EP1853550A1 - Indane - Google Patents

Indane

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Publication number
EP1853550A1
EP1853550A1 EP06706895A EP06706895A EP1853550A1 EP 1853550 A1 EP1853550 A1 EP 1853550A1 EP 06706895 A EP06706895 A EP 06706895A EP 06706895 A EP06706895 A EP 06706895A EP 1853550 A1 EP1853550 A1 EP 1853550A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methyl
formula
compounds
phenyl
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06706895A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dirk Finsinger
David Bruge
Hans-Peter Buchstaller
Ulrich Emde
Kai Schiemann
Wolfgang Staehle
Christiane Amendt
Nina Heiss
Frank Zenke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1853550A1 publication Critical patent/EP1853550A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to compounds of formula I which preferentially inhibit, regulate and / or modulate one or more mitotic motor proteins, compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of diseases and conditions such as angiogenesis, cancer , Tumorigenesis, growth and spread, arteriosclerosis, ocular disorders, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, neurodegeneration, restenosis, wound healing or graft rejection.
  • diseases and conditions such as angiogenesis, cancer , Tumorigenesis, growth and spread, arteriosclerosis, ocular disorders, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, neurodegeneration, restenosis, wound healing or graft rejection.
  • the compounds according to the invention are suitable for the therapy or prophylaxis of cancerous diseases.
  • the compounds according to the invention bring about a specific inhibition of the mitotic motor proteins, in particular Eg5.
  • Show the compounds of the invention o _ preferably exhibit an advantageous biological activity which can, for example, described in the herein assays is readily detectable.
  • the compounds of the invention preferably exhibit and effect an inhibiting effect, usually by IC 50 values in a suitable range, preferably in the micromolar range, and more preferably
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the
  • the invention relates to compounds of the formula I:
  • R 1 is H, A, Ar, Het, phenyl, methyl, OR 4 , SR 4 , OAr, SAr, N (R 4 ) 2 , NR 4 Ar, Hal, NO 2 , CN, (CH 2 ) m COOR 4 , (CH 2 ) m COOAr, (CH 2 ) m CON (R 4 ) 2 , (CH 2 ) m CONHAr, COR 4 , COAr, S (O) n AS (O) m Ar, NHCOA, NHCOAr, NHSO 2 A, NHSO 2 Ar or SO 2 N (R 4 ) 2 , R 2 , R 3 are each independently A, Het, H, -OH, -OA, -OAr, Ar, -O-CO-A, -OSO 3 R 5 , -OSO 2 R 5 , -OAr 2 R 5 , SO 2 R 5 , Hal, COOR 5 , CON (R 5 ) 2 , NHSO 2 A
  • Such bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate; such as
  • N-methyl-glutamine N-methyl-glutamine.
  • the aluminum salts of the compounds of formula I are also included.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with
  • c pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids for example hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and
  • Monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate,
  • 2-naphthalenesulfonate nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, pamoate, pectinate, Persulfate, phenyl acetate, 3-phenylpropionate, phosphate, phosphonate, phthalate, but this is not limiting.
  • Preferred among the above salts are ammonium; the
  • Alkali metal salts sodium and potassium, as well as the alkaline earth metal salts sodium and potassium, as well as the alkaline earth metal salts
  • Salts of compounds of formula I derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, e.g.
  • Arginine betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, Glucosamine, histidine,
  • Tromethamine Hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris- (hydroxymethyl) -methylamine ( Tromethamine), which is not
  • Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg, methyl, ethyl, isopropyl, and tert-butyl chloride, bromide, and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, eg dimethyl, diethyl and diamylsulfate; (Ci 0 - Ci 8 ) alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and aryl- (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg benzyl chloride and phenethyl bromide, quaternize.
  • agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg, methyl, e
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate,
  • Drug provides improved pharmacokinetic properties compared to the free form of the drug or any other salt form of the drug previously used.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active substance may also first impart a desired pharmacokinetic property to this active ingredient which it has not previously possessed, and may even positively influence the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic efficacy in the body.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • Pharmaceutical formulations may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal). Ways, adapt.
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • Lubricants such as e.g. fumed silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • Disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • Gelatin natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like.
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
  • the compounds of the formula I as well as salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be prepared in the form of liposome delivery systems, such as e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • compositions adapted for transdermal administration may be used as stand-alone patches for longer, narrower patches
  • Cream base can be used.
  • the active ingredient may become a
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • Fine particulate dusts or mists which may be delivered by inhalation various types of pressurized dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators can be produced.
  • Foams or spray formulations are presented.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and nonaqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for injections, needed immediately before use.
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • the 5 actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six). can be given per day, so that the total daily dose is the same.
  • ⁇ g disease states are suitable.
  • CapCell TM CYP450-N-acetylcysteine
  • Point MX6 apoptosis promoter
  • CDA-il apoptosis-Ro-31-7453 (apoptosis
  • SDX-101 apoptosis-brostallicin (apoptosis)
  • Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
  • Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
  • Taxoprexin Protarga
  • CA-4 OXiGENE
  • Retinoic Acid Fenretinide Johnson & Alitretinoin (Ligand) R-agonist Johnson
  • Cytotoxic agents refers to compounds which result in primarily through direct action on the cellular function 5 to cell death or inhibit cell myosis or interfere with, including alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalators, microtubulin inhibitors and topoisomerase inhibitors.
  • a c dioxy) -5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo [c] phenanthridinium, 6,9-bis [(2-aminoethyl) amino] benzo [g] isoquinoline-5,10-dione, 5- (3 Aminopropylamino) - 7,10-dihydroxy-2- (2-hydroxyethylaminomethyl) ⁇ 6H-pyrazolo [4,5,1-de] acridin-6-one, N- [1- [2 (diethylamino) ethylamino] ⁇ 7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl] formamide, N- (2- (dimethylamino) ethyl) acridine-4-
  • Antiproliferative agents include antisense RNA and DNA
  • antimetabolites such as enocitabine, carmofur, tegafur, pentostatin,
  • Doxifluridine trimetrexate, fludarabine, capecitabine, galocitabine, cytarabine ocfosfate, fosteabin sodium hydrate, raltitrexed, paltitrexide, emitefur, tiazo- furin, decitabine, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabine, 2'-deoxy-2 ', 30 methylidenecytidine, 2 I - Fluoromethylene-2'-deoxycytidine, N- [5- (2,3-
  • Particularly preferred is the use of the compound according to the invention for the treatment and prophylaxis of tumor diseases.
  • first and second compounds are administered simultaneously or within 14 days of each other in amounts sufficient to inhibit the growth of the neoplasm.
  • Suitable pentamidine analogs include stilbamidine (G-1) and hydroxystilbamidine (G-2) and their indole analogs (eg G-3):
  • Each amidineinethite can be independently replaced by one of the units shown above as D-2, D-3, D-4, D-5 or D-6.
  • salts of stilbamidine, hydroxystilbamidine and their indole derivatives are also useful in the process of the present invention.
  • Preferred salts include, for example, dihydrochloride and methanesulfonate salts.
  • Exemplary analogs include 1, 5-bis (4 '- (N-hydroxyamidino) phenoxy) pentane, 1, 3-bis (4' - (N-hydroxyamidino) phenoxy) propane, 1, 3-bis (2 I -methoxy-4 I - (N-hydroxyamidino) phenoxy) - propane, 1, 4-bis (4 I - (N-hydroxyamidino) phenoxy) butane, 1, 5-bis- (4 '- (N- hydroxyamidino) phenoxy) pentane, 1,4-bis (4 '- (N-hydroxyamidino) phenoxy) butane, 1, 3-bis- (4' - (4-hydroxyamidino) phenoxy) propane, 1, 3-bis - (2'-methoxy-4 '- (N-hydroxyamidino) phenoxy) propane, 2,5-bis [4-amidinophenyl] furan, 2,5-bis- [4-amidinophenyl] furan-bis-amidoxime, 2 , 5-Bis- [4-
  • Combination therapy may be performed alone or in conjunction with another therapy (eg surgery, radiation, chemotherapy, biological therapy).
  • another therapy eg surgery, radiation, chemotherapy, biological therapy.
  • a person whose risk of developing a neoplasm is greater eg, someone who is genetically predisposed or someone who previously had a neoplasm
  • the dosage and frequency of administration of each compound of the combination can be independently controlled. For example, one compound may be administered orally three times a day while the second
  • Compound once a day can be administered intramuscularly.
  • Compounds may also be formulated together so that administration will deliver to both compounds.
  • Components of a pharmaceutical package can be provided.
  • the two drugs can be taken together or separately and in single
  • Dosage amounts are formulated.
  • the invention includes a method of treating a patient having a neoplasm, such as a cancer
  • Administering a compound of formula (I), and (VI) in combination with an antiproliferative agent Administering a compound of formula (I), and (VI) in combination with an antiproliferative agent.
  • Suitable antiproliferative agents include those provided in Table 1.
  • “usual workup” means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry
  • the determination of the activity of the compounds of the formula I according to the invention can e.g. via the Eg5-ATPase activity, which is measured by enzymatic regeneration of the product ADP to ATP by means of pyruvate kinase (PK) and subsequent coupling to an NADH-dependent lactate dehydrogenase (LDH) reaction.
  • PK pyruvate kinase
  • LDH lactate dehydrogenase
  • the reaction can be monitored by changing the absorbance at 340 nm.
  • the regeneration of the ATP simultaneously ensures that the substrate concentration remains constant.
  • the absorbance change per unit time is analyzed graphically and a linear regression is performed in the vusually linear region of the reaction.
  • 10 3 to 10 4 cells of a defined cell line (HCT116, CoIo 205, MDA-MB 231, etc.) are seeded per well in a 96-well microtiter plate and cultured overnight under standard conditions.
  • 10-50 mM stock solutions in DMSO were prepared. Dilution series (usually 3-fold dilution steps) of the individual substances were in the form of a pipetting scheme (see scheme below), while maintaining a DMSO final concentration of 0.5%
  • Example C Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 2 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and closed under sterile conditions. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • Example D Suppositories
  • each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active compound of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 • 12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 is prepared ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example F ointment
  • 500 mg of an active compound of the formula I are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed in the usual way into tablets, such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example E tablets are pressed, which are then in the usual
  • a solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I) worin R1, R2, R3, R4, und q die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können u.a. zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

lndane
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der mitotische Motor-Proteine, insbesondere des mitotischen Motor-Protein Eg5 eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, die bevorzugt eines oder mehrere mitotische Motor-Proteine hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Neurodegeneration, Restenose, Wundheilung oder Transplantatabstossung. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie oder Prophylaxe von Krebserkrankungen.
Während der Mitose regulieren verschiedenen Kinesine die Ausbildung und Dynamik des Spindelapparates, der für eine korrekte und koordinierte
Ausrichtung und Separation der Chromosomen verantwortlich ist. Es wurde beobachtet, dass eine spezifische Inhibierung eines mitotischen Motor- Proteins - Eg5 - zu einem Kollaps der Spindelfasern führt. Daraus resultiert, dass die Chromosomen nicht mehr korrekt auf die Tochterzellen aufgeteilt werden können. Dies führt zu mitotischem Arrest und kann damit das Absterben der Zelle verursachen. Eine Hochregulierung des Motorproteins Eg5 wurde z.B. in Gewebe von Brust- Lungen- und Colon- Tumoren beschrieben. Da Eg5 eine für die Mitose spezifische Funktion einnimmt, sind hauptsächlich sich schnell teilende Zellen und nicht vollständig ausdifferenzierte Zellen von einer Eg5 Inhibierung betroffen. Darüber hinaus regelt Eg5 ausschließlich die Bewegung mitotischer Mikrotubuli (Spindelapparat) und nicht die des Cytoskeletts. Dies ist entscheidend für das Nebenwirkungsprofil, da z.B. Neuropathien, wie sie bei Taxol 10 beobachtet werden, nicht oder nur abgeschwächt auftreten. Daher ist die Inhibierung von Eg5 durch organische Moleküle ein relevantes Therapiekonzept für die Behandlung von malignen Tumoren.
Generell können alle soliden und nicht soliden Tumore mit den 15 Verbindungen der Formel I behandelt werden, wie z.B. die
Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom. Zu weiteren Beispielen zählen Prostata-, 2Q Bauchspeicheldrüsen- und Brustkarzinom.
Es wurde überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine spezifische Inhibierung der mitotischen Motor-Proteine, insbesondere Eg5 bewirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen o_ bevorzugt eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in den, zum Beispiel hierin beschrieben Assays, leicht nachweisbar ist. In derartigen Assays zeigen und bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch IC50-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter
30 im nanomolaren Bereich dokumentiert wird.
Wie hierin besprochen, sind Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung für verschiedene Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe 35 und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Inhibierung eines oder mehrerer mitotischer Motor-Proteine, insbesondere Eg5, beeinflusst werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der
Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten
Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten
Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine vorteilhafte Wirkung aufweisen.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z.B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Die Sensitivität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermögli- chen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt. y Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z.B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden können.
STAND DER TECHNIK
Ähnliche Verbindungen sind in US3328411 beschrieben, sind aber nicht im Zusammenhang mit Krebsbehandlungen genannt und/oder enthalten nicht die erfindungswesentlichen Merkmale.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I:
wobei R1 H, A, Ar, Het, Phenyl, Methyl, OR4, SR4, OAr, SAr, N(R4)2, N R4Ar, HaI, NO2, CN, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCOOAr, (CH2)mCON(R4)2, (CH2)mCONHAr, COR4, COAr, S(O)nA S(O)mAr, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar oder SO2N(R4)2, R2, R3 unabhängig voneinander A, Het, H, -OH, -OA, -OAr, Ar, -O-CO-A, -OSO3R5, -OSO2R5, -OAr2R5, SO2R5, Hai, COOR5, CON(R5)2, NHSO2A1COA, CHO oder SO2N(R5)2, -(C(R5)2)O-Ar, -(CH2)0- Cycloalkyl, -(CH2)O-OH, -(CH2)O-NR5, NO2, CN, -(CH2)O-COOR5, - (CH2)o-CONR5, -(CH2)O-NHCOA, NHCONR5, -(CH2)O-NHSO2A, -(C(R5)2)o-Ar, bevorzugt einer der Reste R2 oder R3 ≠ H,
R4 O, =CH-(CH2)nN(R5)2l oder
R5 H oder A,
Y R5, Ar, -(C(R5)2)O-Ar, Het, -CO(C(R5)2)O-W oder -SO2(C(R5)2)O-W,
W N(CH3)2, N(R5)2, Piperidinyl oder Piperazinyl, wobei die beiden letzteren Reste unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
-(CHz)0-Ar, -(CH2)O-Cycloalkyl, -(CH2)O-OH, -(CH2)O-NR5, NO2, CN, - (CH2)O-COOR5, -(CH2)O-CONR5, -(CH2)O-NHCOA, NHCONR5, - (CH2)O-NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2 und/oder S(O)0A substituiert sein können,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocycius mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, -(CH2)0-Ar, -(CH2)O-Cycloalkyl, -(CH2)O-OH, -(CH2)O-NR5, NO2, CN, -
(CH2)o-COOR5, -(CH2)o-CONR5, -(CH2)O-NHCOA, NHCONR5, - (CH2)o-NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2 und/oder S(O)0A substituiert sein kann, Ar Aryl, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CONR5, NHCOA, NHCON(R5)2, NHSO2A, CHO, COA, SO2N(R5)2 oder S(O)0A substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, wobei eines oder mehrere H-Atome durch HaI, insbesondere F oder Ar ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, o O, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, m O, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, n 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, k,p 1 , 2, 3, 4 oder 5,
wobei
k + p 2, 3, 4 oder 5
und
q 1 , 2, 3 oder 4
bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der
Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate. Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z.B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z.B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen y hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese
Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines
Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die
Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer
Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu er uho- uhen. Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis von etwa 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer
Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Patentansprüchen sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Il
worin R2, R3 und A wie oben angegeben definiert sind, mit einer Verbindung des Typs IV
IV
worin R1, R2, R3, L, A und n wie oben angegeben definiert sind, umgesetzt. Die daraus resultierende Verbindung der Formel V
worin R1, R2 , R3 , A und q die oben angegebene Bedeutungen haben, wird vorzugsweise durch Verseifung in die freie Säure Va umgewandelt.
worin R1, R2, R3, L, A und q wie oben angegeben definiert sind. Die Verbindung der Formel Va wird anschließend in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. eines Friedel-Crafts-Katalysators, insbesondere AICI3 ZU den Verbindungen der Formel I, worin R4 O bedeutet, im folgenden Ia genannt,
Ia worin R1, R2, R3 und q wie oben angegeben definiert sind, umgesetzt. Verbindungen der Formel Ia, werden gegebenenfalls durch Umsetzung mit entsprechenden metallorganischen Reagenzien wie zum Beispiel lithiumorganische oder Grignard Verbindungen und nachfolgender Eliminierung in die weiteren Verbindungen der Formel I, worin R4 die oben angegebene Bedeutung aufweist, umgewandelt.
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel Ia durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel X-Z worin X Li, MgBr, MgI oder MgCI ist und Z -CH2-(CH2)nN(R5)2 oder
bedeutet umgesetzt, wodurch die Verbindungen der Formel VIa erhalten werden.
VIa
Verbindung I kann aus den Verbindungen der Formel VIa durch Eliminierung von Wasser nach bekannten Methoden wie z.B. der Säure- katalyzierten Eliminierung, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, worin R2 und/oder R3 H bedeuten, können beispielsweise durch Umsetzung mit einer Base wie zum Beispiel Natriumhydrid und einem Alkylierungsreagenz in die weiteren Verbindungen der Formel I, worin R2 und/oder R3 eine andere Bedeutung als H aufweisen, umgewandelt werden. Besonders bevorzugt sind hierfür Alkylierungsreagenzien wie z.B. lodalkan, Alkylsulfat, Benzylhalogenide, -sulfate, -mesylate oder -tosylate, insbesondere lodmethan, Methylsulfat oder Benzylchlorid.
Für die Formel IH werden bevorzugt die nachfolgenden Formeln 1111 - 16 eingesetzt:
wobei Verbindungen bevorzugt sind, die mit der Ausnahme von F keine Sustituenten an C-5, C-7 oder C-8 aufweisen.
Insbesondere werden für R2 und/oder R3 die nachfolgenden Gruppen bevorzugt:
wobei Q für F, Cl, Br, oder A insbesondere Ethyl oder Methyl steht,
wobei Q und W für Cl, Br, A, insbesondere Methyl und Ethyl oder SA, und insbesondere SMethyl und SEthyl steht und worin R3 bevorzugt H oder Alkyl bedeuten. R2 ist bevorzugt p- oder m-Hydroxyphenyl.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X, m , n , y, t, k, p und q die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Bei mehrfachem Auftreten einzelner Reste innerhalb einer Verbindung nehmen die Reste unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen an.
Alkyl ist bevorzugt unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-i-methylpropyl, 1- Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
Alkyl bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1- Trifluorethyl. Alkyl bedeutet auch Cycloalkyl. Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
R1 bedeutet bevorzugt A, SR5, OR5, HaI, CN, NO2, N(R5)2. Insbesondere 5 bedeutet R1 Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert-Butyl, F, Cl, CN, oder OH.
R2 bedeutet bevorzugt H, A wie zum Beispiel Ethyl, Phenyl, Methyl, Aryl oder Het. Insbesondere bedeutet R2 A oder Ar.
R3 bedeutet bevorzugt H, A, Ar oder -(C(R5)2)0Ar, Insbesondere bedeutet 10 R3 H.
R4 bedeutet bevorzugt cyclo[-C(CH2)k (NY)-(CH2)P-] , insbesondere
wobei Q H, A; -CO(C(R5)2)O-W oder-SO2(C(R5)2)o-W, wobei W N(CH3)2, N(R5)2, Piperidinyl oder Piperazinyl, wobei die beiden letzteren Reste unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, -(CH2)0-Ar, -(CH2)O-Cycloalkyl, - 20 (CH2)O-OH, -(CH2)O-NR5, NO2, CN, -(CH2)O-COOR5, -(CH2)O-CONR5, - (CH2)o-NHCOA, NHCONR5, -(CH2)0-N HSO2A, CHO, COA, SO2NH2 und/oder S(O)0A substituiert sein können, ist, ist.
Ar bedeutet bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethyl- ?J- phenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, n> oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)- phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-,
30 m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)- phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N- Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyi, o-, m- oder p-Bromphenyl, 35 o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-DichIor- phenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5- Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-
Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder
2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N- dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3- Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl. Het bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit einem oder mehreren N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, Methyl, NO2, NHA, NA2, OA, COOA oder CN. Ungeachtet weiterer Substitutionen, bedeutet unsubstituiertes Heteroaryl z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, - 4- oder -5-yl, 1 ,2,4-TriazoM-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3- Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5- Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-
Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalin- yl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3- Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl. HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I1 besonders bevorzugt
F oder Cl.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen. Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln 11 bis 141 ausgedrückt werden:
15
20
30
35
I29
35
10
35
35
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder
Dichlormethan; Nitrile wie Acetonitril; Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und /oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. Dies kann z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser- Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° erfolgen. Die Reduktion eines Esters zum Aldehyd oder zum Alkohol, oder die
Reduktion eines Nitrils zum Aldehyd oder Amin erfolgt nach Methoden wie sie dem Fachmann bekannt sind und in Standardwerken der organischen Chemie beschrieben sind. Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden 5
Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetall- hydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkali- metallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie
10 verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und
N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit
-| c pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und
Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat,
20 sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie
Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen 5 der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulf it, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat,
OQ Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat,
Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat,
35
Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat,
2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-,
Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die
Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze
Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B.
Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-DiethyI- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin,
Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine
Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(CrC4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (Ci0- Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden. Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat,
Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, 5
Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden
10
Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche
Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewis- 15 sem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
20 Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevor- o_ zugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Zo
Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In- Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in ^ bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmittθln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die
Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck
"pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem
Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen. Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe. Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines
Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nicht- wäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-inWasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden.
Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein
Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-,
Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke,
Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem
Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schieim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das
Puivergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymer- material und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden. Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
,- Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen.
Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B.
10
Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler
Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle
15 gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, PoIy- hydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol 20 oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen
OU
Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben. 35 An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Geie, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein. Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer -
Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten,
Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfach- dosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro
Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die 5 tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame
10 Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten
^g Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in P0 allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder 25 ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
30
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren 35 Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert. Eine Kombination der Formel I und Arzneimitteln der Tabelle 1 kann auch mit Verbindungen der Formel VI kombiniert werden.
Tabelle 1.
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffmann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La
Idatrexate Roche)
Ethinylcytidin (Taiho ) Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)
Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-
Irinotecan (CPT-11 ) Ipsen)
7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)
Topotecan J-107088 (Merck & Co)
Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)
(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun
Pixantron (Novuspharma) Dang)
Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko)
(Exelixis)
BBR-3576 (Novuspharma)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol
Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin Bleomycinsulfat
(Daunomycin) (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Rubidazon Mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (Gem
Cyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals) ein
Mitoxantron (Novantron)
Antimitotische Paclitaxel SB 408075
Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (Cell
Vincristin Therapeutics)
Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)
Vindesin A 105972 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)
Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)
Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar) Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)
Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)
Formestan
Thymidylat- Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) synthase- ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
Inhibitoren
DNA- Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter
Antagonisten Glufosfamid (Baxter International)
International) Apaziquon (Spectrum
Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)
Solutions) O6-Benzylguanin
Thymectacin (NewBiotics) (Paligent)
Edotreotid (Novartis)
Famesyl- Arglabin (NuOncology Tipifamib (Johnson & transferase- Labs) Johnson)
Inhibitoren lonafarnib (Schering- Perillylalkohol (DOR
Plough) BioPharma)
BAY-43-9006 (Bayer)
Pumpen- CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid
Inhibitoren Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)
MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)
Histonacetyl- Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat transferase- SAHA (Aton Pharma) (Titan)
Inhibitoren MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CoilaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosid- Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) reduktase- Biotech) Didox (Molecules for Inhibitoren Galliummaltolat (Titan) Health)
Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)
Agonisten/ Therapeutics)
Antagonisten CDC-394 (Celgene)
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäure- Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) rezeptor- Johnson)
Agonisten LGD-1550 (Ligand)
ImmunInterferon Dexosom-Therapie modulatoren Oncophage (Antigenics) (Anosys)
GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer
Adenokarzinom-Impfstoff Technology)
(Biomira) JSF-154 (Tragen)
CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)
Synchrovax-I mpfstoffe MGV (Progenics)
(CTL Immuno) ß-Alethin (Dovetail)
Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)
Immuno) p21 -RAS-I mpfstoff
(GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproa Goserelin t Leuporelin
Medroxyprogesteron Bicalutamid
Testosteron Flutamid
Testosteronpropionat Octreotid
Fluoxymesteron Nilutamid
Methyltestosteron Mitotan
Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)
Megestrol 2-Methoxyöstradiol
Tamoxifen (EntreMed)
Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)
Dexamethason Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)
Science) Phenoxodiol O
Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)
Squaiamin (Genaera) C225 (ImCIone)
SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)
ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)
Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
PK1166 (Novartis) IMC-1C11 (ImCIone)
GW2016
(GlaxoSmithKline)
EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-lnhibitor,
Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)
Synthelabo) Ranpimase
Tocladesin (cyclisches- (Ribonuclease-Stimulans,
AMP-Agonist, Ribapharm) Alfacell)
Alvocidib (CDK-Inhibitor, Galarubicin (RNA-
Aventis) Synthese-Inhibitor, Dong-
CV-247 (COX-2-lnhibitor, A)
Ivy Medical) Tirapazamin
P54 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI
Phytopharm) International)
CapCell™ (CYP450- N-Acetylcystein
Stimuians, Bavarian (Reduktionsmittel,
Nordic) Zambon)
GCS-IOO (gal3- R-FIu rbiprofen (NF-
Antagonist, kappaB-lnhibitor, Encore)
GlycoGenesys) 3CPA (NF-kappaB-
G17DT-Immunogen Inhibitor, Active Biotech)
(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Seocalcitol (Vitamin-D-
Efaproxiral (Oxygenator, Rezeptor-Agonist, Leo)
AIlos Therapeutics) 131-I-TM-601 (DNA- PI-88 (Heparanase- Antagonist,
Inhibitor, Progen) TransMolecular)
Tesmilifen (Histamin- Eflornithin (ODC-Inhibitor,
Antagonist, YM ILEX Oncology)
BioSciences) Minodronsäure
Histamin (Histamin-H2- (Osteoclasten-Inhibitor,
Rezeptor- Agonist, Maxim) Yamanouchi)
Tiazofurin (IMPDH- Indisulam (p53-Stimulans,
Inhibitor, Ribapharm) Eisai)
Cilengitid (Integrin- Aplidin (PPT-Inhibitor,
Antagonist, Merck KGaA) PharmaMar)
SR-31747 (IL-1- Rituximab (CD20-
10 Antagonist, Sanofi- Antikörper, Genentech)
Synthelabo) Gemtuzumab (CD33-
CCI-779 (mTOR-Kinase- Antikörper, Wyeth Ayerst)
Inhibitor, Wyeth) PG2 (Hämatopoese-
Exisulind (PDE-V-Inhibitor, Verstärker,
Cell Pathways) Pharmagenesis)
15 CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Immunol™ (Triclosan-
Cell Pathways) Oralspülung, Endo)
AG-2037 (GART-Inhibitor, Triacetyluridin (Uridin-
Pfizer) Prodrug, Wellstat)
WX-UK1 SN-4071 (Sarkom-Mittel,
(Plasminogenaktivator- Signature BioScience)
Inhibitor, Wilex) TransMID-107™
20 PBI-1402 (PMN-Stimulans, (Immunotoxin, KS
ProMetic LifeSciences) Biomedix)
Bortezomib (Proteasom- PCK-3145 (Apoptose-
Inhibitor, Millennium) Förderer, Procyon)
SRL-172 (T-ZeII- Doranidazol (Apoptose-
Stimulans, SR Pharma) Förderer, PoIa)
TLK-286 (Glutathion-S- CHS-828 (cytotoxisches
25
Transferase-Inhibitor, Mittel, Leo)
Telik) trans-Retinsäure
PT-100 (Wachstumsfaktor- (Differentiator, NIH)
Agonist, Point MX6 (Apoptose-Förderer,
Therapeutics) MAXIA)
Midostaurin (PKC-Inhibitor, Apomin (Apoptose-
30 Novartis) Förderer, ILEX Oncology)
Bryostatin-1 (PKC- Urocidin (Apoptose-
Stimulans, GPC Biotech) Förderer, Bioniche)
CDA-il (Apoptose- Ro-31-7453 (Apoptose-
Förderer, Everlife) Förderer, La Roche)
SDX-101 (Apoptose- Brostallicin (Apoptose-
Förderer, Salmedix) Förderer, Pharmacia)
35
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex) Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinurr i Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffmann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyhamstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La
Idatrexate Roche)
Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)
Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-
Irinotecan (CPT-11 ) Ipsen)
7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)
Topotecan J-107088 (Merck & Co)
Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)
(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun
Pixantron (Novuspharma) Dang) Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko)
(Exelixis)
BBR-3576 (Novuspharma)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol
Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin Bleomycinsulfat
(Daunomycin) (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Rubidazon Mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (Gem
Cyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals) ein
Mitoxantron (Novantron)
Antimitotische Paclitaxel SB 408075
Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (Cell
Vincristin Therapeutics)
Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)
Vindesin A 105972 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)
Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)
Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE) Retinsäurerezepto Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) r-Agonisten Johnson)
LGD-1550 (Ligand)
Immunmodulatore Interferon Dexosom-Therapie n Oncophage (Antigenics) (Anosys)
GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer
Adenokarzinom-Impfstoff Technology)
(Biomira) JSF-154 (Tragen)
CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)
Sy nch rovax-l m pf Stoffe MGV (Progenics)
(CTL Immuno) ß-Alethin (Dovetail)
Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)
Immuno) p21-RAS-lmpfstoff
(GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproc a Goserelin t Leuporelin
Medroxyprogesteron Bicalutamid
Testosteron Flutamid
Testosteronpropionat Octreotid
Fluoxymesteron Nilutamid
Methyltestosteron Mitotan
Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)
Megestrol 2-Methoxyöstradiol
Tamoxifen (EntreMed)
Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)
Dexamethason
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Maxim) PharmaMar)
Tiazofurin (IMPDH- Rituximab (CD20-
Inhibitor, Ribapharm) Antikörper, Genentech)
Cilengitid (Integrin- Gemtuzumab (CD33-
Antagonist, Merck KGaA) Antikörper, Wyeth Ayerst)
SR-31747 (1L-1- PG2 (Hämatopoese-
Antagonist, Sanofi- Verstärker,
Synthelabo) Pharmagenesis)
CCI-779 (mTOR-Kinase- Immunol™ (Triclosan-
Inhibitor, Wyeth) Oralspülung, Endo)
Exisulind (PDE-V- Triacetyluridin (Uridin-
Inhibitor, Cell Pathways) Prodrug, Wellstat)
10 CP-461 (PDE-V-Inhibitor, SN-4071 (Sarkom-Mittel,
Cell Pathways) Signature BioScience)
AG-2037 (GART-I nhibitor, TransMID-107™
Pfizer) (Immunotoxin, KS
WX-UK1 Biomedix)
(Plasminogenaktivator- PCK-3145 (Apoptose-
15 Inhibitor, Wilex) Förderer, Procyon)
PBI-1402 (PMN- Doranidazol (Apoptose-
Stimulans, ProMetic Förderer, PoIa)
LifeSciences) CHS-828 (cytotoxisches
Bortezomib (Proteasom- Mittel, Leo)
Inhibitor, Millennium) trans-Retinsäure
SRL-172 (T-ZeII- (Differentiator, NIH)
20 Stimulans, SR Pharma) MX6 (Apoptose-Förderer,
TLK-286 (Glutathion-S- MAXIA)
Transferase-Inhibitor, Apomin (Apoptose-
Telik) Förderer, ILEX Oncology)
PT-100 Urocidin (Apoptose-
(Wachstumsfaktor- Förderer, Bioniche)
Agonist, Point Ro-31-7453 (Apoptose-
25
Therapeutics) Förderer, La Roche)
Midostaurin (PKC- Brostallicin (Apoptose-
Inhibitor, Novartis) Förderer, Pharmacia)
Bryostatin-1 (PKC-
Stimulans, GPC Biotech)
CDA-II (Apoptose-
30 Förderer, Everlife)
SDX-101 (Apoptose-
Förderer, Salmedix)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
35 Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I mit den mit bekannten Antikrebsmitteln kombiniert:
Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden: p- Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptormodulatoren, Retinoid- rezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl- Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HlV-Protease- Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenese- hemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur
10 gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. Die synergistischen
Wirkungen der Hemmung des VEGF in Kombination mit Radiotherapie sind in der Fachwelt beschrieben worden (siehe WO 00/61186).
„Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bin-
15 düng von Ostrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 , LY 117081 , Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1- 20 oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1 - piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1 - benzopyran~3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzo- phenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
25 „Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5α-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und
OU
Abirateron-acetat.
„Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptor- 35 modulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy- phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid.
„Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte 5 Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrosefaktoren, interkaliemde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase- Hemmer.
Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid,
Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin,
15 Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2- methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu-[diamin-platin(ll)]bis- [diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11- 20 Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin,
Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13- desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Zu den Mikrotubulin-Hemmern zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin- sulfat, S'^'-Dideshydro^'-desoxy-δ'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, oU
Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881 , BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N- (3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N1N- dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, 35 TDX258 und BMS 188797. Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzyliden- chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2- (6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-
5 I H.^H-benzotd^pyranotS'^'ib.ηindolizinofi ,2O]ChJnOUn-IO1IS(QH1I SH)- dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPH 100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2l-Dimethylamino-2I-desoxy-etoposid, GL331 , N-[2-
10 (Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1 - carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa)9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N- methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9- hexohydrofuro(3',4l:6)7)naphtho(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylen-
A c dioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2- aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)- 7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)~6H-pyrazolo[4,5,1-de]- acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]~7-methoxy-9~oxo-9H-thio- xanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4-
20 carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1- c]chinolin-7-on und Dimesna.
Zu den „antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA-
Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001 ,
25 sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin,
Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin- ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazo- furin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'~ 30 methylidencytidin, 2I-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-
Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-NI-(3,4-dichlorphenyl)hamstoff, N6-[4-Desoxy- 4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-gIycero-B-L-manno-hepto- pyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-4-oxo- 4,6)7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5- thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8- (carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1 , 11 -diazatetracyclo- (7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2"-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1-
B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd- thiosemicarbazon. Die „antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den „Angiogenese-Hemmern" angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 6,069,134).
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Behandlung und Prophylaxe von Tumorerkrankungen.
Der Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren des
Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopft und/oder der Lunge.
Der Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom. Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myeloischen Leukämie, der chronischen myeloischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der ein Neoplasma, wie einen Krebs, hat, durch Verabreichung a) einer oder mehrerer der Verbindung der Formel I:
b) und einer Verbindung oder mehrerer der Formel VI:
worin Y und Z jeweils unabhängig voneinander O oder N bedeuten, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander H, OH, Halogen, OC1-10-Alkyl, OCF3, NO2 oder NH2 bedeuten, n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6, jeweils einschließlich, bedeutet und R8 und R9 jeweils unabhängig voneineander an der meta- oder para-Position stehen und aus der Gruppe:
ausgewählt sind, wobei die erste und die zweite Verbindung gleichzeitig oder innerhalb von 14 Tagen voneinander in Mengen verabreicht werden, die ausreichen, um das Wachstum des Neoplasmas zu hemmen.
Andere geeignete Pentamidin-Analoga umfassen Stilbamidin (G-1) und Hydroxystilbamidin (G-2) und ihre Indolanaloga (z.B. G-3):
(G-1 )
(G-2)
(G-3)
Jede Amidineinhθit kann unabhängig voneineander durch eine der Einheiten ersetzt werden, die vorstehend als D-2, D-3, D-4, D-5 oder D-6 dargestellt sind. Wie im Fall der Benzimidazole und Pentamidine, eignen sich auch Salze von Stilbamidin, Hydroxystilbamidin und ihren Indolderivaten in dem erfindungsgemäßen Verfahren. Bevorzugte Salze umfassen zum Beispiel Dihydrochlorid- und Methansulfonatsalze.
Noch andere Analoga sind diejenigen, die unter eine Formel fallen, die in einem der U.S.-Patente Nr. 5,428,051 , 5,521 ,189, 5,602,172, 5,643,935, 5,723,495, 5,843,980, 6,172,104 und 6,326,395 oder der U.S.Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. US 2002/0019437 A1 bereitgestellt werden, die jeweils in ihrer Gesamtheit durch Bezugname aufgenommen sind. Beispielhafte Analoga umfassen 1 ,5-Bis-(4'-(N- hydroxyamidino)phenoxy)pentan, 1 ,3-Bis-(4'-(N-hydroxyamidino)- phenoxy)propan, 1 ,3-Bis-(2I-methoxy-4I-(N-hydroxyamidino)-phenoxy)- propan, 1 ,4-Bis-(4I-(N-hydroxyamidino)phenoxy)butan, 1 ,5-Bis-(4'-(N- hydroxyamidino)phenoxy)pentan, 1 ,4-Bis-(4'-(N-hydroxyamidino)- phenoxy)butan, 1 ,3-Bis-(4'-(4-hydroxyamidino)phenoxy)propan, 1 ,3-Bis-(2'- methoxy-4'-(N-hydroxyamidino)phenoxy)propan, 2,5-Bis-[4- amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-amidinophenyl]furan-bis-amidoxim, 2,5-Bis- [4-amidinophenyl]furan-bis-O-methylamidoxim, 2,5-Bis-[4- amidinophenyl]furan-bis-O-ethylamidoxim, 2,8-Diamidinodibenzothiophen, 2,8-Bis-(N-isopropylamidino)carbazoi, 2,8-Bis-(N-hydroxyamidino)carbazol, 2,8-Bis-(2-imidazolinyl)dibenzothiophen, 2,8-Bis-(2-imidazolinyl)-5,5- dioxodibenzothiophen, 3,7-Diamidinodibenzothiophen, 3, 7-BiS-(N- isopropylamidino)dibenzothiophen, 3,7-Bis-(N-hydroxyamidino)-dibenzo- thiophen, 3,7-Diaminodibenzothiophen, 3,7-Dibromdibenzothiophen, 3,7- Dicyanodibenzothiophen, 2,8-Diamidinodibenzofuran, 2,8-Di-(2- imidazolinyl)dibenzofuran, 2,8-Di-(N-isopropylamidino)dibenzofuran, 2,8-Di-
(N-hydroxylamidino)dibenzofuran, 3,7-Di-(2-imidazolinyl)dibenzofuran, 3,7-
Di-(isopropylamidino)dibenzofuran, 3, 7-Di-(A- hydroxylamidino)dibenzofuran, 2,8-Dicyanodibenzofuran, 4,4'-Dibrom-2,2'- dinitrobiphenyl, 2-Methoxy-2'-nitro-4,4'-dibrombiphenyl, 2-Methoxy-2'- amino-4,4'-dibrombiphenyl, 3,7-Dibromdibenzofuran, 3,7-Dicyano- dibenzofuran, 2,5-Bis-(5-amidino-2-benzimidazolyl)pyrrol, 2,5-Bis-[5-(2- imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]pyrrol, 2,6-Bis-[5-(2-imidazolinyl)-2- benzimidazolyl]pyridin, 1-Methyl-2,5-bis-(5-amidino-2-benzimidazolyl)pyrrol, 1 -Methyl-2,5-bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]pyrrol, 1 -Methyl-2,5-bis- ^-(I ^.δ.δ-tetrahydro^-pyrimidinyl^-benzimidazolyllpyrrol, 2,6-Bis-(5- amidino-2-benzimidazoyl)pyridin, 2,6-Bis-[5-(1 ,4,5,6-tetrahydro-2- pyrimidinyl)-2-benzimidazolyl]pyridin, 2,5-Bis-(5-amidino-2- benzimidazolyl)furan, 2,5-Bis-[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]furan,
2,5-Bis-(5-N-isopropylamidino-2-benzimidazolyl)furan, 2,5-Bis-(4- guanylphenyl)furan, 2,5-Bis(4-guanylphenyl)-3,4-dimethylfuran, 2,5-Di-p-[2- (3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(2-imidazolinyl)phenyl]- furan, 2,5-[Bis-{4-(2-tetrahydropyrimidinyl)}phenyl]-p-(tolyloxy)furan, 2,5- [Bis-{4-(2-imidazolinyl)}-phenyl]-3-p-(tolyloxy)furan, 2,5-Bis-{4-[5-(N-2- aminoethylamido)benzimidazol-2-yl]phenyl}furan, 2,5-618-[4-(33,4,5,6,7,Za- hexahydro-1 H-benzimidazol-2-yl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(4,5,6,7- tetrahydro-1 H-1 ,3-diazepin-2-yl)phenyl]furan, 2,5-Bis-(4-N,N- dimethylcarboxhydrazidphenyl)furan, 2,5-Bis-{4-[2-(N-2- hydroxyethyl)imidazolinyl]phenyl}furan, 2,5-Bis-[4-(N-isopropyl- 0 amidino)phenyljfuran, 2,5-Bis-{4-[3-(dimethylaminopropyl)amidino]phenyl}- furan, 2,5-Bis-{4-[N-(3-aminopropyl)amidino]phenyl}furan, 2,5-Bis-[2- (imidzaolinyl)phenyl]-3,4-bis-(methoxymethyl)furan, 2,5-Bis-[4-N-(dimethyl- aminoθthyl)guanyl]-phθnylfuran, 2,5-Bis-{4-[(N-2-hydroxyethyl)guanyl]- ,- phenyl}furan, 2,5-Bis-[4-N-(cyclopropylguanyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N,N- diethylaminopropyl)-guanyl]phenylfuran, 2,5-Bis-{4-[2-(N-ethylimidazolinyl)]- phenyl}furan, 2,5-Bis-{4-[N-(3-pentylguanyl)]}phenylfuran, 2,5-Bis-[4-(2- imidazolinyl)phenyl]-3-methoxyfuran, 2,5-Bis-[4-(N- isopropylamidino)phenyl]-3-methylfuran, Bis-[5-amidino-2- 0 benzimidazolyl]methan, Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]methan, 1 ,2-
Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]ethan, 1 ,2-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2- benzimidazolyl]ethan, 1 ,3-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]propan, 1 ,3-Bis- [5-(2-imidazoly!)-2-benzimidazoIyl]propan, 1 ,4-Bis-[5-amidino-2-benzimida- 5 zolyl]propan, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]butan, 1 ,8-Bis-[5- amidino-2-benzimidazolyl]octan, trans-1 ,2-Bis-[5-amidino-2- benzimidazolyl]ethen, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2- Q imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1-methylbutan, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2- benzimidazolyl]-2-ethylbutan, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1- methyl-1-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2,3-diethyl-2- buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1 ,3-butadien, 1 ,4-Bis-[5-
(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-methyl-1 ,3-butadien, Bis-[5-(2-pyrimidyl)- 5
2-benzimidazolyl]methan, 1 ,2-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]θthan,
1 ,3-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]propan, 1 ,3-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2- benzimidazolyl]propan, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]butan, 1 ,4- Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1 -buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2- benzimidazolyl]-2-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1 - methylbutan, 1 >4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2-ethylbutan, 1 A- 5
Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1 -methyl-1 -buten, 1 ,4-Bis-[5-(2- pyrimidyl)-2-bθnzimidazolyl]-2,3-diθthyl-2-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2- benzimidazolyl]-1 ,3-butadien und 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]- 2-methyl-1 ,3-butadien, 2,4-Bis-(4-guanylphenyl)pyrimidin, 2,4-Bis-(4-
10 imidazolin-2-yl)pyrimidin, 2,4-Bis-[(tetrahydropyrimidinyl-2- yl)phenyl]pyrimidin, 2-(4-[N-i-Propylguanyl]phenyl)-4-(2-methoxy-4-[N-i- propylguanyl]phenyl)pyrimidin, 4-(N-Cyclopentylamidino)-1 ,2- phenylendiamin, 2,5-Bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]furan, 2,5-Bis-[2-{5-
* K (2-imidazolino)}benzimidazoyl]furan, 2,5-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)- benzimidazoyl]furan, 2,5-Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)-benzimida- zoyl]furan, 2,5-Bis[2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-{5-(2- imidazolino)}benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)- benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)-
20 benzimidazoyl]pyrrol, 1-Methyl-2,5-bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyrrol,
2,5-Bis-[2-{5-(2-imidazoiino)}benzimidazoyl]-1-methylpyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N- cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-1-methylpyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N- isopropylamidino)benzimidazoyl]thiophen, 2,6-Bis-[2-{5-(2-
25 imidazolino)}benzimidazoyl]pyridin, 2,6-Bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]- pyridin, 4,4'-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl]-1 ,2-diphenylethan, 4,4'-Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-2,5-diphenylfuran, 2,5- Bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]benzo-[b]-furan, 2,5-Bis-[2-(5-N-
3Q cyclopentylamidino)benzimidazoyl]benzo-[b]-furan, 2,7-Bis-[2-(5-N- isopropylamidino)benzimidazoyi]fluor, 2,5-Bis-[4-(3-(N-morpholinopropyl)- carbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(2-N,N- dimethylaminoethylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(3-N,N- dimethylaminopropylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(3-N-methyl-3-N-
35 phenylaminopropylcarbamoyi)phenyi]furan, 2,5-Bis-[4-(3-N,N8,N11- trimethylaminopropylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[3- amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[3-(N-isopropylamidino)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[3-[(N-(2-dimethylaminoethyl)amidino]phenylfuran, 2,5-Bis-[4-(N- 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N- thioethylcarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N- benzyloxycarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis[4-(N-phenoxycarbonyl)- amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N-(4-fluor)-phenoxycarbonyl)amidino- phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N-(4- methoxy)phenoxycarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(1 - acetoxyethoxycarbonyl)amidinophenyl]furan und 2,5-Bis-[4-(N-(3- fluor)phenoxycarbonyl)amidinophenyl]furan. Verfahren zur Herstellung einer der vorstehenden Verbindungen sind in den U.S.-Patenten Nr.
5,428,051 , 5,521 ,189, 5,602,172, 5,643,935, 5,723,495, 5,843,980, 6,172,104 und 6,326,395 oder der US-Patentanmeldung mit der .
Veröffentlichungsnr. US 2002/0019437 A1 beschrieben.
Pentamidin-Metabolite eignen sich ebenfalls in der erfindungsgemäßen antiproliferativen Kombination. Pentamidin wird im Körper schnell zu mindestens sieben primären Metaboliten metabolisiert. Einige dieser Metabolite haben eine oder mehrere Wirkungen mit Pentamidin gemeinsam. Es ist wahrscheinlich, dass einige Pentamidin-Metabolite antiproliferative Wirkung zeigen, wenn sie mit einem Benzimidazol oder einem Analogon davon kombiniert werden.
Sieben Pentamidin-Analoga sind nachstehend gezeigt.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen von Verbindungen der Formel I und Formel VI und einer Metaboliten eignen sich zur Behandlung von Neoplasmen. Eine Kombinationstherapie kann allein oder in Verbindung mit einer anderen Therapie (z.B. Operation, Bestrahlung, Chemotherapie, biologische Therapie) durchgeführt werden. Zusätzlich kann eine Person, deren Risiko, ein Neoplasma zu entwickeln, größer ist, (z.B. jemand, der genetisch prädisponiert ist, oder jemand, der zuvor ein Neoplasma hatte) eine prophylaktische Behandlung erhalten, um die Neoplasmabildung zu hemmen oder zu verzögern. Die Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung jeder Verbindung der Kombination kann unabhängig gesteuert werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung dreimal täglich oral verabreicht werden, während die zweite
Verbindung einmal pro Tag intramuskulär verabreicht werden kann. Die
Verbindungen können auch zusammen formuliert werden, so dass eine Verabreichung beiden Verbindungen zuführt.
Die erfindungsgemäßen antiproliferativen Kombinationen können auch als
Komponenten eines pharmazeutischen Pakets bereitgestellt werden. Die zwei Arzneimittel können zusammen oder getrennt und in einzelnen
Dosierungsmengen formuliert werden.
Unter einem anderen Aspekt umfasst die Erfindung ein zur Behandlung eines Patienten, der ein Neoplasma, wie einen Krebs, hat, durch
Verabreichung einer Verbindung der Formel (I), und (VI) in Kombination mit einem antiproliferativen Mittel. Geeignete antiproliferative Mittel umfassen die in Tabelle 1 bereitgestellten.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet „übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetet oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie an
Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Electronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
ESI (Electrospray lonization) (M+H)+
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry)
(M+H)+ Die im Folgenden eingesetzten Mandelsäurederivate sind nach in der Literatur beschriebenen Synthesen z.B. aus aromatischen Aldehyden zugänglich. Die nachfolgenden Beispiel sollen die Erfindung illustrieren, ohne eine
Einschränkung des in den Ansprüchen definierten Schutzbereichs darzustellen. Die aus den Beispielen ersichtlichen Vorteile der Erfindung, die angegebenen Bereiche erfindungsgemäßer Parameter sowie die angegebenen erfindungsgemäßen Vorgehensweisen sollen in allgemeiner
Form als Bestandteil der Erfindung verstanden werden, und können daher für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, insbesondere in Bezug auf das Verständnis des Fachmanns sowohl beim Studium der Beschreibung der vorliegenden Erfindung (der Offenbarung der Erfindung) als auch bei der Auslegung des in den Ansprüchen definierten Schutzbereichs Allgemeingültigkeit besitzen.
Beispiel 1
1 ) Synthese von 2-m-Tolylpropionsäureethylester I1 2)
10 mL 2-m-Tolylessigsäureethylester (56 mmol) in 20 ml_ THF werden bei - 65 0C zu einer Lösung von 67.2 mL einer 1 M Lithiumbis(trimethylsilyl)amid- Lösung (67,2 mmol) in 80 mL THF zugetropft. Nach langsamem Zusetzen von 4.2 mL (67.2 mmol; 1 equiv.) lodmethan wird 30 min. unter Kühlung gerührt und anschliessend auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 3 stündigem Rühren ist die Reaktion abgeschlossen. Es wird mit 2N HCl versetzt und 3 mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit NaCI-Lösung und Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel anschliessend abdestilliert.
3) Synthese von 2-Methyl-3-phenyl-2-m-tolyl-propionsäureethylester 2 4)
10 g (46.8 mmol) 1 werden in 200 mL DMF vorgelegt, mit 1.9 g Natriumhydrid (46.8 mmol; 1 equiv.) versetzt und nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur 5.56 mL (46.8 mmol; 1 equiv.) Benzylbromid zugesetzt. Nach Rühren über Nacht wird mit Wasser versetzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Es wird 3 mal mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Das Produkt wird nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten.
3) Synthese von 2-Methyl-3-phenyI-2-m-tolyi-propionsäure 3
13.5 g (47,8 mmol) 2 werden in 200 mL 1 ,4-Dioxan gelöst, mit 35,8 mL 2M NaOH Lösung versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach Abdestillieren des Dioxan wird die wässrige Phase mit 1 N HCI-Lösung auf pH 5-6 eingestellt und 3 mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Rohprodukt wird nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten und durch Normalphasenchromatographie (Laufmittel ToluokEssigsäureethylester = 10:1 ) gereinigt.
4) Synthese von 2-Methyl-2-m-tolyl-indan-1-on 4
2 g (7.8 mmol) 3 werden in 20 mL Phosphorylchlorid unter Rückfluss erhitzt. Nach 30 min. wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit NaHCO3-Lösung gewaschen bis keine Gasbildung mehr zu beobachten ist. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das erhaltene Rohprdukt wird durch Normalphasen- Chromatographie (Gradient Petrolether auf Petrolether: Essigsäureethylester = 20:1 ) gereinigt.
5) Synthese von 2-Methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-2-m-tolyl-indan-1-ol 5
it 1 ml_ (7.4 mmol) N-Methyl-4-chlorpiperidin in 2mL THF wird unter Verwendung von elementarem lod und Bromethan eine Grignard-Lösung hergestellt. Zu dieser wird eine Lösung von 250 mg (1.0 mmol) 4 in 3 ml_ THF zugetropft und über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 2N HCl angesäuert und 3 mal mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wird nun mit NaOH auf pH 12 eingestellt und 3 mal mit Diethylether extrahiert. Nach Trocknen über Na2SO4 wird das Rohprodukt nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten. Dieses wird direkt weiter umgesetzt.
6) Synthese von 1-Methyl-4-(2-methyl-2-m-tolyl-indan-1-ylidene)-piperidine
400 mg (1.2 mmol) 5 werden in 3 mL 5 M HCL in Dioxan - Lösung 1 Stunde bei 60 0C gerührt. Das Rohprodukt wird durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten und mittels reversed-phase Chromatographie gereinigt. Beispiel 2-41
Nr. R1 R2 RJ R4
2. Methyl Methyl H O
3. Methyl Phenyl H O
4. Methyl Methyl Methyl O
5. Methyl Phenyl Methyl O
6. Methyl Methyl H
7. Methyl Phenyl H
8. Methyl Methyl Methyl
9. Methyl Phenyl Methyl
10. Phenyl Methyl H O
11. Phenyl Phenyl H O
12. Phenyl Methyl Methyl O
13. Phenyl Phenyl Methyl O
14. Phenyl Methyl H 15. Phenyl Phenyl H
16. Phenyl Methyl Methyl
17. Phenyl Phenyl Methyl
18. OH Methyl H O
19. OH Phenyl H O
20. OH Methyl Methyl O
21. OH Phenyl Methyl O
22. OH Methyl H
23. OH Phenyl H
24. OH Methyl Methyl
25. OH Phenyl Methyl
26. NH2 Methyl H O
27. NH2 Phenyl H O
28. NH2 Methyl Methyl O
29. NH2 Phenyl Methyl O
30. NH2 Methyl H
31. NH2 Phenyl H
32. NH2 Methyl Methyl
33. NH2 Phenyl Methyl
34. CN Methyl H O
35. CN Phenyl H O
36. CN Methyl Methyl O
37. CN Phenyl Methyl O
38. CN Methyl H
39. CN Phenyl H
40. CN Methyl Methyl
41. CN Phenyl Methyl
Beispiel 42-81
Nr. R1 R2 Rd R4
42. Methyl Methyl H O
43. Methyl Phenyl H O
44. Methyl Methyl Methyl O
45. Methyl Phenyl Methyl O
46. Methyl Methyl H
47. Methyl Phenyl H
48. Methyl Methyl Methyl
49. Methyl Phenyl Methyl
50. Phenyl Methyl H O
51. Phenyl Phenyl H O
52. Phenyl Methyl Methyl O
53. Phenyl Phenyl Methyl O
54. Phenyl Methyl H
55. Phenyl Phenyl H
Nr. R1 R^ RJ R4
56. Phenyl Methyl Methyl
57. Phenyl Phenyl Methyl
58. OH Methyl H O
59. OH Phenyl H O
60. OH Methyl Methyl O
61. OH Phenyl Methyl O
62. OH Methyl H
63. OH Phenyl H
64. OH Methyl Methyl
65. OH Phenyl Methyl
No. R1 R2 R3 R4
66. NH2 Methyl H O
67. NH2 Phenyl H O
68. NH2 Methyl Methyl O
69. NH2 Phenyl Methyl O
70. NH2 Methyl H
71. NH2 Phenyl H
72. NH2 Methyl Methyl
73. NH2 Phenyl Methyl
74. CN Methyl H O
75. CN Phenyl H O
76. CN Methyl Methyl O
77. CN Phenyl Methyl O
78. CN Methyl H
79. CN Phenyl H
80. CN Methyl Methyl
81. CN Phenyl Methyl
Beispiel 82-121
Nr. R1 R^ RJ R4
82. Methyl Methyl H O
83. Methyl Phenyl H O
84. Methyl Methyl Methyl O
85. Methyl Phenyl Methyl O
86. Methyl Methyl H
87. Methyl Phenyl H
88. Methyl Methyl Methyl
89. Methyl Phenyl Methyl
90. Phenyl Methyl H O
91. Phenyl Phenyl H O
92. Phenyl Methyl Methyl O
93. Phenyl Phenyl Methyl O
94. Phenyl Methyl H
95. Phenyl Phenyl H
Nr. R1 R2 R3 R4
96. Phenyl Methyl Methyl
97. Phenyl Phenyl Methyl
98. OH Methyl H O
99. OH Phenyl H O
100. OH Methyl Methyl O
101. OH Phenyl Methyl O
102. OH Methyl H
103. OH Phenyl H
104. OH Methyl Methyl
105. OH Phenyl Methyl
Nr. R1 R" RJ R4
106. NH2 Methyl H O
107. NH2 Phenyl H O
108. NH2 Methyl Methyl O
109. NH2 Phenyl Methyl O
110. NH2 Methyl H
1 1 1. NH2 Phenyl H
112. NH2 Methyl Methyl
113. NH2 Phenyl Methyl
114. CN Methyl H O
115. CN Phenyl H O
116. CN Methyl Methyl O
117. CN Phenyl Methyl O
118. CN Methyl H
119. CN Phenyl H
120. CN Methyl Methyl
121. CN Phenyl Methyl
Beispiel 122- 161
Nr. R1 R^ R3 RA
122. Methyl Methyl H O
123. Methyl Phenyl H O
124. Methyl Methyl Methyl O
125. Methyl Phenyl Methyl O
126. Methyl Methyl H
127. Methyl Phenyl H
128. Methyl Methyl Methyl
129. Methyl Phenyl Methyl
130. Phenyl Methyl H O
131. Phenyl Phenyl H O
132. Phenyl Methyl Methyl O
133. Phenyl Phenyl Methyl O
134. Phenyl Methyl H
135. Phenyl Phenyl H
Nr. R1 R2 R3 RA
138. OH Methyl H O
139. OH Phenyl H O
140. OH Methyl Methyl O
141. OH Phenyl Methyl O
142. OH Methyl H
143. OH Phenyl H / \
=vVH
144. OH Methyl Methyl
145. OH Phenyl Methyl
No. R1 R2 R3 R4
146. NH2 Methyl H O
147. NH2 Phenyl H O
148. NH2 Methyl Methyl O
149. NH2 Phenyl Methyl O
150. NH2 Methyl H
151. NH2 Phenyl H
152. NH2 Methyl Methyl
153. NH2 Phenyl Methyl
154. CN Methyl H O
155. CN Phenyl H O
156. CN Methyl Methyl O
157. CN Phenyl Methyl O
158. CN Methyl H
159. CN Phenyl H
160. CN Methyl Methyl
161. CN Phenyl Methyl
Beispiel A: Assay I
Die Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I kann z.B. über die Eg5-ATPase Aktivität, die über eine enzymatische Regeneration des Produkts ADP zur ATP mittels Pyruvatkinase (PK) und anschließender Kopplung an eine NADH- abhängige Laktat-Dehydrogenase (LDH) Reaktion gemessen wird, erfolgen. Durch die Kopplung an die NADH-abhängige LDH kann die Reaktion über die Änderung der Extinktion bei 340 nm verfolgt werden. Die Regeneration des ATP gewährleistet gleichzeitig, dass die Substratkonzentration konstant bleibt. Die Extinktionsänderung pro Zeiteinheit werden graphisch analysiert und eine lineare Regression im vusuell linearen Bereich der Reaktion durchgeführt.
Beispiel B: Assay Il
Die Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in Kombination mit Verbindungen der Formel VI und/oder Arzneimitteln der Tabelle I kann in Kombinations-Assays wie folgt gezeigt werden:
103 bis 104 Zellen einer definierten Zeil-Linie (HCT116, CoIo 205, MDA-MB 231 , etc.) werden pro Vertiefung in einer 96-well Mikrotiterplatte ausgesät und über Nacht unter Standardbedingungen kultiviert. Für die Substanzen der zu testenden Kombination wurden 10-50 mM Stocklösungen in DMSO vorbereitet. Verdünnungsreihen (i.d.R. 3-fach Verdünnungsschritte) der einzelnen Substanzen wurden in Form einer Pipettierschemas (s. Schema unten), unter Konstanthaltung einer DMSO Endkonzentration von 0,5 %
(v/v) miteinander kombiniert. Die Zellen wurden am nächsten Morgen mit den Substanzgemischen versetzt und für weitere 48 Stunden unter Kulturbedingungen inkubiert. Am Ende der Kultivierung erfolgte eine Kristallviolett-Färbung der Zellen. Nach Extraktion des Kristallviolett aus den fixierten Zellen wurde die Absorption bei 550 nm spektral photometrisch gemessen. Sie kann als quantitatives Maß für die vorhandenen adhärenten Zellen herangezogen werden.
Schema
Substanz 1 (Eα5)
Substanz2
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
Beispiel C: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff. Beispiel D: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit
100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel E: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel F: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel G: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel H: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden. Beispiel I: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel J: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I:
wobei
R1 H, A, Ar, Het, Phenyl, Methyl, OR4, SR4, OAr, SAr, N(R4)2, N R4Ar1 HaI1 NO2, CN1 (CH2)mCOOR4, (CH2)mCOOAr, (CH2)mCON(R4)2, (CH2)mCONHAr, COR4, COAr1 S(O)mA, S(O)mAr, NHCOA1 NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar oder SO2N(R4)2l
R2, R3 unabhängig voneinander A, Het, H1 -OH1 -OA1 -OAr1 Ar1 -O-CO-A, -OSO3R5, -OSO2R5, -OAr2R5, SO2R5, HaI1 COOR5, CON(R5)2) NHSO2A1COA, CHO oder SO2N(R5)2, -(C(R5)2)O-Ar, -(CH2)0- Cycloalkyl, -(CH2)O-OH, -(CH2)O-NR5, NO2, CN, -(CH2)0-COOR5, - (CH2)o-CONR5, -(CH2)o-NHCOA, NHCONR5, -(CH2)0-N HSO2A, -(C(R5)2)o-Ar, bevorzugt einer der Reste R2 oder R3 ≠ H,
R4 O, =CH-(CH2)nN(R5)2, oder
Rü H oder A,
Y R5, Ar, -(C(R5)2)O-Ar, Het, -CO(C(R5)2)O-W oder -SO2(C(R5)2)O-W, W N(CH3)2, N(R5)2, Piperidinyl oder Piperazinyl, wobei die beiden letzteren
Reste unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, -(CH2)O-Ar1 -(CH2)o-Cycloalkyl, -(CH2)O-OH, -(CH2)0-NR5, NO2, CN, - (CH2)O-COOR5, -(CH2)O-CONR5, -(CH2)O-NHCOA, NHCONR5, - (CH2)O-NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2 und/oder S(O)0A substituiert sein können,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, -(CHz)0-Ar, -(CH2)O-Cycloalkyl, -(CH2)O-OH, -(CH2)O-NR5, NO2, CN1 -(CH2)O-COOR5, -(CH2)o-CONR5, -(CH2)O-NHCOA, NHCONR5, -(CH2)O-NHSO2A1 CHO, COA1 SO2NH2 und/oder S(O)0A substituiert sein kann,
Ar Aryl, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
OR }50, Λ C/OΛAODR5b, N NHHSSOO22AA11 CCHHOO,, CCOOAA,, SSOO22NN((RR55));2 oder S(O)0A substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, wobei eines oder mehrere H-Atome durch HaI insbesondere F oder Ar ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, o O, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, m O, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, n O, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, k,p 1 , 2, 3, 4 oder 5,
wobei k + p 2, 3, 4 oder 5
und
q 1 , 2, 3 oder 4
bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere,
Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R1 A, SR5, OR5, HaI, CN, NO2, N(R5)2 bedeutet und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R2, H, A, Ar oder Meth bedeutet.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin R3, H, Ar oder -(C(R5)2)0Ar bedeutet.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin R4 cyclo[-C(CH2)k (NY)-(CH2)P-] bedeut.
6. Verbindungen der Teilformeln 11 bis 141 :

19 - -
113
117
I20
123
126
129
I32
135
138
141
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-6 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Il
worin R ■>2 , I R-.3 und A wie oben angegeben definiert sind, mit einer Verbindung des Typs III
III worin R1, R2, R3, L, A und n wie oben angegeben definiert sind, mit Formel IV, worin R1 und X die oben angegeben definiert ist, umgesetzt wird,
IV und die daraus resultierende Verbindung der Formel V
worin R1, R2 , R3 , A und n die oben angegebene Bedeutungen haben, wird vorzugsweise durch Verseifung in die freie Säure Va umgewandelt,
worin R1, R2, R3, L, A und n wie oben angegeben definiert ist, wodurch anschließend die Verbindung der Formel Va in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. eines Friedel-Crafts-Katalysators, insbesondere AICl3 ZU der Verbindung der Formel Ia, worin R4 O bedeutet, ungesetzt wird.
Ia
worin R1, R2, R3, L, A und n wie oben angegeben Bedeutung aufweisen und die Verbindung der Formel Ia wird durch Umsetzung mit einem metallorganischen Reagenz, vorzugsweise X-Z, worin X Li, MgBr, MgI oder
worin X die oben angegebene Bedeutung und Y, k und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, zu Verbindung VIa umgesetzt,
VIa die durch Eliminierung von Wasser nach bekannten Methoden zu Formel
I umgesetzt wird, worin
R1, R2, R3 , R4 und q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben, und gegebenenfalls Verbindungen der Formel I, worin R2 und/oder R3 H bedeuten, durch Umsetzung in einer Base und einem Alkylierungsreagenz in weitere Verbindungen der Formel I, worin R2 und/oder R3 eine andere Bedeutung als H aufweisen, umgewandelt werden und gegebenenfalls Verbindungen der Formel I, worin R4 O bedeutet, durch Umsetzung mit entsprechenden metallorganischen Reagenzien und nachfolgender Eliminierung in die weiteren Verbindungen der Formel I worin R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, umgewandelt werden.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator ein Friedel-Crafts-Katalysator verwendet wird.
9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 bis 6 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
10. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der mitotischen Motor-Proteins Eg5 eine Rolle spielt.
11. Verwendung von Verbindung nach Anspruch 1 bis 6, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krebskrankheiten.
12. Verwendung nach Anspruch 11 , wobei die Krebskrankheiten mit einem Tumor aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopft und/oder der Lunge erhergehen.
13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei der Tumor aus der Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom und Kolokarzinom stammt.
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die zu behandelnde Krankheit ein Tumor des Blut- und Immunsystems ist.
15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei der Tumor aus der Gruppe der akuten myeloischen Leukämie, der chronischen myeloischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie stammt. - 04 -
16. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 bis 6 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit Radiotherapie und einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogen- rezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptor- modulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Protein- transferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HlV-Protease- Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
17. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 bis 6 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel VI,
worin
Y und Z jeweils unabhängig voneinander O oder N bedeuten, R7 und R8 jeweils unabhängig voneineander H, OH, Halogen, OC1-10-Alkyl, OCF3, NO2 oder NH2 bedeuten, n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6, jeweils einschließlich, bedeutet und R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander an der meta- oder para-Position stehen und aus der Gruppe:
ausgewählt sind, wobei die erste und die zweite Verbindung gleichzeitig oder innerhalb von 14 Tagen voneinander in Mengen verabreicht werden, die ausreichen, um das Wachstum eines Tumors zu hemmen.
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