EP1812438A1 - Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine - Google Patents

Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine

Info

Publication number
EP1812438A1
EP1812438A1 EP05804601A EP05804601A EP1812438A1 EP 1812438 A1 EP1812438 A1 EP 1812438A1 EP 05804601 A EP05804601 A EP 05804601A EP 05804601 A EP05804601 A EP 05804601A EP 1812438 A1 EP1812438 A1 EP 1812438A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methyl
piperidine
group
phthalimido
butyn
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05804601A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Waldemar Pfrengle
Thorsten Pachur
Thomas Nicola
Adil Duran
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36010287&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EP1812438(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority to DK15200579.9T priority Critical patent/DK3029040T3/da
Priority to PL10181043T priority patent/PL2287164T3/pl
Priority to EP19166570.2A priority patent/EP3539956A1/de
Priority to EP15200579.9A priority patent/EP3029040B1/de
Priority to DK10181043.0T priority patent/DK2287164T5/da
Priority to EP10181043.0A priority patent/EP2287164B9/de
Priority to PL15200579T priority patent/PL3029040T3/pl
Publication of EP1812438A1 publication Critical patent/EP1812438A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the invention relates to an improved process for the preparation of chiral 8- (3-aminopiperidin-1-yl) xanthines, their enantiomers and their physiologically acceptable salts.
  • R 2 in which R 1 is, for example, an optionally substituted arylmethyl or an optionally substituted heteroarylmethyl group, R 2 is, for example, an alkyl group and R 3 is, for example, an optionally substituted benzyl group or a straight-chain or branched alkenyl or alkynyl group, are already known from international applications WO 02/068420, WO 04/018468, WO 04/018467, WO2004 / 041820 and WO 2004/046148 are known in which compounds with valuable pharmacological properties are described, in particular an inhibitory effect on the activity of the enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP -IV).
  • DPP -IV dipeptidyl peptidase IV
  • compounds of this type are for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with increased DPP-IV activity or which can be prevented or alleviated by reduction of DPP-IV activity, in particular diabetes mellitus type I or type II, Prediabetes, or decreased glucose tolerance.
  • WO 04/018468 discloses a preparation process in which 8- (3-aminopiperidin-1-yl) xanthines are prepared by deprotection of a corresponding tert-butyl oxycarbonyl-protected derivative of the general formula (II) ,
  • Suitable solvents are tetrahydrofuran (THF), dioxane, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) or dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DMA dimethylacetamide
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidone
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • phthalyl is deprotected by known methods. Possible cleavage methods are described, for example, by TW Greene in Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley 1981 on page 265 (eg hydrazine in ethanol).
  • X is a leaving group selected from the group of the halogens, for example a fluorine, chlorine or bromine atom, or the sulfonic acid esters, for example a phenylsulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy group
  • R 1 is a phenylcarbonylmethyl, benzyl, naphthylmethyl, pyridinylmethyl, pyrimidinylmethyl, quinolinylmethyl, isoquinolinylmethyl, quinazolinylmethyl, quinoxalinylmethyl, naphthyridinylmethyl or phenanthridinylmethyl group in which in each case the aromatic or heteroaromatic part is replaced by R 3 mono is - or disubstituted, where the substituents may be the same or different and
  • R 3 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a cyano, methyl, trifluoromethyl, ethyl, phenyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or ethoxy group, or two radicals R a , if bound to adjacent carbon atoms, may also be a -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O- group,
  • R 2 is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl or phenyl group and
  • R 3 is a 2-buten-1-yl, 3-methyl-2-buten-1-yl, 2-butyn-1-yl, 2-fluorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 2-bromobenzyl , 2-iodobenzyl, 2-methylbenzyl, 2- (trifluoromethyl) benzyl or 2-cyanobenzyl group.
  • the process is for those compounds in which
  • X is a chlorine or bromine atom
  • R 1 is a phenylcarbonylmethyl, benzyl, naphthylmethyl, pyridinylmethyl, pyrimidinylmethyl, quinolinylmethyl, isoquinolinylmethyl, quinazolinylmethyl, quinoxalinylmethyl or naphthyridinylmethyl group in which the aromatic or heteroaromatic part in each case is mono- or disubstituted by R 3 is, wherein the substituents may be the same or different and
  • R 3 is a hydrogen, fluorine or chlorine atom or a cyano, methyl, ethyl,
  • R 2 is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl or phenyl group and R 3 is a 2-buten-1-yl, 3-methyl-2-buten-1-yl, 2-butyn-1-yl, 2-fluorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 2-bromobenzyl , 2-iodobenzyl, 2-methylbenzyl, 2- (trifluoromethyl) benzyl, or 2-cyanobenzyl group.
  • X is a chlorine or bromine atom
  • R 1 is a cyanobenzyl, (cyanopyridinyl) methyl, quinolinylmethyl, (methylquinolinyl) methyl, isoquinolinylmethyl, (methylisoquinolinyl) methyl, quinazolinylmethyl, (methylquinazolinyl) methyl, quinoxazinylmethyl, (methylquinoxalinyl) methyl, ( Dimethyoxinoxalinyl) methyl or naphthyridinylmethyl group,
  • R 2 is a methyl, cyclopropyl or phenyl group
  • R 3 represents a 2-butene-1-yl, 3-methyl-2-butene-1-yl, 2-butyn-1-yl, 2-chlorobenzyl, 2-bromobenzyl or 2-cyanobenzyl group .
  • each (R) -3- (phthalimido) piperidine is used as the reagent.
  • the preparation of the compounds of the formula (III) is described in the literature already cited above and is carried out by processes known per se.
  • Another subject of the invention is a process for the preparation of optically active 3- (phthalimido) piperidine.
  • 3-aminopyridine is first hydrogenated by means of processes known per se.
  • the resulting racemic 3-aminopiperidine is then converted to the corresponding phthalimide using phthalic anhydride.
  • the (R) -enantiomer can be selectively precipitated by means of D-tartaric acid.
  • the (S) -enantiomer of (IV) can furthermore be obtained in a simple manner by addition of L-tartaric acid, without prior separation of the excess of D-tartaric acid still present in the mother liquor.
  • the reaction also succeeds under less drastic pressures.
  • the feed vessel is rinsed with 2 liters of 1, 4-dioxane. Thereafter, the reactor contents are heated to 6 0 C and stirred for about 2 hours.
  • a mixture of 122 liters of water and 62.04 kg (775.31 mol) of sodium hydroxide solution (50%) is introduced and cooled to 6 ° C.
  • the reaction mixture from the first reactor is added in portions.
  • the internal temperature is a maximum of 11 ° C.
  • the first reactor is first rinsed with 6 liters of 1, 4-dioxane and then with 6 liters of water. The resulting suspension is stirred for another 30 minutes at 5 ° C.
  • the feed vessel is 2.5 Liters of N-methyl-2-pyrrolidone rinsed and then the reaction mixture for 2 hours at 140 0 C stirred. After completion of the reaction, the reaction mixture is cooled to 60 0 C and diluted with 80 liters of methanol. The resulting suspension is stirred for 30 minutes at 5O 0 C, then cooled to 23 ° C and stirred for 30 minutes. The product is then centrifuged off and washed 3 times with 20 liters of methanol each time. It is dried in a drying oven under inerting at 45 ° C ge.
  • the combined toluene phases are washed twice with 8 liters of 75-80 0 C warm water. From the toluene phase 22 liters of toluene are distilled off under vacuum. To the resulting suspension 4 liters of tert-butyl methyl ether is added and then cooled to 0-5 0 C at 40-50 0 C. The product is isolated by filtration, washed with tert-butyl methyl ether and sucked dry. The wet crude substance is then heated to reflux with 5 times the amount of absolute ethanol and the hot solution is filtered through activated charcoal clear.
  • step d Alternative method for step d:
  • the organic phase is washed with 2.8 l of water at 55-65 0 C and then closing separated. 4.2 l of the organic phase are distilled off under reduced pressure. Then, at 65-75 ° C., 1, 4 l of methylcyclohexane are added, whereby the product crystallizes. The suspension is stirred for 8-16 h at 15-25 ° C and then cooled to 0-5 ° C. The product is isolated by filtration, washed with 4.2 l of methylcyclohexane and sucked dry and dried in vacuo at 35 ° C.
  • the dried crude substance (991 g) is then heated to reflux with 5 times the amount of methanol, activated charcoal added and filtered.
  • the filtrate is reduced by distilling off methanol to a volume of 1.5 l.
  • the suspension is cooled to 0-5 0 C, stirred for 2 hours, filtered off with suction, washed with tert-butyl methyl ether and dried in a vacuum oven at 35 ° C.
  • Variant to process step a 3-Covano-2- (chloromethyl) -pyridine 20.0 g (131.45 mmol) of 2-hydroxymethyl-3-pyridinecarboxamide are suspended in 110 ml of acetonitrile and heated to 78.degree. Within 15 minutes, 60.65 g (395.52 mmol) of phosphorus oxychloride are metered in and heated to 81 ° C. for 2 hours. After cooling to 22 ° C, the reaction mixture is stirred into 200 ml of 40 0 C warm water. After addition of 100 ml of toluene is neutralized with sodium hydroxide while cooling. After phase separation, the organic phase is washed with 100 ml of water. Separation of the organic phase and evaporation of the solvent in vacuo initially gives an oily residue which crystallizes on standing. Yield: 16.66 g (83% of theory)
  • reaction mixture is cooled to 75 ° C Test ⁇ and diluted with 720 ml of methanol. Thereafter, 2.7 liters of water are added at 68-60 ° C and cooled to 25 ° C. The product is filtered off and washed with 2 liters of water. It is dried in an oven under inerting at 70 0 C.
  • the crude product thus obtained is then stirred in 1 liter of methanol in the boiling heat, filtered hot with 200 ml of methanol and then dried at 70 0 C under inertization.
  • the combined toluene phases are washed twice with 2 liters of 75-80 0 C warm water.
  • the toluene phases are dried with sodium sulfate, filtered and then reduced by distillation in vacuo to a volume of about 430 ml.
  • 1 liter of tert-butyl methyl ether zu ⁇ is then metered and then cooled to 0-5 0 C at 50-55 ° C.
  • the product is isolated by filtration, washed with tert-butyl methyl ether and dried in a drying oven at 60 0 C.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine.

Description

Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino- piperidin-1-yl)-xanthine, deren Enantiomere und deren physiologisch verträgliche Salze.
8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine der folgenden allgemeinen Struktur
R2 in den R1 beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Arylmethyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylmethylgruppe, R2 beispielsweise eine Alkyl- gruppe und R3 beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeuten, sind bereits aus den internationalen Anmeldungen WO 02/068420, WO 04/018468, WO 04/018467, WO2004/041820 und WO 2004/046148 bekannt, in denen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften beschrieben werden, zu denen insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase- IV (DPP-IV), gehören. Daher sind Verbindungen diese Typs zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Aktivität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, Prädiabetes, oder Verminderung der Glukosetoleranz geeignet.
In der WO 04/018468, wird ein Herstellverfahren offenbart, bei dem 8-(3-Amino- piperidin-1-yl)-xanthine durch Entschützung eines entsprechenden tert.-Butyl- oxycarbonyl-geschützten Derivats der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden.
Bei diesem Verfahren traten insbesondere im technischen Maßstab schwer abtrenn¬ bare Verunreinigungen auf, welche auf die verwendete Schutzgruppe zurückzu¬ führen sind. Daher war das Verfahren für die technische Herstellung von 8-(3-Amino- piperidin-1-yl)-xanthinen, insbesondere für die Arzneimittelherstellung mit ihren strengen Anforderungen an die Reinheit, nicht geeignet. Des weiteren hatte die Methode den Nachteil, dass die Herstellung des enantiomerenreinen Vorläufers 3- (tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidins aufwendig und teuer ist. Enantiomerenreine Wirkstoffe sind jedoch wegen des Risikos von Nebenwirkungen und zur Reduzierung der Dosis auf ein Minimum für die pharmazeutische Anwendung vorzuziehen. Diese Umstände widersprechen der Eignung des bekannten Verfahrens für die technische Herstellung enantiomerenreiner 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine.
Im Lichte der oben beschriebenen Nachteile des bekannten Herstellverfahrens ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren bereitzustellen, das die Her¬ stellung enantiomerenreiner 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine unter Verwendung leicht zugänglicher Ausgangsstoffe in hoher chemischer und optischer Reinheit und ohne großen technischen Aufwand erlaubt. Dieses neue Verfahren soll auch für die Synthese im technischen Maßstab und damit für die kommerzielle Anwendung geeignet sein.
Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine gelöst. Neben der technischen Durchführbarkeit in hohen Ausbeuten sind sehr gute chemische und optische Reinheiten weitere Vor¬ teile des erfindungsgemäßen Syntheseweges. Gemäß des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der entsprechende Xanthin- Vorläufer (III) mit enantiomerenreinem oder racemischem 3-(Phthalimido)piperidin in geeigneten Lösungsmitteln beim Temperaturen von 20 bis 1600C; vorzugsweise von 80 bis 1400C gemäß Schema 1 umgesetzt. Als Lösungsmittel können beispiels¬ weise Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, N.N-Dimethylformamid (DMF), Dimethyl- acetamid (DMA), N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) ver¬ wendet werden. Vorzugsweise wird NMP verwendet. Anschließend wird die Phthalyl- schutzgruppe nach an sich bekannten Verfahren abgespalten. Mögliche Abspal¬ tungsmethoden werden z.B. von T.W. Greene in „Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley 1981 auf Seite 265 beschrieben (z. B. Hydrazin in Ethanol).
(I)
In den obenstehenden Formeln bedeuten
X eine Fluchtgruppe ausgewählt aus der Gruppe der Halogene wie beispielsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder der Sulfonsäureester wie beispielsweise eine Phenylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, Methylsulfonyloxy- oder Trifluormethyl- sulfonyloxygruppe, R1 eine Phenylcarbonylmethyl-, Benzyl-, Naphthylmethyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Chinolinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl-, Chinoxalinylmethyl-, Naphthyridinylmethyl- oder Phenanthridinylmethyl-Gruppe, in der jeweils der aromatische bzw. heteroaromatische Teil durch R3 mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyan-, Methyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, Phenyl-, Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy- oder Ethoxy-Gruppe darstellt, oder zwei Reste Ra, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine -0-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-O- Gruppe darstellen können,
R2 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Phenyl-Gruppe und
R3 eine 2-Buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, 2-Fluorbenzyl-, 2-Chlor- benzyl-, 2-Brombenzyl-, 2-lodbenzyl-, 2-Methylbenzyl-, 2-(Trifluormethyl)benzyl- oder 2-Cyanbenzyl-Gruppe bedeuten.
Bevorzugt ist das Verfahren für diejenigen Verbindungen, in denen
X ein Chlor- oder Bromatom,
R1 eine Phenylcarbonylmethyl-, Benzyl-, Naphthylmethyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Chinolinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl-, Chinoxalinylmethyl- oder Naphthyridinylmethyl-Gruppe, in der jeweils der aromatische bzw. heteroaromatische Teil durch R3 mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Cyan-, Methyl-, Ethyl-,
Methoxy- oder Ethoxy-Gruppe darstellt,
R2 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Phenyl-Gruppe und R3 eine 2-Buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, 2-Fluorbenzyl-,2-Chlor- benzyl-, 2-Brombenzyl-, 2-lodbenzyl-, 2-Methylbenzyl-, 2-(Trifluormethyl)benzyl-, oder 2-Cyanbenzyl-Gruppe bedeuten.
Besonders bevorzugt ist das Verfahren für diejenigen Verbindungen, in denen
X ein Chlor- oder Bromatom,
R1 eine Cyanbenzyl-, (Cyanpyridinyl)methyl-, Chinolinylmethyl-, (Methylchinolinyl)- methyl-, Isochinolinylmethyl-, (Methylisochinolinyl)methyl-, Chinazolinylmethyl-, (Methylchinazolinyl)methyl-, Chinoxazinylmethyl-, (Methylchinoxalinyl)methyl-, (Dimethychinoxalinyl)methyl- oder Naphthyridinylmethyl-Gruppe,
R2 eine Methyl-, Cyclopropyl- oder Phenylgruppe und
R3 eine 2-Buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, 2-Chlorbenzyl-, 2- Brombenzyl- oder 2-Cyanbenzyl-Gruppe bedeuten,
insbesondere jedoch für die Verbindungen 1 -[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3- methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, 1 -[(3-Methyl-iso- chinolin-1 -yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin und 1 -[(3-Cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-(R)-amino- piperidin-1-yl)-xanthin, wobei X Brom bedeutet.
Bevorzugt wird jeweils (R)-3-(Phthalimido)piperidin als Reagenz verwendet. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (III) ist in der bereits oben zitierten Literatur beschrieben und erfolgt nach an sich bekannten Verfahren.
Ein weiterer Erfindungsgegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3-(Phthalimido)piperidin. Dabei wird 3-Aminopyridin zunächst mittels an sich bekannten Verfahren hydriert. Das so erhaltene racemische 3-Aminopiperidin wird dann mittels Phthalsäureanhydrid in das entsprechende Phthalimid überführt. Aus der Lösung des racemischen, rohen Phthalimids (IV) kann mittels D-Weinsäure selektiv das (R)-Enantiomer ausgefällt werden. Aus der Mutterlauge dieser Salz¬ fällung kann ferner durch Zugabe von L-Weinsäure das (S)-Enantiomer von (IV) auf einfache Weise gewonnen werden, und zwar ohne vorherige Abtrennung des noch in der Mutterlauge enthaltenen Überschusses an D-Weinsäure.
Diese extrem einfache Enantiomerentrennung der Verbindung der Formel (IV) ist für den Fachmann überraschend. Die racemische Base aus der Hydrierreaktion muß dazu zuvor nicht aufgereinigt werden. Das Verfahren funktioniert selbst im tech¬ nischen Maßstab problemlos.
Zudem ist schon die unerwartet saubere Umsetzung von 3-Aminopiperidin mit Phthalsäureanhydrid per se überraschend, da laut Literatur (z.B. US-Patent US 4,005,208, insbesondere Beispiel 27) Gemische zu erwarten sind, die neben dem gewünschten Produkt Derivate, in denen das Ring-Stickstoffatom acyliert ist, ent¬ halten.
3
ridin-Tartrat
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1
D-Weinsäuresalz des R-Enantiomers von 3-(Phthalimido)piperidin
a. Hydrierung:
3-Aminopyιϊdin rac-3-Aminopiperidin
10,00 kg (106,25 mol) 3-Aminopyridin, 500 g Aktivkohle techn. und 65 Liter Essig¬ säure werden im Hydrierreaktor vorgelegt. 50 g Nishimura Katalysator (ein kommer¬ ziell erhältlicher Rhodium/Platin Mischkatalysator) werden in 2,5 Liter Essigsäure aufgeschlemmt zugeben und mit 2,5 Liter Essigsäure nachgespült. Es wird bei 5O0C und 100 bar Wasserstoffüberdruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert und anschließend 30 Minuten bei 5O0C nachhydriert. Der Katalysator und die Aktivkohle werden abfiltriert und mit 10 Liter Essigsäure nachwaschen. Die Produkt¬ lösung wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Die Reaktion gelingt auch unter weniger drastischen Drücken.
b. Acylierung:
15,74 kg (106,25 mol) Phthalsäureanhydrid werden im Reaktor vorgelegt und mit dem Filtrat aus der Hydrierung versetzt. Es wird mit 7,5 Liter Essigsäure nachgespült, und anschließend wird die Reaktionsmischung zum Rückfluß erhitzt, wobei innerhalb einer Stunde ca. 30% der eingesetzten Essigsäure abdestilliert werden. Die Reak¬ tionslösung wird auf 9O0C abgekühlt. Die Produktlösung wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
c. Racematspaltung:
D-(-)-Weinsäure
(R)-3-Phthalimidopiperidin-Tartrat [(R)-(IV)]
Eine auf 500C erwärmte Lösung von 11 ,16 kg D-(-)-Weinsäure (74,38 mol) in 50 Liter absolutem Ethanol wird bei 9O0C zur Acylierungsreaktionslösung zudosiert. Es wird mit 10 Liter Ethanol absolut nachgespült und 30 Minuten bei 9O0C nachgerührt, wo¬ bei das Produkt kristallisiert. Nach dem Abkühlen auf 5°C wird das Produkt abzentri- fugiert und mit Ethanol absolut gewaschen. Die Produktlösung wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
d. Umkristallisation:
Das feuchte Rohprodukt wird in einer Mischung von 50 Liter Aceton und 90 Liter Wasser so lange zum Rückfluß erhitzt, bis eine Lösung entstanden ist. An- schliessend wird auf 5°C abgekühlt, wobei das Produkt auskristallisiert. Die Sus¬ pension wird bei 5°C 30 Minuten nachgerührt, das Produkt wird abzentrifugiert und zuletzt mit einer Mischung aus 20 Liter Aceton und 10 Liter Wasser gewaschen. Es wird im Trockenschrank unter Inertisierung bei 45°C getrocknet. Ausbeuten: 11 ,7 - 12,5 kg (29 - 31 % d. Theorie) Beispiel 2
Synthese von 1 -[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-(R)- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
a. 2-Chlormethyl-4-methyl-chinazolin
N
10,00 kg (73,98 mol) 2-Aminoacetophenon werden vorgelegt und 24,5 Liter 1 ,4- Dioxan zugegeben. Die auf 100C abgekühlte Lösung wird durch Überleiten mit 16,72 kg (458,68 mol) Chlorwasserstoff versetzt. Die Reaktionsmischung erwärmt sich auf 22 - 25°C. Bei dieser Temperatur wird weiter Chlorwasserstoff überge¬ leitet. Ab etwa der Hälfte der gesamten Überleitungsmenge wird auf -100C abge¬ kühlt und weiter übergeleitet. Anschließend wird die entstandene Suspension bei - 100C über Nacht stehen gelassen. Eine Lösung aus 6,70 kg (88,78 mol) Chloracetonitril in 2,5 Liter 1 ,4-Dioxan wird innerhalb von einer Stunde bei -100C zugegeben. Das Zulaufgefäß wird mit 2 Liter 1 ,4-Dioxan nachgespült. Danach wird der Reaktorinhalt auf 60C erwärmt und ca. 2 Stunden nachgerührt. In einem weiteren Reaktor wird eine Mischung aus 122 Liter Wasser und 62,04 kg (775,31 mol) Natriumhydroxid-Lösung (50 %) vorgelegt und auf 6°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch aus dem ersten Reaktor wird portionsweise zugegeben. Die Innentemperatur beträgt dabei maximal 11 °C. Anschließend wird der erste Reaktor zuerst mit 6 Liter 1 ,4-Dioxan und dann mit 6 Liter Wasser nachgespült. Die entstandene Suspension wird noch 30 Minuten bei 5°C nachgerührt. Das Produkt wird abzentrifugiert, mit 41 Liter Wasser gewaschen und unter Inerti- sierung im Trockenschrank bei 35°C getrocknet. Ausbeute: 10,5 - 12,1 kg (74 - 85 % d. Theorie) b. 1 -r(4-Methyl-chinazolin-2-vπmethyll-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-brom-xanthin
10,00 kg (33,66 mol) 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin, 7,13 kg (37,02 mol) 2-Chlormethyl-4-methyl-chinazolin, 3,92 kg (37,02 mol) Natriumcarbonat wasserfrei und 30 Liter N-Methyl-2-pyrrolidon werden im Reaktor vorgelegt. Der Reaktorinhalt wird auf 1400C erhitzt und 2 Stunden bei 1400C gerührt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung auf 800C abgekühlt und mit 60 Liter Ethanol 96% sowie anschließend bei 700C mit 55 Liter Wasser verdünnt. Bei 600C werden 4,04 kg (67,32 mol) Essigsäure zudosiert und mit 5 Liter Wasser nachgespült. Die entstandene Suspension wird 30 Minuten bei 60°C gerührt, dann auf 230C abgekühlt und 30 Minuten nachgerührt. Anschließend wird das Produkt abzentrifugiert und zuerst mit einer Mischung von 20 Liter Ethanol 96 % und 20 Liter Wasser, anschließend mit 40 Liter Ethanol 96% und 40 Liter Wasser gewaschen. Es wird im Trockenschrank unter Inertisierung bei 450C getrocknet. Ausbeute: 11 ,6 - 12,6 kg (76 - 83 % d. Theorie)
c. 1 -[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyll-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-(f?)-phthalimido- piperidin-1 -vP-xanthin
10,00 kg (22,06 mol) 1-[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8- brom-xanthin, 12,59 kg (33,09 mol) 3-(Phthalimido)piperidin D-Tartrat und 17,5 Liter N-Methyl-2-pyrrolidon werden im Reaktor vorgelegt. Der Reaktorinhalt wird auf 1400C erhitzt. Nach Erreichen der Temperatur werden innerhalb von 20 Minuten 11 ,41 kg (88,24 mol) Diisopropylethylamin zudosiert. Das Zulaufgefäß wird mit 2,5 Liter N-Methyl-2-pyrrolidon nachgespült und die Reaktionsmischung anschließend für 2 Stunden bei 1400C gerührt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung auf 600C abgekühlt und mit 80 Liter Methanol verdünnt. Die entstandene Suspension wird 30 Minuten bei 5O0C gerührt, dann auf 23°C abgekühlt und 30 Minuten nachge- rührt. Anschließend wird das Produkt abzentrifugiert und 3 mal mit je 20 Liter Methanol gewaschen. Es wird im Trockenschrank unter Inertisierung bei 45°C ge¬ trocknet.
Ausbeute: 12,0 - 12,5 kg (90 - 94 % d. Th.)
d.1-r(4-Methyl-chinazolin-2-vnmethvn-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
1800 g (3 mol) 1-[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)- phthalimido-piperidin-1-yl)-xanthin werden in 18 Liter Toluol auf 80-850C erhitzt. Anschließend werden bei 75-80°C 1 ,815 Liter (30 mol) Ethanolamin zur Suspension zugeben. Zur Vervollständigung der Reaktion wird 2 Stunden bei 80-850C nachge¬ rührt, wobei die Feststoffe in Lösung gehen. Anschließend werden die Phasen ge¬ trennt. Die Ethanolamin-Phase wird zweimal mit warmem Toluol (je 4 Liter) ge- waschen. Die vereinigten Toluol-Phasen werden zweimal mit je 8 Liter 75-800C warmem Wasser gewaschen. Von der Toluol-Phase werden unter Vakuum 22 Liter Toluol abdestilliert. Zur entstandenen Suspension wird bei 40-500C 4 Liter tert.-Butyl- methylether zudosiert und anschließend auf 0-50C abgekühlt. Das Produkt wird durch Filtration isoliert, mit tert.-Butylmethylether nachgewaschen und trockenge- saugt. Die feuchte Rohsubstanz wird anschließend mit der 5-fachen Menge an absolutem Ethanol zum Rückfluß erhitzt und die heiße Lösung über Aktiv-Kohle klar¬ filtriert. Nach Abkühlen des Filtrates auf 2O0C und Einsetzen der Kristallisation wird mit tert.-Butylmethylether auf das doppelte Volumen verdünnt. Die Suspension wird auf 20C abgekühlt, 2 Stunden nachgerührt, abgesaugt und im Vakuumtrocken- schrank bei 45°C getrocknet.
Ausbeute: 1174 g (83,2% d.Theorie)
Alternatives Verfahren für Schritt d:
1400 g (2,32 mol) 1-[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3- (R)-phthalimido-piperidin-1-yl)-xanthin werden in 4,9 I Tetrahydrofuran vorgelegt und anschließend auf 55-65°C erhitzt. Anschließend werden 350 ml Wasser sowie 1433 g (2,32 mol) Ethanolamin zur Suspension zugeben. Zur Vervollständigung der Reaktion wird 3 Stunden bei 60-630C nachgerührt.
Anschließend werden 619 ml 45-%ige Natronlauge sowie 3,85 I Wasser zugesetzt und für 30 min bei 55-65°C gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden dann 5,6 I Toluol gegeben, 15 min gerührt und an- schließend die Phasen getrennt.
Die organische Phase wird mit 2,8 I Wasser bei 55-650C gewaschen und an¬ schließend abgetrennt. Von der organischen Phase werden unter Vakuum 4,2 I ab¬ destilliert. Anschließend wird bei 65-75°C 1 ,4 I Methylcyclohexan zugegeben, wobei das Produkt kristallisiert. Die Suspension wird 8-16 h bei 15-25°C gerührt und an- schließend auf 0-5°C abgekühlt. Das Produkt wird durch Filtration isoliert, mit 4,2 I Methylcyclohexan nachgewaschen und trockengesaugt und im Vakuum bei 35°C getrocknet.
Die getrocknete Rohsubstanz (991 g) wird anschließend mit der 5-fachen Menge an Methanol zum Rückfluß erhitzt, Aktiv-Kohle zugesetzt und filtriert. Das Filtrat wird durch Abdestillieren von Methanol auf ein Volumen von 1 ,5 I reduziert. Nach Abküh¬ len des Filtrates auf 45-55°C° wird mit tert.-Butylmethylether auf das vierfache Volu¬ men verdünnt. Die Suspension wird auf 0-50C abgekühlt, 2 Stunden nachgerührt, abgesaugt, mit tert.-Butylmethylether nachgewaschen und im Vakuumtrocken- schrank bei 35°C getrocknet.
Ausbeute: 899 g ( 81 ,9 % d. Theorie ) Beispiel 3
1 -[(3-Cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1 - yl)-xanthin
a. 3-Cvano-2-(chlormethyl)-pyridin
165,5 g (0,98 mol) 2-Hydroxymethyl-3-pyridincarboxamid werden zusammen mit 270 ml Phosphoroxychlorid für 1 Stunde auf 90-1000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend in ca. 800 ml 50-600C warmes Wasser eingetropft. Nach Hydrolyse des Phosphoroxychlorids wird unter Kühlung mit Natronlauge neutralisiert, wobei das Produkt ausfällt. Es wird abfiltriert, mit 300 ml Wasser gewaschen und anschließend bei 35-400C getrocknet. Ausbeute: 122,6 g (82% d. Th.)
Variante zu Verfahrensschritt a: 3-Cvano-2-(chlormethyl)-pyridin 20,0 g (131 ,45 mmol) 2-Hydroxymethyl-3-pyridincarboxamid werden in 110 ml Acetonitril suspendiert und auf 78°C erwärmt. Innerhalb von 15 Minuten werden 60,65 g (395,52 mmol) Phosphoroxychlorid zudosiert und 2 Stunden auf 81 °C erwärmt. Nach abkühlen auf 22°C wird die Reaktionsmischung in 200 ml 400C warmes Wasser eingerührt. Nach Zugabe von 100 ml Toluol wird unter Kühlung mit Natronlauge neutralisiert. Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit 100 ml Wasser gewaschen. Abtrennung der organische Phase und verdampfen des Lösemittels im Vakuum ergibt zunächst einen öligen Rückstand welcher beim Stehen kristallisiert. Ausbeute: 16,66 g (83% d.Th)
b. 1 -r(3-Cvano-pyridin-2-v0methyll-3-methyl-7-(2-butin-1 -vP-8-brom-xanthin
202 g (0,68 mol) 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin 188,5 g (1 ,36 mol) Kalium- carbonat wasserfrei und 1 ,68 Liter N-Methyl-2-pyrrolidon werden im Reaktor vorge- legt und auf 70°C erwärmt. Anschließend werden 119 g (0,75 mol) 2-Chlormethyl-3- cyano-pyridin in 240 ml N-Methyl-2-pyrrolidin (NMP) zugetropft. Der Reaktorinhalt wird für 19 Stunden bei 700C gerührt. Nach beendeter Reaktion wird der Reaktions¬ mischung 2,8 Liter Wasser zugesetzt und auf 250C abgekühlt. Das Produkt wird abfiltriert, mit 2 Liter Wasser gewaschen und im Trockenschrank unter Inertisierung bei 700C getrocknet. Ausbeute: 257,5 g (91 % d. Th.)
c. 1 -r(3-Cvano-pyridin-2-vnmethvπ-3-methyl-7-(2-butin-1 -vn-8-(3-(ff)-phthalimido- piperidin-1 -yl)-xanthin
230 g (0,557 mol) 1-[(3-Cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom- xanthin, 318 g (0,835 mol) 3-(Phthalimido)piperidin D-Tartrat und 1 ,15 Liter N-Methyl- 2-pyrrolidon werden im Reaktor vorgelegt. Der Reaktorinhalt wird auf 140°C erhitzt. Nach Erreichen der Temperatur werden innerhalb von 20 Minuten 478 ml (2,78 mol) Diisopropylethylamin zudosiert und die Reaktionsmischung anschließend für 2 Stun¬ den bei 1400C gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf 75°C abge¬ kühlt und mit 720 ml Methanol verdünnt. Danach werden bei 68-60°C 2,7 Liter Wasser zugegeben und auf 25°C abgekühlt. Das Produkt wird abfiltriert und mit 2 Liter Wasser gewaschen. Es wird im Trockenschrank unter Inertisierung bei 700C getrocknet.
Das so erhaltene Rohprodukt wird anschließend in 1 Liter Methanol in der Siedehitze verrührt, heiß filtriert mit 200 ml Methanol gewaschen und anschließend bei 700C unter Inertisierung getrocknet.
Ausbeute: 275 g (88 % d. Th.) d. 1-r(3-Cvano-pyridin-2-yl)methyll-3-methyl-7-(2-butin-1-vπ-8-(3-(f?)-amino-pipθridin- 1-yl)-xanthin
412,5 g (0,733 mol) 1-[(3-Cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3- (R)-phthalimido-piperidin-1-yl)-xanthin werden in 4125 ml Toluol auf 800C erhitzt. Anschließend werden bei 75-800C 445 ml Ethanolamin (7,33 mol) zur Suspension zugeben. Zur Vervollständigung der Reaktion wird 2 Stunden bei 80-850C nachge¬ rührt, wobei die Feststoffe in Lösung gehen. Anschließend werden die Phasen getrennt. Die Ethanolamin-Phase wird zweimal mit warmen Toluol (je 1 Liter) extrahiert. Die vereinigten Toluol-Phasen werden zweimal mit je 2 Liter 75-800C warmen Wasser gewaschen. Die Toluol-Phasen werden mit Natriumsulfat getrock¬ net, filtriert und anschließend durch Destillation im Vakuum auf ein Volumen von ca. 430 ml reduziert. Anschließend wird bei 50-55°C 1 Liter tert.-Butylmethylether zu¬ dosiert und danach auf 0-50C abgekühlt. Das Produkt wird durch Filtration isoliert, mit tert.-Butylmethylether nachgewaschen und im Trockenschrank bei 600C getrocknet.
Ausbeute: 273 g (86 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 188 ± 3 0C
Analog zu den Beispielen 2 und 3 wird auch 1-[(3-Methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3- methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin hergestellt.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
R2
oder eines Enantiomers oder Salzes davon,
in der R1 eine Phenylcarbonylmethyl-, Benzyl-, Naphthylmethyl-, Pyridinyl- methyl-, Pyrimidinylmethyl-, Chinolinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, China- zolinylmethyl-, Chinoxalinylmethyl-, Naphthyridinylmethyl- oder Phenanthri- dinylmethyl-Gruppe bedeutet, in der jeweils der aromatische bzw. hetero¬ aromatische Teil durch R3 mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substi- tuenten gleich oder verschieden sein können und
Ra ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyan-, Methyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, Phenyl-, Methoxy- Difluormethoxy-, Trifluormethoxy- oder Ethoxy-Gruppe darstellt, oder zwei Reste R3, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine -0-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-O- Gruppe darstellen können,
R2 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Phenyl-Gruppe und
R3 eine 2-Buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, 2-Fluorbenzyl-, 2- Chlorbenzyl-, 2-Brombenzyl-, 2-lodbenzyl-, 2-Methylbenzyl-, 2-(Trifluormethyl)- benzyl- oder 2-Cyanbenzyl-Gruppe bedeuten,
umfassend folgende Syntheseschritte: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
in der X eine Fluchtgruppe ausgewählt aus der Gruppe der Halogene oder der Sulfonsäureester bedeutet und
R1 bis R3 wie oben erwähnt definiert sind, mit 3-(Phthalimido)piperidin oder einem Enantiomer davon,
b) Entschützung der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (II)
in der R1 bis R3 wie oben erwähnt definiert sind und
c) gegebenenfalls Überführung in ein physiologisch verträgliches Salz.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , wobei
X ein Chlor- oder Bromatom, R1 eine Phenylcarbonylmethyl-, Benzyl-, Naphthylmethyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Chinolinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl-, Chinoxalinylmethyl- oder Naphthyridinylmethyl-Gruppe bedeutet, in der jeweils der aromatische bzw. heteroaromatische Teil durch Ra mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
Ra ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Cyan-, Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxy-Gruppe darstellt,
R2 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Phenyl-Gruppe und
R3 eine 2-Buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, 2-Fluorbenzyl-, 2-Chlor- benzyl-, 2-Brombenzyl-, 2-lodbenzyl-, 2-Methyl benzyl-, 2-(Trifluormethyl)benzyl- oder 2-Cyanbenzyl-Gruppe bedeuten.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei
X ein Chlor- oder Bromatom,
R1 eine Cyanbenzyl-, (Cyanpyridinyl)methyl-, Chinolinylmethyl-, (Methylchinolinyl)- methyl-, Isochinolinylmethyl-, (Methylisochinolinyl)methyl-, Chinazolinylmethyl-, (Methylchinazolinyl)methyl-, Chinoxazinylmethyl-, (Methylchinoxalinyl)methyl-, (Dimethychinoxalinyl)methyl- oder Naphthyridinylmethyl-Gruppe,
R2 eine Methyl-, Cyclopropyl- oder Phenylgruppe und
R3 eine 2-Buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, 2-Chlorbenzyl-, 2- Brombenzyl- oder 2-Cyanbenzyl-Gruppe bedeuten.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei X ein Bromatom,
R1 eine (4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl-, (3-Methyl-isochinolin-1-yl)methyl- oder (3- Cyan-pyridin-2-yl)methylgruppe, R2 eine Methylgruppe und
R3 eine 2-Butin-1-ylgruppe bedeuten.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei in Schritt a) (R)-3-(Phthal- imido)piperidin als Reaktionspartner verwendet wird.
6. Verfahren zur Herstellung von (R)-3-(Phthalimido)piperidin umfassend folgende Syntheseschritte:
a) Umsetzung von rac-3-Amino-pipehdin in geeigneten Lösungsmitteln mit
Phthalsäureanhydrid und
b) Abtrennung des (R)-3-(Phthalimido)piperidins aus einer Lösung des so erhaltenen racemischen 3-(Phthalimido)piperidins mittels Zugabe von D- Weinsäure und Isolierung des ausgefallenen Tartrats.
7. Verfahren zur Herstellung von (S)-3-(Phthalimido)piperidin umfassend folgende Syntheseschritte:
a) Umsetzung von rac-3-Amino-piperidin in geeigneten Lösungsmitteln mit
Phthalsäureanhydrid und
b) Abtrennung des (S)-3-(Phthalimido)piperidins aus einer Lösung des so erhaltenen racemischen 3-(Phthalimido)piperidins mittels Zugabe von L- Weinsäure und Isolierung des ausgefallenen Tartrats.
8. Verfahren zur Herstellung von (S)-3-(Phthalimido)piperidin umfassend folgende Syntheseschritte:
a) Umsetzung von rac-3-Amino-piperidin in geeigneten Lösungsmitteln mit
Phthalsäureanhydrid, b) Abtrennung des (R)-3-(Phthalimido)piperidins aus einer Lösung des so erhaltenen racemischen 3-(Phthalimido)piperidins mittels Zugabe von D- Weinsäure und Isolierung des ausgefallenen Tartrats und
c) Zugabe von L-Weinsäure zu der so erhaltenen Mutterlauge der ersten Salz¬ fällung und Isolierung des ausgefällten (S)-3-(Phthalimido)piperidin-Tartrats.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei in Schritt b) Ethanol als Lösungsmittel verwendet wird.
10. (R)-3-(Phthalimido)piperidin.
11. (S)-3-(Phthalimido)piperidin.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel
R2
oder eines Enantiomers davon, in dem R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, erhältlich nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, oder eines ihrer Salze.
13. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 12 neben gegebenen¬ falls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
14. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 12 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und Typ II, Prädiabetes oder Verminderung der Glukosetoleranz, Arthritis, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet ist.
EP05804601A 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine Withdrawn EP1812438A1 (de)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK15200579.9T DK3029040T3 (da) 2004-11-05 2005-11-02 Fremgangsmåde til fremstilling af chirale 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthiner
PL10181043T PL2287164T3 (pl) 2004-11-05 2005-11-02 Sposób wytwarzania chiralnej 8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyny
EP19166570.2A EP3539956A1 (de) 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP15200579.9A EP3029040B1 (de) 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DK10181043.0T DK2287164T5 (da) 2004-11-05 2005-11-02 Fremgangsmåde til fremstilling af chirale 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthiner
EP10181043.0A EP2287164B9 (de) 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1yl)-Xanthine
PL15200579T PL3029040T3 (pl) 2004-11-05 2005-11-02 Sposób wytwarzania chiralnej 8-(3-AMINOPIPERYDYN-1-YLO)-KSANTYNY

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004054054A DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2004-11-05 Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PCT/EP2005/055711 WO2006048427A1 (de) 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine

Related Child Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP19166570.2A Division EP3539956A1 (de) 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP10181043.0A Division EP2287164B9 (de) 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1yl)-Xanthine
EP10181043.0A Previously-Filed-Application EP2287164B9 (de) 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1yl)-Xanthine
EP15200579.9A Division EP3029040B1 (de) 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP15200579.9A Previously-Filed-Application EP3029040B1 (de) 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1812438A1 true EP1812438A1 (de) 2007-08-01

Family

ID=36010287

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP10181043.0A Expired - Lifetime EP2287164B9 (de) 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1yl)-Xanthine
EP05804601A Withdrawn EP1812438A1 (de) 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP19166570.2A Withdrawn EP3539956A1 (de) 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP15200579.9A Expired - Lifetime EP3029040B1 (de) 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP10181043.0A Expired - Lifetime EP2287164B9 (de) 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1yl)-Xanthine

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP19166570.2A Withdrawn EP3539956A1 (de) 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP15200579.9A Expired - Lifetime EP3029040B1 (de) 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine

Country Status (34)

Country Link
US (6) US7820815B2 (de)
EP (4) EP2287164B9 (de)
JP (3) JP5063356B2 (de)
KR (3) KR101383610B1 (de)
CN (6) CN103351388B (de)
AR (1) AR051947A1 (de)
AU (1) AU2005300559B2 (de)
BR (1) BRPI0517093B8 (de)
CA (1) CA2586938C (de)
CY (1) CY1115036T1 (de)
DE (1) DE102004054054A1 (de)
DK (2) DK3029040T3 (de)
EA (3) EA016752B1 (de)
ES (2) ES2731334T3 (de)
HR (1) HRP20140373T2 (de)
HU (1) HUE044308T2 (de)
IL (2) IL182923A (de)
ME (1) ME01667B (de)
MX (2) MX2007005404A (de)
MY (1) MY145604A (de)
NO (1) NO20071522L (de)
NZ (3) NZ589450A (de)
PE (2) PE20060921A1 (de)
PL (2) PL3029040T3 (de)
PT (1) PT2287164E (de)
RS (1) RS53166B (de)
SG (3) SG189768A1 (de)
SI (1) SI2287164T1 (de)
TR (1) TR201908974T4 (de)
TW (2) TW201305166A (de)
UA (1) UA100221C2 (de)
UY (1) UY29190A1 (de)
WO (1) WO2006048427A1 (de)
ZA (1) ZA200701996B (de)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1368349B1 (de) * 2001-02-24 2007-02-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1852108A1 (de) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Zusammensetzungen von DPP-IV-Inhibitoren
EP2540725A1 (de) 2006-05-04 2013-01-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
JP2010500326A (ja) 2006-08-08 2010-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病の治療のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
NZ604091A (en) 2008-08-15 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN102256976A (zh) 2008-12-23 2011-11-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
DK2396005T3 (da) 2009-02-13 2026-02-09 Boehringer Ingelheim Int Sglt2 hæmmer til at forbedre glykæmisk kontrol
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
JP2011057619A (ja) * 2009-09-10 2011-03-24 Tokai Univ 光学活性アミン化合物の製造方法、並びに、ジアステレオマー塩及びその製造方法
NZ598170A (en) 2009-10-02 2014-06-27 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
EP2547339A1 (de) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Kombination eines gpr119-agonisten und des dpp-iv-hemmers linagliptin zur verwendung bei der behandlung von diabetes und zugehöriger erkrankungen
AR082091A1 (es) 2010-05-05 2012-11-14 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas que comprenden pioglitazona y linagliptina y procedimiento de preparacion
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
WO2011161161A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
IT1403282B1 (it) * 2010-12-23 2013-10-17 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di linagliptin
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
CA2835332C (en) * 2011-05-10 2019-03-26 Sandoz Ag Polymorph of linagliptin benzoate
US8883800B2 (en) * 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
CN102372691A (zh) * 2011-11-15 2012-03-14 海门慧聚药业有限公司 (r)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐的制备工艺
US20130123282A1 (en) 2011-11-16 2013-05-16 Leonid Metsger Solid state forms of linagliptin
CN102516225A (zh) * 2011-11-18 2012-06-27 海门慧聚药业有限公司 新型医药中间体(r)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐的合成
WO2013098775A1 (en) * 2011-12-28 2013-07-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Improved process for preparation of pure linagliptin
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171756A1 (en) * 2012-03-12 2013-11-21 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of linagliptin and process for preparation thereof
JP6218811B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6374862B2 (ja) 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
WO2013174769A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
CN103450201B (zh) * 2012-05-30 2017-04-12 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 手性8‑（3‑氨基哌啶‑1‑基）‑黄嘌呤的制备方法
EP2885302B1 (de) * 2012-08-17 2018-03-07 Glenmark Pharmaceuticals Limited Verfahren zur herstellung von dipeptidylpeptidasehemmern
CN103319483B (zh) * 2012-10-19 2016-08-03 药源药物化学（上海）有限公司 一种利拉列汀重要中间体的制备方法
WO2014097314A1 (en) * 2012-12-17 2014-06-26 Mylan Laboratories Ltd An improved process for the preparation of linagliptin
EP3744327A1 (de) 2013-03-15 2020-12-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendung von linagliptin in einer herz und nieren schützenden antidiabetischen therapie
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
TR201901110T4 (tr) 2013-04-05 2019-02-21 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozinin terapötik kullanımları.
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP4678242A3 (de) 2013-04-18 2026-03-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmazeutische zusammensetzung, verfahren zur behandlung und verwendungen davon
US20160304520A1 (en) * 2013-07-11 2016-10-20 Wockhardt Limited An improved process for preparing Linagliptin and its key Intermediates
WO2015011609A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of linagliptin and an intermediate thereof
ITMI20131836A1 (it) * 2013-11-06 2015-05-07 Chemelectiva S R L Processo ed intermedi per la preparazione di linagliptina
WO2015087240A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of linagliptin and an intermediate thereof
WO2015107533A1 (en) * 2014-01-15 2015-07-23 Harman Finochem Limited A process for preparation of 1h-purine-2,6-dione, 8-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-7 (2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2quinazolinyl) methyl] and its pharmaceutically acceptable salts
EP3110449B1 (de) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinische verwendung eines dpp-4-inhibitors
WO2015137496A1 (ja) 2014-03-14 2015-09-17 武田薬品工業株式会社 複素環化合物の製造法
CN105503873B (zh) * 2014-12-26 2017-03-22 浙江永太科技股份有限公司 一种作为二肽基肽酶‑4抑制剂的化合物的制备方法
CN104478879B (zh) * 2014-12-26 2016-03-02 浙江永太科技股份有限公司 一种作为二肽基肽酶-4抑制剂的化合物
CN105367572B (zh) * 2014-12-26 2017-03-29 浙江永太科技股份有限公司 一种制备作为二肽基肽酶‑4抑制剂的化合物的中间体
CN104478880B (zh) * 2014-12-26 2016-03-02 浙江永太科技股份有限公司 作为dpp-iv抑制剂的双胍衍生物
CN104496989A (zh) * 2014-12-26 2015-04-08 寿光富康制药有限公司 一种利格列汀工业化制备工艺
CN104557935B (zh) * 2015-01-27 2016-08-17 江苏嘉逸医药有限公司 制备(r)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法
CN104844602B (zh) * 2015-04-14 2018-07-20 威海迪素制药有限公司 一种利格列汀的制备方法
CN104892609B (zh) * 2015-04-23 2017-06-20 深圳市海滨制药有限公司 一种利拉利汀中间体及其制备方法和应用
CN106188058B (zh) * 2015-05-29 2020-11-06 江苏天士力帝益药业有限公司 黄嘌呤衍生物
EP3313841A1 (de) 2015-06-25 2018-05-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur herstellung einer xanthinbasierten verbindung
EP3156048A1 (de) 2015-10-13 2017-04-19 Galenicum Health S.L. Stabile pharmazeutische zubereitung von linagliptin in form von tabletten mit sofortiger freisetzung
CN109310697A (zh) 2016-06-10 2019-02-05 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀和二甲双胍的组合
KR20190084096A (ko) 2016-11-10 2019-07-15 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도
US20180247672A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Entry Point Vr, Inc. Bundling Separate Video Files to Support a Controllable End-User Viewing Experience with Frame-Level Synchronization
IT201800005383A1 (it) * 2018-05-15 2019-11-15 Intermedi e processi per la preparazione di linagliptin e suoi sali
HU231374B1 (hu) 2018-08-06 2023-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás BOC-Linagliptin előállítására
CN110590780B (zh) * 2019-10-29 2020-10-09 深圳市第二人民医院 治疗糖尿病的药物利拉利汀的制备方法
WO2021160608A1 (en) 2020-02-13 2021-08-19 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin
CN111187223B (zh) * 2020-03-09 2022-02-22 沧州那瑞化学科技有限公司 利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法
CN112592320A (zh) 2020-12-22 2021-04-02 江苏慧聚药业有限公司 一种利拉利汀中间体的有关物质及其合成方法
EP4482835A1 (de) 2022-02-21 2025-01-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Verfahren zur reinigung von linagliptin

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions

Family Cites Families (419)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
ES385302A1 (es) 1970-10-22 1973-04-16 Miquel S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina.
DE2205815A1 (de) 1972-02-08 1973-08-16 Hoechst Ag Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5512435B2 (de) 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) * 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2929596A1 (de) 1979-07-21 1981-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen
CY1306A (en) 1980-10-01 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
US4382091A (en) 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
EP0109281A1 (de) 1982-11-15 1984-05-23 The Upjohn Company Zusammensetzungen mit Gehalt an Flurbiprofen oder Ibuprofen
JPS6092912A (ja) 1983-10-27 1985-05-24 Nippon Denso Co Ltd 車高制御装置
FR2558162B1 (fr) 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
GB8515934D0 (en) 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
EP0223403B1 (de) 1985-10-25 1993-08-04 Beecham Group Plc Piperidinderivat, seine Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
EP0237608B1 (de) 1986-03-21 1992-01-29 HEUMANN PHARMA GMBH & CO Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
JP2583257B2 (ja) 1986-05-05 1997-02-19 ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレーション インシュリン向性ホルモン
AU619444B2 (en) 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
US4968672A (en) 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
JPS6440433A (en) 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
CA1340285C (en) 1988-05-19 1998-12-22 Hiroyuki Nagano Novel quinolonecarboxylic acid derivatives having at 7-position a piperidin-1-yl substituent
US5329025A (en) 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
DE3926119A1 (de) 1989-08-08 1991-02-14 Bayer Ag 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5223499A (en) 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
DE122007000050I1 (de) 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
EP0475482B1 (de) 1990-09-13 1994-10-05 Akzo Nobel N.V. Stabilisierte feste chemische Zusammensetzungen
GB9020959D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
US5084460A (en) 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5591762A (en) 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5602127A (en) 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5594003A (en) 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
DE4124150A1 (de) 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
US5300298A (en) 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
EP0581552B1 (de) 1992-07-31 1998-04-22 Shionogi & Co., Ltd. Triazolylthiomethylthiocephalosporin-Hydrochlorid, sein kristallines Hydrat und seine Herstellung
TW252044B (de) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
DE4242459A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5624926A (en) 1993-02-18 1997-04-29 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidinyl-dioxoquinazolines as adenosine reuptake inhibitors
JP3726291B2 (ja) 1993-07-05 2005-12-14 三菱ウェルファーマ株式会社 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法
FR2707641B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
US5545745A (en) * 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CO4410190A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
AU699489B2 (en) 1994-10-12 1998-12-03 Euro-Celtique S.A. Novel benzoxazoles
GB9501178D0 (en) 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
AU692104B2 (en) 1995-05-19 1998-05-28 Darwin Discovery Limited Xanthines and their therapeutic use
JPH08333339A (ja) * 1995-06-08 1996-12-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 光学活性なピペリジン酢酸誘導体の製造法
GB9523752D0 (en) 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE19543478A1 (de) 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
WO1999029695A1 (en) 1997-12-05 1999-06-17 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds
FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NZ326238A (en) 1995-12-26 1999-11-29 Alteon Inc Compositons and methods for inhibiting nonenzymatic cross-linking and glycosylation (protein aging) using N-acylaminoalkylhydrazine carboximidamides
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965555A (en) 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
WO1997046526A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Eisai Co., Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production
US5958951A (en) 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
JP2001500878A (ja) 1996-09-23 2001-01-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー オランザピン二水和物ｄ
WO1998018770A1 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Novo Nordisk A/S A process for the preparation of (-)-3,4-trans-diarylchromans
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
DE69732572T2 (de) 1996-11-12 2005-12-29 Novo Nordisk A/S Verwendung von glp-1 peptiden
GB9623859D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
TR199901968T2 (xx) 1996-12-24 1999-12-21 Biogen, Inc. Sabit s�v� interferon form�lleri.
DE19705233A1 (de) 1997-02-12 1998-08-13 Froelich Juergen C Verfahren zur Herstellung einer Formulierung enthaltend Arginin
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
IL131651A0 (en) 1997-03-13 2001-01-28 Hexal Ag A pharmaceutical formulation containing benzimidazoles with amino acid/caclodextrin combinations and a process for producing the same
US5972332A (en) 1997-04-16 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Wound treatment with keratinocytes on a solid support enclosed in a porous material
AR012894A1 (es) 1997-06-13 2000-11-22 Lilly Co Eli Formulacion de insulina en solucion estable, su uso para preparar un medicamento y proceso para la preparacion de la misma.
ID21411A (id) 1997-12-10 1999-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd Agen untuk mengobati daya tahan glukosa yang berisiko tinggi rusak
JPH11193270A (ja) * 1997-12-26 1999-07-21 Koei Chem Co Ltd 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法
AU1688599A (en) 1998-01-05 1999-07-26 Eisai Co. Ltd. Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
EP2583675A1 (de) 1998-02-02 2013-04-24 Trustees Of Tufts College Verwendung von Dipetidylpeptidasehemmer zur Regulierung des Glukosemetabolismus
SK14742000A3 (sk) 1998-03-31 2001-03-12 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinónová hydrochloridová zlúčenina a spôsob jej prípravy
CA2268621A1 (en) 1998-04-13 1999-10-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-pipirazinone-1-acetic acid derivative, production and use thereof
US6207207B1 (en) 1998-05-01 2001-03-27 Mars, Incorporated Coated confectionery having a crispy starch based center and method of preparation
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CA2337015C (en) 1998-07-15 2004-09-07 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Excipient
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
US20040152659A1 (en) 1999-05-12 2004-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist
AU4431000A (en) 1999-05-12 2000-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel use
WO2000072799A2 (en) 1999-05-27 2000-12-07 The University Of Virginia Patent Foundation Method and compositions for treating the inflammatory response
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
HK1044769B (zh) 1999-06-21 2005-02-25 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 雙環雜環化合物，含有該化合物的藥物組合物，該化合物的用途及其製備方法
US6448323B1 (en) 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
ES2166270B1 (es) 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
HUP0600522A2 (en) 1999-12-23 2006-11-28 Novartis Ag Use of hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism
EP1248869A2 (de) 2000-01-07 2002-10-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Hochdurchsatzherstellung sowie bestimmung und analyse verschiedener fester formen
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
EP1743655B1 (de) 2000-01-21 2014-06-25 Novartis AG Zusammensetzungen bestehend aus dipeptidylpeptidase-iv inhibitoren und antidiabetica
JP4621326B2 (ja) 2000-02-01 2011-01-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テプレノンの安定化組成物
JP4739632B2 (ja) 2000-02-05 2011-08-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｅｒｋのインヒビターとして有用なピラゾール組成物
WO2001062295A1 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Drugs containing combined active ingredients
EP1132389A1 (de) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited Neue Azaindolyl-Derivate für die Behandlung von Fettleibigheit
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
JP2001278812A (ja) 2000-03-27 2001-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤
KR20080067009A (ko) 2000-03-31 2008-07-17 프로시디온 리미티드 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 효소 활성 억제제를 포함하는약제학적 조성물
JP2001292388A (ja) 2000-04-05 2001-10-19 Sharp Corp 再生装置
GB0008694D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
JP2002193933A (ja) * 2000-06-14 2002-07-10 Toray Ind Inc 光学活性ピペリジン誘導体またはその酸塩の製造方法
WO2001096301A1 (en) 2000-06-14 2001-12-20 Toray Industries, Inc. Processes for producing racemic piperidine derivative and for producing optically active piperidine derivative
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
AU2001268958B2 (en) 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
JP4101053B2 (ja) 2000-08-10 2008-06-11 田辺三菱製薬株式会社 プロリン誘導体及びその医薬用途
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US20060034922A1 (en) 2000-11-03 2006-02-16 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
CA2433090A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
FR2819254B1 (fr) 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
SK10802003A3 (sk) 2001-02-02 2004-05-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Kondenzovaná heterocyklická zlúčenina, jej použitie a jej farmaceutický prípravok
WO2002066015A1 (en) 2001-02-16 2002-08-29 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of polyalkylamine polymers in controlled release devices
EP1368349B1 (de) 2001-02-24 2007-02-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
JP2002348279A (ja) 2001-05-25 2002-12-04 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
JP4357293B2 (ja) 2001-06-27 2009-11-04 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類
CN1723196A (zh) 2001-06-27 2006-01-18 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
DE60225556D1 (de) 2001-07-03 2008-04-24 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
AU2002331311A1 (en) 2001-09-19 2003-04-01 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
CN1568166A (zh) 2001-10-15 2005-01-19 荷姆泰克股份有限公司 预防再狭窄的涂层支架
DE10151296A1 (de) 2001-10-17 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Keratinozyten verwendbar als biologisch aktive Substanz bei der Behandlung von Wunden
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20030083354A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
JP2003342259A (ja) * 2001-12-21 2003-12-03 Toray Ind Inc 光学活性シスピペリジン誘導体の製造法
US20040171836A1 (en) 2001-12-21 2004-09-02 Toshihiro Fujino Method for producing optical-active cis-piperidine derivatives
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
AU2003201274A1 (en) 2002-01-11 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
BR0215514A (pt) 2002-01-16 2004-12-21 Boehringer Ingelheim Pharma Comprimido farmacêutico de bicamada compreendendo telmisartan e um diurético e preparação deste
EP1333033A1 (de) 2002-01-30 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Mittels FAP aktivierbare anti-tumoröse Verbindungen
WO2003063831A2 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions
US7610153B2 (en) 2002-02-13 2009-10-27 Virginia Commonwealth University Multi-drug titration and evaluation
MXPA04008100A (es) 2002-02-21 2005-06-17 Biovail Lab Int Srl Formulaciones de liberacion modificada de al menos una forma de tramadol.
EP1338595B1 (de) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JP4298212B2 (ja) 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
EP1496982A4 (de) 2002-04-16 2006-07-19 Merck & Co Inc Feste formen von salzen mit tyrosinkinase-wirkung
CA2484306A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Katsumi Maezono Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus
AU2003231252A1 (en) 2002-05-09 2003-11-11 Enos Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of intermittent claudication or alzheimer's disease
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
DE60307628T2 (de) 2002-05-31 2007-08-09 Schering Corporation Verfahren zur herstellung von xanthin phosphodiesterase v inhibitoren und deren vorstufen
AU2003241960B2 (en) 2002-06-06 2009-07-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel fused imidazole derivative
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US20040002615A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
US20040023981A1 (en) 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
AR040661A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Theravance Inc Diclorhidrato cristalino de n-{2-[-((r)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(r)-2hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina, agonista del receptor adrenergico beta 2
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
ES2339112T3 (es) 2002-08-21 2010-05-17 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG 8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantinas,su preparacion y su uso como medicamentos.
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) * 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
AU2003262059A1 (en) 2002-09-11 2004-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
WO2004024125A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Wyeth Delayed release formulations for oral administration of a polypeptide therapeutic agent and methods of using same
MXPA05003252A (es) 2002-09-26 2005-07-05 Eisai Co Ltd Farmaco de combinacion.
AU2003269850A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
CN1720025A (zh) 2002-10-08 2006-01-11 兰贝克赛实验室有限公司 加巴喷丁片剂及其制备
US20040122048A1 (en) 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
US6861526B2 (en) * 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
CA2502269C (en) 2002-10-18 2009-12-22 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2004161749A (ja) * 2002-10-24 2004-06-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性含窒素化合物の製造方法
AU2003280680A1 (en) 2002-11-01 2004-06-18 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Xanthine compound
CA2504735C (en) 2002-11-07 2009-06-23 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
ATE404191T1 (de) 2002-12-10 2008-08-15 Novartis Pharma Ag Kombinationen von einem dpp-iv inhibitor und einem ppar- alpha agonist
US20040152720A1 (en) 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
UA83813C2 (ru) 2002-12-20 2008-08-26 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Порошковое лекарственное средство, которое содержит соль тиотропия и ксинафоат салметерола
DE602004019761D1 (de) 2003-01-08 2009-04-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Stabilisierte wässrige zusammensetzungen mit gewebefaktorinhibitor (tfpi) oder gewebefaktorinhibitor-variante
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP2004250336A (ja) 2003-02-18 2004-09-09 Kao Corp コーティング錠及び糖衣錠の製造法
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
MXPA05009564A (es) 2003-03-12 2005-11-17 Univ Arizona Sales de bases debiles.
MXPA05009933A (es) 2003-03-18 2005-11-04 Novartis Ag Composiciones que comprenden acidos grasos y aminoacidos.
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
JPWO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2006-07-13 大日本住友製薬株式会社 縮合イミダゾール誘導体
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005000848A1 (en) 2003-06-20 2005-01-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido` 2, 1-a - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors
ATE437876T1 (de) 2003-06-20 2009-08-15 Hoffmann La Roche Hexahydropyridoisochinoline als dpp-iv- inhibitoren
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
RS20060018A (sr) 2003-07-14 2007-12-31 Arena Pharmaceuticals Inc., Derivati spojenih arila i heteroarila kao modulatori metabolizma u profilaksi i lečenju sa njima povezanih stanja
US20050027012A1 (en) 2003-07-16 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tablets containing ambroxol
CA2536111A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Wockhardt Limited Oral compositions for treatment of diseases
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
JP2007501189A (ja) 2003-08-01 2007-01-25 ジェネラブス テクノロジーズ，インコーポレイテッド フラビウイルス科に対する二環式イミダゾール誘導体
CN102349927A (zh) 2003-08-29 2012-02-15 Hdac默克研究有限责任公司 联合治疗癌症的方法
EP1699777B1 (de) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidylpeptidase-hemmer
EP1671649B1 (de) 2003-10-03 2011-11-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitoren zur Behandlung von Diabetes-Patienten mit Sekundärversagen durch Sulfonylharnstoffe
BR0304443B1 (pt) 2003-10-28 2012-08-21 processo para obtenção de concentrados de titánio com elevado teor de tio2 e baixo teor de radionuclìdeos a partir de concentrados mecánicos de anatásio.
US7107714B2 (en) 2003-11-10 2006-09-19 Marketing Displays, Inc. Portable snap-fit sign stand
WO2005049022A2 (en) 2003-11-17 2005-06-02 Novartis Ag Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20070219178A1 (en) 2003-12-04 2007-09-20 Eisai Co., Ltd. Preventive or therapeutic agents for multiple sclerosis
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
RU2381224C2 (ru) 2003-12-18 2010-02-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Пиперидинаминобензимидазольные производные как ингибиторы репликации респираторного синцитиального вируса
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP4958560B2 (ja) 2003-12-24 2012-06-20 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒ受容体作動薬としてのヘテロ環誘導体
JP4994043B2 (ja) 2004-01-21 2012-08-08 エランコ・アニマル・ヘルス・アイルランド・リミテッド ミトラタピデ経口用溶液
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EP1758905B1 (de) 2004-02-18 2009-04-29 Boehringer Ingelheim International GmbH 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer
DE102004019540A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1593671A1 (de) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV Inhibitoren
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
UA85871C2 (uk) 2004-03-15 2009-03-10 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Інгібітори дипептидилпептидази
CN103030617A (zh) 2004-03-16 2013-04-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
EP1740589A1 (de) 2004-04-10 2007-01-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US20050239778A1 (en) 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US20050244502A1 (en) 2004-04-28 2005-11-03 Mathias Neil R Composition for enhancing absorption of a drug and method
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
PL1753748T3 (pl) 2004-05-12 2010-01-29 Pfizer Prod Inc Pochodne proliny i ich zastosowanie jako inhibitorów peptydazy dipeptylowej IV
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
CA2567309A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
US7935723B2 (en) 2004-06-04 2011-05-03 Novartis Pharma Ag Use of organic compounds
US20050276794A1 (en) 2004-06-09 2005-12-15 Papas Klearchos K Composition and method for improving pancreatic islet cell survival
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
AU2005261778A1 (en) 2004-07-14 2006-01-19 Novartis Ag Combination of DPP-IV inhibitors and compounds modulating 5-HT3 and/or 5-HT4 receptors
JP2006045156A (ja) * 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
TW200613275A (en) 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
US20070259927A1 (en) 2004-08-26 2007-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Remedy for Diabetes
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
AU2005289881A1 (en) 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
CN101035536A (zh) 2004-10-08 2007-09-12 诺瓦提斯公司 有机化合物的组合
EP1799639B1 (de) 2004-10-12 2013-09-04 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Neue dipeptidylpeptidase-iv-inhibitoren, pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten, und verfahren zu deren herstellung
AU2005299808B2 (en) 2004-10-25 2009-08-20 Novartis Ag Combination of DPP-IV inhibitor, PPAR antidiabetic and metformin
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
CN101103032B (zh) 2004-12-24 2011-05-11 大日本住友制药株式会社 双环吡咯衍生物
KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
US20090305964A1 (en) 2005-04-21 2009-12-10 Gastrotech Pharma A/S Pharmaceutical preparations of a glp-1 molecule and an anti-emetic drug
KR20080000665A (ko) 2005-04-22 2008-01-02 알란토스 파마슈티컬즈 홀딩, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다아제-ⅳ 억제제
US7898255B2 (en) 2005-04-25 2011-03-01 Hitachi, Ltd. Inspection apparatus using magnetic resonance and nuclear magnetic resonance signal receiver coil
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
CN101203494A (zh) 2005-05-25 2008-06-18 惠氏公司 合成经取代3-氰基喹啉和其中间物的方法
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
JP5301987B2 (ja) 2005-06-20 2013-09-25 デコード・ジェネティクス・イーエイチエフ ２型糖尿病のリスクの診断マーカーとしてのｔｃｆ７ｌ２遺伝子中の遺伝子変異体
EP1904531B1 (de) 2005-07-08 2010-10-06 Pfizer Limited Madcam-antikörper
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2617715A1 (en) 2005-08-11 2007-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
EP1760076A1 (de) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitoren
MY147393A (en) 2005-09-14 2012-11-30 Takeda Pharmaceutical Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20100160359A1 (en) 2005-09-16 2010-06-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Metabolism and the Treatment of Disorders Related Thereto
EP1928499B1 (de) 2005-09-20 2011-06-29 Novartis AG Verwendung eines dpp-iv-hemmers zur minderung hypoglykämischer ereignisse
BRPI0616694B8 (pt) 2005-09-29 2021-05-25 Novartis Ag processo para preparar comprimido farmacêutico com 80 e 96% em peso com base no peso seco de vildagliptina e metformina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis
AU2006306420A1 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension
KR100945632B1 (ko) 2005-11-04 2010-03-04 엘에스전선 주식회사 수산화마그네슘 폴리머 하이브리드 입자의 제조방법
CA2633167A1 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
CA2633484A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Novartis Ag Condensed heterocyclic compounds useful as dpp-iv inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
JP2009522374A (ja) 2006-01-06 2009-06-11 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 糖尿病処置のためのビルダグリプチンの使用
AR059489A1 (es) 2006-02-15 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmed Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
WO2007099345A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Betagenon Ab Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8455435B2 (en) 2006-04-19 2013-06-04 Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen Remedies for ischemia
EP1852108A1 (de) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Zusammensetzungen von DPP-IV-Inhibitoren
EP2540725A1 (de) 2006-05-04 2013-01-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
SI2020996T1 (sl) 2006-05-16 2012-03-30 Gilead Sciences Inc Postopek in sestavki za zdravljenje hematološkihmalignosti
US20080064717A1 (en) 2006-05-19 2008-03-13 Rajesh Iyengar Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
KR100858848B1 (ko) 2006-05-23 2008-09-17 한올제약주식회사 메트포르민 서방정
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
AT503443B1 (de) 2006-06-23 2007-10-15 Leopold Franzens Uni Innsbruck Verfahren zur herstellung einer eisfläche für eissportbahnen
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
JP2010500326A (ja) 2006-08-08 2010-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病の治療のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
WO2008020011A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
WO2008022267A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment for metabolic disorders
DE102006042586B4 (de) 2006-09-11 2014-01-16 Betanie B.V. International Trading Verfahren zum mikropartikulären Beladen von hochpolymeren Kohlenhydraten mit hydrophoben Wirkflüssigkeiten
CA2668623A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
AU2007316613B2 (en) 2006-11-09 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with SGLT-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
JP5330260B2 (ja) 2006-12-06 2013-10-30 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 二環式化合物ならびに抗糖尿病薬としての使用
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
PE20081849A1 (es) 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
CL2008000133A1 (es) 2007-01-19 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e
AR065096A1 (es) 2007-02-01 2009-05-13 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida
TWI453041B (zh) 2007-02-01 2014-09-21 Takeda Pharmaceutical 固體型製劑
JP2010521492A (ja) 2007-03-15 2010-06-24 ネクティド，インク． 徐放性ビグアニド組成物、および即時性ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤組成物を含む抗糖尿病合剤
KR20120030570A (ko) 2007-04-03 2012-03-28 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용
JP5756289B2 (ja) 2007-04-16 2015-07-29 スミス アンド ネフュー インコーポレーテッドＳｍｉｔｈ ＆ Ｎｅｐｈｅｗ，Ｉｎｃ． 電動外科用システム
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
US7910583B2 (en) 2007-05-04 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company [6,6] and [6,7]-bicyclic GPR119 G protein-coupled receptor agonists
US8440172B2 (en) 2007-07-09 2013-05-14 Symrise Ag Stable soluble salts of phenylbenzimidazole sulfonic acid at PHS at or below 7.0
EA020870B1 (ru) 2007-07-19 2015-02-27 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердый препарат, включающий алоглиптин и гидрохлорид метформина
CL2008002425A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
PE20090987A1 (es) 2007-08-16 2009-08-14 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
UY31291A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
WO2009024542A2 (en) 2007-08-17 2009-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
US8338450B2 (en) 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
BRPI0820535B8 (pt) 2007-11-16 2021-05-25 Novo Nordisk As composições farmacêuticas contendo insulina e um peptídeo insulinotrópico
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
US20090186086A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
TW200936136A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
US20100330177A1 (en) 2008-02-05 2010-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
US20100323011A1 (en) 2008-03-04 2010-12-23 Nazaneen Pourkavoos Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
BRPI0912245A2 (pt) 2008-03-05 2019-09-24 Takeda Pharmaceuticals Co composto, prodroga, medicamento, métodos de suprimir produção de açúcar em um mamífero e para a profilaxia ou o tratamento de diabetes em um mamífero, e, uso do composto
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
AU2009231906A1 (en) 2008-03-31 2009-10-08 Metabolex, Inc. Oxymethylene aryl compounds and uses thereof
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
NZ604091A (en) 2008-08-15 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
JP2010053576A (ja) 2008-08-27 2010-03-11 Sumitomo Forestry Co Ltd 舗装用マット
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
CN102256976A (zh) 2008-12-23 2011-11-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
TW201031661A (en) 2009-02-17 2010-09-01 Targacept Inc Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
WO2010106457A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
US20120100221A1 (en) 2009-06-02 2012-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant
EP2442806A1 (de) 2009-06-15 2012-04-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmazeutische zusammensetzungen aus kombinationen von dipeptidyl-peptidase-4-hemmern mit pioglitazon
WO2011011541A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Henry Trong Le Ferric citrate dosage forms
NZ598170A (en) 2009-10-02 2014-06-27 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
JP2010070576A (ja) 2009-12-28 2010-04-02 Sato Pharmaceutical Co Ltd 速溶解性錠剤
EP2547339A1 (de) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Kombination eines gpr119-agonisten und des dpp-iv-hemmers linagliptin zur verwendung bei der behandlung von diabetes und zugehöriger erkrankungen
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
AR082091A1 (es) 2010-05-05 2012-11-14 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas que comprenden pioglitazona y linagliptina y procedimiento de preparacion
US8486453B2 (en) 2010-06-22 2013-07-16 Twi Pharmaceuticals, Inc. Controlled release compositions with reduced food effect
WO2011161161A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
EP2611442B1 (de) 2010-09-03 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Wirkstoffformulierungen mit waserlöslichen antioxidanzien
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
WO2012088682A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd. 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
BR112013019026A2 (pt) 2011-02-01 2016-10-04 Astrazeneca Uk Ltd formulações farmacêuticas incluindo um composto amina
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
CA2835332C (en) 2011-05-10 2019-03-26 Sandoz Ag Polymorph of linagliptin benzoate
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
WO2013103629A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 The Procter & Gamble Company Active containing fibrous structures with multiple regions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
JP6218811B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6374862B2 (ja) 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
WO2013174769A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
WO2013179307A2 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Mylan Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin
JP2015533134A (ja) 2012-10-09 2015-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 錠剤の機械的安定性に適切な少なくとも１種の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有する機械的に安定な錠剤、特にアルギニン含有錠剤の製造における選択的に水分調整された打錠材料の使用
WO2014056941A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of moisture-conditioned disintegrants in tablet manufacture
EP3744327A1 (de) 2013-03-15 2020-12-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendung von linagliptin in einer herz und nieren schützenden antidiabetischen therapie
WO2014184376A1 (en) 2013-05-17 2014-11-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a dpp-4 inhibitor and an alpha-glucosidase inhibitor
EP3007701A1 (de) 2013-06-14 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Dpp-4 inhibitoren zur behandlung von diabetes und damit verbundenen komplikationen
EP3110449B1 (de) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinische verwendung eines dpp-4-inhibitors
WO2016059219A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of WO2006048427A1

Also Published As

Publication number Publication date
RS53166B (sr) 2014-06-30
CA2586938C (en) 2017-01-03
CN102127080B (zh) 2016-01-20
AU2005300559A1 (en) 2006-05-11
KR20070085744A (ko) 2007-08-27
PE20100232A1 (es) 2010-03-29
KR101383610B1 (ko) 2014-04-10
AR051947A1 (es) 2007-02-21
CN102432593A (zh) 2012-05-02
PL2287164T3 (pl) 2014-07-31
NZ617916A (en) 2015-06-26
EP3539956A1 (de) 2019-09-18
PL3029040T3 (pl) 2019-10-31
HRP20140373T1 (en) 2014-05-23
UA100221C2 (en) 2012-12-10
DK3029040T3 (da) 2019-06-24
SG189768A1 (en) 2013-05-31
EA012163B1 (ru) 2009-08-28
BRPI0517093B8 (pt) 2021-05-25
JP2012211174A (ja) 2012-11-01
JP5947492B2 (ja) 2016-07-06
US9499546B2 (en) 2016-11-22
NO20071522L (no) 2007-05-22
NZ555324A (en) 2010-12-24
US20170029402A1 (en) 2017-02-02
AU2005300559B2 (en) 2012-08-02
TR201908974T4 (tr) 2019-07-22
JP5063356B2 (ja) 2012-10-31
KR20130016414A (ko) 2013-02-14
WO2006048427A8 (de) 2007-08-02
EA029039B1 (ru) 2018-02-28
US8541450B2 (en) 2013-09-24
HUE044308T2 (hu) 2019-10-28
US20130178485A1 (en) 2013-07-11
EA016752B1 (ru) 2012-07-30
US9751855B2 (en) 2017-09-05
ZA200701996B (en) 2008-08-27
TW200621776A (en) 2006-07-01
US7820815B2 (en) 2010-10-26
DE102004054054A1 (de) 2006-05-11
EP2287164A1 (de) 2011-02-23
UY29190A1 (es) 2006-06-30
CA2586938A1 (en) 2006-05-11
EA200900536A1 (ru) 2010-04-30
CN101048409B (zh) 2014-01-22
CN103351388A (zh) 2013-10-16
CN102391267A (zh) 2012-03-28
PT2287164E (pt) 2014-03-17
US20090192314A1 (en) 2009-07-30
JP2008519005A (ja) 2008-06-05
US20170129872A1 (en) 2017-05-11
EP3029040A1 (de) 2016-06-08
ME01667B (me) 2014-09-20
SI2287164T1 (sl) 2014-04-30
EP2287164B9 (de) 2014-06-11
ES2458106T3 (es) 2014-04-29
HRP20140373T2 (hr) 2014-10-10
KR101440796B1 (ko) 2014-09-22
KR20140068267A (ko) 2014-06-05
MY145604A (en) 2012-03-15
ES2731334T3 (es) 2019-11-15
CN103351388B (zh) 2016-08-24
TW201305166A (zh) 2013-02-01
MX2007005404A (es) 2007-05-16
CN101048409A (zh) 2007-10-03
MX344285B (es) 2016-12-13
SG185967A1 (en) 2012-12-28
KR101583264B1 (ko) 2016-01-11
US20150025089A1 (en) 2015-01-22
DK2287164T3 (da) 2014-03-10
DK2287164T5 (da) 2014-07-14
CN102127080A (zh) 2011-07-20
BRPI0517093B1 (pt) 2020-12-22
BRPI0517093A (pt) 2008-09-30
US20060142310A1 (en) 2006-06-29
EP2287164B1 (de) 2014-01-22
EA201200491A1 (ru) 2012-08-30
CY1115036T1 (el) 2016-12-14
JP5766661B2 (ja) 2015-08-19
PE20060921A1 (es) 2006-10-30
NZ589450A (en) 2012-06-29
CN107266449A (zh) 2017-10-20
SG157371A1 (en) 2009-12-29
EP3029040B1 (de) 2019-04-03
IL182923A (en) 2013-09-30
EA200700974A1 (ru) 2007-10-26
ES2458106T9 (es) 2014-09-09
HK1109405A1 (en) 2008-06-06
WO2006048427A1 (de) 2006-05-11
CN107266449B (zh) 2022-06-07
TWI374885B (en) 2012-10-21
IL182923A0 (en) 2007-09-20
US8883805B2 (en) 2014-11-11
JP2011201908A (ja) 2011-10-13
IL211015A0 (en) 2011-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3029040B1 (de) Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE69914921T2 (de) Phenyl-xanthinderivate
EP2712865B1 (de) Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ambrisentan
EP1945304A2 (de) Imidazo-pyridin-haltige beta-agonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
AU2012205240B2 (en) Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
HK1169983A (en) Optically active 3-(phthalimido)piperidine and the process for preparing the same
HK1167645A (en) 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines, the process for preparing them and use thereof
HK1190148A (en) Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
HK1109405B (en) Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
HK1160124A (en) Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
HK1192880B (en) Improved process for the preparation of ambrisentan

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA HR MK YU

17P Request for examination filed

Effective date: 20070605

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH

17Q First examination report despatched

Effective date: 20070928

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

GRAS Grant fee paid

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR3

TPAC Observations filed by third parties

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNTIPA

GRAJ Information related to disapproval of communication of intention to grant by the applicant or resumption of examination proceedings by the epo deleted

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSDIGR1

GRAL Information related to payment of fee for publishing/printing deleted

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSDIGR3

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

INTG Intention to grant announced

Effective date: 20150206

GRAS Grant fee paid

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR3

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

INTG Intention to grant announced

Effective date: 20150820

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20160105