 (16) - en-ll-yle:
  • Example 36 12- (dimethylamino) -3,8-dimethyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatetracyclo phenoxyacetate [11.2.1.0 2 ' 6 .0 810 ] hexadec-13 (16) -en- ll-yle:
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 18.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • Example 37 4- (8-dimethylamino) -3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro [3,2-c] oxiréno [/] oxacycloundecin-9-yl 4-rt-butylphenylcarbamate:
  • Example 38 8- (dimethylamino) -3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro [3,2-c] thien-2-ylcarbamate: 3,2-c] oxireno [/] oxacycloundecin-9-yl:
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 18.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 18.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • Example 40 2 (methylthio) phenylcarbamate 8- (dimethylamino) - 3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-metheno-furo [3,2-c] oxiréno [/] oxacycloundécin-9-yl :
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 18.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • Example 41 8- (dimethylamino) -3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro [3,2-c] oxireno [/] oxacycloundecin-9-yl 2-ethoxyphenylcarbamate:
  • Example 42 8- (dimethylamino) -3.10a-dimethyl- 2,6-dioxodecahydro-4,7-thien-3-ylcarbamate -4,7-methenofuro [3,2-c] oxireno [/] oxacycloundecin-9-yl:
  • Example 43 8- (dimethylamino) -3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro [3,2-c] oxiréno [] oxacycloundecin-9-l-benzothien-3-ylcarbamate:
  • Example 44 8- (Dimethylamino) - 3,10a-dimethyl-2,6-dioxodécahydro-4,7-metheno-furo [3,2-c] N- (tc / * - butoxycarbonyl) glycinate [f ⁇ oxacy doundecin-9-yle:
  • the organic phase is washed with water and then with saturated sodium chloride solution before being dried over MgSO 4 and filtered.
  • the solvent is removed by distillation under reduced pressure.
  • the residue is eluted on silica using a mixture of acetone and dichloromethane (40/60).
  • the residue is taken up in ether, filtered and dried under vacuum. 25 mg of product are obtained in the form of a white powder.
  • Example 45 8- (dimethylamino) -3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro [3,2-c] oxireno-f-oxacycloundecin-9-thien-3-ylacetate:
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 44.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • Example 46 8- (dimethylamino) -3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro [3,2-c] oxireno-[-oxacycloundecin-9-yl-benzothien-3-ylacetate:
  • Example 47 8- (dimethylamino) -3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro [3,2-c] thyrophene-3-carboxylate: 3,2-c] oxireno [/] oxacycloundecin-9-yl:
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 44.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • Example 48 8- (dimethylammo) -3,10a-dimethyl- 2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro [3,2-c] oxiréno [] oxacycloundecin-9-yl 5-phenylthien-2-ylcarbamate:
  • Example 49 8- (dimethylamino) -3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro [3,2-c] oxireno-f-oxacycloundecin-9-ye 1-adamantylcarbamate:
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 37.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • Example 50 8- (dimethylamino) -3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro [3,2-c] oxiréno
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 37.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 37.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • This compound is obtained by a procedure similar to that described for the synthesis of the compound of Example 37.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • the compounds of Examples 53 to 69 are compounds of general formula (III). These compounds were characterized by their retention time and their peak molecular weight (MH +) as described below.
  • the compounds are characterized by their retention time (tr), expressed in minutes, determined by liquid chromatography (CL), and their molecular peak (MH +) determined by mass spectrometry (SM), a simple quadrupole mass spectrometer (Micromass, Platform model) equipped with an electrospray source is used with a resolution of 0.8 da at 50% of valley.
  • tr retention time
  • MH + molecular peak
  • mass spectrometry a simple quadrupole mass spectrometer equipped with an electrospray source is used with a resolution of 0.8 da at 50% of valley.
  • Example 56 5 - ⁇ [3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropyl] ammo ⁇ -2-methyl ⁇ 1,3-benzothiazole-4,7-dione:
  • Example 65 4- ⁇ 2 - [(2-methyl-4,7-dioxo-4,7-dihydro-1,3-benzothiazol ⁇ 5-yl) amino] ethyl ⁇ benzenesulfonamide:
  • the compounds of Examples 70 to 102 are compounds of general formula (IV).
  • Example 70 8-bromo-4- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) -ethylamino] - 2-methylthiopyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine
  • Example 71 8-bromo-4- ⁇ 2 - ⁇ [5- (dimethylamino) methyl-2-furannyl] - methyl ⁇ thio ⁇ ethylamino-2-methylthiopyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine
  • This compound was prepared according to the method described in American patent 4,565,815. Mass spectrometry (Electrospray): 459.1.
  • Example 72 8-bromo-4- (3- (l-imidazolyl-propylamino) -2-methylthio-pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine
  • Examples 73 to 80 are prepared according to a procedure analogous to that of Example 72.
  • Example 75 8-bromo-2-methylthio-4- (4-pyridylmethylamino) pyrazolo [1,5-a] - 1,3,5-triazine
  • Example 78 8-bromo-2-methylthio-4- (4-fluorophenylmethylamino) - pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine
  • Example 80 8-bromo-2-methylthio-4- [4-N-methylpiperazinyl) anilino] - pyrazoIo [1,5-a] -1,3,5-triazine
  • Example 81 8-bromo-2- (1R-isopropyl-2-hydroxyethylamino) - 4- (3-chemoroaniino) -pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine
  • the reaction medium is diluted with chloroform (10 ml) and is washed with an aqueous solution of NaHSO 3 then an aqueous solution of NaHCO 3 .
  • the organic phase is dried over MgSO 4 and the solvents are evaporated to dryness under vacuum. 200 mg of a brown solid are obtained.
  • Examples 82 to 86 are prepared according to a procedure analogous to that of Example 81.
  • Example 82 8-bromo ⁇ 2- (2-aminocyclohexyIamino) -4- (3-chloroaniIino) - pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine
  • Example 83 8-bromo-2- (1R-isopropyl-2-hydroxyethylamino) -4- (3-oxido-pyridylmethyIamino) ⁇ pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine
  • Example 84 8-bromo-2- (1R-isopropyl-2-hydroxyethylamino) - 4- (3-fluorophenylmethylamino) -pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine
  • Example 85 8-bromo-2- (4'-hydroxyethylpiperazinyl) -4- (3-oxido-pyridylmethylamino) -pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine
  • A1C1 3 are successively added to a solution of 2-methylthio-4- (3-pyridylmethylamino) -pyrazolo- [1,5-a] - 1,3,5-triazine (110 mg) in 15 ml of dichloromethane then 90 ⁇ l of acetyl chloride. The mixture is brought to reflux for 4 hours. After dilution with chloroform (20 ml), the mixture is acidified with dilute HCl, then basified with an aqueous solution of NaHCO 3 and the organic phase recovered is dried over MgSO 4 . The solvents are removed by dry evaporation under vacuum.
  • Example 90 8-dimethylaminomethyl-4- (3-pyridylmethylamino) - 2-methylthiopyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine
  • Example 93 8 - [(1,3-dihydro-2-oxoindol) -3-ylidenemethyl) -2-methylthio- 4- (3-pyridylmethylamino) pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine
  • This compound is prepared according to a procedure analogous to that described for intermediate 81.1. Dark yellow powder. Melting point: 70-71 ° C
  • Example 96 8-bromo-2-methylthioxo-4- (3-chloroanilino) pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine
  • This compound is prepared by heating at reflux a mixture containing the compound of Example 91 (1 equivalent), hydroxylamine hydrochloride (2 equivalents), sodium formate (10 equivalents) and formic acid (100 equivalents) (cf. J. Chem. Soc. (1965), 1564). Solid pale yellow. Mass spectrometry (Electrospray): 298.2.
  • Example 100 2-methylthio-4- (3-pyridylmethylamino) pyrazolo [1,5-a] - 1,3,5-triazine
  • Cupric nitrate (70 mg) is added to a suspension of 2-methylthio- 4- (3-pyridylmethylamino) -pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine (50 mg; compound of the example 100) in 6 ml of acetic anhydride.
  • the mixture is stirred at room temperature overnight before being partitioned between chloroform and a saturated aqueous solution of NaHCO 3 .
  • the organic phase is dried over MgSO 4 and the solvents are evaporated to dryness under vacuum.
  • the residue is subjected to preparative chromatography on silica gel using a chloroform-methanol mixture (15: 1) as eluent. The appropriate fraction is isolated and extracted with the chloroform methanol mixture.
  • the HT-29 cell line (human colon cancer cells) was acquired from the American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA).
  • these cells are seeded in 90 ⁇ l of Eagle medium modified by Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) supplemented with 10% fetal calf serum inactivated by heating (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), 50,000 units / 1 of penicillin and 50 mg / 1 of streptomycin (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), and 2 mM of glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France).
  • the cells were treated simultaneously with concentrations of the test compounds alone or in combination for 120 hours.

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Abstract

La présente invention concerne un produit comprenant au moins du mikanolide, du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci en association avec au moins un autre agent anti-cancéreux pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement du cancer. Selon une variante préférée de l'invention, le mikanolide, le dihydromikanolide ou un de ses analogues est associé à des inhibiteurs enzymatiques comme les inhibiteurs de protéine G hétérotrimérique ou encore à des agents alkylants comme le cis-platine.

Description

Produit comprenant du mikanolide. du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci en association avec un autre agent anti-cancéreux pour une utilisation thérapeutique dans le traitement du cancer
La présente invention concerne un produit comprenant au moins du mikanolide, du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci en association avec au moins un autre agent anti-cancéreux pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement du cancer.
Actuellement, le développement de nouveaux traitements anti-cancéreux passe en grande partie par la découverte d'associations efficaces entre différentes classes thérapeutiques afin d'accentuer l'effet antitumoral de chaque classe et/ou de diminuer la toxicité et l'importance des effets secondaires.
Le mikanolide et le dihydromikanolide (voir leurs structures en figure ci-dessous), peuvent être obtenus à partir d'extraits de plantes Mikania, par exemple à partir de la plante Mikania micrantha. Le mikanolide et le dihydromikanolide sont des sesquiterpènes de la famille des germacranes, c'est-à-dire ayant le 4-isopropyl- 1,7-diméthylcyclodécane pour squelette hydrocarboné (Herz et coll., Tetrahedron Lett. (1967) 3111-3115; Kiang et coll., Phytochemistry (1968) 7: 1035-1037; Cuenca et coll., J. Nat. Prod. (1988), 51, 625-626).
mikanolide dihydromikanolide
La demanderesse avait elle-même déjà décrit dans la demande de brevet PCT WO 01/39720 l'utilisation du mikanolide et du dihydromikanolide comme agent anticancéreux. La demanderesse avait aussi montré que le dihydromikanolide et le mikanolide inhibent la réplication de l'ADN en inhibant les enzymes ADN polymérases nécessaire pour la multiplication des cellules eucaryotes et procaryotes ainsi que des virus. Plus récemment, elle a aussi décrit pour la même utilisation certains analogues du dihydromikanolide dans la demande n° PCT/FR02/00092. Lesdits analogues répondent à la formule générale (I)
(I) correspondant aux sous-formules générales (I)ι et (I)2
(I)ι C)z dans lesquelles
Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical SR4 ou NR RS ;
R2 représente SR6 ou NR6R7 ;
R3 représente OH, O(CO)R14, OSiR,5Rι6Rι7, O(CO)OR18 ou O(CO)NHR18 ;
R4 et R6 représentent, indépendamment, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hydroxyalkyle ou encore l'un des radicaux aryle ou aralkyle éventuellement substitués sur leur groupe aryle par un ou des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy ou alkoxy, R5 et R7 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hydroxyalkyle ou encore l'un des radicaux aryle ou aralkyle éventuellement substitués sur leur groupe aryle par un ou des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy ou alkoxy, R4 et R5 pouvant former ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis parmi les radicaux -CRgRç,-, -NR,0-, -O- et -S-, étant entendu toutefois qu'il ne peut se trouver qu'un seul chaînon choisi parmi -O- ou -S- dans ledit hétérocycle, et R6 et R7 pouvant former ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis parmi les radicaux -CRπR12-, -NR13-, -O- et -S-, étant entendu toutefois qu'il ne peut se trouver qu'un seul chaînon choisi parmi -O- ou -S- dans ledit hétérocycle,
Rg, R10, Rn et R13 représentent, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxycarbonyle ou aralkyle, Rg et R12 représentant, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou chacun de R<, et R12 pouvant former avec respectivement Rs et R,, un radical -O-(CH2)2-O- attaché de part et d'autre à l'atome de carbone qui le porte, un tel radical n'étant présent toutefois qu'une fois au maximum par radical NR4R5 ou NR6R7, représentent, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
RM représente un radical alkyle, cycloalkyle ou adamantyle ou l'un des radicaux aryle, heteroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyle éventuellement substitués sur leur groupe aryle ou heteroaryle par un ou des radicaux choisis parmi un atome halogène et les radicaux alkyle, haloalkyle, nitro, hydroxy, alkoxy, alkylthio ou phényle, ou encore R]4 est tel que R14-COOH représente un acide aminé naturel ou l'énantiomère optique d'un tel acide aminé ;
R15, R16 et R17 représentent, indépendamment, un radical alkyle ou un radical phényle ;
R18 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou adamantyle ou l'un des radicaux aryle, heteroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyle éventuellement substitués sur leur groupe aryle ou heteroaryle par un ou des radicaux choisis parmi un atome halogène et les radicaux alkyle, haloalkyle, nitro, hydroxy, alkoxy, alkylthio ou phényle ;
étant entendu toutefois que lorsque les composés répondent à la sous-formule générale (I)2, alors R! ne représente pas un atome d'hydrogène ;
ou sont des sels de composés répondant à ladite formule générale (I). A ce jour, aucune association de composés anti-cancéreux comprenant du mikanolide, du dihydromikanolide ou des analogues du dihydromikanolide n'a encore été décrite. La demanderesse a maintenant découvert que ces composés utilisés en association avec d'autres agents anti-cancéreux offraient une activité anti-cancéreuse intéressante et même souvent synergique.
L'invention a donc pour objet un produit comprenant au moins du mikanolide, du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci, éventuellement sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec au moins un autre agent anticancéreux pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement du cancer.
Selon l'invention, l'analogue du mikanolide ou du dihydromikanolide répondra à la formule générale (I) telle que décrite plus haut.
Un composé de formule générale (I) présentant au moins l'une des caractéristiques suivantes sera préféré :
• le composé répond à la sous-formule générale (I ;
• Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical NR4R5 ;
• R2 représente un radical NR6R7 ;
• R3 représente OH ou un radical O(CO)RI4, OSiR15R,6Rι7 ou O(CO)NHRI8.
Plus préferentiellement, un composé de formule générale (I) sera tel qu'il présente au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• le composé répond à la sous-formule générale (I), ;
• Rj représente un atome d'hydrogène ;
• R2 représente un radical NR6R7 ;
• R3 représente un radical O(CO)R14, OSiR15Rι6R17 ou O(CO)NHRlg.
Tout particulièrement, un composé de formule générale (I) sera tel qu'il présente au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• le composé répond à la sous-formule générale (I)! ;
• Rj représente un atome d'hydrogène ; • R2 représente un radical NR6R7et de préférence un radical NR6R7dans lequel R6 et R7 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ;
R3 représente un radical O(CO)R!4, OSiR15R]6R17 ou O(CO)NHR 18-
Par ailleurs, dans les composés de formule générale (I), R2 représentera tout préferentiellement un radical NR6R7 dans lequel R6 et R7 sont des radicaux alkyle, et en particulier un radical NR6R7dans lequel R6 et R7 sont des radicaux méthyle. R3 représentera tout préferentiellement un radical O(CO)NHR18.
De préférence également dans les composés de formule générale (I), R4 représentera un radical alkyle ou aralkyle, et R5 représentera un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore R4 et R5 formeront ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis parmi les radicaux -CRgRg-, -NR10-, -O- et -S-. De préférence, R8 représentera, indépendamment à chaque fois qu'il intervient, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (et de préférence un atome d'hydrogène) et Rç, représentera à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène. De préférence, R10 représentera, indépendamment à chaque fois qu'il intervient, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
De préférence encore dans les composés de formule générale (I), Rs représentera un radical alkyle ou aralkyle, et R7 représentera un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore R6 et R7 formeront ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis parmi les radicaux -CRπR12-, -NR13-, -O- et -S-, De préférence, Rn représentera, indépendamment à chaque fois qu'il intervient, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxycarbonyle (et de préférence un atome d'hydrogène) ou encore Rn et RJ2 représenteront une fois ensemble un radical -O-(CH2)2-O- attaché de part et d'autre à l'atome de carbone qui le porte. De préférence, RI3 représentera, indépendamment à chaque fois qu'il intervient, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
En outre, toujours dans les composés de formule générale (I), RM représentera de préférence un radical alkyle ou cycloalkyle, ou l'un des radicaux aryle ou heteroaryle éventuellement substitués par un atome halogène ou un radical haloalkyle ou phényle. Plus préferentiellement, R14 représentera un radical cycloalkyle ou l'un des radicaux aryle ou heteroaryle éventuellement substitués par un atome halogène ou un radical haloalkyle. De façon encore plus préférée, RM représentera un radical cyclohexyle ou l'un des radicaux phényle, thiényle ou benzothiényle éventuellement substitués /par un atome halogène. Par ailleurs, les composés de formule générale (I) seront de préférence tels que R,5, Rι6 et R17 représentent des radicaux alkyle. De façon particulièrement préférée, les composés de formule générale (I) seront tels que l'un des radicaux RI5, R16 et R17 représente un radical tert-butyle et les deux autres représentent des radicaux méthyle.
Enfin, les composés de formule générale (I) seront de préférence tels que R18 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou adamantyle, ou l'un des radicaux aryle ou heteroaryle éventuellement substitués par un atome halogène ou un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, alkylthio ou phényle. Plus préferentiellement, Rlg représentera un radical cycloalkyle ou l'un des radicaux aryle ou heteroaryle éventuellement substitués par un radical alkyle, alkoxy ou alkylthio. De façon encore plus préférée, R1S représentera l'un des radicaux phényle, thiényle ou benzothiényle éventuellement substitués par un radical alkyle, alkoxy ou alkylthio.
Par ailleurs, lorsque R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, le radical NR4R5 représente de préférence l'un des radicaux pyrrolyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiomorpholinyle éventuellement substitué par un radical alkyle (celui-ci étant de préférence un radical méthyle ou éthyle, et plus préferentiellement un radical méthyle) sur l'un de ses atomes de carbone ou d'azote, ou par un radical -O-(CH2)2-O- attaché de part et d'autre à un atome de carbone. Plus préferentiellement, lorsque R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, le radical NR4R5 représentera l'un des radicaux pyrrolyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiomorpholinyle éventuellement substitué par un radical alkyle (celui-ci étant de préférence un radical méthyle) sur l'un de ses atomes de carbone ou d'azote.
De même, lorsque R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, le radical NR6R7 représente de préférence l'un des radicaux pyrrolyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiomorpholinyle éventuellement substitué par un radical alkyle (celui-ci étant de préférence un radical méthyle ou éthyle, et plus préferentiellement un radical méthyle) sur l'un de ses atomes de carbone ou d'azote, ou par un radical -O-(CH2)2-O- attaché de part et d'autre à un atome de carbone. Plus préferentiellement, lorsque R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, le radical NR6R7 représentera l'un des radicaux pyrrolyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiomorpholinyle éventuellement substitué par un radical alkyle (celui-ci étant de préférence un radical méthyle) sur l'un de ses atomes de carbone ou d'azote. Selon une variante particulière de l'invention, l'analogue du mikanolide ou du dihydromikanolide répondra à la formule générale (I)
d) correspondant aux sous-formules générales (I et (I)2
σx (I)2 dans lesquelles
Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical SR4 ou NR4R5 ;
R2 représente SR6 ou NR6R7 ;
R3 représente OH, O(CO)R14, O(CO)OR14, ou OSiR15R16R17 ;
R4, Rs, R6 et R7 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hydroxyalkyle ou encore l'un des radicaux aryle ou aralkyle éventuellement substitués sur leur groupe aryle par un ou des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy ou alkoxy,
R4 et R5 pouvant former ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis parmi les radicaux -CR8Rg-, -NR10-, -O- et -S-, étant entendu toutefois qu'il ne peut se trouver qu'un seul chaînon choisi parmi -O- ou -S- dans ledit hétérocycle, et R6 et R7 pouvant former ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis parmi les radicaux -CRnR12-, -NR13-, -O- et -S-, étant entendu toutefois qu'il ne peut se trouver qu'un seul chaînon choisi parmi -O- ou -S- dans ledit hétérocycle,
R8, R10, Rπ et R13 représentent, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxycarbonyle ou aralkyle, g et R12 représentant, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou chacun de Rg et R12 pouvant former avec respectivement R8 et Rn un radical -O-(CH2)2-O- attaché de part et d'autre à l'atome de carbone qui le porte, un tel radical n'étant présent toutefois qu'une fois au maximum par radical NR4R5 ou NR6R7, représentent, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R,4, R15, R16 et RI7 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou l'un des radicaux aryle ou aralkyle éventuellement substitués sur leur groupe aryle par un ou des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy ou alkoxy ;
ou sont des sels de composés répondant à ladite formule générale (I).
Selon cette même variante de l'invention, l'analogue du mikanolide ou du dihydromikanolide répondra à la formule générale (I)
(D correspondant aux sous-formules générales (iχ et (I)2
σx σx dans lesquelles
R, représente un atome d'hydrogène ou un radical SR4 ou NR4R5 ;
R2 représente SR6 ou NR6R7 ;
R3 représente OH, O(CO)R14, O(CO)OR14, ou OSiRι5R16R17 ;
R4, R5, R6 et R7 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hydroxyalkyle ou encore l'un des radicaux aryle ou aralkyle éventuellement substitués sur leur groupe aryle par un ou des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy ou alkoxy, R4 et R5 pouvant former ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis parmi les radicaux -CR8Rg-, -NRI0-, -O- et -S-, étant entendu toutefois qu'il ne peut se trouver qu'un seul chaînon choisi parmi -O- ou -S- dans ledit hétérocycle, et Rg et R7 pouvant former ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis parmi les radicaux -CRnR12-, -NRI3-, -O- et -S-, étant entendu toutefois qu'il ne peut se trouver qu'un seul chaînon choisi parmi -O- ou -S- dans ledit hétérocycle,
R8, R10, Rn et R13 représentent, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxycarbonyle ou aralkyle, Rg et R12 représentant, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou chacun de Rg et R12 pouvant former avec respectivement R8 et Rn un radical -O-(CH2)2-O- attaché de part et d'autre à l'atome de carbone qui le porte, un tel radical n'étant présent toutefois qu'une fois au maximum par radical NR4R5 ou NR6R7, représentent, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R14, R15, R16 et R17 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou l'un des radicaux aryle ou aralkyle éventuellement substitués sur leur groupe aryle par un ou des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy ou alkoxy ;
ou sera un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule générale (I).
Par alkyle ou alkyle inférieur, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend dans la présente demande un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 6 atomes de carbone. Par cycloalkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend dans la présente demande un système monocyclique carboné comptant de 3 à 7 atomes de carbone. Par haloalkyle, on entend dans la présente demande un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome halogène. Par aryle carbocyclique ou hétérocyclique, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend dans la présente demande un système carbocyclique ou hétérocyclique comprenant de un à trois cycles condensés dont l'un au moins est un cycle aromatique, un système étant dit hétérocyclique lorsque l'un au moins des cycles qui le composent comporte un ou des hétéroatomes (O, N ou S). Par aryle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend dans la présente demande un radical aryle carbocyclique. Par heteroaryle, on entend dans la présente demande un radical aryle hétérocyclique. Par hétérocycle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend dans la présente demande un hétérocycle non aromatique comportant de 3 à 7 chaînons (et de préférence de 5 à 7 chaînons) dont les hétéroatomes sont choisis parmi les atome d'azote, d'oxygène et de soufre. Par haloalkyle, on entend dans la présente demande un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome halogène. Enfin, par atome halogène, on entend dans la présente demande les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Par radicaux alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyle, cycloalkylalkyle, aralkyle et hétéroaralkyle, on entend respectivement dans la présente demande les radicaux alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyle, cycloalkylalkyle et aralkyle dont les radicaux alkyle, haloalkyle, cycloalkyle, aryle et hétéroaralkyle ont les significations indiquées précédemment. Par acide aminé naturel, on entend la valine (Val), la leucine (Leu), l'isoleucine (Ile), la méthionine (Met), la phénylalanine (Phe), l'asparagine (Asn), l'acide glutamique (Glu), la glutamine (Gin), l'histidine (His), la lysine (Lys), l'arginine (Arg), l'acide aspartique (Asp), la glycine (Gly), l'alanine (Ala), la serine (Ser), la thréonine (Thr), la tyrosine (Tyr), le tryptophane (Trp), la cystéine (Cys) ou la proline (Pro).
Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier dans la présente demande les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par alkoxy, on entend notamment dans la présente demande les radicaux méthoxy, éthoxy et isopropoxy, et en particulier les radicaux méthoxy et éthoxy. Par cycloalkyle, on entend notamment dans la présente demande les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle. Par haloalkyle, on entend notamment dans la présente demande le radical trifluorométhyle. Par haloalkoxy, on entend notamment dans la présente demande le radical trifluorométhoxy. Par aryle carbocyclique, on entend notamment dans la présente demande les radicaux phényle, naphtyle et phénantryle, de préférence les radicaux phényle et naphtyle et plus préferentiellement le radical phényle. Par aryle hétérocyclique, on entend notamment dans la présente demande les radicaux pyrrolyle, furannyle, benzofurannyle, thiényle, benzothiényle, pyridyle, pyrimidinyle, triazinyle, imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle, indolyle et quinolyle, et de préférence les radicaux furannyle, benzofurannyle, thiényle et benzothiényle. Par aralkyle, on entend notamment dans la présente demande un radical phénalkyle, et de préférence le radical benzyle. Par hétéroaralkyle, on entend notamment dans la présente demande un radical thiénylalkyle, furannylalkyle, pyrrolylalkyle et thiazolylalkyle (le radical alkyle desdits radicaux étant de préférence un radical méthyle), et de préférence un radical thiénylalkyle (de préférence thiénylmethyle). Par hétérocycle, on entend notamment dans la présente demande les radicaux pipéridinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, tétrahydrofurannyle, télxahydropyrannyle et thiazolidinyle.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment dans la présente demande des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Sait sélection for basic drugs", Int. J. Phann. (1986), 33, 201-217. Parmi les analogues du mikanolide et du dihydromikanolide, les composés de formule générale (I) décrits dans les exemples 1 à 52 (parfois sous forme de sels) sont particulièrement préférés, de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Encore plus préférés sont les composés de formule générale (I) décrits dans les exemples 2, 16, 29, 37, 41 et 50 (parfois sous forme de sels) sont particulièrement préférés, de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Le composé de l'exemple 50, i.e. le 2-naphtylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahydro-4,7-méthènofuro[3,2-c]oxiréno[fjoxacycloundécin-9-yle, et ses sels pharmaceutiquement acceptables (notamment son chlorhydrate) sont plus particulièrement préférés.
Parmi les agents anti-cancéreux utilisables en association avec du mikanolide, du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci, on peut notamment citer : des inhibiteurs enzymatiques parmi lesquels :
- les inhibiteurs de topoisomérases comme la camptothécine et les analogues de la camptothécine (sous forme d'analogues comportant un cycle lactonique E à six chaînons tels par exemple les composés décrits dans la demande de brevet PCT WO 94/11376, sous forme d'analogues comportant un cycle lactonique E à sept chaînons tels par exemple les composés décrits dans les demandes de brevet PCT WO 97/00876 et WO 99/11646 ou encore sous forme d'analogues tétracycliques ouverts tels par exemple les composés décrits dans la demande de brevet PCT WO 99/33829) ;
- les inhibiteurs de prényltransférases (et notamment décrits dans les demandes de brevet suivantes : demandes PCT WO 97/21701, WO 97/16443, WO 98/00409, WO 96/21456, WO 97/24378, WO 97/17321, WO 97/18813, WO 95/00497, WO 00/39130 ; brevets US 5,532,359, US 5,523,430, US
5,510,510 et US 5,627,202) ;
- les inhibiteurs de transduction de protéine G hétérotrimérique (notamment ceux décrits dans les demandes PCT WO 00/02558 et WO 00/02881) ;
- les inhibiteurs de phosphatases Cdc25 (spécialement de phosphatases Cdc25C) tels ceux décrits dans la demande de brevet français non encore publiée n° 01/16889 ;
- les inhibiteurs de kinases dépendantes des cyclines (CDK) tels ceux décrits dans la demande de brevet PCT non encore publiée PCT/FR01/04048
- les inhibiteurs de glycogène synthase kinase-3 (GSK-3) tels ceux décrits dans la demande de brevet PCT non encore publiée PCT/FR01/04048; - les inhibiteurs de MAP kinases ; les inhibiteurs de MAP kinases kinases comme la 2-(2-amino-3- méthoxyphenyl)-4H-chromèn-4-one (composé PD 98059 de la société Parke Davis, décrit dans la demande de brevet PCT WO 96/22985) ; - les inhibiteurs de protéine kinase C ; les inhibiteurs de tyrosine kinases ; les inhibiteurs de télomérases ;
- des inhibiteurs de la synthèse des bases puriques comme le méthotrexate ; des inducteurs d'apoptose ; * des agents alkylants comme le cis-platine, le busulfant, le chlorambucil, Fisofosfamide ou la procarbazine ;
* des agents intercalants comme la doxorubicine, la daunorubicine, la bléomycine, l'épirubicine, l'elliptinium, ou la mitoxantrone ; des agents anti-métaboliques comme le 5-fluorouracyle, la gemcitabine ou les dérivés de purines comme la mercaptopurine ; des agents de différentiation ; des poisons du fuseau cellulaire comme le taxol et ses analogues ; des inhibiteurs d'angiogénèse ; des anti-hormones ou des antagonistes des récepteurs stéroïdiens ; des anti-oxydants ; des agents anti-sens ; des agents anti-p53 (thérapie génique) ; des agents de chémoprévention ;
+ des antibiotiques ou des agents anti- viraux ; des agents immunothérapeutiques ;
4 des anti-corps comme l'héréguline.
Lorsqu'un analogue de camptothécine comportant un cycle lactonique E à sept chaînons sera employé, celui-ci sera de préférence choisi parmi les composés suivants :
(5iî)-5-éthyl-9,10-difluoro-5-hydroxy-4,5,13,15-tétrahydro-lH,3H- oxépino[3',4':6,7]indolizino[l ,2-b]quinoline-3, 15-dione ; (SR)- 1 -[9-chloro-5-éthyl-5-hydroxy- 10-méthyl-3 , 15-dioxo- 4,5,13,15-tétrahydro-lH,3H-oxépino[3,,4':6,7]indolizino[l,2-b]quinolin-12-ylméthyl]- 4-méthyl-hexahydropyridine ; et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers.
Parmi les sels de la (Jiî)-l-[9-chloro-5-éthyl-5-hydroxy-10-méthyl-3,15-dioxo- 4,5,13,15-tétrahydro-lH,3H-oxépino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]quinolin-12-ylméthyl]- 4-méthyl-hexahydropyridine, le chlorure de (5i?)-l-[9-chloro-5-éthyl-5-hydroxy-10- méthyl-3,15-dioxo-4,5,13,15-tétrahydro-lH,3H-oxépino[3',4':6,7]indolizino[l,2- b]quinolin-12-ylméthyl]-4-méthyl-hexahydropyridinium sera préféré.
D'une façon générale, on préférera associer au mikanolide, au dihydromikanolide ou à un de ses analogues un agent anti-cancéreux possédant un autre mécanisme d'action que ledit mikanolide, dihydromikanolide ou analogue.
De préférence, l'agent anti-cancéreux utilisé en association avec le mikanolide, le dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci sera choisi parmi des inhibiteurs enzymatiques, des agents alkylants, des agents intercalants, des agents anti-métaboliques, des poisons du fuseau cellulaire, des antibiotiques et des anticorps.
Plus préferentiellement, l'agent anti-cancéreux utilisé en association avec le mikanolide, le dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci sera choisi parmi des inhibiteurs enzymatiques et des agents alkylants.
Parmi les inhibiteurs enzymatiques, les inhibiteurs de transduction de protéine G hétérotrimérique, les inhibiteurs de prényltransférases, les inhibiteurs de phosphatases Cdc25 (spécialement de phosphatases Cdc25C), les inhibiteurs de CDK, les inhibiteurs de GSK-3 et les inhibiteurs de MAP kinases kinases seront préférés. Plus préferentiellement, les inhibiteurs enzymatiques seront choisis parmi les inhibiteurs de transduction de protéine G hétérotrimérique, les inhibiteurs de prényltransférases, les inhibiteurs de phosphatases Cdc25 (spécialement de phosphatases Cdc25C), les inhibiteurs de CDK et les inhibiteurs de GSK-3. Encore plus préferentiellement, les inhibiteurs enzymatiques seront des inhibiteurs de transduction de protéine G hétérotrimérique et les inhibiteurs de prényltransférases (en particulier les inhibiteurs de farnésyltransférases).
Parmi les inhibiteurs de transduction de protéine G hétérotrimérique, on préférera ceux qui sont actifs au bout d'une heure, par exemple ceux décrits dans la demande de brevet PCT WO 00/02881 (par opposition à ceux qui sont actifs au bout de 24 heures comme ceux décrits dans la demande de brevet PCT WO 00/02558). Parmi les inhibiteurs de prényltransférases, les inhibiteurs de farnésyltransférases seront préférés, et notamment ceux décrits dans la demande de brevet PCT WO 00/39130 comme la 4-(2-bromophényl)- 1 - {2- [ 1 -((4-cyano-3-méthoxy)phénylméthyl)imidazo-5-yl]- 1 -oxoéthyl} - 1 ,2-dihydrofluoroimidazol[ 1 ,2a] [ 1 ,4] -benzodiazépine .
De façon encore plus préférentielle, l'agent anti-cancéreux utilisé en association avec le mikanolide, le dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci sera choisi parmi des inhibiteurs de transduction de protéine G hétérotrimérique et des agents alkylants.
Selon un aspect préféré de l'invention, lorsque l'agent anti-cancéreux utilisé en association avec le mikanolide, le dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci sera un inhibiteur de transduction de protéine G hétérotrimérique, celui-ci sera un composé de formule générale (II)
(II)
correspondant aux sous-formules (II)! ou (II)2 :
dans lesquelles : X représente R12 et Y représente Rβ, ou X et Y complètent un cycle à 6 chaînons, l'ensemble X-Y représentant le radical -CH(Rs)-CH(R9)- ;
Ri représente H, un radical alkyle ou alkylthio inférieur ;
R2 et R3 représentent indépendamment H ou un radical alkyle inférieur ;
R4 représente H2 ou O ; R5 représente H, ou l'un des radicaux alkyle inférieur, cycloalkylalkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, aryle, arylalkyle inférieur, hétérocycle ou hétérocycle alkyle inférieur, ces radicaux pouvant éventuellement être substitués par des radicaux choisis parmi le groupe composé d'un radical alkyle inférieur, -O-R10, -S(O)mRιo (m représentant 0, 1, ou 2), -N(Rιo)(Rn), -N-C(O)-Rιo, -NH-(SO2)-Rιo, -CO2-R10, C(O)-N(Rιo)(RnX et -(SO2)-N(Rιo)(Rn) ;
Rô et R7 représentent indépendamment H, un radical -C(O)-NH-CHR 3-Cθ2Ri4, ou l'un des radicaux alkyle inférieur, aryle, arylalkyle inférieur, hétérocycle ou hétérocycle alkyle inférieur, ces radicaux pouvant éventuellement être substitués par des radicaux choisis parmi le groupe composé des radicaux OH, alkyle ou alkoxy inférieur, N(Rιo)(Rπ), COOH, CON(Rιo)(Rn), et halo, ou Rg et R7 forment ensemble un radical aryle ou un hétérocycle ;
Rδ et R9 représentent indépendamment, H, ou l'un des radicaux alkyle inférieur, aryle, arylalkyle inférieur, hétérocycle ou hétérocycle alkyle inférieur, ces radicaux pouvant éventuellement être substitués par des radicaux choisis parmi le groupe composé des radicaux OH, alkyle ou alkoxy inférieur, N(Rιo)(Rπ), COOH, CON(Rι0)(Rn) et halo, ou Rs et R9 forment ensemble un radical aryle ou un hétérocycle ;
Rio et Ru, représentent indépendamment H, un radical aryle ou hétérocycle, ou un radical alkyle, arylalkyle ou hétérocycle alkyle inférieur ; R12 représente NR9, S, ou O ;
Rl3 représente un radical alkyle inférieur éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux alkyle inférieur, -OR10, -S(O)mRιo (m représentant 0, 1, ou 2) et -N(Rιo)(Rιι) ;
Ri 4 représente H ou un radical alkyle inférieur ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé de formule générale (II).
De préférence, le composé de formule générale (II) répondra à la sous-formule générale (II)!. De préférence également, R, représentera H, R2 et R3 représenteront indépendamment H ou un radical méthyle, R4 représentera O, R5 représentera un radical cycloalkylalkyle inférieur, aryloxyalkyle inférieur, aralkoxyalkyle inférieur, aryisuifonylalkyle inférieur, R6 représentera un radical aryle éventuellement substitué par un radical alkyle ou alkoxy inférieur (de préférence méthyle ou méthoxy) et chacun de R7, R8 et Rg représentera H. Parmi les composés de formule générale (II), , on préférera en particulier les composés suivants :
- la 7-(2-amino-l -oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylméthyl)-2-(2-méthylphényl)- 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[l ,2a]pyrazine ; - la 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl- 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[l ,2a]pyrazine ;
- la 7-(2-amino- 1 -oxo-3-thiopropyl)-2-(2-méthoxyphényl)-8-(phénylméthoxy)méthyl- 5,6, 7,8-tétrahydroimidazo[l ,2a]ρyrazine ;
- la 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-2-(2-méthoxyphényl)-8-(l-phénylméthoxy)éthyl- 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[l,2a]pyrazine ;
- la 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-2-(2-méthoxyphényl)-8-(phénoxyéthyl)- 5,6,7,8-tétrahydroimidazofl ,2a]pyrazine ;
- la 7-(2-amino- 1 -oxo-3-thiopropyl)-2-(2-méthoxyphényl)-8-(phénoxyéthyl)- 5,6,7,8-tétrahydro-imidazo[l,2a]pyrazine, ou sa forme dimérique ; - la 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-2-(2-méthoxyphényl)-8-(phénylsulfonyléthyl)- 5,6,7,8-tétrahydro-imidazo[l ,2a]pyrazine ;
- ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
De façon encore plus particulièrement préférée, le composé de formule générale (II), associé au mikanolide, au dihydromikanolide ou à un analogue de ceux-ci sera la 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl-
5,6,7,8-tétrahydroimidazo[l,2a]pyrazine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon un autre aspect préféré de l'invention, lorsque l'agent anti-cancéreux utilisé en association avec le mikanolide, le dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci sera un inhibiteur de phosphatase Cdc25, celui-ci sera un composé de formule générale (III)
(in) sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle :
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, -(CH2)-X-Y ou -(CH2)-Z- R5R6, R1 pouvant aussi, lorsque W représente O, représenter en outre un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle ou alkoxy, X représentant une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone, Y représentant un système cyclique carboné saturé comptant de 1 à 3 cycles condensés choisis indépendamment parmi des cycles de 3 à 7 chaînons, ou bien Y représentant un hétérocycle saturé comptant de 1 à 2 hétéroatomes choisis indépendamment parmi O, N et S et attaché au radical X par un chaînon N ou CH, ledit hétérocycle saturé comptant par ailleurs de 2 à 6 chaînons supplémentaires choisis indépendamment parmi -CHR7-, -CO-, -NR8-, -O- et -S-, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R8 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore Y représentant un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, un radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR9 et un radical NR10RU, R9 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R10 et R11 représentant indépendamment des radicaux alkyle, Z représentant une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone,
R5 et R6 étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle ou -(CH2)n-OH dans lequel n représente un entier de 1 à 6, ou R5 et R6 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter Fhétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CRI2R13-, -O-, -S- et -NR14-, R12 et R13 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R14 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R14 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy,
R2 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; ou encore R1 et R2 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR15R16-, -O-, -S- et -NR17-, R15 et R16 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R17 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un atome halogène, ou un radical alkyle, haloalkyle ou alkoxy ;
R4 représente un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, cyano, amino, -CH2-COOR18, -CH2-CO-NR19R20 ou -CH2-NR21R22, ou encore R4 représente un radical aryle hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle ou alkoxy, R18 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R19 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle dont le groupe aryle est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, un radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR23 et un radical NR24R25, R23 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R24 et R25 représentant indépendamment des radicaux alkyle, R20 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore R19 et R20 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR26R27-, -O-, -S- et -NR28-, R26 et R27 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R28 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R28 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, R21 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle dont le groupe aryle est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, un radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR29 et un radical NR30R31, R29 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R30 et R31 représentant indépendamment des radicaux alkyle, R22 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore R21 et R22 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR3 R33-, -O-, -S- et -NR34-, R32 et R33 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R34 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R34 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ; et
W représente O ou S ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule générale (III) définie ci-dessus.
De préférence, les composés de formule générale (III) utilisés en combinaison avec le mikanolide, le dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• R1 représentant un radical alkyle, cycloalkyle, -(CH2)-X-Y ou -(CH2)-Z-NR5R6 ;
• R2 représentant un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou éthyle ;
• R3 représentant un atome d'hydrogène, un atome halogène ou un radical alkoxy ;
• R4 représentant un radical alkyle, -CH2-COOR18 ou -CH2-CO-NR19R20 ou -CH2-NR21R22.
D'une façon générale, on préférera, pour une utilisation selon l'invention, les composés de formule générale (III) dans lesquels W représente un atome de soufre. Une autre alternative intéressante pour une utilisation selon l'invention consiste à utiliser les composés de formule générale (III) dans lesquels W représente un atome d'oxygène.
Par ailleurs, les composés de formule générale (III) seront de préférence tels que le radical X représentera de préférence une liaison ou un radical alkylène linéaire comptant de 1 à 5 atomes de carbone. De préférence aussi, les composés de formule générale (III) seront tels que le radical Y représentera un système cyclique carboné saturé comptant de 1 à 3 cycles condensés choisis indépendamment parmi des cycles de 3 à 7 chaînons, ou Y représentera un radical aryle carbocyclique (de préférence éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux choisis parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, SO2NHR9 ou NR10Rπ, et plus préferentiellement éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux choisis parmi un atome halogène et un radical alkyle, alkoxy, SO2NHR9 ou NR10Rπ) ou encore Y représentera un radical aryle hétérocyclique, ledit radical aryle hétérocyclique étant de préférence choisi parmi les radicaux aryle à 5 chaînons (et notamment parmi les radicaux imidazolyle et thiényle) et de préférence éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux choisis parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, SO2NHR9 ou NRI0RU, et plus préferentiellement éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux choisis parmi un atome halogène et un radical alkyle, alkoxy, SO2NHR9 ou NR10Rn ; R9 représentera de préférence un atome d'hydrogène. De plus, les composés de formule générale (III) seront de préférence tels que le radical Z représentera un radical alkylène comptant de 1 à 5 atomes de carbone. De préférence également, les composés de formule générale (III) seront tels que R5 et R6 seront choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle, ou encore R5 et R6 formeront ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, ledit hétérocycle étant alors de préférence l'un des radicaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, morpholinyle et thiomorpholinyle éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux alkyle (et de préférence par 1 à 3 radicaux méthyle). Les composés de formule générale (III) seront de préférence également tels que R18 représentera un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou éthyle.
De plus, les composés de formule générale (III) seront tels que les radicaux R7, R12, R13, R15, R16, R26, R27, R32, R33 et R34 seront de préférence choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical méthyle et les radicaux R8, R14, R17, R28 et R34 seront de préférence choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical méthyle ou benzyle.
En outre, en ce qui concerne R'9 et R20 dans les composés de formule générale (III), on préférera les cas dans lesquels R19 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical benzyle et R20 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, ainsi que ceux dans lesquels R19 et R20 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, ledit hétérocycle étant alors de préférence l'un des radicaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, morpholinyle et thiomorpholinyle éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux alkyle (et de préférence éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux méthyle).
Enfin, en ce qui concerne R21 et R22 dans les composés de formule générale (III), on préférera les cas dans lesquels R21 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical benzyle et R22 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, ainsi que ceux dans lesquels R21 et R22 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, ledit hétérocycle étant alors de préférence l'un des radicaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, morpholinyle et thiomo holinyle éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux alkyle (et de préférence éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux méthyle).
Plus préferentiellement, les composés de formule générale (III) utilisés en combinaison avec le mikanolide, le dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci, l'invention incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• R1 représentant un radical alkyle, cycloalkyle, (cycloalkylalkyle ou -(CH2)-Z-NR5R6 ;
• R2 représentant un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ;
• R3 représentant un atome d'hydrogène, un atome halogène ou le radical méthoxy ;
• R4 représentant un radical alkyle ou -CH2-NR21R22.
Encore plus préferentiellement, les composés de formule générale (III) utilisés en combinaison avec le mikanolide, le dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• R1 représentant un radical -(CH2)-Z-NR5R6 ;
• R2 représentant un atome d'hydrogène ;
• R3 représentant un atome d'hydrogène ou un atome halogène (ledit atome halogène étant de préférence un atome de chlore) ;
• R4 représentant un radical alkyle, et de préférence un radical alkyle comptant de 1 à 4 atomes de carbone, et plus préferentiellement encore un radical méthyle ou éthyle.
Selon une variante particulière de l'invention, les composés de formule générale (III) utilisés en combinaison avec le mikanolide, le dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci seront tels que W représente O. Dans ce cas particulier, l'on préférera que R1 représente un radical aryle, et en particulier un radical phényle, éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle ou alkoxy. Plus préferentiellement, toujours lorsque les composés de formule générale (III) utilisés en combinaison avec le mikanolide, le dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci sont tels que W représente O, l'on préférera que R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome halogène (ledit atome halogène étant de préférence un atome de fluor).
Des composés de formule générale (III) préférés pour une utilisation dans des associations selon la présente invention sont les composés décrits dans les exemples 53 à 69 ci-après, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Tout particulièrement, lorsque choisira d'associer un composé de formule générale (III) en avec le mikanolide, le dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci, l'on préférera employer la 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- 2-méthyl-l,3-benzothiazole-4,7-dione ou un de ses pharmaceutiquement acceptables.
Selon encore un autre aspect préféré de l'invention, lorsque l'agent anti-cancéreux utilisé en association avec le mikanolide, le dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci sera un inhibiteur de CDK et/ou de GSK-3, celui-ci sera un composé de formule générale (IV)
I
Ar
(IV)
sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle
A représente un atome d'hydrogène, un atome halogène, un radical formyle, cyano, nitro, guanidinoaminométhylènyle, (l,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyle, alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle ou hétéroaralkylcarbonyle, ou encore un radical -L-NR'R2 dans lequel L représente un radical alkylène et R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R1 et R2 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR3-, -S- et -O-, R3 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; X représente un atome d'hydrogène, un radical alkylthio, aralkylthio, alkylthioxo ou aralkylthioxo, ou encore un radical NR4R5 dans lequel R4 représente un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle, un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy et amino, un radical aralkyle dont le radical aryle est éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi un atome halogène, le radical cyano, le radical nitro et les radicaux alkyle ou alkoxy, ou encore R4 représente un radical heteroaryle ou hétéroarylalkyle, le radical heteroaryle des radicaux heteroaryle ou hétéroarylalkyle étant éventuellement substitué par un ou des radicaux alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène, ou alors R4 et R5 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, - NR6-, -S- et -O-, R6 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle ;
Y représente NH ou un atome d'oxygène ;
Z représente une liaison ou un radical alkyle ou alkylthioalkyle ; et
Ar représente un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des radicaux choisis indépendamment parmi un atome halogène, le radical cyano, le radical nitro, un radical alkyle ou alkoxy et un radical NR7R8 dans lequel R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou R7 et R8 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR9-, -S- et -O-, R9 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore Ar représente un radical aryle hétérocyclique comptant 5 ou 6 chaînons et dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, lesdits hétéroatomes pouvant éventuellement être oxydés (Ar peut représenter par exemple le radical oxidopyridyle) et ledit radical aryle hétérocyclique pouvant être éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle et dialkylaminoalkyle ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule générale (IV) définie ci-dessus.
De préférence, les composés de formule générale (IV) seront tels qu'ils présentent au moins l'une des caractéristiques suivantes : • A représente un atome d'hydrogène, un atome halogène, un radical formyle, cyano, nitro, guanidinoaminométhylènyle, (1 ,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyle, alkylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, ou encore un radical -L-NR'R2 dans lequel L représente un radical alkylène et R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R1 et R2 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR3-, -S- et -O-, R3 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
• X représente un atome d'hydrogène, un radical alkylthio ou alkylthioxo, ou encore un radical NR4R5 dans lequel R4 représente un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle, un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un ou des radicaux amino, un radical aralkyle dont le radical aryle est éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi un atome halogène et les radicaux alkyle ou alkoxy, ou encore R4 représente un radical heteroaryle ou hétéroarylalkyle, le radical heteroaryle des radicaux heteroaryle ou hétéroarylalkyle étant éventuellement substitué par un ou des radicaux alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène, ou alors R4 et R5 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR6-, -S- et -O-, R6 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle.
Plus préferentiellement, les composés de formule générale (IV) seront tels qu'ils présentent au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• A représente un atome halogène, un radical formyle, guanidinoaminométhylènyle, (l,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyle ou alkylcarbonyle, ou encore un radical -L- ^R2 dans lequel L représente un radical méthylène et R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R1 et R2 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR3- et -O-, R3 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
• X représente un radical alkylthio ou alkylthioxo, ou encore un radical NR4R5 dans lequel R4 représente un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle, un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un ou des radicaux amino, ou encore R4 représente un radical heteroaryle ou hétéroarylalkyle, le radical heteroaryle des radicaux heteroaryle ou hétéroarylalkyle étant éventuellement substitué par un ou des radicaux alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène, ou alors R4 et R5 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR6- et -O-, R6 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle ;
• Z représente une liaison ou un radical alkyle ;
• Ar représente un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des radicaux choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical
NR7R8 dans lequel R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou R7 et R8 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR9- et -O-, R9 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
ou encore Ar représente un radical aryle hétérocyclique comptant 5 ou 6 chaînons et dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi des atomes d'azote et d'oxygène, lesdits hétéroatomes pouvant éventuellement être oxydés et ledit radical aryle hétérocyclique pouvant être éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle et dialkylaminoalkyle.
Encore plus préferentiellement, les composés de formule générale (IV) seront tels qu'ils présentent au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• A représente un atome halogène, un radical formyle, guanidinoaminométhylènyle, (l,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyle ou alkylcarbonyle, ou encore un radical -L-NR'R2 dans lequel L représente un radical méthylène et R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R1 et R2 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR3- et -O-, R3 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
• X représente un radical alkylthio (et de préférence méthylthio) ou alkylthioxo (et de préférence méthylthioxo), ou encore un radical NR4R5 dans lequel R4 représente un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle, un radical cycloalkyle (et de préférence cyclohexyle) éventuellement substitué par un ou des radicaux amino, ou encore R4 représente un radical heteroaryle ou hétéroarylalkyle, le radical heteroaryle des radicaux heteroaryle ou hétéroarylalkyle étant éventuellement substitué par un ou des radicaux alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène, ou alors R4 et R5 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2- et -NR6-, R6 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle ;
• Y représente NH ;
• Z représente une liaison ou un radical -CH2- ;
• Ar représente un radical aryle carbocyclique (ledit radical aryle carbocyclique étant de préférence un radical phényle) éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des radicaux choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical NR7R8 dans lequel R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou R7 et R8 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2- et -NR9-, R9 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un radical alkyle,
ou encore Ar représente un radical aryle hétérocyclique comptant 5 ou 6 chaînons et dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi des atomes d'azote et d'oxygène (ledit radical aryle hétérocyclique étant de préférence un radical pyridyle), lesdits hétéroatomes pouvant éventuellement être oxydés et ledit radical aryle hétérocyclique pouvant être éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle et dialkylaminoalkyle.
Des composés de formule générale (IV) préférés pour une utilisation dans des associations selon la présente invention sont les composés décrits (parfois sous forme de sels) dans les exemples 70 à 102 ci-après, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Un composé de formule générale (IV) particulièrement préféré pour obtenir un produit selon l'invention sera la 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)- 4-(3-fluorophénylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine, la 8-bromo-
2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers composés. On préférera encore plus particulièrement employer la 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2- hydroxyéthylamino)-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Egalement selon un aspect préféré de l'invention, lorsque l'agent anti-cancéreux utilisé en association avec le mikanolide, le dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci sera un inhibiteur de farnésyltransférases, celui-ci sera un composé de formule générale (V)
(V)
dans laquelle :
ni représente 0 ou 1;
X représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, (CHRi i)n3(CH2)n4Z(CH2)n5 ;
Z représentant O, N(R12), S, ou une liaison ;
n3 représentant, indépendamment chaque fois qu'il intervient, 0 or 1;
chacun de n4 et n5 représentant, indépendamment chaque fois qu'ils intervient, 0, 1, 2, ou 3 ;
Y représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, CO, CH2, CS, ou une liaison ;
R1 représente l'un des radicaux chacun de R2 , R11, et R12 représentant, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H ou un radical optionnellement substitué choisi parmi le groupe consistant en un radical (Ci-6)alkyle et un radical aryle, ledit radical optionnellement substitué étant optionnellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux R8 et R30, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres ;
R3 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H ou un radical optionnellement substitué choisi parmi le groupe consistant en les radicaux (Cι-6)alkyle, (C2-6)alkényle, (C2-6)alkynyle, (C3.6)cycloalkyle,
(C3-6)cycloalkyl(Cι.6)alkyle, (Cs^cycloalkényle, (C5_7)cycloalkényl(Cι ^alkyle, aryle, aryl(Cι_6)alkyle, hétérocyclyle, et hétérocyclyl(Cι_6)alkyle, ledit radical optionnellement substitué étant optionnellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux R30, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres ;
chacun de R4 et R5 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H ou un radical optionnellement substitué choisi parmi le groupe consistant en les radicaux (Cι.6)alkyle, (C3_6)cycloalkyle, aryle et hétérocyclyle, ledit radical optionnellement substitué étant optionnellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux R30, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres, ou R4 et R5 pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés forment ensemble un radical aryle ;
R6 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H ou un radical optionnellement substitué choisi parmi le groupe consistant en les radicaux (Cι-6)alkyle, (C2-6)aIkényle, (C3_6)cycloalkyle, (C3-6)cycloalkyl(C1.6)alkyle, (C5_7)cycloalkényle, (C5.7)cycloalkényl(Cι.6)alkyle, aryle, aryl(Cι_6)alkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl(Cι.6)alkyle, ledit radical optionnellement substitué étant optionnellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux OH, (Cι-6)alkyle, (d-6)alkoxy, -N(R8R9), -COOH, -CON(R8R9) et halo, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres ; R7 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H, =O, =S, H ou un radical optionnellement substitué choisi parmi le groupe consistant en les radicaux (Cι.6)alkyle, (C2-6)alkényle, (C3.6)cycloalkyle, (C3_6)cycloalkyl(Cι-6)alkyle, (C5_7)cycloalkényle, (C5.7)cycloalkényl(Cι.6)alkyle, aryle, aryl(Cι ^alkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl(Cι_6)alkyle, ledit radical optionnellement substitué étant optionnellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux OH, (Cι-6)alkyle, (Cι-6)alkoxy, -N(R8R9), -COOH, -CON(R8R9) et halo, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres ;
chacun de R8 et R9 représentant, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H, (Cι-6)alkyle, (C2-6)alkényle, (C2-6)alkynyle, aryle, or aryl(Cι-6)alkyle ;
Rio représente C ;
ou bien, lorsque ni = 0, R6 and R7 peuvent être pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés pour former un radical aryle ou cyclohexyle ;
R21 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H ou un radical optionnellement substitué choisi parmi le groupe consistant en les radicaux (Cι_6)alkyle et aryl(Ci-6)alkyle, ledit radical optionnellement substitué étant optionnellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux R8 et R30, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres ;
R22 représente H, (Cι.6)alkylthio, (C3-6)cycloalkylthio, R8-CO-, ou un substituant de formule
chacun de R24 et R25 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H, (Cι_6)alkyle ou aryl(Cι-6)alkyle ;
R30 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, ( ^alkyle, -O-R8, -S(O)n6R8, -S(O)n7N(R8R9), -N(R8R9), -CN, -NO2, -CO2R8, -CON(R8R9), -NCO-R8, ou halogène, chacun de n6 et n7 représentant, indépendamment chaque fois qu'il intervient, 0, 1 ou 2 ;
ledit radical hétérocyclyle étant azépinyle, benzimidazolyle, benzisoxazolyle, benzofurazanyle, benzopyranyle, benzothiopyranyle, benzofuryle, benzothiazolyle, benzothiényle, benzoxazolyle, chromanyle, cinnolinyle, dihydrobenzofuryle, dihydrobenzothiényle, dihydrobenzothiopyranyle, dihydrobenzothio-pyranyl sulfone, furyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, imidazolyle, indolinyle, indolyle, isochromanyle, isoindolinyle, isoquinolinyle, isothiazolidinyle, isothiazolyle, isothiazolidinyle, morpholinyle, naphthyridinyle, oxadiazolyle, 2-oxoazépinyle, 2-oxopipérazinyle, 2-oxopipéridinyle, 2-oxopyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, pyridyle, pyridyl-N-oxyde, quinoxalinyle, tétiahydrofuryle, tétrahydroisoquinolinyle, tétrahydro-quinolinyle, thiamorpholinyle, thiamorpholinyle sulfoxyde, thiazolyle, thiazolinyle, thiénofuryle, thiénothiényle ou thiényle ;
ledit radical aryle étant phényle ou naphthyle ;
étant entendu que :
lorsque ni = 1, R10 est C et R6 représente H, alors R10 et R7 peuvent former, pris ensemble, le radical
ou lorsque ni = 1, R10 est C, et R7 est =O, -H, ou =S, alors R10 et R6 peuvent former, pris ensemble, le radical
avec chacun de X1, X2, et X3 représentant, indépendamment, H, un atome halogène, -NO2, -NCO-R8, -CO2R8, -CN, ou -CON(R8R9); et
lorsque R1 est N(R24R25), alors n3 représente 1, chacun de n4 et n5 représente 0, Z est une liaison, et R3 et R11 peuvent former, pris ensemble, le radical
avec n2 représentant un entier de 1 à 6, et chacun de X4 et X5 représentant, indépendamment, H, (Cι-6)alkyle ou aryle, ou X4 et X5 formant, pris ensemble, un radical (C3_6)cycloalkyle ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule générale (V) définie ci-dessus.
De préférence, lorsqu'ils seront employés pour l'invention, les composés de formule générale (V) seront ceux dans lesquels se retrouvent, indépendamment, les radicaux présentant les caractéristiques suivantes :
R1 représentant le radical
R21 représentant un radical aralkyle dont le groupe aryle peut optionnellement être substitué par un ou des radicaux choisis parmi un atome halogène et les radicaux cyano, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;
• R4 représentant un radical aryle optionnellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi un atome halogène et les radicaux hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;
• X représentant un radical alkylène comptant de 1 à 6 atomes de carbone ;
• Y représentant CO ;
• ni = 1, R10 étant C, R6 représentant H et R10 et R7 formant, pris ensemble, le radical
chacun de X1, X2, et X3 représentant, indépendamment, H ou un atome halogène.
Des composés de formule générale (V) particulièrement préférés pour une utilisation dans des associations selon la présente invention sont la 1 -(2-(l -((4-cyano)phénylméthyl)imidazol-4-yl)- 1 -oxoéthyl-2,5-dihydro- 4-(2-méthoxyphényl)imidazo[l,2c][l,4]benzodiazépine et la 4-(2-bromophényl)- 1 -(2-( 1 -((4-cyano-3-méthoxy)ρhénylméthyl)-imidazo-5-yl)- 1 -oxoéthyl)- 1 ,2-dihydro- 8-fluoro-imidazo[l,2a][l,4]-benzodiazépine, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables (et encore plus préferentiellement la 4-(2-bromophényl)-l-(2-(l-((4-cyano- 3-méthoxy)phenylméthyl)-imidazo-5-yl)- 1 -oxoéthyl)- 1 ,2-dihydro-8-fiuoro- imidazo[l,2a][l,4]-benzodiazépine et ses sels pharmaceutiquement acceptables).
Selon un aspect particulier de l'invention, l'agent anti-cancéreux utilisé en combinaison avec le mikanolide, le dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci est de préférence choisi parmi la 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl- 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[l,2a]pyrazine, le cisplatine, 8-bromo-2-(lR-isopropyl- 2-hy(koxyéthylamino)-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine, la
8-bromo-2-( 1 R-isopropyl-2-hydroxy éthylamino)-4-(3 -fluorophénylméthylamino)- pyrazolo[l ,5-a]-l ,3,5-triazine, la 1 -(2-(l -((4-cyano)phénylméthyl)imidazol-4-yl)- l-oxoéthyl-2,5-dihydro-4-(2-méthoxyphényl)imidazo[l,2c][l,4]benzodiazépine, la 4-(2-bromophényl)- 1 -(2-( 1 -((4-cyano-3 -méthoxy)phénylméthyl)-imidazo-5 -yl)- l-oxoéthyl)-l,2-dihydro-8-fluoro-imidazo[l,2a][l,4]-benzodiazépine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Encore plus particulièrement, l'agent anti-cancéreux utilisé en association avec le mikanolide, le dihydromikanolide ou un analogue de ceux- ci sera choisi parmi la 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylméthyl)- 2-phényl-5,6,7,8-tétrahydroimidazo[l,2a]pyrazine et le cis-platine.
De préférence également, le cancer traité par le produit selon l'invention sera choisi parmi les cancers de l'oesophage, de l'estomac, des intestins, du rectum, de la cavité orale, du pharynx, du larynx, du poumon, du colon, du sein, du cervix uteri, du corpus endometrium, des ovaires, de la prostate, des testicules, de la vessie, des reins, du foie, du pancréas, des os, des tissus conjonctifs, de la peau, par exemple les mélanomes, des yeux, du cerveau et du système nerveux central, ainsi que le cancer de la thyroïde, la leucémie, la maladie de Hodgkin, les lymphomes autres que ceux de Hodgkin et les myélomes multiples.
Plus préferentiellement, les cancers traités par le produit selon l'invention seront les cancers du système digestif, et en particulier les cancers de la cavité orale, de l'oesophage, de l'estomac, des intestins, du colon ou du rectum. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un des produits selon l'invention, autrement dit une composition contenant, à titre de principe actif, l'association du mikanolide, du dihydromikanolide ou d'un analogue de ceux-ci avec un autre agent anti cancéreux.
Les préférences indiquées pour les produits de l'invention sont applicables mutatis mutandis aux compositions pharmaceutiques selon l'invention.
Les compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon l'invention peuvent être sous forme de solides, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Les compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection (intramusculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intrapéritonéale, etc.), etc. La voie d'administration dépendra bien entendu du type de maladie à traiter.
La dose d'un produit selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité déterminée par le médecin ou le vétérinaire traitant est appelée ici "quantité thérapeutiquement efficace".
A titre indicatif, les doses d'administration suivantes (journalières, sauf indication contraire) pourront être envisagées pour les différents composés entrant dans la composition d'un produit selon l'invention : - mikanolide, dihydromikanolide ou analogue de ceux-ci répondant à la formule générale (I) : de 1 à 100 mg/kg par voie intrapéritonéale ;
- composé de formule générale (II) : de 50 à 200 mg/m2 par voie intrapéritonéale ;
- cis-platine : de 50 à 80 mg/m2 ; - taxol : de 1 à 20 mg/kg (voie intrapéritonéale) ou 1 à 3 mg/kg (voie intraveineuse).
Les composés entrant dans la composition du produit de l'invention peuvent être préparés par les procédés décrits ci-après.
PREPARATION DES PRODUITS DE L'INVENTION :
A. Pré amtion d w
La préparation des composés de formule générale (I) est décrite ci-après (il s'agit de l'extrait pertinent de la demande de brevet PCT non publiée n° PCT/FR02/00092).
Préparation des composés de sous-formule générale (I), :
CAS.l .:.. R1.i .H.:
La préparation de ce type de composés est résumée dans le schéma A.1 ci-après. Le dihydromikanolide par addition d'un nucléophile tel qu'une aminé primaire ou secondaire HNR6R7, ou encore d'un thiol R6SH en présence d'une base, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou l'acétone, à une température de préférence comprise entre 0 °C et 50 °C, et plus préferentiellement à température ambiante.
Dans le cas où R3 n'est pas OH, on traite l'intermédiaire obtenu avec l'un des réactifs de formule générale R14(CO)-Hal (ou un réactif équivalent comme par exemple l' anhydride (R14(CO))2O), R,8O(CO)-Hal, Hal-Si R15R16R17 (Hal représentant un atome halogène) ou R18-NCO pour obtenir le composé final souhaité. D'une façon générale, cette réaction s'effectue dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane, le trichloroéthane, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne ou le toluène, à une température de préférence comprise entre 0 °C et 110 °C et éventuellement en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la 4-diméthylaminoρyridine. Ces types de réaction sont bien connus de l'homme du métier (qui pourra notamment consulter utilement l'ouvrage de référence suivant : Greene et coll., "Protective groups in Organic Synihesis", 2nd édition, Wiley, New- York, 1991) en raison de leur usage fréquent pour protéger une fonction alcool ou aminé. Par exemple, en ce qui concerne la réaction de silylation, celle-ci est généralement effectuée par traitement du composé alcoolique avec un chlorure de silyle en présence d'une base, dans un solvant aprotique à une température comprise entre 0 °C et 50 °C.
Schéma A.1
Une méthode supplémentaire pour l'obtention de composés avec R3 = OCOR14 consiste à traiter l'alcool intermédiaire ave l'acide R14-COOH en présence d'une base, comme par exemple la diméthylaminopyridine, et d'un agent de couplage, comme par exemple le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC.HC1).
CAS 2 ... Rj =.R2≠ H.:
Les composés de formule (IX dans laquelle R, = R2≠ H et R3 représente un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir du mikanolide par addition d'un nucléophile tel qu'une aminé primaire ou secondaire HNR4R5, ou encore d'un thiol R4SH en présence d'une base, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou l'acétone, à une température de préférence comprise entre 0 °C et 50 °C, et plus préferentiellement à température ambiante.
Dans le cas où R3 n'est pas OH, une deuxième réaction est effectuée à l'aide d'un composé de formule générale R14(CO)-Hal (ou un réactif équivalent comme par exemple l'anhydride (R14(CO))2O), R18O(CO)-Hal, Hal-SiR15R16R17 (Hal représentant un atome halogène) ou R18-NCO pour obtenir le composé final souhaité. Cette réaction peut être effectuée de façon analogue à celle exposée dans le CAS 1.
Schéma A.2_ Une méthode supplémentaire pour l'obtention de composés avec R3 ≈ OCOR]4 consiste à traiter l'alcool intermédiaire ave l'acide R14-COOH en présence d'une base, comme par exemple la diméthylaminopyridine, et d'un agent de couplage, comme par exemple le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC.HC1).
Dans ce cas, le composé de formule générale (I)2 sera soumis aux mêmes réactions que dans le CAS 1 pour donner le composé final souhaité dans lequel R, ≠ R2.
(i)2
Schéma A.3
Préparation des composés de sous-formule générale (I)2
Les composés de sous-formule (I)2 peuvent être préparés, schéma A.4, à partir du mikanolide par addition d'un nucléophile tel qu'une aminé primaire ou secondaire HNR6R7, ou encore d'un thiol R6SH en présence d'une base, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou l'acétone, à une température comprise de préférence entre 0 °C et 50 °C, et plus préferentiellement à température ambiante.
Schéma A.4 Sels de composés de formule générale (I) :
Certains composés de l'invention peuvent être préparés sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables selon les méthodes usuelles. En ce qui concerne ces sels, l'homme du métier pourra utilement consulter l'article de Gould et coll., "Sait sélection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
B • Préparation de composés, de formule générale QI)
Pour la préparation des composés de formule générale (II), l'homme du métier pourra s'appuyer sur l'exposé détaillé présent dans les demandes de brevet PCT WO 97/30053 et WO 00/02881.
C. Préparation^
Les procédés de préparation ci-après sont donnés à titre illustratif et l'homme du métier pourra leur faire subir les variations qu'il juge utiles, aussi bien en ce qui concerne les réactifs que les conditions et techniques des réactions.
Méthode générale
D'une façon générale, les composés de formule générale (III) peuvent être préparés selon la procédure résumée dans le schéma Cl ci-après.
Schéma Cl
Selon cette méthode, les composés de formule générale (III), dans laquelle R1, R2, R3, R4 et W sont tels que décrits ci-dessus, sont obtenus par traitement des composés de formule générale (A), dans laquelle L représente un radical méthoxy, un atome halogène ou un atome d'hydrogène et R3, R4 et W ont la même signification que dans la formule générale (III), avec des aminés de formule générale NR^H dans un solvant protique tel que le methanol ou l'éthanol, à une température comprise entre 0 °C et 50 °C et éventuellement en présence d'une base telle que, par exemple, la diisopropyléthylamine (Yasuyuki Kita et coll., J. Org. Chem. (1996), 61, 223-227).
Dans le cas particulier où les composés de formule générale (A) sont tels que L et R3 représentent chacun un atome halogène, les composés de formule générale (III) peuvent être obtenus sous la forme d'un mélange des 2 isomères de position, mais il est alors possible de les séparer par chromatographie sur colonne de silice dans un éluant approprié.
Alternativement, les composés de formule générale (III) dans lesquels R3 représente un atome halogène (Hal) peuvent être obtenus, schéma l 6M, à partir des composés de formule générale (III) dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène, par exemple par action de N-chlorosuccinimide ou N-bromosuccinimide dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne (Paquette et Farley, J. Org. Chem. (1967), 32, 2725-2731), par action d'une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium (eau de Javel) dans un solvant tel que l'acide acétique (Jagadeesh et coll., Synth Commun. (1998), 28, 3827-3833), par action de Cu(II) (dans un mélange CuCl2/HgCl2) en présence d'une quantité catalytique d'iode dans un solvant tel que l'acide acétique à chaud (Thapliyal, Synth. Commun. (1998), 28, 1123-1126), par action d'un agent tel que le dichloroiodate de benzyltriméthylammonium en présence de NaHCO3 dans un solvant tel qu'un mélange dichlorométhane / methanol (Kordik et Reitz, J. Org. Chem. (1996), 61, 5644-5645), ou encore par utilisation de chlore, de brome ou d'iode dans un solvant tel que le dichlorométhane (j. Renault, S. Giorgi-Renault et coll., J. Med. Chem. (1983), 26, 1715-1719).
agent halogénant
(l«) (lll)
Schéma C.lbis
Préparation des intermédiaires de formule générale (A)
Les composés de formule générale (A) dans lesquels L, R3, R4 et W sont tels que définis ci-dessus peuvent être obtenus, schéma C.2, à partir des composés de formule générale (B) dans lesquels L, R3, R4 et W sont tels que définis ci-dessus et : - l'un de Q et Q' représente un radical amino ou hydroxyle et l'autre représente un atome d'hydrogène ; ou - Q et Q' représentent chacun un radical amino ; ou
- Q et Q' représentent chacun un radical hydroxyle ; ou enfin
- Q et Q' représentent chacun un radical méthoxy.
Schéma C2
Dans le cas où les composés de formule générale (B) sont tels que Q et Q' représentent des radicaux méthoxy, les composés de formule générale (A) sont obtenus par traitement par du nitrate de cérium(IV) et d'ammonium (Beneteau et coll., Eur. J. Med. Chem. (1999), 34(12), 1053-1060). Dans les autres cas, les composés de formule générale (A) sont obtenus par oxydation des composés de formule générale (B), par exemple par utilisation de FeCl3 en milieu acide (Antonini et coll., Heterocycles (1982), 19(12), 2313-2317) ou de sel de Fremy (nitrosodisulfonate de potassium). (Ryu et coll., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10, 461-464), ou par l'utilisation d'un réactif comportant un iode hypervalent tel que le [bis(acétoxy)iodo]benzène ou le [bis(trifluoroacétoxy)iodo]benzène dans l'acétonitrile aqueux à une température de préférence comprise entre -20 °C et la température ambiante (soit environ 25 °C), et de préférence à environ -5 °C (Kinugawa et coll., Synthesis, (1996), 5, 633-636).
Dans le cas particulier où L et R3 représentent des atomes halogènes, les composés de formule générale (A) peuvent être obtenus, schéma C.3, par halooxydation des composés de formule générale (B) dans lesquels L et R3 représentent des atomes d'hydrogène et Q et/ou Q' est (sont) choisi(s) parmi un radical amino et un radical hydroxy par action, par exemple, de perchlorate de potassium ou de sodium en milieu acide (Ryu et coll., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 1075-1080).
Schéma C3 Préparation des intermédiaires de formule générale (B)
Certains des composés de formule générale (B) dans lesquels L, R3, R4, Q, Q' et W sont tels que définis ci-dessus sont des produits industriels connus disponibles chez les fournisseurs usuels.
S'ils ne sont pas commerciaux et dans le cas particulier où Q ou Q' représente un radical amino, les composés de formule générale (B) peuvent notamment être obtenus à partir des dérivés nitro de formule (B.ii) dans lesquels Q ou Q' représente un radical nitro par des méthodes de réduction bien connues de l'homme de l'art telles que, par exemple l'hydrogénation en présence d'un catalyseur palladié ou le traitement par du chlorure d'étain dans l'acide chlorhydrique. S'ils ne sont pas commerciaux, les composés de formule (B.ii) peuvent eux-mêmes être obtenus à partir des composés de formule générale (B.i) dans lesquels les positions correspondant aux radicaux Q et Q' sont substituées par des atomes d'hydrogène par des méthodes de nitration bien connues de l'homme de l'art telles que, par exemple, le traitement par un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique (cf. le schéma C.4 où seul le cas dans lequel les composés de formule générale (B) sont tels que Q = NH2 et Q' = H est représenté).
(B.i) (B.ii) (B)
Schéma C.4
S'ils ne sont pas commerciaux et dans le cas particulier où R représente un radical -CH2-NR21R22, les composés de formule générale (B) peuvent être obtenus, schéma C.5, à partir des composés de formule générale (B.iii) dans lesquels R4 représente le radical méthyle, que l'on soumet d'abord à une réaction radicalaire à l'aide de N- bromosuccinimide en présence d'un initiateur tel que le 2,2'-azobis(2-méthylpropionitrile) ou le dibenzoylperoxyde dans un solvant aprotique tel que le tétrachlorure de carbone (CC14) à une température de préférence comprise entre la température ambiante (i.e. environ 25 °C) et 80 °C et sous irradiation par une lampe UV (Mylari et coll., J. Med. Chem. (1991), 34, 108-122), suivie d'une substitution de l'intermédiaire de formule générale (B.iv) par des aminés de formule HΝR21R22 avec R21 et R22 sont tels que définis ci-dessus.
(B.iii) (B.iv) (B)
Schéma C5
S'ils ne sont pas commerciaux et dans le cas particulier où R4 représente un radical -CH2-CO-NR19R20, les composés de formule générale (B) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (B) dans lesquels R4 représente le radical -CH2-COOH, par les méthodes classiques de la synthèse peptidique (M. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)), par exemple dans le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane ou le diméthylformamide en présence d'un réactif de couplage tel que le cyclohexylcarbodiimide (DCC), le l,l'-carbonyldiimidazole (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35(23), 4464-4472) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium (PyBOP) (Coste et coll., Tetrahedron Lett. (1990), 31, 205).
Les composés de formule générale (B) dans lesquels R4 représente -CH2-COOH peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (B) dans lesquels R4 représente le radical -CH2-COOR18 dans lequel R18 représente un radical alkyle par hydrolyse de la fonction ester dans des conditions connues de l'homme du métier.
Dans les autres cas, les composés de formule générale (B) peuvent être obtenus, schéma C.6, à partir des composés de formule générale (C) dans lesquels L, R3, Q, Q' et W sont tels que définis ci-dessus par condensation avec l'orthoester de formule générale R C(OR)3 dans laquelle R est un radical alkyle, par exemple en présence d'une quantité catalytique d'un acide tel que, par exemple, l'acide paratoluènesulfonique, à une température comprise entre la température ambiante et 200°C et de préférence à environ 110 °C (Jenkins et coll., J. Org. Chem . (1961), 26, 274) ou encore dans un solvant protique tel que l'éthanol à une température comprise entre la température ambiante (i.e. environ 25 °C) et 80 °C et de préférence à environ 60 °C (Scott et coll., Synth. Commun. (1989), 19, 2921). Un certain nombre d'orthoesters sont des produits industriels connus disponibles chez les fournisseurs usuels. La préparation d'orthoesters en traitant des composés nitriles variés par du gaz chlorhydrique dans un alcool est connue de l'homme du métier.
(C) (B)
Schéma C.6
Les composés de formule générale (B) dans lesquels L, R3, R4, Q, Q' et W sont tels que définis ci-dessus peuvent aussi être obtenus à partir des composés de formule générale (C) dans lesquels L, R3, Q, Q' et W sont tels que définis ci-dessus par condensation de ces derniers avec un chlorure d'acide de formule R4-COCl sous atmosphère inerte et dans un solvant polaire et légèrement basique tel que la N-méthyl-2-pyrrolidinone (Brembilla et coll., Synth. Commun (1990), 20, 3379-3384).
Les composés de formule générale (B) dans lesquels L, R3, R4, Q, Q' et W sont tels que définis ci-dessus peuvent également être obtenus à partir des composés de formule générale (C) dans lesquels L, R3, Q, Q' et W sont tels que définis ci-dessus par condensation avec un aldéhyde de formule générale R4-CHO puis traitement de la base de Schiff obtenue par un agent oxydant tel que le [bis(acétoxy)iodo]benzène, le chlorure ferrique ou le diméthylsulfoxyde (Racane et coll., Monαtsh. Chem. (1995), 126(12), 1375-1381) ou par déshydratation par l'acide acétique glacial à une température comprise entre la température ambiante (i.e. environ 25 °C) et 100 °C (Katritzky et Fan, J. Heterocyclic Chem. (1988), 25, 901-906).
Les composés de formule générale (B) dans lesquels L, R3, R4, Q, Q' et W sont tels que définis ci-dessus peuvent encore être obtenus à partir des composés de formule générale (C) dans lesquels L, R3, Q, Q' et W sont tels que définis ci-dessus par condensation avec un nitrile de foπnule générale R4-CN dans un mélange de solvants du type methanol / acide acétique glacial à une température comprise entre la température ambiante (i.e. environ 25 °C) et 100 °C (Nawwar et Shafik, Collect. Czech Chem. Commun. (1995), 60(12), 2200-2208).
Préparation des intermédiaires de formule générale (C)
Certains des composés de formule générale (C) dans lesquels L, R3, Q, Q' et W sont tels que définis ci-dessus sont des produits industriels connus disponibles chez les fournisseurs usuels. Certains composés de formule générale (C) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (D)
fl>) dans lesquels L, R3, Q et Q' sont tels que définis ci-dessus par réaction, dans le cas où W représente S, avec du sulfure de sodium hydraté à une température comprise entre la température ambiante (i.e. environ 25 °C) et 100 °C (Katritzky et Fan, J. Heterocyclic Chem. (1988), 25, 901-906).
Enfin, dans le cas particulier où W représente O, les composés de formule générale (C) sont des produits industriels connus disponibles chez les fournisseurs usuels ou peuvent être synthétisés à partir de tels produits selon des méthodes courantes pour l'homme du métier.
D» Préparation des. composa
Un certain nombre de triazolopyrazines de formule générale (IV) peut être facilement préparé selon les procédures décrites dans le brevet US 4,565,815.
Les autres composés de formule générale (IV) selon l'invention peuvent être préparés en quelques étapes, schéma D.l, à partir des composés de formule générale (IVχ dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène ou un atome halogène et X' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkylthio. La préparation des composés de formule générale (III) est décrite dans le brevet US 4,565,815 ou dans Kobe et coll., J Het. Chem. (1974), 11(2), 199 et s.
1
Ar σv), σ )
Schéma D.l
Différents cas doivent être considérés selon la nature des substituants A, X et Y-Z-Ar des composés de formule générale (IV).
Préparation des composés de formule générale (IV) dans lesquels A représente un atome d'hydrogène ou un atome halogène :
Préparation des composés de formule générale (IV) dans lesquels X représente un atome d'hydrogène ou alkylthio :
Dans ce cas, le composé de formule générale (XVX de départ est tel que X représente H ou alkylthio et A représente H ou un atome halogène Hal. La stratégie de synthèse est résumée dans le schéma D.2 ci-après.
Schéma D.2
Le composé de formule générale (IVX est soumis à une réaction de substitution nucléophile avec le composé de formule générale (IV)2 pour donner le composé de formule générale (IV). La réaction peut, si besoin, être effectuée dans un solvant comme le chloroforme. Préparation des composés de formule générale (IV) dans lesquels X représente un radical NR"R5 :
Dans ce cas, le composé de formule générale (IV)j de départ est tel que X' représente alkylthio et de préférence méthylthio. La stratégie de synthèse est résumée dans le schéma D.3 ci-après.
chloroperbenzoïque
Schéma D.3
Le composé de formule générale (IVX est d'abord soumis à une réaction de substitution avec l'alcool ou l'aminé de formule générale (IV)2 pour donner le composé de formule générale (IV)3. Le composé de formule générale (IV)3 est ensuite traité avec de l'acide we'tα-chloroperbenzoïque puis avec l'aminé de formule générale R4NHRS pour donner finalement le composé de formule générale (IV). Ces réactions sont effectuées de préférence dans un solvant comme le chloroforme.
Préparation des composés de formule générale (IV) dans lesquels X représente un radical alkylthioxo :
Cette préparation est effectuée de façon analogue à celle décrite dans le schéma D.3, la seule différence étant que le dérivé thioxo est isolé lors de la deuxième étape au lieu d'être substitué par l'aminé de formule générale R NHR5 (cf. schéma O.3bis).
acide m-chloroperbenzoïque
Schéma D.36/s
Préparation des composés de formule générale (I) dans lesquels A ne représente pas un atome d'hydrogène ou un atome halogène :
Préparation des composés de formule générale (I) dans lesquels A représente un radical -CH2-NR'R2 :
Lorsque A représente un radical -L-NR'R2 dans lequel L représente -CH2-, on utilise par exemple comme composé de départ le composé de foimule générale (IV)4 représentée dans le schéma D.4. Ce composé est un composé de formule générale (IV) dans laquelle A représente H et sa synthèse a donc été décrite précédemment. Le composé de formule générale (IV)4 est par exemple d'abord traité avec un excès de chlorure de (chlorométhylène)-diméthylammonium dans un solvant polaire aprotique tel qu'un mélange acétonitrile-diméthylformamide. Ceci permet d'obtenir des composés de formule générale (IV) dans lesquels A représente le radical formyle. Ces composés permettent à l'homme du métier de construire par des réactions chimiques classiques différents composés de formule générale (IV) avec des radicaux A variés. Dans le cas particulier où À représente un radical -L-NR]R2 dans lequel L représente -CH2- et R1 et R2 sont des groupes méthyle, on peut obtenir directement le composé de formule générale (IV) à partir du composé de formule générale (IV)4 par réaction avec du chlorure de (chlorométhylène)-diméthylammonium en excès suivi par l'action de NaBH4.
IH
Schéma D.4
Préparation des composés de formule générale (IV) dans lesquels A représente un radical -L-NR'R2 :
Ces composés peuvent être préparés de façon classique à partir du composé de formule générale (IV)4, par exemple selon la procédé représenté dans le schéma D.5. Le composé de formule générale (TV)4 peut par exemple être traité à basse température (par exemple à -78 °C) successivement par du butyllithium dans un solvant polaire aprotique tel l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne puis le composé de formule générale (IV)S dans lequel Hal représente un atome halogène, avant d'être hydrolyse par de l'eau légèrement acidifiée pour donner le composé de formule générale (IV) dans lequel A représente un radical -L-NR'R2.
1 I
Ar )4 Ar v)
Schéma D.5
Préparation des composés de formule générale (IV) dans lesquels A représente un radical alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle, hétéroaralkylcarbonyle :
Lorsque l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (IV) dans laquelle A soit un radical -CO-Δ dans lequel Δ représente un radical alkyle, aralkyle ou hétéroaralkyle, le composé de formule générale (TV)4 est traité, schéma D.6, par le composé de formule générale Δ-COC1 en présence de A1C13 dans un solvant adapté, par exemple dans du dichlorométhane.
Schéma D.6
Préparation des composés de formule générale (IV) dans lesquels A représente un radical guanidinoaminométhylènyle ou (l,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyle : Le composé de formule générale (IV) dans lequel A représente un radical formyle est converti en le composé de formule générale (IV) dans lequel A représente un radical guanidinoaminométhylènyle, schéma D.7, par réaction avec le bicarbonate de l'aminoguanidine dans un solvant comme l'éthanol et en présence catalytique d'une base comme la pipéridine. Le composé de formule générale (IV) dans lequel A représente un radical formyle est converti en le composé de formule générale (IV) dans lequel A représente un radical (l,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyle par le même type de réaction, l'oxoindole remplaçant le bicarbonate de l'aminoguanidine.
Schéma D.7
Préparation des composés de formule générale (IV) dans lesquels A représente un radical cyano :
Le composé de formule générale (IV) dans lequel A représente un radical formyle est converti en le composé de formule générale (IV) dans lequel A représente un radical cyano, schéma D.8, par réaction avec l'hydroxylamine dans un mélange de formate de sodium et d'acide formique. La réaction est de préférence effectuée en chauffant.
1 1
Ar (IV) Ar (IV)
Schéma D.8
Préparation des composés de formule générale (IV) dans lesquels A représente un radical nitro :
Ces composés sont facilement préparés à partir de composés de formule générale (IV) dans lesquels A représente un atome d'hydrogène par diverses méthodes de nitration, par exemple en faisant réagir ces derniers avec un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique ou avec des sels nitrate inorganiques en présence d'un acide comme l'acide sulfurique (cf. Cao et coll., Synthesis (1998), 1724). L'introduction des autres groupes (X et Y-Z-Ar) est effectuée, de préférence après, en utilisant des procédés analogues à ceux décrits précédemment.
E. Préparation des ço^
Ces composés peuvent être préparés à l'aide des méthodes de préparation décrites dans la demande de brevet PCT WO 00/39130.
F. Autres composés
La préparation de ces composés, quand ils ne sont pas commerciaux, est amplement décrite dans les brevets et demandes de brevet cités et/ou la littérature et est donc bien connue de l'homme du métier.
A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence. Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
EXEMPLES
) Exemples 1 à.52 ;
Les composés des exemples 1 à 52 sont des composés de formule générale (I). La nomenclature utilisée pour les exemples est en principe en conformité avec les normes IUPAC. Elle a été déterminée à l'aide du logiciel ACD/Name® (version 4.53) pour les exemples 1 à 36 et à l'aide du logiciel ACD/Name® (version 5.0) pour les exemples 37 à
52.
La numérotation indiquée sur la figure ci-dessous est employée pour les exemples 1 à 36 en ce qui concerne les positions des substituants -CH2-R„ R2 et R3 sur les polycycles de sous-formules générales (I)t et (I)2 :
Exemple 1 : 12-diisopropyIaminométhyl-7-méthyl-3.,6,10,15-tétraoxapentacyclo [12.2.1.02'4.05'7.0913]heptadéc-l(17)-ène-ll,16-dione :
A une solution de mikanolide (100 μmol ; 29 mg) dans de l'acétone (1 ml), on ajoute de la diisopropylamine (500 μmol ; 70 μl). La masse réactionnelle est agitée 30 min à température ambiante puis le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite.
Le résidu est repris dans de l'éther, filtré et séché sous vide. On obtient 10 mg de produit sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 0,90-1,30 (m, 15H) ; 1,85 (m, 2H) ; 2,15 (t, 2H) ; 3,15-3,50 (m, 4H) ; 3,95 (s, 1H) ; 4,75 (m, 1H) ; 5,50 (s, 1H) ; 6,00 (s, 1H) ;
6,25 (s, 1H) ; 7,60 (s, 1H). Exemple 2 : 12-diméthylamino-3-diméthylaminométhyl-l l-hydroxy-8-méthyl- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.08 10]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione :
A une solution de mikanolide (30 μmol ; 9 mg) dans de l'acétone (0,3 ml), on ajoute une solution de diméthylamine (160 μmol ; 80 μl ; 2M dans du THF). La masse réactionnelle est agitée 30 min à température ambiante puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'éther, filtré et séché sous vide. On obtient 6 mg du composé attendu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 1,11 (s, 3H) ; 1,94-1,97 (m, 2H) ; 2,20 (s, 6H) ; 2,47 (s, 6H) ; 2,67 (m, 2H) ; 2,85 (t, 1H) ; 3,07 (d, 1H) ; 3,15 (m, 1H) ; 3,52 (d, 1H) ; 3,63 (m, 1H) ; 4,62 (m, 1H) ; 5,36 (s, 1H) ; 5,47 (s, 1H) ; 8,00 (s, 1H).
RMN-13C (DMSO) : 20,68 ; 42,85 ; 43,37 ; 44, 71 ; 45,92 ; 49,95 ; 57,84 ; 58,24 ; 61,61 ; 62,97 ; 67,94 ; 77,09 ; 80,67 ; 131,46 ; 151,01 ; 172,03 ; 174,98.
Exemple 3 ; 12-benzyl(méthyl)amino-3-benzyI(méthyl)aminométhyl-l 1-hydroxy- 8-méthyl-5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.0810]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 2. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 1,12 (s, 3H) ; 1,96 (m, 2H) ; 2,10 (m, 1H) ; 2,15 (s, 3H) ;
2,47 (m, 2H) ; 2,83 (d, 2H) ; 2,89 (d, 1H) ; 3,22 (d, 1H), 3,26 (m, 1H) ; 3,58 (dd, 2H) ; 3,69 (m, 1H) ; 3,89 (d, 1H) ; 3,93 (s, 2H) ; 4,73 (m, 1H) ; 5,47 (d, 1H) ; 5,52 (s, 1H) ;
7,23-7,40 (m, 10H) ; 8,10 (s, 1H).
RMN-13C (DMSO) : 20,65 ; 39,08 ; 40,54 ; 42,09 ; 43,09 ; 43,52 ; 50,18 ; 56,57 ;
57,85 ; 60,17 ; 61,14 ; 62,21 ; 62,33 ; 68,37 ; 77,22 ; 81,01 ; 126,07 ; 128,30 ; 131,48 ;
138,88 ; 139,67 ; 150,35 ; 172,16 ; 175,18.
Exemple 4 : ll-hydroxy-8-méthyl-12-morpholino-3-morpholinométhyl- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.0810]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 2. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. RMN-Η (DMSO) : 1,13 (s, 3H) ; 1,85-2,10 (m, 2H) ; 2,36 (m, 2H) ; 2,40 (m, 2H) ; 2,74 (m, 4H) ; 2,88 (t, 1H) ; 2,95 (m, 2H) ; 3,10 (d, 1H) ; 3.24 (m, 1H) ; 3,50-3,70 (m, 10H) ; 4,64 (m, 1H) ; 5,49 (s, 1H) ; 5,50 (d, 1H) ; 8,01 (s, 1H). Exe ple 5 : 12-diméthylamino-l 1 -hydroxy-3,8-diméthyl- 5,9515-trioxatétracyclo[11.2.1.0 '6.08 10]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione :
A une solution de dihydromikanolide (100 μmol, 29 mg) dans de l'acétone (1 ml), on ajoute une solution de diméthylamine (500 μmol, 250 μl, 2M dans du THF). La masse réactionnelle est agitée 2 heures à température ambiante puis le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'éther, filtré et séché sous vide. On obtient 25 mg de produit sous la forme d'une poudre blanche. RMN-'H (DMSO) : 1,10 (s, 3H) ; 1,25 (d, 3H), 1,90 (dd, 1H) ; 1,99 (t, 1H) ; 2,49 (s, 6H) ; 2,58 (t, 1H) ; 2,94 (m, 1H) ; 3,06 (d, 1H) ; 3,51 (m, 1H) ; 3,63 (m, 1H) ; 4,62 (m, 1H) ; 5,34 (s, 1H) ; 5,37 (d, 1H) ; 8,00 (s, 1H).
Exemple 6 : maléate de ll-hydroxy-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.0810]hexadéc-13(16)-ène- 12-yI(diméthyl)ammonium :
On ajoute une solution d'acide maléique (0,1 mmol ; ll,6 mg) dans de l'acétone (0,5 ml) à une solution du composé de l'exemple 5 (0,1 mmol ; 34 mg) dans de l'acétone (0,5 ml). Le précipité est filtré, lavé avec de l'acétone et séché sous pression réduite. On obtient 24 mg du produit attendu sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 178,5 °C.
RMN-Η (DMSO) : 1,09 (s, 3H) ; 1,28 (d, 3H) ; 1,94 (dd, 1H) ; 2,05 (m, 1H) ; 2,63 (t, 1H) ; 2,70-3,70 (m, 9H) ; 3,79 (t, 1H) ; 4,38 (s, 1H) ; 4,68 (m, 1H) ;
5,45 (s, 1H) ; 6,07 (s, 2H) ; 8,31 (s, 1H).
Exemple 7 : fumarate de ll-hydroxy-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.0810]hexadéc-13(16)-ène- 12-yl(diméthyl)ammonium :
On ajoute une solution d'acide fumarique (0,1 mmol ; 11,6 mg) dans de l'acétone (3 ml) à une solution du composé de l'exemple 5 (0,1 mmol ; 34 mg) dans de l'acétone (0,5 ml). Le précipité est filtré, lavé avec de l'acétone et séché sous pression réduite. On obtient 15 mg du produit attendu sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 159 °C RMN-Η (DMSO) : 1,11 (s, 3H) ; 1,25 (d, 3H) ; 1,92 (dd, 1H) ; 2,02 (m, 1H) ; 2,58 (t, 1H) ; 2,80-4,00 (m, 11H) ; 4,64 (m, 1H) ; 5,34 (s, 1H) ; 6,61 (s, 2H) ; 8,01 (s, 1H). Exemple 8 : méthanesulfonate de ll-hydroxy-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.08 10]hexadéc-13(16)-ène- 12-yl(diméthyl)ammonium :
On ajoute une solution d'acide méthanesulfonique (0,1 mmol ; 1 ml ; 0,1N dans l'acétone) à une solution du composé de l'exemple 5 (0,1 mmol ; 34 mg) dans de l'acétone (2 ml). Le précipité est filtré, lavé avec de l'acétone et séché sous pression réduite. On obtient 24 mg du produit attendu sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 220 °C
RMΝ-Η (DMSO) : 1,09 (s, 3H) ; 1,29 (d, 3H) ; 1,97 (dd, 1H) ; 2,07 (m, 1H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,65 (t, 1H) ; 2,80-3,15 (m, 7H) ; 3,28 (d, 1H) ; 3,85 (t, 1H) ; 4,66-4,72 (m, 2H) ; 5,49 (s, 1H) ; 6,94 (s, 1H) ; 8,44 (s, 1H) ; 10,04 (s, 1H).
Exemple 9 : 1 l-hydroxy-3,8-diméthyl-12-(4-méthylpipéridino)- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02 δ.0810]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 5. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 210 °C
RMΝ-Η (DMSO) : 0,80-3,50 (m, 23H) ; 3,60-3,75 (m, 2H) ; 4,62 (m, 1H) ; 5,32 (s, 2H) ; 8,01 (s, 1H).
Exemple 10 : ll-hydroxy-3,8-diméthyl-12-pyrrolidino- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02,6.08,10]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 5. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMΝ-Η (DMSO) : 1,12 (s, 3H) ; 1,25 (d, 3H) ; 1,69 (m, 4H) ; 1,91 (dd, 1H) ; 2,00 (m, 1H) ; 2,60 (t, 1H) ; 2,80 (m, 4H) ; 2,95 (m, 1H) ; 3,02 (d, 1H) ; 3,45 (s, 1H) ; 3,63 (m, 1H) ; 4,61 (m, 1H) ; 5,34 (s, 1H) ; 5,42 (d, 1H) ; 7,97 (s, 1H).
Exemple 11 : 1-[1 l-hydroxy-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.0810]hexadéc-13(16)-ène-12-yl]- 4-pipéridinecarboxyIate d'éthyle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 5. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. RMN-Η (DMSO) : 1,00-4,00 (m, 25H) ; 4,04 (q, 2H) ; 4,64 (m, IH) ; 5,35 (s, IH) ; 5,48 (d, IH) ; 8,07 (s,lH).
Exemple 12 : 12-(4-benzylpipéridino)-l l-hydroxy-3,8-diméthyl- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.0z'6.0810]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 5. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 1,00-1,80 (m, 12H) ; 1,85-2,10 (m, 2H) ; 2,35-4,00 (m, 6H) ; 4,63 (m, IH) ; 5,33 (m, 2H) ; 7,00-7,20 (m, 5H) ; 8,03 (s, IH).
Exemple 13 : ll-hydroxy-3,8-diméthyI-12-pipéridino-
5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.0810]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 5. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. RMN-Η (DMSO) : 1,11 (s, 3H) ; 1,26 (d, 3H) ; 1,35-1,70 (m, 6H) ; 1,85-2,14 (m, 2H) ; 2,57-3,18 (m, 7H) ; 3,50-3,75 (m, 2H) ; 4,64 (m, IH) ; 5,34 (m, 2H) ; 8,04 (s, IH).
Exemple 14 : 12-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]déc-8-yl)-ll-hydroxy-3,8-diméthyl- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02,6.0810]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 5. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 1,11 (s, 3H) ; 1,26 (d, 3H) ; 1,40-1,80 (m, 6H) ; 1,85-2,05 (m, 2H) ; 2,58-4,00 (m, 17H) ; 4,67 (m, IH) ; 5,37 (s, IH) ; 5,44 (d, IH) ; 8.08 (s, IH).
Exemple 15 : ll-hydroxy-3,8-diméthyl-12-morpholino- 559,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.08 10]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 5. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 1,10 (s, 3H) ; 1,25 (d, 3H) ; 1,89 (dd, IH) ; 2,01 (m, IH) ; 2,61 (t, IH) ; 2,75 (m, 2H) ; 3,95 (m, 3H) ; 3,08 (d, IH) ; 3,55-3,75 (m, 5H) ; 4,63 (IH) ; 5,33 (s, IH) ; 5,54 (d, IH) ; 8,04 (s, IH). Exemple 16 : 1 l-(tert-butyldiméthylsiloxy)-12-diméthylamino-3,8-diméthyl- 5,9,lS-trioxatétracycIo[11.2.1.02'6.0810]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione :
A une solution du composé de l'exemple 5 (80 μmol ; 27 mg) et d'imidazole (160 μmol ; 11 mg) dans du DMF (0,5 ml), on ajoute du chlorure de terbutyldiméthylsilyle (80 μmol, 12 mg). On agite la solution obtenue pendant 20 heures puis on verse la masse réactionnelle dans l'eau. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau puis avec une solution de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium filtrée puis évaporée. Le résidu est élue sur silice avec un mélange d'acétate d'isopropyle et de dichlorométhane (20/80). On obtient 20 mg de produit sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 0,04 (s, 3H) ; 0,07 (s, 3H) ; 0,89 (s, , 9H) ; 1,14 (s, 3H) 1,25 (d, 3H) ; 1,90 (dd, IH) ; 1,99 (dd, IH) ; 2,48 (s, 6H) ; 2,63 (t, IH) 2,93-2,98 (m, IH) ; 3,12 (d, IH) ; 3,43 (m, IH) ; 3,80 (m, IH) ; 4,61 (m, IH) 5,36 (s, IH) ; 8,03 (s, IH).
Exemple 17 : acétate de 3,8-diméthyl-12-(4-méthylpipéridino)-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.08 10]hexadéc-13(16)-èn-ll-yle :
A une solution du composé de l'exemple 9 (100 μmol ; 40 mg) dans de la pyridine (0,5 ml), on ajoute de anhydride acétique (150 μmol ; 15 μl). On agite la solution obtenue pendant 20 heures puis on verse la masse réactionnelle dans l'eau. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique obtenue à l'eau puis par une solution de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le résidu est élue sur silice avec un mélange d'acétate d'isopropyle et de dichlorométhane (20/80). On obtient 16 mg de produit sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 0,90 (d, 3H) ; 1,11 (s, 3H) ; 1,26 (d, 3H) ; 1,35 (m, IH) ; 1,60 (m, 2H), 1,94 (dd, IH) ; 2,03 (d, IH) ; 2,09 (s, 3H) ; 2,43 (t, IH) ; 2,60 (t, IH) ; 2,98 (d, IH) ; 2,94-3,05 (m, 2H) ; 3,36-3,45 (m, 4H) ; 4,07 (d, IH) ; 4,64 (dd, IH) ; 4,70 (m, IH) ; 5,38 (s, IH) ; 8,12 (s, IH).
Exemple 18 : 3,8-diméthyl-12-(4-méthylpipéridino)-4,14-dioxo- ll-phénylcarbonyloxy-5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.08 10]hexadéc-l3(16)-ène :
A une solution du composé de l'exemple 9 (100 μmol ; 40 mg) dans de la pyridine (0,5 ml), on ajoute du chlorure de benzoyle (400 μmol ; 46 μl). La masse réactionnelle est agitée pendant 2 heures puis traitée de la même manière que pour la préparation du composé de l'exemple 17. On obtient 25 mg de produit sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 234 °C.
RMN-Η (DMSO) : 0,73 (d, 3H) ; 1,18 (s, 3H) ; 1,25 (m, IH) ; 1,27 (d, 3H) 1,45-1,60 (m, 2H) ; 2,00 (dd, IH) ; 2,10 (m, IH) ; 2,65 (t, IH) ; 2,92-3,15 (m, 3H) 3,45 (m, 2H) ; 3,54 (d, IH) ; 4,18 (d, IH) ; 4,36 (t, IH) ; 4,74 (m, IH) ; 4,95 (t, IH) 5,41 (s, IH) ; 7,58 (t, 2H) ; 7,70 (t, IH) ; 8,01 (d, 2H) ; 8,19 (s, IH).
Exemple 19 : 3,8-diméthyl-12-(4-méthylpipéridino)-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.0810]hexadéc-13(16)-èn-ll-ylcarbonate d'éthyle :
A une solution du composé de l'exemple 9 (100 μmol ; 40 mg) dans de la pyridine (0,5 ml), on ajoute du chloroformiate d'éthyle (300 μmol ; 28 μl). La masse réactionnelle est agitée pendant 2 heures puis traitée de la même manière que pour la préparation du composé de l'exemple 17. On obtient 20 mg de produit sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 0,88 (d, 3H) ; 1,10-1,40 (m, 12H) ; 1,59 (m, 2H) ; 2,90-2,10 (m, 2H) ; 2,35-2,50 (m, 2H) ; 2,58 (t, IH) ; 2,80 (d, IH) ; 2,95-3,07 (m, 2H) ; 3,40 (d, IH) ;
4,11-4,25 (m, 3H) ; 4,43 (dd, IH) ; 4,70 (m, IH) ; 5,39 (s, IH) ; 8,13 (s, IH).
Exemple 20 : ll-hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3-isobutylsulfanylméthyl-8-méthyl- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'â.08 ,0]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione :
A une solution de mikanolide (100 μmol ; 30 mg) et de diméthylaminopyridine (10 μmol ; 1,2 mg) dans de l'acétone (1 ml), on ajoute du 2-méthyl-l-propanethiol
(500 μmol ; 54 μl). La masse réactionnelle est agitée pendant deux heures à température ambiante puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'éther, le précipité est filtré, lavé à l'éther et séché sous vide. On obtient 35 mg de produit sous la forme d'une poudre blanche. RMN-Η (DMSO) : 0,96 (m, 12H) ; 1,15 (s, 3H) ; 1,77 (m, 2H) ; 1,93 (d, 2H) ;
2,50 (m, 4H) ; 2,80-2,98 (m, 4H) ; 3,39 (m, IH) ; 3,76 (m, IH) ; 4,07 (d, IH) ;
4,62 (q, IH) ; 5,52 (s, IH) ; 5,62 (s, IH) ; 8,06 (s, IH).
Exemple 21 : ll-hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3,8-diméthyl- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.0810]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione :
A une solution de dihydromikanolide (100 μmol ; 30 mg) et de diméthylaminopyridine (10 μmol ; 1,2 mg) dans de l'acétone (1 ml), on ajoute du 2-méthyl-l-propanethiol (500 μmol ; 54 μl). La masse réactionnelle est agitée pendant deux heures à température ambiante puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'éther puis le précipité formé est filtré, lavé à l'éther et séché sous vide. On obtient 25 mg de produit sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 0,96 (t, 6H) ; 1,13 (s, 3H) ; 1,25 (d, 3H) ; 1,78 (m, IH) ; 1,89 (dd, IH) ; 2,00 (t, IH) ; 2,48 (m, 2H) ; 2,62 (t, IH) ; 2,82 (d, IH), 2,98 (m, IH) ; 3,78 (m, IH) ; 4,07 (d, IH) ; 4,57 (m, IH) ; 5,40 (s, IH) ; 5,61 (d, IH) ; 8,06 (s, IH).
Exemple 22 : benzoate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'â.0810]hexadéc-13(16)-èn-ll-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 18. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) :l,21 (s, 3H) ; 1,28 (d, 3H) ; 1,98 (dd, IH) ; 2,08 (t, IH) ; 2,48 (s, 6H) ; 2,66 (t, IH) ; 3,01 (m, IH) ; 3,51 (d, IH) ; 4,04 (d, IH) ; 4,71 (m, IH) ; 5,06 (dd, IH) ; 4,43 (s, IH) ; 7,58 (m, 2H) ; 7,70 (t, IH) ; 8,01 (d, 2H) ; 8,20 (s, IH).
Exemple 23 : acétate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.08 10]hexadéc-13(16)-èn-ll-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 17. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) :l,14 (s, 3H) ; 1,26 (d, 3H) ; 1,94 (dd, IH) ; 2,05 (t, IH) ; 2,08 (s, 3H) ; 2,45 (s, 6H) ; 2,62 (t, IH) ; 3,97 (m, IH) ; 3,32 (m, IH) ; 3,90 (d, IH) ; 4,68 (m, IH) ; 4,78 (m, IH) ; 5,39 (s, IH) ; 8,12 (s, IH).
Exemple 24 : cyclohexanecarboxylate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl- 4,14-dioxo-5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.0 0]hexadéc-13(16)-èn-ll-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 18. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 1,14 (s, 3H) ; 1,26 (d, 3H) ; 1,08-1,48 (m, 5H) ; 1,58 (m, IH) 1,68 (m, 2H) ; 1,84 (t, 2H) ; 1,93 (dd, IH) ; 2,03 (t, IH) ; 2,37 (m, IH) ; 2,44 (s, 6H) 2,61 (t, IH) ; 2,98 (m, IH) ; 3,32 (t, IH) ; 3,87 (d, IH) ; 4,66 (m, IH) ; 4,77 (dd, IH) 5,40 (s, IH) ; 8,12 (s, IH). Exemple 25 : 4-fluorobenzoate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.0810]hexadéc-13(16)-èn-ll-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 18. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 1,20 (s, 3H) ; 1,28 (d, 3H) ; 1,97 (dd, IH) ; 2,08 (t, IH) ; 2,46 (s, 6H) ; 2,65 (t, IH) ; 3,00 (m, IH) ; 3,50 (d, IH) ; 4,04 (d, IH) ; 4,71 (m, IH) ; 5,04 (dd, IH) ; 5,43 (s, IH) ; 7,41 (t, 2H) ; 8,06 (dd, 2H) ; 8,20 (s, IH).
Exemple 26 : chlorhydrate de ll-{[ter^-butyl(diméthyl)silyl]oxy}- 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl-5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.0810]hexadéc- 13(16)-ène-4,14-dione :
On ajoute une solution d'acide chlorhydrique (0,3 mmol ; 0,3 ml ; IN dans l'éther) à une solution du composé de l'exemple 16 (0,22 mmol ; 100 mg) dans de l'acétone (2 ml). Le précipité est filtré, lavé avec un peu d'acétone, à l'éther et séché sous pression réduite. On obtient 70 mg du produit attendu sous la forme d'une poudre blanche.
RMΝ-Η (DMSO) : 0,14 (d, 6H) ; 0,90 (s, 9H) ; 1,15 (s, 3H) ; 1,27 (d, 3H) ; 1,85 (dd, IH) ; 2,05 (t, IH) ; 2,72 (t, IH) ; 2,90-3,25 (m, 7H) ; 3,72 (m, IH) ; 3,93 (m, IH) ; 4,76 (m, 2H) ; 5,46 (s, IH) ; 8,70 (d, IH) ; 11,64 (s, IH).
Exemple 27 : heptanoate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.0810]hexadéc-13(16)-èn-ll-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 18. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. RMΝ-Η (DMSO) : 0,86 (t, 3H) ; 1,14 (s, 3H) ; 1,20-1,35 (m, 9H) ; 1,55 (m, 2H) ; 1,95 (dd, IH) ; 2,02 (t, IH) ; 2,35 (t, 2H) ; 2,44 (s, 6H) ; 2,61 (t, IH) ; 2,96 (m, IH) ; 3,33 (t, IH) ; 3,89 (d, IH) ; 4,68 (m, IH) ; 4,77 (dd, IH) ; 5,40 (s, IH) ; 8,12 (s, IH).
Exemple 28 : 4-(trifluorométhyl)benzoate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl- 4,14-dioxo-5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02,6.0810]hexadéc-13(16)-èn-ll-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 18. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. RMN-Η (DMSO) : 1,21 (s, 3H) ; 1,28 (d, 3H) ; 2,01 (dd, IH) ; 2,06 (t, IH) ; 2,48 (s, 6H) ; 2,66 (t, IH) ; 3,00 (m, IH) ; 3,55 (d, IH) ; 4,09 (d, IH) ; 4,73 (m, IH) ; 5,04 (dd, IH) ; 5,44 (s, IH) ; 7,96 (d, 2H) ; 8,19 (d, 2H) ; 8,21 (s, IH).
Exemple 29 : 2-thiophènecarboxylate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl- 4,14-dioxo-5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.0810]hexadéc-13(16)-èn-ll-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 18. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 1,20 (s, 3H) ; 1,27 (d, 3H) ; 1,99 (m, IH) ; 2,07 (t, IH) ; 2,49 (s, 6H) ; 2,65 (t, IH) ; 3,00 (m, IH) ; 3,47 (d, IH) ; 4,00 (d, IH) ; 4,70 (m, IH) ; 5,01 (dd, IH) ; 5,43 (s, IH) ; 7,26 (t, IH) ; 7,87 (d, IH) ; 8,01 (dd, IH) ; 8,18 (s, IH).
Exemple 30 : 3,3-diméthylbutanoate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl- 4,14-dioxo-5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.0810]hexadéc-13(16)-èn-ll-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 18. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 1,00 (s, 9H) ; 1,15 (s, 3H) ; 1,26 (d, 3H) ; 1,94 (dd, IH) ; 2,03 (t, IH) ; 2,24 (dd, 2H) ; 2,45 (s, 6H) ; 2,62 (t, IH) ; 2,98 (m, IH) ; 3,32 (d, IH) ; 3,86 (d, IH) ; 4,65 (m, IH) ; 4,81 (dd, IH) ; 5,40 (s, IH) ; 8,12 (s, IH).
Exemple 31 : l-benzothiophène-2-carboxylate de 12-(diméthylamino)-
3,8-diméthyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.0810]hexadéc-13(16)-èn- 11-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 18. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 1,22 (s, 3H) ; 1,28 (d, 3H) ; 2,01 (dd, IH) ; 2,08 (m, IH) ; 2,50 (s, 6H) ; 2,66 (t, IH) ; 3,00 (m, IH) ; 3,52 (d, IH) ; 4,05 (d, IH) ; 4,71 (m, IH) ; 5,06 (dd, IH) ; 5,44 (s, IH) ; 7,50 (t, IH) ; 7,56 (t, IH) ; 8,09 (t, 2H) ; 8,21 (s, IH) ; 8,27 (s, IH). Exemple 32 : 2-furoate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyI-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.0810]hexadéc-13(16)-èn-ll-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 18. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 1,19 (s, 3H) ; 1,27 (d, 3H) ; 1,97 (dd, IH) ; 2,07 (t, IH) ; 2,47 (s, 6H) ; 2,64 (t, IH) ; 3,00 (m, IH) ; 3,46 (d, IH) ; 4,00 (d, IH) ; 4,70 (m, IH) ; 4,98 (dd, IH) ; 5,43 (s, IH) ; 6,72 (d, IH) ; 7,36 (d, IH) ; 8,03 (s, IH) ; 8,18 (s, IH).
Exemple 33 : 5-nitro-2-furoate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.0810]hexadéc-13(16)-èn-ll-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 18. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-'H (DMSO) : 1,19 (s, 3H) ; 1,28 (d, 3H) ; 1,98 (dd, IH) ; 2,08 (t, IH) ; 2,45 (s, 6H) ; 2,64 (t, IH) ; 3,00 (m, IH) ; 3,53 (d, IH) ; 4,08 (d, IH) ; 4,72 (m, IH) ; 4,97 (dd, IH) ; 5,44 (s, IH) ; 7,65 (d, IH) ; 7,80 (d, IH) ; 8,21 (s, IH).
Exemple 34 : chlorhydrate de 2-thiophènecarboxylate de 12-(diméthylamino)- 3,8-diméthyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.0810]hexadéc-13(16)-èn- 11-yle :
On ajoute une solution d'acide chlorhydrique (0,8 mmol ; 0,8 ml ; IN dans l'éther) à une solution du composé de l'exemple 29 (0,44 mmol ; 196 mg) dans de l'acétone (4 ml). Le précipité est filtré, lavé avec un peu d'acétone, à l'éther et séché sous pression réduite. On obtient 180 mg du produit attendu sous la forme d'une poudre blanche. RMΝ-Η (DMSO) : 1,23 (s, 3H) ; 1,29 (d, 3H) ; 1,90 (dd, IH) ; 2,13 (t, IH) 2,76 (t, IH) ; 2,85-3,25 (m, 7H) ; 3,95 (m, IH) ; 4,78 (m, IH) ; 5,02 (m, IH) 5,38 (m, IH) ; 5,51 (s, IH) ; 7,29 (t, IH) ; 7,97 (s, IH) ; 8,08 (d, IH) ; 8,86 (s, IH) 12,12 (s, IH).
Exemple 35 : 2-thiénylacétate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyI-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.0810]hexadéc-13(16)-èn-ll-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 18. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. RMN-'H (DMSO) : 1,14 (s, 3H) ; 1,26 (d, 3H) ; 1,94 (dd, IH) ; 2,04 (m, IH) ; 2,38 (s, 6H) ; 2,61 (t, IH) ; 2,97 (m, IH) ; 3,37 (d, IH) ; 3,88 (d, IH) ; 4,00 (d, 2H) ;
4.68 (m, IH) ; 4,78 (dd, IH) ; 5,39 (s, IH) ; 6,98 (m, 2H) ; 7,43 (d, IH) ; 8,12 (s, IH).
Exemple 36 : phénoxyacétate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.0810]hexadéc-13(16)-èn-ll-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 18. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 1,23 (s, 3H) ; 1,35 (d, 3H) ; 2,04 (dd, IH) ; 2,13 (t, IH) ; 2,58 (s, 6H) ; 2,67 (t, IH) ; 3,06 (m, IH) ; 3,48 (d, IH) ; 4,08 (d, IH) ; 4,77 (m, IH) ; 4,86 (m, IH) ; 4,96 (dd, 2H) ; 5,50 (s, IH) ; 7,05 (m, 3H) ; 7,38 (m, 2H) ; 8,23 (s, IH).
Exemple 37 : 4- rt-butylphénylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahydro-4,7-méthènofuro[3,2-c]oxiréno[/]oxacycloundécin-9-yle :
A une solution du composé de l'exemple 5 (200 μmol ; 67 mg) dans du 1,2-dichloroéthane (10 ml), on ajoute du 4-terbutylphénylisocyanate (250 μmol ; 44 mg). On agite la solution obtenue pendant 20 heures à 60 °C avant d'évaporer le solvant sous pression réduite. Le résidu est élue sur silice en utilisant un mélange d'acétone et de dichlorométhane (20/80). Le résidu est repris dans de l'éther, filtré et séché sous vide. On obtient 36 mg de produit sous la forme d'une poudre blanche. RMN-Η (DMSO) : 1,18 (s, 3H) ; 1,25 (s, 9H) ; 1,27 (d, 3H) ; 1,95 (dd, IH) 2,08 (t, IH) ; 2,48 (s, 6H) ; 2,64 (t, IH) ; 2,98 (m, IH) ; 3,37 (m, IH) ; 3,91 (d, IH)
4.69 (m, IH) ; 4,80 (dd, IH) ; 5,40 (s, IH) ; 7,29 (d, 2H) ; 7,38 (d, 2H) ; 8,12 (s, IH) 9,67 (s, IH).
Exemple 38 : thién-2-ylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahydro-4,7-méthènofuro[3,2-c]oxiréno[/]oxacycloundécin-9-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 18. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 1,18 (s, 3H) ; 1,26 (d, 3H) ; 1,95 (m, IH) ; 2,06 (m, IH) 2,48 (s, 6H) ; 2,64 (t, IH) ; 2,97 (m, IH) ; 3,36 (m, IH) ; 3,90 (m, IH) ; 4,68 (m, IH) 4,79 (m, IH) ; 5,40 (s, IH) ; 6,61 (s, IH) ; 6,82 (s, IH) ; 6,94 (s, IH) ; 8,13 (s, IH) 10,78 (s, IH). Exemple 39 : 2-méthoxyphénylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyI- 2,6-dioxodécahydro-4,7-méthènofuro [3,2-c] oxiréno [ ] oxacycloundécin-9-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 18. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 1,17 (s, 3H) ; 1,27 (d, 3H) ; 1,94 (dd, IH) ; 2,05 (t, IH) ; 2,48 (s, 6H) ; 2,63 (t, IH) ; 2,98 (m, IH) ; 3,37 (m, IH) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,87 (d, IH) ; 4,68 (m, IH) ; 4,80 (dd, IH) ; 5,40 (s, IH) ; 6,90 (t, IH) ; 7,02 (d, IH) ; 7,09 (t, IH) ; 7,59 (d, IH) ; 8,12 (s, IH) ; 8,59 (s, IH).
Exemple 40 : 2(méthylthio)phénylcarbamate de 8-(diméthylamino)- 3,10a-diméthyl-2,6-dioxodécahydro-4,7-méthèno- furo [3,2-c] oxiréno[/] oxacycloundécin-9-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 18. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 1,17 (s, 3H) ; 1,27 (d, 3H) ; 1,95 (dd, IH) ; 2,08 (t, IH) 2,40 (s, 3H) ; 2,48 (s, 6H) ; 2,63 (t, IH) ; 2,98 (m, IH) ; 3,37 (s, IH) ; 3,84 (d, IH) 4,67 (m, IH) ; 4,80 (dd, IH) ; 5,39 (s, IH) ; 7,15-7,25 (m, 3H) ; 7,32 (t, IH) 8,10 (s, IH) ; 8,90 (s, IH).
Exemple 41 : 2-éthoxyphénylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahydro-4,7-méthènofuro[3,2-c]oxiréno[/]oxacycloundécin-9-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 18. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. RMN-Η (DMSO) : 1,17 (s, 3H) ; 1,27 (d, 3H) ; 1,35 (t, 3H) ; 1,95 (dd, IH) 2,05 (t, IH) ; 2,48 (s, 6H) ; 2,63 (t, IH) ; 2,98 (m, IH) ; 3,34 (m, IH) ; 3,90 (d, IH) 4,07 (q, 2H) ; 4,67 (m, IH) ; 4,79 (dd, IH) ; 5,40 (s, IH) ; 6,90 (t, IH) ; 7,01 (d, IH) 7,07 (t, IH) ; 7,58 (d, IH) ; 8,12 (s, IH) ; 8,46 (s, IH).
Exemple 42 : thién-3-ylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahydro-4,7~méthènofuro[3,2-c]oxiréno[/]oxacycloundécin-9-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 18. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. RMN-Η (DMSO) : 1,18 (s, 3H) ; 1,27 (d, 3H) ; 1,95 (dd, IH) ; 2,05 (m, IH) ; 2,48 (s, 6H) ; 2,64 (t, IH) ; 2,98 (m, IH) ; 3,36 (m, IH) ; 3,90 (d, IH) ; 4,68 (m, IH) ; 4,80 (dd, IH) ; 5,40 (s, IH) ; 7,04 (d, IH) ; 7,22 (s, IH) ; 7,43 (t, IH) ; 8,12 (s, IH) ; 10,08 (s, IH).
Exemple 43 : l-benzothién-3-ylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahydro-4,7-méthènofuro[3,2-c]oxiréno[ ]oxacycloundécin-9-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 18. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. RMN-Η (DMSO) : 1,20 (s, 3H) ; 1,28 (d, 3H) ; 1,98 (dd, IH) ; 2,07 (m, IH) 2,48 (s, 6H) ; 2,65 (t, IH) ; 2,98 (m, IH) ; 3,40 (m, IH) ; 3,97 (d, IH) ; 4,70 (m, IH) 4,82 (dd, IH) ; 5,40 (s, IH) ; 7,40 (m, 2H) ; 7,65 (s, IH) ; 7,95 (d, IH) 8,14 (m, 2H) ; 10,00 (s, IH).
Exemple 44 : N-(tc/*-butoxycarbonyl)glycinate de 8-(diméthylamino)- 3,10a-diméthyl-2,6-dioxodécahydro-4,7-méthèno- furo [3,2-c] oxiréno [f\ oxacy doundécin-9-yle :
A une solution du composé de l'exemple 5 (200 μmol ; 60 mg) dans du dichlorométhane (5 ml), on ajoute du chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (200 μmol ; 38 mg), la Ν-terbutyloxycarbonylglycine (200μmol ; 35mg), la triéthylamine (200μmol ; 28μl) et la diméthylaminopyridine (lOμmol ; 3mg). La solution est agitée trois heures à température ambiante, versée sur une solution de ΝaHCO3 puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau puis avec solution saturée en chlorure de sodium avant d'être séchée sur MgSO4 et filtrée. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu est élue sur silice en utilisant un mélange d'acétone et de dichlorométhane (40/60). Le résidu est repris dans de l'éther, filtré et séché sous vide. On obtient 25 mg de produit sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 1,15 (s, 3H) ; 1,26 (d, 3H) ; 1,39 (s, 9H) ; 1,92 (dd, IH) ; 2,05 (t, IH) ; 2,43 (s, 6H) ; 2,62 (t, IH) ; 2,98 (m, IH) ; 3,35 (t, IH) ; 3,75 (t, 2H) ; 3,84 (d, IH) ; 4,67 (m, IH) ; 4,81 (dd, IH) ; 5,40 (s, IH) ; 7,25 (t, IH) ; 8,13 (s, IH). Exemple 45 : thién-3-ylacétate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahydro-4,7-méthènofuro [3,2-c] oxiréno [f] oxacycloundécin-9-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 44. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 1,14 (s, 3H) ; 1,26 (d, 3H) ; 1,94 (dd, IH) ; 2,05 (m, IH)
2.37 (s, 6H) ; 2,61 (t, IH) ; 2,97 (m, IH) ; 3,33 (t, IH) ; 3,77 (s, 2H) ; 3,88 (d, IH) 4,67 (m, IH) ; 4,78 (dd, IH) ; 5,39 (s, IH) ; 7,04 (d, IH) ; 7,36 (s, IH) ; 7,50 (t, IH) 8,11 (s, IH).
Exemple 46 : l-benzothién-3-ylacétate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahydro-4,7-méthènofuro[3,2-c] oxiréno[ ] oxacycloundécin-9-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 44. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. RMN-Η (DMSO) : 1,13 (s, 3H) ; 1,25 (d, 3H) ; 1,94 (dd, IH) ; 2,04 (t, IH) 2,26 (s, 6H) ; 2,60 (t, IH) ; 2,96 (m, IH) ; 3,32 (m, IH) ; 3,88 (d, IH) ; 4,04 (s, 2H) 4,67 (m,lH) ; 4,74 (dd, IH) ; 5,38 (s, IH) ; 7,40 (m, 2H) ; 7,64 (s, IH) ; 7,79 (d, IH) 7,99 (d, IH) ; 8,09 (s, IH).
Exemple 47 : thiophène-3-carboxylate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahydro-4,7-méthènofuro[3,2-c]oxiréno[/]oxacycloundécin-9-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 44. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 1,19 (s, 3H) ; 1,27 (d, 3H) ; 1,97 (dd, IH) ; 2,07 (t, IH) ; 2,48 (s, 6H) ; 2,65 (t, IH) ; 2,99 (m, IH) ; 3,46 (d, IH) ; 3,98 (s, IH) ; 4,70 (m, IH) ; 5,02 (m, IH) ; 5,43 (s, IH) ; 7,49 (s, IH) ; 7,69 (s, IH) ; 8,18 (s, IH) ; 8,40 (s, IH).
Exemple 48 : 5-phénylthién-2-ylcarbamate de 8-(diméthylammo)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahydro-4,7-méthènofuro[3,2-c]oxiréno[ ]oxacycloundécin-9-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 37. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. RMN-Η (DMSO) : 1,20 (s, 3H) ; 1,27 (d, 3H) ; 1,97 (dd, IH) ; 2,03 (t, IH) ;
2.38 (s, 6H) ; 2,67 (m, IH) ; 2,98 (m, IH) ; 3,37 (d, IH) ; 3,94 (m, IH) ; 4,69 (m, IH) ; 4,81 (m, IH) ; 5,41 (s, IH) ; 6,60 (s, IH) ; 7,22 (m, 2H) ; 7,36 (t, 2H) ; 7,55 (d, 2H) ; 8,14 (s, IH) ; 10,93 (s, IH).
Exemple 49 : 1-adamantylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahydro-4,7-méthènofuro [3,2-c] oxiréno ]f oxacycloundécin-9-yIe :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 37. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 1,14 (s, 3H) ; 1,26 (d, 3H) ; 1,60 (s, 6H) ; 1,80-1,94 (m, 6H) ; 1,94-2,09 (m, 4H) ; 2,47 (s, 6H) ; 2,62 (t, IH) ; 2,96 (m, IH) ; 3,21 (d, IH) ; 3,38 (s, IH) ; 3,76 (s, IH) ; 4,64 (m, 2H) ; 5,37 (s, IH) ; 6,96 (s, IH) ; 8,05 (s, IH).
Exemple 50 : 2-naphtylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahydro-4,7-méthènofuro[3,2-c]oxiréno|/]oxacycloundécm-9-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 37. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 1,20 (s, 3H) ; 1,28 (d, 3H) ; 1,96 (dd, IH) ; 2,07 (t, IH) 2,48 (s, 6H) ; 2,66 (t, IH) ; 3,01 (m, IH) ; 3,37 (m, IH) ; 3,95 (d, IH) ; 4,70 (m, IH) 4,87 (dd, IH) ; 5,42 (s, IH) ; 7,38 (t, IH) ; 7,46 (t, IH) ; 7,55 (d, IH) ; 7,82 (m, 3H) 8,10 (s, IH) ; 8,14 (s, IH) ; 10,01 (s, IH).
Exemple 51 : 2-tcrt-butyl-6-méthylphénylcarbamate de 8-(diméthylamino)- 3,10a-diméthyl-2,6-dioxodécahydro-4,7-méthèno- furo[3,2-c]oxiréno[/]oxacycloundécin-9-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 37. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-'H (DMSO) : 1,14 (s, 3H) ; 1,20-1,42 (m, 12H) ; 1,92 (dd, IH) ; 2,05 (m, IH) 2,25 (s, 3H) ; 2,52 (s, 6H) ; 2,62 (m, IH) ; 2,95 (m, IH) ; 3,36 (m, IH) ; 3,88 (m, IH) 4,80-4,95 (m, 2H) ; 5,40 (s, IH) ; 7,13 (m, 2H) ; 7,22 (s, IH) ; 8,13 (s, IH) 8,69 (s, IH). Exemple 52 : 2,5-diméthoxyphénylcarbamate de 8-(diméthylamino)- 3,10a-diméthyI-2,6-dioxodécahydro-4,7-méthèno-furo [3,2-c] oxiréno [f] oxa- cycloundécin-9-yle :
Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 37. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN-Η (DMSO) : 1,17 (s, 3H) ; 1,27 (d, 3H) ; 1,94 (dd, IH) ; 2,06 (m, IH) 2,48 (s, 6H) ; 2,64 (t, IH) ; 2,98 (m, IH) ; 3,33 (m, IH) ; 3,69 (s, 3H) ; 3,76 (s, 3H) 3,89 (d, IH) ; 4,68 (m, IH) ; 4,80 (dd, IH) ; 5,40 (s, IH) ; 6,63 (d, IH) ; 6,94 (d, IH) 7,32 (s, IH) ; 8,12 (s, IH) ; 8,58 (s, IH).
β) Exemples 53. à 69.:
Les composés des exemples 53 à 69 sont des composés de formule générale (III). Ces composés ont été caractérisés par leur temps de rétention et leur pic de masse moléculaire (MH+) comme décrit ci-après.
Les composés sont caractérisés par leur temps de rétention (t.r.), exprimé en minutes, déterminé par chromatographie liquide (CL), et leur pic moléculaire (MH+) déterminé par spectrométrie de masse (SM), un spectromètre de masse simple quadripôle (Micromass, modèle Platform) équipé d'une source électrospray est utilisé avec une résolution de 0,8 da à 50% de vallée. Pour les exemples 53 à 69 ci-après, les conditions d'élution correspondant aux résultats indiqués sont les suivantes : passage d'un mélange acétonitrile-eau-acide trifluoroacétique 50-950-0,2 (A) à un mélange acétonitrile-eau 950-50 (B) par un gradient linéaire sur une période de 8,5 minutes, puis élution avec le mélange B pur pendant 10,5 minutes.
Exemple 53 : 2-méthyl-5-{[2-(4-morpholinyl)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione :
51,2 μl (0,39 mmol ; 3 équivalents) de 4-(2-aminoéthyl)morpholine sont ajoutés à 27 mg (0,129 mmol) de 5-méthoxy-2-méthyl-4,7-dioxobenzothiazole en solution dans 2 ml d'éthanol anhydre. Le mélange réactionnel est agité au reflux pendant 18 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant : methanol à 5% dans du dichlorométhane). Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. RMN 'H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,45 (t, IH, NH) ; 5,49 (s, IH, CH) ; 3,58-3,55 (m, 4H, 2 CH2) ; 3,26 (t, 2H, CH2) ; 2,75 (s, 3H, CH3) ; 2,54 (t, 2H, CH2) ; 2,42-2,40 (m, 4H, 2 CH2). SM-CL : MH+ = 308,25 ; t.r. = 6,89 min.
Les composés des exemples 54 à 66 sont obtenus de façon analogue à celle employée pour l'exemple 53.
Exemple 54 : 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}~2-méthyl-l,3-benzothiazole- 4,7-dione :
RMN 'H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,34 (t, IH, NH) ; 5,48 (s, IH, CH) ; 3,24-3,20 (m, H, CH2) ; 2,77 (s, 3H, CH3) ; 2,47 (m, 2H, CH2) ; 2,18 (s, 6H, 2 CH3). SM-CL : MH+ = 266,27 ; t.r. = 6,83 min.
Exemple 55 : 5-{[6-(diméthylammo)hexyl]amino}-2-méthyl-l,3-benzothiazole- 4,7-dione :
SM-CL : MH+ = 322,33 ; t.r. = 7,36 min.
Exemple 56 : 5-{[3-(diméthylamino)-2,2-diméthylpropyl]ammo}-2-méthyl~ l,3-benzothiazole-4,7-dione :
RMN Η (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 8,62 (t, IH, NH) ; 5,45 (s, IH, CH) ; 3,07-3,06 (m, 2H, CH2) ; 2,74 (s, 3H, CH3) ; 2,29-2,30 (m, 2H, CH2) ; 2,27 (s, 6H, 2CH3) ; 0,93 (s, 6H, 2 CH3). LC-MS : MH+ = 308,32 ; t.r. = 7,16 min.
Exemple 57 : 2-méthyl-5-{[3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)propyl]amino}- l,3-benzothiazole-4,7-dione :
RMN Η (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 8,14 (t, IH, NH) ; 5,46 (s, IH, CH) ; 3,25-3,26 (m, 2H, CH2) ; 3,21-3,19 (m, 2H, CH2) ; 2,74 (s, 3H, CH3) ; 2,49-2,48 (m, 2H, CH2) ; 2,37-2,32 (m, 6H, 3CH2) ; 2,16 (s, 3H, CH3) ; l,72 (t, 2H, CH2). SM-CL : MH+ = 335,34 ; t.r. = 6,87 min.
Exemple 58 : 5-[(l-éthylhexyl)amino]-2-méthyl-l,3-benzothiazole-4,7-dione :
SM-CL : MH+ = 307,32 ; t.r. = 11,45 min. Exemple 59 : 5-[(l-adamantylméthyl)amino]-2-méthyl-l,3-benzothiazole-4,7- dione :
SM-CL : MH+ = 343,31 ; t.r. = 11,73 min.
Exemple 60 : 2-méthyl-5-[(2-thiénylmèthyl)amino]-l,3-benzothiazole-4,7-dione :
SM-CL : MH+ = 291,16 ; t.r. = 9,24 min.
Exemple 61 : 5-[(3-chlorobenzyl)amino]-2-méthyl-l,3-benzothiazole-4,7-dione :
SM-CL : MH+ = 319,24 ; t.r. = 9,95 min.
Exemple 62 : 2-méthyl-5-[(4-pyridinylméthyl)amino]-l,3-benzothiazole-4,7-dione :
SM-CL : MH+ = 286,13 ; t.r. = 6,97 min.
Exemple 63 : 2-méthyl-5-(propylamino)-l,3-benzothiazole-4,7-dione :
SM-CL : MH+ = 237,16 ; t.r. = 8,74 min.
Exemple 64 : 5-{[3-(liï-imidazol-l-yl)propyl]amino}~2-méthyl-l,3-benzothiazole- 4,7-dione :
SM-CL : MH+ = 303,17 ; t.r. = 7,07 min.
Exemple 65 : 4-{2-[(2-méthyl-4,7-dioxo-4,7-dihydro-l,3-benzothiazol~ 5-yl)amino]éthyI} benzènesulfonamide :
SM-CL : MH+ = 378,10 ; t.r. = 8,31 min.
Exemple 66 : 5-(4-benzyl-l-pipérazinyl)-2-méthyl-l,3-benzothiazole-4,7-dione :
SM-CL : MH+ = 354,19 ; t.r. = 7,53 min.
Exemple 67 : 5-anilino-2-éthyl-4,7-dihydrobenzo[rf][l,3]oxazole-4,7-dione :
67.1) 2-éthyl-4-nitrobenzo[d] [1 ,3]oxazole :
Un mélange de 2-amino-3-nitrophénol (1 éq.), de triéthyl orthopropionate (2 éq.) et d'acide p-toluènesulfonique (en quantité catalytique) est agité à 110 °C jusqu'à disparition de l'aminophénol vérifiée par chromatographie sur couche mince (2 h). Après refroidissement, le mélange réactionnel est repris au toluène et évaporé sous vide puis traité à l'isopropanol. Le précipité résultant est recueilli par filtration, lavé avec de l'isopropanol et de l'isopentane, puis séché sous pression réduite pour donner un solide brun-violet.
RMN 'H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 8,15 (dd, 2H) ; 7,58 (t, IH) ; 3,06 (q, 2H) ;
1,38 (t, 3H).
SM-CL : MH+ ≈ 193,02 ; t.r. ≈ 9,23 min.
67.2) 2-éthylbenzo[d] [1 ,3] oxazol-4-amine :
Le 2-éthyl-4-nitrobenzo[i ][l,3]oxazole est hydrogéné sous une pression de 8 bars en présence de charbon palladié à 10% (0,01 éq.) en employant du methanol comme solvant. Le catalyseur est séparé par filtration et le methanol est éliminé sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'éther éthylique pour donner un solide violet-pâle qui est recueilli par filtration et séché. Point de fusion : 46 °C RMN Η (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 6,97 (t, IH) ; 6,72 (d, IH) ; 6,47, d, IH) ; 5,45 (s, 2H) ; 2,87 (q, 2H) ; 1,32 (t, 3H). SM-CL : MH+ = 162,99 ; t.r. = 8,72 min.
67.3) 2-éthyl-4, 7-dihydrobenzo[d][l,3]oxazole-4, 7-dione :
Une solution de [bis(trifluoroacétoxy)iodo]benzène (2,2 éq.) dans un mélange d'acétonitrile et d'eau (80/20) est ajouté au goutte-à-goutte à une solution de 2-éthylbenzo[rf][l,3]oxazol-4-amine (1 éq.) dans un même mélange acétonitrile/eau maintenue à -5 °C Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec de l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique résultante est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée pour donner une pâte brune. Une purification par chromatographie à moyenne pression sur gel de silice donne, après reprise dans de l'éther diisopropylique, un solide cristallin jaune. Point de fusion : 99 °C RMN 'H (CDClg, 400 MHz, δ) : 6,75 (dd, 2H) ; 2,99 (q, 2H) ; 1,45 (t, 3H). SM-CL : MH+ = 177,83 ; t.r. = 8,29 min.
67.4) 5-anilino-2-éthyl-4, 7-dihydrobenzo[dJ[l,3Joxazole-4, 7-dione :
Un mélange de 2-éthyl-4,7-dihydroberιzo[dj[l,3]oxazole-4,7-dione (1 éq) et d'aniline (1,1 éq.) dans de l'éthanol est maintenu sous agitation pendant 1 heure. Le milieu réactionnel tourne au violet foncé. Après concentration, le résidu est purifié par chromatographie à moyenne pression sur silice pour donner une poudre violette. Point de fusion : 200 °C RMN Η (CDCI3, 400 MHz, δ) : 9,38 (s, IH) ; 7,44 (t, 2H) ; 7,36 (d, 2H) ; 7,22 (t, IH) ; 5,69 (s ; IH) ; 2,94 (q, 2H) ; 1,29 (t, 3H). SM-CL : MH+ = 269,11 ; t.r. = 9,76 min.
Exemple 68 : 5-aniIino-6-chloro-2-éthyl-4,7-dihydrobenzo tf][l,3]oxazole- 4,7-dione :
Une solution de 5-anilino-2-éthyl-4,7-dihydrobenzo[rf][l,3]oxazole-4,7-dione (1 éq.) dans l'acide acétique est traitée par du N-chlorosuccinimide (1,1 éq.) à température ambiante. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 2 heures avant d'être concentré, repris dans de l'éthanol et concentré de nouveau. Le résidu est purifié par chromatographie à moyenne pression sur silice pour donner une poudre violette. Point de fusion : 159 °C.
RMΝ Η (CDC13, 400 MHz, δ) : 9,39 (s, IH) ; 7,30 (t, 2H) ; 7,11 (m, 3H) ; 2,96 (q, 2H) ; 1,30 (t, 3H). SM-CL : MH+ ≈ 303,01 ; t.r. = 10,28 min.
Exemple 69 : 2-éthyl-5-(4-fluoroanilino)-4,7-dihydrobenzo[<f|[l,3]oxazole- 4,7-dione :
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'exemple 67, la 4-fluoroaniline remplaçant l'aniline dans la quatrième et dernière étape. Point de fusion : 232 °C RMΝ Η (CDCI3, 400 MHz, δ) : 9,38 (s, IH) ; 7,37 (t, 2H) ; 7,26 (t, 2H) ; 5,57 (s, IH) ; 2,93 (q, 2H) ; 1,30 (t, 3H). SM-CL : MH+ = 287,09 ; t.r. = 9,88 min.
γ) Exempl.es.70 à 102.:
Les composés des exemples 70 à 102 sont des composés de formule générale (IV).
Exemple 70 : 8-bromo-4-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)-éthylamino]- 2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
Ce composé a été préparé selon la méthode décrite dans le brevet américain 4,565,815. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 416,0.
Exemple 71 : 8-bromo-4-{2-{[5-(diméthylamino)méthyl-2-furannyl]- méthyl}thio}éthylamino-2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine Ce composé a été préparé selon la méthode décrite dans le brevet américain 4,565,815. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 459,1.
Exemple 72 : 8-bromo-4-(3-(l-imidazolyl-propylamino)-2-méthylthio- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
A une solution de 8-bromo-4-chloro-2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (50 mg) dans un mélange de 2 ml de chloroforme et 2 ml de methanol, on ajoute 60 μl de l-(3-aminoproρyl)imidazole et le mélange est agité une nuit à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est partagé entre le chloroforme et l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4, puis, après évaporation des solvants, le résidu est soumis à une chromatographie préparatrice sur gel de silice en utilisant un mélange chloroforme / methanol 4/1 comme éluant. La fraction appropriée est isolée, extraite avec un mélange chloroforme-méthanol et les solvants sont évaporés à sec sous vide. On obtient un solide blanc. Chromatographie sur Couche Mince (gel de silice ; chloroforme / methanol en mélange 4/1) : = 0,32. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 368,4 ; 370,1.
Les composés des exemples 73 à 80 sont préparés selon un mode opératoire analogue à celui de l 'exemple 72.
Exemple 73 : 8-bromo-4-[(3-pyridyl)méthylamino]-2-méthylthio-pyrazolo [1 ,5-a] -1 ,3,5-triazine
Spectrométrie de masse (Electrospray) : 351,0 ; 353,0.
Exemple 74 : 8-bromo-4-(3-chloroanilino)-2-méthylthio-pyrazolo [l,5-a]-l,3,5-triazine
Spectrométrie de masse (Electrospray) : 369,9 ; 371,9.
Exemple 75 : 8-bromo-2-méthylthio-4-(4-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine
Spectrométrie de masse (Electrospray) : 351,0 ; 352,9.
Exemple 76 : 8-bromo-2-méthylthio-4-(2-pyridyléthylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine
Spectrométrie de masse (Electrospray) : 365,0 ; 366,9. Exemple 77 : 8-bromo-2-méthylthio-4-(2-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine
Solide blanc. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 351,0 ; 352,9.
Exemple 78 : 8-bromo-2-méthylthio-4-(4-fluorophénylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
Solide blanc. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 367,9 ; 369,9.
Exemple 79 : 8-bromo-2-méthylthio-4-(3-fluorophénylméthylamino)- pyrazolo[l ,5-a]-l ,3,5-triazine
Solide blanc. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 367,9 ; 369,8.
Exemple 80 : 8-bromo-2-méthylthio-4-[4-N-méthylpipérazinyl)anilino]- pyrazoIo[l,5-a]-l,3,5-triazine
Poudre blanche. Point de fusion : 223-224 °C
Exemple 81 : 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)- 4-(3-chïoroaniIino)-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
81.1) 8-bromo-4-(3-chloroanilino)-2-méthylthioxo-pyrazolo[l, 5-aJ-l, 3, 5-triazine
A une solution de 8-bromo-4-(3-chloroanilino)-2-méthylthio-pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine (200 mg ; préparée de façon analogue à celle utilisée pour les composés des exemples 72 à 74 à partir de la 8-bromo-4-chloro-2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine et de la 3-chloroaniline) dans 5 ml de chloroforme sont ajoutés 280 mg d'acide m-chloroperbenzoïque. Le mélange est agité une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué avec du chloroforme (10 ml) et est lavé avec une solution aqueuse de NaHSO3 puis une solution aqueuse de NaHCO3. On sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore les solvants à sec sous vide. On obtient 200 mg d'un solide brun. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 402,0 ; 404,0.
81.2) 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)-4-(3-chloroanilino)~ pyrazolo[l,5-a]-l,3, 5-tήazine
A x e suspension partielle de l'intermédiaire 81.1 (130 mg) dans 5 ml de chloroforme, on ajoute 2 ml de solution de R-Valinol dans du propanol (50 mg/ml). Le mélange résultant est agité une nuit à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est soumis à une chromatographie préparatrice sur gel de silice en utilisant un mélange chloroforme / acétone (9:1) comme éluant. La fraction appropriée est isolée, extraite avec un mélange chloroforme-acétone et les solvants sont évaporés à sec sous vide. On obtient un solide bran. CCM (gel de silice ; chloroforme/acétone en mélange 9/1) : Rf = 0,28. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 425,1 ; 427,0.
Les composés des exemples 82 à 86 sont préparés selon un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 81.
Exemple 82 : 8-bromo~2-(2-aminocyclohexyIamino)-4-(3-chloroaniIino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
Solide jaune pâle. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 436,1 ; 438,1.
Exemple 83 : 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)-4-(3-oxido- pyridylméthyIamino)~pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
Liquide jaune-bran pâle. Spectrométrie de masse = 422,1.
Exemple 84 : 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)- 4-(3-fluorophénylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
Spectrométrie de masse (Electrospray) : 424,9.
Exemple 85 : 8-bromo-2-(4'-hydroxyéthylpipérazinyl)-4-(3-oxido- pyridylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
Spectrométrie de masse (Electrospray) : 451,0.
Exemple 86 : 8-bromo-2-(4'-hydroxyéthylpipérazinyl)-4~(3-pyridylméthylamino)- py r azolo [1 ,5-a] -1 ,3,5-triazine
Spectrométrie de masse (Electrospray) : 435,0.
Exemple 87 : 2,4-bis-(3-pyridylméthylamino)-8-bromo-pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine
A xme solution de 8-bromo-4-chloro-2-méthylthio-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (270 mg) dans 10 ml de chloroforme sont ajoutés 430 mg d'acide m-chloroperbenzoïque. Le mélange est agité une heure à température ambiante. 4 équivalents de 3-aminométhylpyridine sont ajoutés et le mélange est agité une nuit à température ambiante. Après dilution avec du chloroforme (20 ml) et lavage avec de l'eau, la phase organique récupérée est séchée sur MgSO4. Après évaporation des solvants, le résidu est soumis à une chromatographie préparatrice sur gel de silice en utilisant un mélange chloroforme / methanol 95/5 comme éluant. La fraction appropriée est isolée, extraite avec un mélange chloroforme - methanol et les solvants sont évaporés à sec sous vide. On obtient un solide jaune. CCM (gel de silice ; chloroforme / methanol en mélange 9/1) : Rf = 0,33. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 411,2 ; 413,2.
Exemple 88 : 2,4-bis-(2-pyridylméthylamino)-8-bromo-pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine
Ce composé est préparé selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'exemple 86. Solide jaune. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 383,1 ; 385,1.
Exemple 89 : 8-acétyl-4-(3-pyridylméthylamino)-2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine
A une solution de 2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)-pyrazolo-[l,5-a]- 1,3,5-triazine (110 mg) dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement 213 mg A1C13 puis 90 μl de chlorure d'acétyle. Le mélange est porté à reflux durant 4 heures. Après dilution avec du chloroforme (20 ml), le mélange est acidifié avec HCl dilué, puis basifié avec une solution aqueuse de NaHCO3 et la phase organique récupérée est séchée sur MgSO4. Les solvants sont éliminés par évaporation à sec sous vide. Le résidu est soumis à une chromatographie préparatrice sur gel de silice en utilisant un mélange chloroforme / acétone (9:1) comme éluant. Les portions appropriées sont isolées, extraites avec un mélange chloroforme-méthanol et les solvants sont éliminés par évaporation à sec sous vide. On obtient 65 mg d'un solide blanc. CCM (gel de silice ; chloroforme / acétone en mélange 9/1) : Rf = 0,18. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 315,1.
Exemple 90 : 8-diméthylaminométhyl-4-(3-pyridylméthylamino)- 2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
Une solution de 2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (50 mg) et de chlorure de (chlorométhylène)-diméthylammonium (2 équivalents) dans un mélange d'acétonitrile et de diméthylformamide (4:1 ; 10 ml) porté à reflux durant 4 heures. Les solvants sont éliminés par évaporation à sec sous vide. Le résidu est dissous dans 20 ml d'éthanol et traité avec un excès de NaBH4. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, de l'acide acétique est ajouté au mélange réactionnel pour décomposer le réactif en excès. Après élimination sous vide des solvants, le résidu est partagé entre CHC13 et de l'eau. La phase organique récupérée est séchée sur MgSO4. Après élimination des solvants, le résidu est soumis à une chromatographie préparatrice sur gel de silice en utilisant un mélange chloroforme-méthanol (3:1) comme éluant. Les portions appropriées sont isolées et extraites avec un mélange chloroforme-méthanol et les solvants sont éliminés par évaporation à sec sous vide. On obtient 19 mg d'une poudre ocre. CCM (gel de silice ; chloroforme / methanol en mélange 3/1) : Rf = 0,19. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 330,1.
Exemple 91 : 8-formyl-4-(3-pyridylméthylamino)-2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine
De la 2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (100 mg) et du chlorure de (chlorométhylène)-diméthylammonium (4 équivalents) dans un mélange acétonitrile-diméthylformamide (4:1 ; 50 ml) est porté à reflux durant 2 heures. Après évaporation des solvants, le résidu est dissous dans du tétrahydrofuranne (50 ml) et 25 ml d'une solution aqueuse 0,5 d'acétate de sodium. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, la plus grande partie du tétrahydrofuranne est éliminée sous vide. Le résidu concentré est partagé entre du chloroforme et de l'eau. La phase organique récupérée est ensuite séchée sur MgSO4 et les solvants sont sous vide pour donner la 8- fomιyl-2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine. CCM (gel de silice ; mélange chloroforme / methanol = 9/1) : Rf = 0,5. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 301,0.
Exemple 92 : 8-morpholinométhyl-4-(3-pyridylméthylamino)- 2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
A xme solution de 8-formyl-4-(3-pyridylméthylamino)-2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine (90 mg) et de morpholine (52 mg) dans 40 ml de dichloroéthylène contenant 1% d'acide acétique, on ajoute des tamis moléculaires 3Â (0,5 g) et Na(OAc)3BH (134 mg). Le mélange obtenu est agité pendant une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat dilué avec du chloroforme (50 ml). La solution résultante est ensuite lavée avec une solution aqueuse de NaHCO3 et une solution aqueuse de NaCl avant d'être séchée sur MgSO4. Après évaporation des solvants, le résidu est soumis à une chromatographie préparatrice sur gel de silice en utilisant un mélange chloroforme / methanol (9:1) comme éluant. Les portions appropriées sont isolées et extraites avec un mélange chloroforme-méthanol et les solvants sont éliminés par évaporation à sec sous vide. On obtient 26 mg d'un solide blanchâtre. CCM (gel de silice ; mélange chloroforme / methanol = 9/1) : Rf = 0,19. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 372,2. Exemple 93 : 8-[(l,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyl)-2-méthylthio- 4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
Un mélange de 8-formyl-2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine (70 mg), d'oxoindole (64 mg) et d'une goutte de pipéridine dans 50 ml d'éthanol est porté à reflux pendant 7 heures. Après retour à température ambiante, un solide jaune est récupéré par filtration et séché. CCM (gel de silice ; mélange chloroforme / methanol = 9/1 : Rf = 0,49). Spectrométrie de masse (Electrospray) : 416,2.
Exemple 94 : 8-(guanidinoaminométhylène)-2-méthylthio- 4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
Ce composé est préparé selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'exemple 93, l'oxoindole étant remplacé par le bicarbonate de aminoguanidine. Solide brun. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 359,2.
Exemple 95 : 8-bromo-2-méthyIthioxo-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine
Ce composé est préparé selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'intermédiaire 81.1. Poudre jaune foncé. Point de fusion : 70-71 °C
Exemple 96 : 8-bromo-2-méthylthioxo-4-(3-chloroanilino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine
II s' agit de l'intermédiaire 81.1.
Exemple 97 : 8-[(l,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyl]-2-méthylthio- 4-[3-(l-imidazoIyI)propylamino]pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
Ce composé est préparé selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'exemple 93, la 8-formyl-2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine étant remplacée par la 8-formyl-2-méthylthio-
4-(3-(l-imidazolyl)propylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine. Solide jaune.
Spectrométrie de masse (Electrospray) : 433,2.
Exemple 98 : 8-cyano-2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine
Ce composé est préparé en chauffant à reflux un mélange contenant le composé de l'exemple 91 (1 équivalent), du chlorhydrate d'hydroxylamine (2 équivalents), du formate de sodium (10 équivalents) et de l'acide formique (100 équivalents) (cf. J. Chem. Soc. (1965), 1564). Solide jaune pâle. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 298,2.
Exemple 99 : 8-(N-méthylpipérazinométhyl)-2-méthylthio- 4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
Ce composé est préparé selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'exemple 92, la morpholine étant remplacée par la N-méthylpipérazine. Solide brun. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 385,4 ; 386,4.
Exemple 100 : 2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine
A xme solution de 4-chloro-2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (2,0 g) dans 40 ml de chloroforme et 14 ml de methanol, on ajoute de la 3-aminométhylpyridine (3,0 g). Le mélange obtenu est agité pendant une nuit à température ambiante. Après évaporation des solvants à sec sous vide, le résidu est partagé entre du chloroforme et de l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4 et les solvants sont évaporés à sec sous vide. Le mélange résiduel est soumis à une chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange chloroforme / methanol (19:1) comme éluant. Les portions appropriées sont isolées et les solvants sont éliminés par évaporation à sec sous vide. On obtient 1,47 g d'un solide blanc. CCM (gel de silice ; mélange chloroforme / methanol = 19/1) : Rf = 0,58. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 273,1.
Exemple 101 : 2-méthylthio-8-nitro-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine
Du nitrate cuprique (70 mg) est ajouté à une suspension de 2-méthylthio- 4-(3-pyridylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (50 mg ; composé de l'exemple 100) dans 6 ml d'anhydride acétique. Le mélange est agité à température ambiante pendant une nuit avant d'être partagé entre du chloroforme et une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase organique est séchée sur MgSO4 et les solvants sont évaporés à sec sous vide. Le résidu est soumis à une chromatographie préparatrice sur gel de silice en utilisant un mélange chloroforme-méthanol (15:1) comme éluant. La fraction appropriée est isolée et extraite avec le mélange chloroforme methanol. Une fois les solvants évaporés à sec sous vide, on obtient le produit attendu sous la forme d'un solide blanchâtre. Chromatographie sur couche mince (gel de silice ; mélange chloroforme-méthanol 9:1) : Rf = 0,46. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 318,1. Exemple 102 : 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)- 4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
102.1) 8-bromo-2~méthylthioxo-4-(3-pyήdylméthylamino)-pyrazolo[l, 5-aJ- 1,3,5-triazine
A xme solution de chlorhydrate de 8-bromo-2-méthylthio-4-(3-ρyridylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (100 mg) dans un mélange éthanol-eau (1:1 ; 50 ml), on ajoute 100 mg d'oxone. Après 15 minutes, on dilue le mélange avec de l'eau (20 ml), on ajoute NaHCO3 afin de rendre le milieu basique et on extrait avec un mélange chloroforme-méthanol (9:1). La phase organique est séchée (MgSO4) et les solvants sont éliminés pour donner le produit attendu sous forme d'xm solide jaune pâle (100 mg). Spectrométrie de masse (Electrospray) : 367,2 ; 369,2.
102.2) 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)-4-(3-pyridylméthylamino)- pyrazolofl, 5-aJ-l, 3, 5-triazine
Un mélange de l'intermédiaire 33.1 (100 mg) et de R-valinol (2 éq. ; 60 mg) dans 3 ml de CH3CN est porté à reflux pendant 3 heures. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange chloroforme-méthanol (9:1 ; 30 ml), lavé avec une solution aqueuse saturée en NaCl puis séché sur MgSO4. Les solvants sont éliminés par évaporation à sec sous vide et le résidu est soumis à une chromatographie préparatrice sur gel de silice en utilisant un mélange chloroforme-méthanol (19:1) comme éluant. La fraction appropriée est isolée et extraite à l'aide du mélange chloroforme-méthanol. Les solvants sont éliminés par évaporation à sec sous vide. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'xm solide amorphe blanchâtre (50 mg). Chromatographie sur couche mince (gel de silice ; mélange chloroforme-méthanol 9:1) : Rf = 0,32. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 406,2 ; 408,2.
ETUDES PHARMACOLOGIOUES
Afin d'illustrer l'utilité de l'invention, on étudiera l'effet d'un traitement sur une lignée tumorale de cellules humaines coliques HT29 par le dihydromikanolide (A ou le chlorhydrate de 2-naphtylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahydro-4,7-méthènofuro[3,2-c]oxiréno[fJoxacycloundécin-9-yle (A2) en association avec les agents anti-cancéreux suivants : - le cis-platine (composé Bt) ; - la 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl- 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[l,2a]pyrazine (composé B2) ;
- 8-bromo-2-(lJR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)-4-(3-pyridylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (composé B3) ; - 4-(2-bromophényl)- 1 -(2-( 1 -((4-cy ano-3 -méthoxy)phénylméthyl)imidazo-5 -yl)- l-oxoéthyl)-l,2-dihydro-8-fluoroimidazol[l,2a][l,4]-benzodiazépine (composé B4) ; et
- chlorhydrate de 5 - { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } -2-méthyl- 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione (composé B5).
1) Procédures
Lignée cellulaire
La lignée cellulaire HT-29 (cellules humaines de cancer du colon) a été acquise auprès de American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA).
Mesure de la prolifération cellulaire in vitro Les cellules HT-29 (4000 cellules/puits) sont cultivées en plaques 96.
Au jour 0, ces cellules sont ensemencées dans 90 μl de milieu de Eagle modifié par Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10% de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France ), 50000 unités/1 de pénicilline et 50 mg/1 de streptomycine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France).
Les cellules ont été traitées simultanément avec des concentrations des composés à tester seuls ou en association pendant 120 heures.
A la fin de cette période, la quantification de la prolifération cellulaire est évaluée par test colorimétrique en se basant sur le clivage du sel de tétrazolium WST1 par les déhydrogénases mitochondriales dans les cellules vivantes conduisant à la formation de formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France). Ces tests sont effectués quatre fois avec 6 déterminations pour chaque produit seul et pour chaque association testée. Ceci permet de déterminer le nombre de cellules vivantes à la fin de chaque traitement. 2) Résultats :
Les résultats obtenus pour les associations testées sont reportés dans les tableaux I à VI figurant ci-après.
Les résultats reportés dans les tableaux, montrent que les produits comprenant le dihydromikanolide en association avec le composé B1 ou le composé B2 sont capables d'inhiber la prolifération in vitro des cellules tumorales humaines HT29 de manière plus importante que les produits séparés. Il en est de même pour l'analogue du dihydromikanolide testé avec les composés B2, B3, B4 et B5.
Tableau I
Tableau II
A2 (5 μM) B2 (25 μM) A2 (5 μM) + B2 (25 μM)
% de cellules 67 64 16,9 vivantes
Tableau III
Tableau IV A2(5μM) B4 (5 μM) A2 (5 μM) + B4 (5 μM)
% de cellules 55 93 33 vivantes
Tableau V
Tableau VI

Claims

Revendications
1. Produit comprenant au moins du mikanolide, du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci, éventuellement sous la fonne d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec au moins un autre agent anti-cancéreux pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement du cancer.
2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent anti-cancéreux associé au mikanolide, au dihydromikanolide ou à un analogue de ceux-ci possède un autre mécanisme d'action que ledit mikanolide, dihydromikanolide ou analogue.
3. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'autre agent anti-cancéreux est choisi parmi des inhibiteurs enzymatiques, des inducteurs d'apoptose, des agents alkylants, des agents anti-métaboliques, des agents de différentiation, des poisons du fuseau cellulaire, des inhibiteurs d'angiogénèse, des anti-hormones ou des antagonistes des récepteurs stéroïdiens, des anti-oxydants, des agents anti-sens, des agents anti-p53, des agents de chémoprévention, des antibiotiques ou des agents anti-viraux, des agents immunothérapeutiques et des anti-corps.
4. Produit selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'autre agent anti-cancéreux est choisi parmi des inhibiteurs enzymatiques et des agents alkylants.
5. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'autre agent anti-cancéreux est un inhibiteur enzymatique choisi parmi les inhibiteurs de topoisomérases.
6. Produit selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'inhibiteur de topoisomérases est choisi parmi les analogues de la camptothécine.
7. Produit selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'analogue de la camptothécine est choisi parmi les composés suivants :
(5R)-5-éihyl-9, 10-difluoro-5-hydroxy-4,5, 13,15-tétrahydro-lH,3H- oxépino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]quinoline-3,15-dione ;
(5R)-l-[9-chloro-5-éthyl-5-hydroxy-10-méthyl-3,15-dioxo- 4,5,13,15-tétrahydro-lH,3H-oxépino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]quinolin-12-ylméthyl]- 4-méthyl-hexahydropyridine ;
et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers.
8. Produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'analogue de la camptothécine est la (5iî)-5-éthyl-9,10-difluoro-5-hydroxy-4,5,13,15-tétrahydro-lH,3H- oxépino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]quinoline-3,15-dione ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
9. Produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'analogue de la camptothécine est la (5R)-l-[9-chloro-5-éthyl-5-hydroxy-10-méthyl-3,15-dioxo-
4,5,13,15-tétrahydro-lH,3H-oxépino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]quinolin-12-ylméthyl]- 4-méthyl-hexahydropyridine.
10. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'inhibiteur enzymatique est un inhibiteur de transduction de protéine G hétérotrimérique répondant à la formue générale (II)
(II)
correspondant aux sous-formules (II)! ou (II)2 :
(ii), (iiX dans lesquelles :
X représente R12 et Y représente Rs, ou X et Y complètent un cycle à 6 chaînons, l'ensemble X-Y représentant le radical -CH(R§)-CH(R9)- ; Ri représente H, un radical alkyle ou alkylthio inférieur ;
R2 et R3 représentent indépendamment H ou un radical alkyle inférieur ;
R4 représente H2 ou O ;
R5 représente H, ou l'un des radicaux alkyle inférieur, cycloalkylalkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, aryle, arylalkyle inférieur, hétérocycle ou hétérocycle alkyle inférieur, ces radicaux pouvant éventuellement être substitués par des radicaux choisis parmi le groupe composé d'un radical alkyle inférieur, -O-R10, -S(O)mRιo (m représentant 0, 1, ou 2), -N(Rιo)(Rιι), -N-C(O)-Rιo, -NH-(SO2)-Rιo, -CO2-R10, C(O)-N(Rιo)(Rn), et -(SO2)-N(Rιo)(Rn) ;
R6 et R7 représentent indépendamment H, un radical -C(O)-NH-CHRi3-C02Ri4, ou l'un des radicaux alkyle inférieur, aryle, arylalkyle inférieur, hétérocycle ou hétérocycle alkyle inférieur, ces radicaux pouvant éventuellement être substitués par des radicaux choisis parmi le groupe composé des radicaux OH, alkyle ou alkoxy inférieur, N(Rιo)(Rn), COOH, CON(Rιo)(Rn), et halo, ou Rό et R7 forment ensemble un radical aryle ou un hétérocycle ; Rδ et R9 représentent indépendamment, H, ou l'un des radicaux alkyle inférieur, aryle, arylalkyle inférieur, hétérocycle ou hétérocycle alkyle inférieur, ces radicaux pouvant éventuellement être substitués par des radicaux choisis parmi le groupe composé des radicaux OH, alkyle ou alkoxy inférieur, N(Rιo)(Rπ), COOH, CON(Rιo)(Rn) et halo, ou Rg et R9 forment ensemble un radical aryle ou un hétérocycle ; Rio et Ru, représentent indépendamment H, un radical aryle ou hétérocycle, ou un radical alkyle, arylalkyle ou hétérocycle alkyle inférieur ; Rl2 représente NR9, S, ou O ;
Ri 3 représente un radical alkyle inférieur éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux alkyle inférieur, -OR10, (m représentant 0, 1, ou 2) et - N(Rιo)(Rπ) ; R14 représente H ou un radical alkyle inférieur ;
ou est un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé de formule générale (II).
11. Produit selon la revendication 10, caractérisé en ce l'inhibiteur de transduction de protéine G hétérotrimérique est choisi parmi :
- la 7-(2-amino- 1 -oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylméthyl)-2-(2-méthylphényl)- 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[l,2a]pyrazine ;
- la 7-(2-amino- 1 -oxo-3 -thiopropyl)-8-(cyclohexyhnéthyl)-2-phényl- 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[l,2a]pyrazine ;
- la 7-(2-amino-l -oxo-3-thiopropyl)-2-(2-méthoxyphényl)-8-(phénylméthoxy)méthyl- 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[l,2a]pyrazine ; - la 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-2-(2-méthoxyphényl)-8-(l-phénylméthoxy)éthyl- 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[l ,2a]pyrazine ;
- la 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-2-(2-méthoxyphényl)-8-(phénoxyéthyl)- 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[l,2a]pyrazine ;
- la 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyI)-2-(2-méthoxyphényl)-8-(phénoxyéthyl)- 5,6,7,8-tétrahydro-imidazo[l,2a]pyrazine, ou sa forme dimérique ;
- la 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-2-(2-méthoxyphényl)-8-(phénylsulfonyléthyl)- 5,6,7,8-tétrahydro-imidazo[l ,2a]pyrazine ;
- et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
12. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'autre agent anti-cancéreux est un inhibiteur de phosphatase Cdc25 de formule générale (III)
(ni) sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle :
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, -(CH2)-X-Y ou -(CH2)-Z-NR5R6, R1 pouvant aussi, lorsque W représente O, représenter en outre un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi x atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle ou alkoxy, X représentant une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone, Y représentant un système cyclique carboné saturé comptant de 1 à 3 cycles condensés choisis indépendamment parmi des cycles de 3 à 7 chaînons, ou bien Y représentant un hétérocycle saturé comptant de 1 à 2 hétéroatomes choisis indépendamment parmi O, N et S et attaché au radical X par un chaînon N ou CH, ledit hétérocycle saturé comptant par ailleurs de 2 à 6 chaînons supplémentaires choisis indépendamment parmi -CHR7-, -CO-, -NR8-, -O- et -S-, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R8 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore Y représentant un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par xm atome halogène, un radical alkyle, x radical haloalkyle, xm radical alkoxy, un radical haloalkoxy, xm radical hydroxy, xm radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR9 et xm radical NR10Rπ, R9 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R10 et R11 représentant indépendamment des radicaux alkyle, Z représentant une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone,
R5 et R6 étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle ou -(CH2)n-OH dans lequel n représente un entier de 1 à 6, ou R5 et R6 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR12R13-, -O-, -S- et -NR14-, R12 et R13 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R14 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R14 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi xm atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy,
R2 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; ou encore R1 et R2 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR15R16-, -O-, -S- et -NR17-, R15 et R16 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R17 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un atome halogène, ou un radical alkyle, haloalkyle ou alkoxy ;
R4 représente un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, cyano, amino, -CH2-COOR18, -CH2-CO-NR19R20 ou -CH2-NR21R22, ou encore R4 représente un radical aryle hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle ou alkoxy, R18 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R19 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle dont le groupe aryle est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, un radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR23 et xm radical NR24R25, R23 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R24 et R25 représentant indépendamment des radicaux alkyle, R20 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore R19 et R20 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR26R27-, -O-, -S- et -NR28-, R26 et R27 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R28 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R28 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, R21 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle dont le groupe aryle est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, xm radical alkoxy, xm radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR29 et xm radical NR30R31, R29 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R30 et R31 représentant indépendamment des radicaux alkyle, R22 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore R21 et R22 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR32R33-, -O-, -S- et -NR34-, R32 et R33 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R34 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R34 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy ; et
W représente O ou S ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule générale (III) définie ci-dessus.
13. Produit selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'inhibiteur de phosphatase Cdc25 est choisi parmi la 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-méthyl- l,3-benzothiazole-4,7-dione et ses pharmaceutiquement acceptables.
14. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'autre agent anti-cancéreux est un inhibiteur de kinases dépendantes des cyclines (CDK) et/ou de la glycogène synthase kinase-3 (GSK-3) répondant à la formule générale (IV)
(IV)
sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle
A représente un atome d'hydrogène, un atome halogène, un radical formyle, cyano, nitro, guanidinoaminométhylènyle, (1 ,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyle, alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle ou hétéroaralkylcarbonyle, ou encore un radical -L-NR'R2 dans lequel L représente un radical alkylène et R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R1 et R2 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment xm hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR3-, -S- et -O-, R3 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
X représente un atome d'hydrogène, un radical alkylthio, aralkylthio, alkylthioxo ou aralkylthioxo, ou encore un radical NR R5 dans lequel R4 représente un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle, un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy et amino, un radical aralkyle dont le radical aryle est éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi un atome halogène, le radical cyano, le radical nitro et les radicaux alkyle ou alkoxy, ou encore R4 représente un radical heteroaryle ou hétéroarylalkyle, le radical heteroaryle des radicaux heteroaryle ou hétéroarylalkyle étant éventuellement substitué par un ou des radicaux alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène, ou alors R4 et R5 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, - NR6-, -S- et -O-, R6 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle ;
Y représente NH ou un atome d'oxygène ;
Z représente une liaison ou un radical alkyle ou alkylthioalkyle ; et
Ar représente un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des radicaux choisis indépendamment parmi un atome halogène, le radical cyano, le radical nitro, un radical alkyle ou alkoxy et un radical NR7R8 dans lequel R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou R7 et R8 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR9-, -S- et -O-, R9 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore Ar représente un radical aryle hétérocyclique comptant 5 ou 6 chaînons et dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, lesdits hétéroatomes pouvant éventuellement être oxydés et ledit radical aryle hétérocyclique pouvant être éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle et dialkyla inoalkyle ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule générale (IV) définie ci-dessus.
15. Produit selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'inhibiteur de CDK et/ou GSK-3 est choisi parmi la 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)- 4-(3-fluorophénylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine, la 8-bromo- 2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers.
16. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'autre agent anti-cancéreux est un inhibiteur de farnésyltransférases répondant à la formule générale (V)
(V)
dans laquelle :
ni représente 0 ou 1 ;
X représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, (CHRH)n3(CH2)n4Z(CH2)n5 ;
Z représentant O, N(R12), S, ou une liaison ;
n3 représentant, indépendamment chaque fois qu'il intervient, 0 or 1;
chacun de n4 et n5 représentant, indépendamment chaque fois qu'ils intervient, 0, 1, 2, ou 3 ;
Y représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, CO, CH2, CS, ou une liaison ;
R1 représente l'un des radicaux
chacun de R2 , R11, et R12 représentant, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H ou un radical optionnellement substitué choisi parmi le groupe consistant en un radical (Cι_6)alkyle et un radical aryle, ledit radical optionnellement substitué étant optionnellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux R8 et R30, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres ;
R3 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H ou un radical optionnellement substitué choisi parmi le groupe consistant en les radicaux (Cι_6)alkyle, (C2-6)alkényle, (C2-6)alkynyle, (C3-6)cycloalkyle,
(C3-6)cycloalkyl(Cι.6)alkyle, (C5-7)cycloalkényle, (C5_7)cycloalkényl(Cι_6)alkyle, aryle, aryl(Ci-6)alkyle, hétérocyclyle, et hétérocyclyl(Cι_6)alkyle, ledit radical optionnellement substitué étant optionnellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux R30, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres ;
chacun de R4 et R5 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H ou un radical optionnellement substitué choisi parmi le groupe consistant en les radicaux (Cι_6)alkyle, (C3.6)cycloalkyle, aryle et hétérocyclyle, ledit radical optionnellement substitué étant optionnellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux R30, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres, ou R4 et R5 pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés forment ensemble un radical aryle ;
R6 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H ou un radical optionnellement substitué choisi parmi le groupe consistant en les radicaux (Cι-6)alkyle, (C2-6)alkényle, (C3.6)cycloalkyle, (C3-6)cycloalkyl(Cι.6)alkyle, (C5_7)cycloalkényle, (C5-7)cycloalkényl(Cι ^alkyle, aryle, aryl(Cι_6)alkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl(Cι.6)alkyle, ledit radical optionnellement substitué étant optionnellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux OH, (Cι-6)alkyle, (C1-6)alkoxy, -N(R8R9), -COOH, -CON(R8R9) et halo, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres ; R7 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H, =O, =S, H ou un radical optionnellement substitué choisi parmi le groupe consistant en les radicaux (Cι.6)alkyle, (C2_6)alkényle, (C3_6)cycloalkyle, (C3-6)cycloalkyl(Cι.6)alkyle, (C5_7)cycloalkényle, (Cs^cycloalkény^Ci^alkyle, aryle, aryl(Cι-6)alkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl(Cι-6)alkyle, ledit radical optionnellement substitué étant optionnellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux OH, (C1-6)alkyle, (C1-6)alkoxy, -N(R8R9), -COOH, -CON(R8R9) et halo, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres ;
chacun de R8 et R9 représentant, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H, (Cι_6)alkyle, (C2-6)alkényle, (C2-6)alkynyle, aryle, or aryl(Cι_6)alkyle ;
Rio représente C ;
ou bien, lorsque ni = 0, R6 and R7 peuvent être pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés pour former xm radical aryle ou cyclohexyle ;
R21 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H ou un radical optionnellement substitué choisi parmi le groupe consistant en les radicaux (Cι_6)alkyle et aryl(Cι_6)alkyle, ledit radical optionnellement substitué étant optionnellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux R8 et R30, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres ;
R22 représente H, (Ci ^alkylthio, (C3-6)cycloalkylthio, R8-CO-, ou un substituant de formule
chacun de R24 et R25 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H, (Cι_6)alkyle ou aryl(Cι.6)alkyle ;
R30 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, (Cι_6)alkyle, -O-R8, -S(O)n6R8, -S(O)n7N(R8R9), -N(R8R9), -CN, -NO2, -CO2R8, -CON(R8R9), -NCO-R8, ou halogène, chacun de n6 et n7 représentant, indépendamment chaque fois qu'il intervient, 0, 1 ou 2 ;
ledit radical hétérocyclyle étant azépinyle, benzimidazolyle, benzisoxazolyle, benzofurazanyle, benzopyranyle, benzothiopyranyle, benzofuryle, benzothiazolyle, benzothiényle, benzoxazolyle, chromanyle, cinnolinyle, dihydrobenzofuryle, dihydrobenzothiényle, dihydrobenzothiopyranyle, dihydrobenzothio-pyranyl sulfone, furyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, imidazolyle, indolinyle, indolyle, isochromanyle, isoindolinyle, isoquinolinyle, isothiazolidinyle, isothiazolyle, isothiazolidinyle, morpholinyle, naphthyridinyle, oxadiazolyle, 2-oxoazépinyle, 2-oxopipérazinyle, 2-oxopipéridinyle, 2-oxopyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, pyridyle, pyridyl-N-oxyde, quinoxalinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydroisoquinolinyle, tétrahydro-quinolinyle, thiamorpholinyle, thiamorpholinyle sulfoxyde, thiazolyle, thiazolinyle, thiénofuryle, thiénothiényle ou thiényle ;
ledit radical aryle étant phényle ou naphthyle ;
étant entendu que :
lorsque ni = 1, R10 est C et R6 représente H, alors R10 et R7 peuvent former, pris ensemble, le radical
ou lorsque ni = 1, R10 est C, et R7 est =O, -H, ou =S, alors R10 et R6 peuvent former, pris ensemble, le radical
avec chacun de X1, X2, et X3 représentant, indépendamment, H, un atome halogène, -NO2, -NCO-R8, -CO2R8, -CN, ou -CON(R8R9); et
lorsque R1 est N(R24R25), alors n3 représente 1, chacun de n4 et n5 représente 0, Z est une liaison, et R3 et R11 peuvent former, pris ensemble, le radical
avec n2 représentant un entier de 1 à 6, et chacun de X4 et X5 représentant indépendamment, H, (Cι-6)alkyle ou aryle, ou X4 et X5 formant, pris ensemble, un radical (C3_6)cycloalkyle ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule générale (V) définie ci-dessus.
17. Produit selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'inhibiteur de farnésyltransférases est choisi parmi la l-(2-(l-((4-cyano)phénylméthyl)imidazol-4-yl)- l-oxoéthyl-2,5-dihydro-4-(2-méthoxyphényl)imidazo[l,2c][l,4] benzodiazépine et la 4-(2-bromophényl)-l-(2-(l-((4-cyano-3-méthoxy)phénylméthyl)-imidazo-5-yl l-oxoéthyl)-l,2-dihydro-8-fluoro-imidazo[l,2a][l,4]-benzodiazépine, et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
18. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'autre agent anti- cancéreux est choisi parmi la 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phérιyl 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[l,2a]pyrazine, le cisplatine, 8-bromo-2-(lR-isopropyl- 2-hyά^oxyéthylamino)-4-(3-pyridylméthylamino)pyraz;olo[l,5-a]-l,3,5-triazine, la
8-bromo-2-( 1 R-isopropyl-2-hydroxy éthylamino)-4-(3 -fluorophénylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine, la l-(2-(l-((4-cyano)phénylméthyl)imidazol-4-yl)- 1 -oxoéthyl-2,5 -dihydro-4-(2-méthoxyphényl)imidazo [ 1 ,2c] [ 1 ,4]benzodiazépine, la 4-(2-bromophényl)-l-(2-(l-((4-cyano-3-méthoxy)phénylméthyl)-imidazo-5-yl)- l-oxoéthyl)-l,2-dihydro-8-fluoro-imidazo[l,2a][l,4]-benzodiazépine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
19. Produit selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'autre agent anti-cancéreux est choisi parmi la 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl- 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[l,2a]pyrazine et le cis-platine.
20. Produit selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisé en ce qu'il comprend un analogue du mikanolide ou du dihydromikanolide choisi parmi les composés répondant à la formule générale (T) :
(0 correspondant aux sous-formules générales (iχ et (I)2
dX (IX dans lesquelles
Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical SR4 ou N ^Rs ;
R2 représente SRg ou NR<;R7 ;
R3 représente OH, O(CO)R14, OSiR15R16R17, O(CO)OR18 ou O(CO)NHR18 ;
R4 et R6 représentent, indépendamment, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hydroxyalkyle ou encore l'un des radicaux aryle ou aralkyle éventuellement substitués sur leur groupe aryle par xm ou des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy ou alkoxy,
R5 et R7 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, xm radical cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hydroxyalkyle ou encore l'un des radicaux aryle ou aralkyle éventuellement substitués sur leur groupe aryle par un ou des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy ou alkoxy,
R4 et R5 pouvant former ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de
5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis parmi les radicaux -CRgRp-, -NRI0-, -O- et -S-, étant entendu toutefois qu'il ne peut se trouver qu'un seul chaînon choisi parmi -O- ou -S- dans ledit hétérocycle, et R6 et R7 pouvant former ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis parmi les radicaux -CRUR12-, -NR13-, -O- et -S-, étant entendu toutefois qu'il ne peut se trouver qu'un seul chaînon choisi parmi -O- ou -S- dans ledit hétérocycle,
R8, R10, Rπ et R,3 représentent, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxycarbonyle ou aralkyle, Rg et RI2 représentant, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou chacun de Rg et R12 pouvant former avec respectivement R8 et Rn un radical -O-(CH2)2-O- attaché de part et d'autre à l'atome de carbone qui le porte, un tel radical n'étant présent toutefois qu'une fois au maximum par radical NR4R5 ou NR6R7, représentent, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R14 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou adamantyle ou l'un des radicaux aryle, heteroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyle éventuellement substitués sur leur groupe aryle ou heteroaryle par xm ou des radicaux choisis parmi xm atome halogène et les radicaux alkyle, haloalkyle, nitro, hydroxy, alkoxy, alkylthio ou phényle, ou encore R14 est tel que R14-COOH représente un acide aminé naturel ou l'énantiomère optique d'un tel acide aminé ;
R15, R16 et Rπ représentent, indépendamment, un radical alkyle ou un radical phényle ;
R18 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou adamantyle ou l'un des radicaux aryle, heteroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyle éventuellement substitués sur leur groupe aryle ou heteroaryle par un ou des radicaux choisis parmi xm atome halogène et les radicaux alkyle, haloalkyle, nitro, hydroxy, alkoxy, alkylthio ou phényle ;
étant entendu toutefois que lorsque les composés répondent à la sous-formule générale (I)2, alors Rj ne représente pas un atome d'hydrogène ;
ou est un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule générale (I).
21. Produit selon la revendication 20, caractérisé en ce que l'analogue du mikanolide ou du dihydromikanolide est choisi parmi :
- 12-diisopropylaminométhyl-7-méthyl-3 ,6, 10,15 -tétraoxapentacyclo [12.2.1.02'4.05'7.09'13]heptadéc-l(17)-ène-ll,l6-dione ; - 12-diméthylamino-3-diméthylaminométhyl-l l-hydroxy-8-méthyl- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.08'10]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione ;
- 12-benzyl(méthyl)amino-3 -benzyl(méthyl)aminométhyl- 11 -hydroxy-8-méthyl- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.08'10]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione ; - l l-hydroxy-8-méthyl-12-morpholino-3-mo holinométhyl-
5,9, 15-trioxatétracyclo[ 11.2.1.02'6.08'10]hexadéc- 13(16)-ène-4, 14-dione ;
- 12-diméthylamino-l l-hydroxy-3,8-diméthyl-
5,9, 15-trioxatétracyclo[l 1.2.1.02'6.08'10]hexadéc-l 3(16)-ène-4, 14-dione ;
- 1 l-hydroxy-3,8-diméthyl-12-(4-méthylpipéridino)- 5,9,15-trioxatétracyclo[l 1.2.1.02]6.08'10]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione ;
- 1 l-hydroxy-3,8-diméthyl-12-pyrrolidino- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.08'10]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione ;
- 1-[1 l-hydroxy-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02,6.08'10]hexadéc-13(16)-èn-12-yl]- 4-ρipéridinecarboxylate d'éthyle ;
- 12-(4-benzylpipéridino)-l l-hydroxy-3,8-diméthyl- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.08'10]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione ;
- 1 l-hydroxy-3,8-diméthyl-12-pipéridino- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.08'10]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione ; - 12-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]déc-8-yl)-l l-hydroxy-3,8-diméthyl-
5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.0 '6.08'10]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione ;
- 1 l-hydroxy-3,8-diméthyl-12-moφholino- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02,6.08'10]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione ;
- 1 l-(tert-butyldiméthylsiloxy)-12-diméthylamino-3,8-diméthyl- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02,6.08'10]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione ;
- acétate de 3,8-diméthyl-12-(4-méthylpipéridino)-4,14-dioxo- 5,9, 15-trioxatétracyclo[l 1.2.1.02'6.08'10]hexadéc-l 3(16)-èn- 11 -yle ;
- 3,8-diméthyl-12-(4-méthylpipéridino)-4,14-dioxo-l l-phénylcarbonyloxy- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.08'10]hexadéc-13(16)-ène ; - 3,8-diméthyl-12-(4-méthylpipéridino)-4,14-dioxo-
5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.08'10]hexadéc-13(16)-èn-l l-ylcarbonate d'éthyle ;
- 1 l-hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3-isobutylsulfanylméthyl-8-méthyl- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.08'10]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione ; - 1 l-hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3,8-diméthyl- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.08'10]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione ;
- benzoate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[l 1.2.1.02,6.08,10]hexadéc-13(16)-èn-l 1-yle ; - acétate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl-4,14-dioxo-
5,9, 15-trioxatétracyclo[ 11.2.1.02,6.08, 10]hexadéc-l 3(16)-èn- 11 -yle ;
- cyclohexanecarboxylate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.08'10]hexadéc-13(16)-èn-l 1-yle ;
- 4-fluorobenzoate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[l 1.2.1.02'6.08,10]hexadéc-13(16)-èn-l 1-yle ;
- heptanoate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.08'10]hexadéc-13(16)-èn-l l-yle ;
- 4-(trifluorométhyl)benzoate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.08'10]hexadéc-13(16)-èn-l l-yle ; - 2-thiophènecarboxylate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl-
4,14-dioxo-5,9,15-trioxatétracyclo[l 1.2.1.02>6.08'10]hexadéc-13(16)-èn-l 1-yle ;
- 3,3-diméthylbutanoate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.08'10]hexadéc-13(16)-èn-ll-yle ;
- l-benzothiophène-2-carboxylate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.08'10]hexadéc-13(16)-èn-ll-yle ;
- 2-fxxroate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02'6.08'10]hexadéc-13(16)-èn-ll-yle ;
- 5-nitro-2-furoate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[l 1.2.1.02'6.08'10]hexadéc-13(16)-èn-l 1-yle ; - 2-thiénylacétate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02,6.08,10]hexadéc-13(16)-èn-ll-yle ;
- phénoxyacétate de 12-(diméthylamino)-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[l 1.2.1.02,6.08,10]hexadéc-13(16)-èn-l 1-yle ;
- 4-tert-butylphénylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahydro-4,7-méthènofuro[3,2-c]oxiréno[ ]oxacycloundécm-9-yle ;
- thién-2-ylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl-2,6-dioxodécahydro- 4,7-méthènofuro [3,2-c] oxiréno [f] oxacycloxmdécin-9-yle ; - 2-méthoxyphénylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahydro-4,7-méthènofuro[3,2-c]oxiréno( |oxacycloundécin-9-yle ;
- 2(méthylthio)phénylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahydro-4,7-méthèno-furo[3,2-c]oxiréno[ ]oxacycloundécin-9-yle ; - 2-éthoxyphénylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl-2,6-dioxodécahydro- 4,7-méthènofiιro [3 ,2-c] oxirénof] oxacycloxmdécin-9-yle ;
- thién-3-ylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahy(ko-4,7-méthènofuro[3,2-c]oxiréno[ ]oxacycloxmdécin-9-yle ;
- l-benzothién-3-ylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahydro-4,7-méthènofuro[3,2-c]oxiréno[ ]oxacycloxmdécin-9-yle ;
- N-(ter-butoxycarbonyl)glycinate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahydro-4,7-méthèno-furo[3,2-c]oxiréno[ ]oxacycloundécin-9-yle ;
- thién-3-ylacétate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl-2,6-dioxodécahydro- 4,7-méthènofuro[3 ,2-c] oxiréno [/] oxacycloundécin-9-yle ; - l-benzothién-3-ylacétate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl-2,6-dioxodécahydro- 4,7-méthènofuro [3 ,2-c]oxirénof oxacyclox décin-9-yle ;
- thiophène-3-carboxylate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl-2,6-dioxodécahydro- 4,7-méthènofuro[3,2-c]oxiréno[ ]oxacycloundécin-9-yle ;
- 5-phénylthién-2-ylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahy(ko-4,7-méthènofuro[3,2-c]oxiréno[ ]oxacycloundécin-9-yle ;
- 1-adamantylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl-2,6-dioxodécahydro- 4,7-méthènofxιro[3,2-c]oxiréno[ ]oxacycloundécin-9-yle ;
- 2-naphtylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl-2,6-dioxodécahydro- 4,7-méthènofuro[3 ,2-c] oxiréno f] oxacycloundécin-9-yle ; - 2-tert-butyl-6-méthylphénylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahydro-4,7-méthèno-fixro [3 ,2-c] oxirénof] oxacycloundécin-9-yle ;
- 2,5-diméthoxyphénylcarbamate de 8-(diméthylamino)-3,10a-diméthyl- 2,6-dioxodécahydro-4,7-méthèno-furo[3,2-c]oxiréno[ ]oxacycloundécin-9-yle ; et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers.
22. Produit selon la revendication 21, caractérisé en ce que l'analogue du mikanolide ou du dihydromikanolide est le 2-naphtylcarbamate de 8-(diméthylamino)- 3,10a-diméthyl-2,6-dioxodécahy( o-4,7-méthènofuro[3,2-c]oxiréno[f]oxacycloxmdécin- 9-yle, et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
23. Produit selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisé en ce qu'il comprend du dihydromikanolide.
24. Produit selon l'une des revendications 1 à 23, caractérisé en ce que le traitement vise un cancer choisi parmi les cancers de l'oesophage, de l'estomac, des intestins, du rectum, de la cavité orale, du pharynx, du larynx, du poumon, du colon, du sein, du cervix uteri, du corpus endometrium, des ovaires, de la prostate, des testicules, de la vessie, des reins, du foie, du pancréas, des os, des tissus conjonctifs, de la peau, des yeux, du cerveau et du système nerveux central, ainsi que le cancer de la thyroïde, la leucémie, la maladie de Hodgkin, les lymphomes autres que ceux de Hodgkin et les myélomes multiples.
25. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, xm produit selon l'une des revendications 1 à 24.
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