EP1718652A2 - Pyrazolopyrimidine zur bekämpfung unerwünschter mikroorganismen - Google Patents

Pyrazolopyrimidine zur bekämpfung unerwünschter mikroorganismen

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Publication number
EP1718652A2
EP1718652A2 EP05715397A EP05715397A EP1718652A2 EP 1718652 A2 EP1718652 A2 EP 1718652A2 EP 05715397 A EP05715397 A EP 05715397A EP 05715397 A EP05715397 A EP 05715397A EP 1718652 A2 EP1718652 A2 EP 1718652A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
carbon atoms
substituted
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05715397A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Olaf Gebauer
Herbert Gayer
Ulrich Heinemann
Stefan Herrmann
Stefan Hillebrand
Hans-Ludwig Elbe
Ronald Ebbert
Ulrike Wachendorff-Neumann
Peter Dahmen
Karl-Heinz Kuck
Mamorau Hatazawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer CropScience AG
Original Assignee
Bayer CropScience AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer CropScience AG filed Critical Bayer CropScience AG
Publication of EP1718652A2 publication Critical patent/EP1718652A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use for controlling unwanted microorganisms.
  • R 1 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted cycloalkyl or optionally substituted heterocyclyl, hydroxy, optionally substituted alkoxy, amine, optionally substituted alkylamine or optionally substituted dialkylamine;
  • R 2 is hydrogen or alkyl
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached are an optionally substituted heterocyclic ring;
  • R.3 is optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted Cycloalkenyl, optionally substituted aralkyl, halogen, an optionally substituted amino group, optionally substituted (C ⁇ -Cg) alkoxy, optionally substituted (C ⁇ -Cg) alkylthio, optionally substituted (C5-C ⁇ o) aryloxy, optionally substituted (Cg-C j ⁇ -Arylthio, optionally substituted heterocyclyloxy, optionally substituted (Cg-C2 ()) - aryl- (C ⁇ -C4) alkoxy, optionally substituted (C6-C ⁇ o) aryl- (C ⁇ -C4) alkylthio, optionally substituted heterocyclyl - (-C-C4) -alk xy
  • R 4 is CONR 6 R 7 , CONR 7 -N (R 7 ) 2 , CO-NR 7 -OR 7 , COOR 8 , C (S) OR 7 , C (0) SR 7 , C (S) SR 7 , saturated, partially or completely unsaturated or aromatic optionally substituted 5- or 6-ring heterocyclyl,
  • R is H, halogen, alkyl optionally substituted by halogen or cycloalkyl optionally substituted by halogen, O- (CC 4 ) -alkyl or S (O) o- 2 (CrC 4 ) -alkyl;
  • X is halogen, cyano, hydroxy, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted phenyl, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylsulfinyl or optionally substituted alkylsulfonyl;
  • R 6 is optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted cycloalkyl and optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted aryl and optionally substituted arylalkyl;
  • R 7 is the same or different, H, R 6 or two radicals R 7 or one radical R 7 and one radical R 6 together form a cycle with 3 to 6 carbon atoms, which is saturated or partially unsaturated and optionally 1 or 2 more Contains N, S or O atoms, whereby oxygen atoms must not be adjacent;
  • R 8 is H, a cation, for example an optionally alkyl or aralkyl-substituted ammonium ion, substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl or optionally substituted aralkyl; and agrochemically active salts thereof.
  • a cation for example an optionally alkyl or aralkyl-substituted ammonium ion, substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl or optionally substituted aralkyl; and agrochemically active salts thereof.
  • Pyrazolopyrimidines of the formula (T) are very suitable for controlling unwanted microorganisms. Above all, they show a strong fungicidal activity and can be used both in crop protection and in material protection.
  • the compounds of the formula (I) can be used both in pure form and as mixtures of various possible isomeric forms, in particular stereoisomers such as E and Z, threo and erythro and optical isomers such as R and S isomers or Atropisomers, but possibly also tautomers.
  • the invention encompasses both the pure isomers and their mixtures.
  • the compounds of the formula (I) have acidic or basic properties and can form salts, optionally also internal salts. If the compounds of the formula (I) carry hydroxyl, carboxy or other groups which induce acidic properties, these compounds can be reacted with bases to form salts.
  • Suitable bases are, for example, hydroxides, carbonates, bicarbonates of the alkali and alkaline earth metals, in particular those of sodium, potassium, magnesium and calcium, furthermore ammonia, primary, secondary and teritary amines with (C 1 -C 4 -) alkyl radicals or aralkyl radicals, mono- , Di- and trialkanolamines of (CC 4 ) -alkanols, choline and chlorcholine. If the compounds of the formula (I) carry amino, alkylamino or other groups which induce basic properties, these compounds can be reacted with acids to form salts.
  • Suitable acids are, for example, mineral acids such as hydrochloric, sulfuric and phosphoric acids, organic acids such as acetic acid or oxalic acid, and acidic salts such as NaHSO 4 and KHSO.
  • mineral acids such as hydrochloric, sulfuric and phosphoric acids
  • organic acids such as acetic acid or oxalic acid
  • acidic salts such as NaHSO 4 and KHSO.
  • the salts obtainable in this way also have fungicidal properties.
  • the pyrazolopyrimidines according to the invention are generally defined by the formula (T).
  • a 2 saturated, partially unsaturated or aromatic, optionally substituted 5- or 6-ring heterocyclyl
  • R3 for optionally substituted alkyl
  • R3 for optionally substituted alkynyl
  • R ⁇ for optionally substituted cycloalkyl
  • R ⁇ for optionally substituted aralkyl
  • R3 for optionally substituted (-CC 8 ) alkylthio, or
  • R3 represents optionally substituted (CC 8 ) alkoxy.
  • cl bl, b2, b3, b4, b5, b6 b7, b 8 , b 9 c 2 : b ⁇ b ⁇ b ⁇ b ⁇ b ⁇ b ⁇ b ⁇ b 10 b ⁇ b ⁇ b ⁇ b ⁇ b ⁇ b ⁇ b ⁇ b 10 b 1 , b 2 , b 3 , b 4 , b 5, b 6, b 8, b 9, b '10 bl, b2, b3, b4, b5, b7, b8, b 9, b 10
  • Rl is hydrogen, alkyl with 1 to 10 carbon atoms, which is unsubstituted or mono- to pentasubstituted, identical or differently substituted by halogen, cyano, hydroxy, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms, mercapto, alkylthio with 1 to 4 carbon atoms, amino, mono- or dialkylamino, each with 1 to 4 carbon atoms, or
  • Rl is alkenyl with 2 to 10 carbon atoms, which is unsubstituted or mono- to trisubstituted, identical or differently substituted by halogen, cyano, hydroxy, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms, mercapto, alkylthio with 1 to 4 carbon atoms , Amino, mono- or dialkylamino each having 1 to 4 carbon atoms, or
  • Rl is alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, which is unsubstituted or mono- to trisubstituted, identical or differently substituted by halogen, cyano, hydroxy, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, mercapto, alkylthio having 1 to 4 carbon atoms , Amino, mono- or dialkylamino each having 1 to 4 carbon atoms, or Rl is cycloalkyl with 3 to 10 carbon atoms, which is unsubstituted or monosubstituted to trisubstituted, identical or different, by halogen and / or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or
  • Rl is saturated or unsaturated heterocyclyl with 3 or 10 ring members and 1 to 3 heteroatoms, such as nitrogen, oxygen and / or sulfur, where the heterocyclyl is unsubstituted or mono- or polysubstituted by halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, cyano, Nitro, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, hydroxy, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms and / or mercapto;
  • R 2 is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • Rl and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached are a saturated or unsaturated heterocyclic ring with 3 to 8 ring members, the heterocycle optionally containing a further nitrogen, oxygen or sulfur atom as a ring member, and wherein the heterocycle is unsubstituted or can be substituted up to three times by fluorine, chlorine, bromine, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, haloalkyl with 1 to 4 carbon atoms and 1 to 9 fluorine and / or chlorine atoms, hydroxy, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, haloalkoxy with 1 to 4 carbon atoms and 1 to 9 fluorine and / or chlorine atoms, mercapto, thioalkyl with 1 to 4 carbon atoms and / or haloalkylthio with 1 to 4 carbon atoms and 1 to 9 fluorine and or chlorine atoms;
  • R 3 is C ⁇ -C ⁇ o-alkyl, C2-C 10 alkenyl, C -C 1 o-alkynyl, C 3 -Cg-cycloalkyl, phenyl-C ⁇ C jQ - alkyl, wherein R 3 is unsubstituted or partially or completely halogenated and / or optionally carries one to three radicals from the group R x , or Cj-Ci Q-haloalkyl, which optionally carries one to three radicals from the group R x , and R x cyano, nitro, hydroxy, Ci -Cg-alkyl , Ci-Cg-haloalkyl, C 3 -C6-cycloalkyl, Ci-Cg-alkoxy, C ⁇ -C 6 -haloalkoxy, C j -Cg-alkylthio, Ci-Cg-haloalkylthio, Ci-Cg-alkylsulfinyl, Ci
  • R 3 is phenyl which can be monosubstituted to tetrasubstituted, identical or different, by halogen, cyano, nitro, amino, hydroxyl, formyl, carboxy, carboxyalkyl, carbamoyl, thiocarbamoyl; in each case straight-chain or branched alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl each having 1 to 6 carbon atoms; each straight-chain or branched alkenyl or alkenyloxy each having 2 to 6 carbon atoms; each straight-chain or branched haloalkyl, haloalkoxy, haloalkylthio, haloalkylsulfinyl or haloalkylsulfonyl each having 1 to 6 carbon atoms and 1 to 13 identical or different halogen atoms; each straight-chain or branched haloalkenyl or
  • Halogen atoms in each case straight-chain or branched alkylamino, dialkylamino, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyloxy, hydroxyl ino alkyl or alkoximinoalkyl each having 1 to 6 carbon atoms in the individual alkyl parts;
  • Cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms 1,3-propanediyl, 1,4-butanediyl, methylenedioxy (-O-CH2-O-) or 1,2-emylenedioxy (-O-CH2-CH2-O-) linked in the 2,3-position, these radicals can be mono- or polysubstituted, identical or different, by halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms and or haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms and 1 to 9 identical or different halogen atoms;
  • R 3 is saturated or fully or partially unsaturated or aromatic heterocyclyl with 3 to 8 ring members and 1 to 3 heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, where the heterocyclyl can be mono- or disubstituted by halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, Alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, alkylthio with 1 to 4 carbon atoms, haloalkoxy with 1 to 4 carbon atoms, haloalkylthio with 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, mercapto, cyano, nitro. And / or cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms or / and carboxyalt yl ; or
  • R 3 is C j -Cg-alkylamino, C2-Cg-alkenylamino, C2-Cg-alkynylamino, di-Ci-Cg-alkylamino, di-C2-Cg-alkenylamino, di-C2-Cg-alkynylamino, C2-Cg- Alk: enyl- (C2-Cg) -alkynylamino, C2-C6-alkynyl- (C ⁇ -Cg) -alkylamino, C2-Cg-alkenyl- (C ⁇ -Cg) -alkylamino, Cg-Ci o-arylamino, C6 -C ⁇ ⁇ -aryl- (C ⁇ -Cg) alkylamino, C6-C ⁇ o-aryl- (C ⁇ -C4) alkyl- (C ⁇ ⁇ Cg) -alkyl- amino, heterocyclyl- (C ⁇ -Cg)
  • R 4 is CONR 6 R 7 , CONR 7 -N (R 7 ) 2 , CO-NR 7 -OR 7 , COOR 8 , CSOR 7 , COSR 7 , SR 7 , SOR 7 , S0 2 R 7 , SO 3 R 7 , SON (R 7 ) 2 , SO 2 N (R 7 ) 2 , P (O) - (OR 7 ) 2 , B (OR 7 ) 2 or
  • A, B, D, E, G are the same or different CR 9 , CR 9 R 9 , N, NR 9 , O or S with the proviso that at least one symbol means N, O or S and that oxygen atoms are not adjacent ;
  • Y is C, CR 9 or N
  • R 9 is R 7 , halogen, NR 7 2 , OH, SR 7 or OR 7 ;
  • R is H, halogen, unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms (-C4) -alkyl, unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms. cyclopropyl; SCH 3 , SOCH 3 , SO 2 CH 3 or OCH 3 .
  • X is H, fluorine, chlorine, bromine, CN, hydroxy, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or alkylthio with 1 to 4 carbon atoms;
  • R 6 is Ci -Cio-alkyl, C -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -Cg cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, phenyl-C j -Ci alkyl, where R "is unsubstituted or partially or completely halogenated and / or optionally carries one to three radicals from the group R x , or C j -Ci Q-haloalkyl, which optionally carries one to three radicals from the group R x , and R x Cyano, nitro, hydroxy, Ci-Cg-alkyl, C ⁇ Cö-haloalkyl, C 3 -C6-cycloalkyl, C ⁇ -Cg-alkoxy, C j -Cg-haloalkoxy, Ci ⁇ Cg-alkylthio, Ci -Cg-haloalkylthio , Ci
  • R 7 is H, R 6 or two radicals R 7 or a radical R 7 and a radical R 8 together form a cycle with 3 to 6 carbon atoms, which is saturated or partially unsaturated and counteracts also contains 1 or 2 further N, S or O atoms, where oxygen atoms must not be adjacent,
  • R 8 is H, an alkali or alkaline earth metal, copper, NH, mono - o ⁇ alkyl ammonium, di (CC 1 o) alkylammonium, tri (CpCio) alkylammonium tetra- (C ⁇ -C ⁇ ⁇ ) alkyla ⁇ monium, the alkyl substituents being the Ammonium ions can optionally be substituted by aryl or hydroxy, cholinium, C2-C ⁇ ⁇ - alkenyl, C2-C ⁇ o-alkynyl, C 3 -Cg cycloalkyl, C 3 -Cg cycloalkenyl, where R ° is unsubstituted or partially or completely halogenated and or optionally carries one to three radicals from the group R x , or C j ⁇ C ⁇ "haloalkyl, j as optionally carries one to three radicals from the group R x , or Ci -CiQ-alky
  • R is hydrogen or a radical of the formula
  • R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, or
  • Rl and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached are pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, 3,6-dihydro-l (2H) -pyridinyl or tetrahydro-l (2H) -pyridazinyl, where these radicals are unsubstituted or substituted by 1 to 3 fluorine atoms, 1 to 3 methyl groups and / or trifluoromethyl,
  • R * and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached are a radical of the formula
  • R ' represents hydrogen or methyl
  • R represents methyl, ethyl, fluorine, chlorine or trifluoromethyl
  • m represents the numbers 0, 1, 2 or 3, where R" represents identical or different radicals if m represents 2 or 3,
  • R '" represents methyl, ethyl, fluorine, chlorine or trifluoromethyl and n stands for the numbers 0, 1, 2 or 3, where R '"stands for identical or different radicals if n stands for 2 or 3.
  • R 3 is (-C-Cg) alkyl, (-C -Cg) cycloalkyl, where R 3 is unsubstituted or substituted by one or more fluorine or chlorine atoms, benzyl or
  • R 3 is phenyl, which can be substituted once to three times, identically or differently by
  • R 3 is pyridyl which is linked in the 2- or 4-position and can be substituted up to four times, in the same way or differently, by fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy, mercapto, nitro, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, Hydroximinomethyl, hydroximmoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl, trifluoromethyl, carboxy and / or carboxymethyl or
  • R 3 is pyrimidyl which is linked in the 2- or 4-position and can be mono- to trisubstituted, identical or differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy, mercapto, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl , Hydroximinoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl, trifluoromethyl, carboxy and / or carboxymethyl or R 3 is thienyl which is linked in the 2- or 3-position and can be mono- to trisubstituted, identical or differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy, mercapto, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl , Hydroximinoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl, trifluoromethyl, carboxy and / or carb
  • R 3 is Ci-Cg-alkylamino or di-Ci-Cg-alkylamino, or
  • R 3 is thiazolyl which is linked in the 2-, 4- or 5-position and can be mono- to disubstituted, identical or differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy, mercapto, methyl, ethyl, methoxy Methylthio, hydroximinomethyl, hydroximinoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl, trifluoromethyl, carboxy and / or carboxymethyl or
  • R 3 is N-piperidinyl, N-tetrazolyl, N-pyrazolyl, N-imidazolyl, Nl, 2,4-triazolyl, N-pynolyl, or N-morpholinyl, each unsubstituted or one or - if possible - several times the same or are differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy, mercapto, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl, hydroximmoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl and / or trifluoromethyl,
  • R 4 is CONR 6 R 7 , CONR 7 -N (R 7 ) 2 , CO-NR 7 - ⁇ R 7 , COOR 8 , CSOR 7 , COSR 7 , pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,3,4-triazolyl, thiazolyl , 1,3,4-oxadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, oxazolyl, tetrazolyl, oxadiazinyl, 4H- [1,2,4] oxadiazin-3-yl, dioxazinyl, 5,6-dihydro- [1,4 , 2] -Dioxazin-3-yl, pyridyl, where the heterocyclic radicals are optionally substituted by one or more radicals from the group -CC alkyl and halogen, SR 7 , SOR 7 , SO 2 R 7 , SO 3 R 7 , SON (R 7 ) 2 ,
  • R 5 is H, Cl, F, CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 or cyclopropyl
  • X is H, F, Cl, CN, C1-C4-alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more fluorine or chlorine atoms;
  • R 6 is (CC 8 alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl, (CC 8 ) cycloalkyl, benzyl, CONR 6 R 7 , CONR 7 OR 7 , COOR 8 , carboxy- (C ⁇ -C 4 ) - Alkyl, cyano.
  • R 7 is H or R 6 ; or two radicals R 7 or a radical R 6 and a radical R 7 together form a cycle with 3 to 6 carbon atoms, which is saturated or partially unsaturated and optionally 1 or 2 further N, S - or contains O atoms, whereby oxygen atoms must not be adjacent.
  • R 1 and R 2 have the particularly preferred meanings listed above;
  • R 3 is (-C -C 6 ) alkyl, (C 3 -C) alkenyl, (C 3 -Cg) alkynyl, (C 3 -C) cycloalkyl, where R 3 is unsubstituted or by one or more fluorine or chlorine atoms and / or alkyl is substituted,
  • R 3 is 2,4-, 2,5- or 2,6-disubstituted phenyl, or 2-substituted phenyl or for 2,4,6- or for 2,4,5-trisubstituted phenyl with substituents from the group fluorine, Chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy, mercapto, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl, hydroximinoethyl, methoximinomethyl, methoximinoethyl, carboxy and or or carboxymethyl or
  • R 3 is pyridyl, which is linked in the 2- or 4-position and can be mono- to tetrasubstituted, identical or differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy, mercapto, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl, hydroximinoethyl , Methoximinomethyl, methoximinoethyl, trifluoromethyl, carboxy and / or carboxymethyl or
  • R 3 is pyrimidyl which is linked in the 4-position and can be substituted once to three times, in the same way or differently, by fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy, mercapto, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl, hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, methoximinoethyl, trifluoromethyl, carboxy and / or carboxymethyl;
  • R 3 is thienyl which is linked in the 2- or 3-position and can be monosubstituted to trisubstituted, identical or differently, by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy, mercapto, methyl, ethyl, methoxy, methylthio, hydroximinomethyl , Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, methoximinoethyl, trifluoromethyl, carboxy and / or carboxymethyl or
  • R 4 is CONR 6 R 7 , CONR 7 -N (R 7 ) 2 , CO-NR 7 -OR 7 , COOR 8 , 1-H-pyrrolyl, 1-H-imidazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1 -H-pyrazolyl, lHl, 3,4-triazolyl, tetrazolyl, oxadiazinyl, 4H- [l, 2,4] oxadiazin-3-yl, dioxazinyl, 5,6-dihydro- [l, 4,2] -dioxazin- 3-yl, pyridyl, where the heterocyclic radicals are optionally substituted by one or more radicals from the group C r C 4 alkyl and halogen, SR 7 , SOR 7 , SO 2 R 7 , SO 3 R 7 , SON (R 7 ) 2 , SO 2 N (R 7 ) 2 , or P (O) - (OR 7
  • R 5 is H, -CH 3 , -CH (CH) 2 , Cl or cyclopropyl
  • X is fluorine, chlorine, (Ci -C 7 ) alkyl or (-C-C 3 ) haloalkyl;
  • R 6 is (-Cs -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyl, (-C-C 8 ) -cycloalkyl, benzyl, (carboxy- (CC 4 ) -alkyl, CONR 6 R 7 , CONR 7 OR 7 , COOR 8 , cyano;
  • R 7 is H or R 6 , or two radicals R 7 or a radical R 6 and a radical R 7 together form a cycle with 3 to 6 carbon atoms, which is saturated or partially unsaturated and optionally 1 or 2 further N, S - or contains O atoms, whereby oxygen atoms must not be adjacent.
  • radical definitions can be combined with one another in any way.
  • individual definitions can be omitted.
  • dimethyl 2- (2-chlorothiophen-3-yl) malonate can also be prepared from (2-chlorothiophen-3-yl) acetic acid.
  • stepwise conversion of the starting compounds (H) to the amine (V) can take place, for example, in analogy to the process specified in WO 04/000 844.
  • amines, hydrazines, hydroxylamines or alcohols used for the further reaction of the acid chlorides (VE) are known. They are commercially available or can be prepared by methods known to those skilled in the art, such as are described, for example, in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry.
  • the usual inorganic or organic bases or acid acceptors may be used as reaction aids.
  • These preferably include alkali metal or alkaline earth metal acetates, amides, carbonates, bicarbonates, hydrides, hydroxides or alkanolates, such as sodium, potassium or calcium acetate, lithium, sodium, potassium or Calcium amide, sodium, potassium or calcium carbonate, sodium, potassium or calcium hydrogen carbonate, lithium, sodium, potassium or calcium hydride, lithium, sodium - potassium or calcium hydroxide, Sodium or potassium methoxide, ethanolate, n or isopropanolate, n, i, s or t butanolate; also basic organic nitrogen compounds, such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, ethyldiisopropylamine, N, N-dimethylcyclohexylamine, dicyclohexylamine, ethyldicyclohexylamine, N, N
  • diluents Practically all inert organic solvents can be used as diluents. These preferably include aliphatic and aromatic, optionally halogenated hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether, gasoline, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene and o-dichlorobenzene, ethers such as diethyl - and dibutyl ether, Glycol dimethyl ether and diglycol dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, ketones such as acetone, methyl ethyl, methyl isopropyl or methyl isobutyl ketone, esters such as methyl or ethyl
  • reaction temperatures can be varied within a wide range in the process according to the invention. In general, temperatures between 0 ° C and 250 ° C, preferably at temperatures between 10 ° C and 185 ° C.
  • the methods according to the invention are generally carried out under normal pressure. However, it is also possible to work under increased or reduced pressure.
  • the starting materials required in each case are generally used in approximately equimolar amounts. However, it is also possible to use one of the components used in a larger excess. Working up is carried out in the methods according to the invention in each case by customary methods (cf. the preparation examples).
  • the substances according to the invention have a strong microbicidal action and can be used to control unwanted microorganisms, such as fungi and bacteria, in crop protection and in material protection.
  • Fungicides can be used in crop protection, for example, to control Plasmodiophoromyces, Oomycetes, Chytridiomycetes, Zygomycetes, Ascomycetes, Basidiomycetes and Deuteromycetes.
  • Bactericides can be used in crop protection, for example to control Pseudomonadaceae, Rhizobiaceae, Enterobacteriaceae, Corynebacteriaceae and Streptomycetaceae.
  • Xanthomonas species such as, for example, Xanthomonas campestris pv. Oryzae; Pseudomonas species, such as, for example, Pseudomonas syringae pv. Lachrymans; Erwinia species, such as, for example, Erwinia amylovora; Pythium species, such as, for example, Pythium ultimum; Phytophthora species, such as, for example, Phytophthora infestans;
  • Pseudoperonospora species such as, for example, Pseudoperonospora humuli or Pseudoperonospora cubensis;
  • Plasmopara species such as, for example, Plasmopara viticola
  • Bremia species such as, for example, Bremia lactucae
  • Peronospora species such as, for example, Peronospora pisi or P. brassicae
  • Erysiphe species such as, for example, Erysiphe graminis
  • Sphaerotheca species such as, for example, Sphaerotheca fuliginea
  • Podosphaera species such as, for example, Podosphaera leucotricha
  • Venturia species such as, for example, Venturia inaequalis
  • Pyrenophora species such as, for example, Pyrenophora teres or P. graminea (conidial form: Drechslera, Syn: Helminthosporium);
  • Cochliobolus species such as, for example, Cochliobolus sativus
  • Drechslera (Conidial form: Drechslera, Syn: Helminthosporium);
  • Uromyces species such as, for example, Uromyces appendiculatus
  • Puccinia species such as, for example, Puccinia recondita
  • Sclerotinia species such as, for example, Sclerotinia sclerotiorum
  • Tilletia species such as, for example, Tilletia caries
  • Ustilago species such as, for example, Ustilago nuda or Ustilago avenae;
  • Pellicularia species such as, for example, Pellicularia sasakii;
  • Pyricularia species such as, for example, Pyricularia oryzae
  • Fusarium species such as, for example, Fusarium culmorum
  • Botrytis species such as, for example, Botrytis cinerea
  • Septoria species such as, for example, Septoria nodorum
  • Leptosphaeria species such as, for example, Leptosphaeria nodorum;
  • Cercospora species such as, for example, Cercospora canescens; Alternaria species, such as, for example, Alternaria brassicae;
  • Pseudocercosporella species such as, for example, Pseudocercosporella herpotrichoides.
  • the active compounds according to the invention also have a very good strengthening effect in plants. They are therefore suitable for mobilizing the plant's own defenses against attack by unwanted microorganisms.
  • Plant-strengthening (resistance-inducing) substances are to be understood in the present context as substances which are able to stimulate the defense system of plants in such a way that the treated plants develop extensive resistance to these microorganisms when subsequently inoculated with undesired microorganisms.
  • Undesired microorganisms are to be understood in the present case as phytopathogenic fungi and bacteria.
  • the substances according to the invention can thus be used to protect plants against attack by the pests mentioned within a certain period of time after the treatment.
  • the period of time within which protection is brought about generally extends from 1 to 10 days, preferably 1 to 7 days, after the plants have been treated with the active compounds.
  • the active compounds according to the invention can be used with particularly good success for combating cereal diseases, for example against Erysiphe species, for diseases in wine, fruit and vegetable cultivation, for example against Botrytis, Venturia, Sphaerotheca and Podosphaera species ,
  • the active compounds according to the invention are also suitable for increasing the crop yield. They are also less toxic and have good plant tolerance.
  • the active compounds according to the invention can also be used in certain concentrations and application rates as herbicides, for influencing plant growth and for controlling animal pests. If appropriate, they can also be used as intermediates and precursors for the synthesis of further active compounds.
  • Plants are understood here to mean all plants and plant populations, such as desired and undesired wild plants or crop plants (including naturally occurring crop plants).
  • Crop plants can be plants which can be obtained by conventional breeding and optimization methods or by biotechnological and genetic engineering methods or combinations of these methods, including the transgenic plants and including the plant cultivars which can or cannot be protected by plant breeders' rights.
  • Plant parts are to be understood to mean all above-ground and underground parts and organs of the plants, such as shoots, leaves, flowers and roots, examples being leaves, needles, stems, stems, flowers, fruiting bodies, fruits and seeds as well as roots, tubers and rhizomes.
  • the plant parts also include crops and vegetative and generative propagation material, for example cuttings, tubers, rhizomes, offshoots and seeds.
  • the treatment of the plants and parts of plants with the active compounds according to the invention is carried out directly or by acting on their environment, habitat or storage space according to the usual treatment methods, for example by dipping, spraying, steaming, atomizing, scattering, spreading and in the case of propagation material, in particular seeds single or multi-layer wrapping.
  • the substances according to the invention can be used to protect technical materials against attack and destruction by undesired microorganisms.
  • technical materials are understood to mean non-living materials that have been prepared for use in technology.
  • technical materials which are to be protected against microbial change or destruction by active substances according to the invention can be adhesives, glues, paper and cardboard, textiles, leather, wood, paints and plastic articles, cooling lubricants and other materials which can be attacked or decomposed by microorganisms .
  • parts of production systems for example cooling water circuits, are also mentioned which can be impaired by the multiplication of microorganisms.
  • technical materials are preferably adhesives, glues, papers and cartons, leather, wood, paints, cooling lubricants and heat transfer liquids, particularly preferably wood.
  • Bacteria, fungi, yeasts, algae and mucilaginous organisms may be mentioned as microorganisms which can cause degradation or a change in the technical materials.
  • the active compounds according to the invention preferably act against fungi, in particular mold, wood-discoloring and wood-destroying fungi (Basidiomycetes) and against slime organisms and algae.
  • Microorganisms of the following genera may be mentioned, for example:
  • Alternaria such as Alternaria tenuis
  • Aspergillus such as Aspergillus niger
  • Chaetomium like Chaetomium globosum
  • Coniophora such as Coniophora puetana
  • Lentinus such as Lentinus tigrinus
  • Penicillium such as Penicillium glaucum
  • Polyporus such as Polyporus versicolor
  • Aureobasidium such as Aureobasidium pullulans
  • Sclerophoma such as Sclerophoma pityophila
  • Trichoderma such as Trichoderma viride
  • Escherichia such as Escherichia coli
  • Pseudomonas such as Pseudomonas aeruginosa
  • Staphylococcus such as Staphylococcus aureus.
  • the active ingredients can be converted into the customary formulations, such as solutions, emulsions, suspensions, powders, foams, pastes, granules, aerosols, very fine encapsulations in polymeric substances and in coating compositions for seeds, and ULV -Cold and Warrnnebel formulations.
  • formulations are prepared in a known manner, for example by mixing the active ingredients with extenders, that is to say liquid solvents, pressurized liquefied gases and / or solid carriers, if appropriate using surface-active agents, that is to say emulsifiers and / or dispersants and / or foam-producing agents means. If water is used as an extender, organic solvents can, for example, also be used as auxiliary solvents.
  • extenders that is to say liquid solvents, pressurized liquefied gases and / or solid carriers, if appropriate using surface-active agents, that is to say emulsifiers and / or dispersants and / or foam-producing agents means.
  • surface-active agents that is to say emulsifiers and / or dispersants and / or foam-producing agents means.
  • organic solvents can, for example, also be used as auxiliary solvents.
  • aromatics such as xylene, toluene or alkylnaphthalenes
  • chlorinated aromatics or chlorinated aliphatic hydrocarbons such as chlorobenzenes, chlorethylenes or methylene chloride
  • aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane or paraffins, for example petroleum fractions
  • alcohols such as butanol or glycol
  • ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone or cyclohexanone
  • strongly polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, and water.
  • Liquefied gaseous extenders or carriers mean liquids which are gaseous at normal temperature and under normal pressure, for example aerosol propellants, such as halogenated hydrocarbons and butane, propane, nitrogen and carbon dioxide.
  • aerosol propellants such as halogenated hydrocarbons and butane, propane, nitrogen and carbon dioxide.
  • solid carriers for example, natural rock powders, such as kaolins, clays, talc, chalk, quartz, attapulgite, montmorillonite or diatomaceous earth and synthetic rock powders, such as highly disperse silica, aluminum oxide and silicates.
  • Solid carriers for granules are possible: e.g.
  • Suitable emulsifiers and / or foaming agents are: for example nonionic and anionic emulsifiers, such as polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene fatty alcohol ethers, for example alkylaryl polyglycol ethers, alkyl sulfonates, alkyl sulfates, aryl sulfonates and protein hydrolyzates.
  • Possible dispersants are: eg lignin sulfate and methyl cellulose.
  • Adhesives such as carboxymethyl cellulose, natural and synthetic polymers in the form of powders, granules or latices, such as gum arabic, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, and natural phospholipids, such as cephalins and lecithins, and synthetic phospholipids can be used in the formulations.
  • Other additives can be mineral and vegetable oils.
  • Dyes such as inorganic pigments, e.g. Iron oxide, titanium oxide, ferrocyah blue, and organic dyes such as alizarin, azo and metal phthalocyanine dyes, and trace nutrients such as salts of iron, manganese, boron, copper, cobalt, molybdenum and zinc can be used.
  • inorganic pigments e.g. Iron oxide, titanium oxide, ferrocyah blue
  • organic dyes such as alizarin, azo and metal phthalocyanine dyes
  • trace nutrients such as salts of iron, manganese, boron, copper, cobalt, molybdenum and zinc can be used.
  • the formulations generally contain between 0.1 and 95 percent by weight of active compound, preferably between 0.5 and 90%.
  • the active compounds according to the invention can also be used in a mixture with known fungicides, bactericides, acaricides, nematicides or insecticides, in order, for example, to to broaden the spectrum of activity or to prevent the development of resistance.
  • fungicides bactericides
  • acaricides nematicides or insecticides
  • synergistic effects are obtained, i.e. the effectiveness of the mixture is greater than the effectiveness of the individual components.
  • bilanafos binapacryl; biphenyl; bitertanol; Blasticidin-S; boscalid; bromuconazole; Bupirirnate;
  • Buthiobate butylamine; Calcium polysulfide; capsimycin; captafol; captan; carbendazim; carboxin;
  • fenamidone Fenapanil; fenarimol; Fenbuconazole; fenfuram; fenhexamid; Fenitropan; fenoxanil; fenpiclonil; fenpropidin; fenpropimorph; ferbam; fluazinam; Flubenzimine; fludioxonil; Fmmetover;
  • copper salts and preparations such as Bordeaux mixture; Copper hydroxide, copper naphthenate; copper oxychloride; Copper sulfate; Cufraneb; copper; mancopper; Kupferoxin.
  • Acet I cholinesterase (AChE) inhibitors 1.1 Carbamates (e.g. Alanycarb, Aldicarb, Aldoxycarb, Allyxycarb, Aminocarb, Azamethiphos, Bendiocarb, Benfuracarb, Bufencarb, Butacarb, Butocarboxim, Butoxycarboxim, Carbaryl, Carbofuran, Carbosulfan, Chloethocarb, Coumaphos, Cyanophosuco, Dimo Carbos, Cyanophosphos, Cyanophosphos, Cyanophosphos, Cyanophosphos, Cyanophosphos, Cyanophospho Fenothiocarb, Formetanate, Furathiocarb, Isoprocarb, Metam-sodium, Methiocarb, Methomyl, Metolcarb, Oxamyl, Pirimicarb, Promecarb, Propoxur, Thiodicarb, Thiof
  • organophosphates e.g. acephate, azamethiphos, azinphos (-methyl, -ethyl), bromophos-ethyl, bromfenvinfos (-methyl), butathiofos, cadusafos, carbophenothion, chlorethoxyfos, chlorfenvinphos, chlormephos, chlorpyrifos (-methyl / -ethyl) Coumaphos, Cyanofenphos, Cyanophos, Chlorfenvinphos, Demeton-S-methyl, Demeton-S-methylsulphon, Dialifos, Diazinon, Dichlofenthion, Dichlorvos / DDVP, Dicrotophos, Dimethoate, Dimethylvinphos, Dioxabenzofos, Disulionon, Ethopos, Ethopos, EPN, EPN Famphur, fenamiphos, fenitrothion,
  • pyrethroids e.g. acrinathrin, allethrin (d-cis-trans, d-trans), beta-cyfluthrin, bifenthrin, bioallethrin, bioallethrin-S-cyclopentyl isomer, bioethanomethrin, biopermethrin, bioresmethrin, chlovaporthrin, cis-cortinhrin -Resmethrin, cis-permethrin, clocythrin, cycloprothrin, cyfluthrin, cyhalothrin, cypermethrin (alpha-, beta-, theta-, zeta-), cyphenothrin, DDT, deltamethrin, empenthrin (lR-isomer), esfenxerate, fenpathrhrine, , Fenpyrith,
  • Acetylcholine receptor agonist antagonists 3.1 Chloronicotinyls / neonicotinoids (e.g. acetamiprid, clothianidin, dinotefuran, imidacloprid, nitenpyram, nithiazine, thiacloprid, thiamethoxam)
  • neonicotinoids e.g. acetamiprid, clothianidin, dinotefuran, imidacloprid, nitenpyram, nithiazine, thiacloprid, thiamethoxam
  • Fiprole e.g. Acetoprole, Ethiprole, Fipronil, Vaniliprole
  • Mectins e.g. abamectin, avermectin, emamectin, emamectin-benzoate, ivermectin, mitemectin, milbemycin
  • Diacylhydrazine e.g. chromafenozide, halofenozide, methoxyfenozide, tebufenozide
  • Benzoyl ureas e.g. bistrifluron, chlofluazuron, diflubenzuron, fluazuron, flucycloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron, penfluron, teflubenzuron,
  • Diafenthiuron 10.2 organotins e.g. azocyclotin, cyhexatin, fenbutatin-oxide
  • METI's e.g. Fenazaquin, Fenpyroximate, Pyrimidifen, Pyrida ben, Tebufenpyrad, Tolfenpyrad
  • tetronic acids e.g. spirodiclofen, spiromesifen
  • 16.2 tetramic acids [e.g. 3- (2,5-Dimethylphenyl) -8-methoxy-2-oxo-l-azaspiro [4.5] dec-3-en-4-yl ethyl carbonate (alias: Carbonic acid, 3- (2,5-dimethylphenyQ- 8-methoxy-2-oxo-l-azaspiro [4.5] dec-3-en-4-yl ethyl ester, CAS Reg.No .: 382608-10-8) and Carbonic acid, cis-3- (2 , 5-dimethylphenyl) -8-methoxy-2-oxo-l-azaspiro [4.5] dec-3-en-4-yl ethyl ester (CAS Reg.No .: 203313-25-1)]
  • fumigants e.g. aluminum phosphide, methyl bromide, sulfuryl fluoride
  • mite growth inhibitors e.g. clofentezine, etoxazole, hexythiazox
  • the compounds of the formula (I) according to the invention also have very good antimycotic effects. They have a very broad spectrum of antifungal activity, in particular against dermatophytes and shoot fungi, mold and diphasic fungi (e.g. against Candida species such as Candida albicans, Candida * glabrata) as well as Epidermophyton floccosum, Aspergillus species such as Aspergillus niger and Aspergillusophumigumusum, Species like Trichophyton mentagrophytes, Microsporon species like Microsporon canis and audouinii.
  • Candida species such as Candida albicans, Candida * glabrata
  • Epidermophyton floccosum Aspergillus species such as Aspergillus niger and Aspergillusophumigumusum
  • Species like Trichophyton mentagrophytes Species like Trichophyton mentagrophytes
  • Microsporon species like Microsporon canis and audouini
  • the active compounds can be used as such, in the form of their formulations or the use forms prepared therefrom, such as ready-to-use solutions, suspensions, wettable powders, pastes, soluble powders, dusts and granules. They are used in the usual way, e.g. by pouring, spraying, atomizing, scattering, dusting, foaming, brushing, etc. It is also possible to apply the active ingredients by the ultra-low-volume method or to inject the active ingredient preparation or the active ingredient into the soil itself. The seeds of the plants can also be treated.
  • the application rates can be varied within a relatively wide range, depending on the type of application.
  • the active compound application rates are generally between 0.1 and 10,000 g / ha, preferably between 10 and 1,000 g / ha.
  • the active compound application rates are generally between 0.001 and 50 g per kilogram of seed, preferably between 0.01 and 10 g per kilogram of seed.
  • the active compound application rates are generally between 0.1 and 10,000 g / ha, preferably between 1 and 5,000 g / ha.
  • plants and their parts can be treated.
  • wild plant species or plant species and their parts obtained by conventional biological breeding methods such as crossing or protoplast fusion
  • transgenic plants and plant cultivars which have been obtained by genetic engineering methods if appropriate in combination with conventional methods (genetically modified organisms) and their parts are treated.
  • the term “parts” or “parts of plants” or “parts of plants” was explained above. Plants of the plant cultivars which are in each case commercially available or in use are particularly preferably treated according to the invention. Plant cultivars are understood to mean plants with new properties (“traits”) which have been grown by conventional breeding, by mutagenesis or by recombinant DNA techniques. These can be cultivars, breeds, bio- and genotypes.
  • the treatment according to the invention can also give rise to superadditive ("synergistic") effects an increase in the effect of the substances and agents which can be used according to the invention, better plant growth, increased tolerance to high or low temperatures, increased tolerance to drought or to water or soil salt content, increased flowering performance, easier harvesting, acceleration of ripening, higher harvest yields, higher quality and / or higher nutritional value of the harvested products, higher shelf life and / or workability of the harvested products possible, which go beyond the effects to be actually expected.
  • superadditive superadditive
  • the preferred transgenic plants or plant cultivars to be treated according to the invention include all plants which have received genetic material through the genetic engineering modification, which gives these plants particularly advantageous valuable properties (“traits”). Examples of such properties are better plant growth, Increased tolerance to high or low temperatures, increased tolerance to drought or to water or soil salt content, increased flowering performance, easier harvesting, acceleration of ripening, higher harvest yields, higher quality and / or higher nutritional value of the harvested products, higher storability and / or workability of the Further and particularly highlighted examples of such properties are an increased defense of the plants against animal and microbial pests, such as against insects, mites, phytopathogenic fungi, bacteria and / or viruses as well as an increased tolerance of the plants to certain herbicidal active ingredients.
  • transgenic plants are the important crop plants, such as cereals (wheat, rice), corn, soybeans, potatoes, cotton, tobacco, rapeseed and fruit plants (with the fruits apples, pears, citrus fruits and grapes), with corn, soybeans, potatoes , Cotton, tobacco and rapeseed are highlighted.
  • the traits are particularly emphasized as the plants' increased defense against insects, arachnids, nematodes and snails due to toxins that arise in the plants, especially those that are caused by the genetic material from Bacillus thuringiensis (eg by the genes Cry ⁇ A (a) , CryIA (b), Cry ⁇ A (c), CryHA, CryHIA, CrymB2, Cry9c Cry2Ab, Cry3Bb and CrylF as well as their combinations) are produced in the plants (hereinafter "Bt plants")
  • Bt plants Properties
  • raits are also emphasized in particular the increased defense of plants against fungi, bacteria and viruses by systemic acquired resistance (SAR), systemin, phytoalexins, elicitors and resistance genes and correspondingly expressed proteins and toxins.
  • twins As properties (“traits”) the increased tolerance of the plants to certain herbicidal active ingredients, for example imidazolinones, sulfonylureas, glyphosate or phosphinotricin (for example "PAT” gene) are also particularly emphasized.
  • the genes conferring the desired properties (“traits”) can also be found in combinations with one another in the transgenic plants.
  • Bt plants are corn varieties, cotton varieties, soy varieties and potato varieties which are marketed under the trade names YIELD GARD® (eg corn , Cotton, soy), KnockOut® (eg maize), StarLink® (eg maize), Bollgard® (cotton), Nucoton® (cotton) and NewLeaf® (potato), maize varieties, cotton varieties are examples of herbicide-tolerant plants and soybean varieties named under the trade names Roundup Ready® (tolerance against glyphosate, e.g. maize, cotton, soy), Liberty Link® (tolerance against phosphinotricin, e.g.
  • rapeseed rapeseed
  • EMI® tolerance against imidazolinone
  • STS® tolerance against Sulphonylureas, for example maize
  • plants classified as herbicide-resistant are also the sorts sold under the name Clearfield® en (e.g. maize) mentioned.
  • Clearfield® en e.g. maize
  • plants listed can be treated particularly advantageously according to the invention with the compounds of the general formula (I) or the active compound mixtures according to the invention.
  • the preferred ranges given above for the active substances or mixtures also apply to the treatment of these plants. Plant treatment with the compounds or mixtures specifically listed in the present text should be particularly emphasized.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are furthermore suitable for suppressing the growth of tumor cells in humans and mammals. This is based on an interaction of the compounds according to the invention with tubulin and microtubules and by promoting microtubule polymerization.
  • an effective amount of one or more compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof can be administered.
  • nitrile (described in WO-A 04/000 844) was dissolved in 25 ml of ethanol at RT, 0.10 g (1.48 mmol) of hydroxylammonium chloride and 0.8 g of Amberlyst A- 21 added. The mixture was shaken at RT overnight on a shaker. To complete the reaction, a further 0.04 g (0.59 mmol) of hydroxylammonium chloride and 0.2 g of Amberlyst A-21 were added and again shaken at RT overnight. After sucking off Amberlyst A-21, the mother liquor was concentrated in vacuo, and the residue was purified on a silica gel cartridge (mobile phase petroleum ether / MTBE 4: 1).
  • [1,5-a] pyrimidin-7-amine were placed at -78 ° C in 10 ml of tetrahydrofuran. 0.54 ml (0.869 mmol) of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane was slowly added dropwise at -78 ° C. After 30 minutes, 0.082 g (0.478 mmol) of diethyl chlorophosphate, dissolved in 1 ml of THF, was added dropwise. After stirring for a further 30 minutes at -78 ° C., a mixture of 3 ml of 1N HCl solution and 3 ml of dichloromethane was added.
  • logP values were determined in accordance with EEC Directive 79/831 Annex V. A8 by HPLC (gradient method, acetonitrile / 0.1% aqueous phosphoric acid.
  • Table 2 contains the melting points of selected compounds of the formula (I):
  • Solvent 24.5 parts by weight of acetone 24.5 parts by weight of dimethylacetamide emulsifier: 1 part by weight of alkyl aryl polyglycol ether
  • active compound 1 part by weight of active compound is mixed with the stated amounts of solvent and emulsifier and the concentrate is diluted with water to the desired concentration.
  • Evaluation is carried out 10 days after the inoculation. 0% means an efficiency that corresponds to that of the control, while an efficiency of 100% means that no infection is observed.
  • the compounds of the following example numbers according to the invention showed an efficiency of 70% or more at a concentration of active ingredient of 100 ppm.
  • Solvent 24.5 parts by weight of acetone 24.5 parts by weight of dimethylacetamide emulsifier: 1 part by weight of alkyl aryl polyglycol ether
  • active compound 1 part by weight of active compound is mixed with the stated amounts of solvent and emulsifier and the concentrate is diluted with water to the desired concentration.
  • the plants are then placed in the greenhouse at approximately 21.degree. C. and a relative atmospheric humidity of approximately 90%.
  • Evaluation is carried out 10 days after the inoculation. 0% means an efficiency that corresponds to that of the control, while an efficiency of 100% means that no infection is observed.
  • the compounds according to the invention of the following example numbers showed an efficiency of 70% or more at a concentration of active ingredient of 100 ppm.
  • Botrytis test (bean) / protective
  • Solvent 24.5 parts by weight of acetone 24.5 parts by weight of dimethylacetamide emulsifier: 1 part by weight of alkyl aryl polyglycol ether
  • active compound 1 part by weight of active compound is mixed with the stated amounts of solvent and emulsifier and the concentrate is diluted with water to the desired concentration.
  • the compounds of the following example numbers according to the invention showed an efficiency of 70% or more at a concentration of active ingredient of 500 ppm.
  • Emulsifier 1 part by weight of alkylaryl polyglycol ether
  • active compound 1 part by weight of active compound is mixed with the stated amount of solvent and the concentrate is diluted to the desired concentration with water and the stated amount of emulsifier.
  • Evaluation is carried out 7 days after the inoculation. 0% means an efficiency that corresponds to that of the control, while an efficiency of 100% means that no infection is observed.
  • Emulsifier 1 part by weight of alkylaryl polyglycol ether
  • active compound 1 part by weight of active compound is mixed with the stated amounts of solvent and emulsifier and the concentrate is diluted with water to the desired concentration.
  • Evaluation is carried out 7 days after the inoculation. 0% means an efficiency that corresponds to that of the control, while an efficiency of 100% means that no infection is observed.
  • the compounds of the following example numbers according to the invention showed an efficiency of 70% or more at a concentration of active ingredient of 500 ppm.
  • Emulsifier 1.0 part by weight of alkylaryl polyglycol ether
  • active compound 1 part by weight of active compound is mixed with the stated amounts of solvent and emulsifier and the concentrate is diluted with water to the desired concentration.
  • the plants are placed in a greenhouse under translucent incubation hoods at a temperature of approx. 15 ° C and a relative humidity of approx. 100%.

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Abstract

Pyrazolopyrimidine der Formel (I), in welcher R1, R2, R3, R4, R5, und X die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, ein Verfahren zur Herstellung dieser Stoffe und deren Verwendung zur Bekämpfung von unerwünschten Mikroorganismen.

Description

Pyrazolopyrimidine
Die Erfindung betrifft Pyrazolopyrimidine, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Bekämpfung von unerwünschten Mikroorganismen.
Es ist bereits bekannt, dass bestimmte Pyrazolopyrimidine fungizide Eigenschaften besitzen (siehe z.B . WO-A 02/048 151, WO-A 04/000844 oder FR-A 2792 745).
Da sich aber die ökologischen und ökonomischen Anforderungen an moderne Fungizide laufend erhöhen, beispielsweise was Wirkspektrum, Toxizität, Selektivität, Aufwandmenge, Rückstandsbildung und günstige Herstellbarkeit angeht, und außerdem z.B. Probleme mit Resistenzen auftreten können, besteht die ständige Aufgabe, neue Fungizide zu entwickeln, die zumindest in Teil- bereichen Vorteile gegenüber den bekannten aufweisen.
Es wurden nun neue Pyrazolopyrimidine der Formel (I) gefunden,
in welcher die Symbole folgende Bedeutungen haben:
R1 ist Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, Amin, gegebenenfalls substituiertes Alkylamin oder gegebenenfalls substituiertes Dialkyl- amin;
R2 ist Wasserstoff oder Alkyl;
oder
R1 und R2 sind gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Ring;
R.3 ist gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls sub- stituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Halogen, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, gegebenenfalls substituiertes (Cι-Cg)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes (Cι-Cg)-Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes (C5-Cι o)-Aryloxy, gegebenenfalls substituiertes (Cg-Cj^-Arylthio, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyloxy, gegebenenfalls substituiertes (Cg-C2())-Aryl-(Cι -C4)-alkoxy, gegebendenfalls substituiertes (C6-Cιo)-Aryl-(Cι -C4)-alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl-(Cι-C4)-alk xy, oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl-(C1-C4)-alkylthio C(S)OR8, C(O)SR8 oder C(S)SR8;
R4 ist CONR6R7, CONR7-N(R7)2, CO-NR7-OR7, COOR8, C(S)OR7, C(0)SR7, C(S)SR7, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes oder aromatisches gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-Ring Heterocyclyl,
SR7, SOR7, SO2R7, S03R7, SON(R7)2, SO2N(R7)2, P(O)(OR7)2, NR7OR7, -B(OR7)2, -(CR7 2)o-6-NR7 2 oder -(CR7 2)0.6-NR7-NR7 2;
R ist H, Halogen, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Cycloalkyl, O-(C C4)-Alkyl oder S(O)o-2(CrC4)-Alkyl;
X ist Halogen, Cyano, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfinyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfonyl;
R6 ist gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl und gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl und gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl;
R7 ist gleich oder verschieden H, R6 oder zwei Reste R7 bzw. ein Rest R7 und ein Rest R6 zu- sammen bilden einen Cyclus mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und gegebenenfalls 1 oder 2 weitere N, S oder O-Atome enthält, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
R8 ist H, ein Kation, beispielsweise ein gegebenenfalls Alkyl oder Aralkyl substituiertes Ammonium-Ion, substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenen- falls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht; sowie agrochemisch wirksame Salze davon.
Pyrazolopyrimidine der Formel (T) eignen sich sehr gut zur Bekämpfung von unerwünschten Mikroorganismen. Sie zeigen vor allem eine starke fungizide Wirksamkeit und lassen sich sowohl im Pflanzenschutz als auch im Materialschutz verwenden.
Die Verbindungen der Formel (I) können sowohl in reiner Form als auch als Mischungen verschiedener möglicher isomerer Formen, insbesondere von Stereoisomeren, wie E- und Z-, threo- und erythro-, sowie optischen Isomeren, wie R- und S-Isomeren oder Atropisomeren, gegebenenfalls aber auch von Tautomeren vorliegen. Die Erfindung umfasst sowohl die reinen Isomeren als auch deren Gemische.
Je nach Art der oben definierten Substituenten weisen die Verbindungen der Formel (I) saure oder basische Eigenschaften auf und können Salze, gegebenenfalls auch innere Salze bilden. Tragen die Verbindungen der Formel (I) Hydroxy, Carboxy oder andere, saure Eigenschaften induzierende Gruppen, so können diese Verbindungen mit Basen zu Salzen umgesetzt werden. Geeignete Basen sind beispielsweise Hydroxide, Carbonate, Hydrogencarbonate der Alkali- und Erdalkalimetalle, insbesondere die von Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium, weiterhin Ammoniak, primäre, sekundäre und teritäre Amine mit (Cι-C4-)-Alkylresten oder Aralkylresten, Mono-, Di- und Trialkanolamine von (C C4)-Alkanolen, Cholin sowie Chlorcholin. Tragen die Verbindungen der Formel (I) Amino, Alkylamino oder andere, basische Eigenschaften induzierende Gruppen, so können diese Verbindungen mit Säuren zu Salzen umgesetzt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salz-, Schwefel- und Phosphorsäure, organische Säuren, wie Essigsäure oder Oxalsäure, und saure Salze, wie NaHSO4 und KHSO . Die so erhältlichen Salze weisen ebenfalls fungizide Eigenschaften auf.
Die erfindungsgemäßen Pyrazolopyrimidine sind durch die Formel (T) allgemein definiert.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) in denen R4 eine der folgenden Bedeutungen hat:
a1: CONR6R7, CONR7-N(R7)2, CONR7-OR7, COOR8, CSOR7, COSR7 oder CSSR7,
a2: gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches, gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-Ring Heterocyclyl,
a3: SR7, SOR7, S02R7, SO3R7, SON(R7)2, oder SO2N(R7)2,
a4: P(O)-(OR7)2,
a5: B(OR7)2 oder a6: NR7OR7,
Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel (ϊ), in denen R4 eine der folgenden Bedeutungen hat:
a2' a'.a'.a3^6
a a,a,a,a,a
„ a6> „ a2 , „a3 , „a4 ,a „5 ,a 6
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in denen
bl) R für gegebenenfalls substituiertes Aryl, oder X) R3 für gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, oder
b^) R3 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, oder
o*) ~? für gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, oder
b^) R3 für gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, oder
b") R^ für gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, oder
b ' ) R^ für gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, oder
b°) ~R für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, oder
b^) R3 für gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkylthio, oder
b^ö) R3 für gegebenenfalls substituiertes (C C8)-Alkoxy steht.
Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in denen R^ eine der folgenden Bedeutungen hat:
cl: bl,b2,b3,b4,b5,b6 b7,b8,b9 c2: b^b^b^b^b^b^b^b 10 b^b^b^b^b^b^b^b^b 10 b1,b2,b3,b4,b5,b6,b8,b9,b' 10 bl,b2,b3,b4,b5,b7,b8,b9,b 10
c6: b^^b4, b6,b7,b8,b9,b 10
c7: b^b^b^b5 b6,b7,b8,b9,b 10
c8: bl b^b^b5 b6,b7,b8,b9,b 10
C9: bl b3,b4,b5 b6,b7,b8,b9,b 10
clO: b2,b3,b4,b5 b6,b7,b8,b9,b 10
Weiterhin bevorzugt sind diejenigen Stoffe der Formel (ϊ), in denen ein oder mehrere Symbole eine der im folgenden angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben, d.h.
Rl ist Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder einfach bis fünffach, gleichartig oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
Rl ist Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
Rl ist Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Rl ist Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert ist durch Halogen und/oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
Rl ist gesättigtes oder ungesättigtes Heterocyclyl mit 3 oder 10 Ringgliedern und 1 bis 3 Heteroatomen, wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, steht, wobei das Heterocyclyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ist durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Mercapto;
R2 ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
Rl und R2 sind gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring mit 3 bis 8 Ringgliedern, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglied enthält und wobei der Heterocyclus unsubstituiert oder bis zu dreifach substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Fluor- und/oder Chloratomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Haloalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Fluor und/oder Chloratomen, Mercapto, Thioalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Haloalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Fluor und oder Chloratomen;
R3 ist Cι-Cιo-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C -C1o-Alkinyl, C3-Cg-Cycloalkyl, Phenyl-C^CjQ- alkyl, wobei R3 unsubstituiert oder teilweise oder vollständig halogeniert ist und/oder gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, oder Cj-Ci Q-Halogenalkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, und Rx Cyano, Nitro, Hydroxy, Ci -Cg-Alkyl, Ci-Cg-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-Cg-Alkoxy, Cι-C6-Haloalkoxy, Cj-Cg-Alkylthio, Ci-Cg-Halogenalkylthio, Ci-Cg-Alkylsulfinyl, Ci-Cg-Halogenalkyl- sulfϊnyl, Cj-Cg-Alkylsulfonyl, Cj-Cg-Halogenalkylsulfonyl, Ci -Cg-Alkylamino, Di- Ci -Cg-alkylamino, C2-Cg-Alkenyl, C2-Cg-Alkenyloxy, C^-Cg-Alkinyl, C3-Cg-Alkinyl- oxy und gegebenenfalls halogeniertes Oxy-Cj-C4-alkyl-Cι-C4-alkenoxy, Oxy-Cι-C4- alkenyl-Ci -C4-alkoxy, Oxy-Cι-C4-alkyl-Cι -C4-alkyloxy, oder
R3 ist Phenyl, das einfach bis vierfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Formyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Carbamoyl, Thio- carbamoyl; jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkyl- sulfonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkenyloxy mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Halogenalkylsulfinyl oder Halogenalkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 13 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen; jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkenyl oder Halogenalkenyloxy mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 11 gleichen oder verschiedenes! Halogenatomen; jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonyl, Alkyl- carbonyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyloxy, Hydroxi ino alkyl oder Alkoximinoalkyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den einzelnen Alkylteilen;
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; in 2,3-Position verknüpftes 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, Metfcylendioxy (-O-CH2-O-) oder 1,2-Emylendioxy (-O-CH2-CH2-O-), wobei diese Reste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein können durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und oder Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatonxen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen;
oder
R3 ist gesättigtes oder ganz oder teilweise ungesättigtes oder aromatisches Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern und 1 bis 3 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei das Heterocyclyl einfach oder zweifach substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Haloalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Haloalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Nitro.und/oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder/und Carboxyalt yl; oder
R3 ist Cj -Cg-Alkylamino, C2-Cg-Alkenylamino, C2-Cg-Alkinylarnino, Di-Ci-Cg-alkylamino, Di-C2-Cg-alkenylamino, Di-C2-Cg-alkinylamino, C2-Cg-Alk:enyl-(C2-Cg)-alkinylamino, C2-C6-Alkinyl-(Cι-Cg)-alkylamino, C2-Cg-Alkenyl-(Cι -Cg)-alkylamino, Cg-Ci o-Aryl- amino, C6-Cιυ-Aryl-(Cι-Cg)-alkylamino, C6-Cι o-Aryl-(Cι -C4)-alkyl-(Cι^Cg)-alkyl- amino, Heterocyclyl-(Cι -Cg)-alkylamino oder Heterocyclyl-(C^C4)-alkyl-(Cι^Cg)-alkyl- amino ist;
R4 ist CONR6R7, CONR7-N(R7)2, CO-NR7-OR7, COOR8, CSOR7, COSR7, SR7, SOR7, S02R7, SO3R7, SON(R7)2, SO2N(R7)2, P(O)-(OR7)2, B(OR7)2 oder
A, B, D, E, G sind gleich oder verschieden CR9, CR9R9, N, NR9, O oder S mit der Maßgabe, dass mindestens ein Symbol N, O oder S bedeutet, und dass Sauerstoffatome nicht benachbart sind;
Y ist C, CR9 oder N
R9 ist R7, Halogen, NR7 2, OH, SR7 oder OR7;
R ist H, Halogen, unsubstituiertes oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes (Cι -C4)-Alkyl, unsubstituiertes oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes . Cyclopropyl; SCH3, SOCH3, SO2CH3 oder OCH3.
X ist H, Fluor, Chlor, Brom, CN, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R6 ist Ci -Cio-Alkyl, C -C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C3-Cg-Cycloalkyl, C3-C8-Cyclo- alkenyl, Phenyl-Cj-Ci -alkyl, wobei R" unsubstituiert oder teilweise oder vollständig halogeniert ist und/oder gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, oder Cj-Ci Q-Halogenalkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, und Rx Cyano, Nitro, Hydroxy, Ci -Cg-Alkyl, C^Cö-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C^-Cg-Alkoxy, Cj-Cg-Haloalkoxy, Ci^Cg-Alkylthio, Ci -Cg-Halogenalkylthio, Ci -Cg-Alkylsulfinyl, Ci-Cg-Halogenalkylsulfinyl, Ci -Cg-Alkylsulfonyl, Ci-Cg-Halogen- alkylsulfonyl, Ci -Cg-Alkylamino, Di-Ci^Cg-alkylamino, C2-Cg-Alkenyl, C2-Cg-Alkenyl- oxy, C2-Cg-Alkinyl, C3-C6-Alkinyloxy und gegebenenfalls halogeniertes Oxy- Cι-C4-alkyl-Cι -C4-alkeno y, Oxy-Cι -C4-alkenyl-Cι-C4-alkoxy, Oxy-Cι-C4-alkyl- Cι -C4-alkyloxy und oder CONR6R7, CONR7OR7, COOR8, Carboxy-(CrC4)-Alkyl;
R7 ist H, R6 oder zwei Reste R7 bzw. ein Rest R7 und ein Rest R8 zusammen bilden einen Cyclus mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und gege- benenfalls 1 oder 2 weitere N, S oder O-Atome enthält, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen,
R8 ist H, ein Alkali oder Erdalkalimetall, Kupfer, NH , mono - o^Alkylamonium, di(C C1o)-Alkyl-ammonium, tri (CpCio) Alkylammonium tetra-(Cι-Cιυ)Alkylaπιmonium, wobei die Alkylsubstituenten der Ammoniumionen gegebenenfalls durch Aryl oder Hydroxy substituiert sein können, Cholinium, C2-Cιυ-Alkenyl, C2-Cι o-Alkinyl, C3-Cg-Cycloalkyl, C3-Cg-Cycloalkenyl, wobei R° unsubstituiert oder teilweise oder vollständig halogeniert ist und oder gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, oder Cj^C ^"Halogenalkyl, jas gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, oder Ci -CiQ-Alkyl, das teilweise oder vollständig halogeniert ist und/oder einen bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, und Rx Cyano, Nitro, Hydroxy, Ci -Cg-Alkyl, Ci -Cg-Haloalkyl, C3-Cg-Cycloalkyl, Ci -Cg-Alkoxy, Cj-Cg-Haloalkoxy, Ci-Cg-Alkylthio, Ci-Cg-Halogenalkylthio, Ci-Cg-Alkylsulfinyl, Ci-Cg-Halogenalkyl- sulfinyl, C^Cg-Alkylsulfonyl, Ci^Cg-Halogenalkylsulfonyl, Ci -Cg-Alkylamino, Di- Ci -Cg-alkylamino, C2-Cg-Alkenyl, C2-Cg-Alkenyloxy, C2-Cg-Alkinyl, C3-Cg-Alkinyl- oxy und gegebenenfalls halogeniertes Oxy-Cι-C4-alkyl-Cι-C4-alkenoxy, Oxy-Cj-C4- alkenyl-C^-alkoxy, Oxy-C1-C4-alkyl-C1-C4-alkyloxy, CONR6R7, CONR7OR7,
Besonders bevorzugt sind diejenigen Pyrazolopyrimidine der Formel (I), in denen ein oder mehrere der Symbole eine der im folgenden aufgeführten besonders bevorzugten Bedeutungen haben, d.h.,
R ist Wasserstoff oder ein Rest der Formel
oder steht,
wobei # die Anknüpfungsstelle markiert (dabei können diese Reste sowohl in optisch reiner Form als auch in Isomerengemischen vorliegen);
R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, oder
Rl und R2 sind gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, 3,6-Dihydro-l(2H)-pyridinyl oder Tetrahydro-l(2H)-pyridazinyl stehen, wobei diese Reste unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Fluoratome, 1 bis 3 Methylgruppen und/oder Trifluormethyl substituiert sind,
oder
R* und R2 sind gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Rest der Formel
wonn
R' für Wasserstoff oder Methyl steht,
R" für Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, m für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht, wobei R" für gleiche oder verschiedene Reste steht, wenn m für 2 oder 3 steht,
R'" für Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht und n für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht, wobei R'" für gleiche oder verschiedene Reste steht, wenn n für 2 oder 3 steht.
R3 ist (Cι-Cg)-Alkyl, (Cι -Cg)-Cycloalkyl, wobei R3 unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluor- oder Chloratome substituiert ist , Benzyl oder
R3 ist Phenyl, das einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch
Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Formyl, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t- Butyl, Vinyl, Ethinyl, Allyl, Propargyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Allyloxy, Propargyloxy, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Di- fluorchlormethoxy, Trifluorethoxy, Difluormethylthio, Difluorchlormethylmio, Trifluor- methylthio, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl, Trichlorethinyloxy, Trifluor- ethinyloxy, Chlorallyloxy, Iodpropargyloxy, Methylamino, Ethylamino, n- oder i-Propyl- amino, Dimemylamino, Diemylamino, Acetyl, Propionyl, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroximinomethyl, Hyckoximinoethyl, Methoximinomethyl, Ethoximino- methyl, Methoximinoethyl, Ethoximinoethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder durch in 2,3-Position verknüpftes 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, Methylendioxy (-O-CH2-O-) oder 1,2-Ethylendioxy (-O-CH2-CH2-0-), wobei diese Reste einfach oder mehrfach, gleich- artig oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl
R3 ist Pyridyl, das in 2- oder 4-Stellung verknüpft ist und einfach bis vierfach, gleichartig oder verschieden subst tuiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximmoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist Pyrimidyl, das in 2- oder 4-Stellung verknüpft ist und einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder R3 ist Thienyl, das in 2- oder 3 -Stellung verknüpft ist und einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist Ci -Cg-Alkylamino oder Di-Ci -Cg-alkylamino, oder
R3 ist Thiazolyl, das in 2-, 4- oder 5-Stellung verknüpft ist und einfach bis zweifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hy- droximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist N-Piperidinyl, N-Tetrazolyl, N-Pyrazolyl, N-Imidazolyl, N-l,2,4-Triazolyl, N-Pynolyl, oder N-Morpholinyl, die jeweils unsubstituiert oder ein- oder - falls möglich - mehrfach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximmoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl und/oder Trifluormethyl substituiert sind,
R4 ist CONR6R7, CONR7-N(R7)2, CO-NR7-ÖR7, COOR8, CSOR7, COSR7, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Thiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazinyl, 4H-[l,2,4]Oxadiazin-3-yl, Dioxazinyl, 5,6-dihydro- [l,4,2]-Dioxazin-3-yl, Pyridyl, wobei die heterocyclischen Reste gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Cι-C -Alkyl und Halogen, SR7, SOR7, SO2R7, SO3R7, SON(R7)2, SO2N(R7)2, P(O)-(OR7)2 oder B(OR7)2;
R5 ist H, Cl, F, CH3, -CH(CH3)2 oder Cyclopropyl; und
X ist H, F, Cl, CN, unsubstituiertes oder durch ein oder mehrere Fluor- oder Chloratome sub- stituiertes C1-C4- Alkyl;
R6 ist (C C8-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, (C C8)-Cycloalkyl, Benzyl, CONR6R7, CONR7OR7, COOR8, Carboxy-(Cι-C4)-Alkyl, Cyano.
R7 ist H oder R6;oder zwei Reste R7 bzw. ein Rest R6 und ein Rest R7 zusammen bilden einen Cyclus mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und gegebenenfalls 1 oder 2 weitere N-, S- oder O-Atome enthält, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen. R8 ist H, Na, K, fcCa, VS g, Cu, NH4, NH(CH3)3, N(CH3)4, HN(C2H5)3, N(C2H5)4, H2N(iC3H7)2, H3NCH2Ph, (H3C)3NCH2Ph, H2N(Bn)2, H3N(Bn) gegebenenfalls ganz oder teilweise durch F und oder Cl, CONR6R7, CONR7OR7, COOR8, Carboxy-(Cι-C4)-Alkyl, substituiertes (C C )-Alkyl, (C C )-Alkoxy-(C C4)-alkyl, Allyl, Propargyl, Cyclopropyl, Benzyl, (CHRz-CHRz-O)m-(C1-C4)-Alkyl mit Rz = H, CH3 und m= 1 bis 6.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin ein oder mehrere der Symbole eine der im folgenden aufgeführten ganz besonders bevorzugten Bedeutungen haben, d.h.,
R1 und R2 haben die oben aufgeführten besonders bevorzugten Bedeutungen;
R3 ist (Cι -C6)-Alkyl, (C3-g)-Alkenyl, (C3-Cg)-Alkinyl, (C3-C )-Cycloalkyl, wobei R3 unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluor- oder Chloratome und/oder Alkyl substituiert ist,
oder
R3 ist 2,4-, 2,5- oder 2,6-disubstituiertes Phenyl, oder 2-substituiertes Phenyl oder für 2,4,6- oder für 2,4,5-trisubstituiertes Phenyl mit Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Carboxy und oder Carboxymethyl oder
R3 ist Pyridyl, das in 2- oder 4-Stellung verknüpft ist und einfach bis vierfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist Pyrimidyl, das in 4-Stellung verknüpft ist und einfach bis dreifach, gleichartig oder ver- schieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl,, Carboxy und/oder Carboxymethyl;
R3 ist Thienyl, das in 2- oder 3-Stellung verknüpft ist und einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R4 ist CONR6R7, CONR7-N(R7)2, CO-NR7-OR7, COOR8, 1-H-Pyrrolyl, 1-H-Imidazolyl, 1,3,4- Oxadiazolyl, 1-H-Pyrazolyl, l-H-l,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazinyl, 4H- [l,2,4]Oxadiazin-3-yl, Dioxazinyl, 5,6-dihydro-[l,4,2]-Dioxazin-3-yl, Pyridyl, wobei die heterocyclischen Reste gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe CrC4-Alkyl und Halogen, SR7, SOR7, SO2R7, SO3R7, SON(R7)2, SO2N(R7)2, oder P(O)-(OR7)2;
R5 ist H, -CH3, -CH(CH )2, Cl oder Cyclopropyl; und
X ist Fluor, Chlor, (Ci -C7)-Alkyl oder (Cι-C3)-Haloalkyl;
R6 ist ( -Cs -Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, (Cι-C8)-Cycloalkyl, Benzyl, (Carboxy-(C C4)-Alkyl, CONR6R7, CONR7OR7,COOR8, Cyano;
R7 ist H oder R6, oder zwei Reste R7 bzw. ein Rest R6 und ein Rest R7 zusammen bilden einen Cyclus mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und gegebenenfalls 1 oder 2 weitere N-, S- oder O-Atome enthält, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen.
R8 ist H, Na, K, NH4, NH(Et)3, H2N(iPr)2, H2N(Bn)2, H3N(Bn) ganz oder teilweise durch F und/oder Cl und/oder Carboxy-(C C4)-Alkyl, CONR6R7, CONR7OR7,COOR8 substituiertes (C C )-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, Allyl, Propargyl, Cyclopropyl, Benzyl, (CHRz-CHRz-0)m-(CrC4)-Alkyl mit Rz = H, CH3 und m= 1 bis 6.
Die zuvor genannten Reste-Definitionen können untereinander in beliebiger Weise kombiniert werden. Außerdem können einzelne Definitionen entfallen.
Verbindungen der Formel (I), bei denen R4 für CONR6R7, CONR7-N(R2)2, CO-NR7-OR7 oder COOR8, und X für Cl steht, lassen sich z.B. wie in Schema 1 angegeben ausgehend von literaturbekannten 3-Aminopyrazol-4-carbonsäureestern (TI) (siehe z.B. US-A 3,515,715 und US-A 3,634,391) und Malonestern (Ha), mit Ru=CrC8-Alkyl oder Aryl, herstellen:
Schema 1 (Ri°: (C C4)-Alkyl) (IM) (II)
Die Zwischenprodukte der Formeln HI, IV, V und VII sind neu und damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Malonester (Ha) sind literaturbekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren herstellen (z.B. WO 04/006913, WO 04/005876, CR3=Heterocyclyl), US 6,156,925 (R3=substituiertes Phenyl), WO-A 03/009687 (CR3=substituiertes Alkyl), Chem. Ber. 1956, 89, 996 CR3=substituiertes Cycloalkyl).
Malonester der Formel (Ha) mit R3=(2-Chlor oder Methyl)-Thiophen-3-yl lassen sich auch nach dem folgenden Schema la herstellen:
Schema la
R" = Me R" = Cl Analog zu den letzten beiden Schritten der Synthesesequenz lässt sich 2-(2-Chlor-thiophen-3- yl)malonsäuredimethylester auch aus (2-Chlor-thiophen-3-yl)-essigsäure herstellen.
Die stufenweise Umsetzung der Ausgangsverbindungen (H) zum Amin (V) kann beispielsweise in Analogie zu dem in der WO 04/000 844 angegebenen Verfahren erfolgen.
Die zur weiteren Umsetzung der Säurechloride (VE) eingesetzten Amine, Hydrazine, Hydroxyl- amine oder Alkohole sind bekannt. Sie sind kommerziell erhältlich oder lassen sich nach bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren herstellen, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie beschrieben sind.
Verbindungen der Formel (I), bei denen X für eine Cyanogruppe steht, lassen sich beispielsweise wie in Schema 2 angegeben ausgehend von den Zwischenprodukten (V) herstellen.
Schema 2
Verbindungen der Formel (I), bei denen X für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Phenylrest steht, können wie in Schema 3 angegeben ausgehend von den literaturbekannten Estern (π) durch Umsetzung mit ß-Ketoestern der Formel hergestellt werden: Schema 3 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, O O X OMe R°
Die Synthese von Verbindungen der Formel (I) bei denen X eine Mercapto, Sulfinyl oder Sulfonylgruppe bedeutet, ist in Schema 4 beispielhaft für Verbindungen mit X = S(O)0.2-CH3 angegeben. Die Cyanoalkene können dabei in Analogie zu Compper et al., Chem. Ber. 1962, 95, 2861-70 oder Chauhan et al., Tetrahedron 1976, 32, 1779-87 hergestellt werden.
Schema 4
Verbindungen der Formel (T), in denen R4 ein Sulfonsäure- oder Sulfonamidrest und X Cl bedeutet, können beispielsweise wie in Schema 5 dargestellt hergestellt werden, wobei die Synthese der Ausgangsverbindungen z.B. wie in der WO-A 02/048151 beschrieben erfolgen kann.
Schema 5
Verbindungen der Formel (I), bei denen R4 einen Mercapto-, Sulfinyl- oder Sulfonylrest und X Cl bedeutet, können beispielsweise wie in Schema 6 anhand von R4 = (S(O)0.2-CH3 dargestellt; hergestellt werden, wobei die Synthese der Ausgangsverbindungen z.b. wie in der WO-A 02/048151 beschrieben erfolgen kann.
Schema 6
Verbindungen der Formel (I), bei denen R6 eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe und X Cl bedeutet, können beispielsweise, wie in Schema 7 anhand von Imidazol dargestellt, hergestellt werden, wobei die Synthese der Ausgangsverbindung analog zu Kornfeld et al., J. Med. Chem. 1968, 11, 1028-31 erfolgen kann.
Schema 7
Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) werden vor- zugsweise unter Verwendung eines oder mehrerer Reaktionshilfsmittel durchgeführt.
Als Reaktionshilfsmittel kommen gegebenenfalls die üblichen anorganischen oder organischen Basen oder Säureakzeptoren in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- -acetate, -amide, -carbonate, -hydrogencarbonate, -hydride, -hydroxide oder -alkanolate, wie beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Calcium-acetat, Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calcium-amid, Natrium-, Kalium- oder Calcium-carbonat, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydrogencarbonat, Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydrid, Lithium-, Natrium- - Kalium- oder Calcium-hydroxid, Natrium- oder Kalium- -methanolat, -ethanolat, -n- oder -i- propanolat, -n-, -i-, -s- oder -t-butanolat; weiterhin auch basische organische Stickstoffverbindungen, wie beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Ethyl- diisopropylamin, N,N-Dimethyl-cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Ethyl-dicyclohexylamin, N,N-Dimethyl-anilin, N,N-Dimethyl-benzylamin, Pyridin, 2-Methyl-, 3 -Methyl-, 4-Methyl-, 2,4- Dimethyl-, 2,6-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl- und 3,5-Dimethyl-ρyridin, 5-Ethyl-2-methyl-pyridin, 4- Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-piperidin, l,4-Diazabicyclo[2,2,2]-octan (DABCO), 1,5-Diaza- bicyclo[4,3,0]-non-5-en (DBN), oder 1,8 Diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en (DBU).
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden vorzugsweise unter Verwendung eines oder mehrerer Verdünnungsmittel durchgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen praktisch alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrol- ether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, Ether wie Diethyl- und Dibutylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone wie Aceton, Methyl-ethyl-, Methyl-isopropyl- oder Methyl-isobutyl-keton, Ester wie Essigsäuremethylester oder -ethylester, Nitrile wie z.B. Acetonitril oder Propionitril, Amide wie z.B. Di- methylformamid, Dimethylacetamid und N-Methyl-pyrrolidon, sowie Dimethylsulfoxid, Tetra- methylensulfon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen können bei den erfindungsgemäßen Verfahren in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 250°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10°C und 185°C.
Die erfmdungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, unter erhöhtem oder vermindertem Druck zu arbeiten.
Zur Durchführung der erfmdungsgemäßen Verfahren werden die jeweils benötigten Ausgangsstoffe im allgemeinen in angenähert äquimolaren Mengen eingesetzt. Es ist jedoch auch möglich, eine der jeweils eingesetzten Komponenten in einem größeren Überschuss zu verwenden. Die Aufarbeitung erfolgt bei den erfindungsgemäßen Verfahren jeweils nach üblichen Methoden (vgl. die Herstellungsbeispiele).
Die erfindungsgemäßen Stoffe weisen eine starke mikrobizide Wirkung auf und können zur Bekämpfung von unerwünschten Mikroorganismen, wie' Fungi und Bakterien, im Pflanzenschutz und im Materialschutz eingesetzt werden.
Fungizide lassen sich im Pflanzenschutz beispielsweise zur Bekämpfung von Plasmodiophoro- mycetes, Oomycetes, Chytridiomycetes, Zygomycetes, Ascomycetes, Basidiomycetes und Deuteromycetes einsetzen.
Bakterizide lassen sich im Pflanzenschutz beispielsweise zur Bekämpfung von Pseudomonadaceae, Rhizobiaceae, Enterobacteriaceae, Corynebacteriaceae und Streptomycetaceae einsetzen.
Beispielhaft aber nicht begrenzend seien einige Erreger von pilzlichen und bakteriellen Erkran- kungen, die unter die oben aufgezählten Oberbegriffe fallen, genannt:
Xanthomonas-Arten, wie beispielsweise Xanthomonas campestris pv. oryzae; Pseudomonas-Arten, wie beispielsweise Pseudomonas syringae pv. lachrymans; Erwinia-Arten, wie beispielsweise Erwinia amylovora; Pythium-Arten, wie beispielsweise Pythium ultimum; Phytophthora-Arten, wie beispielsweise Phytophthora infestans;
Pseudoperonospora-Arten, wie beispielsweise Pseudoperonospora humuli oder Pseudoperonospora cubensis;
Plasmopara-Arten, wie beispielsweise Plasmopara viticola;
Bremia-Arten, wie beispielsweise Bremia lactucae;
Peronospora-Arten, wie beispielsweise Peronospora pisi oder P. brassicae; Erysiphe-Arten, wie beispielsweise Erysiphe graminis;
Sphaerotheca-Arten, wie beispielsweise Sphaerotheca fuliginea;
Podosphaera-Arten, wie beispielsweise Podosphaera leucotricha;
Venturia-Arten, wie beispielsweise Venturia inaequalis;
Pyrenophora-Arten, wie beispielsweise Pyrenophora teres oder P. graminea (Konidienform: Drechslera, Syn: Helminthosporium);
Cochliobolus-Arten, wie beispielsweise Cochliobolus sativus
(Konidienform: Drechslera, Syn: Helminthosporium);
Uromyces-Arten, wie beispielsweise Uromyces appendiculatus;
Puccinia-Arten, wie beispielsweise Puccinia recondita; Sclerotinia-Arten, wie beispielsweise Sclerotinia sclerotiorum;
Tilletia-Arten, wie beispielsweise Tilletia caries;
Ustilago-Arten, wie beispielsweise Ustilago nuda oder Ustilago avenae;
Pellicularia-Arten, wie beispielsweise Pellicularia sasakii;
Pyricularia-Arten, wie beispielsweise Pyricularia oryzae; Fusarium-Arten, wie beispielsweise Fusarium culmorum;
Botrytis-Arten, wie beispielsweise Botrytis cinerea;
Septoria-Arten, wie beispielsweise Septoria nodorum;
Leptosphaeria-Arten, wie beispielsweise Leptosphaeria nodorum;
Cercospora-Arten, wie beispielsweise Cercospora canescens; Alternaria-Arten, wie beispielsweise Alternaria brassicae;
Pseudocercosporella-Arten, wie beispielsweise Pseudocercosporella herpotrichoides.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen auch eine sehr gute stärkende Wirkung in Pflanzen auf. Sie eignen sich daher zur Mobilisierung pflanzeneigener Abwehrkräfte gegen Befall durch unerwünschte Mikroorganismen.
Unter pflanzenstärkenden (resistenzinduzierenden) Stoffen sind im vorliegenden Zusammenhang solche Substanzen zu verstehen, die in der Lage sind, das Abwehrsystem von Pflanzen so zu stimulieren, dass die behandelten Pflanzen bei nachfolgender Inokulation mit unerwünschten Mikroorganismen weitgehende Resistenz gegen diese Mikroorganismen entfalten. Unter unerwünschten Mikroorganismen sind im vorliegenden Fall phytopathogene Pilze und Bakterien zu verstehen. Die erfindungsgemäßen Stoffe können also eingesetzt werden, um Pflanzen innerhalb eines gewissen Zeitraumes nach der Behandlung gegen den Befall durch die genannten Schaderreger zu schützen. Der Zeitraum, innerhalb dessen Schutz herbeigeführt wird, erstreckt sich im allgemeinen von 1 bis 10 Tage, vorzugsweise 1 bis 7 Tage nach der Behandlung der Pflanzen mit den Wirkstoffen.
Die gute Pflanzenverträglichkeit der Wirkstoffe in den zur Bekämpfung von Pflanzenkrankheiten notwendigen Konzentrationen erlaubt eine Behandlung von oberirdischen Pflanzenteilen, von Pflanz- und Saatgut, und des Bodens.
Dabei lassen sich die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit besonders gutem Erfolg zur Bekämpfung von Getreidekrankheiten, wie beispielsweise gegen Erysiphe-Arten, von Krankheiten im Wein-, Obst- und Gemüseanbau, wie beispielsweise gegen Botrytis-, Venturia-, Sphaerotheca- und Podosphaera-Arten, einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eignen sich auch zur Steigerung des Ernteertrages. Sie sind außerdem mindertoxisch und weisen eine gute Pflanzenverträglichkeit auf.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können gegebenenfalls in bestimmten Konzentrationen und Aufwandmengen auch als Herbizide, zur Beeinflussung des Pflanzenwachstums, sowie zur Bekämpfung von tierischen Schädlingen verwendet werden. Sie lassen sich gegebenenfalls auch als Zwischen- und Vorprodukte für die Synthese weiterer Wirkstoffe einsetzen.
Erfindungsgemäß können alle Pflanzen und Pflanzenteile behandelt werden. Unter Pflanzen werden hierbei alle Pflanzen und Pflanzenpopulationen verstanden, wie erwünschte und unerwünschte Wildpflanzen oder Kulturpflanzen (einschließlich natürlich vorkommender Kulturpflanzen). Kulturpflanzen können Pflanzen sein, die durch konventionelle Züchtungs- und Optimierungsmethoden oder durch biotechnologische und gentechnologische Methoden oder Kombinationen dieser Methoden erhalten werden können, einschließlich der transgenen Pflanzen und einschließlich der durch Sortenschutzrechte schützbaren oder nicht schützbaren Pflanzensorten. Unter Pflanzenteilen sollen alle oberirdischen und unterirdischen Teile und Organe der Pflanzen, wie Spross, Blatt, Blüte und Wurzel verstanden werden, wobei beispielhaft Blätter, Nadeln, Stängel, Stämme, Blüten, Fruchtkörper, Früchte und Samen sowie Wurzeln, Knollen und Rhizome aufgeführt werden. Zu den Pflanzenteilen gehört auch Erntegut sowie vegetatives und generatives Vermehrungsmaterial, beispielsweise Stecklinge, Knollen, Rhizome, Ableger und Samen. Die erfindungsgemäße Behandlung der Pflanzen und Pflanzenteile mit den Wirkstoffen erfolgt direkt oder durch Einwirkung auf deren Umgebung, Lebensraum oder Lagercaum nach den üblichen Behandlungsmethoden, z.B. durch Tauchen, Sprühen, Nerdampfen, Vernebeln, Streuen, Aufstreichen und bei Vermehrungsmaterial, insbesondere bei Samen, weiterhin durch ein- oder mehrschichtiges Umhüllen.
Im Materialschutz lassen sich die erfindungsgemäßen Stoffe zum Schutz von technischen Materialien gegen Befall und Zerstörung durch unerwünschte Mikroorganismen einsetzen.
Unter technischen Materialien sind im vorliegenden Zusammenhang nichtlebende Materialien zu verstehen, die für die Verwendung in der Technik zubereitet worden sind. Beispielsweise können technische Materialien, die durch erfindungsgemäße Wirkstoffe vor mikrobieller Veränderung oder Zerstörung geschützt werden sollen, Klebstoffe, Leime, Papier und Karton, Textilien, Leder, Holz, Anstrichmittel und Kunststoffartikel, Kühlschmierstoffe und andere Materialien sein, die von Mikroorganismen befallen oder zersetzt werden können. Im Rahmen der zu schützenden Materialien seien auch Teile von Produktionsanlagen, beispielsweise Kühlwasserkreisläufe, genannt, die durch Vermehrung von Mikroorganismen beeinträchtigt werden können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung seien als technische Materialien vorzugsweise Klebstoffe, Leime, Papiere und Kartone, Leder, Holz, Anstrichmittel, Kühlschmiermittel und Wärmeübertragungsflüssigkeiten genannt, besonders bevorzugt Holz.
Als Mikroorganismen, die einen Abbau oder eine Veränderung der technischen Materialien bewir- ken können, seien beispielsweise Bakterien, Pilze, Hefen, Algen und Schleimorganismen genannt. Vorzugsweise wirken die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Pilze, insbesondere Schimmelpilze, holzverfärbende und holzzerstörende Pilze (Basidiomyceten) sowie gegen Schleimorganismen und Algen.
Es seien beispielsweise Mikroorganismen der folgenden Gattungen genannt:
Alternaria, wie Alternaria tenuis,
Aspergillus, wie Aspergillus niger,
Chaetomium, wie Chaetomium globosum,
Coniophora, wie Coniophora puetana,
Lentinus, wie Lentinus tigrinus, Penicillium, wie Penicillium glaucum,
Polyporus, wie Polyporus versicolor,
Aureobasidium, wie Aureobasidium pullulans,
Sclerophoma, wie Sclerophoma pityophila, Trichoderma, wie Trichoderma viride, Escherichia, wie Escherichia coli, Pseudomonas, wie Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus, wie Staphylococcus aureus.
Die Wirkstoffe können in Abhängigkeit von ihren jeweiligen physikalischen und/ oder chemischen Eigenschaften in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulver, Schäume, Pasten, Granulate, Aerosole, Feinstverkapselungen in polymeren Stoffen und in Hüllmassen für Saatgut, sowie ULV-Kalt- und Warrnnebel-Formulierungen.
Diese Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Vermischen der Wirk- Stoffe mit Streckmitteln, also flüssigen Lösungsmitteln, unter Druck stehenden verflüssigten Gasen und/oder festen Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von oberflächenalctiven Mitteln, also Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln und/oder schaumerzeugenden Mitteln. Im Falle der Benutzung von Wasser als Streckmittel können z.B. auch organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden. Als flüssige Lösungsmittel kommen im Wesentlichen infrage: Aro- maten, wie Xylol, Toluol oder Alkylnaphthaline, chlorierte Aromaten oder chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzole, Chlorethylene oder Methylenchlorid, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan oder Paraffine, z.B. Erdölfraktionen, Alkohole, wie Butanol oder Glycol, sowie deren Ether und Ester, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon oder Cyclohexanon, stark polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, sowie Wasser. Mit verflüssigten gasförmigen Streckmitteln oder Trägerstoffen sind solche Flüssigkeiten gemeint, welche bei normaler Temperatur und unter Normaldruck gasförmig sind, z.B. Aerosol-Treibgase, wie Halogenkohlenwasserstoffe sowie Butan, Propan, Stickstoff und Kohlendioxid. Als feste Trägerstoffe kommen in Frage: z.B. natürliche Gesteinsmehle., wie Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide, Quarz, Attapulgit, Montmorillonit oder Diatomeenerde und synthe- tische Gesteinsmehle, wie hochdisperse Kieselsäure, Aluminiumoxid und Silikate. Als feste Trägerstoffe für Granulate kommen infrage: z.B. gebrochene und fraktionierte natürliche Gesteine wie Calcit, Bims, Marmor, Sepiolith, Dolomit sowie synthetische Granulate aus anorganischen und organischen Mehlen sowie Granulate aus organischem Material wie Sägemehl, Kokosnussschalen, Maiskolben und Tabakstängel. Als Emulgier und/oder schaumerzeugende Mittel kommen infrage: z.B. nichtionogene und anionische Emulgatoren, wie Polyoxyethylen-Fettsäureester, Polyoxy- ethylen-Fettalkoholether, z.B. Alkylarylpolyglycolether, Alkylsulfonate, Alkylsulfate, Arylsulfo- nate sowie Eiweißhydrolysate. Als Dispergiermittel kommen infrage: z.B. Lignin-Sulfϊtablaugen und Methylcellulose. Es können in den Formulierungen Haftmittel, wie Carboxymethylcellulose, natürliche und synthetische pulverige, körnige oder latexformige Polymere verwendet werden, wie Gummiarabicum, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, sowie natürliche Phospholipide, wie Kephaline und Lecithine, und synthetische Phospholipide. Weitere Additive können mineralische und vegetabile Öle sein.
Es können Farbstoffe, wie anorganische Pigmente, z.B. Eisenoxid, Titanoxid, Ferrocyahblau, und organische Farbstoffe, wie Alizarin-, Azo- und Metallphthalocyaninfarbstoffe, und Spurennährstoffe, wie Salze von Eisen, Mangan, Bor, Kupfer, Kobalt, Molybdän und Zink, verwendet werden.
Die Formulierungen enthalten im allgemeinen zwischen 0,1 und 95 Gewichtsprozent Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 0,5 und 90 %.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können als solche oder in ihren Formulierungen auch in Mischung mit bekannten Fungiziden, Bakteriziden, Akariziden, Nematiziden oder Insektiziden verwendet werden, um so z.B. das Wirkungsspektrum zu verbreitern oder Resistenzentwicklungen vorzubeugen. In vielen Fällen erhält man dabei 'synergistische Effekte, d.h. die Wirksamkeit der Mischung ist größer als die Wirksamkeit der Einzelkomponenten.
Als Mischpartner kommen zum Beispiel folgende Verbindungen infrage:
Fungizide:
2-Phenylphenol; 8-Hydroxyquinoline sulfate; Acibenzolar-S-methyl; Aldimorph; Amidoflumet; Ampro- pylfos; Ampropylfos-potassium; Andoprim; Anilazine; Azaconazole; Azoxystrobin; Benalaxyl; Benalaxyl-M; Benodanil; Benomyl; Benthiavalicarb-isopropyl; Benzamacril; Benzamacril-isobutyl;
Bilanafos; Binapacryl; Biphenyl; Bitertanol; Blasticidin-S; Boscalid; Bromuconazole; Bupirirnate;
Buthiobate; Butylamine; Calcium polysulfide; Capsimycin; Captafol; Captan; Carbendazim; Carboxin;
Ca ropamid; Carvone; Chinomethionat; Chlobenthiazone; Chlorfenazole; Chloroneb; Chlorothalonil;
Chlozolinate; Clozylacon; Cyazofamid; Cyflufenamid; Cymoxanil; Cyproconazole; Cyprodinil; Cyprofüram; Dagger G; Debacarb; Dichlofluanid; Dichlone; Dichlorophen; Diclocymet; Diclomezine;
Dicloran; Diethofencarb; Difenoconazole; Diflumetorim; Dimetliirimol; Dimethomo h; Dimoxy- strobin; Diniconazole; Diniconazole-M; Dinocap; Diphenylamine; Dipyrithione; Ditalimfos; Dithianon;
Dodine; Drazoxolon; Edifenphos; Epoxiconazole; Ethaboxam; EÜiirimol; Etridiazole; Famoxadone;
Fenamidone; Fenapanil; Fenarimol; Fenbuconazole; Fenfuram; Fenhexamid; Fenitropan; Fenoxanil; Fenpiclonil; Fenpropidin; Fenpropimorph; Ferbam; Fluazinam; Flubenzimine; Fludioxonil; Fmmetover;
Flumorph; Fluoromide; Fluoxastrobin; Fluquinconazole; Flurprimidol; Flusilazole; Flusulfamide; Fluto- lanil; Flutriafol; Folpet; Fosetyl-Al; Fosetyl-sodium; Fuberidazole; Furalaxyl; Furametpyr; Furcarbanil; Furmecyclox; Guazatine; Hexachlorobenzene; Hexaconazole; Hymexazol; Imazalil; Lnibenconazole; Iminoctadine triacetate; Iminoctadine tris(albesilate); Iodocarb; Ipconazole; Iprobenfos; Iprodione; Iprovalicarb; Irumamycin; Isoprothiolane; Isovaledione; Kasugamycin; Kresoxim-methyl; Mancozeb; Maneb; Meferimzone; Mepanipyrim; Mepronil; Metalaxyl; Metalaxyl-M; Metconazole; Metha- sulfocarb; Methfuroxam; Metiram; Metominostrobin; Metsulfovax; Mildiomycin; Myclobutanil; Myclozolin; Natamycin; Nicobifen; Nitrothal-isopropyl; Noviflumuron; Nuarimol; Ofurace; Orysa- strobin; Oxadixyl; Oxolinic acid; Oxpoconazole; Oxycarboxin; Oxyfenthiin; Paclobutrazol; Pefura- zoate; Penconazole; Pencycuron; Phosdiphen; Phthalide; Picoxystrobin; Piperalin; Polyoxins; Poly- oxorim; Probenazole; Prochloraz; Procymidone; Propamocarb; Propanosine-sodium; Propiconazole; Propineb; Proquinazid; Prothioconazole; Pyraclostrobin; Pyrazophos; Pyrifenox; Pyrimethanil; Pyro- quilon; Pyroxyfur; Pyrcolnitrine; Quinconazole; Quinoxyfen; Quintozene; Simeconazole; Sp oxamine; Sulfiir; Tebuconazole; Tecloftalam; Tecnazene; Tetcyclacis; Tetraconazole; Thiabendazole; Thicyoferi; Thifluzamide; Thiophanate-methyl; Thiram; Tioxymid; Tolclofos-methyl; Tolylfluanid; Triadimefon; Triadimenol; Triazbutil; Triazoxide; Tricyclamide; Tricyclazole; Tridemorph; Trifloxystrobin; Triflu- mizole; Triforine; Triüconazole; Uniconazole; Validamycin A; Vinclozolin; Zineb; Ziram; Zoxamide; (2S)-N-[2-[4-[[3-(4-Cmoφhenyl)-2-propnyl]oxy]-3-methoxyphenyl]e%l]-3-me l-2-[(methylsulfo- nyl)amino]-butanamid; l-(l-Naphthalinyl)-lH-pyrrol-2,5-dion; 2,3,5,6-Tetrachlor-4-(methylsulfonyl)- pyridin; 2-Anmo-4-memyl-N-phenyl-5-1hiazolcarboxamid; 2-CUor-N-(2,3-dihydro-l,l,3-trimethyl-lH- mden -yl)-3-pyridincarboxarnid; 3,4,5-Trichlor-2,6-pyridindicarbonitril; Actinovate; cis-l-(4-Chlor- phenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-cycloheptanol; Me%l l-(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-lH-inden-l-y - lH-imidazol-5-carboxylat; Monokaliumcarbonat; N-(6-Memoxy-3-pyridinyl)-cyclopropancarboxarnid; N-Butyl-8-(l,l-dimemylemyl)-l-oxaspiro[4.5]decan-3-amm; Natriumtetracarbonat;
sowie Kupfersalze und -Zubereitungen, wie Bordeaux Mischung; Kupferhydroxid, Kupfernaphthenat; Kupferoxychlorid; Kupfersulfat; Cufraneb; Kupferoxid; Mancopper; Kupferoxin.
Bakterizide:
Bronopol, Dichlorophen, Nitrapyrin, Nickel-Dimethyldithiocarbamat, Kasugamycin, Octhilinon, Furancarbonsäure, Oxytetracyclin, Probenazol, Streptomycin, Tecloftalam, Kupfersulfat und andere Kupfer-Zubereitungen.
Insektizide / Akarizide / Nematizide:
1. Acet lcholinesterase (AChE) Inhibitoren 1.1 Carbamate (z.B. Alanycarb, Aldicarb, Aldoxycarb, Allyxycarb, Aminocarb, Azamethiphos, Bendiocarb, Benfuracarb, Bufencarb, Butacarb, Butocarboxim, Butoxycarboxim, Carbaryl, Carbo- furan, Carbosulfan, Chloethocarb, Coumaphos, Cyanofenphos, Cyanophos, Dimetilan, Ethiofencarb, Fenobucarb, Fenothiocarb, Formetanate, Furathiocarb, Isoprocarb, Metam-sodium, Methiocarb, Methomyl, Metolcarb, Oxamyl, Pirimicarb, Promecarb, Propoxur, Thiodicarb, Thiofanox, Triazamate, Trimethacarb, XMC, Xylylcarb)
1.2 Organophosphate (z.B. Acephate, Azamethiphos, Azinphos (-methyl, -ethyl), Bromophos- ethyl, Bromfenvinfos (-methyl), Butathiofos, Cadusafos, Carbophenothion, Chlorethoxyfos, Chlor- fenvinphos, Chlormephos, Chlorpyrifos (-methyl/-ethyl), Coumaphos, Cyanofenphos, Cyanophos, Chlorfenvinphos, Demeton-S-methyl, Demeton-S-methylsulphon, Dialifos, Diazinon, Dichlofen- thion, Dichlorvos/DDVP, Dicrotophos, Dimethoate, Dimethylvinphos, Dioxabenzofos, Disulfoton, EPN, Ethion, Ethoprophos, Etrimfos, Famphur, Fenamiphos, Fenitrothion, Fensulfothion, Fenthion, Flupyrazofos, Fonofos, Formothion, Fosmethilan, Fosthiazate, Heptenophos, Iodofenphos, Iprobenfos, Isazofos, Isofenphos, Isopropyl O-salicylate, Isoxathion, Malathion, Mecarbam, Methacrifos, Methamidophos, Methidathion, Mevinphos, Monocrotophos, Naled, Omethoate, Oxydemeton-methyl, Parathion (-methylAethyl), Phenthoate, Phorate, Phosalone, Phosmet, Phosphamidon, Phosphocarb, Phoxim, Pirimiphos (-methylAethyl), Profenofos, Propaphos, Propetamphos, Prothiofos, Prothoate, Pyraclofos, Pyridaphenthion, Pyridathion,
Quinalphos, Sebufos, Sulfotep, Sulprofos, Tebupirimfos, Temephos, Terbufos, Tetrachlorvinphos, Thiometon, Triazophos, Triclorfon, Vamidothion)
2. Natrium-Kanal-Modulatoren /Spannungsabhängige Natrium-Kanal-Blocker
2.1 Pyrethroide (z.B. Acrinathrin, Allethrin (d-cis-trans, d-trans), Beta-Cyfluthrin, Bifenthrin, Bio- allethrin, Bioallethrin-S-cyclopentyl-isomer, Bioethanomethrin, Biopermethrin, Bioresmethrin, Chlovaporthrin, Cis-Cypermethrin, Cis-Resmethrin, Cis-Permethrin, Clocythrin, Cycloprothrin, Cyfluthrin, Cyhalothrin, Cypermethrin (alpha-, beta-, theta-, zeta-), Cyphenothrin, DDT, Deltamethrin, Empenthrin (lR-isomer), Esfenvalerate, Etofenprox, Fenfluthrin, Fenpropathrin, Fenpyrithrin, Fenvalerate, Flubrocythrinate, Flucythrinate, Flufenprox, Flumethrin, Fluvalinate, Fubfenprox, Gamma-Cyhalothrin, hniprothrin, Kadethrin, Lambda-Cyhalothrin, Met flutbrin, Permethrin (eis-, trans-), Phenothrin (lR-trans isomer), Prallethrin, Profluthrin, Protrifenbute, Pyresmethrin, Resmethrin, RU 15525, Silafluofen, Tau-Fluvalinate, Tefluthrin, Terallethrin, Tetramethrin (lR-isomer), Tralomethrin, Transfluthrin, ZXI 8901, Pyrethrins (pyrethrum))
2.2 Oxadiazine (z.B. Indoxacarb)
3. Acetylcholin-Rezeptor-Agonistenf-Antagonisten 3.1 Chloronicotinyle/Neonicotinoide (z.B. Acetamiprid, Clothianidin, Dinotefuran, Imidacloprid, Nitenpyram, Nithiazine, Thiacloprid, Thiamethoxam)
3.2 Nicotine, Bensultap, Cartap
4. Acetylcholin-Rezeptor-Modulatoren
4.1 Spinosyne (z.B. Spinosad)
5. GABA-gesteuerte Chlorid-Kanal-Antagonisten
5.1 Cyclodiene Organochlorine (z.B. Camphechlor, Chlordane, Endosulfan, Gamma-HCH, HCH, Heptachlor, Lindane, Methoxychlor
5.2 Fiprole (z.B. Acetoprole, Ethiprole, Fipronil, Vaniliprole)
6. Chlorid-Kanal-Aktivatoren
6.1 Mectine (z.B. Abamectin, Avermectin, Emamectin, Emamectin-benzoate, Ivermectin, Milbe- mectin, Milbemycin)
7. Juvenilhormon-Mimetika
(z.B. Diofenolan, Epofenonane, Fenoxycarb, Hydroprene, Kinoprene, Methoprene, Pyriproxifen, Triprene)
8. Ecdysonagonisten/disruptoren
8.1 Diacylhydrazine (z.B. Chromafenozide, Halofenozide, Methoxyfenozide, Tebufenozide)
9. Inhibitoren der Chitinbiosynthese
9.1 Benzoylharnstoffe (z.B. Bistrifluron, Chlofluazuron, Diflubenzuron, Fluazuron, Flucycloxuron, Flufenoxuron, Hexaflumuron, Lufenuron, Novaluron, Noviflumuron, Penfluron, Teflubenzuron,
Triflumuron)
9.2 Buprofezin
9.3 Cyromazine
10. Inhibitoren der oxidativen Phosphorylierung, ATP-Disruptoren
10.1 Diafenthiuron 10.2 Organotine (z.B. Azocyclotin, Cyhexatin, Fenbutatin-oxide)
11. Entkoppler der oxidativen Phoshorylierung durch Unterbrechung des H-PΥotongradienten
11.1 Pyrrole (z.B. Chlorfenapyr)
11.2 Dinitrophenole (z.B. Binapacyrl, Dinobuton, Dinocap, DNOC)
12. Site-I-Elektronentransportinhibitoren
12.1 METI's (z.B. Fenazaquin, Fenpyroximate, Pyrimidifen, Pyrida ben, Tebufenpyrad, Tolfenpyrad)
12.2 Hydramethylnone
12.3 Dicofol
13. Site-II-Elektronentransportinhibitoren
13.1 Rotenone
14. Site-III-Elektronentransportinhibitoren
14.1 Acequinocyl, Fluacrypyrim
15. Mikrobielle Disruptoren der Insektendarmmembran
Bacillus thuringiensis-Stämme
16. Inhibitoren der Fettsynthese
16.1 Tetronsäuren (z.B. Spirodiclofen, Spiromesifen)
16.2 Tetramsäuren [z.B. 3-(2,5-Dimethylphenyl)-8-methoxy-2-oxo-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl ethyl carbonate (alias: Carbonic acid, 3-(2,5-dimethylphenyQ-8-methoxy-2-oxo-l- azaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl ethyl ester, CAS-Reg.-No.: 382608-10-8) and Carbonic acid, cis-3-(2,5- dimethylphenyl)-8-methoxy-2-oxo-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl ethyl ester (CAS-Reg.-No.: 203313-25-1)]
17. Carboxamide
(z.B. Flonicamid) 18. Oktopaminerge Agonisten
(z.B. Amitraz)
19. Inhibitoren der Magnesium-stimulierten ATPase
(z.B. Propargite)
20. Phthalamide
(z.B. N^tLl-Dimethyl^-^ethylsulfony ethylj-S-iod-N'-P-methyM-Cl^^^-tetrafluor-l-
(trifluormethyl)ethyl]phenyl]-l,2-benzenedicarboxamide (CAS-Reg.-No.: 272451-65-7),
Flubendiamide)
21. N er eistoxin- Analoge
(z.B. Thiocyclam hydrogen oxalate, Thiosultap-sodium)
22. Biologika, Hormone oder Pheromone
(z.B. Azadirachtin, Bacillus spec, Beauveria spec, Codlemone, Metarrhizium spec, Paecilomyces spec, Thuringiensin, Verticillium spec.)
23. Wirkstoffe mit unbekannten oder nicht spezifischen Wirkmechanismen
23.1 Begasungsmittel (z.B. Aluminium phosphide, Methyl bromide, Sulfuryl fluoride)
23.2 Selektive Fraßhemmer (z.B. Cryolite, Flonicamid, Pymetrozine)
23.3 Milbenwachstumsinhibitoren (z.B. Clofentezine, Etoxazole, Hexythiazox)
23.4 Amidoflumet, Benclothiaz, Benzoximate, Bifenazate, Bromopropylate, Buprofezin, Chinome- thionat, Chlordimeform, Chlorobenzilate, Chloropicrin, Clothiazoben, Cycloprene, Cyflumetofen, Dicyclanil, Fenoxacrim, Fentrifanil, Flubenzimine, Flufenerim, Flutenzin, Gossyplure, Hydra- methylnone, Japonilure, Metoxadiazone, Petroleum, Piperonyl butoxide, Potassium oleate, Pyra- fluprole, Pyridalyl, Pyriprole, Sulfluramid, Tetradifon, Tetrasul, Triarathene, Verbutin,
ferner die Verbindung 3-Methyl-phenyl-ρropylcarbamat (Tsumacide Z), die Verbindung 3-(5-Chlor-3- pyridmyl)-8-(2,2,2-trifluoremyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonitril (CAS-Reg.-Nr. 185982-80-3) und das entsprechende 3-endo-Isomere (CAS-Reg.-Nr. 185984-60-5) (vgl. WO 96/37494, WO 98/25923), sowie Präparate, welche Insektizid wirksame Pflanzenextrakte, Nematoden, Pilze oder Viren enthalten. Auch eine Mischung mit anderen bekannten Wirkstoffen, wie Herbiziden, oder mit Düngemitteln und Wachstumsregulatoren, Safenern bzw. Semiochemicals ist möglich.
Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) auch sehr gute anti- mykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, ins- besondere gegen Dermatophyten und Sprosspilze, Schimmel und diphasische Pilze (z.B. gegen Candida-Spezies wie Candida albicans, Candida* glabrata) sowie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Spezies wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, Trichophyton-Spezies wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Spezies wie Microsporon canis und audouinii. Die Aufzählung dieser Pilze stellt keinesfalls eine Beschränkung des erfassbaren mykotischen Spek- trums dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
Die Wirkstoffe können als solche, in Form ihrer Formulierungen oder den daraus bereiteten Anwendungsformen, wie gebrauchsfertige Lösungen, Suspensionen, Spritzpulver, Pasten, lösliche Pulver, Stäubemittel und Granulate angewendet werden. Die Anwendung geschieht in üblicher Weise, z.B. durch Gießen, Verspritzen, Versprühen, Verstreuen, Verstäuben, Verschäumen, Bestreichen usw. Es ist ferner möglich, die Wirkstoffe nach dem Ultra-Low-Volume- Verfahren auszubringen oder die Wirkstoffzubereitung oder den Wirkstoff selbst in den Boden zu injizieren. Es kann auch das Saatgut der Pflanzen behandelt werden.
Beim Einsatz der erfindungsgemäßen Wirkstoffe als Fungizide können die Aufwandmengen je nach Applikationsart innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Bei der Behandlung von Pflanzenteilen liegen die Aufwandmengen an Wirkstoff im allgemeinen zwischen 0,1 und 10.000 g/ha, vorzugsweise zwischen 10 und 1.000 g/ha. Bei der Saatgutbehandlung liegen die Aufwandmengen an Wirkstoff im allgemeinen zwischen 0,001 und 50 g pro Kilogramm Saatgut, vorzugsweise zwischen 0,01 und 10 g pro Kilogramm Saatgut. Bei der Behandlung des Bodens liegen die Aufwandmengen an Wirkstoff im allgemeinen zwischen 0,1 und 10.000 g/ha, vorzugsweise zwischen 1 und 5.000 g/ha.
Wie bereits oben erwähnt, können erfindungsgemäß alle Pflanzen und deren Teile behandelt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden wild vorkommende oder durch konventionelle biologische Zuchtmethoden, wie Kreuzung oder Protoplastenfusion erhaltenen Pflanzenarten und Pflanzensorten sowie deren Teile behandelt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wer- den transgene Pflanzen und Pflanzensorten, die durch gentechnologische Methoden gegebenenfalls in Kombination mit konventionellen Methoden erhalten wurden (Genetically Modifϊed Organisms) und deren Teile behandelt. Der Begriff „Teile" bzw. „Teile von Pflanzen" oder „Pflanzenteile" wurde oben erläutert. Besonders bevorzugt werden erfϊndungsgemäß Pflanzen der jeweils handelsüblichen oder in Gebrauch befindlichen Pflanzensorten behandelt. Unter Pflanzensorten versteht man Pflanzen mit neuen Eigenschaften („Traits"), die sowohl durch konventionelle Züchtung, durch Mutagenese oder durch rekombinante DNA-Techniken gezüchtet worden sind. Dies können Sorten, Rassen, Bio- und Genotypen sein.
Je nach Pflanzenarten bzw. Pflanzensorten, deren .Standort und Wachstumsbedingungen (Böden, Klima, Vegetationsperiode, Ernährung) können durch die erfindungsgemäße Behandlung auch überadditive („synergistische") Effekte auftreten. So sind beispielsweise erniedrigte Aufwandmengen und/oder Erweiterungen des Wirkungsspektrums und/oder eine Verstärkung der Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren Stoffe und Mittel, besseres Pflanzenwachstum, erhöhte Toleranz gegenüber hohen oder niedrigen Temperaturen, erhöhte Toleranz gegen Trockenheit oder gegen Wasser- bzw. Bodensalzgehalt, erhöhte Blühleistung, erleichterte Ernte, Beschleunigung der Reife, höhere Ernteerträge, höhere Qualität und/oder höherer Ernährungswert der Ernteprodukte, höhere Lagerfähigkeit und/oder Bearbeitbarkeit der Ernteprodukte möglich, die über die eigentlich zu erwartenden Effekte hinausgehen.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäß zu behandelnden transgenen (gentechnologisch erhaltenen) Pflanzen bzw. Pflanzensorten gehören alle Pflanzen, die durch die gentechnologische Modifikation genetisches Material erhielten, welches diesen Pflanzen besondere vorteilhafte wertvolle Eigenschaften („Traits") verleiht. Beispiele für solche Eigenschaften sind besseres Pflanzenwachstum, erhöhte Toleranz gegenüber hohen oder niedrigen Temperaturen, erhöhte Toleranz gegen Trockenheit oder gegen Wasser- bzw. Bodensalzgehalt, erhöhte Blühleistung, erleichterte Ernte, Beschleunigung der Reife, höhere Ernteerträge, höhere Qualität und/oder höherer Ernährungswert der Ernteprodukte, höhere Lagerfähigkeit und/oder Bearbeitbarkeit der Ernteprodukte. Weitere und besonders hervorgehobene Beispiele für solche Eigenschaften sind eine erhöhte Abwehr der Pflanzen gegen tierische und mikrobielle Schädlinge, wie gegenüber Insekten, Milben, pflanzenpathogenen Pilzen, Bakterien und/oder Viren sowie eine erhöhte Toleranz der Pflanzen gegen bestimmte herbizide Wirkstoffe. Als Beispiele transgener Pflanzen werden die wichtigen Kulturpflanzen, wie Getreide (Weizen, Reis), Mais, Soja, Kartoffel, Baumwolle, Tabak, Raps sowie Obstpflanzen (mit den Früchten Äpfel, Birnen, Zitrusfrüchten und Weintrauben) erwähnt, wobei Mais, Soja, Kartoffel, Baumwolle, Tabak und Raps besonders hervorgehoben werden. Als Eigenschaften („Traits") werden besonders hervorgehoben die erhöhte Abwehr der Pflanzen gegen Insekten, Spinnentiere, Nematoden und Schnecken durch in den Pflanzen entstehende Toxine, insbesondere solche, die durch das genetische Material aus Bacillus Thuringiensis (z.B. durch die Gene CryΙA(a), CryIA(b), CryΙA(c), CryHA, CryHIA, CrymB2, Cry9c Cry2Ab, Cry3Bb und CrylF so- wie deren Kombinationen) in den Pflanzen erzeugt werden (im folgenden "Bt Pflanzen"). Als Eigenschaften („Traits") werden auch besonders hervorgehoben die erhöhte Abwehr von Pflanzen gegen Pilze, Bakterien und Viren durch Systemische Akquirierte Resistenz (SAR), Systemin, Phytoalexine, Elicitoren sowie Resistenzgene und entsprechend exprimierte Proteine und Toxine. Als Eigenschaften („Traits") werden weiterhin besonders hervorgehoben die erhöhte Toleranz der Pflanzen gegenüber bestimmten herbiziden Wirkstoffen, beispielsweise Imidazolinonen, Sulfonyl- harnstoffen, Glyphosate oder Phosphinotricin (z.B. "PAT"-Gen). Die jeweils die gewünschten Eigenschaften („Traits") verleihenden Gene können auch in Kombinationen miteinander in den transgenen Pflanzen vorkommen. Als Beispiele für "Bt Pflanzen" seien Maissorten, Baumwollsorten, Sojasorten und Kartoffelsorten genannt, die unter den Handelsbezeichnungen YIELD GARD® (z.B. Mais, Baumwolle, Soja), KnockOut® (z.B. Mais), StarLink® (z.B. Mais), Bollgard® (Baumwolle), Nucoton® (Baumwolle) und NewLeaf® (Kartoffel) vertrieben werden. Als Beispiele für Herbizid tolerante Pflanzen seien Maissorten, Baumwollsorten und Sojasorten genannt, die unter den Handelsbezeichnungen Roundup Ready® (Toleranz gegen Glyphosate z.B. Mais, Baumwolle, Soja), Liberty Link® (Toleranz gegen Phosphinotricin, z.B. Raps), EMI® (Tole- ranz gegen Imidazolinone) und STS® (Toleranz gegen Sulfonylhamstoffe z.B. Mais) vertrieben werden. Als Herbizid resistente (konventionell auf Herbizid-Toleranz gezüchtete) Pflanzen seien auch die unter der Bezeichnung Clearfield® vertriebenen Sorten (z.B. Mais) erwähnt. Selbstverständlich gelten diese Aussagen auch für in der Zukunft entwickelte bzw. zukünftig auf den Markt kommende Pflanzensorten mit diesen oder zukünftig entwickelten genetischen Eigenschaften („Traits").
Die aufgeführten Pflanzen können besonders vorteilhaft erfindungsgemäß mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. den erfindungsgemäßen Wirkstoffmischungen behandelt werden. Die bei den Wirkstoffen bzw. Mischungen oben angegebenen Vorzugsbereiche gelten auch für die Behandlung dieser Pflanzen. Besonders hervorgehoben sei die Pflanzenbehandlung mit den im vorliegenden Text speziell aufgeführten Verbindungen bzw. Mischungen.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Unterdrückung des Wachstums von Tumorzellen in Menschen und Säugetieren. Dies basiert auf einer Wechselwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Tubulin und Mikrotubuli und durch Förderung der Mikrotubuli-Polymerisation.
Zu diesem Zweck kann man eine wirksame Menge an einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon verabreichen.
Die Herstellung und die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe geht aus den folgenden Beispielen hervor. Beispiele
Beispiel I
5-Chlor-6-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-7-(4-methylpiperidinl-yl)-3-methylmercapto- pyrazolo [2,3-a]pyrimidin
Zu lg 5-Chlor-6-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-7-(4-methylpiperidinl -yl)-pyrazolo[2,3-a]pyrimidin, dessen Herstellung z.B. in WO 02/048151 beschrieben ist, in 50 mL Dichlormethan wurden unter Rühren zunächst 1,06g Alummiumtrichlorid gegeben und dann 0.99g Methylthiosulfonsäure- methylester getropft. Nach 15h Rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz auf Eiswasser gegeben und mit Salzsäure versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit je 15 mL Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1 an Kieselgel chromatografiert. Man erhielt 0,65 g eines orangen Öls, logPs = 5.73.
Beispiel II
5-Chlor-6-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-7-(4-methylpiperidinl-yI)-3-methyIsuIfonyl-pyrazolo[2,3- ajpyrimidin
0,5 g der zuvor erhaltenen Verbindung wurden in 50 mL Dichlormethan vorgelegt. Bei Raumtemperatur wurden 0,58g 3-Chlorperoxybenzoesäure zugegeben und der Ansatz 24h bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Gemisch wird am Rotationsverdampfer etwas eingeengt, dann wurden Wasser und Diethylether zugegeben und mit Ammoniakwasser alkalisch gestellt. Es wurde dreimal mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Ammoniakwasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1 an Kieselgel chromatografiert. Man erhielt 80 mg hellgelben Feststoff, logPs = 4.20.
Beispiel DDL
5-Chlor-6-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-7-(4-methylpiperidinl-yl)-pyrazolo[2,3-a]pyrimidin-3- sulfonsäure
lg 5-Chlor-6-(2-Chlor-4-fluo henyl)-7-(4-methylpiperidinl-yl)-pyrazolo[2,3-a]pyrimidin, dessen Herstellung z.B. in WO 02/048151 beschrieben ist, wurden in 20 mL Acetanhydrid vorgelegt und unter Eiskühlung mit 0,388 g konz. Schwefelsäure versetzt. Nach 15h Rühren bei Raumtemperatur wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf Eiswasser gegeben. Die Wasserphase wurde einmal mit wenig Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase verworfen. Die Wasseφhase wurde abgesaugt und der Rückstand an der Luft getrocknet. Man erhielt 80 mg eines rosa Feststoffs, logPs = 2.48.
Beispiel IV
0,2 g (0,486 mMol) 5-Chlor-6-(2-chlor-6-fluorρhenyl)-7-{[(lR)-l,2-dimethylρroρyl]ami-no}- pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäure wurden bei Raumtemperatur in 5 ml Dichlormethan inner- halb von 5 Minuten mit 0,185 g (1,46 mMol) Oxalsäuredichlorid versetzt. Man ließ 30 Minuten bis zum Ende der Gasentwicklung nachrühren. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und in 5 ml Dichlormethan aufgenommen. Bei 25°C wurde die so erhaltene Lösung zu einem Gemisch aus 0,057 g (0,973 mMol) Isopropylamin und 5 ml Pyridin innerhalb von 10 Minuten getropft. Man ließ 2 Stunden bei 25°C nachrühren. Anschließend versetzte man die Reaktionsmischung mit 10 ml verdünnter 1 N Salzsäure und 10 ml Dichlormethan. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Cyclohexan : Essigsäureethylester = 5:1 auf Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 0,145 g 5-Chlor-6-(2-chlor-6-fluorphenyl)-7- {[(lR)-l,2-dimethylpropyl]armno}-N-isopropylpyr-azolo[l,5-a]pyrimidin-3-carboxamid (logPs = 4,72; HPLC-Gehalt: 93 %).
Beispiel V
2,0 g (4,7 mMol) Methyl 5-Chlor-6-(2-chlor-6-fluorphenyl)-7-{[(lR)-l,2-dimethylpro-pyl]amino}- pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carboxylat wurden bei Raumtemperatur mit einer Mischung aus 50 ml Ethanol und 25 ml (25 mMol) einer 1 normalen Natriumhydroxidlösung vermischt. Anschließend ließ man 3 Stunden bei 50°C nachrühren. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Anschließend versetzte man den Rest mit 10 ml verdünnter 1 N Salzsäure und 10 ml Dichlormethan. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 1,7 g 5-Chlor-6-(2-chlor-6-fluor- phenyl)-7-{[(lR)-l,2-dimethylpropyl]amino}pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäure (logPs = 3,24; HPLC-Gehalt: 92 %). Beispiel VI a)
0,50 g ( 1,23 mmol ) Nitril ( beschrieben in WO-A 04/000 844) wurden bei 0 °C in 5 ml konz. Schwefelsäure verrührt und 5 h lang bei 0 °C weitergerührt, anschliessend noch 2 h bei RT gerührt. Es wurde in Eis eingerührt, der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausb. 0,48 g ( 80% ), Schmp. 190-2 °C
HPLC: logP = 3,88
b)
0,42 g ( 0,99 mmol ) Amid wurde in 25 ml Toluol auf 90 °C erwärmt, dann wurden 0,21 g ( 1,58 mmol ) Chlorcarbonylsulfenylchlorid zugesetzt, und die Mischung 4 h lang bei 90 °C weiter gerührt. Nach Ende der HC1 - Entwicklung wurde in Vakuum eingeengt, der Rückstand gut mit Petrolether verrührt und getrocknet.
Ausb. 0,38 g ( 65% ), Schmp. 205-7 °C ( Zers. )
HPLC: logP = 5,38 Beispiel VTI
0,50 g ( 1,18 mmol ) der Amidzwischenstufe aus Beispiel VI a und 0,23 g ( 1,53 mmol ) Chloracetaldehyddiethylacetal wurden in 10 ml Ethanol 15 h lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Es wurden weitere 0,23 g (1,53 mmol) Acetal zugegeben, und die Mischung wurde weitere 15 h erhitzt. Es wurde in Vakuum eingeengt, und der Rückstand über eine Kieselgel-Kartusche ( Laufmittel: Petrolether / MTBE 4:1 ) gereinigt.
Ausb. 0,14 g ( 19% )
HPLC: logP = 4,72
Beispiel Vπ
a)
0,5 g ( 1,13 mmol ) des entsprechende Säurechlorids wurden bei RT in 15 ml Acetonitril gelöst. Bei RT wurden 0,12 g ( 1,69 mmol ) Hydroxylamin-hydrochlorid und dann ebenfalls bei RT 0,31 g ( 2,25 mmol ) Kaliumcarbonat zugegeben. Die Mischung wurde 1 h lang bei RT nachgerührt, in Wasser eingetragen, angesäuert und in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingeengt. Ausb. 0,45 g ( 76% )
HPLC: logP = 3,51
b)
0,4 g ( 0,91 mmol ) Hydroxamsäure wurden in 4 ml Methanol gelöst, 0,30 g ( 1,36 mmol ) Ethylenglykol-bismesylat zugegeben und 0,13 g ( 0,91 mmol ) Kaliumcarbonat in 1 ml Wasser gelöst zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min lang bei 60 °C gerührt, dann auf RT abgekühlt und in ein Gemisch Eiswasser / verd. Salzsäure eingetragen. Es wurde mit Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase mit Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingeengt. Das verbleibende Öl wurde über eine Kieselgel-Kartusche ( Laufmittel: Petrolether / MTBE 4:1 ) chromatographiert.
HPLC: logP = 4,43
Beispiele IX und X
a)
0,4 g ( 0,99 mmol ) Nitril ( beschrieben in WO-A 04/000 844) wurden bei RT in 25 ml Ethanol gelöst, 0,10 g ( 1,48 mmol ) Hydroxylammoniumchlorid und 0,8 g Amberlyst A-21 zugegeben. Die Mischung wurde bei RT über Nacht am Schüttler geschüttelt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurden 'weitere 0,04 g ( 0,59 mmol ) Hydroxylammoniumchlorid und 0,2 g Amberlyst A-21 zugesetzt und erneut bei RT über Nacht geschüttelt. Nach Absaugen von Amberlyst A-21 wurde die Mutterlauge in Vakuum eingeengt, und der Rückstand über eine Kieselgel-Kartusche ( Laufmittel Petrolether / MTBE 4:1 ) gereinigt.
Ausb. 0,24 g ( 55% ), Schmp. 233-6 °C
HPLC: logP = 2,47
b)
Atropisomere „A" und „B"
Zu 1,09 g ( 5,00 mmol ) Ethylenglykol-bismesylat in 40 ml Acetonitril wurde bei RT eine Suspension aus 2,20 g ( 5,00 mmol ) Amidoxim und 1,40 g ( 25,00 mmol ) gepulvertem Kaliumhydroxid in 60 ml Acetonitril gegeben, und die Mischung 24 h lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde in Wasser gegossen, mit verd. Salzsäure auf pH 3 bis 4 gestellt, mit Essigester ausgeschüttelt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Kieselgel- Kartusche ( Laufmittel: Cyclohexan / Essigester, Gradient 9:1, 3:1, 1:1 ) chromatographiert.
Fraktion 1 : Bsp. X, Ausb. 0,17 g ( 7% ), ( Atropisomer „A" )
HPLC: logP = 4,87 Fraktion 2: Bsp. X, Ausb. 0, 18 g ( 8% ), ( Atropisomer „B" )
HPLC: logP = 4,90
Fraktion 3: Bsp. LX, Ausb. 0,03 g ( 1% )
HPLC: logP = 3,23
Beispiel XI
a) analog zu Beispiel LXa:
Ausb. 21,6 g ( 88% )
HPLC: logP = 2,41
b) analog zu Beispiel LX b:
Atropisomere „A" und „B" Ausb. 0,19 g ( 9% )
HPLC: logP = 2,84
Beispiel Xu
a)
Ein Gemisch aus 10 g (0,046 mol) sec-Butyl-malonsäure-diethylester, 6,5 g (0,046 mol) 5-amino- lH-pyrazol-3-carbonsäuremethylester und 9,4 g (0,051 mol) Tri-n-butyl-amin wurde 6 Stunden unter Rühren auf 180°C erhitzt. Dabei wurde kontinuierlich das während der Umsetzung frei werdende Ethanol abdestilliert. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt auf diese Weise 12,2 g (100 % der Theorie) an 5,7-dihydroxy-6-(sec- butyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäuremethylester. Das Produkt wurde ohne zusätzliche Reinigung für weitere Synthesen eingesetzt.
b)
In ein Gemisch aus 12,2 g (0,046 mol) 5,7-Dihydroxy-6-(sec-butyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3- carbonsäuremethylester und 63,1 g (0,412 mol) Phosphoroxychlorid wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 5,5 g (0,026 Mol) Phosphorpentachlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden auf 110°C erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die entstehende Lösung wurde zunächst mit Eiswasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit Petrolether : tert.-Butyl-methyl-ether = 2:1 an Kieselgel chromato- graphiert. Man erhielt auf diese Weise 4,6 g (29,1 %) der Theorie) an 5,7-Dichlor-6-(sec-butyl)- pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäuremethylester (Gehalt nach HPLC: 88 %).
HPLC: logP = 3,13
c)
1,0 g (0,003 mol) 5,7-dichlor-6-(sec-butyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäuremethylester wurden mit 0,92 g (0,003 mol) Kaliumfluorid in 10 ml Acetonitril 3 Stunden bei 60 °C gerührt. Danach gab man 0,75 g (0,0O7 mol) (S)-Trifluormethylisopropylamin zu und rührte 5 Stunden bei 80 °C. Dann ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, stellte das erhaltene Gemisch durch Zugabe von Salzsäure sauer und extrahierte mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit Cyclohexan:Essigsäureethylester = 8:2 an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt auf diese Weise 0,4 g (31,3 % der Theorie) an 5-Chlor-6-(sec- butyl)-7-[(S)-3-trifluorisopropyl-amino]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäuremethylester.
HPLC: logP = 3,76 Φ
0,3 g (0,001 mol) an 5-Chlor-6-(sec-butyl)-7-[(S)-3-trifluorisopropyl-amino]-pyrazolo[l,5- a]pyrimidin-3-carbonsäuremethylester wurden in 4,5 ml Dioxan gelöst. Man gab 0,63 g (0,0016 mol) Natriumhydroxid in 8 ml wäßriger Lösung bei Raumtemperatur dazu und rührte danach das Reaktionsgemisch 100 Stunden. Danach goß man die Mischung auf Wasser, stellte mit Salzsäure sauer und extrahierte mit Essigsäureethylester. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Cyclohexan : Essigsäureethylester = 8 : 2 auf Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 0,15 5-Chlor-6-(sec-butyl)-7-[(S)-3- trifluorisopropyl-amino]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäure.
HPLC: logP = 2,ε
Analog wurden hergestellt:
Beispiel Xffl
a)
5-Chlor-6-(sec-butyl)-7-[( R)-3-mehtyl-2-butyl-amino][l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäuremethylester. HPLC: logP = 4,49
b)
5-Chlor-6-(sec-butyl)-7-[(S)-3-trifluorisopropyl-amino]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäure.
HPLC: logP = 3,52
Beispiel XIV
5-Chlor-6-(sec-butyl)-7-[(S)-3-methyl-2-butyl-amino]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidm-3- carbonsäuremethylester. HPLC: logP = 4,49
b) Chiral
5-Chlor-6-(sec-bu1yl)-7-[(S)-3-methyl-2-butyl-anιino]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidm-3-carbonsäure
HPLC: logP = 3,52
Beispiel XV
a)
Ein Gemisch aus 14,15 g (0,071 mol) Cyclopentyl-malonsäure-dimethylester (WO2004/006926), 10 g (0,071 mol) 5-amino-lH-pyrazol-3-carbonsäuremethylester und 14,4 g (0,078 mol) Tri-n- butyl-amin wurde 6 Stunden unter Rühren auf 180°C erhitzt. Dabei wurde kontinuierlich das während der Umsetzung frei werdende Methanol abdestilliert. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt auf diese Weise 19,7 g (100 % der Theorie) an 5,7-Dihydroxy-6-cyclopentyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3- carbonsäuremethylester. Das Produkt wurde ohne zusätzliche Reinigung für weitere Synthesen eingesetzt.
b)
In ein Gemisch aus 19,6 g (0,071 mol) 5,7-Dihydroxy-6-cyclpentyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidm-3- carbonsäuremethylester und 96,5 g (0,629 mol) Phosphoroxychlorid wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 8,4 g (0,04 Mol) Phosphorpentachlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden auf 110°C erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die entstehende Lösung wurde zunächst mit Eiswasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ver- bleibende Rückstand wurde mit Petrolether : tert.-Butyl-methyl-ether = 2: 1 an Kieselgel chromato- graphiert. Man erhielt auf diese Weise 4,5 g (20 %) der Theorie) an 5,7-Dichlor-6-cyclopentyl- pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäuremethylester (Gehalt nach HPLC: 98 %).
HPLC: logP = 3,31
c)
0,33 g (0,004 mol) (R)-3-Methyl-2-butylamin und 0,4 g (0,004 mol) Triethylamin wurden in Dichlorethan vorglegt. Man gab 1,0 g (0,003 mol) 5,7-Dichlor-6-cyclopentyl-pyrazolo[l,5- a]pyrimidin-3-carbonsäuremethylester bei 0 °C dazu. Danach rührte man das Gemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur. Dann stellte man das Gemisch durch Zugabe von Salzsäure sauer und extrahierte mit Diethylether. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Dmck eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Diethylether und Petrolether verrrührt. Man erhielt 0,1 g 5-Chlor-6-cyclopentyl)-7-[(R)-3-methyl-2-butyl- amino]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäure.
HPLC: logP = 4,72
Analog wurde hergestellt:
5-Chlor-6-cyclopentyl)-7-[(S)-3-methyl-2-butyl-amino]-pyrazolo[l-5-a]pyrimidin-3- carbonsäuremethylester
HPLC: logP = 4,72 hiral
5-Chlor-6-cyclopentyl-7-[(S)-3-trifluorisopropyl-amino]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3- carbonsäuremethylester
HPLC: logP= 3,89
d)
0,5 g (0,001 mol) 5-Chlor-6-cyclopentyl)-7-[(R)-3-methyl-2-butyl-amino]-pyrazolo[l,5- a]pyrimidin-3-carbonsäuremethylester wurden in 8 ml Dioxan vorgelegt. Man gab 0,63 g (0,016 mol) Kaliumhydroxid in 8 ml wäßriger Lösung bei Raumtemperatur dazu und rührte danach das Reaktionsgemisch 1 Stunde. Danach goß man die Mischung auf Wasser, stellte mit Salzsäure sauer und extrahierte mit Diethylether. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Diethylether und Petrolether venührt, abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 0,1 g 5-Chlor-6-cyclopentyl)-7-[(R.)-3-methyl-2- butyl-aminoj-pyrazolo[l , 5-a]pyrimidin-3-carbonsäure.
HPLC: logP= 3,7
Analog wurden erhalten:
Beispiel XVI
HPLC: logP= 3,7
Beispiel XVTI Chiral
5-Chlor-6-cyclopentyl-7-[(S)-3-trifluorisopropyl-armno]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäure
HPLC: logP= 3,06 Beispiel XVm
a)
Chiral
5-Chlor-6-cyclopentyl-7-[(R)-3-methyl-2-butyl-amino]~pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3- carbonsäuremethylester
HPLC: logP = 4,99
b)
Chiral
5-Chlor-6-cyclopentyl-7-[(Pv)-3-methyl-2-butyl-amino]--pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsä.ure
HPLC: logP = 3,93 Beispiel IXX
a)
25 g (0,164 Mol) 3-Amino-4-brombenzonitril wurden in 230 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure vorigelegt. Man tropfte bei 0 °C bis maximal 5 °C 11,3 g (0,164 mol) Natriumnitrit gelöst in Wasser zu. Nach Ende der Zugabe zerstörte man überschüssige salpetrige Säure durch Harnstoff- Zugabe. Die Lösung wurde unter Rühren bei 0 °C in eine Lösung aus 31,26 g (0,218 mol) Kupfer- I-bromid und 500 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure getropft. Danach erwärmte man das Reaktionsgemisch auf 100 °C. Nach beendeter Stickstoff-Entwicklung kühlte man das Gemisch auf Raumtemperatur ab und extrahierte es mit Esssigsäureethylester. Man wusch die organische Phase mit wäßriger Natronlauge, trocknete sie und engte ein. Man erhielt 21,6 g 3-Chlor-4- brombenzonitril
HPLC: logP = 2,82
b)
7,6 g (0,191 mol) 60 %iges Natriumhydrid in Paraffinöl wurden in 300 ml Dioxan vorgelegt. 22,9 g (0,173 mol) Malonsäuredimethylester wurden bei 55 °C bis 60 °C zugetropft und 12 Stunden bei 50 °C gerührt. 9,9 g (0,069 Mol) Kupfer-I-bromid werden zugegeben. Dann tropft man 15 g (0,069 mol) 3- Chlor-4-brombenzonitril bei 80 °C zu und rührt anschließend 14 Stunden bei 100 °C. Danach kühlt man das Reaktionsgemisch ab stellt das Reaktionsgemisch durch Zutropfen von konzentrierter Salzsäure bei 15 °C bis 20 °C sauer. Man gibt Wasser zu, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und zieht das Lösungsmittel ab. Man destilliert den Rückstand bei 1 mbar und erhält 17,5 g (2-Chlor-4-cyanophenyl)- malonsäuredimethylester.
HPLC: logP= 2,34
c)
,
Ein Gemisch aus 10 g (0,037 mol) (2-Chlor-4-cyanophenyl)-malonsäuredimethylester, 5,2 g (0,037 mol) 5-amino-lH-pyrazol-3-carbonsäuremethylester und 7,6 g (0,041 mol) Tri-n-butyl-amin wurde 6 Stunden unter Rühren auf 180°C erhitzt. Dabei wurde kontinuierlich das während der Umsetzung frei werdende Methanol abdestilliert. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Dmck eingeengt. Man erhielt auf diese Weise 12,8 g (100 % der Theorie) an 5,7- Dihydroxy-6-(2-chlor-4-cyanophenyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäuremethylester. Das Produkt wurde ohne zusätzliche Reinigung für weitere Synthesen eingesetzt.
d)
12,8 g (0,037 mol)
In ein Gemisch aus 12,8 g (0,037 mol) 5,7-Dihydroxy-6-(2-chlor-4-cyanophenyl)-pyrazolo[l,5- a]pyrimidin-3-carbonsäuremethylester und 50,5 g (0,329 mol) Phosphoroxychlorid wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 4,4 g (0,021 Mol) Phosphorpentachlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden auf 110°C erhitzt und dann unter vermindertem Dmck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die entstehende Lösung wurde zunächst mit Eiswasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit Petrolether : tert.-Butyl- methyl-ether = 2:1 an Kieselgel chromatographiert. Danach wurde das Produkt mit Diethylether verrührt und abgesaugt. Man erhielt 2,2 g ) 5,7-Dichlor-6-(2-chlor-4-cyanophenyl)-pyrazolo[l,5- a]pyrimidin-3-carbonsäuremethylester.
HPLC: logP = 2,85
e)
0,274 g (0,003 mol) (R)-3-Methyl-2-butylamin und 0,318 g (0,003 mol) Triethylamin wurden in Dichlorethan vorglegt. Man gab 1,0 g (0,003 mol) 5,7-Dichlor-6-(2-chlor-4-cyanophenyl)- pyrazolo[l,5-a]ρyrimidin-3-carbonsäuremethylester bei 0 °C dazu. Danach rührte man das Gemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur. Dann stellte man dad Gemisch durch Zugabe von Salzsäure sauer und extrahierte mit Dichlormethan. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Dmck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit tert.-Butylmethylether : Petroleter = 1:1 an Kieselgel cinromatographiert. Man erhielt 0,4 g 5-Chlor-6-(2-chlor-4-cyano-phenyl)-7-[(R)-3-methyl-2-butyl-amino]- pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäuremethylester als Atropisomeres A.
HPLC: logP = 3,64
Weitere 0,4 g 5-Chlor-6-(2-chlor-4-cyano-phenyl)-7-[(R)-3-methyl-2-butyl-amino]-pyrazolo[l,5- a]pyrimidin-3-carbonsäuremethylester erhielt man als Atropisomeres B.
HPLC: logP = 3,74
Analog erhielt man:
5-Chlor-6-(2-chlor-4-cyano-phenyl)-7-[(S)-3-methyl-2-butyl-amino]-pyrazolo[l,5 -a]pyrimidin-3- carbonsäuremethylester, Atropisomeres A
HPLC: logP = 3,72
5-Chlor-6-(2-chlor-4-cyano-phenyl)-7-[(S)-3-methyl-2-butyl-amino]-pyrazolo[l,5 -a]pyrimidin-3- carbonsäuremethylester, Atropisomeres B
HPLC: logP = 3,74
5-Chlor-6-(2-chlor- -cyano-phenyl)-7-[(S)-trifluorisopropylamino]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3- carbonsäuremethylester
HPLC: logP = 3,32 Atropisomeres A
HPLC: logP = 3,37 Atropisomeres B
) Chiral
0,35 g (0,001 mol) des Atropisomem A von 5-Chlor-6-(2-chlor-4-cyano-phenyl)-7-[(R)-3-methyl- 2-butyl-amino]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäuremethylester wurden in 4,6 ml Dioxan gelöst. Man gab 0,37 g (0,009 mol) Kaliumydroxid in 4,6 ml wäßriger Lösung bei Raumtemperatur dazu und rührte danach das Reaktionsgemisch 12 Stunden. Danach goß man die Mischung auf Wasser und säuerte mit Salzsäure an. Man filtrierte 0,15 g Produkt ab. Man chromatographierte es in Essigsäureethylester: Cyclohexan : Essigsäure = 40 : 10 : 1 auf Kieselgel und erhielt das Atropisomeren A von 5-Chlor-6-(2-chlor-4-cyano-phenyl)-7-[(R)-3-methyl-2-butyl- amino]-pyrazolo[ 1 ,5-a]pyrimidin-3-carbonsäure. HPLC: logP = 2,90
Ferner erhielt man (Beispiel XX) Chiral
das Atropisomere A von 5-Chlor-6-(2-chlor-4-aminocarbonyl-phenyl)-7-[(R)-3-methyl-2-butyl- amino]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäure
HPLC: logP = 1,96
Analog erhielt man:
Atropisomeres B von 5-Chlor-6-(2-chlor-4-cyano-phenyl)-7-[(R)-3-methyl-2-butyl-amino]- pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäure.
HPLC: logP = 2,92
Beispiel XXI Chiral
Atropisomeres A von 5-Chlor-6-(2-chlor-4-cyano-phenyl)-7-[(S)-3-methyl-2-butyl-amino]- pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäure.
HPLC: logP = 2,90 Atropisomeres B von 5-Chlor-6-(2-chlor-4-cyano-phenyl)-7-[(S)-3-methyl-2-butyl-amino]- pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonsäure.
HPLC: logP = 2,91
Beispiel XXπ
5-Chlor-6-(2-chlor-4-cyano-phenyl)-7-[(S)-trifluorisopropylamino]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3- carbonsäure
HPLC: logP = 2,63 Atropisomeres B
Beispiel XXTTT
a)
0,220 g (0,577 mol) 5-Chlor-6-(2-Chlor-4-Fluo henyl)-N-(l,2,2-trimethylpropyl)pyrazolo [1,5- ajpyrimidin-7-amin (herstellbar nach Verfahren aus WO 2004 000844) wurden in 2 ml DMF vorgelegt. Bei Raumtemperatur ließ man unter Rühren eine Lösung von 0,103 g (0,577 mmol) N-
Bromsuccinimid innerhalb weniger Minuten zutropfen. Man ließ 30 Minuten nachrühren. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben. Anschließend wurde der Feststoff abgesaugt und getrocknet. Man erhielt auf diese Weise 0,150 g (55 % der Theorie) an 3-Brom-5- Chlor-6-(2-Chlor-4-Fluor-phenyl)-N-(l,2,2-trimethylpropyl)pyrazolo [l,5-a]pyrimidin-7-amin
(Gehalt nach HPLC: 98%) .
HPLC: logP = 5,78
b)
0,200 g (0,435 mmol) 3-Brom-5-Chlor-6-(2-Chlor-4-Fluorphenyl)-N-(l,2,2-trimethylpropyl) pyrazolo
[l,5-a]pyrimidin-7-amin wurden bei -78°C in 10 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Man ließ bei -78°C langsam 0,54 ml (0,869 mmol) einer 1.6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zutropfen. Nach 30 Minuten ließ man 0,082 g (0,478 mmol) Diethylchlorphosphat, gelöst in 1 ml THF zutropfen. Nach weiteren 30 Minuten Rühren bei -78°C gab man auf ein Gemisch aus 3 ml 1 N HCL Lösung und 3 ml Dichlormethan. Nach Trennung der Phasen trocknete man die organische Phase über Natriumsulfat. Anschließend wurde unter vermindertem Dmck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit Cyclohexan Essigester = 3:1, 1:1 an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt auf diese Weise 0,050 g (20 %) der Theorie) Diethyl {5-Chlor-6-(2-Chlor-4- FluorPhenyl)-7-[(l ,2,2-trimethylpropyl)
amino]ρyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-yl}phosphonat (Gehalt nach HPLC: 91 %).
HPLC: logP = 4,48 Beispiel XXTV
0,430 g (0,831 mmol) Diethyl {5-Chlor-6-(2-Chlor-4-FluorPhenyl)-7-[(l,2,2-trimethyl- propyl)amino]pvrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-yl}phosphonat wurden in 2 ml einer konzentrierten Salzsäurelösung (36%ig in Wasser) 3 Stunden bei 100 °C gerührt. Dann ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und goß auf ein Gemisch aus 5 ml Wasser und 5 ml Essigester. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Dmck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit ToluokAceton = 10:1, 1:1 und dann DichlormethamMethanol = 9:1 an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt auf diese Weise 0,040 g (9 % der Theorie) an Ethyl Hydrogen {5-Chlor-6-(2-Chlor-4-FluorPhenyl)-7-[(l,2,2- trimethylpropyl)amino]pyrazolo[l,5-a]pyri-midin-3-yl}phosphonat (Gehalt nach HPLC: 85 %).
HPLC: logP = 3,01
Beispiel XXV
a)
7-(l,2-Dimethyl-proρylarmno)-5-methoxy-6-(3-methyl-thiophen-2-yl)-pyrazolo[l,5- ]pyrimidine- 3-carbonsäuremethylester 0.17 g (3 mmol) Natriummethylat wurden in 10 ml Methanol gelöst und mit 0,79 g (2 mmol) 7-(l,2-Dimethyl-propylamino)-5-chlor-6-(3-methyl-thiophen-2-yl)-pyrazolo[l,5-fl]pyrimidine- 3 -carbonsäuremethylester versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden bei 22 °C gerührt. Anschließend wurde 10 ml Wasser zugegeben, das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Dmck eingeengt. Man erhielt 0.35 g 7-(l,2-Dimethyl- propylammo)-5-methoxy-6-(3-methyl-thiophen-2-yl)-pyrazolo[l,5-α]pyrimidin-3-carbonsäure- methylester (logPs = 4,60; HPLC-Gehalt: 96 %).
b)
7-(l,2-Dimethyl-propylamino)-5-memoxy-6-(3-methyl-thiophen-2-yl)-pyrazolo[l,5-fl]pyrimidine- 3-carbonsäure
0.2 g (0.55 mmol) 7-(l,2-Dimethyl-propylamino)-5-methoxy-6-(3-methyl-thiophen-2-yl)-pyrazolo- [l,5- ]pyrimidme-3-carbonsäuremethylester wurden bei Raumtemperatur mit einer Mischung aus 5 ml 1,4-Dioxan und 2.5 ml (2.5 mmol) einer 1-N Natriumhydroxidlösung vermischt. Anschließend ließ man 16 Stunden bei 22 °C nachrühren. Die Reaktionsmischung wurde mit 5 ml Wasser und mit 3 ml 1-N Salzsäure versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abfϊltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 0.2 g 7-(l,2-Dimethyl-propylamino)-5-methoxy- 6-(3-methyl-thiophen-2-yl)-pyrazolo[l,5-α]pyrimidme-3-carbonsäure (logPs = 3,65; HPLC-Gehalt: 96 %). Beispiel XXVI
a)
5-Chlor-7-(l,2-dimethyl-propylamino)-6-(3-methyl-thiophen-2-yl)-pyrazolo[l,5-α]pyrimidine- 3-carbonsäurechlorid
10.6 g (28 mmol) 5-Chlor-7-(l,2-dimethyl-propylamino)-6-(3-methyl-thiophen-2-yl)-pyrazolo- [l,5-α]pyrimidine-3-carbonsäure wurden bei Raumtemperatur in 120 ml Toluol mit 6.6 g (56 mmol) Thionylchlorid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Dmck eingeengt. Man erhielt 11.0 g 5-Chlor- 7-(l,2-dimemyl-propylamino)-6-(3-memyl-thiophen-2-yl)-pyrazolo[l,5-ß]pyrirnidine-3-carbon- Säurechlorid, das direkt umgesetzt wurde.
b)
5-Chloro-7-(l,2-dimethyl-propylammo)-6-(3-methyl-thiophen-2-yl)-pyrazolo[l,5-fl]ρyrimidine- 3-carboxamide
4.0 g (10 mmol) 5-Chlor-7-(l,2-dimethyl-propylamino)-6-(3-methyl-thiophen-2-yl)-pyrazolo-
[l,5- ]pyrimidine-3-carbonsäurechlorid wurden bei Raumtemperatur in 30 ml Tetrahydrofuran mit
15 ml konz. Ammoniakwasser versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden bei 22 °C gerührt und anschließend mit 50 ml Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 3.0 g 5-Chloro- 7-(l,2-dimethyl-propylamino)-6-(3-memyl-thiophen-2-yl)-pyrazolo[l,5- ]pyrimidine- 3-carboxamide (logPs = 3.5; HPLC-Gehalt: 94 %)
c)
5-[5-Chlor-7-(l,2-dimethyl-propylarmno)-6-(3-methyl-thiophen-2-yl)-pyrazolo[l,5-α]pyrimidin-3- yl] -[ 1 ,3 ,4] oxathiazol-2-one
1.5 g (4.0 mmol) 5-Chloro-7-(l,2-dimethyl-propylamino)-6-(3-methyl-thiophen-2-yl)-pyrazolo- [l,5-α]pyrimidine-3-carboxamide wurden in 60 ml Toluol gelöst und bei 90 °C mit 0.8 g (6.4 mmol) Chlorcarbonylsulfenylchlorid versetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden bei 90 °C gerührt und anschließend unter vermindertem Dmck eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in einer Mischung von Cyclohexan : Essigsäureethylester = 1 : 1 auf Kieselgel chromatographiert. Durch zweimaliges Veneiben mit Diisopropylether erhielt man nach dem Trocknen 0.13 g 5-[5- Chlor-7-(l,2-dimethyl-propylamino)-6-(3-methyl-thiophen-2-yl)-pyrazolo[l,5- ]pyrimidin-3-yl]- [l,3,4]oxathiazol-2-on als kristallinen Feststoff (logPs = 5.0; HPLC-Gehalt: 94 %).
Beispiel XXVII
[5-Chlor-6-(3-methyl-thiophen-2-yl)-3-oxazol-2-yl-pyrazolo[l,5-α]pyrimidin-7-yl]-(l,2-dimethyl- propyl)-amine
0.95 g (2.5 mmol) 5-Chloro-7-(l,2-dimethyl-propylamino)-6-(3-methyl-thiophen-2-yl)-pyrazolo- [l,5-α]pyrimidine-3-carboxamide wurden in 25 ml Ethanol gelöst und mit 1.0 g (6.5 mmol) Chloracetaldehyddiethylacetal versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 120 °C und 15 bar in der Mikrowelle gerührt (200W). Anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Dmck eingeengt und der verbliebene Rückstand wird in einer Mischung von Cyclohexan : Essigsäureethylester = 1 : 1 auf Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 0.3 g [5-Chlor-6-(3-methyl- thiophen-2-yl)-3-oxazol-2-yl-pyrazolo[l,5-ύ!]pyrimidin-7-yl]-(l,2-dimethyl-propyl)-amine (logPs = 4.3; HPLC-Gehalt: 98 %)
Beispiel XXVm
Zu 0,847 g 5-Chloro-6-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-7-(l,2,2-trime yl-propylamino)-pyrazolo[l,5- ajpyrimidin, dessen Herstellung z.B. in WO 02/048151 beschrieben ist, wurden 0,476 g Chlorsulfonsäure in 5 mL Dichlormethan gegeben und danach 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurden 0,810 g Thionylchlorid zugegeben und 24 unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 0 °C wurde Ammoniak eingeleitet, noch 72 h bei Raumtemperatur gerührt, und abgesaugt. Das Filtrat wurde eingeengt und mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1 an Kieselgel chromatografisch gereinigt.
logPs: 3.65
Wird anstelle von Ammoniak Methylamin eingeleitet, so erhält man entsprechend 5-Chlor-6-(2- chlor-4-fluor-phenyl)-7-(l,2,2-ttimethyl-propylamino)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-sulfonsäure- methylamid, logPs: 4.09 CHS
Beispiel XXIX
a) Thiosemicarbazon von 5-Chlor-6-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-7-(l,2-dimethyl-propylamino)- pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbaldehyd
Zu 1 g 5-Chlor-6-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-7-(l,2-dimethyl-propylamino)-pyrazolo[l,5- a]pyrimidin-3-carbaldehyd, dessen Herstellung z.B. in LeA36087 beschrieben ist, werden 0,231 g Thiosemicarbazid und 18 mL Ethanol sowie ein Tropfen Essigsäure gegeben und das Gemisch 15 h unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird filtriert. Gelber Feststoff.
logPs: 3.75
b) Cyclisiemng des Thiosemicarbazons
Zu einer Lösung von 0,4 g des wie oben hergestellten Thiosemicarbazons in 50 mL Thanol wird eine Lösung von 1,625 g Eisen(rfl)chlorid in 10 mL Ethanol getropft. Die erhaltene Lösung wird 4 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und 3 mal mit Chloroform extrahiert. Nach Abtrennen der organischen Phasen, Trocknen und Einengen erhält man einen Feststoff, der mit Dichlormethan/Essigsäureethylester 5:1 an Kieselgel chromatografisch gereinigt wird.
logPs: 3.57
Beispiel XXX
Aa) 3 -Anύnopyrazol-4-carbonsäurehydrazid
In 53,2 g Hydrazinhydrat wurden 15 g 3-Aminopyrazol-4-carbonsäuremethylester (hergestellt z.B. nach J. Med. Chem. 1996, 39, 3019-3029) eingetragen und 24 h unter Rückfluß gerührt. Danach wurde bis zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit wenig Eiswasser aufgenommen und das Produkt abgesaugt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ab) 5-Amino-lH-pyrazol-4-carbonsäure(l-dimethylamino-ethyliden)-hydrazid
2,914 g des vorstehenden Rohprodukts wurden in 10 mL Acetonitril vorgelegt und auf Rückflusstemperatur gebracht. Dann wurden 3,3 g Dimethylacetamid-dimethylacetal (gelöst in etwas Acetonitril) zugetropft und 20 h unter Rückfluß weitergerührt. Nach Abkühlen wurde auf das halbe Volumen eingeengt, abgekühlt und das Produkt abgesaugt. Es wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
Ac) 4-(5 -Methyl-[ 1 ,3 ,4] oxadiazol-2-yl)-2H-pyrazol-3 -ylamin
4,43 g des wie vorstehend erhaltenen Produkts wurden in 20 mL Ethanol gelöst und 1,1 mL Essigsäure zugegeben. Nach 3 h Rühren unter Rückfluß wurde das Gemisch eingeengt, der verbliebene Rückstand mit wenig kaltem Wasser venührt, abgesaugt und getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die Folgeschritte eingesetzt.
Ba) 3-Ethoxy-2-(5-methyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)-acrylonitril
7 g 3-Methyl-l,2,4-triazol-5-yl-acetonitril und 8,494 g Triethylorthoformiat wurden 5,5 h unter Rückfluß gerührt und danach im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde sofort weiter umgesetzt.
Bb) 4-(5-Methyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)-2H-pyrazol-3-ylamin
10 g des vorstehend beschriebenen Rohprodukts wurden in 40 mL Ethanol vorgelegt und tropfenweise mit 2,128 g Hydrazinhydrat versetzt. Nach 15 h Rühren unter Rückfluß wurde eingeengt und der Rückstand mit wenig Eiswasser venührt, abgesaugt und getrocknet. Der erhaltene braune Feststoff wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ca) 3 -Ethoxy-2-pyridin-2-yl-acrylonitril
5 g Pyridin-2-yl-acetonitril werden mit 6,27 g Triethylorthoformiat und 8,64 g Acetanhydrid 5,5 h unter Rückfluß gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde direkt weiterverwendet.
Cb) 4-Pyridin-2-yl-2H-pyrazol-3-ylamin
11,9 g des vorstehend erhaltenen Rohprodukts wurden mit 3,42 g Hydrazinhydrat versetzt und 15 h unter Rückfluß gerührt. Danach wurde im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
D) 6-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-3-(5-methyl-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5,7- diol
0,5 g des unter Ac) erhaltenen 4-(5-Methyl-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)-2H-pyrazol-3-yl-amins wurden mit 0,789 g 2-Chlor-4-fluorphenylmalonsäuredimethylester und 0,79 mL Tributylamin versetzt und 3 h bei 185 °C gerührt. Nach Einengen erhielt man eine glasartige Substanz.
logPs: 0,67
Auf die gleiche Weise -wurden folgende Verbindungen erhalten: (Beispiele XXXI, XXXII)
- aus dem unter Bb) erhaltenen Produkt: 6-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-3-(5-methyl-[l,3,4]triazol-2- yl)-pyrazolo[l,5-a]pyrirnidin-5,7-diol, logPs = 0.51
aus dem unter Cb) erhaltenen Produkt: 6-(2-Chloro-4-fluoro-phenyl)-3-pyridin-2-yl-pyrazolo[l,5- a]pyrimidin-5,7-diol, logPs = 0,91
Beispiel XXXm
1,09 g 6-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-3-(5-methyl-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin- 5,7-diol wurden in 2,81 mL Phosphorylchlorid vorgelegt und 30 min unter Rückfluß gerührt, danach auf 0 °C abgekühlt und vorsichtig mit 0,441 g Dimethylformamid versetzt. Für 15 h wurde bei Raumteperatur weiter gerührt, danach noch 2h h unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wurde auf Eis gegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden abgetrennt und eingeengt. Das Rohprodukt wurd ohne weitere Reinigung zu den Endprodukten umgesetzt.
Auf die gleiche Weise wurden auch folgende Verbindungen erhalten: (Beispiele XXXIV, XXXV)
- 5,7-Dichlor-6-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-3-(5-methyl-[l,3,4]triazol-2-yl)-pyrazolo[l,5- a]pyrimidin
5,7-Dichlor-6-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-3-pyridin-2-yl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin
Beispiel XXXVI
0,36 g des oben beschriebenen 5,7-Dichlor-6-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-3-(5-methyl- [l,3,4]oxadiazol-2-yl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidins wurden in 40 mL Acetonitril vorgelegt und mit 110 mg Kaliumcarbonat sowie 6 mg 18-Krone-6 versetzt. Das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde über 15 min 0,075 g 3-Methylbutyl-2-amin, gelöst in etwas Acetonitril, zugetropft. Nach 20 h Rühren bei Raumtemperatur wurde 1 mL Wasser zugesetzt, 1 h weiter gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit kaltem Wasser verrührt und abgesaugt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester erhielt man einen beigen Feststoff.
logPs: 3.94
Auf die gleiche Weise wurden folgende Verbindungen erhalten: (Beispiele XXXVfl, XXXViπ)
aus 5,7-Dichlor-6-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-3-(5-methyl-[l,3,4]triazol-2-yl)-pyrazolo[l,5-a]pyri- midin wurde nach Chromatographie mit Essigsäureethylester an Kieselgel [5-Chlor-6-(2-chlor-4- fluor-phenyl)-3 -(5-methyl-[ 1 , 3 ,4jtriazol-2-yl)-pyrazolo [ 1 ,5-a]pyrimidin-7-yl]-( 1 ,2-dimethyl- propyl)-amin erhalten, logPs: 2.91
aus 5,7-Dichlor-6-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-3-pyridin-2-yl-pyrazolo[l,5-a]pvrimidin wurde nach Chromatographie mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1 an Kieselgel [5-Chlor-6-(2-chlor-4- fluor-phenyl)-3-pyridin-2-yl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl]-(l,2-dimethyl-propyl)-amin erhalten, logPs: 3.54
Analog zu den zuvor angegebenen Methoden werden bzw. wurden auch die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel (l-a) erhalten.
Tabelle 1
Die Bestimmung der logP-Werte erfolgte gemäß EEC-Directive 79/831 Annex V. A8 durch HPLC (Gradientenmethode, Acetonitril/0,1 % wässrige Phosphorsäure.
** Die Bestimmung dieser logP-Werte erfolgte gemäß EEC Directive 79/831 Annex V.A8 durch HPLC (Gradientenmethode, Acetonitril / 0.1% wässrige Ameisensäure.
Tabelle 2 enthält die Schmelzpunkte ausgewählter Verbindungen der Formel (I):
Tabelle 2:
Herstellung der Ausgangsstoffe:
198 g (1998 mMol) Methylcyanoacetat, 296 g (1998 mMol) Orthoameisensäuretriethylester und 440 g (4310 mMol) Essigsäureanhydrid wurden in einer Apparatur mit Vigreuxkolonne am Rückfluß erhitzt. Flüchtige Bestandteile wurden abdestilliert, bis eine Kopftemperatur von 120°C erreicht wurde. Nach Abkühlen wurde im Vakuum fraktioniert. Man erhielt 5 g Methyl (2E/Z)-2- cyano-3-ethoxyacrylat ( Fraktion 1: 65 - 100°C, 0,2 mbar, 88% GCMS-Reinheit) und weitere 209 g Methyl (2E/Z)-2-cyano-3-ethoxyacrylat (Fraktion 2: 105-108°C, 0,2 mbar, > 99% GCMS- Reinheit).
Me
100 g (645 mMol) Methyl (2E/Z)-2-cyano-3-ethoxyacrylat wurden in 481 ml Ethanol vorgelegt. Anschließend ließ man 31 ml (645 mMol) einer 85%-igen Hydrazinhydratlösung innerhalb von 45 Minuten unter Kühlung (exotherme Reaktion!) bei Raumtemperatur zutropfen. Es wurde weiter 12 Stunden bei 75°C nachgerührt. Es wurde heiß abfiltriert und die organische Phase unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 64 g Methyl 5-Amino-lH-pyrazol-4-carboxylat (logPs = -0,07; HPLC-Gehalt: 86 %).
15 g (57,5 mMol) Dimethyl (2-chlor-6-fiuorphenyl)malonat wurden bei Raumtemperatur mit 9,4 g (57,5 mMol) Methyl 5-Amino-lH-pyrazol-4-carboxylat und 15 ml (63,3 mMol) Tri-nButylamin vermischt. Anschließend ließ man 8 Stunden bei 185°C nachrühren, wobei Methanol abdestilliert wurde. Nach Abkühlen dekantierte man vorsichtig überschüssiges Tri-nButylamin ab. Nach Einengen unter vermindertem Druck erhielt man 27 g Methyl 6-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5,7-dihy- droxypyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carboxylat (logPs = 0,55; HPLC-Gehalt: 83 %).
27 g (80 mMol) Methyl 6-(2-Chlor-6-fluo henyl)-5,7-dihydroxypyrazolo[l,5-a]pyrirmdin-3- carboxylat wurden bei Raumtemperatur mit 75 ml (800 mMol) Phosphoroxychlorid und 8,3 (40 mMol) Phosphorpentachlorid vermischt. Anschließend ließ man 4 Stunden bei 115°C rühren. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Anschließend versetzte man den Rest vorsichtig unter Kühlung mit 50 ml Dichlormethan und 20 ml Wasser. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Cyclohexan : Essigsäureethylester = Gradient: 9:1, 5:1 und 3:1 an Kieselgel chromatografiert. Man erhielt 10 g Methyl 5,7-Dichlor-6- (2-chlor-6-fluoφhenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carboxylat (logPs = 3,17; HPLC-Gehalt: > 99 %).
2 g (5,33 mMol) Methyl 5,7-Dichlor-6-(2-chlor-6-fluorphenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3- carboxylat wurde bei Raumtemperatur in 20 ml Acetonitril mit 0,51 g (5,87 mMol) 2-R-Methyl-2- butylamin vermischt. Man gab 1,11 g (8,00 mMol) Kaliumcarbonat hinzu. Anschließend ließ man 12 Stunden bei 25°C nachrühren. Die Reaktionsmischung wurde mit 10 ml verdünnter 1 N Salzsäure und 10 ml Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 2,1 g Methyl 5-Chlor- 6-(2-chlor-6-fluorphenyl)-7-{[(lR)-l,2-dimethylpropyl]amino}ρyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3- carboxylat (logPs = 4,12 und 4,15; HPLC-Gehalt: 99 %) als Mischung der Atropisomere. Analog wurden folgende Zwischenprodukte hergestellt:
2-(3-Methyl-thiophen-2-yl)-malonsäuredimethylester:
Aluminiumtrichlorid (163 g, 1.222 mol) wurde in 540 ml Dichlormethan vorgelegt, die Mischung auf 0°C gekühlt und bei dieser Temperatur wurden 112 ml (150 g, 1.222 mol) Oxalsäuremethylesterchlorid zugetropft. Anschließend wird 10 min bei dieser Temperatur nachgerührt, dann ebenfalls bei 0°C 3-Methylthiophen zugetropft und die Reaktionsmischung wurde nach Erwärmen auf Raumtemperatur über Nacht bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Hydrolyse erfolgte durch Austragen auf 2 1 Eiswasser, Abtrennen der organischen Phase, Waschen mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat lieferte nach Abfiltrieren vom Trockenmittel und Einrotieren 119.5 g (3-Methyl-thiophen-2-yl)- oxo-essigsäuremethylester. Ausbeute: 57 %. Η-NMR (DMSO): δ = 8.09 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H).
Eine Lösung von 90 g (0.489 mol) (3-Methyl-thiophen-2-yl)-oxo-essigsäuremethylester in 260 ml Diethylenglykol wurde langsam mit 112.5 ml (116 g, 2.312 mol) Hydrazinhydrat versetzt und die Mischung 30 min zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 30 - 40°C wurden portionsweise 82 g (1.246 mol) Kaliumhydroxid zugegeben, was von einem Temperaturanstieg auf 70 — 80°C unter gleichzeitiger Stickstoffentwicklung begleitet wird. Daraufhin wurde langsam zum Rückfluß erhitzt und insgesamt 5 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung auf 2 1 Wasser gegeben, mit 250 ml halbkonzentrierter Salzsäure auf pH = 1 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Trocknen er organischen Phase über Magnesiumsulfat, Abfiltrieren und Entfernen des Lösungsmittels lieferte 50 g (3-Methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure. Ausbeute: 66 %. Η-NMR (DMSO): δ = 7.25 (d, 1 H), 6.84 (d, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 2.11 (s, 3 H).
Eine Lösung von 50 g (0.32 mol) (3-Methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure in 500 ml Methanol wurde mit 5 ml konz. Schwefelsäure versetzt und 8 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand mit Wasser und Dichlormethan versetzt. Phasentrennung und erneute Extraktion der wässrigen Phase mit Dichlormethan lieferte nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Abfiltrieren und Einrotieren 42.5 g (3- Methyl-thioρhen-2-yl)-essigsäuremethylester. Ausbeute: 70 %. Η-NMR (DMSO): δ = 7.30 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H).
Unter Argon wurden 311 ml (332 g, 3.685 mol) Dimethylcarbonat mit 14.7 g Natriumhydrid (60 % in Mineralöl) versetzt und auf 80°C erhitzt. Eine Lösung von 41 g (0.217 mol) (3-Methyl-thiophen- 2-yl)-essigsäuremethylester in 50 ml Toluol wurde bei dieser Temperatur langsam zugetropft und die Mischung über Nacht am Rückfluß nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit ca. 200 ml Methanol verdünnt, die Mischung auf Eiswasser gegeben und mit verdünnter Salzsäure sauer gestellt. Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Abfiltrieren und Entfernen des Lösungsmittels lieferten 43.6 g 2-(3-Methyl-thiophen-2-yl)- malonsäuredimethylester. Ausbeute: 88 %. Η-NMR (DMSO): δ = 7.42 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 3.69 (s, 6 H), 2.15 (s, 3 H).
Spektroskopische Daten der analog hergestellten Zwischenprodukte:
Verwendungsbeispiele
Beispiel A
Podosphaera-Test (Apfel) / protektiv
Lösungsmittel : 24,5 Gewichtsteile Aceton 24,5 Gewichtsteile Dimethylacetamid Emulgator : 1 Gewichtsteil Alkyl-Aryl-Polyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Zur Prüfung auf protektive Wirksamkeit werden junge Pflanzen mit der Wirkstoffzubereitung in der angegebenen Aufwandmenge besprüht. Nach Antrocknen des Spritzbelages werden die Pflanzen mit einer wäßrigen Sporensuspension des Apfelmehltauerregers Podosphaera leucotricha inokuliert. Die Pflanzen werden dann im Gewächshaus bei ca. 23 °C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von ca. 70% aufgestellt.
10 Tage nach der Inokulation erfolgt die Auswertung. Dabei bedeutet 0% ein Wirkungsgrad, der demjenigen der Kontrolle entspricht, während ein Wirkungsgrad von 100% bedeutet, daß kein Befall beobachtet wird.
In diesem Test zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen der nachfolgenden Beispielnummern bei einer Konzentration an Wirkstoff von lOOppm einen Wirkungsgrad von 70% oder mehr.
8, 15, 25, 35, 65, 75, 105, 106, 108, 121, 125, 126, 127, 128, 135, 208, 211, 216, 217, 218, 219 220, 221, 222, 223, 224, 226, 227, 233, 235, 238, 239, 240, 242, 244, 248, 249, 253, 255, 256, 257 259, 261, 264, 267, 270, 272, 273, 275, 276, 280, 281, 286, 287, 289, 290, 291, 292, 293, 295, 296 297, 298, 304, 307, 308, 311, 312, 313, 314, 323, 325, 330, 337, 345, 346, 351, 354, 356, 357, 363 366, 373, 377, 378, 382, 384, 385, 391, 393, 394, 399, 409, 421, 424, 425, 428, 430, 435, 441, 442 445, 447, 448, 450, 451, 454, 457, 459, 460, 462, 463, 472, 486, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 501 503, 504, 505, 506, 515, 516, 517, 519, 520, 522, 523, 529, 534, 536, 543, 550, 551, 559, 560, 561 562, 563, 564, 570, 571, 574, 576, 587, 588, 589, 591, 597, 607, 608, 614, 619, 623, 629, 630, 631 632, 636, 664, 665, 667, 668, 684, 687, 694, 695, 701, 705, 706, 707, 710, 711, 712, 713, 724, 732 753, 757, 808, 810, 812, 814, 825, 826, 828, 836, 842, 844, 845, 846, 859, 866, 876 Beispiel B
Venturia - Test (Apfel) / protektiv
Lösungsmittel : 24,5 Gewichtsteile Aceton 24,5 Gewichtsteile Dimethylacetamid Emulgator : 1 Gewichtsteil Alkyl-Aryl-Polyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Zur Prüfung auf protektive Wirksamkeit werden junge Pflanzen mit der Wirkstoffzubereitung in der angegebenen Aufwandmenge besprüht. Nach Antrocknen des Spritzbelages werden die Pflanzen mit einer wäßrigen Konidiensuspension des Apfelschorferregers Venturia inaequalis inokuliert und verbleiben dann 1 Tag bei ca. 20°C und 100% relativer Luftfeuchtigkeit in einer Inkubations-kabine.
Die Pflanzen werden dann im Gewächshaus bei ca. 21°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von ca. 90% aufgestellt.
10 Tage nach der Inokulation erfolgt die Auswertung. Dabei bedeutet 0% ein Wirkungsgrad, der demjenigen der Kontrolle entspricht, während ein Wirkungsgrad von 100% bedeutet, daß kein Befall beobachtet wird.
In diesem Test zeigten die erfmdungsgemäßen Verbindungen der nachfolgenden Beispielnummern bei einer Konzentration an Wirkstoff von lOOppm einen Wirkungsgrad von 70% oder mehr.
5, 8, 15, 25, 35, 65, 75, 105, 106, 108, 115, 121, 124, 125, 126, 128, 135, 179, 203, 208, 210, 211, 213, 216, 217, 218, 219, 220. 221, 222, 224, 225, 226, 227, 233, 234, 235, 238, 239, 240, 242, 244, 248, 249, 250, 251, 253, 255, 256, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 264, 267, 270, 272, 273, 275, 276, 279, 280, 281, 284, 285, 286, 287, 289, 290, 291, 292, 293, 295, 296, 297, 298, 303, 304, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 314, 323, 324, 325, 330, 337, 345, 347, 349, 351, 352, 354, 356, 357, 363, 366, 373, 377, 378, 382, 384, 385, 387, 391, 393, 394, 399, 400, 406, 408, 409, 410, 417, 421, 424, 425, 426, 428, 430, 435, 441, 442, 445, 447, 448, 450, 451, 454, 457, 459, 460, 462, 463, 472, 473, 486, 490, 491, 492, 493, 495, 496, 497, 498, 499, 501, 503, 504, 505, 506, 508, 511, 512, 515, 516, 517, 519, 520, 522, 523, 528, 529, 531, 534, 536, 543, 550, 551, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 566, 570, 571, 574, 576, 578, 579, 580, 587, 588, 589, 591, 597, 605, 607, 608, 614, 619, 623, 629, 630, 631, 632, 635, 636, 643, 644, 645, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 670, 671, 672, 673, 678, 681, 682, 683, 684, 685, 687, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 701, 702, 705, 706, 707, 708, 710, 711, 712, 713, 714, 716, 720, 722, 724, 732, 737, 738, 739, 753, 757, 764, 765, 777, 804, 807, 808, 809, 810, 812, 815, 816, 817, 822, 825, 826, 828, 831, 832, 833, 834, 835, 836, 842, 844, 845, 846, 849, 850, 851, 852, 853, 854, 858, 859, 860, 861, 866, 868, 874, 876, 884
Beispiel C
Botrytis - Test (Bohne) / protektiv
Lösungsmittel : 24,5 Gewichtsteile Aceton 24,5 Gewichtsteile Dimethylacetamid Emulgator : 1 Gewichtsteil Alkyl-Aryl-Polyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Zur Prüfung auf protektive Wirksamkeit werden junge Pflanzen mit der Wirkstoffzubereitung in der angegebenen Aufwandmenge besprüht. Nach Antrocknen des Spritzbelages werden auf jedes Blatt 2 kleine mit Botrytis cinerea bewachsene Agarstückchen aufgelegt. Die inokulierten Pflanzen werden in einer abgedunkelten Kammer bei ca. 20°C und 100% relativer Luftfeuchtigkeit aufgestellt.
2 Tage nach der Inokulation wird die Größe der Befallsflecken auf den Blättern ausgewertet. Dabei bedeutet 0% ein Wirkungsgrad, der demjenigen der Kontrolle entspricht, während ein Wirkungsgrad von 100% bedeutet, daß kein Befall beobachtet wird.
In diesem Test zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen der nachfolgenden Beispielnummern bei einer Konzentration an Wirkstoff von 500ppm einen Wirkungsgrad von 70% oder mehr.
5, 8, 15, 25, 35, 65, 75, 105, 106, 108, 115, 121, 122, 124, 125, 126, 128, 135, 179, 222, 223, 224, 226, 227, 233, 234, 235, 238, 239, 242, 244, 249, 255, 256, 264, 276, 281, 284, 285, 286, 287, 289 290, 291, 292, 295, 296, 297, 298, 304, 307, 308, 312, 314, 325, 330, 337, 339, 345, 346, 349, 351 354, 357, 363, 373, 377, 399, 400, 406, 409, 410, 417, 421, 424, 425, 426, 428, 435, 441, 442, 451 463, 473, 486, 492, 493, 494, 495, 497, 498, 501, 503, 504, 505, 506, 511, 512, 515, 516, 519, 520 523, 528, 531, 534, 536, 540, 543, 550, 551, 559, 561, 570, 580, 587, 588, 589, 605, 607, 608, 619 623, 629, 630, 631, 632, 636, 651, 661, 662, 663, 664, 665, 667, 668, 670, 672, 673, 678, 683, 684 685, 687, 688, 690, 692, 695, 696, 701, 708, 714, 716, 722, 737, 738, 739, 757, 777, 804, 807, 808: 809, 811, 812, 814, 816, 817, 822, 825, 826, 828, 829, 831, 833, 835, 836, 842, 850, 851, 853, 854, 858, 860, 861, 866, 874, 876, 884 Beispiel D
Pyricularia-Test (Reis) / protektiv
Lösungsmittel: 50 Gew.-Teile N,N-Dimethylformamid
Emulgator: 1 Gew.-Teil Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit der angegebenen Menge Lösungsmittel und verdünnt das Konzentrat mit Wasser und der angegebenen Menge Emulgator auf die gewünschte Konzentration.
Zur Prüfung auf protektive Wirksamkeit bespritzt man junge Reispflanzen mit der Wirkstoffzubereitung in der angegebenen Aufwandmenge. 1 Tag nach der Behandlung werden die Pflanzen mit einer wäßrigen Sporensuspension von Pyricularia oryzae inokuliert. Anschließend werden die Pflanzen in einem Gewächshaus bei 100 % relativer Luftfeuchtigkeit und 25°C aufgestellt.
7 Tage nach der Inokulation erfolgt die Auswertung. Dabei bedeutet 0 % ein Wirkungsgrad, der demjenigen der Kontrolle entspricht, während ein Wirkungsgrad von 100 % bedeutet, daß kein Befall beobachtet wird.
In diesem Test zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen der nachfolgenden Beispielnummern bei einer Konzentration an Wirkstoff von 1000 ppm einen Wirkungsgrad von 70% oder mehr:
5, 15, 65, 75, 105, 115, 124, 125, 208, 210, 216, 218, 226, 233, 235, 239, 244, 249, 261, 267, 272, 273, 276, 281, 287, 292, 293, 297, 304, 307, 308, 311, 312, 314, 346, 409, 424, 425, 428, 435, 441, 450, 451, 459, 460, 462, 483, 486, 490, 492, 498, 499, 505, 511, 519, 520, 523, 526, 527, 529, 559, 578, 588, 589, 608, 623, 629, 630, 636, 648, 664, 667, 668, 672, 673, 678, 682, 684, 687, 688, 690, 693, 694, 701, 737, 739, 751, 764, 811, 825, 828, 829, 831, 841, 848, 851, 852, 854, 858, 872, 882, 885 Beispiel E
Alternaria-Test (Tomate) / protektiv
Lösungsmittel: 49 Gewichtsteile N, N - Dimethylformamid
Emulgator: 1 Gewichtsteil Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Zur Prüfung auf protektive Wirksamkeit bespritzt man junge Tomatenpflanzen mit der Wirkstoffzubereitung in der angegebenen Aufwandmenge. 1 Tag nach der Behandlung werden die Pflanzen mit einer Sporensuspension von Alternaria solani inokuliert und stehen dann 24h bei 100% rel. Feuchte und 20°C. Anschließend stehen die Pflanzen bei 96% rel. Luftfeuchtigkeit und einer Temperatur von 20 D C.
7 Tage nach der Inokulation erfolgt die Auswertung. Dabei bedeutet 0 % ein Wirkungsgrad, der demjenigen der Kontrolle entspricht, während ein Wirkungsgrad von 100 % bedeutet, daß kein Befall beobachtet wird.
In diesem Test zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen der nachfolgenden Beispielnummern bei einer Konzentration an Wirkstoff von 500ppm einen Wirkungsgrad von 70% oder mehr.
5, 15, 25, 35, 65, 71, 75, 105, 106, 108, 115, 121, 122, 124, 125, 127, 128, 135, 201, 204, 206, 208 210, 211, 215, 221, 224, 225, 230, 231, 234, 236, 237, 240, 243, 244, 254, 264, 266, 268, 269, 276; 279, 281, 285, 292, 293, 295, 303, 309, 311, 313, 316, 323, 324, 325, 330, 337, 339, 341, 343, 345 347, 351, 352, 354, 357, 363, 373, 376, 377, 383, 389, 399, 400, 407, 408, 410, 421, 422, 423, 428 430, 434, 437, 439, 440, 451, 453, 456, 463, 473, 479, 483, 486, 491, 494, 496, 497, 498, 499, 503 505, 511, 517, 522, 525, 529, 531, 533, 534, 536, 539, 541, 544, 545, 546, 550, 551, 559, 561, 565 569, 570, 573, 578, 579, 580, 582, 588, 589, 591, 595, 597, 598, 599, 600, 604, 606, 607, 610, 613 614, 618, 619, 620, 624, 626, 629, 631, 634, 635, 644, 646, 647, 648, 661, 666, 674, 675, 676, 677 678, 679, 681, 686, 690, 691, 692, 693, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 709, 714, 715, 717 720, 722, 725, 726, 727, 733, 734, 736, 737, 743, 745, 748, 749, 751, 753, 759, 764, 766, 767, 768: 770, 783, 784, 785, 789, 794, 795, 799, 800, 801, 804, 807, 810, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824 827, 831, 833, 837, 838, 840, 841, 843, 847, 855, 856, 857, 862, 864, 865, 866, 867, 869, 871, 872 873, 874, 877, 878, 880, 881, 882, 885, 886, 887, 888, 889, Beispiel F
Fusarlum nivale (var. majus)-Test (Weizen) / protektiv
Lösungsmittel: 50 Gewichtsteile N,N-Dimethylacetamid
Emulgator: 1,0 Gewichtsteile Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Zur Prüfung auf protektive Wirksamkeit werden junge Pflanzen mit der Wirkstoffzubereitung in der angegebenen Aufwandmenge besprüht. Nach Antrocknen des Spritzbelages werden die Pflanzen mit einer Konidiensuspension von Fusarium nivale (var. majus) besprüht.
Die Pflanzen werden in einem Gewächshaus unter lichtdurchlässigen Inkubationshauben bei einer Temperatur von ca. 15°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von ca. 100 % aufgestellt.
6 Tage nach der Inokulation erfolgt die Auswertung. Dabei bedeutet 0 % ein Wirkungsgrad, der demjenigen der Kontrolle entspricht, während ein Wirkungsgrad von 100 % bedeutet, daß kein Befall beobachtet wird.
In diesem Test zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen der nachfolgenden Beispielnummern bei einer Konzentration an Wirkstoff von 1000 ppm einen Wirkungsgrad von 70% oder mehr:
25, 35, 126, 128, 214, 228, 232, 238, 242, 248, 250, 251, 252, 253, 255, 256, 257, 259, 260, 263, 264, 270, 275, 283, 289, 291, 296, 328, 330, 337, 345, 347, 349, 351, 353, 354, 356, 357, 361, 362, 363, 364, 365, 378, 382, 387, 392, 393, 394, 400, 408, 421, 428, 430, 442, 445, 447, 448, 454, 457, 463, 473, 491, 495, 497, 501, 503, 504, 506, 512, 515, 516, 528, 531, 533, 534, 536, 543, 546, 548, 551, 560, 562, 563, 566, 571, 574, 580, 598, 635, 643, 644, 663, 670, 683, 685, 692, 695, 696, 705, 711, 724, 732, 739, 765, 808, 809, 812, 814, 816, 817, 822, 834, 835, 836, 845, 859, 860, 861, 866

Claims

Patentansprüche
1. Pyrazolopyrimidine der Formel (I)
in welcher die Symbole folgende Bedeutungen haben:
R1 ist Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, Amin, gegebenenfalls substituiertes Alkylamin oder gegebenenfalls substituiertes Dialkyl- amin;
R2 ist Wasserstoff oder Alkyl;
oder
R1 und R2 sind gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Ring;
R^ ist gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, gege- benenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Halogen, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, gegebenenfalls substituiertes (Cι-Cg)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes (Cι-Cg)-Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes (Cg-Cιo)-Aryloxy, gegebenenfalls substituiertes (Cö-Cι o)-Arylthio, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyloxy, gegebenenfalls substituiertes (C6-Cιn)-Aryl-(Cι -C4)-alkoxy, gegebendenfalls substituiertes (C5-Cι o)-Aryl-(Cι -C4)-alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl-(Cι -C )-alkoxy, oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl-(Cι -C4)-alkylmio C(S)ORs, C(O)SR8 oder C(S)SR8;
R4 ist CONR6R7, CONR7-N(R7)2, CO-NR7-OR7, COOR8, C(S)OR7, C(O)SR7, C(S)SR7, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes oder aromatisches gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-Ring Heterocyclyl,
SR7, SOR7, SO2R7, SO3R7, SON(R7)2, SO2N(R7)2, P(O)(OR7)2, NR7OR7 -B(OR7> '2, -(CR7 2)0.6-NR7 2 oder -(CR7 2)0-6-NR7-NR7 2;
R ist H, Halogen, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Cycloalkyl, O-(C C4)-Alkyl oder S(O)0.2(Cι-C )-Alkyl;
X ist Halogen, Cyano, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfinyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfonyl;
Rδ ist gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl und gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl und gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl;
R7 ist gleich oder verschieden H, R6 oder zwei Reste R7 bzw. ein Rest R7 und ein Rest R6 zusammen bilden einen Cyclus mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und gegebenenfalls 1 oder 2 weitere N, S oder O-Atome enthält, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen;
R8 ist H, ein Kation, substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenen- falls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht;
sowie agrochemisch wirksame Salze davon.
2. Pyrazolopyrimidine der Formel (I), gemäß Anspruch 1, in denen die Symbole die folgenden Bedeutungen haben
Rl ist Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder einfach bis fünffach, gleichartig oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Rl ist Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
Rl ist Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, das imsubstituiert oder einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
Rl ist Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert ist durch Halogen und/oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
Rl ist gesättigtes oder ungesättigtes Heterocyclyl mit 3 oder 10 Ringgliedern und 1 bis 3 Heteroatomen, wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, steht, wobei das Heterocyclyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ist durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Mercapto;
R2 ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
Rl und R^ sind gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring mit 3 bis 8 Ringgliedern, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglied enthält und wobei der Heterocyclus unsubstituiert oder bis zu dreifach substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Fluor- und/oder Chloratomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Haloalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Fluor und/oder Chloratomen, Mercapto, Thioalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Haloalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Fluor und/oder Chloratomen;
R3 ist Cι -C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl-Cι-C10- alkyl, wobei R3 unsubstituiert oder teilweise oder vollständig halogeniert ist und/oder gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, oder Ci -Ci Q-Halogenalkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, und Rx Cyano, Nitro, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Ci-Cg-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci -Cg-Alkoxy, Cι -C6-Haloalkoxy, Cι-C6-Alkylthio, Ci -Cg-Halogenalkylthio, Cι -C6-Alkylsulfmyl, Cι -C6-Halogenalkyl- sulfϊnyl, Ci -Cg-Alkyls lfonyl, Ci -Cg-Halogenalkylsulfonyl, Ci -Cg-Alkylamino, Di- Ci-Cg-alkylamino, C2-Cö-Alkenyl, C2-Cö-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyl, C -Cg-Alkinyl- oxy und gegebenenfalls halogeniertes Oxy-Cι -C4-alkyl-Cι -C4-alkenoxy, Oxy-Cι -C4- alkenyl-Cι-C4-alkoxy, Oxy-Ci -C4-alkyl-Cι-C4-alkyloxy3 oder
R3 ist Phenyl, das einfach bis vierfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch
Halogen, Cyano, Nitro, Ajuino, Hydroxy, Formyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Carbamoyl, Tbio- carbamoyl; jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkyl- sulfonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkenyloxy mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Halogenalkylsulfinyl oder Halogenalkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 13 gleichen oder verschiedenen Halogenatqmen; jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkenyl oder Halogenalkenyloxy mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 11 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen; jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonyl, Alkyl- carbonyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyloxy, Hydroximinoalkyl oder Alkoximinoalkyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den einzelnen Alkylteilen;
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; in 2,3-Position verknüpftes 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, Methylendioxy (-O-CH2-O-) oder 1,2-Ethylendioxy (-O-CH2-CH2-O-), wobei diese Reste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein können durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen;
oder R3 ist gesättigtes oder ganz oder teilweise ungesättigtes oder aromatisches Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern und 1 bis 3 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei das Heterocyclyl einfach oder zweifach substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Haloalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Haloalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Nitro und/oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder/und Carboxyalkyl
R ist Ci-Cg-Alkylamino, C2-Cg-Alkenylamino, C2-Cg-Alkinylamino, Di-Ci -Cg-alkylamino, Di-C2-Cg-alkenylamino, Di-C2-Cg-al nylamino, C2-Cg-Alkenyl-(C2-Cg)-a nylamino, C2-C6-Alkinyl-(Cι-C8)-alkylamino, C2-Cg-Alkenyl-(Cι-Cg)-alkylamino, Cg-Cι υ-Aryl- amino, Cg-C \ υ-Aryl-(C 1 -C )-alkylamino, Cg-C o-Aryl-(C 1 -C4)-alkyl-(C 1 -Cg)-alkyl- amino, Heterocyclyl-(Cι -Cg)-alkylamino oder Heterocyclyl-(Cι -C4)-alkyl-(Cι -Cg)-alkyl- amino ist;
R4 ist CONRV, CONR7-N(R7)2, CO-NR7-OR7, COOR8, CSOR7, COSR7, SR7, SOR7, SO2R7, S03R7, SON(R7)2, SO2N(R7)2, P(O)-(OR7)2, B(OR7)2 oder
A, B, D, E, G sind gleich oder verschieden CR9, CR9R9, N, NR9, O oder S mit der Maßgabe, dass mindestens ein Symbol N, O oder S bedeutet, und dass Sauerstoffatome nicht benachbart sind;
Y ist C, CR9 oder N
R9 ist R7, Halogen, NR7 2, OH, SR7 oder OR7;
R5 ist H, Halogen, unsubstituiertes oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes (C[-C4)-Alkyl, unsubstituiertes oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes Cyclopropyl; SCH3, SOCH3, SO2CH3 oder OCH3.
X ist H, Fluor, Chlor, Brom, CN, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R6 ist Ci-Cio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C3-Cg-Cycloalkyl, C3-C8-Cyclo- alkenyl, Phenyl-Cι -Ci Q-alkyl, wobei R > unsubstituiert oder teilweise oder vollständig halogeniert ist und oder gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, oder Ci -CiQ-Halogenalkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, und Rx Cyano, Nitro, Hydroxy, Cj-Cg-Alkyl, Cj-Cg-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci -Cg-Alkoxy, Ci-Cg-Haloalkoxy, Ci-Cg-Alkylthio, Ci-Cg-Halogenalkylthio, Ci -Cg-Alkylsulfinyl, Ci -Cg-Halogenalkylsulfϊnyl, Ci-Cg-Alkylsulfonyl, Ci -Cg-Halogen- alkylsulfonyl, Ci -Cg-Alkylamino, Di-Ci -Cg-alkylamino, C2-Cg-Alkenyl, C2-Cg-Alkenyl- oxy, C2-Cg-Alkinyl, C -Cg-Alkinylox und gegebenenfalls halogeniertes Oxy- C ι -C4-alkyl-C \ -C4~alkenoxy, Oxy-C i -C4-alkenyl-C i -C4-alkoxy, Oxy-C \ -C4-alkyl- C1-C4-alkyloxy, CONRV, CONR7OR7, COOR8, Carboxy- -G -Alkyl;
R7 ist H, R6 oder zwei Reste R7 bzw. ein Rest R7 und ein Rest R8 zusammen bilden einen Cyclus mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und gegebenenfalls 1 oder 2 weitere N, S oder O-Atome enthält, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen,
R° ist H, ein Alkali- oder Erdalkalimetall, Kupfer, NH4, mono (Cι-Cιo)-Alkyl-ammonium, di(Cι-Cιo)-Alkyl-ammonium, tri (Cι-C10) Alkylammonium tetra-(Cι -Ci o)Alkylammonium, wobei die Alkylsubstituenten der Ammoniumionen durch Aryl oder Hydroxy substituiert sind, Cholinium, C2-Ci Q-Alkenyl, C2-Cι o-Alkinyl, C3-Cg-Cycloalkyl, C3-Cg- Cycloalkenyl, wobei R°> unsubstituiert oder teilweise oder vollständig halogeniert ist und/oder gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, oder Ci -Ci Q-Halogenalkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, oder Ci -Ci Q-Alkyl, das teilweise oder vollständig halogeniert ist und/oder einen bis drei Reste aus der Gruppe Rx trägt, und Rx Cyano, Nitro, Hydroxy, Ci -Cg-Alkyl, Ci -Cg-Haloalkyl, C3-Cg-Cycloalkyl, Ci -Cg-Alkoxy, Ci -Cg-Haloalkoxy, Ci -Cg-Alkylthio, C 1 -Cg-Halogenalkylthio, C j -Cg- Alkylsulfinyl, C 1 -Cg-Halogenalkylsulfϊnyl, Ci -Cg-Alkylsulfonyl, Ci -Cg-Halogenalkylsulfonyl, Ci -Cg-Alkylamino, Di- Ci -Cg-alkylamino, C2-Cg-Alkenyl, C2-Cg-Alkenyloxy, C2-Cg-Alkinyl, C -Cg-Alkinyl- oxy und gegebenenfalls halogeniertes Oxy-Cι -C4-alkyl-Cι -C4-alkenoxy, Oxy-C 1 -C4- alkenyl-Cι -C4-alkoxy, Oxy-C 1-C -alkyl-C1-C4-alkyloxy, CONR6R7, CONR7OR7, COOR8, Carboxy-fCj-O-Alkyl.
3. Pyrazolopyrimidine der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2, in denen die Symbole die folgenden Bedeutungen haben
R ist Wasserstoff oder ein Rest der Formel
oder steht,
wobei # die Anknüpfungsstelle markiert (dabei können diese Reste sowohl in optisch reiner Form als auch in Isomerengemischen vorliegen);
R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, oder
Rl und R-2 sind gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, 3,6-Dihydro-l(2H)-pyridinyl oder Tetrahydro-l(2H)-pyridazinyl stehen, wobei diese Reste unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Fluoratome, 1 bis 3 Methylgruppen und/oder Trifluormethyl substituiert sind,
oder
~ und R2 sind gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Rest der Formel wonn
R' für Wasserstoff oder Methyl steht,
R" für Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, m für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht, wobei R" für gleiche oder verschiedene Reste steht, wenn m für 2 oder 3 steht,
Re" für Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht und n für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht, wobei R'" für gleiche oder verschiedene Reste steht, wenn n für 2 oder 3 steht.
R3 ist (Cι -Cg)-Alkyl, (Cι -Cg)-Cycloalkyl, wobei R3 unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluor- oder Chloratome substituiert ist , Benzyl oder
R3 ist Phenyl, das einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch
Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Formyl, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t- Butyl, Vinyl, Ethinyl, Allyl, Propargyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propylthio, Methylsulfϊnyl, Emylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Allyloxy, Propargyloxy, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Di- fluorchlormethoxy, Trifluorethoxy, Difluormethylthio, Difluorchlormethylthio, Trifluor- methylthio, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl, Trichlorethinyloxy, Trifluor- ethinyloxy, Chlorallyloxy, Iodpropargyloxy, Methylamino, Emylamino, n- oder i-Propyl- amino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetyl, Propionyl, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Memoximinomethyl, Ethoximino- methyl, Methoximinoethyl, Ethoximinoethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder durch in 2,3 -Position verknüpftes 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, Methylendioxy (-O-CH2-O-) oder 1,2-Ethylendioxy (-O-CH2-CH2-O-), wobei diese Reste einfach oder mehrfach, gleich- artig oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl
R3 ist Pyridyl, das in 2- oder 4-Stellung verknüpft ist und einfach bis vierfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximmoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und oder Carboxymethyl oder
R3 ist Pyrimidyl, das in 2- oder 4-Stellung verknüpft ist und einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist Thienyl, das in 2- oder 3 -Stellung verknüpft ist und einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist Ci -Cg-Alkylamino oder Di-Ci -Cg-alkylamino, oder
R3 ist Thiazolyl, das in 2-, 4- oder 5-Stellung verknüpft ist und einfach bis zweifach, gleich- artig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R3 ist N-Piperidinyl, N-Tetrazolyl, N-Pyrazolyl, N-Imidazolyl, N-l,2,4-Triazolyl, N-Pyrrolyl, oder N-Morpholinyl, die jeweils unsubstituiert oder ein- oder - falls möglich - mehrfach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl und/oder Trifluormethyl substituiert sind,
R4 ist CONR6R7, COKtR7-N(R7)2, CO-NR7-OR7, COOR8, CSOR7, COSR7, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Thiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazinyl, 4H-[l,2,4]Oxadiazin-3-yl, Dioxazinyl, 5,6-dihydro- [l,4,2]-Dioxazin-3-yl5 Pyridyl, wobei die heterocyclischen Reste gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe C C4-Alkyl und Halogen, SR7, SOR7, SO2R7, SO3R7, SON(R7)2, SO2N(R7)2, P(O)-(OR7)2 oder B(OR7)2;
R5 ist H, Cl, F, CH3 , -CH(CH3)2 oder Cyclopropyl; und
X ist H, F, Cl, CN, unsubstituiertes oder durch ein oder mehrere Fluor- oder Chloratome sub- stituiertes C1 -C4- Alkyl;
R6 ist (C C8-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, (C C8)-Cycloalkyl oder Benzyl, CONR6R7, CONR7OR7, COOR8, Carboxy- -G -Alkyl, Cyano.
R7 ist H oder R6; oder zwei Reste R7 bzw. ein Rest R6 und ein Rest R7 zusammen bilden einen Cyclus mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und gegebenenfalls 1 oder 2 weitere N-, S- oder O-Atome enthält, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen.
R8 ist Ff, Na, K, 'ΛCa, YM , Cu, NH4, NH(CH3)3, N(CH3)4, HN(C2H5)3, N(C2H5)4, H2N(iC3H7)2, H3NCH2Ph, (H3C)3NCH2Ph, H2N(Bn)2, H3N(Bn) gegebenenfalls ganz oder teilweise durch F und/oder Cl, CONR^7, CONR7OR7, COOR8, Carboxy-t -G -Alkyl, substituiertes (Cx-C -Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(Cι-C )-alkyl, Allyl, Propargyl, Cyclopropyl, Benzyl, H, CH3 und m= 1 bis 6.
4. Pyrazolopyrimidine der Formel (I) gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3 worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben
' R3 ist (Cι-Cg)-Alkyl, (C3-g)-Alkenyl, (C3-Cg)-Alkinyl, (C3-C )-Cycloalkyl, wobei R3 unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluor- oder Chloratome und/oder Alkyl substituiert ist, oder
R3 ist 2,4-, 2,5- oder 2,6-disubstituiertes Phenyl, oder 2-substituiertes Phenyl oder für 2,4,6- oder für 2,4,5-trisubstituiertes Phenyl mit Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl und Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder R^ ist Pyridyl, das in 2- oder 4-Stellung verknüpft ist und einfach bis vierfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl und oder Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl;
R^ ist Pyrimidyl, das in 4-Stellung verknüpft ist und einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl und oder Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl;
R3 ist Thienyl, das in 2- oder 3 -Stellung verknüpft ist und einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroximinomethyl, Hydroximinoethyl, Methoximinomethyl, Methoximinoethyl, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Carboxymethyl oder
R4 ist CONR6R7, CONR7-N(R7)2, CO-NR7-OR7, COOR8, 1-H-Pyrrolyl, 1-H-Imidazolyl, 1,3,4- Oxadiazolyl, 1-H-Pyrazolyl, l-H-l,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazinyl, 4H- [l,2,4]Oxadiazin-3-yl, Dioxazinyl, 5,6-dihydro-[l,4,2]-Dioxazin-3-yl, Pyridyl, wobei die heterocyclischen Reste gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe C C4-Alkyl und Halogen, SR7, SOR7, SO2R7, SO3R7, SON(R7)2, SO2N(R7)2, oder P(O)-(OR7)2;
R5 ist H, -CH3, -CH(CH3)2, Cl oder Cyclopropyl; und
X ist Fluor, Chlor, (Ci-C ^Alkyl oder (Ci -C3)-Haloalkyl;
R6 ist (C C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, (C C8)-Cycloalkyl, Benzyl, (Carboxy-(C C4)-Alkyl, CONR6R7, CONR7OR7,COOR8, Cyano;
R7 ist H oder R6,.oder zwei Reste R7 bzw. ein Rest R6 und ein Rest R7 zusammen bilden einen Cyclus mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und gegebenenfalls 1 oder 2 weitere N-, S- oder O-Atome enthält, wobei Sauerstoffatome nicht benachbart sein dürfen.
R8 ist H, Na, K, NH4 H2N(iPr)2, H2N(Bn)2, H3N(Bn) ganz oder teilweise durch F und/oder Cl und/oder Carboxy-(C C4)-Alkyl, CONR6R7, CONR7OR7,COOR8 substituiertes (C C4 Alkyl, (C C^-Alkoxy^d-C^-alkyl, Allyl, Propargyl, Cyclopropyl, Benzyl, (CHRZ- CΗRz-OV(Cι-C4)-Alkyl mit Rz = H, CH3 und m= 1 bis 6.
5. Mittel zur Bekämpfung von unerwünschten'Mikroorganismen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Pyrazolopyrimidin der Formel (I) gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 neben Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Stoffen.
6. Mittel gemäß Anspruch 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem weiteren agrochemischen Wirkstoff.
7. Verwendung von Pyrazolopyrimidinen der Formel (I) gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Bekämpfung von unerwünschten Mikroorganismen.
8. Verfahren zur Bekämpfung von unerwünschten Mikroorganismen, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrazolopyrimidine der Formel (I) gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 auf die unerwünschten Mikroorganismen und/oder deren Lebensraum ausbringt.
9. Verfahren zur Herstellung von Mitteln zur Bekämpfung von unerwünschten Mikroorganismen, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrazolopyrimidine der Formel (I) gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 mit Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Stoffen vermischt.
10. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in denen X für Halogen steht und R4 für CONR6R7, CONR7-N(R7)2, CONR7OR7 oder COOR8 und die übrigen Symbole die in Formel (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, a) durch Umsetzung von substituierten 3-Aminopyrazolderivaten der Formel π,
und Malonestem Ila
wobei RIO für Cl-C4-Alkyl und Rl 1 für Cl-C8-Alkyl oder Aryl stehen.
zu Dihydroxypyrazolopyrimidinen HI,
b) Halogenierung von IH zu Halogenpyrazolopyrimidinen IV,
c) Umsetzung von IV mit Aminen zu 7-Aminopyrazolopyrimidinen V,
d) Verseifung zu Pyrazolopyrimidincarbonsäuren VI,
e) Umsetzung mit einem Chlorierungsmittel zu Pyrazolopyrimidinsäurechloriden VII,
und
f) Variante 1: Umsetzung von NU mit Aminen zu Amiden der Formel (la) oder
Variante 2: Umsetzung von VII mit Hydrazinen zu Hydraziden der Formel (Ib) oder
Variante 3: Umsetzung von VE mit Hydroxylaminen zu Hydroxamiden der Formel (Ic) oder
Variante 4: Umsetzung von VE mit Alkoholen zu Estern der Formel (Id):
11. Zwischenprodukte der Formeln E, Ea, EI, IV, V und VE gemäß dem Anspruch 10.
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