ES2339112T3 - 8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantinas,su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents

8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantinas,su preparacion y su uso como medicamentos. Download PDF

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Michael Mark
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Abstract

Compuestos de la fórmula general **(Ver fórmula)** en la que significan R1 un grupo 4-metoxi-1-naftilmetilo, un grupo 2-quinolinilmetilo, 4-quinolinilmetilo o un grupo 6-quinolinilmetilo, un grupo 1-isoquinolinilmetilo, 3-metil-1-isoquinolinilmetilo, 4-metil-1-isoquinolinilmetilo o un grupo 3-isoquinolinilmetilo, o un grupo 2-quinazolinilmetilo, 4-metil-2-quinazolinilmetilo o un grupo 4-quinazolinilmetilo, R2 un grupo metilo, y R3 un grupo 2-buten-1-ilo o un grupo 2-butin-1-ilo, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

Description

8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, su preparación y su uso como medicamentos.
Son objeto del invento nuevas xantinas sustituidas de la fórmula general
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1 
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sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, que presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la actividad de la enzima dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV), su preparación, su utilización para la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados que están en conexión con una actividad aumentada de la DPP-IV o que se pueden evitar o aliviar por reducción de la actividad de la DPP-IV, en particular de la diabetes mellitus del tipo I o del tipo II, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula general (I) o una de sus sales fisiológicamente compatibles así como procedimientos para su preparación.
En la anterior fórmula I significan
R^{1} un grupo 4-metoxi-1-naftilmetilo,
un grupo 2-quinolinilmetilo, 4-quinolinilmetilo o un grupo 6-quinolinilmetilo,
un grupo 1-isoquinolinilmetilo, 3-metil-1-isoquinolinilmetilo, 4-metil-1-isoquinolinilmetilo o un grupo 3-isoquinolinilmetilo, o
un grupo 2-quinazolinilmetilo, 4-metil-2-quinazolinilmetilo o un grupo 4-quinazolinilmetilo,
R^{2} un grupo metilo, y
R^{3} un grupo 2-buten-1-ilo o un grupo 2-butin-1-ilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezcla y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos muy especialmente preferidos son los siguientes compuestos de la fórmula general I:
(1) 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(2) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(3) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(4) 1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(5) 1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(6) 1-[(4-metoxi-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(7) 1-[(4-metoxi-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(8) 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
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De acuerdo con el invento, los compuestos de la fórmula general I se obtienen con procedimientos en sí conocidos, por ejemplo de acuerdo con los siguientes procedimientos:
a) Reacción de un compuesto de la fórmula general
2
en el que
R^{1} hasta R^{3} están definidos como se ha mencionado al comienzo y
Z^{1} significa un grupo lábil, tal como un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, mercapto, sulfinilo, sulfonilo o sulfoniloxi sustituido, tal como un átomo de cloro o bromo, un grupo metanosulfonilo o metanosulfoniloxi, con 3-aminopiperidina, sus enantiómeros o sus sales.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en el seno de un disolvente tal como isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etilenglicolmonometiléter, etilenglicoldietiléter o sulfolano, eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica terciaria, p.ej. carbonato de sodio, carbonato de potasio o hidróxido de potasio, de una base orgánica terciaria, p.ej. trietilamina o en presencia de N-etil-diisopropilamina (base de Hünig), pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo también como disolventes, y eventualmente en presencia de un agente acelerador de la reacción, tal como un halogenuro de metal alcalino o de un catalizador sobre la base de paladio a unas temperaturas comprendidas entre -20 y 180ºC, pero preferiblemente a unas temperaturas comprendidas entre -10 y 120ºC. Sin embargo, la reacción se puede llevar a cabo también sin disolventes en el seno de un exceso de la 3-aminopiperidina.
b) Desprotección de un compuesto de la fórmula general
3
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} están definidos como al comienzo.
La separación del radical terc.-butiloxicarbonilo se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o por tratamiento con bromotrimetilsilano o yodotrimetilsilano, eventualmente mediando utilización de un disolvente tal como cloruro de metileno, acetato de etilo, dioxano, metanol, isopropanol o dietiléter, a unas temperaturas comprendidas entre 0 y 80ºC.
En el caso de las reacciones descritas precedentemente, los grupos reactivos eventualmente presentes, tales como grupos carboxi, amino, alquilamino o imino, se pueden proteger durante la reacción mediante grupos protectores usuales, que son separados de nuevo después de la reacción.
Por ejemplo, como radicales protectores para un grupo carboxi entran en consideración los grupos trimetilsililo, metilo, etilo, terc.-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo,
como radicales protectores para un grupo amino, alquilamino o imino entran en consideración los grupos formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo, y para el grupo amino entra en consideración adicionalmente el grupo ftalilo.
La separación eventualmente subsiguiente de un radical protector utilizado se efectúa por ejemplo por hidrólisis en el seno de un disolvente acuoso, p.ej. en agua, una mezcla de isopropanol y agua, una mezcla de ácido acético y agua, una mezcla de tetrahidrofurano y agua, o una mezcla de dioxano y agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base de un metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o en condiciones apróticas, p.ej. en presencia de yodotrimetilsilano, a unas temperaturas comprendidas entre 0 y 120ºC, preferiblemente a unas temperaturas comprendidas entre 10 y
100ºC.
La separación de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa sin embargo por ejemplo por hidrogenolisis, p.ej. con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbón en el seno de un apropiado disolvente tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético o ácido acético glacial, eventualmente mediando adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, a unas temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, pero preferiblemente a unas temperaturas del medio ambiente entre 20 y 60ºC, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares. Sin embargo, la separación de un radical 2,4-dimetoxibencilo se efectúa preferiblemente en el seno de ácido trifluoroacético en presencia de anisol.
La separación de un radical terc.-butilo o terc.-butiloxicarbonilo, se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o por tratamiento con yodotrimetilsilano, eventualmente mediando utilización de un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano, metanol o dietiléter.
La separación de un radical trifluoroacetilo se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico, eventualmente en presencia de un disolvente, tal como ácido acético, a unas temperaturas comprendidas entre 50 y 120ºC, o por tratamiento con una solución de hidróxido de sodio, eventualmente en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano a unas temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC.
La separación de un radical ftalilo se efectúa preferiblemente en presencia de hidrazina o de una amina primaria, tal como metilamina, etilamina o n-butilamina, en el seno de un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, una mezcla de tolueno y agua, o dioxano, a unas temperaturas comprendidas entre 20 y 50ºC.
Además, los compuestos obtenidos de la fórmula general I, tal como ya se mencionó al comienzo, se pueden separar en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Así, por ejemplo, mezclas de isómeros cis y trans se pueden separar en sus isómeros cis y trans, y compuestos con por lo menos un átomo de carbono ópticamente activo se pueden separar en sus enantiómeros.
Así, por ejemplo, las mezclas obtenidas de isómeros cis y trans se pueden separar por cromatografía en sus isómeros cis y trans, los compuestos obtenidos de la fórmula general I, que aparecen en forma de racematos, se pueden separar, de acuerdo con métodos en sí conocidos (véase la cita de Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", volumen 6, Wiley Interscience, 1971), en sus antípodas ópticos, y compuestos de la fórmula general I, con por lo menos 2 átomos de carbono asimétricos, se pueden separar por causa de sus diferencias físico-químicas de acuerdo con métodos en si conocidos, p.ej. por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros, los cuales en el caso de que éstos resulten en una forma racémica, se pueden separar a continuación en los enantiómeros tal como antes se ha mencionado.
La separación en los enantiómeros se efectúa preferiblemente mediante una separación en columna en presencia de fases quirales o por recristalización a partir de un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa, que con el compuesto racémico forma sales o derivados, tales como p.ej. ésteres o amidas, en particular ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y por separación de la mezcla de sales o del derivado de carácter diastereoisómero, que se ha obtenido de este modo, p.ej. en virtud de diferentes solubilidades, pudiéndose poner en libertad los antípodas ópticos a partir de las sales o los derivados puros de carácter diastereoisómero, por acción de agentes apropiados. Ácidos ópticamente activos especialmente habituales son p.ej. las formas D y L de ácido tartárico o ácido dibenzoiltartárico, ácido di-O-p-toluil-tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quinoico. Como alcohol ópticamente activo entra en consideración por ejemplo (+)- o (-)-mentol, y como radical acilo ópticamente activo en amidas entra en consideración por ejemplo (+)- o (-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos obtenidos de la fórmula I se pueden transformar en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en consideración por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Los compuestos de las fórmulas generales II hasta III, que se utilizan como sustancias de partida, o bien son conocidos por la bibliografía, o se obtienen éstos de acuerdo con procedimientos en sí conocidos por la bibliografía (véanse los Ejemplos I hasta LXXI).
Tal como ya se ha mencionado al comienzo, los compuestos conformes al invento de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente compatibles, presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la enzima DPP-IV.
Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos se comprobaron de la siguiente manera:
La capacidad de las sustancias y de sus correspondientes sales, para inhibir la actividad de la DPP-IV, se puede mostrar en una estructura de ensayo, en la que se utiliza un extracto del linaje de carcinoma de colon humano Caco-2 como fuente de DPP-IV. La diferenciación de las células, a fin de inducir la expresión de DPP-IV, se llevó a cabo de acuerdo con la descripción dada por Reiher y colaboradores en un artículo con el título "expresión aumentada del linaje de células intestinales Caco-2" aparecido en Proc. Natl. Acad. Sci. Volumen 90, páginas 5757-5761 (1993). El extracto celular se obtuvo a partir de células solubilizadas en un tampón (10 mM de Tris HCl, 0,15 M de NaCl, 0,04 t.i.u. de aprotinina, 0,5% de Nonidet P40, pH 8,0) por centrifugación a 35.000 g durante 30 minutos a 4ºC (para la eliminación de desechos celulares).
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El ensayo en cuanto a DPP-IV se llevó a cabo de la siguiente manera:
50 \mul de una solución de substrato (AFC: AFC es amido-4-trifluorometil-cumarina), con una concentración final de 100 \muM, se dispusieron previamente en placas de microtitulación de color negro. Se añadieron con pipeta 20 \mul de un tampón para ensayo (concentraciones finales 50 mM de Tris HCl, de pH 7,8, 50 mM de NaCl, 1% de DMSO). La reacción se inició por adición de 30 \mul de la proteína Caco-2 solubilizada (concentración final 0,14 \mug de proteína por pocillo). Las sustancias de ensayo que se habían de comprobar, se añadieron de modo típico diluidas previamente en 20 \mul, siendo reducido luego correspondientemente el volumen de tampón para ensayo. La reacción se llevó a cabo a la temperatura ambiente, y la duración de la incubación fue de 60 minutos. Después de ello se midió la fluorescencia en un contador de marcas múltiples Victor 1420 Multilabel Counter, estando situada la longitud de onda de excitación en 405 nm y la longitud de onda de emisión en 535 nm. Los valores en vacío (correspondientes a una actividad de 0%) se obtuvieron en tandas sin la proteína Caco-2 (el volumen se reemplaza por un tampón de análisis), los valores testigo (correspondientes a 100% de actividad) se obtuvieron en tandas sin adición de la sustancia. Las intensidades del efecto de las respectivas sustancias de ensayo, expresadas como valores de IC_{50} (concentración inhibidora de 50%), se calcularon a partir de curvas de dosis y efecto, que constaban en cada caso de 11 puntos de medición. En estos casos se obtuvieron los siguientes resultados:
4
Los compuestos preparados de acuerdo con el invento son bien compatibles, puesto que por ejemplo después de la administración por vía oral de 10 mg/kg del compuesto del Ejemplo 2(80) a ratas no se pudieron observar modificaciones de ningún tipo en el comportamiento de los animales.
En atención a la capacidad para inhibir la actividad de DPP-IV, los compuestos conformes al invento de la fórmula general I y sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables, se adecuan para influir sobre todos aquellos estados o todas aquellas enfermedades que se pueden influenciar por una inhibición de la actividad de DPP-IV. Por lo tanto, es de esperar que los compuestos conformes al invento sean apropiados para la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados tales como la diabetes mellitus del tipo 1 y del tipo 2, complicaciones diabéticas (tales como p.ej. retinopatía, nefropatía o neuropatías), acidosis o cetosis metabólica, hipoglucemia reactiva, resistencia a insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de diversa génesis, artritis, aterosclerosis y enfermedades afines, adiposidad, trasplante de aloinjertos, y osteoporosis causada por calcitonina. Además de ello, estas sustancias son apropiadas para evitar la degeneración de las células B tal como p.ej. apoptosis o necrosis de células B pancreáticas. Las sustancias son apropiadas además para mejorar o restablecer la funcionalidad de células pancreáticas, y junto a ello aumentar el número y el tamaño de las células B pancreáticas. De manera adicional y basándose en el cometido de los péptidos similares a glucagón, tales como p.ej. GLP-1 y GLP-2, y su vinculación con la inhibición de DPP-IV, se espera que los compuestos conformes al invento sean apropiados para conseguir, entre otras cosas, un efecto sedante o ansiolítico, y además de ello influir favorablemente sobre estados catabólicos después de operaciones o respuestas hormonales de estrés, o para poder reducir la mortalidad y la morbilidad después de un infarto de miocardio. Además de ello, éstos son apropiados para el tratamiento de todos los estados que están en conexión con los efectos antes mencionados, y que son mediados por GLP-1 o GLP-2. Los compuestos conformes al invento se pueden emplear asimismo como agentes diuréticos o antihipertensivos y son apropiados para la prevención y el tratamiento del fracaso renal agudo. Además, los compuestos conformes al invento se pueden emplear para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias. Asimismo, son apropiados para la prevención y la terapia de enfermedades intestinales inflamatorias crónicas, tales como p.ej. el síndrome de intestino irritado (IBS), la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa al igual que en el caso de la pancreatitis. Por lo demás, se espera que éstos se puedan emplear en cualquier tipo de lesión o perjuicio en el tracto gastrointestinal así como también p.ej. en los casos de colitis y enteritis. Además de ello, se espera que los agentes inhibidores de DPP-IV, y por consiguiente también los compuestos conformes al invento, se puedan utilizar para el tratamiento de la infertilidad o para mejorar la fertilidad en seres humanos, o en el organismo de animales mamíferos, en particular cuando la infertilidad está en conexión con una resistencia a insulina o con el síndrome ovarial policístico. Por otro lado, estas sustancias son apropiadas para influir sobre la movilidad de los espermatozoides y por consiguiente se pueden emplear como agentes anticonceptivos para su utilización en varones. Por lo demás, las sustancias son apropiadas para influir sobre estados de defecto de la hormona del crecimiento, que van acompañados con un crecimiento aminorado, así como se pueden emplear convenientemente en todas las indicaciones en las que se puede utilizar una hormona del crecimiento. Los compuestos conformes al invento son apropiados, por causa de su efecto inhibidor contra la DPP-IV, también para el tratamiento de diferentes enfermedades autoinmunitarias, tales como p.ej. artritis reumatoide, esclerosis múltiple, tiroiditis y la enfermedad de Basedow, etc. Además de ello, se pueden emplear en los casos de enfermedades víricas así como también en los caso de infecciones por HIV (virus de la inmunodeficiencia humana), para la estimulación de la formación de sangre, en el caso de una hiperplasia benigna de próstata, en el caso de gingivitis, así como para el tratamiento de defectos neuronales y enfermedades neurodegenerativas, tales como p.ej. la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos descritos se pueden utilizar asimismo para la terapia de tumores, en particular para la modificación de la invasión de tumores, así como también para la metastatización, son ejemplos de esto la aplicación en el caso de linfomas de células T, leucemia linfoblástica aguda, carcinomas de la glándula tiroides que se basan en células, carcinomas de células basales o carcinomas de mama. Otras indicaciones son apoplejía, isquemias de las más diversas génesis, la enfermedad de Parkinson y la migraña. Además de ello, otros sectores de indicaciones son hiperqueratosis foliculares y epidérmicas, proliferación aumentada de queratinocitos, psoriasis, encefalomielitis, glomerulonefritis, lipodistrofias así como enfermedades psicosomáticas, depresivas y neuropsiquiátricas de las más diversas génesis.
Los compuestos conformes al invento se pueden utilizar también en combinación con otras sustancias activas. A los agentes terapéuticos que son apropiados para una combinación de este tipo pertenecen p.ej. agentes antidiabéticos tales como por ejemplo metformina, sulfonilureas (p.ej. glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidinadionas (p.ej. rosiglitazona, pioglitazona) agentes agonistas (p.ej. GI 262570) y antagonistas de PPAR-gamma, moduladores de PPAR-gamma/alfa (p.ej. KRP 297), agentes inhibidores de alfa-glucosidasa (p.ej. acarbosa, voglibosa), otros agentes inhibidores de DPP-IV, agentes antagonistas de alfa2, insulina y compuestos análogos a insulina, GLP-1 y compuestos análogos a GLP-1 (p.ej. exendina-4) o amilina. Junto a éstos, agentes inhibidores de SGLT2, tales como T-1095, agentes inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1, sustancias que influyen sobre una producción desregulada de glucosa en el hígado, tales como p.ej. agentes inhibidores de la glucosa 6-fosfatasa, o de la fructosa 1,6-bisfosfatasa, de la glucógeno fosforilasa, agentes antagonistas de receptores de glucagón y agentes inhibidores de la fosfoenolpiruvatocarboxi cinasa, de la glucógeno cintaza cinasa o de la piruvato deshidrocinasa, agentes hipolipidémicos, tales como por ejemplo agentes inhibidores de la reductasa de HMG-CoA (p.ej. sinvastatina, atorvastatina), fibratos (p.ej. bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico y sus derivados, agentes agonistas de PPAR-alfa, agentes agonistas de PPAR-delta, agentes inhibidores de ACAT (p.ej. avasumibe) o agentes inhibidores de la resorción de colesterol tales como por ejemplo ezetimibe, sustancias que fijan ácidos biliares tales como por ejemplo colestiramina, sustancias inhibidoras del transporte de ácidos biliares por el íleon, compuestos que aumentan la HDL, tales como por ejemplo agentes inhibidores de CETP o agentes reguladores de ABC1 o sustancias activas para el tratamiento de la obesidad, tales como por ejemplo sibutramina y tetrahidrolipstatina, dexfenfluramina, axocinas, agentes antagonistas del receptor de canabinode1, agentes antagonistas del receptor de MCH-1, agentes agonistas del receptor de MC4, agentes antagonistas de NPY5 ó NPY2 o agentes agonistas de \beta_{3}, tales como SB-418790 ó AD-9677, así como agentes agonistas del receptor de 5HT2c.
Junto a ello, es apropiada una combinación con medicamentos destinados a influir sobre la hipertensión sanguínea tales como p.ej. agentes antagonistas de AII o agentes inhibidores de ACE, diuréticos, \beta-bloqueadores, agentes antagonistas de Ca y otros, o combinaciones de ellos.
La dosificación necesaria para conseguir un correspondiente efecto es convenientemente, en el caso de una administración por vía intravenosa, de 1 a 100 mg, preferiblemente de 1 a 30 mg, y en el caso de administración por vía oral, de 1 a 1.000 mg, preferiblemente de 1 a 100 mg, en cada caso de 1 a 4 veces por día. Para ello los compuestos de la fórmula I preparados conforme al invento, eventualmente en combinación con otras sustancias activas, juntamente con uno o varios materiales de vehículo y/o agentes diluyentes usuales inertes, p.ej. con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, poli(vinil-pirrolidona) ácido cítrico, ácido tartárico, agua, una mezcla de agua y etanol, una mezcla de agua y glicerol, una mezcla de agua y sorbita, una mezcla de agua y polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetil-estearílico, carboximetilcelulosa o sustancias que contienen grasas, tales como grasa dura, o sus mezclas apropiadas, se pueden incorporar en formulaciones galénicas usuales, tales como tabletas, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.
Los siguientes Ejemplos deben explicar el invento con mayor detalle.
Preparación de los compuestos de partida Ejemplo I 1,3-dimetil-7-(2,6-diciano-bencil)-8-bromoxantina
Una mezcla de 555 mg de 8-bromoteofilina y 0,39 ml de la base de Hünig en 9 ml de N,N-dimetilformamida se reúne con 600 mg de 2-bromometil-isoftalonitrilo y se agita a la temperatura ambiente durante una noche. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se vierte sobre agua. El precipitado depositado se filtra con succión, se lava posteriormente con agua y se seca.
Rendimiento: 686 mg (83% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.56 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 399, 401 [M+H]^{+}
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Análogamente al Ejemplo I se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 269, 271 [M+H]^{+}
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(2) 3-metil-7-(2-ciano-bencil)-8-cloro-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 316, 318 [M+H]^{+}
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(3) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 415, 417 [M+H]^{+}
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(4) 3-metil-7-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-8-bromo-xantina
(Realización en presencia de carbonato de potasio)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 375, 377 [M+H]^{+}
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(5) 3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 313, 315 [M+H]^{+}
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(6) 3-metil-7-(2,3-dimetil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.43 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 327, 329 [M+H]^{+}
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(7) 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.72 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 297/299 [M+H]^{+}
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(8) 3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
(El producto está impurificado con aproximadamente 10-20% del compuesto Z)
Valor de R_{f}: 0.55 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano, acetato de etilo y metanol = 6:3:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 299, 301 [M+H]^{+}
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(9) 3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-bromo-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 325, 327 [M+H]^{+}
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(10) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-bromo-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 443, 445 [M+H]^{+}
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(11) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
(El producto contiene aproximadamente 25% del isómero Z)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 417, 419 [M+H]^{+}
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(12) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-metil-alil)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.71 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 417, 419 [M+H]^{+}
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(13) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-bromo-alil)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.68 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 481, 483, 485 [M+H]^{+}
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(14) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-[(furan-2-il)metil]-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.60 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 443, 445 [M+H]^{+}
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(15) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-cloro-alil)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.77 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 437, 439, 441 [M+H]^{+}
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(16) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((Z)-2-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.77 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 431, 433 [M+H]^{+}
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(17) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.77 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 431, 433 [M+H]^{+}
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(18) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(1-fenilsulfanil-butil)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.83 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 527, 529 [M+H]^{+}
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(19) 3-metil-7-(3-metil-1-fenilsulfanil-butil)-8-bromo-xantina
(El [(1-cloro-3-metil-butil)sulfanil]-benceno utilizado como compuesto de partida para la reacción se obtiene por cloración de [(3-metil-butil)sulfanil]-benceno con N-cloro-succinimida en tetracloruro de carbono)
Valor de R_{f}: 0.38 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 423, 425 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(20) 1,3-dimetil-7-(2-bromo-bencil)-8-cloro-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(21) 1,3-dimetil-7-(2-cloro-bencil)-8-cloro-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(22) 3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.45 (Placa acabada para DC en fase inversa (E. Merck), mezcla de acetonitrilo, agua y ácido trifluoroacético = 50:50:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 223/225 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo II 1-(2-{2-[(etoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilami- no)-piperidin-1-il]-xantina
A una mezcla de 200 mg de 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina y 63 mg de carbonato de potasio en 3 ml de N,N-dimetilformamida se le añaden 63 mg del éster etílico de ácido bromoacético. La mezcla de reacción se agita durante cinco horas a la temperatura ambiente. Para el tratamiento, ésta se reúne con agua y el precipitado depositado se filtra con succión, se lava posteriormente con agua y se seca durante tres horas a 80ºC en un armario de desecación.
Rendimiento: 216 mg (94% del teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 653 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo II se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 1-(2-{2-[(aminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 624 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 1-(2-{3-[(metilsulfanil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.20 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 6:4)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 627 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 1-(2-{3-[(etoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 3:7)
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 1-(2-{2-[(metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxi- carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 638 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 1-(2-{2-[(dimetilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butil- oxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 652 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(6) 1-(2-{3-[(metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 639 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(7) 1-(2-{2-[(etilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 636 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(8) 1-(2-{2-[(metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)-metil]-8-[3-(terc.-bu- tiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 650 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(9) 1-(2-{2-[(metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonil- amino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 622 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(10) 1-(2-{2-[(aminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonila- mino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 608 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(11) 1-(2-{2-[(metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonila- mino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 623 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(12) 1-(2-{2-[(isopropiloxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butil- oxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 667 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(13) 1-(2-{2-[(metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicar- bonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 622 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(14) 1-(2-{2-[(metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxi- carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(El producto contiene algo del isómero Z)
Valor de R_{f}: 0.35 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano, acetato de etilo y metanol = 5:4:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 624 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(15) 1-(2-{2-[(etilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 636 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(16) 1-(2-{2-[(metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicar- bonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 622 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(17) 1-(2-{2-[(metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicar- bonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 639 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(18) 1-(2-{2-[(metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-bu- tiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 638 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(19) 2-(2-acetilofenoxi)-N-etil-acetamida
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 222 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(20) 1-{2-[2-(1-metoxicarboniloetoxi)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonila- mino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 637 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(21) 1-{2-[2-(1-aminocarboniloetoxi)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonila- mino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 622 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(22) 2-(2-acetilofenoxi)-N-metil-acetamida
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 208 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(23) 1-{2-[2-(2-oxo-propoxi)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 607 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(24) 1-{2-[2-(1-etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 665 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(25) 1-{2-[2-cianometoxi-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 590 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(26) 1-(2-{2-[(metilsulfanil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 611 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(27) 1-{[2-(terc.-butilcarbonil)-benzofuran-3-il]metil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilami- no)-piperidin-1-il]-xantina
(Resulta como producto principal en la reacción de 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con 1-cloro-3,3-dimetil-butan-2-ona)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 631 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo III 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
A una mezcla de 2,51 g 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina y 880 mg de carbonato de sodio en 8 ml de dimetilsulfóxido se le añaden 1,30 g de 3-terc.butiloxicarbonilamino-piperidina. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 60ºC. Para el tratamiento, ésta se reúne con agua y el precipitado depositado se filtra con succión. El producto bruto sólido se disuelve en acetato de etilo, la solución se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación. El residuo existente en el matraz se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de mezclas de ciclohexano y acetato de etilo (desde 10:1 hasta 1:1) como agente eluyente.
Rendimiento: 2,56 mg (91% del teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 567 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo III se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 433 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 1-(1-metil-2-oxo-2-fenil-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 565 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 3-metil-7-(2-ciano-bencil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.90 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 478 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 1-metil-3-[(metoxicarbonil)metil]-7-(2-ciano-bencil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 552 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 1-metil-3-cianometil-7-(2-ciano-bencil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 519 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(6) 1-metil-3-(2-propin-1-il)-7-(2-ciano-bencil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 518 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(7) 1-[2-(3-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.25 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano, acetato de etilo y metanol = 7:2:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 596 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(8) 1-metil-3-(2-propen-1-il)-7-(2-ciano-bencil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 520 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(9) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 535 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(10) 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.52 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 3:7)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 596 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(11) 1-metil-3-fenil-7-(2-ciano-bencil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 556 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(12) 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 596 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(13) 1-[(cinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]- xantina en mezcla con 1-[(1,4-dihidro-cinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicar- bonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.62 (Gel de sílice, acetato de etilo)
\vskip1.000000\baselineskip
(14) 1-({4-oxo-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-3,4-dihidro-ftalazin-1-il}metil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización con carbonato de potasio en presencia de la base de Hünig)
Valor de R_{f}: 0.27 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 720 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(15) 1-[(isoquinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.31 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 7:3)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 574 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
(16) 1-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicar- bonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.45 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 605 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(17) 3-metil-7-(2,3-dimetil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización con carbonato de potasio)
Valor de R_{f}: 0.42 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 20:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 447 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(18) 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización con carbonato de potasio)
Punto de fusión 235-237ºC
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 417 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(19) 1-[(quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización con carbonato de potasio)
Valor de R_{f}: 0.36 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 558 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(20) 1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización con carbonato de potasio)
Valor de R_{f}: 0.71 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 558 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(21) 1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización con carbonato de potasio; el producto contiene aproximadamente 20% del isómero Z)
Valor de R_{f}: 0.24 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 560 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(22) 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización con carbonato de potasio)
Valor de R_{f}: 0.64 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 417 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(23) 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización con carbonato de potasio)
Valor de R_{f}: 0.64 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 417 [M+H]^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
(24) 3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(El producto contiene aproximadamente 15% del isómero Z)
Valor de R_{f}: 0.35 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 3:7)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 419 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(25) 3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(El producto contiene aproximadamente 15% del isómero Z)
Valor de R_{f}: 0.35 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 3:7)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 419 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(26) 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 551 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(27) 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 578 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(28) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 563 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(29) 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 579 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(30) 1-metil-3-isopropil-7-(2-ciano-bencil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 522 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(31) 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 551 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(32) 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(El producto contiene aproximadamente 10% del isómero Z)
Valor de R_{f}: 0.20 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo =1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 552 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(33) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(El producto contiene aproximadamente 25% del isómero Z)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 537 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(34) 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina 
\vskip1.000000\baselineskip
(35) 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(El producto contiene algo del isómero Z)
Valor de R_{f}: 0.30 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 4:6)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 553 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(36) 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 551 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(37) 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 550 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(38) 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 567 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(39) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 535 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(40) 1-metil-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-7-(2-ciano-bencil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 610 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(41) 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)- 3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización con carbonato de potasio)
Valor de R_{f}: 0.52 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 417 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(42) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-metil-alil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.46 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
\vskip1.000000\baselineskip
(43) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-bromo-alil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.22 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 601, 603 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
(44) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-[(furan-2-il)metil]-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.41 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
\vskip1.000000\baselineskip
(45) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-cloro-alil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.49 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 557, 559 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(46) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 535 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(47) 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 4:6)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 552 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(48) 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:2)
\vskip1.000000\baselineskip
(49) 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 582 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(50) 1-[2-(2-nitro-3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 626 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(51) 1-(2-{2-oxo-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-2,3-dihidro-benzoxazol-7-il}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 738 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(52) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((Z)-2-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.48 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 551 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(53) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 551 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(54) 1-(2-{2-oxo-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-2,3-dihidro-benzoxazol-4-il}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 722 [M+H]^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
(55) 1-[2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 615 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(56) 1-[2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 615 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(57) 1-[(1-metil-1H-indol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.80 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 560 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(58) 1-[(quinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 558 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(59) 1-{[1-(terc.-butiloxicarbonilamino)-1H-indol-2-il]metil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 646 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(60) 1-[(2-metil-1-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-1H-bencimidazol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (en mezcla con 1-[(2-metil-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-3H-bencimidazol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina)
Valor de R_{f}: 0.15 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 691 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(61) 1-[2-(quinolin-8-ilo]-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.35 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 586 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(62) 1-[(1-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-1H-bencimidazol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butil- oxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (en mezcla con 1-[(3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-3H-bencimidazol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina)
Valor de R_{f}: 0.23 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 677 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(63) 1-[(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butilooxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.46 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 547 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(64) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-1-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.48 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 537 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(65) 1-{2-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-1H-indol-7-il]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.38 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(66) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-1-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 588 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(67) 1,3-dimetil-7-(2-bromo-bencil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(68) 1,3-dimetil-7-(2-cloro-bencil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.42 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(69) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-ciano-bencil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 635 [M+H]^{+}
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 3:7)
\vskip1.000000\baselineskip
(70) 3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 443 [M+H]^{+}
Valor de R_{f}: 0.70 (Gel de sílice, acetato de etilo)
\vskip1.000000\baselineskip
(71) 3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.35 (Placa acabada para DC en fase inversa (E. Merck), mezcla de acetonitrilo, agua y ácido trifluoroacético = 50:50:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 443 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(72) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-cloro-bencil)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 644, 646 [M+H]^{+}
Valor de R_{f}: 0.39 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(73) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-bromo-bencil)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 644, 646 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
(74) 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-cloro-bencil)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Se prepara por reacción de cloruro de (4-metil-quinazolin-2-il)metilo y 3-metil-7-(2-cloro-bencil)-8-bromo-xantina y subsiguiente reacción con (R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidina.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 645, 647 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(75) 1-[(4-fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-cloro-bencil)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Se prepara por reacción de cloruro de (4-fenil-quinazolin-2-il)metilo y 3-metil-7-(2-cloro-bencil)-8-bromo-xantina y subsiguiente reacción con (R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidina.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 707, 709 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo IV 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina
Preparada por tratamiento de 1-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina con tribromuro de boro en cloruro de metileno. El producto deseado está impurificado con aproximadamente 20% de 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-bromo-3-metil-butil)-8-cloro-xantina.
Rendimiento: 216 mg (94% del teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 403, 405 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo IV se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
(El producto está impurificado con aproximadamente 20% de 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-bromo-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 431, 433 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-bromo-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 459, 461 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
(El producto contiene algo del isómero Z)
Valor de R_{f}: 0.60 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 4:6)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 433, 435 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 447, 449 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo V 1-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina
A una mezcla de 2,00 g de 3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina y 1,38 mg de carbonato de potasio en 15 ml de N,N-dimetilformamida se le añaden 1,71 g de 2-bromo-1-(2-metoxi-fenil)-etanona. La mezcla de reacción se agita durante ocho horas a la temperatura ambiente. Después de un tratamiento en condiciones acuosas, el producto bruto se purifica por cromatografía a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de mezclas de ciclohexano y acetato de etilo (desde 8:1 hasta 1:8) como agente eluyente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 2.61 g (84% del teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 417, 419 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo V se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 1-[2-(3-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(La reacción se efectúa con 2-bromo-1-[3-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-fenil]-etanona)
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 3:7)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 567 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 1-(1-metil-2-oxo-2-fenil-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 401, 403 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 1-(2-ciano-etil)-3-metil-7-(2-ciano-bencil)-8-cloro-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 391, 393 [M+Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 1-(2-fenoxi-etil)-3-metil-7-(2-ciano-bencil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.90 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 600 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonil- amino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 667 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(6) 1-(2-metoxi-etil)-3-metil-7-(2-ciano-bencil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.90 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 538 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(7) 1-metil-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-7-(2-ciano-bencil)-xantina
Valor de R_{f}: 0.60 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 412 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(8) 1-[2-(3-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano, acetato de etilo y metanol = 7:2:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 432, 434 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(9) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-8-bromo-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 493, 495 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
(10) 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina
Valor de R_{f}: 0.64 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 3:7)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 432, 434 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(11) 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 476, 478 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(12) 1-[(quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.45 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 7:3)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 574 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(13) 1-[(2-oxo-2H-cromen-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(El material de partida 4-bromometil-cromen-2-ona se prepara análogamente a como en Kimura y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 552-558.)
Valor de R_{f}: 0.52 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 591 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(14) 1-[(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicar- bonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.54 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 604 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(15) 1-[(quinazolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Punto de fusión 195-197ºC
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 575 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(16) 1-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 604 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(17) 1-[(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.18 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 2:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 591 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(18) 1-[(4-fenil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.53 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 600 [M+H]^{+}
\global\parskip0.900000\baselineskip
(19) 1-[(5-fenil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.73 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 600 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(20) 1-[2-(3-metilsulfanil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.43 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 597 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(21) 1-[2-(3-metoxicarbonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización en N-metilpirrolidin-2-ona a 60ºC)
Valor de R_{f}: 0.27 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 20:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 609 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(22) 1-[2-(2-etoxicarbonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización en N-metilpirrolidin-2-ona a 60ºC)
Valor de R_{f}: 0.35 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 20:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 623 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(23) 1-[2-(2,6-dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización en N-metilpirrolidin-2-ona a 60ºC)
Valor de R_{f}: 0.53 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 20:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 611 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(24) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2,3-dimetil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización en N-metilpirrolidin-2-ona a 60ºC)
Valor de R_{f}: 0.38 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 20:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 565 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(25) 1-((E)-3-fenil-alil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.54 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 95:5:0.1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 549 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(26) 1-[(1-benzo[b]tiofen-3-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.75 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 579 [M+H]^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
(27) 1-{[1-(terc.-butiloxicarbonil)-indol-3-il]metil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonila- mino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.61 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 662 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(28) 1-[(bifenil-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.68 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 599 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(29) 1-[(1-Naftil)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.83 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 4:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 557 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(30) 1-[(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonila- mino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.25 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 4:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 588 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(31) 1-(2-ciclohexil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Punto de fusión 163-165ºC
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 557 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(32) 1-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.95 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 4:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 531 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(33) 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 559 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(34) 1-[(2-metil-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.80 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 571 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(35) 1-[(5-nitro-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.54 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
(36) 1-(2-dimetilamino-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.23 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 518 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(37) 1-[2-(piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.44 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 558 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(38) 1-[(2-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-il)metil]-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.25 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 588 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(39) 1-[(2-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-il)metil]-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonila- mino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.30 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 604 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(40) 1-[(2-metoxi-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.75 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 587 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(41) 1-[(4-metoxi-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.80 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 587 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(42) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.56 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 572 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(43) 1-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.83 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 611 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(44) 1-[(5-nitro-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.78 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 602 [M+H]^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
(45) 1-[2-(pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.39 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 544 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(46) 1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.56 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 572 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(47) 1-[(2-naftil)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.78 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 557 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(48) 1-cianometil-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.80 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 456 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(49) 1-[(quinolin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 558 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(50) 1-[(3-metoxi-naftalen-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.83 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 587 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(51) 1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxi- carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.38 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 609 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(52) 1-[2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-7-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización con terc.-butilato de potasio en dimetilsulfóxido)
Valor de R_{f}: 0.48 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 2:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 622 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(53) 1-[2-(benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 595 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(54) 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 559 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(55) 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 559 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(56) 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(El producto contiene aproximadamente 15% del isómero Z)
Valor de R_{f}: 0.30 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y ciclohexano = 8:2)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 561 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(57) 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(El producto contiene aproximadamente 15% del isómero Z)
Valor de R_{f}: 0.30 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y ciclohexano = 8:2)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 561 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(58) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(El producto contiene aproximadamente 17% del isómero Z)
Valor de R_{f}: 0.58 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 574 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(59) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(El producto contiene aproximadamente 17% del isómero Z)
Valor de R_{f}: 0.58 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 574 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(60) 1-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 445, 447 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(61) 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-bromo-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 488, 490 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(62) 1-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-bromo-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 473, 475 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(63) 1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonila- mino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.35 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
\vskip1.000000\baselineskip
(64) 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
(El producto contiene aproximadamente 10% del isómero Z)
Valor de R_{f}: 0.60 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 4:6)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 462, 464 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(65) 1-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
(el producto contiene algo de del isómero Z)
Valor de R_{f}: 0.30 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 447, 449 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(66) 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.77 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 460, 462 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(67) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(El producto contiene aproximadamente 20% del isómero Z)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 537 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(68) 1-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 461, 463 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(69) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.61 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 4:6)
\vskip1.000000\baselineskip
(70) 1-(2-{2-[(etilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi- carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(El producto contiene aproximadamente 17% del isómero Z)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 638 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(71) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(El producto contiene aproximadamente 18% del isómero Z)
Valor de R_{f}: 0.35 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 6:4)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 537 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
(72) 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.60 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 580 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(73) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.52 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 572 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(74) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 572 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(75) 1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 572 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(76) 1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 572 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(77) 1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.52 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 574 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(78) 1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.52 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 574 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(79) 1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonil- amino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.18 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 593 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(80) 1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonil- amino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 593 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(81) 1-[(4-metoxi-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.56 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:2)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 587 [M+H]^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
(82) 1-[(4-metoxi-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 587 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(83) 1-[2-(benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.86 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 4:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 579 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(84) 1-[2-(benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.86 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 4:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 579 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(85) 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.48 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 573 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(86) 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.48 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 573 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(87) 1-[2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:2)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 622 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(88) 1-(2-{2-[(etilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxi- carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 638 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(89) 1-(2-{2-[(metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi- carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 624 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(90) 1-(2-{2-[(metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxi- carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 624 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(91) 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.60 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
\vskip1.000000\baselineskip
(92) 1-[2-(2-nitro-3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 506, 508 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(93) 1-[(4-dimetilamino-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización en presencia de carbonato de cesio)
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 602 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(94) 1-(2-{2-oxo-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-2,3-dihidro-benzoxazol-7-il}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.75 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 618, 620 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(95) 1-[(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.44 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 547 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(96) 1-[(quinoxalin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 559 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(97) 1-[2-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 619 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(98) 1-[(quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.35 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 559 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(99) 1-(2-{2-oxo-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-2,3-dihidro-benzoxazol-4-il}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.30 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 2:1)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 600, 602 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
(100) 1-[(3-metil-quinoxalin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.44 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:2)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 573 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(101) 1-[(3-fenil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.85 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 634 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(102) 1-[(3,4-dimetil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.60 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y metanol = 3:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 586 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(103) 1-[(benzofuran-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-[(R)-3-(terc.-butil-oxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 547 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(104) 1-{[4-(morfolin-4-il)-quinazolin-2-il]metil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización en presencia de carbonato de cesio)
Valor de R_{f}: 0.28 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 644 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(105) 1-{[4-(piperidin-1-il)-quinazolin-2-il]metil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización en presencia de carbonato de cesio)
Valor de R_{f}: 0.35 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 642 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(106) 1-({4-[4-(terc.-butiloxicarbonil)-piperazin-1-il]-quinazolin-2-il}metil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización en presencia de carbonato de cesio)
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 743 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(107) 1-{[4-(pirrolidin-1-il)-quinazolin-2-il]metil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización en presencia de carbonato de cesio)
Valor de R_{f}: 0.59 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 95:5:0.1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 628 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(108) 1-[2-(1-etoxicarbonil-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.25 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:2)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 677 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(109) 1-[(4-ciano-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.77 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 582 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(110) 1-[(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 547 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(111) 1-[(8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.25 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 561 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(112) 1-[(8-metoxi-quinolin-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.60 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 588 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(113) 1-[(5-metoxi-quinolin-8-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 20:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 588 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(114) 1-[(4-fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 635 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(115) 1-[(7-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 561 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(116) 1-(2-oxo-4-fenil-butil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 563 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(117) 1-(2-{2-oxo-1,3-bis-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 851 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
(118) 1-[(3-difluorometil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(producto secundario en la reacción de 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con 1-clorometil-3-trifluorometil-3,4-dihidro-isoquinolina)
Valor de R_{f}: 0.75 (Óxido de aluminio, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:2)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 608 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(119) 1-[2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 495, 497 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(120) 1-[(3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 561 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(121) 1-[(5-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 561 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(122) 1-[(6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.10 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y metanol = 98:2)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 561 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(123) 1-[(3-bencil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.60 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 637 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(124) 1-[(4-isopropil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 8:2)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 601 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(125) 1-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.53 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 3:2)
\vskip1.000000\baselineskip
(126) 1-[(3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 623 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(127) 1-[2-(naftalen-1-il]-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.54 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 585 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(128) 1-[(5-metoxi-isoquinolin-8-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y metanol = 24:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 588 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(129) 1-[(3-difluorometil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(producto secundario en la reacción de 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con 1-clorometil-3-trifluorometil-3,4-dihidro-isoquinolina)
Valor de R_{f}: 0.75 (Óxido de aluminio, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:2)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 608 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(130) 1-{[1-(1-ciano-1-metil-etil)-isoquinolin-3-il]metil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonil- amino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.75 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 625 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(132) 1-metoxicarbonilmetil-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 489 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(133) 1-[(4-fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 635 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(134) 1-[(2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización en presencia de carbonato de cesio)
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 587 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(135) 1-[(4-fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.55 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 8:2)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 635 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(136) 1-[2-(quinolin-8-ilo]-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.55 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 466, 468 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
(137) 1-[(3,4-dimetil-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.65 (Óxido de aluminio, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 3:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 576 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(138) 1-[(3,4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicar- bonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.40 (Óxido de aluminio, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 20:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 590 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(139) 1-{2-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-1H-indol-4-il]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicar- bonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.55 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:2)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 674 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(140) 1-[(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonil- amino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (eI): m/z = 587 [M]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(141) 1-({1-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-6-il}metil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 704 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(142) 1-[(2,3,8-trimetil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 601 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(143) 1-[(8-metil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 573 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(144) 1-[(4-metil-ftalazin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.65 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 573 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(145) 1-[(4-bromo-3-metoxi-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.65 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 666, 668 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(146) 1-[(4-difluorometoxi-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.80 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 623 [M+H]^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
(147) 1-{2-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-1H-indol-7-il]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.83 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
\vskip1.000000\baselineskip
(148) 1-[(E)-3-(2-nitro-fenil)-2-propen-1-il]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 578 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(149) 1-((E)-3-pentafluorofenil-2-propen-1-il)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 623 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(150) 1-[(4-nitro-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.41 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 602 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(151) 1-[(benzoxazol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 3:7)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 548 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(152) 1-[(5-nitro-benzoxazol-2-y)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano, acetato de etilo y metanol = 5:4:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 593 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(153) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-1-buten-1-il)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.65 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 468, 470 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(154) 1-[(quinolin-7-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 558 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(155) 1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 559 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(156) 1-[(8-metil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.45 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 19:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 573 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(157) 1-[(2,3,8-trimetil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.32 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 96:4)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 601 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(158) 1-[([1,6]naftiridin-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.20 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y metanol = 98:2)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 559 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(159) 1-[([1,8]naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.12 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y metanol = 98:2)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 559 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(160) 1-[(4-fluoro-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.47 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 575 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(161) 1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.39 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 559 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(162) 1-[2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-bu- tiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.60 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 606 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(163) 1-[(8-fenil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.48 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 356 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(164) 1-[([1,5]naftiridin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.25 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 4:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 559 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(165) 1-((E)-3-pentafluorofenil-alil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 623 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(166) 1-[(E)-3-(2-trifluorometil-fenil)-alil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 601 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(167) 1-[(E)-3-(3-trifluorometil-fenil)-alil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 601 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(168) 1-[(E)-3-(4-trifluorometil-fenil)-alil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 601 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(169) 1-[(3-trifluorometil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.68 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 3:7)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 626 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(170) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-ciano-bencil)-8-cloro-xantina 
\vskip1.000000\baselineskip
(171) 1-[(3-difluorometil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.38 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 608 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(172) 1-[(4-cloro-3-metoxi-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.65 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 622, 624 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(173) 1-[(4-etoxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.25 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 603 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(174) 1-[(4-isopropiloxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 617 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(175) 1-[(2-metil-benzotiazol-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.56 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 578 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
(176) 1-[(3-fenil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.75 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 634 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(177) 1-[(4-feniloxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.35 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 651 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(178) 1-[(4-fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.45 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 661 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(179) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 598 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(180) 1-[2-(3-difluorometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.77 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 601 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(181) 1-[(2-fenil-quinazolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.65 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 635 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(182) 1-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.57 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 565 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(183) 1-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.63 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 565 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(184) 1-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.64 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 619 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(185) 1-[2-(bifenil-2-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.70 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 611 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(186) 1-[2-(bifenil-3-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.75 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 611 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(187) 1-[2-(3-isopropiloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.66 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 593 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(188) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 598 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(189) 1-[(4-fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 661 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(190) 1-[(4-ciano-naftalen-1-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.75 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 608 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(191) 1-[2-(2-feniloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.85 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 627 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(192) 1-[2-(3-etoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.72 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 579 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(193) 1-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.67 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 565 [M+H]^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
(194) 1-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il)-xantina
Valor de R_{f}: 0.57 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 565 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(195) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-cloro-bencil)-8-bromo-xantina 
\vskip1.000000\baselineskip
(196) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-bromo-bencil)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina 
\vskip1.000000\baselineskip
(197) 1-[(1,2,3,4-tetrahidro-fenantridin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.55 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 2:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 612 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo VI 1-(2-{3-[(metanosulfinil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonil- amino)-piperidin-1-il]-xantina
A una solución de 402 mg de 1-(2-{3-[(metilsulfanil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina en 10 ml de hexafluoroisopropanol se le añaden 0,15 ml de una solución al 35% de peróxido de hidrógeno. La mezcla de reacción se agita durante una media hora a la temperatura ambiente. Luego se añaden 5 ml de una solución al 10% de tiosulfato de sodio. La fase acuosa se extrae dos veces, cada vez con 5 ml de cloruro de metileno. Los extractos reunidos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación. El residuo de color amarillo se purifica por cromatografía a través de una columna de gel de sílice con una mezcla de ciclohexano, acetato de etilo y metanol (5:4:1) como agente eluyente.
Rendimiento: 299 mg (73% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.28 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano, acetato de etilo y metanol = 5:4:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 643 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VI se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 1-[2-(3-metanosulfinil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.05 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y ciclohexano = 3:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 613 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 1-(2-{2-[(metanosulfinil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 627 [M+H]^{+}
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Ejemplo VII 3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
A 630 mg de 7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina en 11 ml de acetonitrilo se le añaden gota a gota 236 \mul de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. La solución se agita durante dos horas a la temperatura ambiente, luego el acetonitrilo se separa por destilación en vacío. El residuo existente en el matraz se recoge en 11 ml de N,N-dimetilformamida y se mezcla con 258 mg de cloruro de (2-trimetilsilanil-etoxi)metilo. La mezcla de reacción se agita durante tres horas a 120ºC. Para el tratamiento se añade agua, el precipitado se separa por filtración y se recoge en acetato de etilo. La solución se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra por evaporación y se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de mezclas de ciclohexano, acetato de etilo y metanol (desde 6:1:0 hasta 0:5:1) como agente eluyente.
Rendimiento: 435 mg (53% del teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 549 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VII se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-7-(2-ciano-bencil)-xantina
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 396 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 3-[(metoxicarbonil)metil]-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.31 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 491 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo VIII 7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
A 2,32 g de 2-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-3-(3-metil-2-buten-1-il)-4-etoxicarbonilo5-{[(etoxi-
carbonilamino)carbonil]amino}-3H-imidazol en 35 ml de etanol se le añaden 510 mg de terc.-butilato de potasio. La solución de color amarillo se calienta a reflujo durante 5 horas. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, se diluye con cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de amonio y con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación. El producto se purifica por cromatografía a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de mezclas de cloruro de metileno, metanol y amoníaco metanólico concentrado (desde 95:5:1 hasta 90:10:1) como agente eluyente.
Rendimiento: 630 mg (35% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.24 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 419 [M+H]^{+}
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Ejemplo IX 2-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-3-(3-metil-2-buten-1-il)-4-etoxicarbonil-5-{[(etoxicarbonilamino)carbonil]amino}-3H-imidazol
Zu 4,00 g de 2-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-3-(3-metil-2-buten-1-il)-4-etoxicarbonil-5-amino-3H-imidazol en 90 ml de 1,2-dimetoxietano se le añaden 2,97 ml del éster etílico de ácido isocianato-fórmico y la solución de color pardo claro se calienta en un baño de aceite a 120ºC durante una noche. Luego se añaden de nuevo 0,6 ml del éster etílico de ácido isocianato-fórmico y se calienta durante cuatro horas adicionales. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se reúne con una solución saturada de carbonato de potasio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra por evaporación y se purifica a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de mezclas de cloruro de metileno, metanol y amoníaco metanólico concentrado (desde 98:2:1 hasta 90:10:1) como agente eluyente.
Rendimiento: 2,27 g (45% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,29 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 537 [M+H]^{+}
\newpage
Ejemplo X 2-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-3-(3-metil-2-buten-1-il)-4-etoxicarbonil-5-amino-3H-imidazol
Preparado por reacción de cianoimino-[N-(3-metil-2-buten-1-il)-N-(etoxicarbonilmetil)-amino]-[3-(terc.-butil-
oxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-metano con sodio en etanol a reflujo.
Valor de R_{f}: 0,26 (Óxido de aluminio, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 8:2)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 422 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XI Cianoimino-[N-(3-metil-2-buten-1-il)-N-(etoxicarbonilmetil)-amino]-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-metano
Preparado por reacción de cianoimino-[N-(3-metil-2-buten-1-il)-N-(etoxicarbonilmetil)-amino]-feniloxi-metano con 3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidina en N,N-dimetilformamida a la temperatura ambiente
Valor de R_{f}: 0,10 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 6:4)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 422 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XII Cianoimino-[N-(3-metil-2-buten-1-il)-N-(etoxicarbonilmetil)-amino]-feniloxi-metano
Preparado por reacción de cianoimino-[(etoxicarbonilmetil)amino]-feniloxi-metano con 1-bromo-3-metil-2-buteno en presencia de carbonato de potasio en acetona a la temperatura ambiente.
Valor de R_{f}: 0,70 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 316 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XIII Cianoimino-[(etoxicarbonilmetil)amino]-feniloxi-metano
Preparado por reacción de cianocarbonimidato de difenilo con el hidrocloruro del éster etílico de ácido aminoacético en presencia de trietilamina en isopropanol a la temperatura ambiente (análogamente a como en R. Besse y colaboradores, Tetrahedron 1990, 46, 7803-7812).
Valor de R_{f}: 0.73 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 8:2)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 248 [M+H]^{+}
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Ejemplo XIV 1-metil-3-[(metoxicarbonil)metil]-7-(2-ciano-bencil)-8-cloro-xantina
Preparada por reacción de 1-metil-7-(2-ciano-bencil)-8-cloro-xantina con el éster metílico de ácido bromoacético en presencia de carbonato de potasio en N,N-dimetilformamida a la temperatura ambiente.
Valor de R_{f}: 0.80 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 388, 390 [M+H]^{+}
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Análogamente al Ejemplo XIV se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 1-metil-3-cianometil-7-(2-ciano-bencil)-8-cloro-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 355, 357 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 1-metil-3-(2-propin-1-il)-7-(2-ciano-bencil)-8-cloro-xantina
Valor de R_{f}: 0.80 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 354, 356 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 1-metil-3-(2-propen-1-il)-7-(2-ciano-bencil)-8-cloro-xantina
Valor de R_{f}: 0.90 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 356, 358 [M+H]^{+}
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(4) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-cianometil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.78 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 576 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 1-metil-3-isopropil-7-(2-ciano-bencil)-8-cloro-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 358, 360 [M+H]^{+}
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Ejemplo XV 1-metil-7-(2-ciano-bencil)-8-cloro-xantina
Preparada por tratamiento de 1-metil-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-7-(2-ciano-bencil)-8-cloro-xantina con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno a la temperatura ambiente.
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 316, 318 [M+H]^{+}
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Análogamente al Ejemplo XV se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.26 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 361, 363 [M-H]^{-}
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(2) 1-[(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Puesto que el compuesto todavía contiene impurezas, que no se pueden eliminar por cromatografía, el material se transforma de nuevo en el derivado protegido con BOC y luego se purifica por cromatografía, compárese el Ejemplo XXV(1).
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 491 [M+H]^{+}
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Ejemplo XVI 1-metil-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-7-(2-ciano-bencil)-8-cloro-xantina
Preparada por cloración de 1-metil-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-7-(2-ciano-bencil)-xantina con N-cloro-succinimida en dicloroetano bajo reflujo.
Espectro de masas (EI): m/z = 445, 447 [M]^{+}
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Ejemplo XVII 7-(2-ciano-bencil)-xantina
Preparada por tratamiento de 16,68 g de 2-amino-7-(2-ciano-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona con 17,00 g de nitrito de sodio en una mezcla de 375 ml de ácido acético concentrado, 84 ml de agua y 5,2 ml de ácido clorhídrico concentrado a 50ºC.
Rendimiento: 8,46 g (50% del teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 268 [M+H]^{+}
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Ejemplo XVIII 2-amino-7-(2-ciano-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona
Preparada por reacción de 20,00 g de hidrato de guanoxina con 22,54 g de bromuro de 2-ciano-bencilo en dimetilsulfóxido a 60ºC y subsiguiente tratamiento con 57 ml de ácido clorhídrico concentrado.
Rendimiento: 18,00 g (97% del teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 267 [M+H]^{+}
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Ejemplo XIX 1-{2-[3-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonil- amino)-piperidin-1-il]-xantina
Preparada por tratamiento de 1-[2-(3-{[(2-cloro-etilamino)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con terc.-butilato de potasio en N,N-dimetilformamida a la temperatura ambiente.
Valor de R_{f}: 0,50 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 9:1)
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Ejemplo XX 1-[2-(3-{[(2-cloro-etilamino)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Preparado por reacción de 221 mg de 1-[2-(3-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con 60 \mul de isocianato de 2-cloro-etilo en 3 ml de cloruro de metileno a la temperatura ambiente.
Rendimiento: 163 mg (64% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,20 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano, acetato de etilo y metanol = 6:3:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 671, 673 [M+H]^{+}
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Análogamente al Ejemplo XX se obtiene el siguiente compuesto:
(1) 1-[2-(2-{[(etoxicarbonilamino)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización en N,N-dimetilformamida a 30ºC)
Valor de R_{f}: 0.26 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 4:6)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 681 [M+H]^{+}
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Ejemplo XXI 1-[2-(3-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Preparada por tratamiento de 1-[2-(3-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con polvo de hierro en una mezcla de etanol, agua y ácido acético glacial (80:25:10) a 100ºC.
Valor de R_{f}: 0.55 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano, acetato de etilo, metanol y amoníaco acuoso concentrado= 50:30:20:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 566 [M+H]^{+}
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Análogamente al Ejemplo XXI se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 566 [M+H]^{+}
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(2) 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 566 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 1-[(5-amino-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.22 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 589 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-bromo-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 458, 460 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
(El producto contiene aproximadamente 10% del isómero Z)
Valor de R_{f}: 0.55 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 4:6)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 432, 434 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(6) 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 430, 432 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(7) 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 552 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(8) 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 552 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(9) 1-[2-(2-amino-3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.82 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 4:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 596 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXII 1-(2-{2-[(etilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Preparada por reacción de 248 mg de 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con 40 \mul de cloruro de ácido propiónico en presencia de 60 \mul de piridina en N,N-dimetilformamida a 80ºC.
Rendimiento: 168 mg (62% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.55 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 3:7)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 622 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XXII se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 1-({5-[(metoxicarbonil)metilamino]-isoquinolin-1-il}metil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butil- oxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización con éster metílico de ácido bromoacético y carbonato de potasio)
Valor de R_{f}: 0.42 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 661 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 1-[2-(2-acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(El producto contiene aproximadamente 10% del isómero Z)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 594 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 1-(2-{2-[(isopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonil- amino)-piperidin-1-il]-xantina
(El producto contiene aproximadamente 10% del isómero Z)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 622 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 1-[2-(2-acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 3:7)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 608 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 1-[2-(2-acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.34 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 3:7)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 592 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
(6) 1-(2-{2-[(isopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicar- bonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.25 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 636 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(7) 1-(2-{2-[(isopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonil- amino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.44 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 620 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(8) 1-[2-(2-acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.34 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 3:7)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 592 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(9) 1-(2-{2-[(isopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.44 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 620 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(10) 1-(2-{2-[(metoxicarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicar- bonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización en acetonitrilo a 55ºC)
Valor de R_{f}: 0.25 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 624 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(11) 1-(2-{2-[(isopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxi- carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización en acetonitrilo a 65ºC)
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano, acetato de etilo e isopropanol = 14:3:3)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 622 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(12) 1-(2-{2-[(etilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 608 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(13) 1-[2-(2-acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 594 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(14) 1-[2-(2-acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.28 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano, acetato de etilo e isopropanol = 8:1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 594 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(15) 1-(2-{2-[(isopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.90 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(16) 1-(2-{2-[(isopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxi- carbonilamino)-piperidin-1-il])-xantina
(Realización en 1,2-dicloro-etano a 45ºC)
Valor de R_{f}: 0.30 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano, acetato de etilo e isopropanol = 8:1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 622 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(17) 1-(2-{2-[(etilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonil- amino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.48 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano, acetato de etilo e isopropanol = 14:3:3)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 608 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(18) 1-(2-{2-[(etilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonil- amino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 606 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(19) 1-(2-{2-[(etilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonil- amino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.22 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
\vskip1.000000\baselineskip
(20) 1-(2-{2-[(fenilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonil- amino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.55 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano, acetato de etilo e isopropanol = 14:3:3)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 656 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(21) 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-[3-(terc.-bu- tiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización con la base de Hünig y 4-dimetilamino-piridina en cloruro de metileno)
Valor de R_{f}: 0.60 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 18:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXIII 1-(2-{3-[(metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Preparada por tratamiento de 1-(2-{3-[(metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno a la temperatura ambiente.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 539 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XXIII se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 1-(2-{2-[(metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 539 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXIV 1-metil-3-fenil-7-(2-ciano-bencil)-8-cloro-xantina
Una mezcla de 829 mg de 1-metil-7-(2-ciano-bencil)-8-cloro-xantina, 640 mg de ácido fenilborónico, 509 mg de acetato de cobre y 0,43 ml de piridina en 20 ml de cloruro de metileno se agita a la temperatura ambiente durante 4 días en presencia de 100 mg de un tamiz molecular de 4\ring{A}. Luego se añaden de nuevo 320 mg de ácido fenilborónico y la mezcla de reacción se agita durante un día más a la temperatura ambiente. Para el tratamiento, la mezcla se filtra a través de talco y se lava posteriormente con acetato de etilo. El material filtrado se concentra por evaporación y se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de mezclas de ciclohexano y acetato de etilo (desde 7:3 hasta 1:1) como agente eluyente.
Rendimiento: 142 mg (14% del teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 392, 394 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXV 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-xantina
Preparada por reacción de 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina con el éster di-terc.-butílico de ácido pirocarbónico en presencia de la base de Hünig en cloruro de metileno a la temperatura ambiente.
Valor de R_{f}: 0.27 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XXV se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 1-[(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.27 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 591 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 7-acetil-1-(terc.-butiloxicarbonil)-1H-indol
Valor de R_{f}: 0.82 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, éter de petróleo y acetato de etilo = 5:4:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 260 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXVI 1-[(cinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina y 1-[(1,4-dihidro-cinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina
A 830 mg de 3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina y 1,25 g de trifenilfosfina en 25 ml de tetrahidrofurano se les añaden 510 mg de una mezcla de (cinolin-4-il)-metanol y (1,4-dihidro-cinolin-4-il)-metanol (véase el Ejemplo XXVII). La mezcla de reacción se reúne con 0,92 ml del éster dietílico de ácido azodicarboxílico y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. A continuación se concentra por evaporación y se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de mezclas de acetato de etilo y éter de petróleo desde 7:3 hasta 0:1) como agente eluyente. Se obtiene una mezcla de los compuestos de cinolina y de 1,4-dihidro-cinolina.
Rendimiento: 660 mg (52% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.60 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 7:3)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XXVI se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 1-({4-oxo-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-3,4-dihidro-ftalazin-1-il}metil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina
Valor de R_{f}: 0.85 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 557, 559 [M+H]^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
(2) 1-[(isoquinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina
Punto de fusión 194-195ºC
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 410, 412 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 1-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina
Valor de R_{f}: 0.66 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 441, 443 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 1-[(quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
(Realización con carbonato de potasio)
Valor de R_{f}: 0.45 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 438, 440 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.78 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 438, 440 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(6) 1-[(4-dimetilamino-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.80 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 600 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(7) 1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
(El producto contiene aproximadamente 20% del isómero Z)
Valor de R_{f}: 0.71 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 440, 442 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(8) 1-[(1-metil-1H-indol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.95 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 440, 442 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(9) 1-[(quinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.55 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 8:2)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 438, 440 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(10) 1-{[1-(terc.-butiloxicarbonilamino)-1H-indol-2-il]metil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.74 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 526, 528 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
(11) 1-({2-metil-1-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-1H-bencimidazol-5-il}metil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina (en mezcla con 1-({2-metil-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-3H-bencimidazol-5-il}metil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 571, 573 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(12) 1-[(1-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-1H-bencimidazol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina (en mezcla con 1-[(3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-3H-bencimidazol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina)
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 557, 559 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(13) 1-[(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.35 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:2)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 427, 429 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXVII (Cinolin-4-il)-metanol y (1,4-dihidro-cinolin-4-il)-metanol
Una solución de 1,00 g del éster metílico de ácido cinolina-4-carboxílico en 15 ml de dietiléter se añade gota a gota a 0ºC a una suspensión de 222 mg de aluminio-hidruro de litio en 5 ml de dietiléter. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se reúne cuidadosamente gota a gota con agua, se mezcla agitando con cloruro de metileno y se filtra con succión a través de un filtro de fibras de vidrio. La fase acuosa se extrae con cloruro de metileno y las fases orgánicas reunidas se secan a través de sulfato de magnesio y se concentran por evaporación. De acuerdo con la ^{1}H-NMR se obtiene una mezcla de compuestos de cinolina y 1,4-dihidro-cinolina como un aceite de color amarillo, que se hace reaccionar ulteriormente sin purificación adicional.
Rendimiento: 530 mg (62% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.63 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 161 [M1+H]^{+} y 163 [M2+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XXVII se obtienen los siguientes compuestos:
(1) {2-metil-1-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-1H-bencimidazol-5-il}-metanol
(en mezcla con {2-metil-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-3H-bencimidazol-5-il}-metanol)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 293 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) (2,3,8-trimetil-quinoxalin-6-il)-metanol
Valor de R_{f}: 0.45 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:2)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 203 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3) (8-metil-quinoxalin-6-il)-metanol
Valor de R_{f}: 0.18 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 175 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(4) (E)-3-pentafluorofenil-2-propen-1-ol
(Realización con aluminio-hidruro de diisobutilo en tolueno)
Espectro de masas (EI): m/z = 224 [M]^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
(5) (E)-3-(2-trifluorometil-fenil)-2-propen-1-ol
(Realización con aluminio-hidruro de diisobutilo en tolueno)
\vskip1.000000\baselineskip
(6) (E)-3-(3-trifluorometil-fenil)-2-propen-1-ol
(Realización con aluminio-hidruro de diisobutilo en tolueno)
Espectro de masas (EI): m/z = 202 [M]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(7) (E)-3-(4-trifluorometil-fenil)-2-propen-1-ol
(Realización con aluminio-hidruro de diisobutilo en tolueno)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXVIII 4-hidroximetil-2-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-2H-ftalazin-1-ona
Preparada por tratamiento del éster metílico de ácido 4-oxo-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)-metil]-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico con borohidruro de sodio en tetrahidrofurano a 40ºC.
Valor de R_{f}: 0.55 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 307 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XXVIII se obtienen los siguientes compuestos:
(1) (3,4-dimetil-isoquinolin-1-il)-metanol
(Realización con borohidruro de litio en tetrahidrofurano)
Valor de R_{f}: 0.35 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 2:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 188 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) (3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-metanol
(Realización con borohidruro de litio en tetrahidrofurano)
Valor de R_{f}: 0.48 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 163 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3) (3,4-dimetil-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-1-il)-metanol
(Realización con borohidruro de litio en tetrahidrofurano)
Valor de R_{f}: 0.40 (Óxido de aluminio, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 178 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(4) (3,4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-metanol
(Realización con borohidruro de litio en tetrahidrofurano)
Valor de R_{f}: 0.45 (Óxido de aluminio, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 3:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 192 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
(5) 6-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-fenantridina
(Realización con borohidruro de litio en tetrahidrofurano a la temperatura ambiente)
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 2:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 214 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXIX Éster metílico de ácido 4-oxo-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-3,4-dihidro-ftalazina-1-carboxílico
Preparado por reacción del éster metílico de ácido 4-oxo-3,4-dihidro-ftalazina-1-carboxílico con cloruro de (2-trimetilsilanil-etoxi)metilo en presencia de la base de Hünig en cloruro de metileno a la temperatura ambiente.
Valor de R_{f}: 0.75 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 6:4)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 335 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XXIX se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 7-acetil-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-3H-benzoxazol-2-ona
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 308 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 4-acetil-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-3H-benzoxazol-2-ona
Valor de R_{f}: 0.87 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 99:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 4-acetil-1,3-bis-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
(Realización con terc.-butilato de potasio en N,N-dimetilformamida)
Valor de R_{f}: 0.90 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 437 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 6-metil-1-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-1H-quinolin-2-ona
Valor de R_{f}: 0.78 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 290 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(5) éster metílico de ácido {2-metil-1-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-1H-bencimidazol-5-il}-carboxílico (en mezcla con éster metílico de ácido {2-metil-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-3H-bencimidazol-5-il}-carboxílico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 321 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXX 1-[2-(3-metanosulfonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
A 500 mg de 1-[2-(3-metilsulfanil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicar-
bonilamino)-piperidin-1-il]-xantina en 5 ml de cloruro de metileno se les añaden 0,22 ml de una solución al 35% de peróxido de hidrógeno y 20 mg de wolframato de sodio. La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante una noche, luego se añade 1 ml de metanol. Después de 48 horas adicionales, se añaden de nuevo 1,5 ml de una solución al 35 % de peróxido de hidrógeno, una pizca de espátula de wolframato de sodio y dos gotas de agua. A la mañana siguiente la oxidación está completa según la cromatografía de capa fina y la mezcla de reacción se diluye con 50 ml de cloruro de metileno, y se lava dos veces, cada vez con 30 ml de una solución al 10% de tiosulfato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación, quedando remanente una resina viscosa, que se hace reaccionar ulteriormente sin purificación adicional.
\global\parskip0.880000\baselineskip
Rendimiento: 530 mg (100% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.72 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 629 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXXI 1-[2-(3-carboxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Preparada por tratamiento de 1-[2-(3-metoxicarbonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con una solución 3 M de hidróxido de sodio en metanol a la temperatura ambiente.
Valor de R_{f}: 0.34 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 595 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XXXI se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 1-[2-(2-carboxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.49 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 1-[2-(2-carboximetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización con una solución 4 M de hidróxido de potasio en tetrahidrofurano)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 609 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 1-[2-(2-carboximetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonil- amino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización con una solución 4 M de hidróxido de potasio en tetrahidrofurano)
Valor de R_{f}: 0.65 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 3:7)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 610 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 1-carboximetil-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 475 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXXII 1-{2-[3-(metilaminocarbonil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Una mezcla de 190 mg 1-[2-(3-carboxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxi-
carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina, 43 \mul de una solución acuosa al 40% de metilamina, 103 mg de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 43 mg de N-hidroxibenzotriazol y 45 \mul de trietilamina en 3 ml de tetrahidrofurano se agita durante ocho horas a la temperatura ambiente. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con agua, con una solución al 10% de ácido cítrico, con una solución al 10% de carbonato de potasio y con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se concentra por evaporación y se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de mezclas de cloruro de metileno y metanol (desde 98:2 hasta 80:20) como agente eluyente.
Rendimiento: 173 mg (89% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.30 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 20:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 608 [M+H]^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XXXII se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 1-{2-[3-(dimetilaminocarbonil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.28 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 20:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 622 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 1-{2-[3-(morfolin-4-il-carbonil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.30 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 20:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 664 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 1-{2-[2-(dimetilaminocarbonil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.30 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 20:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 622 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 1-{2-[2-(morfolin-4-il-carbonil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.30 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 20:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 664 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 1-(2-{2-[(isopropilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicar- bonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización con la base de Hünig en N,N-dimetilformamida)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 650 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(6) 1-(2-{2-[(etilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonil- amino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización con la base de Hünig en N,N-dimetilformamida)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 636 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(7) 1-(2-{2-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)-etoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización con la base de Hünig en N,N-dimetilformamida)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 662 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(8) 1-(2-{2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxo-etoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(Realización con la base de Hünig en N,N-dimetilformamida)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 678 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
(9) 1-(2-{2-[(metilaminocarbonil)metilamino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butil- oxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano, acetato de etilo y metanol = 5:4:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 623 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(10) 1-[(2-amino-fenilaminocarbonil)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano, acetato de etilo y metanol = 5:4:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 565 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXXIII Hidrocloruro de 1-clorometil-4-metil-isoquinolina
Preparado por tratamiento de (4-metil-isoquinolin-1-il)-metanol con cloruro de tionilo en cloruro de metileno.
Valor de R_{f}: 0.76 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 95:5:0.1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 192, 194 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XXXIII se obtienen los siguientes compuestos:
(1) Hidrocloruro de 1-clorometil-3,4-dimetil-isoquinolina
Valor de R_{f}: 0.65 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 2:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 206, 208 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Hidrocloruro de 5-clorometil-8-metoxi-quinolina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 208, 210 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3) Hidrocloruro de 8-clorometil-5-metoxi-quinolina
Espectro de masas (EI): m/z = 207, 209 [M]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(4) Hidrocloruro de 2-clorometil-3-metil-imidazo[1,2-a]piridina
Valor de R_{f}: 0.55 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 181, 183 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(5) Hidrocloruro de 8-clorometil-5-metoxi-isoquinolina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 208, 210 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(6) Hidrocloruro de 1-clorometil-3,4-dimetil-6,7-dihidro-5H-[2]pirindina
Valor de R_{f}: 0.50 (Óxido de aluminio, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 196, 198 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(7) Hidrocloruro de 1-clorometil-3,4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolina
Valor de R_{f}: 0.50 (Óxido de aluminio, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 210, 212 [M+H]^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
(8) Hidrocloruro de 6-clorometil-2,3,8-trimetil-quinoxalina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 221, 223 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(9) Hidrocloruro de 6-clorometil-8-metil-quinoxalina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 193,195 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(10) Hidrocloruro de 6-clorometil-1,2,3,4-tetrahidro-fenantridina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 5:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 232, 234 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXXIV 1-[(4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
A una solución de 428 mg de 1-cianometil-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina en 3 ml de metanol se les añaden gota a gota a la temperatura ambiente 0,5 ml de una solución 1 M de metanolato de sodio en metanol. Después de aproximadamente 20 minutos, la suspensión espesa resultante se calienta ligeramente en un baño de agua y se diluye con 2 ml de metanol. Tan pronto como la reacción para formar el imino-éster está completa de acuerdo con la cromatografía de capa fina, la mezcla de reacción se neutraliza con 0,5 ml de una solución 1 M de ácido acético glacial en metanol y se mezcla con una solución de 130 mg de ácido antranílico en 2 ml de metanol. Por ligero calentamiento resulta una solución transparente, que se agita durante 2,5 horas a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se calienta durante aproximadamente 3,5 horas bajo ligero reflujo. Después de haber reposado durante una noche a la temperatura ambiente, el metanol se separa por destilación y el residuo se mezcla agitando con agua fría, se filtra con succión y se seca. El producto bruto se suspende en 5 ml de metanol, se calienta ligeramente y después del enfriamiento se filtra con succión, se lava posteriormente con metanol y se seca en un aparato desecador.
Rendimiento: 302 mg (56% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.55 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 575 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XXXIV se obtiene el siguiente compuesto:
(1) (4-difluorometoxi-naftalen-1-il)-metanol
Valor de R_{f}: 0.33 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 6:4)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 223 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXXV (4-dimetilamino-naftalen-1-il)-metanol
Preparado por reducción de 4-dimetilamino-naftaleno-1-carbaldehído con borohidruro de sodio en tetrahidrofurano acuoso.
Valor de R_{f}: 0.67 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXXVI 2-bromo-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-etanona
Preparada por bromación de 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-etanona en cloruro de metileno mediando ligero enfriamiento en un baño de hielo. El compuesto de dibromo, resultante como producto secundario, se separa por cromatografía en columna.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 257, 259 [M+H]^{+}
Valor de R_{f}: 0.92 (Gel de sílice, cloruro de metileno)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XXXVI se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 7-(2-bromo-acetil)-3-metil-3H-benzoxazol-2-ona
(La bromación se lleva a cabo en dioxano a 40ºC, el producto está impurificado con aproximadamente 20% del compuesto de dibromo)
Valor de R_{f}: 0.44 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 270, 272 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 1-benzo[1,3]dioxol-4-il-2-bromo-etanona
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 243, 245 [M+H]^{+}
Valor de R_{f}: 0.94 (Gel de sílice, cloruro de metileno)
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 2-[2-(2-bromo-acetil)-fenoxi]-N-etil-acetamida
(La bromación se lleva a cabo con bromuro de cobre(II) en dioxano)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 300, 302 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 4-(2-bromo-acetil)-3-metil-3H-benzoxazol-2-ona
Valor de R_{f}: 0.67 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 99:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 270, 272 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 2-[2-(2-bromo-acetil)-fenoxi]-N-metil-acetamida
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 386, 388 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(6) 7-(2-bromo-acetil)-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-3H-benzoxazol-2-ona
Valor de R_{f}: 0.84 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 99:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 384, 386 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(7) 4-(2-bromo-acetil)-1,3-dimetil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
Valor de R_{f}: 0.38 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 283, 285 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(8) 4-(2-bromo-acetil)-3-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-3H-benzoxazol-2-ona
Valor de R_{f}: 0.82 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 99:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(9) 4-(2-bromo-acetil)-1-etoxicarbonil-3-metil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
Valor de R_{f}: 0.39 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 2:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 341, 343 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(10) 2-bromo-1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-etanona
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 277, 279 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXXVII (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-etanona
Preparada por reacción de 1-(2,3-dihidroxi-fenil)-etanona con 1,2-dibromo-etano en presencia de carbonato de potasio en N,N-dimetilformamida a 100ºC
Valor de R_{f}: 0.43 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:4)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 179 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXXVIII 1-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Preparada por reacción de 1-[(4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con yoduro de metilo en presencia de carbonato de potasio en N,N-dimetilformamida a la temperatura ambiente.
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 589 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XXXVIII se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 7-acetil-3-metil-3H-benzoxazol-2-ona
(La metilación se efectúa en presencia de carbonato de sodio en metanol)
Valor de R_{f}: 0.46 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 192 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 4-acetil-3-metil-3H-benzoxazol-2-ona
(La metilación se efectúa en presencia de carbonato de sodio en metanol a reflujo)
Valor de R_{f}: 0.67 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 99:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 192 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 4-acetil-1,3-dimetil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
(Realización en presencia de terc.-butilato de potasio)
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 2:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 205 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 4-acetil-1-etoxicarbonil-3-metil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
Valor de R_{f}: 0.23 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 2:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 263 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 1-[(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 561 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(6) 1-{[1-(2-ciano-etil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano, acetato de etilo y metanol = 5:4:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 600 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(7) 1-({1-[(metilaminocarbonil)metil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxi- carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.45 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano, acetato de etilo y metanol = 5:4:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 618 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(8) 1-[(1-bencil-1H-bencimidazol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano, acetato de etilo y metanol = 5:4:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 637 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXXIX 1-[2-(2-cianometilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Preparada por reacción de 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxi-
carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con paraformaldehído y cianuro de potasio en presencia de cloruro de zinc en ácido acético glacial a 40ºC.
Valor de R_{f}: 0.45 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 3:7)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 605 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XL 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Preparada por reducción de 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)- 3-(terc.-butiloxicar-
bonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con ditionito de sodio en una mezcla de metilglicol y agua (2:1) a 100ºC.
Valor de R_{f}: 0.34 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XL se obtiene el siguiente compuesto:
(1) 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 4:6)
\newpage
Ejemplo XLI 2-clorometil-4-metil-quinazolina
Preparada por tratamiento de 2,95 g de 2-clorometil-4-metil-quinazolina-3-óxido con 6 ml de tricloruro de fósforo en 150 ml de cloroformo bajo reflujo.
Rendimiento: 1.75 g (57% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.81 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 193, 195 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XLII 2-clorometil-4-dimetilamino-quinazolina
A 500 mg de 4-cloro-2-clorometil-quinazolina in 5 ml de tetrahidrofurano se les añade gota a gota mediando enfriamiento en un baño de hielo una solución recientemente preparada de 202 mg de dimetilamina en 3,2 ml de tetrahidrofurano. A continuación, la mezcla de reacción se agita durante todavía 3,5 horas mediando enfriamiento en un baño de hielo y se agita durante 30 minutos adicionales a la temperatura ambiente. Luego, el disolvente se separa por destilación cuidadosamente en un evaporador rotatorio y el residuo se recoge en cloruro de metileno. La solución se lava con una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio y con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación. El residuo sólido se mezcla agitando con un poco de terc.-butilmetiléter, se filtra con succión, se lava posteriormente con éter de petróleo y se seca en vacío.
Rendimiento: 323 mg (62% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.60 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 222, 224 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XLII se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 2-clorometil-4-(morfolin-4-il)-quinazolina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 264, 266 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 2-clorometil-4-(piperidin-1-il)-quinazolina
Valor de R_{f}: 0.70 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 262, 264 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 4-[4-(terc.-butiloxicarbonil)-piperazin-1-il]-2-clorometil-quinazolina
Valor de R_{f}: 0.57 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 363, 365 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 2-clorometil-4-(pirrolidin-1-il)-quinazolina
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 248, 250 [M+H]^{+}
\newpage
(5) 2-clorometil-4-etoxi-quinazolina
(La reacción se efectúa con etanolato de sodio en etanol a la temperatura ambiente.)
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 3:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 223, 225 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(6) 2-clorometil-4-isopropiloxi-quinazolina
(La reacción se efectúa con isopropanolato de sodio en isopropanol a la temperatura ambiente.)
Valor de R_{f}: 0.70 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 3:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 237, 239 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(7) 2-clorometil-4-feniloxi-quinazolina
(La reacción se efectúa con hidruro de sodio en tetrahidrofuran a la temperatura ambiente.)
Valor de R_{f}: 0.65 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 3:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 271, 273 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XLIII 1-(2-{2-[(etoxicarbonil)metilamino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
A 531 mg de 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina y 10 mg metil-trioxo-renio en 4,5 ml de tolueno se les añade gota a gota a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón una solución de 110 \mul del éster etílico de ácido diazoacético en 0,5 ml de tolueno. La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 15 horas. Luego se añaden de nuevo aproximadamente 5 mg de metil-trioxo-renio y 20 \mul del éster etílico de ácido diazoacético y la mezcla de reacción se calienta a 50ºC durante dos horas. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente se añaden de nuevo 5 mg de metil-trioxo-renio y 20 \mul del éster etílico de ácido diazoacético. Después de 16 horas adicionales a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se reúne con 5 ml de amoníaco acuoso concentrado, se agita a fondo y se vierte sobre un empaquetamiento de relleno Extrelut. Después de 15 min. se sigue enjuagando con 200 ml de cloruro de metileno. La solución en cloruro de metileno se concentra por evaporación y se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de mezclas de ciclohexano, acetato de etilo e isopropanol (desde 8:2:0 hasta 8:1) como agente eluyente.
Rendimiento: 220 mg (36% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 638 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XLIV 1-[(2-ciano-benzofuran-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Una mezcla de 215 mg de 1-{2-[2-cianometoxi-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxi-
carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina y 244 mg de carbonato de cesio en 4 ml de N,N-dimetilformamida se agita durante dos horas a 50ºC, y luego durante otras tres horas a 70ºC. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se reúne con agua y el precipitado resultante se filtra con succión y se seca.
Rendimiento: 130 mg (62% del teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 572 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo XLV 1-[2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbo- nilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Preparada por tratamiento de 1-[2-(1-etoxicarbonil-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con una solución 1 N de hidróxido de sodio en metanol a la temperatura ambiente.
Valor de R_{f}: 0.36 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 605 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XLVI 4-acetil-1-etoxicarbonil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
A 1.50 g de 1-(2,3-diamino-fenil)-etanona en 75 ml de cloruro de metileno se les añaden 5,29 g de dicarbonato de dietilo y 611 mg de dimetilaminopiridina. La mezcla de reacción se agita durante tres horas a la temperatura ambiente, luego se añaden de nuevo 100 mg de dimetilaminopiridina y 1 ml de dicarbonato de dietilo y se agita durante 20 horas adicionales a la temperatura ambiente. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno, se lava con una solución 2 N de ácido cítrico así como una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de mezclas de éter de petróleo y acetato de etilo (desde 3:1 hasta 1:2). El producto deseado se mezcla agitando con un poco de terc.-butil-metil-éter, se filtra con succión, se lava posteriormente con un poco de acetato de etilo y con terc.-butil-metil-éter.
Rendimiento: 900 mg (36% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.15 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 2:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 249 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XLVII 1-[(4-amino-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
A una mezcla de 17 mg de terc.-butilato de potasio en 10 ml de metanol se le añaden 501 mg de 1-cianometil-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina. Después de un breve calentamiento mediando agitación resulta una solución transparente y después de aproximadamente 20 minutos el nitrilo, de acuerdo con el cromatograma de capa fina, se ha convertido ampliamente en el imino-éster. Luego se añaden 206 mg de hidrocloruro de 2-amino-benzamidina y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante cuatro horas. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, el precipitado resultante se filtra con succión, se lava con metanol y se seca.
Rendimiento: 143 mg (23% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.15 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 574 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XLVIII 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((Z)-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il-xantina
150 mg de 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-xantina se hidrogenan a la temperatura ambiente en una mezcla de 5 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de metanol en presencia de 30 mg de paladio al 5% sobre carbón activo (envenenado con quinolina), hasta que se ha recogido la cantidad calculada de hidrógeno. Luego se añade una pizca de espátula de carbón activo y se filtra con succión. El material filtrado se concentra por evaporación y el producto bruto se purifica por cromatografía a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de mezclas de ciclohexano y acetato de etilo (desde 7:3 hasta 4:6).
Rendimiento: 120 mg (85% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 4:6)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 537 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XLIX 8-hidroximetil-5-metoxi-quinolina
A una solución de 640 mg de 8-hidroximetil-quinolin-5-ol en N,N-dimetilformamida se le añaden en porciones, mediando enfriamiento con un baño de hielo, 148 mg de hidruro de sodio (aproximadamente al 60% en un aceite mineral) y la mezcla de reacción se calienta lentamente a la temperatura ambiente. Después de que se ha terminado el desprendimiento de gases, se añaden gota a gota mediando enfriamiento con un baño de hielo 230 \mul de yoduro de metilo, a continuación la mezcla de reacción se agita todavía durante aproximadamente dos horas a la temperatura ambiente. Para el tratamiento, se vierte sobre una mezcla de hielo y agua, se satura con cloruro de sodio y se extrae con una mezcla de dietiléter y acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por evaporación. El residuo existente en el matraz se tritura con éter de petróleo y el material sobrenadante se separa por decantación. El producto bruto se purifica a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo como agente eluyente.
Rendimiento: 470 mg (68% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.70 (Gel de sílice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 190 [M+H]^{+}
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Análogamente al Ejemplo XLIX se obtiene el siguiente compuesto:
(1) 8-hidroximetil-5-metoxi-isoquinolina
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 190 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo L 8-hidroximetil-quinolin-5-ol
3.40 g de quinolin-5-ol se mezclan mediando enfriamiento con un baño de hielo con 8 ml de ácido clorhídrico concentrado y 8 ml de una solución al 37% de formalina. Luego se conduce cloruro de hidrógeno gaseoso durante dos horas a través de la mezcla de reacción, subiendo lentamente la temperatura. La mezcla de reacción se agita durante una noche primeramente todavía mediando enfriamiento con un baño de hielo y luego a la temperatura ambiente y a continuación se concentra por evaporación en vacío. El residuo existente en el matraz se recoge en agua, se cubre con dietiléter y, mediando enfriamiento con un baño de hielo, se ajusta a un pH de 10 con una solución diluida de amoníaco. Después de haber agitado enérgicamente durante dos horas adicionales a la temperatura ambiente, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con dietiléter. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por evaporación. El residuo existente en el matraz se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con una mezcla de cloruro de metileno y metanol (20:1) como agente eluyente.
Rendimiento: 660 mg (16% del teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 176 [M+H]^{+}
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Análogamente al Ejemplo L se obtiene el siguiente compuesto:
(1) 8-hidroximetil-isoquinolin-5-ol
Valor de R_{f}: 0.50 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 5:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 176 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo LI 1-[(2-ciclopropil-quinazolin-4-il)metil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Una mezcla de 250 mg 1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina y 7,5 ml de una solución etanólica de amoníaco (6 M) se calienta a 150ºC durante siete horas en un tubo bomba. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se concentra por evaporación y se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de mezclas de cloruro de metileno y metanol (desde 100:0 hasta 70:30) como agente eluyente. La fracción de producto impurificado se concentra por evaporación y nuevamente se purifica a través de una columna para HPLC de fase inversa con mezclas de agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (desde 65:15:0,08 hasta 0,100:0,1) como agente eluyente. Las fracciones con el producto se concentran por evaporación, se ajustan a carácter alcalino con una solución diluida de hidróxido de sodio y se extraen con cloruro de metileno. Los extractos reunidos se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por evaporación.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 40 mg (14% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 627 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo LII 4-(2-bromo-acetil)-1,3-bis-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
A 420 mg de 4-acetil-1,3-bis-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona en 5 ml de tetrahidrofurano se les añaden bajo una atmósfera de argón 520 mg de hidrotribromuro de 2-pirrolidinona y 89 mg de 2-pirrolidinona. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante dos horas y a continuación se filtra con succión en estado todavía caliente. La torta del filtro se lava posteriormente con tetrahidrofurano y el material filtrado se concentra por evaporación, quedando como residuo 660 mg de un material sólido de color amarillento. Éste se mezcla agitando con un poco de metanol, se filtra con succión, se lava posteriormente con algo de metanol y se seca. El producto bruto se hace reaccionar ulteriormente sin purificación adicional.
Rendimiento: 430 mg (87% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.23 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 9:1)
Espectro de masas (EI): m/z = 514, 516 [M]^{+}
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Análogamente al Ejemplo LII se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 7-(2-bromo-acetil)-1-(terc.-butiloxicarbonil)-1H-indol
Valor de R_{f}: 0.33 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 9:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 338, 340 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 2-bromo-1-(3-isopropiloxi-fenil)-etanona
(Realización con tribromuro de feniltrimetilamonio en cloruro de metileno)
Valor de R_{f}: 0.39 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 2-bromo-1-(3-difluorometoxi-fenil)-etanona
(Realización con tribromuro de feniltrimetilamonio en cloruro de metileno)
Valor de R_{f}: 0.24 (Placa acabada para DC en fase inversa (E. Merck), mezcla de acetonitrilo, agua y ácido trifluoroacético = 50:50:1)
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Ejemplo LIII Éster metílico de ácido 3-metil-imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico
Una mezcla de 1,91 g de 2-aminopiridina y 4,40 g del éster metílico de ácido 3-bromo-2-oxo-butírico en 40 ml de etanol se calienta a reflujo durante seis horas y a continuación se deja reposar a la temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se separa por destilación en un evaporador rotatorio y el producto bruto se purifica por cromatografía a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de mezclas de cloruro de metileno, metanol y una solución metanólica de amoníaco (desde 95:4:1 hasta 90:9:1) como agente eluyente. Como producto secundario se aíslan 560 mg del éster etílico.
Rendimiento: 2.09 g (54% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.20 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 191 [M+H]^{+}
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Ejemplo LIV 2-clorometil-4-isopropil-quinazolina
A través de una solución de 2,86 g de 1-(2-amino-fenil)-2-metil-propan-1-ona y 1,33 ml de cloroacetonitrilo en 14 ml de dioxano se conduce, mediando agitación a la temperatura ambiente durante aproximadamente cinco horas, cloruro de hidrógeno gaseoso seco. A continuación, el dioxano se separa por destilación en su mayor parte en el vacío de una trompa de agua. El residuo a modo de miel se reúne con una mezcla de hielo y agua y la suspensión resultante se ajusta a carácter alcalino mediando enfriamiento con un baño de hielo con una solución saturada de carbonato de potasio. El precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se seca. El producto bruto se purifica a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de mezclas de éter de petróleo y cloruro de metileno (desde 8:2 hasta 0:1) como agente eluyente.
Rendimiento: 1.80 g (58% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.30 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 221, 223 [M+H]^{+}
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Ejemplo LV 1-clorometil-3-trifluorometil-3,4-dihidro-isoquinolina
A 4,00 g de un ácido polifosfórico se le añaden 530 mg de N-(1-bencil-2,2,2-trifluoro-etil)-2-cloro-acetamida (preparada por reacción de 1-bencil-2,2,2-trifluoro-etil-amina con cloruro de cloroacetilo en presencia de trietilamina) y 0,74 ml de oxicloruro de fósforo. La mezcla viscosa se agita a 130ºC durante 1,5 horas. Para el tratamiento, la mezcla de reacción enfriada se reúne con una mezcla de hielo y agua, se agita enérgicamente durante diez minutos y se filtra con succión. La torta del filtro se disuelve en acetato de etilo y la solución se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación, quedando como residuo el material sólido de color blanco).
Rendimiento: 415 mg (84% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.55 (Óxido de aluminio, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 248, 250 [M+H]^{+}
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Análogamente al Ejemplo LV se obtiene el siguiente compuesto:
(1) 1-metil-3-trifluorometil-3,4-dihidro-isoquinolina
(El material de partida N-(1-bencil-2,2,2-trifluoro-etil)-acetamida se obtiene por reacción de 1-bencil-2,2,2-trifluoro-etilamina con anhídrido de ácido acético).
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Ejemplo LVI 3-bromometil-1-(1-ciano-1-metil-etil)-isoquinolina
Una mezcla de 375 mg de 1-(1-ciano-1-metil-etil)-3-metil-isoquinolina y 321 mg de N-bromosuccinimida en 5 ml de tetracloruro de carbono se mezcla con una pizca de espátula de dinitrilo de ácido 2,2-azoisobutírico y se calienta a reflujo durante aproximadamente seis horas. La mezcla de reacción enfriada se filtra y se concentra por evaporación. El residuo del matraz se hace reaccionar ulteriormente sin purificación adicional.
Valor de R_{f}: 0.70 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 3:1)
\newpage
Análogamente al Ejemplo LVI se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 6-bromometil-1-[(2-trimetilsilanil-etoxi)metil]-1H-quinolin-2-ona 
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(2) 1-bromometil-4-bromo-3-metoxi-isoquinolina 
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(3) 2-bromometil-[1,5]naftiridina
Espectro de masas (ESI+): m/z = 223, 225 [M+H]+
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(4) 5-bromometil-[1,6]naftiridina
Valor de R_{f}: 0.48 (Gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y metanol = 98:2)
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(5) 7-bromometil-5-fenil-quinoxalina
Valor de R_{f}: 0.85 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 299, 301 [M+H]^{+}
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(6) 4-bromometil-[1,5]naftiridina
Valor de R_{f}: 0.56 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo = 7:3)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 223, 225 [M+H]^{+}
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(7) 1-bromometil-3-trifluorometil-isoquinolina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 290, 292 [M+H]^{+}
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(8) 1-bromometil-3-difluorometil-isoquinolina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 272, 274 [M+H]^{+}
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(9) 1-bromometil-4-cloro-3-metoxi-isoquinolina 
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Ejemplo LVII 1-(1-ciano-1-metil-etil)-3-metil-isoquinolina
A 1,60 g de 3-metil-isoquinolina-N-óxido en 30 ml de tolueno se les añaden 3,30 g de dinitrilo de ácido 2,2-azoisobutírico. La mezcla de reacción se agita durante seis horas a 85ºC y a continuación se deja reposar durante dos días a la temperatura ambiente. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se extrae con una solución de ácido clorhídrico al 20%. Las fases acuosas reunidas se diluyen con cloruro de metileno, se ajustan a carácter alcalino con una solución saturada de carbonato de potasio mediando enfriamiento con un baño de hielo y se extraen con cloruro de metileno. Los extractos en cloruro de metileno reunidos se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por evaporación. El residuo se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con ciclohexano como agente eluyente.
Rendimiento: 375 mg (18% del teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 211 [M+H]^{+}
Valor de R_{f}: 0.75 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 3:1)
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Ejemplo LVIII 1-(2-cianoimino-2-fenil-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (mezcla de isómeros E/Z)
A 244 mg de 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-xantina en 7 ml de cloruro de metileno se les añaden gota a gota 0,48 ml de una solución 1 M de tretacloruro de titanio en cloruro de metileno. A continuación se añaden 88 \mul de 1,3-bis(trimetilsilil)carbodiimida y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante cuatro horas. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno y se vierte sobre una mezcla de hielo y agua. La fase orgánica se lava con ácido cítrico 0,5 N, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra mediante evaporación. El producto bruto se purifica por cromatografía a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de mezclas de cloruro de metileno y metanol (desde 98:2 hasta 95:5) como agente eluyente.
Rendimiento: 206 mg (97% del teórico)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 557 [M-H]^{-}
Valor de R_{f}: 0.16 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
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Ejemplo LIX 1-[(1H-bencimidazol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
350 mg de 1-[(2-amino-fenilaminocarbonil)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina se calientan a reflujo durante dos horas en 3 ml de ácido acético glacial. A continuación, la mezcla de reacción se concentra por evaporación, el residuo existente en el matraz se reúne con 5 ml de una solución 1 M de hidróxido de sodio y se lava con cloruro de metileno. Luego la fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 1 M y se extrae con cloruro de metileno. Los extractos reunidos se concentran por evaporación y se cromatografían a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de mezclas de ciclohexano, acetato de etilo y metanol (desde 6:4:0 hasta 5:4:1) como agente eluyente.
Rendimiento: 250 mg (74% del teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 547 [M+H]^{+}
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Ejemplo LX Éster etílico de ácido 3,4-dimetil-6,7-dihidro-5H-[2]pirindina-1-carboxílico
Preparado por tratamiento de 1,16 g del ester etílico de ácido 3,4-dimetil-4a-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,7a-tetrahidro-4aH-[2]pirindina-1-carboxílico con 1,08 g de ácido 3-cloroperbenzoico al 70% en 50 ml de cloruro de metileno a la temperatura ambiente.
Rendimiento: 850 mg (97% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.30 (Óxido de aluminio, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 5:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 220 [M+H]^{+}
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Análogamente al Ejemplo LX se obtiene el siguiente compuesto:
(1) Éster etílico de ácido 3,4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolina-1-carboxílico
Valor de R_{f}: 0.35 (Óxido de aluminio, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 5:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 234 [M+H]^{+}
\newpage
Ejemplo LXI Éster etílico de ácido 3,4-dimetil-4a-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,7a-tetrahidro-4aH-[2]pirindina-1-carboxílico
Preparado por reacción de 2,50 g de éster etílico de ácido 5,6-dimetil-[1,2,4]triazina-3-carboxílico con 2,74 g de 1-(ciclopenten-1-il)-pirrolidina en 25 ml de cloroformo a la temperatura ambiente.
Rendimiento: 3.00 g (75% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.60 (Óxido de aluminio, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 5:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 291 [M+H]^{+}
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Análogamente al Ejemplo LXI se obtiene el siguiente compuesto:
(1) Éster etílico de ácido 3,4-dimetil-4a-(pirrolidin-1-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-isoquinolina-1-carboxílico
Valor de R_{f}: 0.60 (Óxido de aluminio, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 5:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 305 [M+H]^{+}
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Ejemplo LXII Éster metílico de ácido 2,3,8-trimetil-quinoxalina-6-carboxílico
Preparado por reacción de 1,60 g del éster metílico de ácido 3,4-diamino-5-metil-benzoico con 0,86 ml de diacetilo en una mezcla de agua y etanol bajo reflujo.
Rendimiento: 1.53 g (80% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.63 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 231 [M+H]^{+}
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Análogamente al Ejemplo LXII se obtienen los siguientes compuestos:
(1) Éster metílico de ácido 8-metil-quinoxalina-6-carboxílico
(La reacción se efectúa con glioxal en agua.)
Valor de R_{f}: 0.55 (Gel de sílice, mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 203 [M+H]^{+}
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(2) 5-bromo-7-metil-quinoxalina
(La reacción se efectúa con glioxal en una mezcla de agua y etanol.)
Valor de R_{f}: 0.75 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 223, 225 [M+H]^{+}
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Ejemplo LXIII Éster metílico de ácido 3,4-diamino-5-metil-benzoico
Preparado por reacción del éster metílico de ácido 3-nitro-4-amino-5-metilbenzoico a una presión parcial de hidrógeno de 50 psi [3,5 kg/cm^{2}] en presencia de níquel Raney en metanol a la temperatura ambiente.
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, terc.-butil-metiléter)
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Ejemplo LXIV Éster metílico de ácido 3-nitro-4-amino-5-metil-benzoico
Preparado por tratamiento de ácido 3-nitro-4-acetilamino-5-metil-benzoico con cloruro de hidrógeno gaseoso en metanol a la temperatura ambiente y subsiguiente calentamiento bajo reflujo.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 211 [M+H]^{+}
Valor de R_{f}: 0.75 (Gel de sílice, mezcla de terc.-butil-metiléter = 99:1)
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Ejemplo LXV 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-1-buten-1-il)-8-bromo-xantina
A 290 mg de 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(1-fenilsulfanil-butil)-8-bromo-xantina en 6 ml de hexafluoroisopropanol se les añaden 0,13 ml de una solución al 35% de peróxido de hidrógeno. La mezcla de reacción se agita durante una hora a la temperatura ambiente, se diluye con cloruro de metileno y se lava con una solución de tiosulfato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación. El residuo existente en el matraz se recoge en 6 ml de tolueno y se calienta durante ocho horas a reflujo. A continuación, el tolueno se separa por destilación en vacío y el producto bruto se purifica a través de una columna con gel de sílice con un gradiente de mezclas de cloruro de metileno y metanol (desde 100:0 hasta 95:5) como agente eluyente.
Rendimiento: 104 mg (45% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.61 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 417, 419 [M+H]^{+}
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Análogamente al Ejemplo LXV se obtiene el siguiente compuesto:
(1) 3-metil-7-(3-metil-1-buten-1-il)-8-bromo-xantina
Valor de R_{f}: 0.24 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 313, 315 [M+H]^{+}
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Ejemplo LXVI 1-metanosulfoniloximetil-4-difluorometoxi-naftaleno
Preparado por reacción de (4-difluorometoxi-naftalen-1-il)-metanol con cloruro de ácido metanosulfónico en cloruro de metileno en presencia de trietilamina.
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Análogamente al Ejemplo LXVI se obtienen los siguientes compuestos:
(1) (E)-1-metanosulfoniloxi-3-(2-nitro-fenil)-2-propeno 
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(2) (E)-1-metanosulfoniloxi-3-pentafluorofenil-2-propeno 
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(3) (E)-1-metanosulfoniloxi-3-(2-trifluorometil-fenil)-2-propeno 
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(4) (E)-1-metanosulfoniloxi-3-(3-trifluorometil-fenil)-2-propeno 
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(5) (E)-1-metanosulfoniloxi-3-(4-trifluorometil-fenil)-2-propeno 
\newpage
Ejemplo LXVII 7-metil-5-fenil-quinoxalina
Una mezcla de 400 mg de 5-bromo-7-metil-quinoxalina, 244 mg de ácido fenil. borónico y 100 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio en 12 ml de dioxano, 4 ml de metanol y 3,6 ml de una solución acuosa 1 M de carbonato de sodio se calienta a reflujo durante tres horas bajo una atmósfera de argón. A continuación, la mezcla de reacción se concentra por evaporación y el residuo se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación. El producto bruto se purifica por cromatografía a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de mezclas de ciclohexano y acetato de etilo (desde 85:15 hasta 70:30) como agente eluyente.
Rendimiento: 390 mg (66% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.36 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 5:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 221 [M+H]^{+}
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Ejemplo LXVIII 1-metil-3-trifluorometil-isoquinolina
Preparada por tratamiento de 905 mg de 1-clorometil-3-trifluorometil-3,4-dihidro-isoquinolina con 420 mg de terc.-butilato de potasio en 10 ml de tetrahidrofurano a la temperatura ambiente.
Rendimiento: 755 mg (98% del teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 212 [M+H]^{+}
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Análogamente al Ejemplo LXVIII se obtiene el siguiente compuesto:
(1) 1-metil-3-difluorometil-isoquinolina
(Preparada a partir de 1-metil-3-trifluorometil-3,4-dihidro-isoquinolina)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 194 [M+H]^{+}
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Ejemplo LXIX 4-cloro-3-metoxi1-metil-isoquinolina
Preparada por tratamiento de 3-metoxi-1-metil-isoquinolina con cloruro de sulfurilo en cloruro de metileno.
Valor de R_{f}: 0.30 (Gel de sílice, ciclohexano)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 208, 210 [M+H]^{+}
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Ejemplo LXX 3-ciclopropil-8-bromo-xantina
Preparada por reacción de 3-ciclopropil-xantina con bromo en presencia de carbonato de potasio en acetonitrilo a 60ºC.
Valor de R_{f}: 0.65 (Placa acabada para DC en fase inversa (E. Merck), mezcla de acetonitrilo, agua y ácido trifluoroacético = 50:50:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 271, 273 [M+H]^{+}
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Ejemplo LXXI Éster etílico de ácido 1,2,3,4-tetrahidro-fenantridin-6-il-carboxílico
Análogamente al procedimiento descrito por Gonsalves y colaboradores (Tetrahedron 1992, 48, 6821), se calienta a reflujo una solución de 3,90 g del éster etílico de ácido 5,6,7,8-tetrahidro-benzo[1,2,4]triazina-3-carboxílico (Sagi et al., Heterocycles 1989, 29, 2253) en 20 ml de dioxano. Luego, con ayuda de dos embudos de goteo se añaden gota a gota simultáneamente, en el transcurso de 25 minutos, 8,22 g de ácido antranílico y 7,02 g de nitrito de isoamilo. disueltos en cada caso en 20 ml de dioxano. La mezcla de reacción se calienta a reflujo todavía durante 30 minutos adicionales. Para el tratamiento, la solución de reacción enfriada, de color pardo intenso, se diluye con 150 ml de dietiléter, se lava con 100 ml de una solución 2 N de hidróxido de sodio y con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación. El residuo oleoso de color pardo, existente en el matraz, se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de mezclas de acetato de etilo y éter de petróleo (desde 20:8 hasta 50:50) como agente eluyente. El producto obtenido está todavía algo impurificado, pero se hace reaccionar ulteriormente sin purificación adicional.
Rendimiento: 380 mg (8% del teórico)
Valor de R_{f}: 0.55 (Gel de sílice, mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 2:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 256 [M+H]^{+}
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Preparación de los compuestos finales
Ejemplo de referencia 2
1-(2-{2-[(etoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Una solución de 209 mg de 1-(2-{2-[(etoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina en 4 ml de cloruro de metileno se reúne con 1 ml de ácido trifluoroacético y se agita durante media hora a la temperatura ambiente. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno y se lava con una solución saturada de carbonato de potasio. La fase orgánica se seca, se concentra por evaporación y se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de mezclas de cloruro de metileno y metanol (desde 1:0 hasta 4:1) como agente eluyente.
Rendimiento: 153 mg (87% del teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 553 [M+H]^{+}
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Análogamente al Ejemplo de referencia 2 se obtienen los siguientes compuestos:
(52) 1-[(quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno)
Valor de R_{f}: 0.52 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 458 [M+H]^{+}
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(55) 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno)
Valor de R_{f}: 0.20 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 95:5:0.1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 459 [M+H]^{+}
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(63) 1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno)
Valor de R_{f}: 0.42 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 458 [M+H]^{+}
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(64) 1-[(4-metoxi-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno)
Valor de R_{f}: 0.14 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 95:5:0.1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 487 [M+H]^{+}
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(65) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno)
Punto de fusión 155-158ºC
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 472 [M+H]^{+}
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(66) 1-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno)
Valor de R_{f}: 0.40 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 511 [M+H]^{+}
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(72) 1-[(quinolin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno)
Valor de R_{f}: 0.15 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 95:5:0.1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 458 [M+H]^{+}
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(74) 1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno; el producto contiene todavía aproximadamente 20% del isómero Z)
Valor de R_{f}: 0.66 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 460 [M+H]^{+}
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(80) 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 459 [M+H]^{+}
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(81) 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 459 [M+H]^{+}
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(82) 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno; el producto contiene todavía aproximadamente 20% del isómero Z)
Valor de R_{f}: 0.12 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 95:5:0.1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 461 [M+H]^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
(83) 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno; el producto contiene todavía aproximadamente 15% del isómero Z)
Valor de R_{f}: 0.12 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 95:5:0.1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 461 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(84) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno; el producto contiene todavía aproximadamente 17% del isómero Z)
Valor de R_{f}: 0.54 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 474 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(85) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno; el producto contiene todavía aproximadamente 17% del isómero Z)
Valor de R_{f}: 0.54 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 474 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(129) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno)
Punto de fusión 155-156.5ºC
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 472 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(130) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno)
Valor de R_{f}: 0.52 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 472 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(131) 1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno)
Valor de R_{f}: 0.46 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 472 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(132) 1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno)
Valor de R_{f}: 0.46 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 472 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(133) 1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno)
Valor de R_{f}: 0.48 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 474 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(134) 1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno)
Punto de fusión 167.5-172ºC
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 474 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(137) 1-[(4-metoxi-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno)
Valor de R_{f}: 0.52 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 487 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(138) 1-[(4-metoxi-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno)
Valor de R_{f}: 0.52 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 487 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(141) 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(S)-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno)
Valor de R_{f}: 0.51 (Gel de sílice, mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 473 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(142) 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Realización con ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M en cloruro de metileno)
Punto de fusión 198-202ºC
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 473 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Grageas con 75 mg de la sustancia activa
5
Preparación
La sustancia activa se mezcla con fosfato de calcio, almidón de maíz, poli(vinil-pirrolidona), hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de estearato de magnesio. En una máquina para compresión de tabletas se producen cuerpos comprimidos con un diámetro de aproximadamente 13 mm, éstos se trituran en una máquina apropiada a través de un tamiz con una anchura de mallas de 1,5 mm y se mezclan con la cantidad restante de estearato de magnesio.
Este granulado se comprime en una máquina para la compresión de tabletas para formar tabletas con la forma deseada.
Peso de los núcleos:
230 mg
Troquel:
9 mm, abombado.
Los núcleos de grageas así producidos se revisten con una película, que consta esencialmente de hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas con películas acabadas se abrillantan con cera de abejas.
Peso de las grageas: 245 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Tabletas con 100 mg de la sustancia activa
6
Procedimiento de preparación
La sustancia activa, la lactosa y el almidón se mezclan y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de la poli(vinil-pirrolidona). Después de haber tamizado la masa húmeda (con una anchura de mallas de 2,0 mm) y de haber secado en un armario de desecación de solera a 50ºC, se tamiza de nuevo (con una anchura de mallas de 1,5 mm) y se añade el agente lubricante a la mezcla. La mezcla presta para prensar se elabora para formar tabletas.
Peso de las tabletas:
220 mg
Diámetro:
10 mm, biplana con faceta por ambas caras y entalladura de división por una cara
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Tabletas con 150 mg de la sustancia activa:
8
Preparación
La sustancia activa mezclada con lactosa, almidón de maíz y ácido silícico se humedece con una solución acuosa al 20% de poli(vinil-pirrolidona) y se bate a través de un tamiz con una anchura de mallas de 1,5 mm.
El granulado secado a 45ºC se tritura de nuevo a través del mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada de estearato de magnesio. A partir de la mezcla se comprimen tabletas.
Peso de las tabletas:
300 mg
Troquel:
10 mm, plano
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Cápsulas de gelatina dura con 150 mg de sustancia activa
9
Preparación
La sustancia activa se reúne con las sustancias auxiliares, se añade a través de un tamiz con una anchura de mallas de 0,75 mm y se mezcla homogéneamente en un aparato apropiado. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.
Relleno de las cápsulas: aprox. 320 mg
Envoltura de las cápsulas: cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Supositorios con 150 mg de la sustancia activa
10
Preparación
Después de la fusión de la masa para supositorios, la sustancia activa se distribuye homogéneamente en ella y la masa fundida se vierte dentro de moldes enfriados de modo previo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Suspensión con 50 mg de la sustancia activa
11
Preparación
El agua destilada se calienta a 70ºC. En ella se disuelven mediando agitación los ésteres metílico y propílico de ácido p-hidroxibenzoico así como glicerol y la sal de sodio de carboximetilcelulosa. Se enfría a la temperatura ambiente, y mediando agitación se añade a la sustancia activa y se dispersa homogéneamente. Después de haber añadido y disuelto el azúcar, la solución de sorbita y el aromatizante, la suspensión se pone en vacío mediando agitación para la desaireación.
5 ml de suspensión contienen 50 mg de la sustancia activa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Ampollas con 10 mg de sustancia activa
12
Preparación
La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se ajusta isotónicamente con cloruro de sodio, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 2 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Ampollas con 50 mg de la sustancia activa
13
Preparación
La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria (q.s.) de HCl 0,01 N, se ajusta isotónicamente con cloruro de sodio, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 10 ml.

Claims (20)

1. Compuestos de la fórmula general
14
en la que significan
R^{1} un grupo 4-metoxi-1-naftilmetilo,
un grupo 2-quinolinilmetilo, 4-quinolinilmetilo o un grupo 6-quinolinilmetilo,
un grupo 1-isoquinolinilmetilo, 3-metil-1-isoquinolinilmetilo, 4-metil-1-isoquinolinilmetilo o un grupo 3-isoquinolinilmetilo, o
un grupo 2-quinazolinilmetilo, 4-metil-2-quinazolinilmetilo o un grupo 4-quinazolinilmetilo,
R^{2} un grupo metilo, y
R^{3} un grupo 2-buten-1-ilo o un grupo 2-butin-1-ilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1:
1-[(4-metoxi-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metoxi-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metoxi-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1:
1-[(quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(quinolin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1:
1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1:
1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(S)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto de la fórmula general I según la reivindicación 5:
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,así como sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto de la fórmula general I según la reivindicación 6:
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 7 con ácidos o bases de carácter inorgánico u orgánico.
9. Sales fisiológicamente compatibles del compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 con ácidos o bases de carácter inorgánico u orgánico.
10. Medicamentos que contienen un compuesto de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal fisiológicamente compatible de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, junto con eventualmente uno o varios materiales de vehículo y/o agentes diluyentes inertes.
11. Medicamentos que contienen el compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o una sal fisiológicamente compatible de acuerdo con la reivindicación 9, junto con eventualmente uno o varios materiales de vehículo y/o agentes diluyentes inertes.
12. Medicamentos que contienen el compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, junto con eventualmente uno o varios materiales de vehículo y/o agentes diluyentes inertes.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento que es apropiado para el tratamiento de la diabetes mellitus del tipo I y del tipo II, de la artritis, de la adiposidad, del trasplante de aloinjertos y de la osteoporosis causada por calcitonina.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 6, 7 y 9 para la preparación de un medicamento que es apropiado para el tratamiento de la diabetes mellitus del tipo II o de la adiposidad.
15. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 para la preparación de un medicamento que es apropiado para el tratamiento de la diabetes mellitus del tipo II.
16. Procedimiento para la preparación de un medicamento de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque por una vía no química se incorpora un compuesto de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 9 en uno o varios materiales de vehículo y/o agentes diluyentes inertes.
17. Procedimiento para la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque se incorpora un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 ó 9 en uno o varios materiales de vehículo y/o agentes diluyentes inertes.
18. Procedimiento para la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque se incorpora un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en uno o varios materiales de vehículo y/o agentes diluyentes inertes.
19. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque
a) un compuesto de la fórmula general
15
en el que
R^{1} hasta R^{3} están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 3, y
Z^{1} representa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, mercapto, sulfinilo, sulfonilo o sulfoniloxi sustituido,
se hace reaccionar con 3-aminopiridina, sus enantiómeros o sus sales,
o
b) se desprotege un compuesto de la fórmula general
16
en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 3, y/o
a continuación los grupos protectores eventualmente utilizados durante la reacción se separan y/o
los compuestos de la fórmula general I así obtenidos se separan en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o
los compuestos de la fórmula I obtenidos se transforman en sus sales, en particular para la utilización farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases de carácter orgánico o inorgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque
a) un compuesto de la fórmula general
17
en la que significan
R^{1} un grupo 4-metil-2-quinazolinilmetilo,
R^{2} un grupo metilo,
R^{3} un grupo 2-butin-1-ilo,
y
Z^{1} representa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, mercapto, sulfinilo, sulfonilo o sulfoniloxi sustituido,
se hace reaccionar con (R)-3-aminopiridina o sus sales,
o
b) se desprotege un compuesto de la fórmula general
18
en la que significan
R^{1} un grupo 4-metil-2-quinazolinilmetilo,
R^{2} un grupo metilo,
R^{3} un grupo 2-butin-1-ilo,
y/o
a continuación los grupos protectores eventualmente utilizados durante la reacción se separan y/o
el compuesto de la fórmula I obtenido se transforma en sus sales, en particular para la utilización farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases de carácter orgánico o inorgánico.
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