EP1957126A2 - Poröses und bioverträgliches trägermaterial zur behandlung von knochen- und/oder knorpeldefekten - Google Patents

Poröses und bioverträgliches trägermaterial zur behandlung von knochen- und/oder knorpeldefekten

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Publication number
EP1957126A2
EP1957126A2 EP06818956A EP06818956A EP1957126A2 EP 1957126 A2 EP1957126 A2 EP 1957126A2 EP 06818956 A EP06818956 A EP 06818956A EP 06818956 A EP06818956 A EP 06818956A EP 1957126 A2 EP1957126 A2 EP 1957126A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
carrier material
collagen
material according
active substance
substance complex
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06818956A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Marco Springer
Arne Briest
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Ossacur AG
Original Assignee
Ossacur AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ossacur AG filed Critical Ossacur AG
Publication of EP1957126A2 publication Critical patent/EP1957126A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/24—Collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/80—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special chemical form
    • A61L2300/802—Additives, excipients, e.g. cyclodextrins, fatty acids, surfactants

Definitions

  • the invention relates to a porous and biocompatible carrier material, a process for its preparation, a kit and the use of the carrier material for the treatment of bone and / or cartilage defects.
  • EP 0 500 556 B1 discloses a high-performance implant of cotton-like consistency made of collagen as the framework structure and in particular osteoinductive active ingredients.
  • the invention therefore has as its object the provision of an implant which has been further developed in comparison with the implants known from the prior art and which has excellent load-bearing and in particular dimensionally stable properties. Furthermore, the implant should promote osteoinduction (induction of bone growth) and / or chondrogenesis (induction of cartilage growth).
  • the carrier material is a porous and biocompatible carrier material, in particular for the treatment of bone and / or cartilage defects, wherein the carrier material comprises an active ingredient complex collagen (collagen active ingredient complex) of animal origin.
  • active ingredient complex collagen collagen active ingredient complex
  • the invention provides a porous and biocompatible carrier material which is particularly suitable for implantation in the area of bone and / or cartilage defects.
  • the carrier material according to the invention has a collagenous active ingredient of complex animal origin.
  • the carrier material itself preferably has load-bearing (osteoconductive) and in particular dimensionally stable properties which make it particularly suitable for the treatment, in particular filling, of bone and / or cartilage defects. In this way, an implantation of the carrier material according to the invention in body regions possible, which are exposed to particular mechanical stresses or for other reasons, increased demands on the load-bearing function and in particular dimensional stability of an implant.
  • the load-bearing properties of the carrier material according to the invention can be optimally adapted to the respective conditions of the implantation site.
  • the collagenous active substance complex promotes bone and / or cartilage growth in the region of the implantation site with particular advantage.
  • An active substance complex in the context of the present invention is to be understood as meaning at least one active substance.
  • active ingredient (s) for further features and details of the active ingredient (s), reference is made to the following description.
  • the collagen having an active substance complex is xenogeneic, i. H.
  • the collagen is collagen of xenogenic origin.
  • the collagen may in particular be of bovine, porcine or equine origin, with collagen of equine origin being particularly preferred.
  • the transmission (transmissibility) of possible pathogens is particularly low in collagen of equine origin.
  • the collagen of the carrier material according to the invention may also be human collagen.
  • the support material according to the invention preferably has pore sizes between 100 and 400 .mu.m, in particular between 150 and 250 .mu.m, preferably of about 200 .mu.m. Such pore sizes, in particular those of the order of about 200 ⁇ m, are particularly preferred according to the invention since they are particularly suitable for the ingrowth of blood vessels. In this way, a sufficient supply of oxygen and nutrients is within and - A -
  • the carrier material according to the invention may in particular have interconnecting pores, i. H. Pores that are at least partially interconnected via connecting channels.
  • the interconnecting porosity of the carrier material according to the invention causes with particular advantage an enlargement of the (inner) surface, which is due in particular to the pores in the interior of the carrier material and to the connecting channels between the pores.
  • the collagenous drug complex can be located on and / or in the carrier material.
  • the pores in the interior of the carrier material according to the invention and in particular the inner walls of the connection channels between the individual pores with the collagen having an active substance complex may also be at least partially, preferably completely, coated or optionally also filled.
  • the pores, and in particular the connecting channels between the individual pores may be filled at least partially, preferably completely, with the collagen comprising an active substance complex.
  • the carrier material according to the invention is a collagenous active substance complex bovi- nen origin is the product marketed by applicants under the name COLLOSS ® product.
  • the carrier material according to the invention is in a collagen active substance complex of equine origin around the product sold by the applicant under the name COLLOSS ® E.
  • the carrier material according to the invention in addition to the collagenous active substance complex, a metal or a metal alloy, preferably a light metal or a light metal alloy, with a light metal is particularly preferred.
  • the metal or the metal alloy may in particular be in the form of a wire.
  • the metal or the metal alloy may be sintered.
  • the carrier material may consist of a metal or a metal alloy and the collagen having an active substance complex (collagenous active substance extra kt).
  • the support material according to the invention preferably has at least one metal from the group of magnesium, titanium, vanadium and tantalum.
  • the carrier material according to the invention preferably consists of at least one metal of the abovementioned group and the collagenous active substance complex.
  • Magnesium, vanadium and tantalum are particularly preferred because of their bioresorbability. Tantalum is further advantageously characterized by the fact that it is an easily processable, especially cuttable, metal.
  • the support material according to the invention has, in addition to the collagenous active substance complex, a ceramic, in particular a glass ceramic.
  • the carrier material according to the invention preferably consists of a ceramic and the collagenous active substance complex.
  • the carrier material according to the invention in addition to the collagenous active substance complex phosphates, in particular alkali and / or alkaline earth metal phosphates, on.
  • the phosphates are preferably calcium phosphate, in particular tricalcium phosphate, preferably ⁇ -tricalcium phosphate. Further preferred calcium phosphates are apatites, in particular hydroxylapatite.
  • ß-tricalcium phosphate to the commercially marketed by the applicant under the name OSSAPLAST ® product, a bioresorbable and granulated ß-tricalcium phosphate, which is distinguished in particular by high interconnecting porosity and, in particular by a large specific surface.
  • the phosphates are expediently present as powder or granules.
  • the phosphates can have a particle size between 200 and 3000 ⁇ m, in particular between 800 and 2500 ⁇ m, preferably between 1000 and 2000 ⁇ m.
  • the support material according to the invention preferably consists of phosphates, in particular alkali metal and / or alkaline earth metal phosphates, and the collagen having an active substance complex.
  • the support material according to the invention has, in addition to the collagen, at least one further polymer.
  • This polymer may be resorbable or non-absorbable.
  • this polymer may be a co- or terpolymer.
  • the carrier material comprises, in addition to the collagenous active substance complex, at least one polymer from the group of polyurethane, polylactic acid, polyglycolic acid, polyethylene, polypropylene and polytetrafluoroethylene. Polyurethane is preferred.
  • the carrier material according to the invention preferably consists of at least one polymer of the abovementioned group and the collagenous active substance complex.
  • the support material according to the invention is preferably present as lyophilisate, in particular as co-lyophilisate.
  • a co-lyophilisate is to be understood as meaning a lyophilizate which contains at least two different materials.
  • the co-lyophilisate may comprise any material having load-bearing and in particular dimensionally stable properties, in addition to the collagen (collagenous active substance complex) having an active substance complex.
  • This material is preferably at least one of the materials described in the preceding sections for the carrier material according to the invention.
  • the support material according to the invention is particularly preferably a co-lyophilisate based on the collagen having an active substance complex and a phosphate, in particular an alkali metal and / or alkaline earth metal phosphate.
  • the carrier material according to the invention is preferably a co-lyophilisate of the collagen containing an active substance complex and the phosphate, in particular the alkali and / or alkaline earth metal phosphate.
  • the phosphate in particular the alkali and / or alkaline earth metal phosphate.
  • the carrier material according to the invention is expediently designed in the manner of an implant.
  • the carrier material according to the invention can be present in particular as a textile fabric, in particular as a knitted fabric, braid, woven fabric or nonwoven.
  • the carrier material according to the invention is preferably in the form of a knitted fabric.
  • a knitted fabric is particularly preferred because of its elastic and in particular elastic properties.
  • the carrier material according to the invention can also be designed as a mesh, membrane, sponge or film.
  • the porous and biocompatible carrier material is formed as a sponge, preferably as a polyurethane sponge.
  • the carrier material according to the invention is present as a network, in particular as a hernia mesh.
  • the threads of the network are coated by the collagen having an active substance complex.
  • the meshes of the network are spanned by the collagen having an active substance complex, for example in the form of a film, at least partially, preferably completely.
  • the net may in particular be in the form of a knitted fabric, woven fabric or braid, with a knitted net being particularly preferred because of its elastic and in particular elastic properties.
  • the carrier material according to the invention can be present in the form of a metal sponge.
  • the carrier material according to the invention is designed as a stent, in particular for the vortex fusion.
  • the collagen having an active substance complex and the active substance complex are isolated from the same biological materials, preferably extracted.
  • the biological materials are, in particular, tissues and / or organs.
  • the collagen and the active substance complex are isolated from the same biological material, in particular from the same bone tissue.
  • the collagen and the active substance complex can be provided in a single isolation step, ie the collagen and the active substance complex are obtained simultaneously in an isolation step.
  • the isolation step may also be repeated.
  • the active ingredient complex can be enriched.
  • the collagen having an active substance complex is preferably present as an extract.
  • the collagen and the active substance complex are particularly preferably present as a common extract.
  • the extract consists of the collagen and the active substance complex.
  • the extract is usually derived from biological materials, especially bone tissue.
  • the extract may in particular be a lyophilisate.
  • the nature of the extract and in particular its preparation will be discussed in more detail below.
  • the provision as excipient is particularly advantageous since in this way the active substance complex and the collagen can form a functional unit, the collagen serving as an immediate framework and carrier structure for the active substances contained in the complex.
  • the collagen also serves as a stabilizing component and in particular prevents at least partial loss of activity of the active ingredients contained in the complex.
  • equine origin is at a common extract of active ingredient complex and collagen to the commercially available from the applicant under the name ® E COLLOSS lyophilized collagen extract.
  • the collagen is in native form, with single-helical collagen molecules (collagen fibrils) arranged in triple helices, which are a kind of superstructure of natural collagen.
  • Native collagen is particularly advantageous as an immediate scaffold and support structure for the drug complex because the active ingredients contained in the complex are present directly in their "natural" environment in the case of native collagen.
  • the collagen of the carrier material according to the invention may be a denatured, for example denatured by acid or base, collagen. Denatured collagen consists at least partially of single-helical collagen molecules.
  • the collagen of the carrier material according to the invention is preferably present as renatured collagen, the single-helical collagen molecules being present at least partially assembled.
  • the renatured collagen may in particular be so-called reconstituted collagen, which essentially has the triple-helical superstructure of native collagen.
  • Such a reconstituted collagen is obtainable, for example, by renaturing collagen denatured by acid or base.
  • the collagen in particular the individual helical collagen molecules, is present at least partially, preferably completely, in a superstructure different from the triple helical collagen configuration, which is in particular flat, preferably reticulated.
  • This collagen superstructure enables an improved coating and / or penetration of the carrier material, which may have a non-uniform topology due to its porosity.
  • the preparation of such renatured collagen, which has an active substance complex, will be described in more detail below.
  • the proportion of collagen with a superstructure deviating from the triple-helical collagen configuration is at least 70 to 90%, in particular at least 80 to 90%, preferably at least approximately 90%, based on the total amount of collagen in the inventive composition support material.
  • the products marketed by the applicant under the name ® and COLLOSS COLLOSS ® E lyophilized collagen extracts are distinguished in particular by the fact that the collagen is a superstructure, in particular a two-dimensional superlattice structure, preferably a net-like superstructure, comprising.
  • COLLOSS ® and COLLOSS ® E is made to the previous description.
  • the carrier material according to the invention is also characterized with particular advantage in that the active substances of the collagenous active substance complex are of native origin.
  • the active ingredients have their native biological activity and in particular originate from biological materials, preferably from bone tissue.
  • the active substances of the active substance complex are preferably so-called osteoinductive (bone growth-inducing) and / or osteochondral (cartilage growth-inducing) active substances.
  • the active ingredients are preferably extracellular proteins and / or peptides.
  • the active compounds may in particular be recruiting, adhesion, growth and / or differentiation factors, wherein growth and / or differentiation factors are particularly preferred.
  • the active substances are so-called BMPs (bovine morphogenetic proteins), in particular BMP-1 (bone mineralized protein-1) and BMP-2 (bone mineralized protein-2).
  • BMPs bovine morphogenetic proteins
  • the active ingredients of the collagenous active substance complex can be FGF (fibroblast growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), TGF ⁇ 1 (transforming growth factor ⁇ 1) and VEGF (vascular endothelial growth factor).
  • FGF fibroblast growth factor
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • TGF ⁇ 1 transforming growth factor ⁇ 1
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • degreasing of the powdered bone with an organic solvent may be performed before or after the demineralization.
  • ketone in particular acetone is suitable.
  • the alcohol may in particular be ethanol.
  • Demineralization and degreasing processes effectively inactivate potentially transmissible pathogens present in animal bone material.
  • the demineralization is carried out in particular with a mineral acid, for example hydrochloric acid, for example 0.6 molar hydrochloric acid.
  • the demineralized bone material is subjected to incubation with chelating agents prior to the extraction step.
  • the chelating agents are preferably EDTA (ethylene diaminetetraacetate) and / or TRIS (triethanolamine).
  • EDTA ethylene diaminetetraacetate
  • TRIS triethanolamine
  • the extraction of the demineralized bone material is preferably carried out with guanidine or a guanidine salt, for example guanidinium hydrochloride.
  • guanidine or a guanidine salt for example guanidinium hydrochloride.
  • This allows a certain amount of Collagen and in particular low molecular weight proteins and / or peptides, especially growth and / or differentiation factors, are extracted from the bone tissue.
  • the extraction step allows for the simultaneous isolation or delivery of collagen and drug complex in a single process step.
  • the extraction step can in particular be repeated several times. In this way, enrichment of the active substance complex in the extract can be achieved.
  • An enrichment of the active substance complex in the extract can also be achieved by adding additional active ingredients to the collagenous active ingredient extra kt.
  • These other active ingredients may be active ingredients which have been isolated or recovered in a separate process. Furthermore, these other active substances may also be synthetic compounds.
  • the collagenous active substance complex present as an extract is subjected to further purification steps, for example dialysis steps.
  • chaotropic compounds in particular the highly chaotropic salt guanidinium hydrochloride, can be removed and in particular the collagen containing an active substance complex can be renatured.
  • collagenous active substance complex provided in the form of an extract to a shaping, in particular a lyophilization, after the end of the extraction step.
  • the active substance complex comprises at least one antimicrobial, in particular antibiotic, active substance.
  • This active substance can be added in particular after preparation of the collagen containing an active substance complex.
  • a combination is commercially marketed by the Applicant Product TARGOBONE ® .
  • TARGOBONE ® is an active substance complex exhibiting collagen, in particular in the manner of COLLOSS ® or COLLOSS ® E, which is equipped with the antibiotic Ti coplanin.
  • the active substance complex is equipped with cytostatics. In this way possibly degenerated cells, in particular tumor cells, in the vicinity of the implantation site can be destroyed.
  • the active substance complex may in particular also comprise recombinant active substances.
  • the recombinant active substances are, in particular, active substances with bone growth-inducing and / or cartilage growth-inducing properties.
  • the collagen of the carrier material according to the invention may be a collagen of the type I, II, III or IV, type I collagen being particularly preferred.
  • the collagen may also be tendon and / or ligament collagen, preferably tendinous collagen.
  • the collagen can be recombinant.
  • the collagen having an active substance complex can be present together with pure collagen (free of active substances), in particular with type I collagen, preferably with type I tendon collagen, in the form of a mixture, in particular lyophilized.
  • pure collagen free of active substances
  • type I collagen preferably with type I tendon collagen
  • the osteoconductive, d. H. load-bearing properties of the carrier material according to the invention are additionally improved.
  • the collagen having an active ingredient and the pure collagen are preferably present as a common lyophilisate.
  • the carrier material according to the invention comprises physiological fluids.
  • a physiological Liquids are particularly body fluids, preferably blood, into consideration.
  • the carrier material according to the invention preferably has, in particular, coagulated (coagulated) blood.
  • the blood may be, in particular, patient blood, preferably homologous patient blood, ie patient's own blood.
  • the carrier material according to the invention may have a blood fraction, in particular a PRP (platelet rich plasma) fraction.
  • the constituents present in the blood or in blood fractions, in particular platelets and preferably their released substances, may themselves develop osteoinductive and / or osteochondral properties.
  • the kneading-like nature can be obtained in particular after the addition of physiological liquids to the support material, for example the support material can be converted by adding blood into a kneading-like support material
  • Properties of the carrier material according to the invention make it possible in a particularly advantageous manner to adapt the carrier material to different defect topologies.
  • the carrier material according to the invention is sterilized or in sterilized form. Sterilization can be carried out by the customary methods known to those skilled in the art, with sterilization by radioactive irradiation, in particular by gamma irradiation, and / or ethylene oxide gassing being particularly preferred.
  • the carrier material according to the invention can be aseptically treated and / or prepared, in particular by the use of sterile-filtered antibiotic solutions, for example a sterile-filtered gentamycin solution. A treatment of the carrier material with antibiotics is particularly preferred since in this way an undesired impairment of the active ingredient complex contained in the Active ingredients, in particular growth and / or differentiation factors, can be avoided.
  • the support material according to the invention is preferably present in packaged form.
  • packaging in particular syringes or blister packs into consideration.
  • the present invention further encompasses a process for the preparation of a porous and biocompatible carrier material, comprising the steps:
  • the collagen complex (collagenous active substance complex) having an active substance complex is converted into a dispersion medium before the coating and / or penetration of the carrier material to form a dispersion.
  • the coating and / or penetration is carried out from a solution or a suspension, preferably from a suspension.
  • the coating and / or penetration of the carrier material is carried out with a suspension.
  • the suspension it is in particular an aqueous suspension.
  • the aqueous suspension is preferably prepared from a physiological saline solution and the collagenous active substance complex.
  • the dispersant may be at least partially removed prior to coating and / or penetration of the carrier material to concentrate the dispersed collagen.
  • the dispersing agent can be prepared, for example, by a negative pressure, in particular during a Zentrifugati- ons Kunststoffes be removed.
  • the coating and / or penetration of the carrier material according to the invention can be carried out in particular by a dipping process, wherein the carrier material to be coated and / or to be dipped is immersed in a solution or suspension, preferably in a suspension, of the collagenous active substance complex.
  • the coating and / or penetration can be carried out in particular by swelling the carrier material in a solution or suspension of the collagen having an active substance complex.
  • the collagenous active substance complex in solid form in particular in lyophilised form, is used for coating and / or penetration of the carrier material.
  • the carrier material can be mixed or mixed in particular with the collagen having an active substance complex.
  • a dispersion medium is added to the resulting mixture of carrier material and collagenous active substance complex.
  • a dispersing agent for example a physiological saline solution, in particular facilitates the coating and / or penetration of the carrier material with the collagenous active substance complex.
  • the coated and / or penetrated carrier material is incubated with a physiological liquid, in particular with a body fluid, preferably with blood.
  • the blood may, as already mentioned, be patient blood, preferably homologous patient blood.
  • the support material is usually incubated at room temperature.
  • the carrier material is preferably in a temperature range between 20 0 C and 40 0 C, in particular at about 25 0 C or about 37 0 C, incubated.
  • the incubation itself is conveniently carried out in an oven. In the case of blood, the incubation is usually carried out until the blood is preferably completely coagulated, ie, aerated.
  • the removal of the dispersant can be done by applying a negative pressure.
  • the removal of the dispersing agent is carried out by freeze-drying (lyophilization).
  • the collagen having an active substance complex is particularly advantageously built up in its structure, in particular in its planar, preferably netlike, superstructure, on the surface and / or within the carrier material (inner pores and in particular connecting channels between the individual pores).
  • the coating and / or penetration steps and optionally the removal of the dispersing agent can in particular be repeated several times in order to increase the amount of collagen having an active substance complex on and / or in the carrier material.
  • the present invention furthermore relates to a kit for the treatment, in particular for filling, of bone and / or cartilage defects, wherein the kit comprises at least one porous and biocompatible carrier material and an active substance complex collagen (collagen active substance complex) of animal origin.
  • the porous and biocompatible carrier material and the collagen having an active substance complex are spatially separated from one another.
  • the carrier material is coated and / or penetrated with the collagen containing an active substance complex only before the implantation.
  • the kit according to the invention may comprise, in particular, suitable containers for storage and in particular for temporary storage of the porous and biocompatible carrier material and of the collagen of animal origin having an active substance complex, for example rolled rim vials, syringes, little boats.
  • suitable containers for storage and in particular for temporary storage of the porous and biocompatible carrier material and of the collagen of animal origin having an active substance complex for example rolled rim vials, syringes, little boats.
  • the present invention relates to the use of the porous and biocompatible carrier material, comprising an active substance complex having collagen (collagenous active substance complex) of animal origin, for the treatment, in particular for filling, of bone and / or cartilage defects.
  • the porous and biocompatible carrier material of the present invention is suitable for the treatment, in particular filling, of spinal deformations, preferably of eddy fusions.
  • Example 1 doping a polyurethane sponge with COLLOSS ®
  • the immersion in the viscous COLLOSS ® suspension of the polyurethane sponge may optionally be repeatedly compressed, for example with tweezers. After removing the physiological saline solution by freeze-drying a doped COLLOSS ® poly- urethane sponge is obtained.
  • Example 2 Doping of a polyurethane sponge with COLLOSS
  • COLLOSS ® E lyophilisate product of the applicant, the characteristics described in greater detail in the specification are
  • 20 mg COLLOSS ® E lyophilisate product of the applicant, the characteristics described in greater detail in the specification are
  • COLLOSS ® E lyophilisate product of the applicant, the characteristics described in greater detail in the specification are
  • the immersion in the viscous COLLOSS ® E suspension of the polyurethane sponge may optionally be repeatedly compressed, for example with tweezers. After removing the physiological saline solution by freeze-drying a doped COLLOSS ® E polyurethane sponge is obtained.
  • Example 3 Preparation of a "Putty-like" material from COLLOSS ® E and OSSAPLAST ®
  • a pellet of COLLOSS ® E (product of the applicant, whose properties are described in detail in the description shafts) is reacted with Granulatkü- gelchen of OSSAPLAST ® (product of the applicant, whose properties are described in more detail in the description) homogeneously mixed. Subsequently, the mixture is filled into a syringe and subjected to lyophilization. Thereafter, autologous patient blood is added to the lyophilisate in the syringe. The incubation with the patient's blood is carried out in an oven at a temperature of about 37 0 C until complete coagulation of the blood.
  • the mixture of autologous patient blood and lyophilisate in the syringe is compressed by actuation of the syringe plunger. After coagulation of the blood, the resulting mixture is squeezed out of the syringe. Alternatively, the resulting mixture can also be removed by opening the syringe head from the syringe.
  • Example 4 Preparation of a "Putty-like" material from COLLOSS * E and OSSAPLAST ®
  • a lyophilisate of COLLOSS ® E (product of the applicant, whose properties are described in more detail in the description) is treated with granular beads of OSSAPLAST ® (product of the applicant, whose properties are described in more detail in the description) and subsequently mixed in a syringe transferred.
  • Autologous patient blood is added to the mixture in the syringe.
  • the incubation of the mixture takes place in an oven at a temperature of about 37 0 C until coagulation of the blood.
  • the resulting mixture is squeezed out of the syringe.
  • the resulting mixture can also be removed by opening the syringe head from the syringe.
  • the products of the examples prepared according to 3 and 4 has a knetähnliche ( "putty-like") consistency.
  • OSSAPLAST ® for product manufacture leads to a significant increase in the osteoconductive or load-bearing properties as well as an enlargement of the surface of the product.
  • the Formulation of the products with autologous patient blood fundamentally enables an improved and in particular successful treatment of bone and / or cartilage defects.
  • Example 5 Preparation of a co-lyophilizate of COLLOSS ® E and OSSAPLAST ®
  • a corresponding gravimetrically determined quantity of OSSAPLAST ® (product of the applicant, whose properties are described in more detail in the description) is .mu.m in a particle size between 1000 and 2000 added to an enriched COLLOSS ® E suspension.
  • the volume of the mixture is recorded and the mixture is homogenized with a spatula to a dough-like mass.
  • the homogenized mixture of COLLOSS ® E and OSSAPLAST ® is subjected to a particular common lyophilization.
  • the volume of the lyophilisate is logged.
  • the lyophilisate is a mechanically stable, sponge-like product.
  • the procedure is such that the preservation tene dough-like mixture of COLLOSS ® E and OSSAPLAST ® filled in serving as a packaging deep-drawn part made of plastic and is lyophilized therein.
  • the mechanically stable, sponge-like product whose shape and dimensions are defined by the shape and dimensions of the packaging is formed in the possibly already (sterile) sealed packaging.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein poröses und bioverträgliches Trägermaterial zur Behandlung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten, wobei das Trägermaterial ein einen Wirkstoffkomplex aufweisendes Kollagen tierischen Ursprungs umfasst.

Description

Poröses und bioverträqliches Träqermaterial zur Behandlung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten
Die Erfindung betrifft ein poröses und bioverträgliches Trägermaterial, ein Verfahren zu seiner Herstellung, einen Kit sowie die Verwendung des Trägermaterials zur Behandlung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten.
Die Behandlung von Knochen- und Knorpeldefekten stellt einen der wichtigsten Bereiche der Intensiv-Versorgungsmedizin dar. Insbesondere bei Knochendefekten ist die Zahl der Behandlungsmöglichkeiten in den letzten Jahren stetig gestiegen, wobei im Brennpunkt des Interesses zunehmend bioverträgliche Implantate stehen, die osteoinduktive, d. h. das Knochenwachstum induzierende, Eigenschaften aufweisen. So ist insbesondere aus der EP 0 500 556 B1 ein leistungsstarkes Implantat von watteartiger Konsistenz aus Kollagen als Gerüststruktur und insbesondere osteoinduktiven Wirkstoffen bekannt.
In vielen Fällen, beispielsweise bei der Behandlung größerer Knochendefekte, sind jedoch zusätzliche formstabile Eigenschaften der Implantate erwünscht. Eine hierzu vielversprechende Weiterentwicklung ist der EP 1 171 176 B1 zu entnehmen, in welcher Hohlkörper verschiedenen Materials für die Wiederherstellung oder Stabilisierung von Wirbelkör- pern oder Röhrenknochen beschrieben werden, wobei die Hohlkörper einen insbesondere Kollagen enthaltenden Wirkstoffkomplex aufweisen.
Einige Implantationsstellen des Körpers sind jedoch besonderen Druckverhältnissen ausgesetzt, die eine weitere Erhöhung der Formstabilität der Implantate erforderlich machen. Die Erfindung stellt sich daher die Aufgabe, ein im Vergleich zu den aus dem Stand der Technik bekannten Implantaten weiterentwickeltes Implantat bereitzustellen, welches über ausgezeichnete lasttragende und insbesondere formstabile Eigenschaften verfügt. Weiterhin soll das Im- plantat die Osteoinduktion (Induktion des Knochenwachstums) und/oder Chondrogenese (Induktion des Knorpelwachstums) fördern.
Diese Aufgabe wird durch ein Trägermaterial gelöst, wie es im Anspruch 1 beschrieben ist. Bevorzugte Ausführungsformen dieses Trägerma- terials sind in den abhängigen Ansprüchen 2 bis 12 aufgeführt. Die Ansprüche 13 bis 16 betreffen ein geeignetes Verfahren zur Herstellung eines derartigen Trägermaterials. Ein entsprechender Kit ist Gegenstand der Ansprüche 17 und 18. Der Anspruch 19 betrifft die Verwendung des Trägermaterials zur Behandlung, insbesondere zur Füllung, von Kno- chen- und/oder Knorpeldefekten. Der Wortlaut sämtlicher Ansprüche wird hiermit durch Bezugnahme zum Inhalt der Beschreibung gemacht.
Erfindungsgemäß handelt es sich bei dem Trägermaterial um ein poröses und bioverträgliches Trägermaterial, insbesondere zur Behandlung, von Knochen- und/oder Knorpeldefekten, wobei das Trägermaterial ein einen Wirkstoff komplex aufweisendes Kollagen (kollagener Wirkstoffkomplex) tierischen Ursprungs umfasst.
Durch die Erfindung wird ein poröses und bioverträgliches Trägermateri- al bereitgestellt, welches sich insbesondere zur Implantation im Bereich von Knochen- und/oder Knorpeldefekten eignet. Das erfindungsgemäße Trägermaterial weist einen kollagenen Wirkstoff komplex tierischen Ursprungs auf. Das Trägermaterial selbst besitzt vorzugsweise lasttragende (osteokonduktive) und insbesondere formstabile Eigenschaften, die es für die Behandlung, insbesondere Füllung, von Knochen- und/oder Knorpeldefekten besonders geeignet machen. Auf diese Weise ist eine Implantation des erfindungsgemäßen Trägermaterials in Körperregionen möglich, welche besonderen mechanischen Belastungen ausgesetzt sind oder aus anderen Gründen erhöhte Anforderungen an die lasttragende Funktion und insbesondere Formstabilität eines Implantats stellen. Durch die Wahl des Trägermaterials und insbesondere durch des- sen Verarbeitung können die lasttragenden Eigenschaften des erfindungsgemäßen Trägermaterials an die jeweiligen Bedingungen der Implantationsstelle in optimaler Weise angepasst werden. Durch den kolla- genen Wirkstoffkomplex wird zudem mit besonderem Vorteil das Knochen- und/oder Knorpelwachstum im Bereich der Implantationsstelle ge- fördert.
Unter einem Wirkstoffkomplex im Sinne der vorliegenden Erfindung soll mindestens ein Wirkstoff verstanden werden. Bezüglich weiterer Merkmale und Einzelheiten zu dem Wirkstoff bzw. zu den Wirkstoffen wird auf die folgende Beschreibung Bezug genommen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das einen Wirkstoffkomplex aufweisende Kollagen xenogen, d. h. es handelt sich bei dem Kollagen um Kollagen xenogenen Ursprungs. Das Kollagen kann insbesondere bovinen, porcinen oder equinen Ursprungs sein, wobei Kollagen equinen Ursprungs besonders bevorzugt ist. Die Übertragung (Transmibilität) von möglichen Krankheitserregern ist bei Kollagen equinen Ursprungs besonders gering. Weiterhin kann es sich bei dem Kollagen des erfindungsgemäßen Trägermaterials auch um humanes Kollagen handeln.
Das erfindungsgemäße Trägermaterial weist bevorzugt Porengrößen zwischen 100 und 400 μm, insbesondere zwischen 150 und 250 μm, vorzugsweise von ca. 200 μm, auf. Derartige Porengrößen, insbesondere diejenigen in der Größenordnung von ca. 200 μm, sind erfindungs- gemäß besonders bevorzugt, da sie in besonderem Maße für das Einwachsen von Blutgefäßen geeignet sind. Auf diese Weise wird eine ausreichende Sauerstoff- und Nährstoffversorgung des sich innerhalb und - A -
außerhalb des erfindungsgemäßen Trägermaterials neu bildenden Knochen- und/oder Knorpelgewebes gewährleistet.
Das erfindungsgemäße Trägermaterial kann insbesondere interkonnek- tierende Poren aufweisen, d. h. Poren, die zumindest teilweise über Verbindungskanäle miteinander verbunden sind. Die interkonnektieren- de Porosität des erfindungsgemäßen Trägermaterials bewirkt mit besonderem Vorteil eine Vergrößerung der (inneren) Oberfläche, die insbesondere auf die Poren im Inneren des Trägermaterials sowie auf die Verbindungskanäle zwischen den Poren zurückzuführen ist.
Der kollagene Wirkstoffkomplex kann sich auf und/oder in dem Trägermaterial befinden. Erfindungsgemäß ist es insbesondere vorgesehen, dass die Oberfläche des Trägermaterials, insbesondere die Poren an der Oberfläche, mit dem einen Wirkstoffkomplex aufweisenden Kollagen mindestens teilweise, vorzugsweise vollständig, beschichtet ist. Bevorzugt sind ggf. zusätzlich die Poren im Inneren des erfindungsgemäßen Trägermaterials und insbesondere die Innenwände der Verbindungskanäle zwischen den einzelnen Poren mit dem einen Wirkstoffkomplex aufweisenden Kollagen mindestens teilweise, vorzugsweise vollständig, beschichtet oder ggf. auch verfüllt.
In einigen Fällen kann es erwünscht sein, dass die Poren und insbesondere die Verbindungskanäle zwischen den einzelnen Poren mit dem ei- nen Wirkstoffkomplex aufweisenden Kollagen mindestens teilweise, vorzugsweise vollständig, befüllt sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Trägermaterials handelt es sich bei einem kollagenen Wirkstoffkomplex bovi- nen Ursprungs um das von der Anmelderin unter der Bezeichnung COLLOSS® vertriebene Produkt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Trägermaterials handelt es sich bei einem kollagenen Wirkstoffkomplex equinen Ursprungs um das von der Anmelderin unter der Bezeichnung COLLOSS® E vertriebene Produkt.
In einer weitergehenden Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Trägermaterial neben dem kollagenen Wirkstoffkomplex ein Metall oder eine Metalllegierung, vorzugsweise ein Leichtmetall oder eine Leichtmetalllegierung, auf, wobei ein Leichtmetall besonders bevorzugt ist. Das Metall oder die Metalllegierung kann insbesondere in Form eines Drahts vorliegen. Weiterhin kann das Metall oder die Metalllegierung gesintert sein. Dadurch kann insbesondere die Formstabilität des erfindungsgemäßen Trägermaterials erhöht werden. Erfindungsgemäß kann das Trägermaterial aus einem Metall oder einer Metalllegierung und dem einen Wirkstoffkomplex aufweisenden Kollagen (kollagener Wirkstoff extra kt) bestehen.
Das erfindungsgemäße Trägermaterial weist bevorzugt mindestens ein Metall aus der Gruppe von Magnesium, Titan, Vanadium und Tantal auf. Vorzugsweise besteht das erfindungsgemäße Trägermaterial aus min- destens einem Metall der vorstehend genannten Gruppe und dem kollagenen Wirkstoffkomplex. Magnesium, Vanadium und Tantal sind aufgrund ihrer Bioresorbierbarkeit besonders bevorzugt. Tantal zeichnet sich weiterhin vorteilhafterweise dadurch aus, dass es sich um ein leicht verarbeitbares, insbesondere schneidbares, Metall handelt.
In einer weiteren Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Trägermaterial neben dem kollagenen Wirkstoffkomplex eine Keramik, insbesondere eine Glaskeramik, auf. Bevorzugt besteht das erfindungsgemäße Trägermaterial aus einer Keramik und dem kollagenen Wirkstoff- komplex. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Trägermaterial neben dem kollagenen Wirkstoffkomplex Phosphate, insbesondere Alkali- und/oder Erdalkaliphosphate, auf. Bei den Phosphaten handelt es sich vorzugsweise um Calciumphosphat, insbe- sondere um Tricalciumphosphat, vorzugsweise um ß-Tricalciumphos- phat. Als weitere bevorzugte Calciumphosphate kommen Apatite, insbesondere Hydroxylapatit, in Betracht. Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem ß-Tricalciumphosphat um das von der Anmelderin unter der Bezeichnung OSSAPLAST® kommerziell vertriebene Produkt, ein bioresorbierbares und granuliertes ß-Tricalciumphosphat, welches sich insbesondere durch eine hohe interkonnektierende Porosität sowie insbesondere durch eine große spezifische Oberfläche auszeichnet. Die Phosphate liegen zweckmäßigerweise als Pulver oder Granulate vor. Die Phosphate können eine Korngröße zwischen 200 und 3000 μm, ins- besondere zwischen 800 und 2500 μm, vorzugsweise zwischen 1000 und 2000 μm, aufweisen. Das erfindungsgemäße Trägermaterial besteht vorzugsweise aus Phosphaten, insbesondere Alkali- und/oder Erdalkaliphosphaten, und dem einen Wirkstoffkomplex aufweisenden Kollagen.
In einer weiteren Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Trägermaterial neben dem Kollagen mindestens ein weiteres Polymer auf. Dieses Polymer kann resorbierbar oder nicht resorbierbar sein. Weiterhin kann dieses Polymer ein Co- oder Terpolymer sein. Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, dass das Trägermaterial neben dem kollagenen Wirkstoffkomplex mindestens ein Polymer aus der Gruppe von Polyurethan, Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Polyethylen, Polypropylen und Polytetrafluorethylen aufweist. Polyurethan ist bevorzugt. Vorzugsweise besteht das erfindungsgemäße Trägermaterial aus mindestens einem Polymer der vorstehend genannten Gruppe und dem kollagenen Wirkstoffkomplex. Das erfindungsgemäße Trägermaterial liegt vorzugsweise als Lyophilisat, insbesondere als Co-Lyophilisat, vor. Unter einem Co-Lyophilisat soll ein Lyophilisat verstanden werden, welches mindestens zwei verschiedene Materialien enthält. Das Co-Lyophilisat kann neben dem ei- nen Wirkstoffkomplex aufweisenden Kollagen (kollagener Wirkstoffkomplex) grundsätzlich jedes Material mit lasttragenden und insbesondere formstabilen Eigenschaften umfassen. Bevorzugt handelt es sich bei diesem Material um mindestens eines der in den vorangegangenen Abschnitten beschriebenen Materialien für das erfindungsgemäße Träger- material. Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen Trägermaterial um ein Co-Lyophilisat auf der Basis des einen Wirkstoffkomplex aufweisenden Kollagens und eines Phosphats, insbesondere eines Alkali- und/oder Erdalkaliphosphats. Das erfindungsgemäße Trägermaterial ist vorzugsweise ein Co-Lyophilisat aus dem einen Wirkstoffkomplex aufweisenden Kollagen und dem Phosphat, insbesondere dem Alkali- und/oder Erdalkaliphosphat. Bezüglich weiterer Eigenschaften solcher Phosphate wird auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen.
Das erfindungsgemäße Trägermaterial ist zweckmäßigerweise nach Art eines Implantats ausgebildet. Das erfindungsgemäße Trägermaterial kann insbesondere als textiles Flächengebilde, insbesondere als Gewirk, Geflecht, Gewebe oder Vlies, vorliegen. Bevorzugt liegt das erfindungsgemäße Trägermaterial als Gewirk vor. Ein Gewirk ist wegen sei- ner elastischen und insbesondere dehnbaren Eigenschaften besonders bevorzugt.
Das erfindungsgemäße Trägermaterial kann außerdem als Netz, Membran, Schwamm oder Folie ausgebildet sein. Erfindungsgemäß ist es ins- besondere vorgesehen, dass das poröse und bioverträgliche Trägermaterial als Schwamm, vorzugsweise als Polyurethanschwamm, ausgebildet ist. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt das erfindungsgemäße Trägermaterial als Netz, insbesondere als Herniennetz, vor. Bevorzugt sind die Fäden des Netzes von dem einen Wirkstoffkomplex aufweisenden Kollagen ummantelt. Erfindungsgemäß kann es ebenso vorgesehen sein, dass die Maschen des Netzes von dem einen Wirkstoffkomplex aufweisenden Kollagen, beispielsweise in Form einer Folie, mindestens teilweise, vorzugsweise vollständig, überspannt sind. Das Netz kann insbesondere als Gewirk, Gewebe oder Geflecht vorliegen, wobei ein gewirktes Netz aufgrund seiner elastischen und insbesondere dehnbaren Eigenschaften besonders bevorzugt ist.
Weiterhin kann das erfindungsgemäße Trägermaterial in Form eines Metallschwammes vorliegen.
In einer weiteren Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Trägermaterial als Stent ausgebildet, insbesondere für die Wirbelfusion.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind das einen Wirkstoffkomplex aufweisende Kollagen und der Wirkstoffkomplex aus den gleichen biologischen Materialien isoliert, vorzugsweise extrahiert. Bei den biologischen Materialien handelt es sich insbesondere um Gewebe und/oder Organe. Vorzugsweise sind das Kollagen und der Wirkstoffkomplex aus demselben biologischen Material, insbesondere aus demselben Knochengewebe, isoliert. Mit besonderem Vorteil lassen sich das Kollagen und der Wirkstoffkomplex in einem einzigen Isolationsschritt bereitstellen, d.h. das Kollagen und der Wirkstoffkomplex werden gleichzeitig in einem Isolationsschritt gewonnen. Gegebenenfalls kann der Isolationsschritt auch wiederholt werden. Dadurch kann insbesondere der Wirkstoffkomplex angereichert werden. Vorzugsweise liegt das einen Wirkstoffkomplex aufweisende Kollagen als Extrakt vor. Besonders bevorzugt liegen das Kollagen und der Wirkstoffkomplex als gemeinsamer Extrakt vor. Erfindungsgemäß kann es insbesondere vorgesehen sein, dass der Extrakt aus dem Kollagen und dem Wirkstoffkomplex besteht. Der Extrakt stammt gewöhnlich aus biologischen Materialien, insbesondere aus Knochengewebe. Bei dem Extrakt kann es sich insbesondere um ein Lyophilisat handeln. Auf die Beschaffenheit des Extraktes sowie insbesondere auf seine Herstellung wird im Folgenden noch näher eingegangen. Die Bereitstellung als Ex- trakt ist besonders vorteilhaft, da auf diese Weise der Wirkstoffkomplex und das Kollagen eine funktionale Einheit bilden können, wobei das Kollagen als unmittelbare Gerüst- und Trägerstruktur für die im Komplex enthaltenen Wirkstoffe dient. Das Kollagen dient weiterhin als stabilisierende Komponente und verhindert insbesondere einen zumindest teil- weisen Aktivitätsverlust der im Komplex enthaltenen Wirkstoffe. Bevorzugt handelt es sich bei einem gemeinsamen Extrakt aus Wirkstoffkomplex und Kollagen um den von der Anmelderin unter der Bezeichnung COLLOSS® kommerziell vertriebenen lyophilisierten Kollagenextrakt bovinen Ursprungs. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt sich bei einem gemeinsamen Extrakt aus Wirkstoffkomplex und Kollagen um den von der Anmelderin unter der Bezeichnung COLLOSS® E kommerziell erhältlichen lyophilisierten Kollagenextrakt equinen Ursprungs.
In einer weitergehenden Ausführungsform liegt das Kollagen in nativer Form vor, wobei einzelhelikale Kollagenmoleküle (Kollagenfibrillen) zu Tripelhelices angeordnet sind, welche eine Art Überstruktur von natürlichem Kollagen darstellen. Natives Kollagen ist als unmittelbare Gerüst- und Trägerstruktur für den Wirkstoffkomplex besonders vorteilhaft, da die im Komplex enthaltenen Wirkstoffe im Falle von nativem Kollagen unmittelbar in ihrer „natürlichen" Umgebung vorliegen. Weiterhin kann es sich bei dem Kollagen des erfindungsgemäßen Trägermaterials um ein denaturiertes, beispielsweise um ein durch Säure oder Base denaturiertes, Kollagen handeln. Denaturiertes Kollagen besteht zumindest teilweise aus einzelhelikalen Kollagenmolekülen.
Bevorzugt liegt das Kollagen des erfindungsgemäßen Trägermaterials als renaturiertes Kollagen vor, wobei die einzelhelikalen Kollagenmoleküle zumindest teilweise assembliert vorliegen. Bei dem renaturierten Kollagen kann es sich insbesondere um sogenanntes rekonstituiertes Kollagen handeln, welches im Wesentlichen die tripelhelikale Überstruktur von nativem Kollagen aufweist. Ein derartig rekonstituiertes Kollagen ist beispielsweise durch Renaturierung von durch Säure oder Base denaturiertem Kollagen erhältlich.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Trägermaterials liegt das Kollagen, insbesondere die einzelhelikalen Kollagenmoleküle, mindestens teilweise, vorzugsweise vollständig, in einer von der tripelhelikalen Kollagen-Konfiguration verschiedenen Überstruktur vor, die insbesondere flächig, vorzugsweise netzartig, ausgebildet ist. Diese Kollagen-Überstruktur ermöglicht eine verbesserte Beschichtung und/oder Penetration des Trägermaterials, welches durch seine Porosität eine uneinheitliche Topologie aufweisen kann. Die Herstellung eines solchen renaturierten Kollagens, das einen Wirkstoffkomplex aufweist, wird im Folgenden noch näher beschrieben.
In einer weiteren Ausführungsform beträgt der Anteil an Kollagen mit einer von der tripelhelikalen Kollagen-Konfiguration abweichenden Überstruktur mindestens 70 bis 90 %, insbesondere mindestens 80 bis 90 %, vorzugsweise mindestens ca. 90 %, bezogen auf den Gesamtan- teil des Kollagens in dem erfindungsgemäßen Trägermaterial. Die von der Anmelderin unter der Bezeichnung COLLOSS® und COLLOSS® E vertriebenen lyophilisierten Kollagenextrakte zeichnen sich insbesondere dadurch aus, dass das Kollagen eine Überstruktur, insbesondere eine flächige Überstruktur, vorzugsweise eine netzartige Überstruktur, aufweist. Bezüglich weiterer Einzelheiten zu COLLOSS® und COLLOSS® E wird auf die bisherige Beschreibung verwiesen.
Das erfindungsgemäße Trägermaterial zeichnet sich mit besonderem Vorteil weiterhin dadurch aus, dass die Wirkstoffe des kollagenen Wirk- stoffkomplexes nativen Ursprungs sind. Dies bedeutet, dass die Wirkstoffe ihre native biologische Aktivität aufweisen und insbesondere aus biologischen Materialien, vorzugsweise aus Knochengewebe, stammen. Bei den Wirkstoffen des Wirkstoffkomplexes handelt es sich bevorzugt um sogenannte osteoinduktive (knochenwachstumsinduzierende) und/oder osteochondrale (knorpelwachstumsinduzierende) Wirkstoffe. Die Wirkstoffe sind vorzugsweise extrazelluläre Proteine und/oder Peptide. Die Wirkstoffe können insbesondere Rekrutierungs-, Adhäsions-, Wachstums- und/oder Differenzierungsfaktoren sein, wobei Wachstums- und/oder Differenzierungsfaktoren besonders bevorzugt sind. Insbeson- dere handelt es sich bei den Wirkstoffen um sogenannte BMPs (bovine morphogenetic proteins), insbesondere um BMP-1 (bone mineralised protein-1 ) und BMP-2 (bone mineralised protein-2). Weiterhin kann es sich bei den Wirkstoffen des kollagenen Wirkstoffkomplexes um FGF (fibroblast growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), TGF ß1 (transforming growth factor ß1) und VEGF (vascular endothelial growth factor) handeln. Bezüglich weiterer Einzelheiten zu möglichen Wirkstoffen wird auf die EP 0 500 556 B1 verwiesen, deren Offenbarungsgehalt insoweit von der vorliegenden Erfindung umfasst sein soll. Die von der Anmelderin unter der Bezeichnung COLLOSS® und COLLOSS® E ver- triebenen lyophilisierten Kollagenextrakte zeichnen sich insbesondere dadurch aus, dass sie die in diesem Abschnitt aufgeführten Wirkstoffe zumindest teilweise aufweisen. Das einen Wirkstoffkomplex aufweisende Kollagen ist vorzugsweise hergestellt bzw. herstellbar durch:
Pulverisierung von Knochen, - Demineralisierung des pulverisierten Knochens mit einer Säure,
Extraktion des demineralisierten Knochens mit einem Denaturie- rungsmittel unter Bereitstellung des einen Wirkstoff komplex aufweisenden Kollagens als Extrakt, Entfernung des Denaturierungsmittels aus dem Extrakt.
Gegebenenfalls kann vor oder nach der Demineralisierung eine Entfettung des pulverisierten Knochens mit einem organischen Lösungsmittel, insbesondere mit einem Keton und/oder Alkohol durchgeführt werden. Als Keton kommt insbesondere Aceton in Frage. Bei dem Alkohol kann es sich insbesondere um Ethanol handeln. Durch die Prozesse der Demineralisierung und Entfettung werden möglicherweise im tierischen Knochenmaterial enthaltene und möglicherweise transmissible Krankheitserreger effektiv inaktiviert. Die Demineralisierung wird insbesondere mit einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, beispielsweise 0,6 molarer Salzsäure, durchgeführt.
Bevorzugt wird das demineralisierte Knochenmaterial vor dem Extraktionsschritt einer Inkubation mit Chelatbildnern unterworfen. Bei den Chelatbildnern handelt es sich bevorzugt um EDTA (Ethylen-diamin- tetraacetat) und/oder TRIS (Triethanolamin). Dadurch können mit besonderem Vorteil im Knochengewebe vorkommende insbesondere zweiwertige Kationen, beispielsweise Magnesium- und/oder Calciumio- nen, komplexiert werden.
Die Extraktion des demineralisierten Knochenmaterials wird bevorzugt mit Guanidin oder einem Guanidinsalz, beispielsweise Guanidinium- hydrochlorid, durchgeführt. Dadurch können ein bestimmter Anteil an Kollagen und insbesondere niedermolekulare Proteine und/oder Peptide, vor allem Wachstums- und/oder Differenzierungsfaktoren, aus dem Knochengewebe extrahiert werden. Somit ermöglicht der Extraktionsschritt die gleichzeitige Isolierung bzw. Bereitstellung von Kollagen und Wirkstoffkomplex in einem einzigen Verfahrensschritt. Gegebenenfalls kann der Extraktionsschritt insbesondere mehrfach wiederholt werden. Auf diese Weise kann eine Anreicherung des Wirkstoffkomplexes in dem Extrakt erreicht werden. Eine Anreicherung des Wirkstoffkomplexes in dem Extrakt kann auch dadurch erzielt werden, dass zu dem kollagenen Wirkstoff extra kt weitere Wirkstoffe hinzugegeben werden. Bei diesen weiteren Wirkstoffen kann es sich um Wirkstoffe handeln, welche in einem separaten Verfahren isoliert bzw. gewonnen wurden. Weiterhin kann es sich bei diesen weiteren Wirkstoffen auch um synthetische Verbindungen handeln.
Erfindungsgemäß kann es weiterhin vorgesehen sein, dass der als Extrakt vorliegende kollagene Wirkstoffkomplex weiteren Reinigungsschritten, beispielsweise Dialyseschritten, unterworfen wird. Auf diese Weise können chaotrope Verbindungen, insbesondere das stark chaotrope Salz Guanidiniumhydrochlorid, entfernt und insbesondere das einen Wirkstoffkomplex aufweisende Kollagen renaturiert werden.
Es ist weiterhin bevorzugt, den in Form eines Extraktes bereitgestellten kollagenen Wirkstoffkomplex nach Beendigung des Extraktionsschrittes einer Formgebung, insbesondere einer Lyophilisation, zu unterwerfen.
Erfindungsgemäß kann es insbesondere vorgesehen sein, dass der Wirkstoffkomplex mindestens einen antimikrobiotischen, insbesondere antibiotischen, Wirkstoff umfasst. Dieser Wirkstoff kann insbesondere nach Herstellung des einen Wirkstoffkomplex aufweisenden Kollagens hinzugegeben werden. Vorzugsweise handelt es sich bei einer derartigen Kombination um das von der Anmelderin kommerziell vertriebene Produkt TARGOBONE®. Im Fall von TARGOBONE® handelt es sich um einen Wirkstoffkomplex aufweisendes Kollagen, insbesondere nach Art von COLLOSS® oder COLLOSS® E, welches mit dem Antibiotikum Ti- coplanin ausgerüstet ist.
Weiterhin kann es erfindungsgemäß vorteilhaft sein, dass der Wirkstoffkomplex mit Zytostatika ausgerüstet ist. Auf diese Weise können möglicherweise entartete Zellen, insbesondere Tumorzellen, in der Umgebung der Implantationsstelle zerstört werden. Der Wirkstoffkomplex kann insbesondere auch rekombinante Wirkstoffe aufweisen. Bei den rekom- binanten Wirkstoffen handelt es sich insbesondere um Wirkstoffe mit knochenwachstumsinduzierenden und/oder knorpelwachstumsinduzie- renden Eigenschaften.
Bei dem Kollagen des erfindungsgemäßen Trägermaterials kann es sich um ein Kollagen vom Typ I, II, III oder IV handeln, wobei Kollagen vom Typ I besonders bevorzugt ist. Bei dem Kollagen kann es sich zudem um Sehnen- und/oder Bänderkollagen, vorzugsweise um Sehnenkollagen, handeln. Das Kollagen kann rekombinant sein.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Trägermaterials kann das einen Wirkstoffkomplex aufweisende Kollagen zusammen mit reinem Kollagen (frei von Wirkstoffen), insbesondere mit Kollagen vom Typ I, vorzugsweise mit Sehnenkollagen vom Typ I, in Form einer Mischung, insbesondere lyophilisiert, vorliegen. Auf diese Weise können die osteokonduktiven, d. h. lasttragenden, Eigenschaften des erfindungsgemäßen Trägermaterials zusätzlich verbessert werden. Bevorzugt liegen das einen Wirkstoff komplex aufweisende Kollagen und das reine Kollagen als gemeinsames Lyophilisat vor.
In einer weitergehenden Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Trägermaterial physiologische Flüssigkeiten auf. Als physiologische Flüssigkeiten kommen insbesondere Körperflüssigkeiten, vorzugsweise Blut, in Betracht. Bevorzugt weist das erfindungsgemäße Trägermaterial insbesondere koaguliertes (geronnenes) Blut auf. Bei dem Blut kann es sich insbesondere um Patientenblut, vorzugsweise um homologes Pati- entenblut, d. h. um Patienteneigenblut, handeln. Weiterhin kann das erfindungsgemäße Trägermaterial eine Blutfraktion, insbesondere eine PRP (platelet rieh plasma)-Fraktion aufweisen. Die im Blut bzw. in Blutfraktionen vorhandenen Bestandteile, insbesondere Blutplättchen und vorzugsweise deren freigesetzte Stoffe, können selbst osteoinduktive und/oder osteochondrale Eigenschaften entfalten.
Das erfindungsgemäße Trägermaterial kann weiterhin von knetartiger Beschaffenheit („putty-like") sein. Die knetartige Beschaffenheit kann insbesondere nach Zugabe von physiologischen Flüssigkeiten zu dem Trägermaterial erhalten werden. Beispielsweise kann das Trägermaterial durch Zugabe von Blut in ein knetartiges Trägermaterial überführt werden. Die knetartigen Eigenschaften des erfindungsgemäßen Trägermaterials ermöglichen in besonders vorteilhafter Weise eine Anpassung des Trägermaterials an unterschiedliche Defekttopologien.
In einer weiteren Ausführungsform liegt das erfindungsgemäße Trägermaterial sterilisiert bzw. in sterilisierter Form vor. Für die Sterilisation kommen die üblichen und dem Fachmann bekannten Verfahren in Betracht, wobei eine Sterilisation durch radioaktive Bestrahlung, insbeson- dere durch Gamma-Bestrahlung, und/oder Ethylenoxidbegasung besonders bevorzugt ist. Weiterhin kann das erfindungsgemäße Trägermaterial aseptisch behandelt und/oder hergestellt sein, insbesondere durch die Verwendung von steril filtrierten Antibiotikalösungen, beispielsweise einer steril filtrierten Gentamycinlösung. Eine Behandlung des Träger- materials mit Antibiotika ist besonders bevorzugt, da auf diese Weise eine unerwünschte Beeinträchtigung der im Wirkstoffkomplex enthal- tenen Wirkstoffe, insbesondere Wachstums- und/oder Differenzierungsfaktoren, vermieden werden kann.
Das erfindungsgemäße Trägermaterial liegt bevorzugt in verpackter Form vor. Als Verpackungen kommen insbesondere Spritzen oder Blisterverpackungen in Betracht. Auch Tiefziehteile aus Kunststoff sind, wie in den Beispielen beschrieben, besonders geeignet.
Die vorliegende Erfindung umfasst weiterhin ein Verfahren zur Herstel- lung eines porösen und bioverträglichen Trägermaterials, umfassend die Schritte:
- Beschichtung und/oder Penetration des Trägermaterials mit einem einen Wirkstoffkomplex aufweisenden und gegebenenfalls in einem Dispersionsmittel vorliegenden Kollagen tierischen Ursprungs und
- gegebenenfalls Entfernung des Dispersionsmittels aus dem beschichteten und/oder penetrierten Trägermaterial.
Vorzugsweise wird das einen Wirkstoffkomplex aufweisende Kollagen (kollagener Wirkstoffkomplex) vor der Beschichtung und/oder Penetration des Trägermaterials in ein Dispersionsmittel unter Ausbildung einer Dispersion überführt. Je nach Wahl des Dispersionsmittels wird die Beschichtung und/oder Penetration aus einer Lösung oder einer Suspension, vorzugsweise aus einer Suspension, durchgeführt. Bevorzugt wird die Beschichtung und/oder Penetration des Trägermaterials mit einer Suspension durchgeführt. Im Fall der Suspension handelt es sich insbesondere um eine wässrige Suspension. Bevorzugt wird die wässrige Suspension aus einer physiologischen Kochsalzlösung und dem kolla- genen Wirkstoffkomplex hergestellt. Gegebenenfalls kann das Dispersi- onsmittel vor der Beschichtung und/oder Penetration des Trägermaterials zumindest teilweise entfernt werden, um das dispergierte Kollagen zu konzentrieren. Das Dispersionsmittel kann beispielsweise durch An- legen eines Unterdrucks, insbesondere während eines Zentrifugati- onsschrittes, entfernt werden.
Die Beschichtung und/oder Penetration des erfindungsgemäßen Träger- materials kann insbesondere durch ein Tauchverfahren vorgenommen werden, wobei das zu beschichtende und/oder zu penetrierende Trägermaterial in eine Lösung oder Suspension, vorzugsweise in eine Suspension, des kollagenen Wirkstoffkomplexes getaucht wird. Im Fall quellfähiger Trägermaterialien kann die Beschichtung und/oder Penetration insbesondere durch Quellung des Trägermaterials in einer Lösung oder Suspension des einen Wirkstoffkomplex aufweisenden Kollagens durchgeführt werden.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zur Beschichtung und/oder Penetration des Trägermaterials der kol- lagene Wirkstoffkomplex in fester Form, insbesondere in lyophilisierter Form, verwendet. Das Trägermaterial kann insbesondere mit dem einen Wirkstoffkomplex aufweisenden Kollagen vermischt bzw. vermengt werden. Erfindungsgemäß kann es weiterhin vorgesehen sein, dass zu dem erhaltenen Gemisch aus Trägermaterial und kollagenem Wirkstoffkomplex ein Dispersionsmittel hinzugegeben wird. Die Zugabe eines Dispersionsmittels, beispielsweise einer physiologischen Kochsalzlösung, erleichtert insbesondere die Beschichtung und/oder Penetration des Trägermaterials mit dem kollagenen Wirkstoffkomplex.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das beschichtete und/oder penetrierte Trägermaterial mit einer physiologischen Flüssigkeit, insbesondere mit einer Körperflüssigkeit, vorzugsweise mit Blut, inkubiert. Bei dem Blut kann es sich, wie bereits erwähnt, um Patientenblut, vorzugsweise um homologes Patientenblut, handeln. Das Trägermaterial wird gewöhnlich bei Raumtemperatur inkubiert. Bevorzugt wird das Trägermaterial in einem Temperaturbereich zwischen 20 0C und 40 0C, insbesondere bei ca. 25 0C oder ca. 37 0C, inkubiert. Die Inkubation selbst wird zweckmäßigerweise in einem Ofen durchgeführt. Im Fall von Blut wird die Inkubation gewöhnlich so lange durchgeführt, bis das Blut vorzugsweise vollständig koaguliert, d. h. ge- rönnen, ist.
Die Entfernung des Dispersionsmittels kann durch Anlegen eines Unterdrucks erfolgen. Vorzugsweise wird die Entfernung des Dispersionsmittels durch Gefriertrocknung (Lyophilisation) vorgenommen. Auf diese Weise wird mit besonderem Vorteil das einen Wirkstoffkomplex aufweisende Kollagen in seiner Struktur, insbesondere in seiner flächigen, vorzugsweise netzartigen, Überstruktur, auf der Oberfläche und/oder innerhalb des Trägermaterials (innere Poren und insbesondere Verbindungskanäle zwischen den einzelnen Poren) aufgebaut.
Die Beschichtungs- und/oder Penetrationsschritte sowie gegebenenfalls die Entfernung des Dispersionsmittels können insbesondere mehrmals wiederholt werden, um die Menge des einen Wirkstoffkomplex aufweisenden Kollagens auf und/oder in dem Trägermaterial zu erhöhen.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können alle dem Fachmann bekannten Behältnisse, die insbesondere in der medizinischen Labortechnik zum Einsatz kommen, verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise in Spritzen oder Scha- len, vorzugsweise in Spritzen, durchgeführt werden.
Bezüglich des für die Beschichtung und/oder Penetrierung des Trägermaterials verwendeten kollagenen Wirkstoffkomplexes wird auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin einen Kit zur Behandlung, insbesondere zur Füllung, von Knochen- und/oder Knorpeldefekten, wo- bei der Kit mindestens ein poröses und bioverträgliches Trägermaterial und ein einen Wirkstoffkomplex aufweisendes Kollagen (kollagener Wirkstoffkomplex) tierischen Ursprungs umfasst. In einer besonderen Ausgestaltung des Kits liegen das poröse und bioverträgliche Trägerma- terial und das einen Wirkstoffkomplex aufweisende Kollagen räumlich voneinander getrennt vor. Erfindungsgemäß kann es vorgesehen sein, dass das Trägermaterial erst vor der Implantation mit dem einen Wirkstoffkomplex aufweisenden Kollagen beschichtet und/oder penetriert wird. Der erfindungsgemäße Kit kann insbesondere geeignete Behält- nisse zur Aufbewahrung und insbesondere zur Zwischenlagerung des porösen und bioverträglichen Trägermaterials und des einen Wirkstoff- komplex aufweisenden Kollagens tierischen Ursprungs umfassen, beispielsweise Rollrandgläschen, Spritzen, Schiffchen. Bezüglich weiterer Einzelheiten zu dem Kit, insbesondere in Bezug auf das poröse und bio- verträgliche Trägermaterial und das einen Wirkstoffkomplex aufweisende Kollagen wird auf die bisherige Beschreibung verwiesen.
Die vorliegende Erfindung betrifft schließlich die Verwendung des porösen und bioverträglichen Trägermaterials, umfassend ein einen Wirk- stoffkomplex aufweisendes Kollagen (kollagener Wirkstoffkomplex) tierischen Ursprungs, zur Behandlung, insbesondere zur Füllung, von Knochen- und/oder Knorpeldefekten. Vorzugsweise eignet sich das poröse und bioverträgliche Trägermaterial der vorliegenden Erfindung zur Behandlung, insbesondere Füllung, von Wirbelsäulendeformationen, vor- zugsweise von Wirbelfusionen. Bezüglich weiterer Einzelheiten und Merkmale wird auf die bisherige Beschreibung verwiesen.
Weitere Merkmale und Einzelheiten der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen in Form von Beispielen. Dabei können die einzelnen Merkmale jeweils für sich alleine oder zu mehreren in Kombination miteinander verwirklicht sein. Die Beispiele dienen lediglich der Erläuterung der vorliegenden Erfindung, die in keiner Weise darauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : Dotierung eines Polyurethanschwamms mit COLLOSS®
Es werden 20 mg COLLOSS® Lyophilisat (Produkt der Anmelderin, dessen Eigenschaften in der Beschreibung näher erläutert sind) mittels einer Pinzette in eine 5 ml Spritze vorgelegt. Anschließend werden ca. 0,5 ml physiologische Kochsalzlösung in die Spritze hinzugegeben. Nach einer Inkubationszeit von ca. 5 Minuten und gegebenenfalls mehrmaliger Hin- und Herbewegung des Spritzenstempels (zur besseren Durchmischung) wird die erhaltene viskose COLLOSS® Suspension in eine geeignete Vorlage, beispielsweise ein Schiffchen, ausgedrückt. In die vorgelegte COLLOSS® Suspension wird ein Polyurethanschwamm (Durch- messer: 7 mm, Höhe: 3 mm) eingetaucht. Während des Eintauchens in die viskose COLLOSS® Suspension kann der Polyurethanschwamm gegebenenfalls mehrmals zusammengedrückt werden, beispielsweise mit einer Pinzette. Nach Entfernung der physiologischen Kochsalzlösung durch Gefriertrocknung wird ein mit COLLOSS® dotierter PoIy- urethanschwamm erhalten.
Beispiel 2: Dotierung eines Polyurethanschwamms mit COLLOSS
E
Es werden 20 mg COLLOSS® E Lyophilisat (Produkt der Anmelderin, dessen Eigenschaften in der Beschreibung näher erläutert sind) mittels einer Pinzette in eine 5 ml Spritze vorgelegt. Anschließend werden ca. 0,5 ml physiologische Kochsalzlösung in die Spritze hinzugegeben. Nach einer Inkubationszeit von ca. 5 Minuten und gegebenenfalls mehrmaliger Hin- und Herbewegung des Spritzenstempels (zur besseren Durchmischung) wird die erhaltene viskose COLLOSS® E Suspensi- on in eine geeignete Vorlage, beispielsweise ein Schiffchen, ausgedrückt. In die vorgelegte COLLOSS® E Suspension wird ein Polyurethanschwamm (Durchmesser: 7 mm, Höhe: 3 mm) eingetaucht. Während des Eintauchens in die viskose COLLOSS® E Suspension kann der Polyurethanschwamm gegebenenfalls mehrmals zusammengedrückt werden, beispielsweise mit einer Pinzette. Nach Entfernung der physiologischen Kochsalzlösung durch Gefriertrocknung wird ein mit COLLOSS® E dotierter Polyurethanschwamm erhalten.
Beispiel 3: Herstellung eines „Putty-Iike"-Materials aus COLLOSS® E und OSSAPLAST®
Ein Pellet aus COLLOSS® E (Produkt der Anmelderin, dessen Eigen- Schäften in der Beschreibung näher erläutert sind) wird mit Granulatkü- gelchen von OSSAPLAST® (Produkt der Anmelderin, dessen Eigenschaften in der Beschreibung näher erläutert sind) homogen vermischt. Anschließend wird das Gemisch in eine Spritze abgefüllt und einer Ly- ophilisation unterworfen. Danach wird zu dem in der Spritze befindlichen Lyophilisat autologes Patientenblut hinzugegeben. Die Inkubation mit dem Patientenblut erfolgt in einem Ofen bei einer Temperatur von ca. 37 0C bis zur vollständigen Koagulation des Blutes. Gegebenenfalls wird die Mischung aus autologem Patientenblut und Lyophilisat in der Spritze durch Betätigung des Spritzenstempels komprimiert. Nach Koagulation des Blutes wird das erhaltene Gemisch aus der Spritze ausgepresst. Alternativ dazu kann das erhaltene Gemisch auch durch öffnen des Spritzenkopfes aus der Spritze entnommen werden.
Beispiel 4: Herstellung eines „Putty-Iike"-Materials aus COLLOSS* E und OSSAPLAST® Ein Lyophilisat aus COLLOSS® E (Produkt der Anmelderin, dessen Eigenschaften in der Beschreibung näher erläutert sind) wird mit Granulat- kügelchen aus OSSAPLAST® (Produkt der Anmelderin, dessen Eigenschaften in der Beschreibung näher erläutert sind) vermischt und an- schließend in eine Spritze überführt. Zu dem in der Spritze befindlichen Gemisch wird autologes Patientenblut hinzugegeben. Die Inkubation des Gemisches erfolgt in einem Ofen bei einer Temperatur von ca. 37 0C bis zur Koagulation des Blutes. Anschließend wird das erhaltene Gemisch aus der Spritze ausgepresst. Alternativ dazu kann das erhaltene Ge- misch auch durch Öffnen des Spritzenkopfes aus der Spritze entnommen werden.
Das gemäß den Beispielen 3 und 4 hergestellte Produkte besitzt eine knetähnliche („putty-like") Konsistenz. Die Verwendung von OSSAPLAST® für die Produktherstellung führt zu einer deutlichen Erhöhung der osteokonduktiven bzw. lasttragenden Eigenschaften sowie zu einer Vergrößerung der Oberfläche des Produkts. Die Formulierung der Produkte mit autologem Patientenblut ermöglicht grundsätzlich eine verbesserte und insbesondere erfolgreiche Behandlung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten.
Beispiel 5: Herstellung eines eines Co-Lyophilisats aus COLLOSS® E und OSSAPLAST®
Ausgehend von einer wässrigen Suspension von COLLOSS® E (Produkt der Anmelderin, dessen Eigenschaften in der Beschreibung näher erläutert sind) wird die Trockenmasse (Trockensubstanz) von COLLOSS® E bestimmt. Danach wird die Suspension durch Ultrazentrifugation (9800 U/min, Via Suprafuge 22) während 2 h aufkonzentriert. Danach wird der Überstand in eine sterile Glasflasche überführt und kühl aufbewahrt. Von der aufkonzentrierten COLLOSS® E Suspension wird die Trockenmasse bestimmt bzw. auf ca. 12 ± 1 mg pro Gramm Suspension eingestellt. Die aufkonzentrierte Suspension wird anschließend in Spritzen bzw. Blister abgefüllt. Die Dosierung erfolgt gravimetrisch. Anschließend wird eine entsprechende gravimetrisch bestimmte Menge von OSSAPLAST® (Produkt der Anmelderin, dessen Eigenschaften in der Beschreibung näher erläutert sind) in einer Korngröße zwischen 1000 und 2000 μm zu einer angereicherten COLLOSS® E Suspension hinzugegeben. Das Volumen der Mischung wird protokolliert und die Mischung mit einem Spatel zu einer teigförmigen Masse homogenisiert. Danach wird die homogenisierte Mischung aus COLLOSS® E und OSSAPLAST® einer, insbe- sondere gemeinsamen Lyophilisation unterworfen. Anschließend wird das Volumen des Lyophilisats protokolliert. Bei dem Lyophilisat handelt es sich um ein mechanisch stabiles, schwammartiges Produkt.
Alternativ und bevorzugt kann so vorgegangen werden, dass die erhal- tene teigförmige Mischung aus COLLOSS® E und OSSAPLAST® in ein als Verpackung dienendes Tiefziehteil aus Kunststoff eingefüllt und darin lyophilisiert wird. Dabei entsteht in der ggf. bereits (steril) verschlossenen Verpackung das mechanisch stabile, schwammartige Produkt, dessen Form und Dimensionen von der Form und den Abmessungen der Verpackung definiert sind.

Claims

Patentansprüche
1. Poröses und bioverträgliches Trägermaterial zur Behandlung, insbesondere Füllung, von Knochen- und/oder Knorpeldefekten, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial ein einen Wirkstoffkomplex aufweisendes Kollagen tierischen Ursprungs um- fasst.
2. Trägermaterial nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Kollagen xenogen ist.
3. Trägermaterial nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial Porengrößen zwischen 100 und 400 μm, insbesondere zwischen 150 und 250 μm, vorzugsweise von ca. 200 μm, aufweist.
4. Trägermaterial nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial ein Metall oder eine Metalllegierung, vorzugsweise ein Leichtmetall oder eine Leichtmetalllegierung, aufweist.
5. Trägermaterial nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial mindestens ein Metall aus der Gruppe von Magnesium, Titan, Vanadium und Tantal aufweist.
6. Trägermaterial nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial eine Keramik, insbesondere eine Glaskeramik, aufweist.
7. Trägermaterial nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial Phosphate, insbesondere Alkali- und/oder Erdalkaliphosphate, aufweist.
8. Trägermaterial nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Phosphaten um Calciumphosphat, insbesondere um Tricalciumphosphat oder um Apatite, handelt..
9. Trägermaterial nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial mindestens ein Polymer, insbesondere aus der Gruppe von Polyurethan, PoIy- milchsäure, Polyglykolsäure, Polyethylen, Polypropylen und PoIy- tetrafluorethylen, aufweist.
10. Trägermaterial nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial als Lyophilisat, insbesondere als Co-Lyophilisat, vorliegt.
11. Trägermaterial nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das einen Wirkstoffkomplex aufweisende Kollagen als Extrakt vorliegt, wobei vorzugsweise der Wirkstoffkomplex und das Kollagen als gemeinsamer Extrakt vorliegen.
12. Trägermaterial nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoffkomplex Wirkstoffe, vorzugsweise osteoinduktive und/oder osteochondrale Wirkstoffe, na- tiven Ursprungs enthält.
13. Verfahren zur Herstellung eines porösen und bioverträglichen Trägermaterials, insbesondere eines Trägermaterials nach einem der Ansprüche 1 bis 12, umfassend die Schritte: Beschichtung und/oder Penetration des Trägermaterials mit einem einen Wirkstoffkomplex aufweisenden und gegebenenfalls in einem Dispersionsmittel vorliegenden Kollagen tierischen Ursprungs und gegebenenfalls
Entfernung des Dispersionsmittels aus dem beschichteten und/oder penetrierten Trägermaterial.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung und/oder Penetration aus einer Lösung oder einer Suspension durchgeführt wird, vorzugsweise aus einer Suspension.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass das beschichtete und/oder penetrierte Trägermaterial mit einer physiologischen Flüssigkeit, insbesondere mit einer Körperflüssigkeit, vorzugsweise mit Blut, inkubiert wird.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Entfernung des Dispersionsmittel durch Gefriertrocknung vorgenommen wird.
17. Kit zur Behandlung, insbesondere Füllung, von Knochen- und/oder Knorpeldefekten, umfassend mindestens ein poröses und bioverträgliches Trägermaterial und ein einen Wirkstoff komplex aufweisendes Kollagen tierischen Ursprungs.
18. Kit nach Anspruch 17, weiter gekennzeichnet durch mindestens eines der Merkmale des kennzeichnenden Teils der Ansprüche 1 bis 12.
19. Verwendung eines Trägermaterials nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Behandlung, insbesondere zur Füllung, von Knochen- und/oder Knorpeldefekten.
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